CN100548296C - 有丝分裂驱动蛋白抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有效治疗细胞增殖性疾病、用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的障碍和抑制KSP驱动蛋白的双环四氢吡啶化合物。本发明还涉及含有这些化合物的组合物,和利用它们治疗哺乳动物的癌症的方法。
Description
发明背景
本发明涉及双环二氢吡咯衍生物,它们是有丝分裂驱动蛋白、特别是有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂,并且有效治疗细胞增殖性疾病,例如癌症,增生,再狭窄,心脏肥大,免疫疾病和炎症。
在用于治疗癌症的治疗剂中有紫杉烷类和长春花碱类。紫杉烷和长春花碱作用于存在于多种细胞结构内的微管。微管是有丝分裂纺锤体的重要结构组件。有丝分裂纺锤体负责将染色体组的复制版本分布到由细胞分裂得到的两个子细胞的每个细胞内。推定这些药物对有丝分裂纺锤体的破坏作用会导致对癌细胞分裂的抑制,并且诱导癌细胞死亡。然而,微管也构成其他类型的细胞结构,包括神经过程中细胞内传导的通道。由于这些药物不特异性地以有丝分裂纺锤体为靶向,因而它们具有副作用,由此限制了它们的应用。
人们非常感兴趣改进用于治疗癌症的药物的特异性,因为如果与这些药物的给药有关的副作用能够被减小,其治疗效益将能够得以实现。传统上,癌症治疗中的显著改善与鉴定出通过新机理作用的治疗剂有关。这种实例不但包括紫杉烷类化合物,而且包括拓扑异构酶I抑制剂喜树碱类。从这两个角度可见,有丝分裂驱动蛋白是新抗癌药的有吸引力的靶向。
有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体装配和功能所必需的酶,但不是其他微管结构的通用部分,例如在神经过程中。有丝分裂驱动蛋白在有丝分裂的所有阶段中发挥重要作用。这些酶是″分子发动机″,它们将通过ATP水解释放出的能量转化为机械力,这样的机械力推动细胞货柜沿着微管定向运动。胜任这种任务的催化结构域是约340氨基酸的致密结构。有丝分裂过程,驱动蛋白使微管构成为双极结构,该结构就是有丝分裂纺锤体。驱动蛋白介导染色体沿着纺锤体微管运动,并且与有丝分裂的特定阶段有关的有丝分裂纺锤体出现结构改变。有丝分裂驱动蛋白功能的实验性微扰会引起有丝分裂纺锤体的畸形或机能障碍,随后导致细胞周期停止和细胞死亡。
在有丝分裂驱动蛋白中已经被鉴定的是KSP。KSP属于正末端方向微管发动机的进化保守驱动蛋白质亚族,其装配为由反平行同型二聚体组成的双极同型四聚体。在有丝分裂过程中KSP与有丝分裂纺锤体的微管缔合。给人体细胞微量注射抗KSP的抗体可以防止前中期的纺锤极分离,得到单极纺锤体并引起有丝分裂停止和诱导编程性细胞死亡。其他非人的生物体中,KSP和有关的驱动蛋白使反平行微管扎成束并使它们相对于另一者滑动,由此迫使两个纺锤极分开。KSP也可以介导后期B纺锤体的伸长和纺锤极上微管的聚集。
人KSP(也称作HsEg5)已经公开[Blangy等,Ce11,83:1159-69(1995);Whitehead等,Arthritis Rheum.,39:1635-42(1996);Galgio等,J.Cell Biol.,135:339-414(1996);Blangy等,JBiol.Chem.,272:19418-24(1997);Blangy,等,Cell MotilCytoskeleton,40:174-82(1998);Whitehead和Rattner,J.CellSci.,111:2551-61(1998);Kaiser,等,JBC274:18925-31(1999);GenBank注册号:X85137,NM004523和U37426],并且KSP基因的片段(TRIP5)已经被公开[Lee,等,Mol Endocrinol.,9:243-54(1995);GenBank注册号L40372]。非洲蟾蜍属KSP同系物(Rg5)以及果蝇属K-LP61F/KRP 130已经有报导。
目前某些喹唑啉酮类化合物已经被认为是KSP的抑制剂(PCT公报WO01/30768,2001年5月3日)。
有丝分裂驱动蛋白是发现和开发新的有丝分裂化疗剂的有吸引力的靶向。所以,本发明的一个目的在于提供用于抑制一种有丝分裂驱动蛋白KSP的化合物、方法和组合物。
发明概述
本发明涉及双环四氢吡啶衍生物,它适用于治疗细胞增殖性疾病,用于治疗与KSP驱动蛋白活性有关的障碍,和用于抑制KSP驱动蛋白。
本发明的化合物可以如式I表示:
发明详述
本发明的化合物有效抑制有丝分裂驱动蛋白并是如式I的化合物所示:
或其药学可接受盐或立体异构体,其中
a是0或1;
b是0或1;
m是0,1或2;
n是0或1;
r是0或1;
s是0或1;
u是2,3,4或5;
v是1,2或3;
虚线代表任选的双键,条件是环内存在一个且只有一个双键;
X选自:-(CR8R8)v-,-SO2-,-SO-和-C(=O)-;
Y选自:O,N(Rc),S,-C(=O)-,-CR8R8-,-N(Rc)C(=O)-和-
N(Rc)CR8R8-;或
X和Y相连构成-C(R8)=C(R8)-;
Z选自:-C(=O)-,-C(=S)-,-SO2-,-SO-和-C(R8)(R9)-;或
Y和Z相连构成-N=C(R8)-;
R1和R4独立地选自:
1)芳基,
2)C1-C6芳烷基,
3)C3-C8环烷基,和
4)杂环基,
该芳基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R2,R3a,R3b,R5,R6和R7独立地选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)C1-C6全氟烷基,
7)C1-C6芳烷基,
8)C3-C8环烷基,和
9)杂环基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;或
与同一碳原子相连的R3a和R3b或R5和R6结合构成-(CH2)u-,其中一个碳原子任选地被选自下列的部分置换:O,S(O)m,-N(Ra)C(O)-,-N(Rb)-和-N(CORa)-;
R8和R9独立地选自:
1)H,
2)(C=O)aObC1-C10烷基,
3)(C=O)aOb芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)(C=O)aOb杂环基,
7)CO2H,
8)卤素,
9)CN,
10)OH,
11)ObC1-C6全氟烷基,
12)Oa(C=O)bNR12R13,
13)S(O)mRa,
14)S(O)2NR12R13,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13和
