JP2007502774A - 有糸分裂キネシン阻害薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害の治療及びＫＳＰキネシンの阻害において有用な式（Ｉ）で表されるジヒドロピロール化合物に関する。本発明は、それら化合物を含んでいる組成物、及び、哺乳動物の癌を治療するためのそれらの使用方法にも関する。

Description

本発明は、細胞増殖性疾患、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大症、免疫障害及び炎症などの治療において有用な、有糸分裂キネシン、特に、有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬である、２，２−二置換２，５−ジヒドロピロール誘導体に関する。
癌の治療に用いられる治療薬の中には、タキサン類及びビンカアルカロイド類などがある。タキサン類及びビンカアルカロイド類は、種々の細胞構造中に存在する微小管に作用する。微小管は、有糸分裂紡錘体の主要な構造要素である。有糸分裂紡錘体は、細胞分裂から生じる２つの娘細胞のそれぞれに、ゲノムの複製コピーを分配することに関与している。これらの薬物が有糸分裂紡錘体を破壊することにより、癌細胞の分裂が阻害され、癌細胞の死が誘発されると考えられている。しかしながら、微小管は、神経プロセスにおける細胞内輸送のための輸送路など、別のタイプの細胞構造も形成する。これら薬物は、有糸分裂紡錘体を特異的に標的とするものではないので、副作用を有し、それにより、それら薬剤の有用性は制限される。
癌治療に使用される薬剤の投与に伴う副作用を低減することができる場合に得られるであろう治療上の利益により、そのような薬剤の特異性を改善することには大きな関心が持たれている。伝統的に、癌の治療における劇的な改善は、新規な機序で作用する治療薬の同定に関連している。そのようなもの例には、タキサン類だけでなく、カンプトテシン類のトポイソメラーゼＩ阻害薬などもある。これら両方の観点から、有糸分裂キネシンは、新規抗癌剤の魅力的な標的である。
有糸分裂キネシンは、有糸分裂紡錘体の構築及び機能に対して必須の酵素であるが、一般に、神経プロセスにおけるような他の微小管構造の一部ではない。有糸分裂キネシンは、有糸分裂の全ての期において極めて重要な役割を果たす。これらの酵素は、ＡＴＰの加水分解によって放出されたエネルギーを微小管に沿った細胞性物質の指向性運動を駆動する機械的な力に変換する「分子モーター」である。この仕事を行うのに十分な触媒領域は、約３４０アミノ酸からなるコンパクトな構造である。有糸分裂に際して、キネシンは、微小管から、有糸分裂紡錘体である二極構造を構成させる。キネシン類は、紡錘体微小管に沿った染色体の運動に介在し、また、有糸分裂の特定の期に関連する有糸分裂紡錘体における構造的変化にも介在する。有糸分裂キネシンの機能を実験的に混乱させることにより、有糸分裂紡錘体の奇形又は機能異常が引き起こされ、その結果、多くの場合、細胞周期が停止し、また、細胞死に至る。
同定されている有糸分裂キネシンの中にＫＳＰがある。ＫＳＰは、集合して逆平行ホモ二量体からなる二極ホモ四量体を構築するプラス端指向性微小管モーターの、進化的に保存されたキネシンサブファミリーに属する。有糸分裂に際して、ＫＳＰは、有糸分裂紡錘体の微小管と結合する。ＫＳＰに対する抗体をヒト細胞に微量注入することにより、分裂前中期中の紡錘体の極分離が防止され、その結果、単極紡錘体が生じ、また、有糸分裂が停止し、プログラム細胞死が誘発される。ヒト以外の別の生物におけるＫＳＰ及び関連するキネシン類は、逆平行微小管を束ね、それらを互いに対してスライドさせることで、２つの紡錘体極を引き離す。ＫＳＰは、さらにまた、分裂後期Ｂ紡錘体伸長及び紡錘体極での微小管の集束にも介在し得る。
ヒトＫＳＰ（ＨｓＥｇ５とも称される）は、既に記述されており［Blangy, et al., Cell, 83: 1159-69 (1995)；Whitehead, et al., Arthritis Rheum., 39: 1635-42 (1996)；Galgio et al., J. Cell Biol., 135: 339-414 (1996)；Blangy, et al., J Biol. Chem., 272: 19418-24 (1997)；Blangy, et al., Cell Motil Cytoskeleton, 40: 174-82 (1998)；Whitehead and Rattner, J. Cell Sci., 111: 2551-61 (1998)；Kaiser, et al., JBC 274: 18925-31 (1999)；GenBank受託番号X85137, NM004523及びU37426］、また、ＫＳＰ遺伝子の断片（ＴＲＩＰ５）も、既に記述されている［Lee, et al., Mol Endocrinol., 9: 243-54 (1995)；GenBank受託番号L40372］。ツメガエルＫＳＰ相同体（Ｅｇ５）も既に報告されており、また、ショウジョウバエＫ−ＬＰ６１Ｆ／ＫＲＰ１３０も既に報告されている。
特定のキナゾリノン類がＫＳＰの阻害薬であるということが、最近、記述された（PCT公開WO 01/30768；2001年5月3日）。
有糸分裂キネシンは、新規な有糸分裂化学療法薬の発見及び開発に関する魅力的な標的である。従って、本発明の目的は、ＫＳＰ、有糸分裂キネシンを阻害するのに有用な化合物、方法及び組成物を提供することである。
本発明は、細胞増殖性疾患の治療、ＫＳＰキネシン活性に関連する障害の治療及びＫＳＰキネシンの阻害において有用なジヒドロピロール誘導体に関する。本発明の化合物は、式（Ｉ）によって表すことができる。
Figure 2007502774
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンを阻害するのに有用であり、式（Ｉ）：
Figure 2007502774
 ［式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｕは、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
及び、
１４）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
（ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ４は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
及び、
１１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
及び、
１２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
及び、
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
及び、
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、
及び、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
（ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒｏｘは、存在しないか又はオキソであり；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンを阻害するのに有用であり、式（ＩＩ）：
Figure 2007502774
 ［式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
ｔは、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ３は、
１）水素、
２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１０）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
１１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
１３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
及び、
１４）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
（ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ４は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）ＣＯ２Ｈ、
４）ハロ、
５）ＣＮ、
６）ＯＨ、
７）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
及び、
１０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
（ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
４）ＣＯ２Ｈ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）ＯＨ、
８）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
及び、
１２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ６は、独立して、
１）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
６）ＣＯ２Ｈ、
７）ハロ、
８）ＣＮ、
９）ＯＨ、
１０）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
１１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
１２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
１４）オキソ、
１５）ＣＨＯ、
１６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
１７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
及び、
１８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
及び、
２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
（ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、
及び、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
（ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒ１０は、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから選択されるが、但し、ｔが１である場合は、Ｒ１３はＨであり；
Ｒｏｘは、存在しないか又はオキソであり；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明の一実施形態では、該化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2007502774
 ［式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｎは、０、１又は２であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ４は、独立して、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
及び、
３）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ５は、
１）水素、
２）ハロ、
３）ＯＨ、
及び、
４）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
及び、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
（ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、
及び、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
（ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）：
Figure 2007502774
 ［式中、
ａは、０又は１であり；
ｂは、０又は１であり；
ｍは、０、１又は２であり；
ｒは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、これは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ４は、独立して、
１）ハロ、
２）ＯＨ、
及び、
３）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル
から選択され；
Ｒ７は、
１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
３）オキソ、
４）ＯＨ、
５）ハロ、
６）ＣＮ、
７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
１０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
１１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
１２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
１３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
１４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
１６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
１８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
及び、
１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
（ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒ８及びＲ９は、独立して、
１）Ｈ、
２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
７）アリール、
８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
１０）ヘテロシクリル、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）ＳＯ２Ｒａ、
及び、
１３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
（ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
又は、
ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明のさらに別の実施形態は、式（Ｖ）：
Figure 2007502774
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明のさらに別の実施形態は、式（ＶＩ）：
Figure 2007502774
 ［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。］
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体によって例示される。
本発明の化合物の具体的な例としては、以下のものなどを挙げることができる：
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチル−１−オキシドピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
又は、上記化合物の製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
本発明化合物の特定の例は、
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
及び、
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
又は、上記化合物の製薬上許容される塩若しくは立体異性体である。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有することが可能であり（以下の文献に記載されている：E.L.Eliel and S.H.Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp.1119-1190）、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。光学異性体及び全ての上記立体異性体を含めた全ての可能な異性体及び混合物が本発明に包含される。さらに、本明細書に開示されている化合物は互変異体として存在し得る。たとえ、一方の互変異性構造のみが描かれている場合であっても、両方の互変異性形態が本発明の範囲に包含されるものである。
いずれかの可変構造（例えば、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０など）が、いずれかの構成要素に複数個存在する場合、それぞれの存在についてのその定義は、他のいずれの存在に対しても独立である。さらにまた、置換基及び可変構造の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれに結合していてもよいことを示す。環系が多環式である場合、その結合は、近位の環のみの適切ないずれかの炭素に結合しているものとする。
容易に入手可能な出発物質から当技術分野で既知の技術及び下記に記載の方法によって容易に合成可能で、化学的に安定な化合物を提供するために、当業者が、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンを選択することができることは明らかである。置換基自体が２つ以上の基で置換されている場合、安定な構造が得られる限りにおいて、それらの複数の基は同一炭素上にあっても異なる炭素上にあってもよいことは明らかである。「１以上の置換基で場合により置換されていてもよい」という表現は、「少なくとも１つの置換基で場合により置換されていてもよい」という表現と等価であると理解すべきであり、そのような場合、好ましい実施形態は、０〜３の置換基を有する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖飽和脂肪族炭化水素と直鎖飽和脂肪族炭化水素の両方を包含するものである。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」におけるような「Ｃ１〜Ｃ１０」は、直鎖又は分枝鎖の配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を包含するものと定義される。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」としては、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを挙げることができる。用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができる。本発明の一実施形態では、用語「シクロアルキル」は、直前に記載した基を包含し、さらに、単環式不飽和脂肪族炭化水素基も包含する。この実施形態で定義される「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル及びシクロブテニルなどを挙げることができる。
用語「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」としては、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２−などを挙げることができる。
「Ｃ１〜Ｃ６アラルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアラルキル」という表現の中で使用される場合、用語「Ｃ１〜Ｃ６」は、アルキル部分について言及しており、アリール部分及びヘテロアリール部分の原子の数については示していない。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子の環状アルキル基又は非環状アルキル基を表す。従って「アルコキシ」は、上記で記載したアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
炭素原子の数が示されていない場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖、分枝鎖又は環状の非芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また、４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。アルケニル基の直鎖部分、分枝鎖部分又は環状部分が、二重結合を含んでいることが可能であり、また、置換アルケニル基が示されている場合には置換されることが可能である。
用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含んでいる、直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素基を意味する。３つまでの炭素−炭素三重結合が存在し得る。「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを挙げることができる。アルキニル基の直鎖部分、分枝鎖部分又は環状部分が、三重結合を含んでいることが可能であり、また、置換アルキニル基が示されている場合には置換されることが可能である。
特定の場合には、置換基は、例えば（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリールのように、ゼロを含む炭素範囲で定義することができる。アリールがフェニルであるとした場合、この定義には、フェニル自体、並びに、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐhなどが包含され得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環に７個以下の原子を有する安定な単環式又は二環式の炭素環（ここで、少なくとも１つの環は芳香族である。）を意味するものである。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びビフェニルなどを挙げることができる。アリール置換基が二環式であり且つ１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介したものであるということは理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、各環に７個以下の原子を有する安定な単環式又は二環式環の環（ここで、少なくとも１つの環は、芳香族であり、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる。）を表す。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基としては、限定するものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどを挙げることができる。以下のヘテロ環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も、含窒素ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を包含するものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり且つ一つの環が非芳香族であるか又はヘテロ原子を含んでいない場合、結合は、それぞれ、芳香族環を介したものであるか又はヘテロ原子を含んでいる環を介したものであることは理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜１０員の芳香族ヘテロ環又は非芳香族ヘテロ環を意味するものであり、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上記で挙げたヘテロアリール類を包含し、また、それらのジヒドロ類似体及びテトラヒドロ類似体も包含する。「ヘテロシクリル」のさらに別の例としては、限定するものではないが、いかのものを挙げることができる：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びに、これらのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介したもの、又は、ヘテロ原子を介したものであることが可能である。
好ましくは、ヘテロ環は、２−アゼピノン、ベンゾイミダゾリル、２−ジアザピノン、イミダゾリル、２−イミダゾリジノン、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、２−ピペリジノン、２−ピリミジノン、２−ピロリジノン、キノリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル及びチエニルから選択される。
当業者には理解されるように、本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素を包含する。
特に別途定義されていない限り、アルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、シクロアルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基及びヘテロシクリル置換基は、置換されていても又は置換されていなくてもよい。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヘテロシクリル（例えば、モルホリニル、ピペリジニルなど）から選択される１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。その場合、一方の置換基がオキソであり且つ他方の置換基がＯＨである場合、−Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）なども上記定義に包含される。
場合によっては、Ｒ８とＲ９、ＲｃとＲｃ’、及び、ＲｆとＲｆ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１以上のの置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であるように定義される。そのようにして形成され得るヘテロ環の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる（ここで、該ヘテロ環が、Ｒ７から選択される１以上の置換基（一実施形態では、１，２又は３の置換基）で場合により置換されていてもよいことは留意される。）：
Figure 2007502774
場合によっては、ＲｄとＲｄ’は、それらが結合しているリンと一緒になって、環中に５〜７員を有する単環式ヘテロ環（ここで、該ヘテロ環は、該窒素に加えて、ＮＲｅ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１以上のの置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であるように定義される。そのようにして形成され得るヘテロ環の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる（ここで、該ヘテロ環が、Ｒ７から選択される１以上の置換基（一実施形態では、１，２又は３の置換基）で場合により置換されていてもよいことは留意される。）：
Figure 2007502774
一実施形態では、Ｒ１は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ２は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
一実施形態では、Ｒ１２は、Ｈである。
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｇ及び−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＲｆＲｆ’（ここで、これらは、Ｒ１０から選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択される。
一実施形態では、Ｒ４は、独立して、ハロゲン及びＯＨから選択される。さらに別の実施形態では、ｎは２であり、Ｒ４は、独立して、ハロゲンから選択される。
一実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン及びＯＨから選択される。
一実施形態では、ｕは、０である。
一実施形態では、ｔは１であり、Ｒ１０はフルオロであり、Ｒ１３はＨである。
別の実施形態では、ｔは０であり、Ｒ１３はフルオロメチルである。
一実施形態では、Ｒｏｘは、存在しない。
本発明には、式（Ｉ）で表される化合物の遊離形態並びにその製薬上許容される塩及び立体異性体が包含される。本明細書で例示されている特定の化合物の一部は、アミン化合物のプロトン化塩である。用語「遊離形態」は、非塩の形態にあるアミン化合物を意味する。包含される製薬上許容される塩には、本明細書に記載されている特定の化合物について例示されている塩だけではなく、式（Ｉ）で表される化合物の遊離形態の全ての典型的な製薬上許容される塩も含まれる。記載されている特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野で既知の方法を用いて単離することができる。例えば、適切な希塩基水溶液（例えば、希ＮａＯＨ水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液及び希重炭酸ナトリウム水溶液など）で塩を処理することにより、その遊離形態再生させることができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度のような特定の物理特性において、それらの個々の塩形態とは幾分異なり得るが、本発明に関しては、それ以外の点において酸塩及び塩基塩は、それらの個々の遊離形態と製薬上等価である。
本発明化合物の製薬上許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含んでいる本発明化合物から、慣習的な化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーにより調製するか、又は、適する溶媒中若しくは溶媒を各種組み合わせたものの中で遊離塩基を化学量論的量若しくは過剰量の所望の塩形成性無機若しくは有機酸と反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基と反応させることにより形成させる。
本発明化合物の製薬上許容される塩には、塩基性の本発明化合物を無機酸又は有機酸と反応させることで形成される本発明化合物の慣習的な無毒性の塩などがある。例えば、慣習的な無毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩、及び、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩などがある。
本発明化合物が酸性である場合、適切な「製薬上許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を包含する製薬上許容される無毒性の塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。製薬上許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、置換アミン（例えば、天然置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などを挙げることができる。