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R10独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13,
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R11选自:
1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基,
2)Or(C1-C3)全氟烷基,
3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa,
4)氧代,
5)OH,
6)卤素,
7)CN
8)(C=O)rO3(C2-C10)链烯基,
9)(C=O)rOs(C2-C10)链炔基,
10)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基,
11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基,
12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基,
13)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2,
14)C(O)Ra,
15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra,
16)C(O)H,
17)(C0-C6)亚烷基-CO2H,
18)C(O)N(Rb)2,
19)S(O)mRa,
20)S(O)2N(Rb)2和
21)-OPO(OH)2;
该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基,亚烷基和杂环基任选地被至多3个选自Rb,OH,(C1-C6)烷氧基,卤素,CO2H,CN,O(C=O)C1-C6烷基,氧代和N(Rb)2的取代基取代;
R12和R13独立地选自:
1)H,
2)(C=O)ObC1-C10烷基,
3)(C=O)ObC3-C8环烷基,
4)(C=O)Ob芳基,
5)(C=O)Ob杂环基,
6)C1-C10烷基,
7)芳基,
8)C2-C10链烯基,
9)C2-C10链炔基,
10)杂环基,
11)C3-C8环烷基,
12)SO2Ra,和
13)(C=O)NRb 2,
该烷基,环烷基,芳基,杂环基,链烯基和链炔基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代,或
R12和R13可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环中具有3-7员,并且除该氮以外任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R14独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
Ra是(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基或杂环基,任选地被至多3个选自R14的取代基取代;
Rb是H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基,(C3-C6)环烷基,(C=O)OC1-C6烷基,(C=O)C1-C6烷基或S(O)2Ra,任选地被至多3个选自R14的取代基取代;
Rc和Rc’独立地选自:H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基和(C3-C6)环烷基,任选地被1、2或3个选自R10的取代基取代,或
Rc和Rc’可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环中具有3-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Rd和Rd′独立地选自:(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和NRb 2,或
Rd和Rd′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时环内具有5-7员,并且除该磷以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该单环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;和
Re选自:H和(C1-C6)烷基。
本发明的另一实施方式如式II的化合物所示:
或其药学可接受盐或立体异构体,其中:
a是0或1;
b是0或1;
m是0,1或2;
n是0或1;
r是0或1;
s是0或1;
X选自-CH2-和-CH2CH2-;
Y选自:O,N(Rc),S,-C(=O)-,-CH(R8)-,-N(Rc)C(=O)-和-N(Rc)CH(R8)-;
Z选自:-C(=O)-,-C(=S)-,-SO2-和-C(R8)(R9)-,
R1和R4独立地选自:
1)芳基,
2)C1-C6芳烷基,
3)C3-C8环烷基,和
4)杂环基,
该芳基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R2选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)C1-C6全氟烷基,
7)C1-C6芳烷基,
8)C3-C8环烷基,和
9)杂环基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R3a和R5独立地选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)C1-C6全氟烷基,
4)C1-C6芳烷基,
该烷基和芳烷基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R8和R9独立地选自:
1)H,
2)(C=O)aObC1-C10烷基,
3)(C=O)aOb芳基,
4)(C=O)aOb杂环基,
5)CO2H,
6)卤素,
7)CN,
8)OH,
9)ObC1-C6全氟烷基,
10)Oa(C=O)bNR12R13,和
11)(C=O)aObC3-C8环烷基,
该烷基,芳基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R10独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13,
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
R11选自:
1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基,
2)Or(C1-C3)全氟烷基,
3)氧代,
4)OH,
5)卤素,
6)CN,
7)(C2-C10)链烯基,
8)(C2-C10)链炔基,
9)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基,
10)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基,
11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基,
12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2,
13)C(O)Ra,
14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra,
15)C(O)H,
16)(C0-C6)亚烷基-CO2H,和
17)C(O)N(Rb)2,
18)S(O)mRa,
19)S(O)2N(Rb)2;和
20)-OPO(OH)2;
该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基,亚烷基和杂环基任选地被至多3个选自Rb,OH,(C1-C6)烷氧基,卤素,CO2H,CN,O(C=O)C1-C6烷基,氧代和N(Rb)2的取代基取代;
R12和R13独立地选自:
1)H,
2)(C=O)ObC1-C10烷基,
3)(C=O)ObC3-C8环烷基,
4)(C=O)Ob芳基,
5)(C=O)Ob杂环基,
6)C1-C10烷基,
7)芳基,
8)C2-C10链烯基,
9)C2-C10链炔基,
10)杂环基,
11)C3-C8环烷基,
12)SO2Ra,和
13)(C=O)NRb 2,
该烷基,环烷基,芳基,杂环基,链烯基,和链炔基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代,或
R12和R13可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Ra是(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基或杂环基;
Rb是H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基,(C3-C6)环烷基,(C=O)OC1-C6烷基,(C=O)C1-C6烷基或S(O)2Ra;
Rc和Rc’独立地选自:H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基和(C3-C6)环烷基;或
Rc和Rc’可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Rd和Rd′独立地选自:(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和NRb 2,或
Rd和Rd′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时该环具有5-7员,并且除该磷以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该单环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;和
Re选自:H和(C1-C6)烷基。
本发明的另一实施方式如式III的化合物所示:
或其药学可接受盐或立体异构体,
其中:
a是0或1;
b是0或1;
m是0,1或2;
n是0或1;
r是0或1;
s是0或1;
X选自-CH2-和-CH2CH2-;
Y选自:O,N(Rc),S,-C(=O)-,-CH(R8)-,-N(Rc)C(=O)-和-
N(Rc)CH(R8)-;
Z选自:-C(=O)-,-C(=S)-,-SO2-和-C(R8)(R9)-,
R1和R4独立地选自:
1)芳基,
2)C1-C6芳烷基,
3)C3-C8环烷基,和
4)杂环基,
该芳基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R2选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)C1-C6全氟烷基,
7)C1-C6芳烷基,
8)C3-C8环烷基,和
9)杂环基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R3a和R5独立地选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)C1-C6全氟烷基,
4)C1-C6芳烷基,
该烷基和芳烷基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;R8和R9独立地选自:
1)H,
2)(C=O)aObC1-C10烷基,
3)(C=O)aOb芳基,
4)(C=O)aOb杂环基,
5)CO2H,
6)卤素,
7)CN,
8)OH,
9)ObC1-C6全氟烷基,
10)Oa(C=O)bNR12R13,和
11)(C=O)aObC3-C8环烷基,
该烷基,芳基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R10独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13,
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
R11选自:
1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基,
2)Or(C1-C3)全氟烷基,
3)氧代,
4)OH,
5)卤素,
6)CN,
7)(C2-C10)链烯基,
8)(C2-C10)链炔基,
9)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基,
10)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基,
11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基,
12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2,
13)C(O)Ra,
14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra,
15)C(O)H,
16)(C0-C6)亚烷基-CO2H,和
17)C(O)N(Rb)2,
18)S(O)mRa,