上記で記載した製薬上許容される塩及び別の代表的な製薬上許容される塩の調製については、Ｂｅｒｇら（"Pharmaceutical Salts" J.Pharm.Sci., 1977; 66: 1-19）により詳細に記載されている。
生理学的条件下では、カルボキシル基などの化合物中の脱プロトン化された酸性部分がアニオン性であることができ、また、その電荷が、第四級窒素原子などのプロトン化又はアルキル化された塩基性部分のカチオン性電荷に対して分子内で釣り合い得ることから、本発明化合物が場合により内部塩又は両性イオンであり得るということはとも留意すべきである。
スキーム及び実施例で使用される下記略語について、以下で定義する：
Figure 2007502774
文献中で知られているか又は実験手順で例示されている別の標準的な操作に加えて、下記スキームに示した反応を用いることにより、本発明の化合物を調製することができる。従って、例示的な下記スキームは、記載された化合物や例示を目的として用いられた特定の置換基によって制限されるものではない。該スキームで示されている置換基の番号付けは、特許請求の範囲で用いられているものと必ずしも対応しておらず、多くの場合、明確にするために、該化合物に単一の置換基が結合した状態のものを示している（本明細書における式（Ｉ）の定義では、複数の置換基が許容される。）。
スキーム
スキームＡに示されているように、主要な２，２−二置換ジヒドロピロール中間体（Ａ−８）は、容易に入手可能な適切に置換されたα−フェニルグリシンから得ることができる。Ｖａｎ Ｂｅｔｓｂｒｕｇｇｅら（Tetrahedron, 1997, 53, 9233-9240）により記述された手順に従い、α−アリル−α−フェニルグリシン（Ａ−３）を調製する。該エステルを還元し、カルボニルジイミダゾールを用いて環化させることにより、中間体（Ａ−４）が得られる。アリルオレフィンをルテニウム酸化に付した後、エステルを形成させ、窒素をアルキル化することにより、中間体（Ａ−５）が得られる。環化及び脱カルボキシル化により、中間体（Ａ−６）が得られる。次いで、環カルボニルを用いて、適切に置換されたフェニル部分を組み入れることができる。その後、鹸化し、酸素を保護することにより、保護された中間体（Ａ−８）が得られる。（Ａ−８）のエナンチオマーは、多くの場合、キラルクロマトグラフィー技術を用いて分離させることができる。次いで、環窒素をトリホスゲンと反応させて、活性化された塩化カルボニル（Ａ−９）を調製することができる。
スキームＢは、Ｎ−保護ピペリドンから出発する、フッ素化アミノピペリジン（Ｂ−５）の調製を示している。シスジアステレオマーとトランスジアステレオマーの対は、多くの場合、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて分離させることができる。エナンチオマーは、多くの場合、キラルクロマトグラフィー技術を用いて分離させることができる。
スキームＣに示されているように、次いで、上記フッ素化アミノピペリジンをジヒドロピロール中間体（Ａ−９）と反応させて、本発明化合物（Ｃ−１）を得ることができる。
スキームＤは、２−フルオロメチル−４−アミノピペリジン化合物の調製と、それらの基の本発明化合物への導入について示している。中間体（Ｄ−３）内の側鎖ヒドロキシルのフッ化物置換により、多くの場合、所望の中間体（Ｄ−４）と環同族体化合物（Ｄ−５）の両方が得られることは留意すべきである。これらの中間体化合物は、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離することができる。
スキームＥは、７員環異性体が生成されない、２−フルオロメチル−３−アミノピペリジン化合物の代替的な調製方法を示している。
スキームＦ及びスキームＧに示されているように、（Ａ−９）のヒドロキシル部分は、さまざまな試薬を用いたアルキル化に付すことができる。
スキームＨに示されているように、化合物（Ｃ−１）のヒドロキシル部分を、対応するアルデヒド（Ｈ−１）を介して、適切に置換されたアミンと置き換え、次いで、還元的アルキル化に付すことにより、本発明の化合物（Ｈ−２）が得られる。
スキームＩは、本発明の２−モノ置換ジヒドロピロール化合物の合成について示している。中間体（Ｉ−７）のメチルイミダゾリル部分を調製し、それをアミノピペリジンで置換することにより、本発明化合物（Ｉ−８）が得られる。
スキームＪは、２−アルキル側鎖の同族体化により本発明化合物（Ｊ−３）及び本発明化合物（Ｊ−４）が得られることを示している。
スキームＫ〜スキームＭは、中間体アルデヒド（Ｈ−１）から出発する、Ｃ−２アルキル側鎖のさらなる化学修飾について示している。スキームＫでは、アルデヒド（Ｈ−１）をアルキルグリニャールなどのグリニャール試薬で処理することにより、ヒドロキシ化合物（Ｋ−１）が得られる。
スキームＬは、Ｃ−２側鎖の同族体化について示している。アルデヒド（Ｈ−１）をホスホノ酢酸エステルで処理し、次いで、共役二重結合を還元することにより、エステル（Ｌ−１）が得られる。次いで、該エステルを還元し、アルコールを酸化することにより、アルデヒド（Ｌ−３）が得られる。これを、適切に置換されているアミンで還元的にアルキル化することにより、本発明化合物（Ｌ−４）を得ることができる。（Ｌ−４）のさらなるアルキル化についても、示されている。
スキームＭは、Ｃ−２側鎖のフッ素化と、それに続く、対応するトリフラートのアジ化ナトリウムによる置換を介したヒドロキシル部分のアミンへの変換について示している。
スキームＮは、Ｃ−２側鎖へのジフルオロメチル部分の導入について示している。
Figure 2007502774
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有用性
本発明の化合物にはさまざまな用途がある。当業者には理解されるように、有糸分裂はさまざまな方法で変えることができる。即ち、有糸分裂経路における構成要素の活性を高めるか又は低下させることにより、有糸分裂に影響を与えることができる。別の言い方をすれば、特定の構成要素を阻害するか又は活性化させることで平衡を乱すことにより、有糸分裂に影響を与える（例えば、中断させる）ことができる。同様の方法を用いて、減数分裂を変えることができる。
好ましい実施形態では、本発明化合物を用いて有糸分裂紡錘体の形成を調節するが、それによって、有糸分裂における細胞周期停止期間が長くなる。本明細書において、「調節（modulate）」は、紡錘体形成の増加及び減少を包含する有糸分裂紡錘体形成の変化を意味する。本明細書において、「有糸分裂紡錘体の形成」は、有糸分裂キネシンが微小管から２極構造を構築させることを意味する。本明細書において、「有糸分裂紡錘体の機能異常」は、有糸分裂の停止及び単極紡錘体の形成を意味する。
本発明の化合物は、有糸分裂キネシンに結合するのに有用であり、及び／又は、有糸分裂キネシンの活性を調節する上で有用である。好ましい実施形態では、有糸分裂キネシンは、有糸分裂キネシンのｂｉｍＣサブファミリー（米国特許第6284480号第５欄に記載）の一員である。好ましい別の実施形態では、有糸分裂キネシンはヒトＫＳＰである。しかしながら、別の生物からの有糸分裂キネシンの活性も、本発明の化合物によって調節可能である。これに関連して、「調節」は、紡錘体極分離を増加若しくは減少させること、有糸分裂紡錘体極の奇形、即ち、広がりを引き起こすこと、又は、それ以外で、有糸分裂紡錘体の形態的乱れを引き起こすことを意味する。これらの目的に関するＫＳＰの定義には、ＫＳＰの変異体及び／又は断片も包含される。さらに、別の有糸分裂キネシンも、本発明の化合物によって阻害され得る。
本発明の化合物を用いて、細胞増殖性疾患を治療することができる。本発明で提供される方法及び組成物により治療可能な疾患状態としては、限定するものではないが、癌（下記でさらに説明）、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、及び、医学的処置（例えば、限定するものではないが、手術、血管形成術など）を施した後で誘発される増殖などがある。場合によっては、細胞は、過増殖状態でも低増殖状態（異常状態）でもないが、それでもなお治療が必要なことがあり得ることは理解される。例えば、創傷治癒の際には、細胞は「正常に」増殖し得るが、増殖の促進が望ましい場合がある。同様に、上記で説明したように、農業分野においては、細胞は「正常」状態にあり得るが、作物の成長を直接促進することにより、又は、作物に悪影響を与える植物若しくは生物の成長を阻害することにより、増殖調節を行って、作物を増加させることが望ましい場合がある。従って、一実施形態では、本明細書に記載されている本発明は、これらの障害若しくは状態のいずれかに罹患しているか又は罹患しそうな細胞又は固体への使用を包含する。
本明細書で提供される化合物、組成物及び方法は、特に、皮膚癌、乳癌、脳腫瘍、子宮頸癌、睾丸癌などの固形腫瘍を包含する癌の治療において有用であると考えられる。より詳細には、本発明の化合物、組成物及び方法によって治療可能な癌としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腺腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞腺癌（細気管支癌）、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道癌（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管性腺癌、インシュリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、腺管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛膜癌、肉腫、間細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍、軟骨腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起細胞腫、シュヴァン鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ（Sertoli-Leydig）細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピーオ管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、ほくろ形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び、副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書で与えられる「癌細胞」という用語は、上記の、確認された状態のいずれかに罹患している細胞を包含する。
本発明の化合物は、米国特許第6284480号に記載されているようなｂｉｍＣキネシン亜群の真菌の活性を調節することで、抗真菌剤としても有用であり得る。
本発明の化合物は、標準的な製薬上の実務に従って、単独で、又は、好ましくは、医薬組成物中で製薬上許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与することができる。該化合物は、静脈、筋肉、腹腔内、皮下、直腸及び局所の投与経路などで、経口又は非経口で投与することができる。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含有するもの、及び、特定量の特定の成分を組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる生成物を包含することが意図されている。
有効成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、分散性の粉剤若しくは粒剤、乳濁液剤、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又は、シロップ剤若しくはエリキシル剤などの経口用に適した剤型とすることができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関して当技術分野で公知のいずれかの方法に従って製造することが可能であり、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に見た目及び風味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する無毒性の製薬上許容される賦形剤と混合した状態で有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤などであり得る。錠剤は、コーティングしなくてもよいか、又は、公知の方法によってコーティングを施して、薬剤の不快な味を隠したり、消化管での崩壊及び吸収を遅延させて、それにより比較的長期間にわたって持続的作用を提供することができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味被覆材料、又は、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材料を用いることができる。
経口使用用製剤は、さらにまた、有効成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル剤として供することが可能であるか、又は、有効成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体又は例えば落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして供することもできる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した形態で活性材料を含む。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁化剤である。分散剤又は湿潤剤は、レシチンなどの天然ホスファチド、又は、例えばポリオキシエチレンステアラートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又は、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又は、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、又は、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物であり得る。水性懸濁液剤には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルエステル又はｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖、サッカリン又はアスパルテームなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。
油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油又は液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油性懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤及び香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉剤及び粒剤は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１以上の保存剤と混合した状態で提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型乳濁液の形態とすることもできる。油相は、オリーブ油若しくは落花生油などの植物油又は液体パラフィンなどの鉱油、又は、それらの混合物とすることができる。好適な乳化剤は、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；及び、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、及び、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物などであり得る。乳濁液には、さらに、甘味剤、香味剤、保存剤及び酸化防止剤を含有させることもできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤並びに酸化防止剤を含有させることもできる。
該医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態とすることができる。使用可能な許容される担体及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。
無菌注射用製剤は、有功成分を油相に溶かした無菌注射用水中油ミクロ乳濁液であることもできる。例えば、最初に有効成分を大豆油とレシチンの混合物の溶かすことができる。次いで、その油性溶液を水とグリセロールの混合液に入れ、処理してミクロ乳濁液を形成させる。
注射用溶液剤又はミクロ乳濁液は、局所ボラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液剤又はミクロ乳濁液を投与することが有利であり得る。そのような一定濃度を維持するには、連続静脈投与装置を用いることができる。そのような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭ５４００型静脈ポンプである。
該医薬組成物は、筋肉投与用又は皮下投与用の無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液剤又は懸濁液剤とすることもできる。さらに、従来から溶媒又は懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノ又はジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで直腸内で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬物とを混合することにより調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などがある。
局所用には、式（Ｉ）の化合物を含んでいるクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤などを用いる（この投与法に関して、局所投与には、口内洗浄剤及びうがい剤が包含される）。
本発明の化合物は、好適な経鼻用媒体及び送達装置の局所使用を介して経鼻形態で投与することができるか、又は、当業者には既知の経皮スキンパッチの形態のものを用いて経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するには、当然のことながら、製剤の投与は、投与計画を通じて間歇的ではなく連続的なものとなる。本発明の化合物は、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール類の混合物、及び、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル類などの基剤を用いる坐剤として投与することもできる。
本発明による化合物をヒト被験者に投与する場合、１日用量は、通常、個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、並びに、患者の症状の重症度に応じて、用量を変えながら、処方医が決定する。
一投与例では、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投与する。投与は、約０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約６０ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で行い、好ましくは、０．５ｍｇ／体重ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／体重ｋｇ／日の量で行う。
本発明の化合物は、さらにまた、公知の治療薬及び抗癌剤との併用において有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤との併用において有用である。本明細書に開示されている化合物と別の抗癌剤又は化学療法薬との組み合わせは、本発明の範囲に含まれる。そのような薬剤の例は、文献（Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman（editors）, 6th edition（2001.2.15）, Lippincott Williams & Willkins Publishers）に記載されている。当業者であれば、関与する薬剤及び癌の特定の特性に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかということについて認識できるであろう。そのような抗癌剤としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、増殖抑制剤、プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び別の血管新生阻害薬、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、アポトーシス誘発剤、並びに、細胞周期のチェックポイントを妨害する薬剤。本発明の化合物は、放射線療法と併用した場合、特に有用である。
一実施形態では、本発明の化合物は、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤、細胞増殖抑制剤、プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬及び別の血管新生阻害薬などの公知の抗癌剤と併用しても有用である。
「エストロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、受容体に対するエストロゲンの結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。エストロゲン受容体調節剤の例には、限定するものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン及びＳＨ６４６などがある。
「アンドロゲン受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。アンドロゲン受容体調節剤の例としては、フィナステリド及び別の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド（nilutamide）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、リアゾロール（liarozole）及び酢酸アビラテロン（abiraterone）などがある。
「レチノイド受容体調節剤」とは、機序とは無関係に、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物を意味する。そのようなレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン（bexarotene）、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどがある。
「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」とは、主として細胞の機能を直接妨害するか細胞の有糸分裂を阻害若しくは妨害することで細胞死を引き起こしたり、細胞増殖を阻害する化合物を意味し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素症活性化化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害薬、有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害薬、抗代謝剤；生体応答調節剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的治療薬、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテオソーム阻害薬及びユビキチンリガーゼ阻害薬などがある。
細胞傷害剤の例には、限定するものではないが、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン（tasonermin）、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニマスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムシチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン（heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド（trofosfamide）、ニムスチン、ジブロスピヂウム（dibrospidium）クロリド、プミテーパ（pumitepa）、ロバプラチン（lobaplatin）、サトラプラチン、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド（glufosfamide）、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（zorubicin）、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（WO 00/50032を参照されたい）などがある。
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミンである。
プロテオソーム阻害薬の例には、ラクタシスチン及びボルテゾミブ（bortezomib）などがあるが、これらに限定されるものではない。
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（vinflunine）、クリプトフィシン（cryptophycin）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（例えば、米国特許第6284781号及び同6288237号）及びＢＭＳ１８８７９７などがある。
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン（rubitecan）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトロイシン（chartreusin）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロ（hexohydro）フロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン（isoguinoline）−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン及びジメスナなどである。
有糸分裂キネシン、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害薬の例は、ＰＣＴ公開WO 01/30768及びWO 01/98278、WO 03/050064（２００３年６月１９日）、WO 03/050122（２００３年６月１９日）、WO 03/049527（２００３年６月１９日）、WO 03/049679（２００３年６月１９日）、WO 03/049678（２００３年６月１９日）及びWO 03/39460（２００３年５月１５日）、並びに、係属中のＰＣＴ出願番号US03/06403（２００３年３月４日出願）、US03/15861（２００３年５月１９日出願）、US03/15810（２００３年５月１９日出願）、US03/18482（２００３年６月１２日出願）及びUS03/18694（２００３年６月１２日出願）に記載されている。一実施形態では、有糸分裂キネシン阻害薬には、限定するものではないが、ＫＳＰの阻害薬、ＭＫＬＰ１の阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害薬、ＭＣＡＫの阻害薬、Ｋｉｆ１４の阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害薬及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害薬などがある。
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害薬」には、限定するものではないが、オーロラキナーゼの阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害薬（特に、ＰＬＫ−１の阻害薬）、ｂｕｂ−１の阻害薬及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害薬などがある。
「増殖抑制剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド類、並びに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスフェート、フォステアビン（fosteabine）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン（decitabine）、ノラトレキセド（nolatrexed）、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシスチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシスチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン（troxacitabine）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（alanosine）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン（dexrazoxane）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗剤などがある。
モノクローナル抗体標的治療薬の例には、癌細胞特異的若しくは標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療薬などがある。例としては、ベキサールなどがある。
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬を意味する。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに対して阻害活性を有する化合物は、当技術分野で公知のアッセイを用いて容易に同定することができる。例えば、米国特許第4231938号第６欄及びWO84/02131の３０〜３３頁に記載又は引用されているアッセイを参照されたい。「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」及び「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害薬」という用語は、本明細書で使用する場合には同じ意味を有する。
使用可能なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の例としては、限定するものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第4231938号、4294926号、4319039号を参照されたい）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第4444784号、4820850号、4916239号を参照されたい）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第4346227号、4537859号、4410629号、5030447号及び5180589号を参照されたい）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第5354772号、4911165号、4929437号、5189164号、5118853号、5290946号、5356896号を参照されたい）及びアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第5273995号、4681893号、5489691号、5342952号を参照されたい）などがある。本発明の方法で用いることができる上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び別のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬の構造式は、M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp.85-89（１９９６年２月５日））の８７頁、並びに、米国特許第4782084号及び4885314号に記載されている。本明細書で使用される場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の全ての製薬上許容されるラクトン形態及びオープンアシッド形態（即ち、ラクトン環が開環して遊離酸を形成しているもの）並びに塩形態及びエステル形態を包含するものであり、従って、そのような塩形態、エステル形態、オープンアシッド形態及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に包含される。ラクトン部分とその対応するオープンアシッド形態の図を構造式（Ｉ）及び構造式（ＩＩ）として以下に示してある。
Figure 2007502774
オープンアシッド形態が存在し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬では、塩形態及びエステル形態はオープンアシッドから形成させることが可能であり、そのような形態は、全て、本明細書で使用される「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬」という用語に包含される。一実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬は、ロバスタチン及びシンバスタチンから選択され、別の実施形態では、シンバスタチンである。本明細書において、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬に関しての「製薬上許容される塩」という用語は、好適な有機塩基若しくは無機塩基と前記遊離酸とを反応させることで一般に製造される本発明で用いられる化合物の無毒性の塩を意味するものであり、特には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛及びテトラメチルアンモニウムなどのカチオンから形成されるもの、並びに、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イル−メチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミンから形成される塩を意味する。塩の形態のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬のさらに別の例としては、限定するものではないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）及び吉草酸塩などがある。
上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流中に吸収されると、薬物形態を放出してその薬物が改善された治療効力を与えることができるような形で開裂し得るプロドラッグとして作用し得る。
「プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬」とは、ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル蛋白質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル蛋白質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、ＲａｂＧＧＰＴａｓｅとも称される）などの１種類又はいずれかの組合せのプレニル蛋白質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物を意味する。プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害性化合物の例としては、（±）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（−）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、（＋）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル）−２−ピペラジノン、５（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−（２−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピペリジン、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛５−［４−ヒドロキシメチル−４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−メチルイミダゾール−１−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−｛３−［４−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジン−５’−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニトリル、１８，１９−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−１Ｈ−イミダゾ［４，３−ｃ］［１，１１，４］ジオキサアザシクロ−ノナデシン−９−カルボニトリル、（±）−１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサトリアザ−シクロオクタデシン−９−カルボニトリル、１９，２０−ジヒドロ−１９−オキソ−５Ｈ，１７Ｈ−１８，２１−エタノ−６，１０：１２，１６−ジメテノ−２２Ｈ−イミダゾ［３，４−ｈ］［１，８，１１，１４］オキサトリアザシクロエイコシン−９−カルボニトリル及び（±）−１９，２０−ジヒドロ−３−メチル−１９−オキソ−５Ｈ−１８，２１−エタノ−１２，１４−エテノ−６，１０−メテノ−２２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ［４，３−ｋ］［１，６，９，１２］オキサ−トリアザシクロオクタデシン−９−カルボニトリルなどがある。
プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬の別の例は、以下の刊行物及び特許に記載されている：WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、米国特許第5420245号、米国特許第5523430号、米国特許第5532359号、米国特許第5510510号、米国特許第5589485号、米国特許第5602098号、欧州特許公開0618221、欧州特許公開0675112、欧州特許公開0604181、欧州特許公開0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、米国特許第5661152号、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、米国特許第5571792号、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436及び米国特許第5532359号。
血管新生に対するプレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬の役割の例については、以下の文献を参照されたい：European J. of Cancer, Vol. 35, No. 9, pp. 1394-1401 (1999)）。
「血管新生阻害薬」とは、機序とは無関係に、新たな血管の形成を阻害する化合物を意味する。血管新生阻害薬の例としては、限定するものではないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬などのチロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来、線維芽細胞由来又は血小板由来の成長因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、並びに、セレコキシブ（celecoxib）及びロフェコキシブ（rofecoxib）などの選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬（PNAS, Vol. 89, p.7384 (1992); JNCI, Vol. 69, p. 475 (1982); Arch. Opthalmol., Vol. 108, p.573 (1990); Anat. Rec., Vol. 238, p.68 (1994); FEBS Letters, Vol. 372, p.83 (1995); Clin, Orthop. Vol. 313, p.76 (1995); J. Mol. Endocrinol., Vol. 16, p.1O7 (1996); Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, p.105 (1997); Cancer Res., Vol. 57, p.1625 (1997); Cell, Vol. 93, p.705 (1998); Intl. J. Mol. Med., Vol. 2, p.715 (1998); J. Biol. Chem., Vol. 274, p.9116 (1999))、ステロイド系抗炎症剤（副腎皮質ホルモン、無機質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド（methylpred）、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（以下の文献を参照されたい：Fernandez et al., J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)）及びＶＥＧＦ（以下の文献を参照されたい：Nature Biotechnology, Vol. 17, pp.963-968 (October 1999); Kim et al., Nature, 362, 841-844 (1993)；WO 00/44777及びWO 00/61186）などがある。
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用することもできる別の治療薬には、凝血及びフィブリン溶解系を調節又は阻害する薬剤（Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)の総説を参照されたい）などがある。凝血及びフィブリン溶解の経路を調節又は阻害するそのような薬剤の例には、限定するものではないが、ヘパリン（Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)を参照されたい）、低分子量ヘパリン類及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害薬（活性トロンビン活性化フィブリン溶解阻害薬［ＴＡＦＩａ］の阻害薬とも称される）（Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)を参照されたい）などがある。ＴＡＦＩａ阻害薬は、ＰＣＴ公開WO 03/013526及び米国特許出願第60/349925号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するタンパク質キナーゼを阻害することで、癌細胞をＤＮＡ損傷薬に対して増感させる化合物を意味する。そのような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋｌ及びＣｈｋ２キナーゼの阻害薬並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害薬などがあり、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル）及びＢＭＳ−３８７０３２などがある。
「細胞増殖及び生存シグナリング経路の阻害薬」とは、細胞表面受容体とその細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する医薬を意味する。そのような薬剤には、ＥＧＦＲの阻害薬（例えば、ゲフィチニブ 及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害薬（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害薬、サイトカイン受容体の阻害薬、ＭＥＴの阻害薬、ＰＩ３Ｋの阻害薬（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140及びWO 02/083138に記載のものなどのＡｋｔの阻害薬などがあるが、それらに限定されるものではない）、Ｒａｆキナーゼの阻害薬（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害薬（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲの阻害薬（例えば、Ｗｙｅｔｈ ＣＣＩ−７７９）などがある。そのような薬剤には、小分子阻害薬化合物及び抗体拮抗薬などが包含される。
「アポトーシス誘発剤」には、ＴＮＦ受容体ファミリーの構成員（ＴＲＡＩＬ受容体など）の活性化剤などがある。
ＮＳＡＩＤとの併用は、強力なＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書に関して、ＮＳＡＩＤは、細胞アッセイ又はミクロソームアッセイにより測定して、１μＭ以下のＣＯＸ−２阻害ＩＣ５０を有する場合に強力である。
本発明はさらに、選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるＮＳＡＩＤとの併用をも包含するものである。本明細書に関して、ＣＯＸ−２の選択的阻害薬であるＮＳＡＩＤとは、細胞アッセイ又はミクロソームアッセイによって評価されるＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比によって測定されるＣＯＸ−１阻害に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるものと定義される。そのような化合物には、限定するものではないが、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第5474995号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第5861419号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第6001843号、２０００年２月１日発行の米国特許第6020343号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第5409944号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第5436265号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第5536752号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第5550142号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第5604260号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第5698584号、１９９８年１月２０日発行の米国特許第5710140号、１９９４年７月２１日公開のWO94/15932、１９９４年６月６日発行の米国特許第5344991号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第5134142号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第5380738号、１９９６年２月２０日発行の米国特許第5393790号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第5466823号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第5633272号及び１９９９年８月３日発行の米国特許第5932598号（これらはいずれも、引用により本明細書に組み入れる）に開示されているものなどがある。
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２阻害薬は、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン：
Figure 2007502774
 及び
５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン：
Figure 2007502774
 又は、これらの製薬上許容される塩である。
上記のＣＯＸ−２阻害薬化合物を製造するための一般的及び具体的合成手順は、１９９５年１２月１２日発行の米国特許第５４７４９９５号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第５８６１４１９号及び１９９９年１２月１４日発行の米国特許第６００１８４３号（これらはいずれも、引用により本明細書に組み入れる）に記載されている。
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから、本発明で有用な化合物には、下記のもの又はこれらの製薬上許容される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
Figure 2007502774
 又は、これらの製薬上許容される塩。
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であると記載されていることから本発明で有用な化合物及びその化合物の合成方法は、以下の特許、係属出願及び刊行物に記載されている：１９９４年７月２１日公開のWO94/15932、１９９４年６月６日発行の米国特許第5344991号、１９９２年７月２８日発行の米国特許第5134142号、１９９５年１月１０日発行の米国特許第5380738号、１９９５年２月２０日発行の米国特許第5393790号、１９９５年１１月１４日発行の米国特許第5466823号、１９９７年５月２７日発行の米国特許第5633272号及び１９９９年８月３日発行の米国特許第5932598号（これらは、引用により本明細書に組み入れる）。
ＣＯＸ−２の特異的阻害薬であることから本発明で有用な化合物及びその化合物の合成方法は、以下の特許、係属出願及び刊行物に記載されている：１９９５年１２月１２日発行の米国特許第5474995号、１９９９年１月１９日発行の米国特許第5861419号、１９９９年１２月１４日発行の米国特許第6001843号、２０００年２月１日発行の米国特許第6020343号、１９９５年４月２５日発行の米国特許第5409944号、１９９５年７月２５日発行の米国特許第5436265号、１９９６年７月１６日発行の米国特許第5536752号、１９９６年８月２７日発行の米国特許第5550142号、１９９７年２月１８日発行の米国特許第5604260号、１９９７年１２月１６日発行の米国特許第5698584号及び１９９８年１月２０日発行の米国特許第5710140号（これらは、引用により本明細書に組み入れる）。
血管新生阻害薬の別の例には、限定するものではないが、エンドスタチオン（endostation）、ウクライン（ukrain）、ランピナーゼ（ranpinase）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン（acetyldinanaline）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マノペンタオース（manopentaose)、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレン・ジスルホネート）及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などがある。
上記で使用される「インテグリン遮断薬」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗、阻害又は妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；生理的リガンドのαｖβ３及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗、阻害又は妨害する化合物；並びに、毛細管内皮細胞上で発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害又は妨害する化合物を意味する。その用語は、さらにまた、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの拮抗薬をも意味する。その用語は、さらにまた、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずかの組合せの拮抗薬をも意味する。
チロシンキナーゼ阻害薬の具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４などがある。
抗癌化合物以外の化合物との併用も、本発明の方法に包含される。例えば、本発明の特許請求の化合物とＰＰＡＲ−γ（即ち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作働薬及びＰＰＡＲ−δ（即ち、ＰＰＡＲ−デルタ）作動薬との併用は、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞でのＰＰＡＲ−γの発現及びその血管新生における関与が文献で報告されている（以下の文献を参照されたい：J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31: 909-913; J. Biol. Chem. 1999; 274: 9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci. 2000; 41: 2309-2317）。さらに最近では、ＰＰＡＲ−γ作働薬が、インビトロでＶＥＧＦに対する血管由来応答を阻害することが明らかになっている。トログリタゾン（troglitazone）及びマレイン酸ロシグリタゾン（rosiglitazone）は、いずれも、マウスでの網膜新血管形成の発達を阻害する（Arch. Ophthamol. 2001; 119: 709-717）。ＰＰＡＲ−γ作働薬及びＰＰＡＲ−γ／α作働薬の例には、限定するものではないが、チアゾリジンジオン類（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン（pioglitazone）など）、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（USSN09/782856に開示されている）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（USSN60/235708及び60/244697に開示されている）などがある。
本発明の別の実施形態は、癌治療のための遺伝子療法との併用での本明細書に開示の化合物の使用である。癌治療に対する遺伝子戦略の概説については、ホールらの報告（Hall et al., Am J Hum Genet 61: 785-789, 1997）及びクーフェ（Kufe）らの報告（Cancer Medicine, 5th Ed., pp. 876-889, BC Decker, Hamilton, 2000）を参照されたい。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達させることが可能である。そのような遺伝子の例には、限定するものではないが、組換えウィルス介在遺伝子転移を介して送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第6069134号を参照されたい）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（"Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in MICE," GENE Therapy, August 1998; 5(8): 1105-13）及びインターフェロン−γ（J Immunol 2000; 164: 217-222）などがある。
本発明の化合物は、固有多薬剤耐性（ＭＤＲ）、特に輸送タンパク質の高レベル発現に関連するＭＤＲの阻害薬と併用して投与することもできる。そのようなＭＤＲ阻害薬には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（バルスポダール）などのｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）阻害薬などがある。
本発明の化合物は、本発明の化合物の単独での使用又は放射線療法との併用によって生じる可能性がある急性、遅発性、遅発相及び期待性の嘔吐などの吐き気又は嘔吐を治療するために、制吐剤と併用することができる。嘔吐の予防又は治療のため、本発明の化合物は、他の制吐剤、特には、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン及びザチセトロン（zatisetron）など）、ＧＡＢＡＢ受容体作働薬（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デカドロン（デキサメタゾン）、ケナログ、アリストコルト（Aristocort）、ナサリド（Nasalide）、プレフェリド（Preferid）、ベネコルテン（Benecorten）又は別の薬剤、例えば、米国特許第2789118号、2990401号、3048581号、3126375号、3929768号、3996359号、3928326号及び3749712号に開示されているものなど）、抗ドーパミン薬（フェノチアジン類（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノール（dronabinol）など）と併用することができる。本発明の化合物を投与することで生じる可能性がある嘔吐の治療又は予防のために、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬及びコルチコステロイドから選択される制吐剤との併用療法が好ましい。
本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬については、例えば、米国特許第5162339号、5232929号、5242930号、5373003号、5387595号、5459270号、5494926号、5496833号、5637699号、5719147号；欧州特許公開EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632及び0776893；ＰＣＴ国際特許公開WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942及び97/21702；英国特許公開2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169及び2302689に詳細に記載されている。そのような化合物の製造については、上記の特許及び公報（これらは、参照により本明細書に組み入れる）に詳細に記載されている。
一実施形態において、本発明の化合物と併用されるニューロキニン−１受容体拮抗薬は、米国特許第5719147号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン又はその製薬上許容される塩から選択される。
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤と一緒に投与することもできる。そのような貧血治療薬は例えば、連続赤血球生成受容体活性化剤（エポエチンアルファなど）である。
本発明の化合物は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と一緒に投与することもできる。そのような好中球減少症治療薬は例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例にはフィルグラスチムなどがある。
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びザダキシン（Zadaxin）などの免疫増強剤と一緒に投与することもできる。
従って、本発明の範囲には、
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤；
５）増殖抑制剤；
６）プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）固有多薬剤耐性阻害薬、
１４）制吐剤、
１５）貧血治療に有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
１７）免疫増強剤、
１８）細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
及び、
２０）アポトーシス誘発剤
から選択される第２の化合物と組み合わせた、本明細書で特許請求されている化合物の使用が包含される。
本発明の化合物に関して、「投与」という用語及びそれの変形表現（例えば、化合物を「投与する」）は、処置を必要とする動物の系中にその化合物又はその化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが１以上の別の活性薬剤（例：細胞傷害剤など）との併用で提供される場合、「投与」及びその変形表現は、それぞれ、該化合物又はそのプロドラッグと他薬剤の同時導入及び順次導入を包含するものと理解される。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定の成分を含有する生成物、及び、特定の成分を特定量で組み合わせることにより直接的又は間接的に得られる生成物を包含する。
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が追求している組織、系、動物又はヒトでの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は医薬の量を意味する。 「癌を治療」又は「癌の治療」という用語は、癌状態に冒された哺乳動物に対して投与することを意味し、癌細胞を殺すことで癌状態を改善する効果を意味するが、癌の増殖及び／又は転移の阻害を生じる効果も意味する。
一実施形態では、第２の化合物として使用する血管新生阻害薬は、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来成長因子阻害薬、線維芽細胞由来成長因子阻害薬、血小板由来成長因子阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチン（combretastatin）Ａ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）−フマギロール（fumagillol）、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１又はＶＥＧＦに対する抗体から選択する。一実施形態では、エストロゲン受容体調節剤は、タモキシフェン又はラロキシフェン（raloxifene）である。
「特許請求の範囲」の範囲には、癌の治療方法が包含され、ここで、該方法は、放射線療法との併用及び／又は
１）エストロゲン受容体調節剤；
２）アンドロゲン受容体調節剤；
３）レチノイド受容体調節剤；
４）細胞傷害剤；
５）増殖抑制剤；
６）プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬；
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬；
９）逆転写酵素阻害薬；