19)S(O)2N(Rb)2;和
20)-OPO(OH)2;
该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基,亚烷基和杂环基任选地被至多3个选自Rb,OH,(C1-C6)烷氧基,卤素,CO2H,CN,O(C=O)C1-C6烷基,氧代和N(Rb)2的取代基取代;
R12和R13独立地选自:
1)H,
2)(C=O)ObC1-C10烷基,
3)(C=O)ObC3-C8环烷基,
4)(C=O)Ob芳基,
5)(C=O)Ob杂环基,
6)C1-C10烷基,
7)芳基,
8)C2-C10链烯基,
9)C2-C10链炔基,
10)杂环基,
11)C3-C8环烷基,
12)SO2Ra,和
13)(C=O)NRb 2,
该烷基,环烷基,芳基,杂环基,链烯基和链炔基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代,或
R12和R13可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Ra是(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基或杂环基;
Rb是H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基,(C3-C6)环烷基,(C=O)OC1-C6烷基,(C=O)C1-C6烷基或S(O)2Ra;
Rc和Rc’独立地选自:H,(C1-C6)烷基、芳基,杂环基和(C3-C6)环烷基;或
Rc和Rc’可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Rd和Rd′独立地选自:(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和NRb 2或
Rd和Rd′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时该环具有5-7员,并且除该磷以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该单环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;和
Re选自:H和(C1-C6)烷基。
本发明的另一实施方式如式IV的化合物所示:
或其药学可接受盐或立体异构体,其中
a是0或1;
b是0或1;
m是0,1或2;
r是0或1;
s是0或1;
X选自-CH2-和-CH2CH2-;
Y选自:O,N(Rc)和-CH(R8)-;
Z选自:-C(=O)-,-C(=S)-,-SO2-和-C(R8)(R9)-,
R1选自:
1)芳基,
2)C1-C6芳烷基,
3)C3-C8环烷基,和
4)杂环基,
该芳基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R2选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)C1-C6全氟烷基,
7)C1-C6芳烷基,
8)C3-C8环烷基,和
9)杂环基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R8和R9独立地选自:
1)H,
2)(C=O)aObC1-C10烷基,
3)CO2H,
4)卤素,
5)OH,
6)Oa(C=O)bNR12R13,和
7)(C=O)aObC3-C8环烷基,
该烷基,芳基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R10独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13,
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
R10′是卤素;
R11选自:
1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基,
2)Or(C1-C3)全氟烷基,
3)氧代,
4)OH,
5)卤素,
6)CN,
7)(C2-C10)链烯基,
8)(C2-C10)链炔基,
9)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基,
10)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基,
11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基,
12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2,
13)C(O)Ra,
14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra,
15)C(O)H,
16)(C0-C6)亚烷基-CO2H,和
17)C(O)N(Rb)2,
18)S(O)mRa,
19)S(O)2N(Rb)2;和
20)-OPO(OH)2;
该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基和杂环基任选地被至多3个选自Rb,OH,(C1-C6)烷氧基,卤素,CO2H,CN,O(C=O)C1-C6烷基,氧代和N(Rb)2的取代基取代;
R12和R13独立地选自:
1)H,
2)(C=O)ObC1-C10烷基,
3)(C=O)ObC3-C8环烷基,
4)(C=O)Ob芳基,
5)(C=O)Ob杂环基,
6)C1-C10烷基,
7)芳基,
8)C2-C10链烯基,
9)C2-C10链炔基,
10)杂环基,
11)C3-C8环烷基,
12)SO2Ra,和
13)(C=O)NRb 2,
该烷基,环烷基,芳基,杂环基,链烯基和链炔基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代,或
R12和R13可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Ra是(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基或杂环基;
Rb是H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基,(C3-C6)环烷基,(C=O)OC1-C6烷基,(C=O)C1-C6烷基或S(O)2Ra;
Rc和Rc’独立地选自:H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基和(C3-C6)环烷基;或