１０）血管新生阻害薬；
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）固有多薬剤耐性阻害薬、
１４）制吐剤、
１５）貧血治療に有用な薬剤、
１６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
１７）免疫強化剤、
１８）細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、
１９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
及び、
２０）アポトーシス誘発剤
から選択される化合物との併用で、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。
本発明のさらに別の実施形態は、癌の治療方法であって、ここで、該方法は、パクリタキセル又はトラスツズマブ（trastuzumab）との併用で、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。
本発明は、さらに、癌の治療又は予防方法を包含し、ここで、該方法は、ＣＯＸ−２阻害薬との併用で、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む。
本発明は、さらに、癌の治療又は予防において有用な医薬組成物を包含し、ここで、該組成物は、治療上有効量の式（Ｉ）で表される化合物と、
１）エストロゲン受容体調節剤、
２）アンドロゲン受容体調節剤、
３）レチノイド受容体調節剤、
４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、
５）増殖抑制剤、
６）プレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、
７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
９）逆転写酵素阻害薬、
１０）血管新生阻害薬、
１１）ＰＰＡＲ−γ作働薬、
１２）ＰＰＡＲ−δ作働薬、
１３）細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、
１４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤
及び、
１５）アポトーシス誘発剤
から選択される化合物を含有する。
本発明は、さらに、ＫＳＰに結合する別の薬剤をスクリーニングする方法での本発明の化合物の使用を包含する。ＫＳＰキネシンに結合する化合物のスクリーニング方法で本発明の化合物を用いるために、ＫＳＰを支持体に結合させ、本発明の化合物（有糸分裂剤である）を該アッセイに添加する。あるいは、本発明の化合物を指示体に結合させ、ＫＳＰを加える。新規な結合剤を探すことができる化合物群には、特異的抗体、化学ライブラリのスクリーニングで確認される非天然結合剤、ペプチド類似体などがある。特に興味深いものは、ヒト細胞に対して毒性が低い候補薬剤のスクリーニングアッセイである。それに関しては非常に多様なアッセイを用いることが可能であり、標識インビトロタンパク質−タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合に関する免疫アッセイ、機能的アッセイ（リン酸化アッセイなど）などがある。
有糸分裂剤のＫＳＰに対する結合の測定は、多くの方法で行うことができる。好ましい実施形態では、有糸分裂剤（本発明の化合物）を、例えば、蛍光部分又は放射活性部分で標識し、結合を直接測定する。例えば、それは、ＫＳＰの全体又は一部を固体支持体に結合させ、標識した有糸分裂剤（例えば、少なくとも１個の原子が検出可能な放射性同位体で置き換わっている本発明の化合物）を加え、過剰の試薬を洗い流し、標識の量が固体支持体上に存在するものであるか否かを確認することで行うことができる。当技術分野で公知のように、さまざまな遮断ステップ及び洗浄ステップを用いることができる。
本明細書における「標識された」とは、化合物が、検出可能なシグナルを与える標識（例えば、放射性同位元素、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグ又は特異的結合分子など）で、直接的又は間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子には、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンとアンチジゴキシンなどのペアなどがある。特異的結合の構成員については、通常は、相補的構成員を、上記で説明したように公知の手順に従って、検出を提供する分子で標識することが考えられる。標識は、直接的又は間接的に、検出可能なシグナルを提供することができる。
一部の実施形態では、構成要素の一つのみを標識する。例えば、キネシンタンパク質は、１２５Ｉ又は蛍光団を用いて、チロシン位置で標識することができる。あるいは、複数の構成要素を、例えばタンパク質には１２５Ｉを使用し、有糸分裂剤には蛍光団を用いて、異なる標識で標識することができる。
本発明の化合物は、別の候補薬剤をスクリーニングする上での競合剤として用いることもできる。「生理活性候補剤」又は「候補薬剤」又は本明細書で使用される文法的均等物は、生理活性について試験の対象となる任意の分子、例えば、タンパク質、オリゴペプチド、小有機分子、多糖類、ポリヌクレオチドなどを表す。それらは、細胞増殖表現型又は細胞増殖配列（核酸配列及びタンパク質配列の両方など）の発現を直接的又は間接的に変えることができる。別の場合、細胞増殖タンパク質結合及び／又は活性の変化をスクリーニングする。この種のスクリーニングは、微小管の存在下若しくは非存在下で行う。タンパク質の結合又は活性をスクリーニングする場合、好ましい実施形態では、その特定のタンパク質に結合することがすでに知られている分子、例えば、微小管などのポリマー構造、及び、ＡＴＰなどのエネルギー源は除外される。本明細書でのアッセイの好ましい実施形態には、本明細書において「外因」剤と称される内因的自然状態で細胞増殖タンパク質に結合しない候補剤が含まれる。別の好ましい実施形態では、さらに、外因剤はＫＳＰに対する抗体を除外するものである。
候補薬剤は、多くの化学種を包含することができる。しかしながら、典型的には、それは有機分子であり、好ましくは、分子量が１００ダルトンより大きく、約２５００ダルトン未満である小型有機化合物である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特には、水素結合及び親油性結合に必要な官能基を有し、典型的には、少なくとも１個のアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基又はカルボキシル基を含み、好ましくは、少なくとも２個の機能的化学基を含む。候補薬剤は、多くの場合、１以上の上記官能基で置換された環状炭素若しくは複素環構造及び／又は芳香族若しくは多芳香族構造を有する。候補薬剤は、さらにまた、ペプチド類、糖類、脂肪酸類、ステロイド類、プリン類、ピリミジン類、誘導体、構造的類似体又はそれらの組み合わせなどの分子の中にも見いだされる。特に好ましいものはペプチド類である。
候補薬剤は、合成化合物又は天然化合物のライブラリを含む非常に多様な入手源から得られる。例えば、無作為化オリゴヌクレオチドの発現などの多くの手段が、非常に多様な有機化合物及び生体分子のランダム合成及び指向的合成に利用可能である。あるいは、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物及び動物抽出物の形態での天然化合物のライブラリが利用可能であるか、又は、容易に製造される。さらに、天然のライブラリ及び化合物又は合成的に生成されたライブラリ及び化合物は、慣習的な化学的、物理的及び生化学的手段によって容易に修飾される。公知の薬物について、アシル化、アルキル化、エステル化、アミジン化などの指向的な化学修飾又はランダムな化学修飾を行って、構造的類似体を製造することができる。
第１のサンプルでＫＳＰと候補薬剤を組み合わせることで、競合的スクリーニングアッセイを行うことができる。第２のサンプルは、有糸分裂剤、ＫＳＰ及び候補薬剤を含む。それは、微小管の存在下又は非存在下で行うことができる。候補薬剤の結合を両方のサンプルについて測定し、２つのサンプル間での結合における変化又は差が、ＫＳＰに結合することができ、その活性を調節する可能性のある薬剤の存在を示す。即ち、候補薬剤の結合が第１のサンプルと比較して第２のサンプルにおいて異なる場合、その候補薬剤はＫＳＰに結合することができる。
好ましい実施形態では、候補薬剤の結合を、競合的結合アッセイを用いて確認する。この実施形態では、競合剤は、抗体、ペプチド、結合相手、リガンドなどの、ＫＳＰに結合することが知られている結合部分である。ある一定の環境下では、候補剤と結合部分との間に競合的結合が存在することが可能であり、結合部分が候補剤に置き換わる。
一実施形態では、候補剤を標識する。最初に、候補剤若しくは競合剤のいずれか、又は、その両方を、結合が存在するのであればその結合を可能とするのに充分な期間にわたってＫＳＰに加える。最適な活性を促進する温度（典型的には、約４℃〜約４０℃）でインキュベーションを行うことができる。
インキュベーション期間は最適活性が得られるように選択されるが、迅速で高スループットのスクリーニングを促進するように最適化することもできる。典型的には、０．１〜１時間で充分である。通常、過剰の試薬を除去又は洗い流す。次に、第２の成分を加え、結合を示すために、標識化成分の有無を追跡する。
好ましい実施形態では、競合剤を最初に加え、次に候補剤を加える。競合剤が置き換わっていれば、それは、候補剤がＫＳＰに結合しており、従ってＫＳＰに結合することができ、その活性を調節する可能性があることを示している。その実施形態では、いずれかの成分を標識することができる。例えば、競合剤が標識されている場合、洗浄液中に標識が存在すれば、それは、薬剤による置き換わりを示している。あるいは、候補剤が標識されている場合、支持体上に標識が存在すれば、それは、置き換わりを示している。
別の実施形態では、候補剤を最初に加え、インキュベーション及び洗浄を行って、次に、競合剤を加える。競合剤による結合がなければ、それは、候補剤の方が高い親和性でＫＳＰに結合していることを示し得る。従って、候補剤が標識されている場合、競合剤結合がなく、支持体上に標識が存在すれば、それは、候補剤がＫＳＰに結合できることを示し得る。
ＫＳＰの結合部位を確認することは有用であり得る。それは、種々の方法で行うことができる。一実施形態では、ＫＳＰが有糸分裂剤に結合することが確認されたら、ＫＳＰを断片化又は修飾し、そのアッセイを再度行って、結合に必要な構成要素を確認する。
調節については、上記のような候補剤とＫＳＰを組み合わせるステップ及びＫＳＰの生理活性における変化を測定するステップを含む、ＫＳＰ活性を調節することができる候補薬剤についてのスクリーニングによって試験を行う。この実施形態では、候補薬剤は、ＫＳＰに結合し（ただし、それは必要ない場合がある）、且つ、本明細書で定義のそれの生理活性又は生化学的活性を変えるものでなければならない。これらの方法は、インビトロスクリーニング方法と、上記で概説したような、細胞周期分布、細胞生存性における変化、又は、有糸分裂紡錘糸の存在、形態、活性、分布若しくは量に関する、細胞のインビボスクリーニングの両方を含む。
別法として、異なるスクリーニングを用いて、天然ＫＳＰには結合するが修飾されたＫＳＰには結合できない候補薬剤を確認することができる。
これらのアッセイでは、陽性対照及び陰性対照を用いることができる。好ましくは、全ての対照サンプル及び試験サンプルについて少なくとも３反復で試験を行って、統計的に有意な結果を得る。全てのサンプルのインキュベーションは、薬剤がタンパク質に結合するのに充分な期間にわたって行う。インキュベーション後、全てのサンプルを洗浄して非特異的結合物を除去し、結合した薬剤（一般に標識された薬剤）の量を測定する。例えば、放射能標識を用いる場合、サンプルをシンチレーションカウンタでカウンティングして、結合した化合物の量を測定することができる。
スクリーニングアッセイには、種々の別の試薬を用いることができる。それには、最適なタンパク質−タンパク質結合を促進し、及び／又は、非特異的相互作用又はバックグラウンド相互作用を低減するのに用いることができる、塩、中性タンパク質（例えば、アルブミン）、洗剤などの試薬などがある。プロテアーゼ阻害薬、ヌクレアーゼ阻害薬、抗菌剤などの、別の形態でアッセイの効率を高める試薬も用いることができる。構成成分の混合物は、必要な結合が得られれば、いかなる順序で加えてもよい。
本発明の上記態様及び別の態様については、本明細書に記載の内容から明らかになるであろう。
アッセイ
実施例に記載した本発明の化合物について、以下に記載したアッセイによって試験を実施し、それら化合物がキナーゼ阻害活性を有することが認められた。他のアッセイは文献で公知であり、当業者であればそれを容易に行うことができるであろう。
Ｉ．キネシンＡＴＰａｓｅのインビトロアッセイ
ヒトポリヒスチジン標識ＫＳＰ運動領域（ＫＳＰ（３６７Ｈ））のクローニング及び発現
ヒトＫＳＰ運動領域構築物の発現のためのプラスミドを、テンプレートとしてｐＢｌｅｕｓｃｒｉｐｔ全長ヒトＫＳＰ構築物（Blangy et al., Cell, vol. 83, pp1159-1169, 1995）を用いるＰＣＲによってクローニングした。Ｎ末端プライマー：
5'-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG (SEQ.ID. NO.1)
及びＣ末端プライマー：
5'-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT (SEQ.ID. NO.2)
を用いて、運動領域とネックリンカー領域を増幅した。ＰＣＲ産物を、ＡｓｅＩ及びＸｈｏＩで消化させ、ｐＲＳＥＴａ（Invitrogen）のＮｄｅＩ／ＸｈｏＩ消化産物に連結させ、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）に形質転換させた。
細胞は、３７℃で、ＯＤ６００が０．５となるまで増殖させた。培地を室温まで冷却した後、ＫＳＰの発現を１００μＭ ＩＰＴＧで誘発し、インキュベーションを一晩継続した。遠心によって細胞をペレットとし、氷冷ＰＢＳで１回洗浄した。ペレットを急速冷凍し、−８０℃で保存した。
タンパク質精製
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％Ｔｗｅｅｎ、１０ｍＭイミダゾール、０．５ｍＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２ｍＭベンゾイミジン、１×完全プロテアーゼ阻害薬カクテル（Roche））に再懸濁させた。細胞懸濁液を１ｍｇ／ｍＬのリゾチーム及び５ｍＭ β−メルカプトエタノールと一緒に、氷上で１０分間インキュベーションしてから、超音波処理した（３回×３０秒間）。その後の手順はいずれも４℃で行った。溶解物を４００００×ｇで４０分間遠心した。上清を希釈し、緩衝液Ａ（５０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ６．８、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０μＭ Ｍｇ−ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ）中のＳＰセファロースカラム（Pharmacia，５ｍＬカートリッジ）にロードし、緩衝液Ａ中の０〜７５０ｍＭ ＫＣｌ勾配で溶離させた。ＫＳＰを含有するフラクションをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂（Qiagen）と一緒に１時間インキュベーションした。樹脂を緩衝液Ｂ（溶解緩衝液からＰＭＳＦ及びプロテアーゼ阻害薬カクテルを除外したもの）で３回洗浄し、次に１５分間のインキュベーションを３回行い、緩衝液Ｂで洗浄した。最後に、樹脂をインキュベーションし、緩衝液Ｃ（ｐＨが６．０である以外は緩衝液Ｂと同じ）での１５分間の洗浄を３回行い、カラムに注ぎ入れた。ＫＳＰを、溶離緩衝液（１５０ｍＭ ＫＣｌ及び２５０ｍＭイミダゾール以外は緩衝液Ｂと同じ）で溶離させた。ＫＳＰ含有フラクションをプールし、１０％ショ糖液とし、−８０℃で保存した。
ウシ脳から単離したチューブリンから、微小管を得る。１ｍｇ／ｍＬの精製チューブリン（＞９７％ＭＡＰ非含有）を、ＢＲＢ８０緩衝液（８０ｍＭ Ｋ−ＰＩＰＥＳ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ６．８）中の１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＧＴＰの存在下に３７℃で重合させる。得られた微小管を、超遠心及び上清の除去により、非重合チューブリンから分離する。微小管を含むペレットを、ＢＲＢ８０中１０μＭパクリタキセル、１ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ／ｍＬアンピシリン及び５μｇ／ｍＬクロラムフェニコールに穏やかに懸濁させる。
キネシンモーター領域を、８０ｍＭ Ｋ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２及び５０ｍＭ ＫＣｌを含む緩衝液中で、２３℃で、微小管、１ｍＭ ＡＴＰ（１：１ＭｇＣｌ２：Ｎａ−ＡＴＰ）及び化合物と一緒にインキュベーションする。８０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び５０ｍＭ ＥＤＴＡの最終緩衝液組成物で２〜１０倍希釈することで、反応を停止させる。反応停止液Ａ：反応停止液Ｂを２：１の比で含む反応停止液Ｃ緩衝液１５０μＬを加えることで、キナルジンレッド／モリブデン酸アンモニウムアッセイによって、ＡＴＰ加水分解反応からの遊離リン酸化合物を測定する。反応停止液Ａは０．１ｍｇ／ｍＬのキナルジンレッド及び０．１４％ポリビニルアルコールを含み、反応停止液Ｂは１．１５Ｍ硫酸中に１２．３ｍＭモリブデン酸アンモニウム・４水和物を含む。反応液を２３℃で１０分間インキュベーションし、リン−モリブデン酸錯体の吸光度を５４０ｎｍで測定する。
実施例中の化合物（３−１）、（４−２）、（５−３）、（５−４）、（７−１）、（７−２）、（７−３）、（８−６ａ）／（８−６ｂ）、（９−１）、（１０−２）、（１１−１）、（１２−１）、（１２−２）及び（１２−３）について上記アッセイでの試験を実施し、ＩＣ５０≦５０μＭであることが認められた。
ＩＩ．細胞増殖アッセイ
細胞を、２４時間、４８時間及び７２時間にわたる対数的増殖を可能とする密度で９６ウェル組織培養皿に接種し、一晩付着させる。翌日、全てのプレートに、１／２対数値差で１０点の滴定にて化合物を加える。各一連の滴定は３反復で実施し、アッセイを通じてＤＭＳＯ濃度を０．１％の一定に維持する。０．１％ＤＭＳＯ単独の対照も含める。各一連の化合物希釈は、血清を含まない培地で行う。アッセイ中の血清の最終濃度は、培地容積２００μＬ中で５％である。アラマーブルー染色試薬２０μＬを、薬剤添加から２４時間後、４８時間後又は７２時間後に、滴定プレート上の各サンプル及び対照ウェルに添加し、３７℃でのインキュベーションに戻す。６〜１２時間後に、アラマーブルー蛍光を、励起波長５３０〜５６０ｎｍ、発光５９０ｎｍを用いるＣｙｔｏＦｌｕｏｒ ＩＩプレート読取装置で分析する。
ｘ軸に化合物濃度をプロットし、ｙ軸に各滴定点についての細胞増殖の平均阻害パーセントをプロットすることで、細胞傷害性ＥＣ５０を求める。ビヒクル単独で処理した対照ウェルでの細胞増殖を、このアッセイでの１００％増殖と定義し、該化合物で処理した細胞の増殖をその値と比較する。当社所有の社内ソフトウェアを使って、ロジスティック４パラメータ曲線適合を用いて、細胞傷害値パーセント及び変曲点を計算する。細胞毒性パーセントは、下記のように定義される。
細胞傷害％：（蛍光対照）−（蛍光サンプル）×１００×（蛍光対照）−１
変曲点を細胞傷害ＥＣ５０として記録する。
ＩＩＩ．ＦＡＣＳによる有糸分裂停止及びアポトーシスの評価
ＦＡＣＳ分析を用いて、処理細胞群におけるＤＮＡ含有量を測定することで、化合物が細胞の有糸分裂を停止させ、アポトーシスを誘発する能力を評価する。６ｃｍ２組織培養皿当たり細胞１．４×１０６個の密度で細胞を接種し、一晩付着させる。次いで、細胞をビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）又は一連の化合物の滴定液で８〜１６時間処理する。処理後、指定の時点でトリプシン添加によって細胞を回収し、遠心によってペレットとする。細胞ペレットをＰＢＳで洗浄し、７０％エタノールで固定し、４℃で一晩又はそれ以上保存する。
ＦＡＣＳ分析を行うため、少なくとも５０００００個の固定細胞をペレットとし、吸引によって７０％エタノールを除去する。次に、ＲＮａｓｅＡ（５０クニッツ（Kunitz）単位／ｍＬ）及びヨウ化プロピジウム（５０μｇ／ｍＬ）と一緒に、細胞を４℃で３０分間インキュベーションし、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＦＡＣＳＣａｌｉｂｅｒを用いて分析する。データ（細胞１００００個から得たもの）を、Ｍｏｄｆｉｔ細胞周期分析モデリングソフトウェア（Verity Inc.）を用いて解析する。
ｘ軸に化合物濃度をプロットし、ｙ軸に各滴定点での細胞周期のＧ２／Ｍ基の細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定）をプロットすることで、有糸分裂停止に対するＥＣ５０を求める。ＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを用いてデータ解析を行い、ロジスティック４パラメータ曲線適合を用いて変曲点を計算する。その変曲点を有糸分裂停止に対するＥＣ５０として記録する。同様の方法を用いて、アポトーシスについての化合物のＥＣ５０を求める。その場合、各滴定点でのアポトーシス細胞のパーセント（ヨウ化プロピジウム蛍光によって測定したもの）をｙ軸にプロットして、上記の方法と同様の解析を行う。
ＩＶ．単極紡錘糸を検出するための免疫蛍光顕微鏡検査
ＤＮＡ、チューブリン及びペリセントリンの免疫蛍光染色方法は、本質的に、文献（Kapoor et al., (2000), J. Cell Biol., 150: 975-988）に記載されている。細胞培養試験を行うために、組織培養で処理したガラスチャンバスライドグラス上で細胞を平板培養し、一晩付着させる。次に、細胞を対象化合物と一緒に４℃で１６時間インキュべーションする。インキュベーション完了後、培地及び薬剤を吸引し、チャンバ及びガスケットをスライドグラスから外す。次に、参照のプロトコールに従って、細胞を浸透性とし、固定し、洗浄し、非特異的抗体結合について遮断する。パラフィン包埋腫瘍切片をキシレンでパラフィン除去し、一連のエタノールで再水和させてから、遮断を行う。スライドグラスを、一次抗体（マウスモノクローナル抗−α−チューブリン抗体、１：５００希釈したＳｉｇｍａからのクローンＤＭ１Ａ；１：２０００希釈したＣｏｖａｎｃｅからのウサギポリクローナル抗ペリセントリン抗体）中、４℃で一晩インキュベーションする。洗浄後、１５μｇ／ｍＬまで希釈した接合二次抗体（チューブリンについてのＦＩＴＣ接合ロバ抗マウスＩｇＧ；ペリセントリンについてのＴｅｘａｓｒｅｄ接合ロバ抗ウサギＩｇＧ）と一緒に、スライドグラスを室温で１時間インキュベーションする。次に、スライドグラスを洗浄し、Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で対比染色して、ＤＮＡを肉眼で確認できるようにする。免疫染色したサンプルを、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈデコンボリューション及び画像ソフトウェアを用いて、Ｎｉｋｏｎ落射蛍光顕微鏡上の１００倍油浸対物レンズで撮像する
ここに記載する実施例は、本発明についての理解をさらに深める上で役立てることを意図したものである。使用した特定の材料、化学種及び条件は、本発明を例証することを意図したものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
Figure 2007502774
ステップ１：４−アリル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１−４）
６００ｍＬのジエチルエーテル中の１５．８ｇ（４１６ｍｍｏｌ）のＬＡＨ粉末の懸濁液に、７５ｍＬのジエチルエーテル中の１８．３ｇ（９０ｍｍｏｌ）のα−アリル−α−フェニルグリシンエチルエステル（１−３）（Van Betsbruggeら（Tetrahedron, 1997, 53, 9233-9240）の方法に準じて調製したもの）を、穏やかな還流が維持されるような速度で添加した。室温で一晩撹拌した後、２７ｍＬの水、次いで、２７ｍＬの１５％ＮａＯＨ、及び、最後に８２ｍＬの水を用いて、反応物を注意深くクエンチした。若干量のＮａ２ＳＯ４を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、溶液を濃縮した。残渣を３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、アミノアルコールを無色の油状物として得た。そのアミノアルコール（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、０℃に冷却した。５．４ｍＬ（５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び４．５ｇ（２８ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを添加した後、得られた混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。次いで、反応物を分液漏斗に入れ、１ＭのＨＣｌで洗浄し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、オキサゾリジノン（１−４）を無色の油状物として得た。
（１−４）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），５．６−５．５（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：ジエステル（１−５）
６８ｇ（３３４．６ｍｍｏｌ）の（１−４）を５００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、薄青色が持続するようになるまで、その溶液にオゾンを通気した。次いで、その溶液に、Ｏ２を１５分間通気した後、Ｎ２を３０分間通気した。その時点で、４９１ｍＬ（６．７ｍｏｌ）のジメチルスルフィドを添加し、得られた溶液を一晩撹拌したが、その間に、温度は徐々に室温になった。回転蒸発により揮発性物質を除去して、褐色の油状物を得た。この物質を１ＬのｔＢｕＯＨに懸濁させ、２００ｍＬ（１．９ｍｏｌ）の２−メチル−２−ブテンを添加した。次いで、この溶液に、８００ｍＬのＨ２Ｏに入れた１６０ｇ（１．３３ｍｏｌ）のＮａＨ２ＰＯ４と７０ｇ（７７４ｍｍｏｌ）のＮａＣｌＯ２の混合物を滴下して加えた。添加が終了した後、得られた混合物をさらに４時間撹拌した。層を分離させた後、回転蒸発により有機相を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させて、上記反応物からの水相と一緒に分液漏斗の中に入れた。分離させた後、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、約９０ｇの黄色のゴム状物を得た。この残渣を５００ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、もう少しで還流するところまでその溶液にＨＣｌガスを通気した。次いで、フラスコに蓋をし、室温まで冷却しながら一晩撹拌した。回転蒸発により揮発成分を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中のシリカゲルカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて、該メチルエステルを薄橙色のゴム状物として得た。この残渣を５００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０℃に冷却した。３２．６ｍＬ（２２０．５ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加した後、１０．６ｇのＮａＨ（６０％懸濁液の２６４．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温まで昇温させて一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで残渣を精製して、（１−５）を濃厚な淡黄色のゴム状物として得た。
（１−５）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ６についての計算値（Ｍ＋Ｎａ）：３７２．１４２３、実測値：３７２．１４１２。
ステップ３：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオン（１−６）
１８．６ｇ（５３ｍｍｏｌ）の（１−５）を１５０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（５８．６ｍＬ；５８．６ｍｍｏｌ））を滴下して加えた。その温度で１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を６０ｍＬのギ酸に溶解させ、１００℃で２４時間加熱した。減圧下に揮発性物質を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／Ｅｔ２Ｏを用いて摩砕して、（１−６）をベージュ色の固体として得た。
（１−６）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ４：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７ａ−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１−７）
１５０ｍＬのＴＨＦ中の２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の（１−７）の懸濁液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（１２．２ｍＬ；１２．２ｍｍｏｌ））を滴下して加えた。３０分間撹拌した後、その溶液を０℃まで昇温させ、１時間維持した。次いで、その溶液を−７８℃に冷却し、４．３５ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルビス（トリフルオロ−メタンスルホンイミド）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。冷却浴を除去し、その混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。その混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を７５ｍＬのＤＭＥと１８ｍＬの水に溶解させた。この混合物に、１．２９ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＬｉＣｌ、３．２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３及び４．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の２，５−ジフルオロフェニルボロン酸を添加した。次いで、その溶液をＮ２で１分間脱気した後、６３０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。反応物を９０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１−７）を白色の固体として得た。
（１−７）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１４．０９８７、実測値：３１４．０９９３。
ステップ５：２−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−８）
１５ｍＬのＥｔＯＨと１０ｍＬの３Ｍ ＮａＯＨ中の１．７５ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の（１−７）の懸濁液を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ及びブラインと一緒に分液漏斗に入れた。層を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合してブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色の固体を得た。このフラスコに、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、１．５ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のイミダゾール及び１．７６ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＴＢＳＣｌを添加し、得られた懸濁液を一晩撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１−８）を白色の固体としてえた。
（１−８）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．１（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ６：中間体（１−８）のエナンチオマー分割
１５０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中１％イソプロパノールでのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ｃ）１０×５０ｃｍカラムを用いるクロマトグラフィーにより、上記エナンチオマーを分割した。その溶離液を、１ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中１％イソプロパノールを用いる４×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ｃ）カラムでの分析的ＨＰＬＣ分析に付すことにより、活性エナンチオマーのＲｔが５．５分であり、第二のエナンチオマーのＲｔが６．９分であることが示された。
ステップ７：（２Ｓ）−２−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニルクロリド（１−９）
１．９５ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを２５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、０℃で、１．３１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の最初に溶離したエナンチオマー（１−８）と９１５μＬ（６．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１０ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。氷浴を除去し、反応物を室温まで昇温させて３時間撹拌した。次いで、反応物を水とＥｔＯＡｃの間で分配させ、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（１−９）を褐色の油状物として得た。
（１−９）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４６４．１６１９、実測値：４６４．１６２５。
Figure 2007502774
ジエステル（１−５）の代替的合成
１４．８ｇ（７３ｍｍｏｌ）の（１−４）と１１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２と１１０ｍＬのＣＨ３ＣＮと３２０ｍＬの水の２相混合物に、約２００ｍｇの塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物を添加した。次いで、高速撹拌しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（８５．６ｇ，４００ｍｍｏｌ）を１時間かけて少量ずつ添加した。添加が完了した後、反応物を室温でさらに４時間撹拌した。この混合物を５００ｍＬの水と１．５ＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過により固体を除去した。濾液を分液漏斗の中に入れ、相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合してブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濃縮後、暗褐色の固体を２５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、得られた溶液に、ＨＣｌ（ｇ）を、その溶液の温度が３５℃よりも高くならないような速度で通気させた。５分間経過した後、反応物に蓋をし、室温で一晩撹拌した。次いで、ロータリーエバポレーターで揮発性物質を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１３．６ｇ（５８ｍｍｏｌ）の該メチルエステルを粘性の油状物として得た。次いで、この残渣を２００ｍＬのＴＨＥに溶解させ、０℃に冷却し、１０．３ｍＬ（７０ｍｍｏｌ）のブロモ酢酸ｔ−ブチルを添加した後、２．８ｇのＮａＨ（７０ｍｍｏｌの６０％懸濁液）を添加した。その混合物を室温まで昇温させて一晩撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。次いで、有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１−５）を無色の油状物として得た。
Figure 2007502774
ステップ１：メチル ４−メチレン−２−フェニルプロリナート（１Ｂ−２）
１０Ｎ ＮａＯＨで、フェニルグリシンメチルエステル−ＨＣｌ（１００ｇ）の水溶液（３００ｍＬ）を中和してｐＨ８とした。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣（５６．７ｇ，３４４ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（３４．９ｍＬ，３６．４ｇ，３４４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。このイミン残渣の一部（２６．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２４０ｍＬ）に溶解させ、１６０ｍＬの１０Ｎ ＮａＯＨ、メタリルジクロリド（５０．０ｇ，４００ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（３.５９ｇ）で処理した。室温で１０時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈した。得られた有機溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ／１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）に溶解させ、２時間撹拌した。水相を分離し、１０Ｎ ＮａＯＨで中和（ｐＨ８）した。この水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。得られた有機溶液を合してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を水に溶解させ、中和（ｐＨ８）した。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した後、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、未精製の（１Ｂ−２）を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な（１Ｂ−２）を得た。
（１Ｂ−２）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ステップ２：７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオン（１−６）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７．１４ｇ，１８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、エステル（１Ｂ−２）（１０．２ｇ，４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液で２０分間にわたり処理した。０℃で３０分間撹拌した後、水（７．１ｍＬ）、１５％水性ＮａＯＨ（７．１ｍＬ）及びＨ２０（２１．３ｍＬ）を添加することにより、反応物を注意深くクエンチした。固体Ｎａ２ＳＯ４を添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮した。残渣（８．２ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（９．０ｍＬ，６．５ｇ，６５．０ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（９．１４ｇ，５６．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４８時間撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｈ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。得られた有機溶液を濃縮し、それ以上精製しなかった。残渣（１Ｂ−３）（９．２ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を−７８℃に冷却し、その溶液に、青い色が持続するようになるまでオゾンを通気させた。その溶液をパージし、ジメチルスルフィド（３５ｍＬ）で処理した。一晩かけて室温まで徐々に昇温させた後、その溶液を濃縮して、黄色の固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏを用いて摩砕して、純粋な（１−６）を得た。
（１−６）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），４．７（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄ，１Ｈ），４．２（ｄ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2007502774
ステップ１：（２Ｒ）−［（エトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（１Ｃ−２）
（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシン（１Ｃ−１，４ｋｇ）をＴＨＦと５Ｎ ＮａＯＨ（１０．６Ｌ）の中に入れた０℃の混合物に、内部温度を１０℃未満に維持しながらクロロギ酸エチルを１時間かけて添加した。添加の完了後、反応物を０〜１０℃で１５分間熟成させ、反応が完結したことを調べるために分析した。内部温度を２５℃未満に維持しながら、反応物を３７％ＨＣｌ（ｐＨ＝１になるまで，２．３Ｌ）でクエンチした。トルエン（２０Ｌ）を添加し、撹拌／静置した後、水相を除去した。収量に関して有機層を分析し、溶媒をトルエンに替えた。この（１Ｃ−２）のスラリーは、次の反応で直接使用した。（２Ｒ）−［（エトキシカルボニル）アミノ］−（フェニル）酢酸：ｍｐ １５４−１５６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）は、回転異性体の約１．１：１の混合物であることを示している：δ＝１２．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，１０Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）：δ＝１７５．１，１７３．６，１５７．３，１５５．８，１３７．４，１３６．１，１２９．０，１２８．７，１２８．６，１２８．２，１２７．２，１２７．１，６２．１，６１．５，５８．３，５７．７，１４．４，１４．１；ＭＳ ｍ／ｚ ２２４（［Ｍ＋１］＋，Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ４についての計算値 ２２４．０９）。
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸エチル（１Ｃ−３）
（１Ｃ−２）とＰｈＳＯ３Ｈ（４２．７ｇ）をトルエンに溶解させた８５℃の溶液に、減圧下（３５０トル）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（３Ｌ）をトルエン（５ｍＬ／ｇ）に溶解させた溶液を１〜２時間かけて添加した。反応の間にトルエン／ＭｅＯＨを留去させた。反応が完結した後、溶液を室温まで冷却し、均質になるまでＴＨＦ（３６Ｌ）で希釈した。この有機溶液を１０％ＮａＨＳＯ３（７．５Ｌ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３（９Ｌ）で洗浄した。次いで、溶媒をトルエンに替え、反応完結時に７．５ｍＬ／ｇの総容積（ｖｓ．分析収率）となるまでトルエンで希釈した。このスラリーを７５℃に加熱し、均質になるまで熟成させた。徐々に冷却し、（１Ｃ−３）が結晶化した。そのスラリーが４０℃になったとき、ヘプタン（２．５ｍＬ／ｇ）を添加した。スラリーを室温まで冷却し、濾過して固体を採取した。その固体を、１：１のトルエン／ヘプタン（５ｍＬ／ｇ）で洗浄し、窒素流下で、恒量になるまで乾燥させた。（２Ｓ，４Ｒ）−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸エチル：ｍｐ １９７−１９９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ＝７．４６−７．３７（ｍ，１０Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ＝１３０．２，１２９．１，１２９．０，２１８．８，１２６．７，９０．３，６１．９，６０．３，１３．８；ＭＳ ｍ／ｚ ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４についての計算値 ３１２．１２）。
ステップ３：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸エチル（１Ｃ−４）
（１Ｃ−３）及びアリル−Ｂｒ（１．６７Ｌ）をＴＨＦ（４０Ｌ）に溶解させた−１０℃の溶液に、温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（７Ｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｍ溶液を１時間かけて添加した。５分間経過した後、反応が完結したことを調べるためにその反応物を分析した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（２２．５Ｌ）でクエンチし、ヘプタン（２０Ｌ）で希釈した。水相を除去し、有機層を飽和ブライン（１２Ｌ）で洗浄した。溶媒をＭｅＯＨに替え、ＫＦが９００ｐｐｍ未満になるまで、共沸蒸留により水を除去した。得られた（１Ｃ−４）の溶液は、次の反応で直接使用した。（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−５−オキソ−２，４−ジフェニル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボン酸エチル：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ＝７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，８Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ＝１７２．５，１６４．０，１３７．５，１３１．０，１３０．５，１２９．７，１２８．３，１２８．１，１２７．４，１２６．２，１２２．０，８９．５，６２．０，４２．２，４０．４，１４．２；ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ４についての計算値 ３５２．１５）。
ステップ４：メチル（２Ｓ）−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルペント−４−エノアート（１Ｃ−５）
（１Ｃ−４）をＭｅＯＨ（２０Ｌ）に溶解させた２３℃の溶液に、温度を３０℃未満に維持しながら、ＭｅＯＨ（５３５ｍＬ）中の３０％ＮａＯＭｅを０．２５時間かけて添加した。４時間経過した後、反応が完結したことを調べるためにその反応物を分析した。反応物を５％ＮａＨＳＯ３（４０Ｌ）でクエンチし、ＩＰＡｃ（２０Ｌ）で希釈した。水層を除去し、有機層を１０％ＫＨ２Ｐ０４（１２Ｌ）で洗浄した。溶媒をＭｅＣＮに替え、次の反応で直接使用した。メチル（２Ｓ）−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルペント−４−エノアート：１ＨーＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）δ＝７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｂｓ，１Ｈ），５．７６−５．６６（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．１５（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ＝１７２．６，１５４．３，１３９．８，１３２．３，１２８．４，１２７．８，１２５．９，１１９．４，６５．０，６０．６，５３．１，３７．８，１４．４；ＭＳ ｍ／ｚ ３００（［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ１５Ｈ１９ＮＮａＯ４についての計算値 ３００．１２）。
ステップ５：メチル４−［（エトキシカルボニル）オキシ］−２−フェニル−Ｄ−プロリナート（１Ｃ−６）
（１Ｃ−５）をＭｅＣＮ（４２Ｌ）に溶解させた２３℃の溶液に、水（１２Ｌ）を添加し、次いで、Ｉ２（８ｋｇ）を添加した。６時間経過した後、反応が完結したことを調べるためにその反応物を分析した。反応物を１０％Ｎａ２ＳＯ３（３５Ｌ）でクエンチし、５０重量％ＮａＯＨ（４Ｌ）で塩基性化し、ＩＰＡｃ（３５Ｌ）で抽出した。水層を分離除去し、有機層を６Ｎ ＨＣｌ（３５Ｌ）で抽出した。有機層を除去した。水層を−１０℃に冷却し、ＩＰＡｃ（３５Ｌ）を添加し、２２Ｌの１０Ｎ ＮａＯＨでゆっくりと中和した。水層を分離除去し、（１Ｃ−６）の溶液を保存した。メチル４−［（エトキシカルボニル）オキシ］−２−フェニル−Ｄ−プロリナート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）は、ジアステレオマーの２：１混合物を示している：δ＝７．５５−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ Ｊ＝１４．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ Ｊ＝１４．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ＝１７５．２，１７５．１，１５４．７，１５４．４，１４２．０，１４１．５，１２８．３，１２８．２，１２７．５，１２７．４，１２６．０，１２５．７，７８．５，７７．６，７１．７，７１．０，６３．８，５２．９，５２．８，５２．７，５２．０，５１．８，４３．２，４２．９，１４．１，１４．０；ＭＳ ｍ／ｚ ２９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５についての計算値 ２９４．１３）。
ステップ６：（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−５−フェニルピロリジン−３−オール（１Ｃ−７）
炭酸エステル（１Ｃ−６）（５．０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、−５０℃で、Ｒｅｄ−Ａｌの３．５Ｍトルエン溶液（１７．０ｍＬ，５９．７ｍｍｏｌ，３．５モル当量）を添加した。この混合物を室温まで昇温させ、２時間熟成させた。０℃で、２．０Ｍロシェル塩溶液（４５ｍＬ，Ｒｅｄ−Ａｌに対して約１．５モル当量）により反応物をクエンチし、室温で５時間にわたり激しく熟成させた。水相を分離した後、混合有機溶液を、減圧下（約２０トル，６０℃）における共沸蒸留によりｎ−ＢｕＯＡｃに替えた。２００ｍＬのｎ−ＢｕＯＡｃを添加した後、ＧＣで検出されたＴＨＦ、トルエン及びメトキシエタノールは０．１％未満であり、ＫＦは０．１１％であった。ＭＳ ｍ／ｚ １９４（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ２についての計算値 １９３．１１）。
ステップ７：（７ａＳ）−６−ヒドロキシ−７ａ−フェニルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１Ｃ−８）
ステップ６で記載したｎ−ＢｕＯＡｃ溶液に、ＣＤＩ（３．４６ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，１．２５モル当量）を少量ずつ添加し、室温で１時間熟成させた。この反応混合物に、３０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、１時間熟成させた。水相を分離し、６．０ｇのＮａＣｌを添加した後、３０ｍＬのｎ−ＢｕＯＡｃで抽出した。有機層を合し、それに、１５０ｍｇの活性炭（Ｄａｒｃｏ ＫＢ）を添加し、得られた混合物を一晩熟成させた。Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃのパッドで活性炭を濾過した。
データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４７−７．２８（ｍ，７Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，０．４Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．４Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．７Ｈｚ，０．４Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，０．４Ｈ）。
ステップ８：（７ａＳ）−７ａ−フェニルジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３，６（５Ｈ）−ジオン（１Ｃ−９）
ｎ−ＢｕＯＡｃ中の（１Ｃ−８）（未精製，上記溶液の一部１．４０ｇ分析，６．３８ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、その未精製結晶に１４ｍＬのＭｅＣＮを添加した。ＧＣによる溶媒比は、ｎ−ＢｕＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝８：９２であった。この溶液に、室温で、ＡｃＯＨ（１．１０ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ，３．０モル当量）、ＴＰＡＰ（３３．６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，１．５モル％）及びＮａＯＣｌの２．０Ｍ溶液（９．５ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ，３．０モル当量）を３０分間かけて滴下して加えた（ＨＰＬＣにより、約５％の塩素化生成物が認められた）。３０分間経過した後、反応混合物を１２ｍＬのＡｃＯＥｔで希釈し、水相を分離した。有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３及びブラインで洗浄した。有機溶媒をＭＴＢＥに替えた。生じた沈澱物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。ケトン（１Ｃ−９）が得られた；７８％（１．０８ｇ，４．９７ｍｍｏｌ，９９．４面積％，９７．０ｗ／ｗ％，０．５面積％の塩素化生成物）。
スキーム１Ｄ
（２Ｓ）−２−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボニル（１−９）
頭上撹拌機、熱電対及び窒素注入口／吸気口を備えたフラスコに、Ｓ−ＴＢＳピロリン固体（１−８）（１８０ｇ）及びＩＰＡＣ（１．２６Ｌ）を入れた。溶液が均質になるまで約３０分間にわたり撹拌を継続した。
頭上撹拌機、熱電対及び窒素注入口／吸気口を備えた別のフラスコにＩＰＡＣ（１．２６Ｌ）を添加し、その溶液を−５℃に冷却した。トリホスゲン（６７ｇ）を添加し、次いで、ルチジン（１７３ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、この溶液に、Ｓ−ＴＢＳピロリンの上記溶液をゆっくりと添加した。ＨＰＬＣで反応をモニタリングした。２００ｎｍでのＨＰＬＣによるアミンの該生成物への変換が９９Ａ％を超えたとき、反応は完結したと見なした。反応混合物に１．８Ｌの１０重量％水性クエン酸を添加してクエンチした。層を分離し、有機相を水（２４０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、有機層を濃縮して９００ｍＬ（含水量は、１０５ｕｇ／ｍＬであった）とし、カップリング反応で直接使用した。ＨＰＬＣ分析により、塩化カルバミルへ９９．９６％変換したことが示された。
スキーム１Ｅ
２−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−８）
ステップ１：６−（２，５−ジフルオロフェニル）−７ａ−フェニル−５，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン（１−７）
２０Ｌ容のジャケット付き反応器の中に入れた１１ＬのＴＨＦ中の２３１ｇ（１．０６ｍｏｌ）の（１−６）の懸濁液を、頭上撹拌機を用いて１時間激しく撹拌した後、−７０℃に冷却した。この懸濁液に、１．２８Ｌ（１．２８ｍｏｌ）のＮａＨＭＤＳの１Ｍ ＴＨＦ溶液を滴下して加えた。３時間撹拌した後、４７８．９ｇ（１．２８ｍｏｌ）の固体Ｎ−フェニルビス（トリフルオロ−メタンスルホンイミド）を添加し、次いで、さらに１．５時間撹拌した後、２Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチした。その溶液が室温に達した後、２Ｌの水及び２ＬのＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させ、水層を２ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、２０Ｌ容のジャケット付き反応器に入れた６ＬのＤＭＥと１．２Ｌの水の中に、頭上撹拌機で撹拌しながら溶解させた。得られた溶液を、強いＮ２流を用いて１時間脱気した。次いで、その反応器に、２０１．６ｇ（１．２８ｍｏｌ）の２，５−ジフルオロフェニルボロン酸と１３４ｇ（３．１９ｍｏｌ）のＬｉＣｌと３３８ｇ（３．１９ｍｏｌ）のＮａ２ＣＯ３と２４．６ｇ（２１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、得られた反応物を２時間９０℃に加熱した。その後、約４．５ＬのＤＭＥを留去し、残った溶液を室温まで冷却し、６Ｌの水と８ＬのＣＨ２Ｃｌ２の中に入れた。層を分離させ、水層を２ＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合して４Ｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮して、暗赤色の固体塊状物を得た。この残渣を５００ｍＬのＣＨＣｌ３と一緒に振盪し、濾過して、黄褐色の固体を得た。濾液を濃縮して約３００ｍＬとし、二番目の固体を採取し、最初に採取したものと合した。この一緒にした物質を５００ｍＬのＥｔＯＡｃと一緒に一晩振盪した。この懸濁液を濾過して、オフホワイトの固体を得た。濾液を約２５０ｍＬになるまで濃縮して、二番目の生成物を採取し、最初に採取したものと合した。この一緒にした物質（約２０５ｇ）を１．６ＬのＥｔＯＡｃから再結晶させて、（１−７）を白色の固体として得た。
（１−７）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ） Ｃ１８Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１４．０９８７，実測値：３１４．０９９３。
ステップ２：２−（｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１−８）
１０Ｌ容丸底フラスコに入れた２．２ＬのＥｔＯＨ及び１０５ｍＬ（１．０５ｍｏｌ）の１０Ｍ ＮａＯＨ中の１０９．４ｇ（３４９ｍｍｏｌ）の（１−７）の懸濁液を６０℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、一晩熟成させた。この混合物に、９０．２ｍＬ（１．０８ｍｏｌ）の濃ＨＣｌを添加し、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を２Ｌのアセトニトリルに懸濁させ、回転蒸発により再度乾燥させた。得られた固体を３．８ＬのＣＨ２Ｃｌ２と２００ｍＬのＤＭＦに懸濁させ、１１８．７ｇ（１．７５ｍｏｌ）のイミダゾールを添加した後、１１０．５（７３３ｍｍｏｌ）のＴＢＳＣｌを添加した。穏やかなＮ２流下で１５時間撹拌した後、反応物を４Ｌの水と２ＬのＣＨ２Ｃｌ２の中に入れた。層を分離させ、水層を２ＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次いで、有機抽出物を合して４×４Ｌの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、５００ｍＬのＭｅＯＨと５００ｍＬのＭｅＯＨ中の２Ｍ ＭｅＮＨ２に溶解させ、４時間撹拌した後、回転蒸発により濃縮した。残渣を、恒量になるまで高真空下に置いた。この物質を乳鉢と乳棒で粉砕して、（１−８）をベージュ色の固体として得た。
（１−８）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６−７．３（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，１Ｈ），０．９（ｓ，９Ｈ），０．１（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
Figure 2007502774
ステップ１：３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−２）
１０．０ｇ（４３ｍｍｏｌ）の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジルを２５ｍＬのＤＭＦに溶解させた溶液に、１４．３ｍＬ（１０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで、６．５３ｍＬ（５２ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣｌを添加した。反応物を８０℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、次いで、分液漏斗内のヘキサン中に入れた。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で分配させ、分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を５００ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、１６．７ｇ（４７ｍｍｏｌ）のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒで処理した。９０分間経過した後、反応物を元の容積の約半分になるまで濃縮し、ＥｔＯＡｃとブラインの間で分配させ、分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、（２−２）を無色の油状物として得た。
ステップ２：３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−２ａ）