Rc和Rc’可以与其相连的氮一起构成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Rd和Rd′独立地选自:(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和NRb 2,或
Rd和Rd′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时该环具有5-7员,并且除该磷以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该单环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;和
Re选自:H和(C1-C6)烷基。
本发明的另一实施方式如式V的化合物所示:
或其药学可接受盐或立体异构体,其中
a是0或1;
b是0或1;
m是0,1或2;
r是0或1;
s是0或1;
X选自-CH2-和-CH2CH2-;
Y选自:O,N(Rc)和-CH(R8)-;
Z选自:-C(=O)-,-C(=S)-,-SO2-和-C(R8)(R9)-,
R2选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)C1-C6全氟烷基,
7)C1-C6芳烷基,
8)C3-C8环烷基,和
9)杂环基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R8和R9独立地选自:
1)H,
2)(C=O)aObC1-C10烷基,
3)CO2H,
4)卤素,
5)OH,
6)Oa(C=O)bNR12R13,和
7)(C=O)aObC3-C8环烷基,
该烷基,芳基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R10独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13,
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
R10′是卤素;
R11选自:
1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基,
2)Or(C1-C3)全氟烷基,
3)氧代,
4)OH,
5)卤素,
6)CN,
7)(C2-C10)链烯基,
8)(C2-C10)链炔基,
9)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基,
10)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基,
11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基,
12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2,
13)C(O)Ra,
14)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra,
15)C(O)H,
16)(C0-C6)亚烷基-CO2H,和
17)C(O)N(Rb)2,
18)S(O)mRa,
19)S(O)2N(Rb)2;和
20)-OPO(OH)2;
该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基和杂环基任选地被至多3个选自Rb,OH,(C1-C6)烷氧基,卤素,CO2H,CN,O(C=O)C1-C6烷基,氧代和N(Rb)2的取代基取代;
R12和R13独立地选自:
1)H,
2)(C=O)ObC1-C10烷基,
3)(C=O)ObC3-C8环烷基,
4)(C=O)Ob芳基,
5)(C=O)Ob杂环基,
6)C1-C10烷基,
7)芳基,
8)C2-C10链烯基,
9)C2-C10链炔基,
10)杂环基,
11)C3-C8环烷基,
12)SO2Ra,和
13)(C=O)NRb 2,
该烷基,环烷基,芳基,杂环基,链烯基和链炔基任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代,或
R12和R13可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Ra是(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基,或杂环基;
Rb是H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基,(C3-C6)环烷基,(C=O)OC1-C6烷基,(C=O)C1-C6烷基或S(O)2Ra;
Rc和Rc’独立地选自:H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基和(C3-C6)环烷基;或
Rc和Rc可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Rd和Rd′独立地选自:(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和NRb 2,或
Rd和Rd′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时该环具有5-7员,并且除该磷以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该单环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;和
Re选自:H和(C1-C6)烷基。
本发明的化合物的具体实例包括:
(-)-(5S,8aR)-7-(2,5-二氟苯基)-5-苯基-1,5,8,8a-四氢吲嗪-3(2H)-酮和(+)-(5S,8aR)-7-(2,5-二氟苯基)-5-苯基-1,5,6,8a-四氢吲嗪-3(2H)-酮
或其药学可接受盐或立体异构体。
本发明的化合物可以具有不对称中心、手性轴和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Carbon Compounds,JohnWiley&Sons,New York,1994,1119-1190页所述),并且出现外消旋体、外消旋混和物和单独的非对映异构体,包括光学异构体,所有可能的异构体和其混和物均属于本发明。此外,本文公开的化合物可以存在互变异构体并且两种互变异构体属于本发明的范围内,即使只描述出一种互变异构结构。
当任何可变部分(例如R10,R11,R12等)在任何结构中出现一次以上时,其在各种情况中的定义彼此独立存在。另外,取代基和可变部分的组合也是允许的,只要这样的组合得到稳定的化合物。从取代基延伸到环系内的线条代表可以与任意可取代环原子相连的键。如果该环系是多元环,该键应只与邻近环的任何适当的碳原子相连。