９．４ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の（２−２）を１５０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液に、３７．５ｍＬ（７４．９ｍｍｏｌ）のメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液及び１１．９ｇ（５６．２ｍｍｏｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加した。２時間撹拌した後、飽和水性Ｋ２ＣＯ３で反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで分配させ、分離した。水相を３×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、８０：１０：１０のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出させて、（２−２ａ）のシス異性体とトランス異性体の両方を無色の油状物として得た。
最初に溶出した（２−２ａ）のトランス異性体（ＮＯＥ分析により確認）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．４−４．１（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。二番目に溶出した（２−２ａ）のシス異性体（ＮＯＥ分析により確認）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），５．１（ｍ，２Ｈ），４．９−４．７（ｍ １Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，ｌＨ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：２６７．１５０４，実測値：２６７．１５００。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−３）
７．６７ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の（シス−２−２ａ）を１５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、１２．１ｍＬ（８６．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び９．４４ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加した。１時間撹拌した後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、ラセミ体の（シス−２−３）を白色の固体として得た。１５０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中２０％イソプロパノールでのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ｃ）１０×５０ｃｍカラムを用いるクロマトグラフィーにより、上記エナンチオマーを分割した。その溶離液を、１ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中２０％イソプロパノールを用いる４×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）カラムでの分析的ＨＰＬＣ分析に付すことにより、最初に溶出したエナンチオマー（２−３のエナンチオマー）のＲｔが５．９０分であり、第二のエナンチオマー（２−３）のＲｔが６．７４分であることが示された
（２−３）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ２７Ｆ１Ｎ２Ｏ４についての計算値（Ｍ＋Ｎａ）：３８９．１８４７，実測値：３８９．１８５２。
ステップ４：［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２−４）
二番目に溶出した４．６ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のエナンチオマー（２−３）を１５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた溶液に、２９．７ｍＬ（３１４ｍｍｏｌ）の１，４−シクロヘキサジエン及び触媒量の炭素担持１０％Ｐｄを添加し。一晩撹拌した後、反応物をセライトで濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣を７５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、２ｍＬのＡｃＯＨ及び３．１ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）の３７％水性ホルムアルデヒドを添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。そこで、１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．５８ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を添加し、得られた反応物をさらに２時間熟成させた後、飽和水性ＮａＨＣＯ３の中に入れた。３×ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、回転蒸発で濃縮して、（２−４）を無色の油状物として得た。
（２−４）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：２４７．１８１７，実測値：２４７．１８１０。
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン（２−５）
３．０ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の（２−４）を１００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた溶液に、その溶液が手で触れるほど暖かくなるまでＨＣｌガスを通気した。次いで、フラスコに蓋をし、４時間撹拌した。回転蒸発により揮発性物質を除去し、残渣をＥｔ２Ｏを用いて摩砕し、高真空下において、白色の固体を得た。この物質を２５ｍＬの１５％水性Ｎａ２ＣＯ３と混合し、５×５０ｍＬの２：１のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨで抽出した。有機物を穏やかに加熱しながら回転蒸発により濃縮した。残渣を２００ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、（２−５）を無色の油状物としてを得た。
（２−５）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．２−２．０（ｍ，２Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７Ｈ１５ＦＮ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：１４７．１２９２，実測値：１４７．１３００。
スキーム２Ａ
ステップ１：３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−２）
機械撹拌機を備えた２２Ｌ容の丸底フラスコに，Ｃｂｚ−ケトン（２−１）（２．５ｋｇ，１０．７ｍｏｌ）、５．０Ｌのジメチルアセトアミド及びトリエチルアミン（３．０Ｌ，２１．５ｍｏｌ）を入れた。トリメチルシリルクロリド（２．０Ｌ，１５．７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、４時間熟成させた。１０℃に冷却した後、その混合物を、内部温度を２０℃未満に維持しながら、１０Ｌの５％重炭酸ナトリウム及び１０Ｌのｎ−ヘプタンでクエンチした。有機層を、１０Ｌの２．５％重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。最終的な有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、溶媒を１０ＬのＭｅＣＮに替えた。
５０Ｌ容のジャケット付き容器に、７．５ＬのＭｅＣＮ及びＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４．１ｋｇ，１１．５ｍｏｌ）を入れた。このスラリーを１０℃に冷却し、炭酸カリウム（０．３７ｋｇ，２．６８ｍｏｌ）を添加した。ＭｅＣＮ中のシリルエーテルの上記溶液を、内部温度を１０〜１５℃に維持しながら少量ずつ移した。最終的なスラリーを１０〜１５℃で２時間熟成させた。その反応物を、２０Ｌの２Ｎ塩酸と３０Ｌの酢酸エチルを含んでいる１００Ｌ容の抽出器の中でクエンチした。有機層を２０Ｌの２Ｎ塩酸及び１０Ｌの２０重量％塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、減圧下に乾燥ＥｔＯＡｃを流してＫＦ＝１６０００μｇ／ｍＬとした後、減圧下に溶媒を約１０ＬのＴＨＦに替えた。
ステップ２：３−フルオロ−４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−２ａ）
丸底フラスコ内で、Ｃｂｚフルオロケトン（１０．３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０Ｌ）に溶解させた。テトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン（２．００当量；２０．６ｍｏｌ；１０．３Ｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を０℃に冷却し、酢酸（２０．６ｍｏｌ；１．１７Ｌ；１．２３６ｋｇ）を添加した後、０℃でさらに３０分間撹拌した。得られた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．３６ｍｏｌ；２．６２ｋｇ）を少量ずつ１５分間で添加し、ＨＰＬＣ分析により反応が完結したと判断されるまで、その反応混合物を０℃で熟成させた。
上記反応混合物を、水中の１２Ｍ塩酸（３０．９ｍｏｌ，２．５７５Ｌ）、水（３０Ｌ）及びトルエン（１４０ｍｏｌ，１５Ｌ）を含んでいる１００Ｌ容の円柱状抽出器にゆっくりと移した。１５分間激しく撹拌した後、層を分離させ、トルエン層を水（１０Ｌ）でさらに洗浄した。水層を合して上記抽出器に戻した。水中の１０Ｍ水酸化ナトリウム（８２．４ｍｏｌ，８．２４Ｌ）を添加し、得られた混合物をＩＰＡＣ（３０Ｌ）で１回抽出した。
有機層を硫酸ナトリウム（３ｋｇ）で脱水し、濃縮した。残渣を、８：２（容積：容積）のエタノール：水（７．２ｋｇの水と混合した２３ｋｇのエタノール）に溶解させ、その溶液に、８５％リン酸（９．８３ｍｏｌ，９５２ｇ，６６７ｍＬ）を添加し、結晶種を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。結晶質固体が沈澱し、それを濾過により採取した。その固体を、８：２のエタノール：水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、２．１ｋｇの固体を得た。
その固体を、３６ＬのＥｔＯＨと４Ｌの水の混合物に懸濁させ、得られた混合物を、固体が全て溶解するまで、７０℃〜８０℃に加熱した。熱源を除去し、透明な溶液に、結晶種として上記シス異性体混合物（２−２ａ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、結晶質固体が沈澱し、それを濾過により採取した。その固体生成物を真空オーブン内で乾燥させて、白色の固体を得た。
ステップ３：（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２−３）
５０Ｌ容の抽出器に、２０Ｌの水及び１．０６ｋｇのＮａ２ＣＯ３を入れた。この混合物を、固体が全て溶解するまで撹拌した。ＩＰＡＣ（２０Ｌ）及びＣＢＺアミンカルボキシラート（１．８５ｋｇ，５．３ｍｏｌ）を添加した。混合した後、層を分離させた。水層を別のＩＰＡＣ（５Ｌ）で抽出した。有機層を合して、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過により乾燥剤を除去した後、バッチを７２Ｌ容の丸底フラスコに入れ、Ｂｏｃ２Ｏ溶液（１．０Ｍ，４．８Ｌ）を添加した。４５分間経過した後、ＨＰＬＣ分析を実施し、それにより、９８％が変換されたことが示された。Ｂｏｃ２Ｏ溶液（５０ｍＬ）をさらに添加した。バッチをさらに１５時間熟成させた後、それを、最少容積となるまで濃縮し、ＭｅＯＨ（ｌ０Ｌ〜１５Ｌ）を流した。バッチをメタノールで希釈して、最終重量約１４．３ｋｇとした。ＨＰＬＣ分析は、約１．９ｋｇの所望生成物を示していた。
２０ミクロンＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（Ｄｉａｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．）キラル固定相カラム（３０ＩＤ×２５ｃｍ）でのクロマトグラフィー分離により、該フルオロピペリジンを分割した。メタノールで１回の注入当たり５４ｇのラセミ化合物を溶出させた。保持時間が最も短いエナンチオマーを採取して、４５ｇ（回収率８５％）の所望の（３Ｒ，４Ｓ）エナンチオマー（９８％ｅｅ）を得た。この分離プロセスを繰り返し実施した。異なった注入から得られた所望の画分を合して濃縮した。
ステップ４：［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（２−４）
上記キラル分離ステップから得た濃縮溶液（４Ｌ）は、４８９．５ｇ（１．３ｍｏｌ）のＣｂｚ−Ｂｏｃ−ジアミン（２−３）を含んでいることが示された。この溶液に、ホルムアルデヒト（水中３７％，４３０ｍＬ，５．３ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、水素下、５％Ｐｄ／Ｃ（１８３ｇ）上で４時間にわたり加圧した。その反応混合物を濾過して触媒を除去し、８ＬのＥｔＯＡｃと８Ｌの０．５Ｍ重炭酸ナトリウムの間で分配させた。有機層を８Ｌの０．５Ｍ重炭酸ナトリウムで洗浄した。水層を合して８ＬのＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液は、次のステップで、直接使用した。
ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−４−アミン（２−５）
Ｂｏｃで保護されたジアミン（２−４）（３２７ｇ，ＨＰＬＣ分析による）を含んでいる酢酸エチル溶液を１２Ｌ容のフラスコに入れ、２８℃で濃縮した。バッチの総容積が１．５Ｌになったとき、一定容積で蒸留しながら８Ｌのエタノールを投入することにより、バッチの溶媒をエタノールに替えた。
１２Ｌ容の別の丸底フラスコに、１．５Ｌのエタノール（２００プルーフ，パンクティリアス（punctilious））を添加した。次いで、そのエタノールに、水浴を用いて温度を３５℃未満に維持しながら、４３６ｍＬの塩化アセチルを添加した。その溶液を１時間撹拌した。次いで、３０２ｇのＢｏｃ保護ジアミン（２−４）を含んでいる上記エタノール溶液を、温度を３０℃未満に維持しながら、該ＨＣｌにゆっくりと添加した。３／４の添加が完了した時点で、その溶液から固体が結晶化し始めた。反応はＧＣでモニタリングし、スラリーを一晩撹拌した。濾過により固体を単離し、ケーキを２Ｌの８５％エタノール／１５％酢酸エチルで洗浄した。次いで、そのフィルターケーキを、減圧下に、Ｎ２流を用いて一晩乾燥させて、２４３ｇの所望の生成物（２−５）を二塩酸塩として得た。そのバッチは、ＧＣ分析により、９９．３％ｅｅであることが示された。
約２００ｍｇの（２−５）（フルオロピペリジン ２ＨＣｌ）をガラス瓶に入れ、メタノール（＜５００μＬ）に懸濁させた。そのサンプルを、ヒートガンを用いて加熱して溶解させた。２時間経過した後、大きな３次元結晶が認められた。残留溶媒を除去することにより、結晶を単離した。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｍａｒｔ Ａｐｅｘシステムにおける単結晶Ｘ線データ収集のために、単結晶を選択した。その結晶は、０．２４ｍｍ×０．２２ｍｍ×０．１４ｍｍの寸法を有する無色の板状物であった。５秒スキャン速度で単位セルを収集し、オートインデックス（auto indexing）により、該セルが単斜晶系であることがわかった。その構造は、５秒スキャン速度を用いる象限型データ収集を行った後、単斜晶系空間群Ｐ２１で解明した。解明した構造の最終的な明細に関連する要約された情報についての表１〜表５を参照されたい。（２−５）の構造のコンピューターによる描画を図１に示してある。
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（３−１）
１．６ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の塩化カルバモイル（１−９）を２５ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、６３０ｍｇ（４．３１ｍｍｏｌ）のアミン（２−５）、１．４４ｍＬ（１０．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、約１．７ｇの淡黄色のタフィーを得た。これを、７５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させ、３ｍＬのトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を添加した。その混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の３ｍＬのトリエチルアミン三フッ化水素酸塩を添加し、その反応物を３７℃でさらに２４時間加熱した。次いで、その反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３の中に投入し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（３−１）を白色の固体として得た。
（３−１）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．３−２．２（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４６０．２２０７，実測値：４６０．２２１３。
スキーム３Ａ
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（３−１）
頭上撹拌機、熱電対及び窒素注入口／吸気口を備えたフラスコに、ＩＰＡＣ（０．９Ｌ）中の塩化カルバミル（１−９）を入れた。この溶液に、０．９ＬのＤＭＦ、１１１ｇのフルオロジアミン（２−５）及び５４０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。その溶液を６０℃に１５時間昇温させ、塩化カルバミルの生成物の変換について分析した。２００ｎｍでのＨＰＬＣによる塩化カルバミルの該生成物への変換が９８Ａ％を超えたとき、反応は完結したと見なす。反応物を５℃に冷却し、４５０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加した。その溶液を、脱シリル化反応が完結（２００ｎｍで＞９９Ａ％）するまで、約２時間熟成させた。
上記反応混合物に、酢酸イソプロピル（３Ｌ）を添加し、次いで、８重量％水性重炭酸ナトリウム（２Ｌ）を添加し、１５〜２０℃に昇温させた。層を分離させ、水層を３ＬのＩＰＡＣで１回抽出した。有機層を合して１Ｌの水で２回洗浄した。洗浄したその有機溶液を５リットルになるまで濃縮し、３５〜４０℃で、１μｍのポリプロピレンフィルターを通して、別のフラスコに移した。容積が１Ｌになるまで蒸留を継続し、次いで、２時間かけて、反応物を室温まで冷却した。次いで、２時間かけて、ヘプタン（１Ｌ）をゆっくりと添加した。得られたスラリーを焼結ガラス漏斗で濾過し、結晶質の生成物を５００ｍＬの２：１のヘプタン：酢酸イソプロピルで、洗浄液を取り替えて３回洗浄した。固体（３−１）を、窒素掃引により一晩乾燥させた。この固体の１Ｈ−ＮＭＲデータ及びＨＲＭＳデータは、スキーム３で得た生成物のデータに一致している。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｓｍａｒｔ Ａｐｅｘシステムにおける単結晶Ｘ線データ収集のために、上記調製物から、単結晶を選択した。その結晶は、０．１４ｍｍ×０．１３ｍｍ×０．１３ｍｍの寸法を有する無色の多面体であった。３０秒スキャン速度で単位セルを収集し、オートインデックス（auto indexing）により、該セルが斜方晶系であることがわかった。その構造は、３０秒スキャン速度を用いる象限型データ収集を行った後、斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１で解明した。解明した構造の最終的な明細に関連する要約された情報についての表６〜表１０を参照されたい。（３−１）の構造のコンピューターによる描画を図２に示してある。
Figure 2007502774
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（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（４−２）
この化合物は、スキーム２のステップ３で記述したキラルカラムから最初に溶出した（２−３）のエナンチオマーを組み入れた以外は、（３−１）に対して用いた方法と同様の方法で調製した。
（４−２）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４（ｂｓ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．５−２．２（ｍ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４６０．２２０７，実測値：４６０．２２２９。
Figure 2007502774
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（５−３）
この化合物は、（２−２ａ）のトランス異性体を合成に組み入れた以外は、（３−１）に対して用いた方法と同様の方法で調製した。１５０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中１５％ＥｔＯＨでのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ｃ）１０×５０ｃｍカラムを用いるクロマトグラフィーにより、「トランス−（２−３）」のエナンチオマーを分割した。その溶離液を、１ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中１５％ＥｔＯＨを用いる４×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ｃ）カラムでの分析的ＨＰＬＣ分析に付すことにより、最初に溶出するエナンチオマーのＲｔが７．３０分であり、第二のエナンチオマーのＲｔが１１．５９分であることが示された。最初に溶出したエナンチオマー（絶体立体化学は不明）をさらに処理して、トランス−アミン（５−１）を得た。これを、スキーム２で説明した合成経路と同様の合成経路に従う（５−３）の合成に組み入れた。
（５−３）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．０−４．７（ｍ，４Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２−１．９（ｍ，３Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４６０．２２０７，実測値：４６０．２２３１。
化合物（５−３）及び化合物（５−４）のピペリジン上の絶対立体化学は決定されていない。示されている立体化学は、仮に割り当てたものである。
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（５−４）
この化合物は、上記キラルカラムから二番目に溶出したトランス−（２−３）のエナンチオマーを組み入れた以外は、（５−３）に対して用いた方法と同様の方法で調製した。
（５−４）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．４（ｍ，１Ｈ），４．９−４．６（ｍ，３Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２−１．９（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４６０．２２０７，実測値：４６０．２２２９。
Figure 2007502774
ステップ１
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（６−２）
撹拌棒を備えたフラスコを火炎で乾燥させ、それに、（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［ｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−フェニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（６−１，Ｍａｅｄａらの方法（Synlett 2001, 1808-1810）により（Ｓ）−（−）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルから調製したもの，７．８ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）及び無水アセトニトリル（２０．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、Ｎ２下で撹拌しながら、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１０．１ｍＬ，６２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応物を４０℃で１２時間撹拌した。次いで、その反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、５％水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れた。ガス発生が止んだ後、有機層を、５％水性ＮａＨＣＯ３でさらに３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（６−２）を白色の結晶質固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体 δ ７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５０及び１．２０（ｂｒ ｓ，９Ｈ）。ＭＳ 実測値：２０８．０，計算値：２０８．１（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
ステップ２：（２Ｓ）−ｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（６−３）
撹拌棒を備えたフラスコを火炎で乾燥させ、それに、１５０ｍＬの無水ジクロロメタンを添加し、−７８℃に冷却した。塩化オキサリル（３．８ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（４．８ｍＬ，６１ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られた反応物を１０分間撹拌した。１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（６−２，２．２８ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、−７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１２ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間かけて０℃まで昇温させた。昇温完了後、反応物を５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。有機層を濃縮して、未精製の（２Ｓ）−ｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（６−３）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，９Ｈ）；ＭＳ 実測値：２０６．０，計算値：２０６．１（Ｍ−Ｃ（ＣＨ３）３）。
ステップ３：（２Ｓ）−ｔ−ブチル２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６−４）
撹拌棒を備えたフラスコを火炎で乾燥させ、それに、ケトン（２Ｓ）−ｔ−ブチル４−オキソ−２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート（６−３，０．１６ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシリルアミド（ＬＨＭＤＳ，０．６８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ，０．６８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。その反応物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（０．２７ｇ，０６８ｍｍｏｌ）を何も加えずにそのまま一度に添加した。反応物を０℃まで昇温させ、合計で４時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（ｌ０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（ｌ０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配，１５分間）で精製して、（２Ｓ）−ｔ−ブチル２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６−４）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）主要な回転異性体：δ ７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ 実測値：３７９．０，計算値：３７９．１（Ｍ−ＣＨ３）。
ステップ４：（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（６−５）
撹拌棒を備えたフラスコを火炎で乾燥させ、それに、（２Ｓ）−ｔ−ブチル２−フェニル−４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６−４，０．２５０ｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２５１ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２０２ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．０８１ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。固体を、２０ｍＬの４：１のＤＭＥ／Ｈ２Ｏに溶解させ、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応物を窒素下で密封し、９０℃に２時間加熱した。加熱完了後、反応物を５％水性ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）の間で分配させた。有機層を合してＭｇＳＯ４で脱水した。濾過後、有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製して、（２Ｓ）−ｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６−５）を得た。
ステップ５：１−｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（６−６）
撹拌棒を備えたフラスコを火炎で乾燥させ、それに、窒素下で、（６−５）（０．６３ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）及び無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、２５℃で１．５時間撹拌した。撹拌完了後、反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の中に入れ、５％ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた遊離アミンを無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、カルボニルジイミダゾール（０．３１ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、処理が完了するまで４時間還流した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の中に入れ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を合して脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた未精製アシルイミダゾールを無水ＣＨ３ＣＮに溶解させ、ＭｅＩ（２．２ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、２５℃で一晩撹拌した。撹拌完了後、反応物を濃縮して、（６−６）を橙色の固体として得た。
ＬＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ） 実測値：３６５．９，計算値：３６６．１。
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（７−１）
７５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（６−６）を１ｍＬのＴＨＦに溶解させた溶液に、４０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のアミン（２−５）ビスＨＣｌ塩及び１０６μＬ（０．７６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。室温で７２時間撹拌した後、反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、８０：１０：１０のＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（７−１）を白色の固体として得た。
（７−１）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４３０．２１０１，実測値４３０．２１１６。
Figure 2007502774
 （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（７−２）
この化合物は、出発物質を（４−１）に替えて、（７−１）の場合と同様の方法で調製した。
（７−２）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４３０．２１０１，実測値：４３０．２１１９。
Figure 2007502774
 （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（７−３）
この化合物は、出発物質を（５−１）に替えて、（７−１）の場合と同様の方法で調製した。
（７−３）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４３０．２１０１，実測値：４３０．２１１５。
化合物（７−３）のピペリジン上の絶対立体化学は決定されていない。示されている立体化学は、仮に割り当てたものである。
以下の化合物は、スキーム１〜スキーム７及びスキームＧ〜スキームＮで用いた試薬を適切に置換されている試薬に替えた以外は、それらのスキームで例証した手順に単純な変更を加えて調製する。
Figure 2007502774
Figure 2007502774
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Figure 2007502774
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Figure 2007502774
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Figure 2007502774
Figure 2007502774
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８−２）
２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の（８−１）（以下の文献において報告されているもの：S.J. Hayes, T.C. Malone, G. Johnson J. Org. Chem. 1991, 56, 4084-4086）を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、３．３３ｍＬ（２３．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、次いで、５０ｍＬのＤＭＳＯ中の２．４４ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のＳＯ３−ピリジンを滴下して加えた。室温で５時間撹拌した後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏの間で分配させた。相を分離し、１Ｍ ＨＣｌで２回洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、該ケトンを得た。２．１ｇ（７．２ｍｍｏｌ）のこのケトンを３５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、それに、１ｍＬのＡｃＯＨ及び１４．４ｍＬ（２８．９ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２の２Ｍ ＭｅＯＨ溶液を添加した。１時間撹拌した後、５ｍＬのＭｅＯＨ中の９１０ｍｇ（１４．４ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を添加し、その反応物を一晩撹拌した。その反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、２．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）の該アミンを得た。この物質を、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１．７８ｇ（８．２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチル及び１．８ｍＬ（１２．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。得られた混合物を７２時間撹拌した。次いで、この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させ、分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１．８５ｇ（４．６ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を得た。これを、２０ｍＬのＴＨＦと１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、０℃に冷却し、４９６ｍｇ（２２．８ｍｍｏｌ）のＬｉＢＨ４を添加した。室温まで昇温させて一晩撹拌した後、その反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、（８−２）を無色のゴム状物として得た。
（８−２）についてのデータ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ５についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：３７９，実測値：３７９。
［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（８−３）
３０ｍＬのＥｔＯＨ中の１．０８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の（８−２）に、７ｍＬ（７４ｍｍｏｌ）の１，４−シクロヘキサジエン及び触媒量の炭素担持１０％Ｐｄを添加した。一晩撹拌した後、反応物をセライトで濾過し、回転蒸発により濃縮し、２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。これに、２ｍＬのＡｃＯＨ及び７００μＬ（８．６ｍｍｏｌ）の３７％水性ホルムアルデヒトを添加した。一晩撹拌した後、５ｍＬのＭｅＯＨ中の５４０ｍｇ（８．６ｍｍｏｌ）のＮａＣＮＢＨ３を添加し、その反応物をさらに１時間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２の中に入れ、濾過し、濃縮して、（８−３）を無色の油状物として得た。
（８−３）についてのデータ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：２５９，実測値：２５９。
［２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（８−４）及び（６−フルオロ−１−メチルアゼパン−４−イル）メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（８−５）
３５０μＬ（２．６ｍｍｏｌ）の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、−７８℃で、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の５２０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の（８−３）を添加した。その反応物を、一晩撹拌しながらゆっくりと室温まで昇温させ、次いで、氷水でクエンチした。この混合物を、追加のＣＨ２Ｃｌ２と少量の３Ｍ ＫＯＨを用いて分配させた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：１：１）で溶離させた。溶出した最初の生成物は、無色の油状物としての環拡大化生成物（８−５）であり、溶出した二番目の生成物は、、無色の油状物としての（８−４）であった。（８−５）と（８−４）の両方を、トランスジアステレオマーのエナンチオマー混合物として単離した。それらの構造は、広範囲にわたる１Ｄ及び２ＤＮＭＲスペクトロスコピーにより確認した。
（８−５）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１−３．９（ｍ，１Ｈ），２．９−２．７（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，ｌＨ），２．１−１．７（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
（８−４）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ ４．８−４．５（ｍ，２Ｈ），４．１−４．０（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．９−１．５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（８−６ａ）及び（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（８−６ｂ）
８０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の（８−４）を３０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた溶液をＨＣｌガスで飽和させ、室温で１時間撹拌した。次いで、その反応物を回転蒸発により濃縮し、得られた白色の固体を１ｍＬのＴＨＦに懸濁させた。これに、１５６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の（１−９）、２６８μＬ（１．５４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。５０℃で一晩加熱した後、５００μＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温でさらに１時間撹拌を継続し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて分配させた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＣＨＣｌ３−ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（８０：１０：１０）で溶離させて、（８−６ａ）及び（８−６ｂ）を、無色のゴム状物の分離不可能な混合物として得た。
（８−６ａ）／（８−６ｂ）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４７４．２３６３，実測値：４７４．２３７４。
以下の化合物は、スキーム１〜スキーム８及びスキームＧ〜スキームＮで用いた試薬を適切に置換されている試薬に替えた以外は、それらのスキームで例証した手順に単純な変更を加えて調製する。
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチル−１−オキシドピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（９−１）
２０ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）の（３−１）を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた溶液に、０℃で、１１ｍｇ（約０．０４８ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡを添加した。氷浴を除去し、反応物を３０分間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３を用いて分配させ、分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：１：１）で溶離させて、（９−１）を白色の泡状物として得た。
（９−１）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．０−４．９（ｍ，２Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），２．５−１．９（ｂｓ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４７６．２１５６，実測値：４７６．２１６５。
Figure 2007502774
ステップ１：（３Ｒ，４Ｓ）−４−［｛［（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０−１）
８８５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（２−３）（上記クロマトグラフィーから最初に溶出した異性体）を１２ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させた溶液に、０℃で、１２ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）のＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液を添加した。氷浴を除去し、撹拌を２時間継続し、次いで、回転蒸発により揮発性物質を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと、５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを含有する飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させ、分離し、水相を２×ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合して、再度、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５９０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の該アミンを得た。５ｍＬのＴＨＦの中に入れた２１５ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のこの物質に、３４０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の（１−９）、３０６μＬ（２．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン及び触媒量のＤＭＡＰを添加した。一晩撹拌した後、ＬＣ／ＭＳにより反応が約４０％しか完了していないと判断されたので、追加量のＤＭＡＰを添加し、撹拌を一晩継続した。次いで、反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させ、有機相をＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（１０−１）を無色の油状物として得た。
（１０−１）についてのデータ：ＬＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓｉについての計算値（Ｍ＋Ｈ）：６９４．４，実測値：６９４．３。
ステップ２：（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１０−２）
４０５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の（１０−１）を４ｍＬのＥｔＯＨに溶解させた溶液に、１．３８ｍＬ（１４．６ｍｍｏｌ）の１，４−シクロヘキサジエン及び１００ｍｇの炭素担持１０％パラジウムを添加し、次いで、一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮し、残渣を、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。これに、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、撹拌を１時間継続した。次いで、その混合物を、ＥｔＯＡｃと、飽和水性ＮａＨＣＯ３プラス２５ｍＬの５％水性Ｎａ２ＣＯ３の間で分配させた。有機相を、再度、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにロードし、ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０：１：１）で溶離させて、（１０−２）を白色の固体として得た。約５％の不純物が存在していたが、それは、続いて行った９５：５から５：９５までのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）を用いる逆相クロマトグラフィーで除去した。得られたフラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化して、純粋な（Ｂ−２）を白色の固体として得た。
（１０−２）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．２（ｂｓ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．８−４．６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２−４．１（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４４６．２０５０，実測値：４４６．２０５９。
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１１−１）
３８ｍｇ（０．０８５ｍｍｏｌ）の（１０−２）を１ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液に、２０μＬ（０．３４ｍｍｏｌ）の酢酸、２５μＬ（０．３４ｍｍｏｌ）のアセトン及び２７ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを添加した。一晩撹拌した後、反応物を、ＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機相を、再度、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。残渣を、９５：５から５：９５までのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（両方とも０．１％ＴＦＡを含んでいる）を用いる逆相クロマトグラフィーで精製した。得られたフラクションをＮａＨＣＯ３で塩基性化して、（１１−１）を無色の膜状物として得た。
（１１−１）についてのデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４−７．２（ｍ，５Ｈ），７．１−６．９（ｍ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），５．３（ｍ，１Ｈ），４．９５−４．８（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１−４．０（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１−１．０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４８８．２５１９，実測値：４８８．２５１７。
Figure 2007502774
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１２−１）
この化合物は、（２−３）のエナンチオマーを組み入れた以外は、（１０−２）に対して用いた方法と同様の方法で調製した。
（１２−１）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４４６．２０５０，実測値：４４６．２０６９。
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１２−２）
この化合物は、（２−２ａ）のトランス異性体を合成に組み入れた以外は、（１０−２）に対して用いた方法と同様の方法で調製した。１５０ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中１５％ＥｔＯＨでのＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（ｃ）１０×５０ｃｍカラムを用いるクロマトグラフィーにより、「トランス−（２−３）」のエナンチオマーを分割した。その溶離液を、１ｍＬ／分のヘキサン（０．１％ジエチルアミン含有）中１５％ＥｔＯＨを用いる４×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）カラムでの分析的ＨＰＬＣ分析に付すことにより、最初に溶出するエナンチオマーのＲｔが７．３０分であり、第二のエナンチオマーのＲｔが１１．５９分であることが示された。最初に溶出したエナンチオマー（絶体立体化学は不明）をさらに処理して、トランス−アミンを得た。これを、スキーム１０で説明した合成経路と同様の合成経路に従う（１２−２）の合成に組み入れた。
（１２−２）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４４６．２０５０，実測値：４４６．２０６９。
化合物（１２−２）及び化合物（１２−３）のピペリジン上の絶対立体化学は決定されていない。示されている立体化学は、仮に割り当てたものである。
（２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド（１２−３）
この化合物は、上記キラルカラムから二番目に溶出したトランス−（２−３）のエナンチオマーを組み入れた以外は、（１０−２）に対して用いた方法と同様の方法で調製した。
（１２−３）についてのデータ：ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）：４４６．２０５０，実測値：４４６．２０６８。
化合物（２−５）のＯＲＴＥＰ図である。 化合物（３−１）のＯＲＴＥＰ図である。図を簡略化するために、水素の大半は示していない。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2007502774
     ［式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｒは、０又は１であり；
    ｓは、０又は１であり；
    ｔは、０、１又は２であり；
    ｕは、０又は１であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ３は、
    １）水素、
    ２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
    ４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
    ５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
    ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
    ７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
    ８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
    ９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
    １０）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
    １１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
    １２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
    １３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
    及び、
    １４）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
    （ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ４は、独立して、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
    ３）ＣＯ２Ｈ、
    ４）ハロ、
    ５）ＣＮ、
    ６）ＯＨ、
    ７）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
    ８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
    ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
    及び、
    １１）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ５は、
    １）水素、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
    ４）ＣＯ２Ｈ、
    ５）ハロ、
    ６）ＣＮ、
    ７）ＯＨ、
    ８）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
    ９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
    １０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
    及び、
    １２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ６は、独立して、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
    ３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    ４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
    ６）ＣＯ２Ｈ、
    ７）ハロ、
    ８）ＣＮ、
    ９）ＯＨ、
    １０）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
    １１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
    １２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
    １４）オキソ、
    １５）ＣＨＯ、
    １６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
    １７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    及び、
    １８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ７は、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ３）オキソ、
    ４）ＯＨ、
    ５）ハロ、
    ６）ＣＮ、
    ７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
    １１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
    １２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
    １３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
    １４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
    １５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    １６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
    １７）（Ｃ＝Ｏ）ｒＮ（Ｒｂ）２、
    １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
    及び、
    ２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、
    １）Ｈ、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
    ６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
    ７）アリール、
    ８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    ９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    １０）ヘテロシクリル、
    １１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    １２）ＳＯ２Ｒａ、
    及び、
    １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
    （ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
    Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
    Ｒｏｘは、存在しないか又はオキソであり；
    Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2007502774