应理解本发明化合物上的取代基和取代方式可以由本领域普通技术人员选择,从而提供化学上稳定且可以很容易利用本领域已知技术以及下文所述的那些方法、从容易获得的起始原料合成的化合物。如果取代基本身被一个以上的基团取代,应理解这样的多个基团可以位于同一碳上或在不同碳上,只要得到稳定的结构。短语″任选地被一个或多个取代基取代″应当等同于短语″任选地被至少一个取代基取代″,并且在此类情况中优选的实施方式应是具有0-3个取代基。
在此使用的″烷基″包括具有特定数目的碳原子的支链或直链饱和脂族烃基。例如,C1-C10,如″C1-C10烷基″中,定义为包括直链或支链排列的具有1,2,3,4,5,6,7,8,9或10个碳的基团。例如,″C1-C10烷基″具体包括甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,叔丁基,异丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,癸基等。术语″环烷基″是指具有特定数目的碳原子的单环饱和脂族烃基。例如,″环烷基″包括:环丙基,甲基-环丙基,2,2-二甲基-环丁基,2-乙基-环戊基,环己基等。在本发明的实施方式中,术语″环烷基″包括上述刚刚所述的基团并且进一步包括单环不饱和脂族烃基。例如,″环烷基″在该实施方式中被定义为包括环丙基,甲基-环丙基,2,2-二甲基-环丁基,2-乙基-环戊基,环己基,环戊烯基,环丁烯基等。
术语″亚烷基″是指具有特定数目的碳原子的烃二基。例如,″亚烷基″包括-CH2-,-CH2CH2-等。
当在短语″C1-C6芳烷基″和″C1-C6杂芳烷基″中使用时,术语″C1-C6″是指该基团的烷基部分并且不描述该基团的芳基和杂芳基部分中的原子数目。
″烷氧基″代表经氧桥连接的具有指定数目碳原子的环状或非环状烷基。所以″烷氧基″包括上述烷基和环烷基的定义。
如果没有规定碳原子的数目,术语″链烯基″是指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状的非芳族烃基。优选存在一个碳-碳双键,并且可以存在至多四个非芳族碳-碳双键。所以,″C2-C6链烯基″是指具有2-6个碳原子的链烯基。链烯基包括乙烯基,丙烯基,丁烯基,2-甲基丁烯基和环己烯基。链烯基的直链、支链或环状部分可以含有双键,并且如果划出被取代链烯基,它可以被取代。
术语″链炔基″是指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳叁键的直链、支链或环状的烃基。可以存在至多3个碳-碳叁键。所以,″C2-C6链炔基″是指具有2-6个碳原子的链炔基。链炔基包括乙炔基,丙炔基,丁炔基,3-甲基丁炔基等。链炔基的直链、支链或环状部分可以含有叁键,并且如果划出被取代链炔基,它可以被取代。
在某些情况中,取代基可以用一定范围的碳原子定义,该范围包括0,例如(C0-C6)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基,该定义应包括苯基本身以及-CH2Ph,-CH2CH2Ph,CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
在此使用的″芳基″是指任何各环含有至多7个原子的稳定单环或双环碳环,其中至少一个环是芳族的。此类芳基组成的实例包括苯基,萘基,四氢萘基,二氢茚基和联苯。在其中芳基取代基是双环且一个环是非芳族的情况中,应理解连接应当通过该芳环。
在此使用的术语杂芳基表示各环含有至多7个原子的稳定单环或双环环,其中至少一个环是芳族的且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于:吖啶基,咔唑基,噌啉基,喹喔啉基,吡唑基,吲哚基,苯并三唑基,呋喃基,噻吩基,苯并噻吩基,苯并呋喃基,喹啉基,异喹啉基,噁唑基,异噁唑基,吲哚基,吡嗪基,哒嗪基,吡啶基,嘧啶基,吡咯基,四氢喹啉。如下面杂环的定义,″杂芳基″还被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是双环且一个环是非芳族或不含杂原于时,理解为分别通过芳环或通过含杂原子的环连接。
在此使用的术语″杂环″或″杂环基″是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的3-至10-员芳族或非芳族杂环,并且包括双环基团。所以,″杂环基″包括上述提及的杂芳基,以及其二氢和四氢类似物。″杂环基″的其他实例包括,但不限于下列:氮杂环丁烷基,苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并呋咱基,苯并吡唑基,苯并三唑基,苯并噻吩基,苯并噁唑基,咔唑基,咔啉基,噌啉基,呋喃基,咪唑基,二氢吲哚基,吲哚基,吲嗪基(indolazinyl),吲唑基,异苯并呋喃基,异吲哚基,异喹啉基,异噻唑基,异恶唑基,萘吡啶基(naphthpyridinyl),噁二唑基,噁唑基,噁唑啉,异噁唑啉,氧杂环丁烷基,吡喃基,吡嗪基,吡唑基,哒嗪基,吡啶并吡啶基,哒嗪基,吡啶基,嘧啶基,吡咯基,喹唑啉基,喹啉基,喹喔啉基,四氢吡喃基,四氢噻喃基,四氢异喹啉基,四唑基,四唑并吡啶基,噻二唑基,噻唑基,噻吩基,三唑基,1,4-二噁烷基,六氢氮杂基,哌嗪基,哌啶基,吡啶-2-酮基,吡咯烷基,吗啉基,硫代吗啉基,二氢苯并咪唑基,二氢苯并呋喃基,二氢苯并噻吩基,二氢苯并噁唑基,二氢呋喃基,二氢咪唑基,二氢吲哚基,二氢异噁唑基,二氢异噻唑基,二氢噁二唑基,二氢噁唑基,二氢吡嗪基,二氢吡唑基,二氢吡啶基,二氢嘧啶基,二氢吡咯基,二氢喹啉基,二氢四唑基,二氢噻二唑基,二氢噻唑基,二氢噻吩基,二氢三唑基,二氢氮杂环丁烷基,亚甲基二氧基苯甲酰基,四氢呋喃基和四氢噻吩基,和其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或杂原子实现。
在一实施方式中,在此使用的术语″杂环″或″杂环基″是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-员芳族或非芳族杂环,并且包括双环基团。因此,在此实施方式中″杂环基″包括上述提及的杂芳基,以及其二氢和四氢类似物。″杂环基″的其他实例包括,但不限于下列:苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并呋咱基,苯并吡唑基,苯并三唑基,苯并噻吩基,苯并噁唑基,咔唑基,咔啉基,噌啉基,呋喃基,咪唑基,二氢吲哚基,吲哚基,吲嗪基,吲唑基,异苯并呋喃基,异吲哚基,异喹啉基,异噻唑基,异噁唑基,萘吡啶基,噁二唑基,噁唑基,噁唑啉,异噁唑啉,氧杂环丁烷基,吡喃基,吡嗪基,吡唑基,哒嗪基,吡啶并吡啶基,哒嗪基,吡啶基,嘧啶基,吡咯基,喹唑啉基,喹啉基,喹喔啉基,四氢吡喃基,四氢噻喃基,四氢异喹啉基,四唑基,四唑并吡啶基,噻二唑基,噻唑基,噻吩基,三唑基,氮杂环丁烷基,1,4-二噁烷基,六氢氮杂基,哌嗪基,哌啶基,吡啶-2-酮基,吡咯烷基,吗啉基,硫代吗啉基,二氢苯并咪唑基,二氢苯并呋喃基,二氢苯并噻吩基,二氢苯并噁唑基,二氢呋喃基,二氢咪唑基,二氢吲哚基,二氢异噁唑基,二氢异噻唑基,二氢噁二唑基,二氢噁唑基,二氢吡嗪基,二氢吡唑基,二氢吡啶基,二氢嘧啶基,二氢吡咯基,二氢喹啉基,二氢四唑基,二氢噻二唑基,二氢噻唑基,二氢噻吩基,二氢三唑基,二氢氮杂环丁烷基,亚甲基二氧基苯甲酰基,四氢呋喃基和四氢噻吩基,和其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以通过碳原子或杂原子实现。
在另一实施方式中,杂环选自2-氮杂酮,苯并咪唑基,2-二氮杂酮,咪唑基,2-咪唑啉酮,吲哚基,异喹啉基,吗啉基,哌啶基,哌嗪基,吡啶基,吡咯烷基,2-哌啶酮(piperidinone),2-嘧啶酮,2-吡咯烷酮(pyrollidinone),喹啉基,四氢呋喃基,四氢异喹啉基和噻吩基。
本领域技术人员应理解,在此使用的″卤代″或″卤素″包括氯,氟,溴和碘。
除非另外定义,该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基,杂芳基和杂环基取代基可以被取代或未取代。例如,(C1-C6)烷基可以被1、2或3个选自OH,氧代,卤素,烷氧基,二烷基氨基,或杂环基如吗啉基,哌啶基等的取代基取代。在这样的情况中,如果一个取代基是氧代并且其他取代基是OH,定义中包括下列:
-C=O)CH2CH(OH)CH3,-(C=O)OH,-CH2(OH)CH2CH(O)等。
如下式所示的部分:
包括下列结构,其仅仅是举例说明而不限定。环原子上的取代基(例如R8和Rc)如所示是H以简化该结构但不起限定作用。
当在同一碳原子上可以结合构成-(CH2)u-的R3a和R3b和R5和R6的定义中时,形成的部分例如下列:
此外,此类环状部分可以任选地含有杂原子。此类含杂原子环状部分的实例包括,但不限于:
在某些情况中,R12和R13和Rc和Rc’被定义为使它们可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该杂环任选地被一个或多个选自R11的取代基取代。可以由此形成的杂环的实例包括,但不限于下列,注意该杂环任选地被一个或多个(并且优选被1、2或3个)选自R11的取代基取代:
在某些情况中,Rd和Rd′被定义为与其相连的磷一起形成单环杂环同时环内具有5-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该杂环任选地被一个或多个选自R11的取代基取代。可以由此形成的杂环的实例包括,但不限于下列,注意该杂环任选地被一个或多个(并且优选被1或2个)选自R11的取代基取代:
在一实施方式中,R1选自任选地被1-3个选自R10的取代基取代的芳基。在另一实施方式中,R1是任选地被1-3个选自卤素和OH的取代基取代的苯基。
在实施方式中,R3a,R3b,R6和R7是H且R5不存在,并且在与R4相连的碳和与R6相连的碳之间存在双键。
在另一实施方式中,R3a,R5,R6和R7是H且R3b不存在,并且在与R4相连的碳和与R3a相连的碳之间存在双键。
在一实施方式中,R2选自H和任选地被1-2个选自R10的取代基取代的C1-C6烷基。
在一实施方式中,R4选自任选地被1-3个选自R10的取代基取代的芳基。在另一实施方式中,R4是任选地被1-3个选自卤素的取代基取代的苯基。
在一实施方式中,X选自-CH2-和-CH2CH2-。
在一实施方式中,Y选自:O,N(Rc)和-CH(R8)-。
在一实施方式中,Z选自:-C(=O)-,-C(=S)-,-SO2-和-C(R8)(R9)-。
本发明包括游离形式的式I的化合物,以及其药学可接受盐和立体异构体。本文例举的一些特定化合物是胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”是指非盐形式的胺类化合物。所述的药学可接受盐不但包括例举的特定化合物的盐,而且包括所有游离形式的式I化合物的典型药学可接受盐。特定盐化合物的游离形式可以使用本领域已知方法分离。例如,游离形式可以通过用适当稀释的碱水溶液如稀释的NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理来制成。游离形式在某些物理性质,如在极性溶剂中的溶解度上可以不同于其各自的盐形式,但基于本发明的目的该酸和碱盐在药学上等同于其各自的游离形式。
本发明化合物的药学可接受盐可以从含有碱性或酸性部分的本发明化合物、通过常规方法合成。通常,碱性化合物的盐或者通过离子交换色谱制备,或者通过游离碱与化学计量量或过量的所需成盐无机酸或有机酸、在适当溶剂或溶剂的不同组合中反应进行制备。同样地,酸性化合物的盐通过与适当无机碱或有机碱反应来制成。
所以,本发明化合物的药学可接受盐包括通过本发明碱性化合物与无机酸或有机酸反应生成的本发明化合物的常规无毒盐。例如,常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些,无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等,以及从有机酸制备的盐,例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。
当本发明的化合物是酸性时,适当的″药学可接受盐″是指从药学可接受无毒碱制备的盐,包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、亚锰、钾、钠和锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。从药学可接受有机无毒碱制备的盐包括一级、二级和三级胺的盐,包括得自天然取代胺的取代的胺,环胺,和碱性离子交换树脂,例如精氨酸,甜菜碱,咖啡因,胆碱,N,N1-二苄基亚乙基二胺,二乙胺,2-二乙基氨基乙醇,2-二甲基氨基乙醇,乙醇胺,乙二胺,N-乙基-吗啉,N-乙基哌啶,葡糖胺,氨基葡萄糖,组氨酸,hydrabamine,异丙胺,赖氨酸,甲基葡糖胺,吗啉,哌嗪,哌啶,聚胺树脂,普鲁卡因,嘌呤类,可可碱,三乙胺,三甲胺,三丙胺,氨丁三醇等。当本发明的化合物是酸性时,术语″游离形式″是指其非盐形式的化合物,其酸性官能团仍然呈质子化。
上述药学可接受盐和其他典型药学可接受盐的制备较全面地公开在Berg等的″Pharmaceutical Salts″J.Pham.Sci.,1977:66:1-19中。