     ［式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、０、１、２又は３であり；
    ｒは、０又は１であり；
    ｓは、０又は１であり；
    ｔは、０又は１であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ３は、
    １）水素、
    ２）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｏ−Ｒｄ、
    ４）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｏ−Ｒｄ、
    ５）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｏ−Ｒｄ、
    ６）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｏ−Ｒｄ、
    ７）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂ−ＮＲｃＲｃ’、
    ８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
    ９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
    １０）（Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲｃＲｃ’、
    １１）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
    １２）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
    １３）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ、
    及び、
    １４）（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）ｎＣ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｄ
    （ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは、Ｒ６から選択される１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ４は、独立して、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
    ３）ＣＯ２Ｈ、
    ４）ハロ、
    ５）ＣＮ、
    ６）ＯＨ、
    ７）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
    ８）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
    ９）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    及び、
    １０）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９
    （ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ５は、
    １）水素、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
    ４）ＣＯ２Ｈ、
    ５）ハロ、
    ６）ＣＮ、
    ７）ＯＨ、
    ８）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
    ９）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
    １０）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １１）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
    及び、
    １２）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ６は、独立して、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、
    ３）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    ４）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、
    ６）ＣＯ２Ｈ、
    ７）ハロ、
    ８）ＣＮ、
    ９）ＯＨ、
    １０）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、
    １１）Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ８Ｒ９、
    １２）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、
    １４）オキソ、
    １５）ＣＨＯ、
    １６）（Ｎ＝Ｏ）Ｒ８Ｒ９、
    １７）（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    及び、
    １８）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ７は、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ３）オキソ、
    ４）ＯＨ、
    ５）ハロ、
    ６）ＣＮ、
    ７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
    １１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
    １２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
    １３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
    １４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
    １５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    １６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
    １７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
    １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    １９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２、
    及び、
    ２０）−ＯＰＯ（ＯＨ）２
    （ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、
    １）Ｈ、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
    ６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
    ７）アリール、
    ８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    ９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    １０）ヘテロシクリル、
    １１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    １２）ＳＯ２Ｒａ、
    及び、
    １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
    （ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒ１０は、Ｆ及び−ＣＨ２Ｆから選択され；
    Ｒ１３は、Ｈ及び−ＣＨ２Ｆから選択されるが、但し、ｔが１である場合は、Ｒ１３はＨであり；
    Ｒｏｘは、存在しないか又はオキソであり；
    Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒｄは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である］
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2007502774
     ［式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｎは、０、１又は２であり；
    ｒは、０又は１であり；
    ｓは、０又は１であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ４は、独立して、
    １）ハロ、
    ２）ＯＨ、
    及び、
    ３）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル
    から選択され；
    Ｒ５は、
    １）水素、
    ２）ハロ、
    ３）ＯＨ、
    及び、
    ４）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル
    から選択され；
    Ｒ７は、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ３）オキソ、
    ４）ＯＨ、
    ５）ハロ、
    ６）ＣＮ、
    ７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
    １１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
    １２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
    １３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
    １４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
    １５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    １６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
    １７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
    １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    及び、
    １９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
    （ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、
    １）Ｈ、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
    ６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
    ７）アリール、
    ８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    ９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    １０）ヘテロシクリル、
    １１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    １２）ＳＯ２Ｒａ、
    及び、
    １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
    （ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
    で表される請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  4. 式（ＩＶ）：
    Figure 2007502774
     ［式中、
    ａは、０又は１であり；
    ｂは、０又は１であり；
    ｍは、０、１又は２であり；
    ｒは、０又は１であり；
    ｓは、０又は１であり；
    Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、これは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ４は、独立して、
    １）ハロ、
    ２）ＯＨ、
    及び、
    ３）ＯｂＣ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル
    から選択され；
    Ｒ７は、
    １）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、
    ２）Ｏｒ（Ｃ１〜Ｃ３）ペルフルオロアルキル、
    ３）オキソ、
    ４）ＯＨ、
    ５）ハロ、
    ６）ＣＮ、
    ７）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、
    ８）（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、
    ９）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、
    １０）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、
    １１）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、
    １２）（Ｃ＝Ｏ）ｒＯｓ（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、
    １３）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、
    １４）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、
    １５）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
    １６）（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈ、
    １７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、
    １８）Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、
    及び、
    １９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｂ）２
    （ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキレン及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、オキソ、ＮＯ２及びＮ（Ｒｂ）２から選択される３以下の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒ８及びＲ９は、独立して、
    １）Ｈ、
    ２）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１〜Ｃ１０アルキル、
    ３）（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    ４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、
    ５）（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、
    ６）Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、
    ７）アリール、
    ８）Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、
    ９）Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、
    １０）ヘテロシクリル、
    １１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
    １２）ＳＯ２Ｒａ、
    及び、
    １３）（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｂ ２
    （ここで、上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    Ｒ８とＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒａは、独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル，（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’又はＳ（Ｏ）２Ｒａ（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され；
    Ｒｃ及びＲｃ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＲａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）アリール、（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲｅＲｅ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ及び−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｎ（Ｒｂ）２（ここで、上記アルキルは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｃとＲｃ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能であり；
    Ｒｅ及びＲｅ’は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（ここで、これらは、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）から選択され、
    又は、
    ＲｅとＲｅ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、各環に３〜７員を有する単環式又は２環式のヘテロ環（ここで、単環式又は２環式の該ヘテロ環は、該窒素に加えて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含んでいてもよく、また、Ｒ７から選択される１、２又は３の置換基で場合により置換されていてもよい。）を形成することが可能である。］
    で表される請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  5. 式（Ｖ）：
    Figure 2007502774
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。］
    で表される請求項４に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  6. 式（ＶＩ）：
    Figure 2007502774
     ［式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。］
    で表される請求項２に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  7. （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチル−１−オキシドピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド；
    から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. 以下の：
    Figure 2007502774
     （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
    である化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. 以下の：
    Figure 2007502774
     （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
    である化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. 以下の：
    Figure 2007502774
     （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
    である化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. 以下の：
    Figure 2007502774
     （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−１−メチルピペリジン−４−イル］−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
    である化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. 以下の：
    Figure 2007502774
     （２Ｓ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−２−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド
    である化合物又はその製薬上許容される塩。
  13. 以下：
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    Figure 2007502774
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは立体異性体。
  14. 請求項１に記載の化合物及び製薬上許容される担体からなる医薬組成物。
  15. 癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物における癌を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、前記方法。
  16. 前記癌が、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭及び肺の癌から選択される、請求項１５に記載の癌を治療又は予防する方法。
  17. 前記癌が、組織球性リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、血管芽細胞腫及び乳癌から選択される、請求項１５に記載の癌を治療又は予防する方法。
  18. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を合することを含む、医薬組成物の調製方法。
  19. １）エストロゲン受容体調節剤、
    ２）アンドロゲン受容体調節剤、
    ３）レチノイド受容体調節剤、
    ４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、
    ５）増殖抑制剤、
    ６）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、
    ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
    ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
    ９）逆転写酵素阻害薬、
    １０）血管新生阻害薬、
    １１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
    １２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
    １３）細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、
    １４）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
    及び、
    １５）アポトーシス誘導剤
    から選択される第２の化合物をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  20. 前記第２の化合物が、チロシンキナーゼ阻害薬、表皮由来増殖因子阻害薬、線維芽細胞由来増殖因子阻害薬、血小板由来増殖因子阻害薬、ＭＭＰ阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−（クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１及びＶＥＧＦに対する抗体からなる群から選択される血管新生阻害薬である、請求項１８に記載の組成物。
  21. プロテオソーム阻害薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  22. オーロラキナーゼ阻害薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  23. Ｒａｆキナーゼ阻害薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  24. セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  25. ＫＳＰではない別の有糸分裂キネシンの阻害薬をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  26. 前記第２の化合物が、タモキシフェン及びラロキシフェンから選択されるエストロゲン受容体調節剤である、請求項２０に記載の組成物。
  27. 放射線療法と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。
  28. １）エストロゲン受容体調節剤、
    ２）アンドロゲン受容体調節剤、
    ３）レチノイド受容体調節剤、
    ４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、
    ５）増殖抑制剤、
    ６）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、
    ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
    ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
    ９）逆転写酵素阻害薬、
    １０）血管新生阻害薬、
    １１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
    １２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
    １３）固有多剤耐性阻害薬、
    １４）制吐薬、
    １５）貧血の治療に有用な薬剤、
    １６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
    １７）免疫増強薬、
    １８）細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、
    １９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
    及び、
    ２０）アポトーシス誘導剤
    から選択される化合物と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  29. １）エストロゲン受容体調節剤、
    ２）アンドロゲン受容体調節剤、
    ３）レチノイド受容体調節剤、
    ４）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、
    ５）増殖抑制剤、
    ６）プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害薬、
    ７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、
    ８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、
    ９）逆転写酵素阻害薬、
    １０）血管新生阻害薬、
    １１）ＰＰＡＲ−γ作動薬、
    １２）ＰＰＡＲ−δ作動薬、
    １３）固有多剤耐性阻害薬、
    １４）制吐薬、
    １５）貧血の治療に有用な薬剤、
    １６）好中球減少症の治療に有用な薬剤、
    １７）免疫増強薬、
    １８）細胞増殖及び生存シグナリングの阻害薬、
    １９）細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤、
    及び、
    ２０）アポトーシス誘導剤
    から選択される化合物並びに放射線療法と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。
  30. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物及びパクリタキセル又はトラスツズマブを投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  31. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物及びＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  32. 前記ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬がチロフィバンである、請求項３１に記載の方法。
  33. ＣＯＸ−２阻害薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  34. プロテオソーム阻害薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  35. オーロラキナーゼ阻害薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  36. Ｒａｆキナーゼ阻害薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  37. セリン／トレオニンキナーゼ阻害薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  38. ＫＳＰではない有糸分裂キネシンの阻害薬と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。
  39. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、有糸分裂紡錘体の形成を調節する方法。
  40. 治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、有糸分裂キネシンＫＳＰを阻害する方法。
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