还注意,本发明的化合物可能是内盐或两性离子,因为在生理条件下化合物中的脱质子酸性部分例如羧基可以是阴离子,并且该电荷可能被质子化或烷基化的碱性部分例如季氮原子的阳离子电荷在内部平衡掉。分离的化合物内部具有平衡的电荷,并且由此不与分子间的抗衡离子缔合,这种化合物也可以认为是化合物的″游离形式″。
除了文献中已知的或试验方法中例举的标准处理方法以外,本发明的化合物可以利用下列路线所示的反应制备。下列示例路线不限于所列的化合物或任何举例目的所用的任何特定取代基。路线中所示的取代基编号不一定与权利要求书中所用的有关,并且常常是为了清楚,表示为一个取代基与化合物相连,其中在上式I的定义中允许多个取代基。
路线
如路线A所示,被适当取代的苯基取代的哌啶酮A-2转化为相应烯醇三氟甲磺酸酯A-3和A-4的混和物。该三氟甲磺酸酯随后可以与适当取代的苯基硼酸反应生成本发明的化合物A-5和A-6。双键区域异构体以及对映异构体和非对映异构体的混和物的分离可以通过硅胶和手性色谱在该合成路线的数个点处进行。
如路线B所示,本发明双环化合物的内联酰胺可以进一步被取代。
路线C表示了在稠合环内掺入氨基甲酸酯部分的本发明化合物的制备。由此,苄基氧基甲基-2,3-二氢吡啶酮C-1的脱保护(Comins,D.L等,J.Org.Chem.2001,66:6829-6832中所述),随后与甲酸反应,得到中间体C-2。化合物C-2此后可以与适当取代的苯基格氏试剂反应,随后使酮部分转化为烯醇三氟甲磺酸酯。随后与适当取代的苯基硼酸反应得到本发明化合物C-4。
如路线D所示,氨基甲酸酯官能团可以水解裂解得到中间体D-1。该羟基部分随后可以转化为胺。环氮的后续脱保护和与三光气的反应生成环内增加了脲官能团的本发明化合物。路线D进一步例举了N-取代反应和脲官能团转化为硫脲官能团的转化反应。
路线E表示中间体D-1氧化为相应羧酸E-1的转化路线,其可以用适当取代的异氰酸酯进行环化生成本发明二氧代二氮杂化合物E-2。
路线F表示氨基甲基中间体D-2的脱保护和磺酰氯环化反应,得到本发明化合物F-1。
路线G、H和I表示路线C、D和F所述的化合物的稠合[6.6]同系物的制备路线。
路线A
路线B
路线C
路线D
路线D(续)
路线E
路线F
路线G
路线H
路线I
实用性
发现本发明的化合物可在不同的应用中使用。本领域技术人员应懂得,可以以多种方式改变有丝分裂;也就是说,通过提高或降低有丝分裂途径中组分的活性可以影响有丝分裂。换种说法,通过干扰平衡,或通过抑制或激活某些组分可以影响(例如中断)有丝分裂。类似方法可以用于改变有丝分裂。
在一优选实施方式中,本发明的化合物用于调节有丝分裂纺锤体的形成,由此导致长时间的细胞周期停止在有丝分裂。此处所谓的″调节″是指改变有丝分裂纺锤体的形成,包括增加和减少纺锤体的形成。此处所谓的″有丝分裂纺锤体形成″是指通过有丝分裂驱动蛋白微管组构为两极结构的组构化。此处所谓的″有丝分裂纺锤体功能障碍″是指有丝分裂停止且单极纺锤体的形成。
本发明的化合物有效结合和/或调节有丝分裂驱动蛋白的活性。在一优选实施方式中,该有丝分裂驱动蛋白是bimC亚族的有丝分裂驱动蛋白的一员(如美国专利号6,284,480,第5栏所述)。在另一优选实施方式中,所述的有丝分裂驱动蛋白是人体KSP,尽管来源于其他生物的有丝分裂驱动蛋白的活性也可以通过本发明化合物调节。本文中,调节是指增加或减少纺锤极分离,导致有丝分裂纺锤极的变性,即展开,或另外引起有丝分裂纺锤体的形态紊乱。出于这样的目的,KSP的定义中还包括KSP的变体和/或片段。此外,其他有丝分裂驱动蛋白可以用本发明的化合物抑制。
本发明的化合物可有效治疗细胞增殖性疾病。可以利用本发明提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括,但不限于,癌症(在下文中讨论),自身免疫性疾病,关节炎,移植排斥,炎性肠病,医学处理(包括但不限于外科手术、血管成形术等)后引起的增生。在某些情况中应理解,细胞可能不处于过度-或低下-增殖状态(异常状态),但仍然需要治疗。例如,在伤口愈合过程中,细胞可能“正常”增殖,但可能希望增殖作用增强。同样地,如上所述,在农业领域中,细胞可能处于″正常″状态,但可能希望增殖性调节,通过直接提高农作物的生长,或者通过抑制对农作物存在不利影响的植物或生物的生长来增加作物的产量。所以,在一实施方式中,本发明包括应用于患有或即将患有上述任一疾病或病症的细胞或个体。
本文提供的化合物、组合物和方法特别适合于治疗癌症,包括实体瘤例如皮肤、乳腺、脑部、子宫颈癌、睾丸癌等。更加具体地,可以通过本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括,但不限于:心 血管:肉瘤(血管肉瘤,纤维肉瘤,横纹肌肉瘤,脂肉瘤),粘液瘤,横纹肌瘤,纤维瘤,脂肪瘤和畸胎瘤;肺部:支气管原癌(鳞状细胞,未分化小细胞,未分化大细胞,腺癌),肺泡(细支气管)癌,支气管性腺瘤,肉瘤,淋巴瘤,软骨瘤错构瘤,间皮瘤;胃肠道:食道(鳞状细胞癌,腺癌,平滑肌肉瘤,淋巴瘤),胃(癌,淋巴瘤,平滑肌肉瘤),胰腺(导管腺癌,胰岛瘤,glucagonoma,胃瘤,类癌瘤,vipoma),小肠(腺癌,淋巴瘤,类癌瘤,卡波齐氏肉瘤,平滑肌瘤,血管瘤,脂肪瘤,神经纤维瘤,纤维瘤),大肠(腺癌,管状腺瘤,绒毛状腺瘤,错构瘤,平滑肌瘤);泌尿生殖道:肾脏(腺癌,Wilm氏瘤[肾胚细胞瘤],淋巴瘤,白血病),膀胱和尿道(鳞状细胞癌,过渡型细胞癌,腺癌),前列腺(腺癌,肉瘤),睾丸(精原细胞瘤,畸胎瘤,胚胎性癌,畸胎瘤,绒毛膜癌,肉瘤,间质细胞癌,纤维瘤,纤维腺瘤,腺瘤样肿瘤,脂肪瘤);肝脏:肝细胞瘤(肝细胞癌),胆管癌,肝胚细胞瘤,血管肉瘤,肝细胞腺瘤,血管瘤;骨整:骨原性肉瘤(骨肉瘤),纤维肉瘤,恶性纤维组织细胞瘤,软骨肉瘤,尤因氏肉瘤,恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤),多发性骨髓瘤,恶性巨细胞瘤脊索瘤,osteochronfroma(骨软骨exostoses),良性软骨瘤,成软骨细胞瘤,chondromyxofibroma,骨样骨瘤和巨细胞瘤;神经系统:头颅(骨瘤,血管瘤,肉芽肿,黄瘤,畸形性骨炎),脑脊膜(脑脊膜瘤,脑脊膜肉瘤,神经胶质瘤),脑(星形细胞瘤,成神经管细胞瘤,神经胶质瘤,室管膜瘤,germinoma[松果体瘤],多形性成胶质细胞瘤,间胶质瘤,神经鞘瘤,成视网膜细胞瘤,先天性肿瘤),脊髓神经纤维瘤,脑脊膜瘤,神经胶质瘤,肉瘤);妇科学:子宫(子宫内膜癌),子宫颈(子宫颈癌,肿瘤前子宫颈发育异常),卵巢(卵巢癌[浆液囊腺癌,粘液囊腺癌,未分类癌],粒层-卵巢泡膜细胞瘤,男性细胞瘤,无性细胞瘤,恶性畸胎瘤),外阴(扁平细胞癌,上皮癌,腺癌,纤维肉瘤,黑素瘤),阴道(明细胞癌,扁平细胞癌,葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤),输卵管(癌);血液学:血液(骨髓白血病[急性和慢性],急性成淋巴细胞性白血病,慢性成淋巴细胞性白血病,脊髓增殖性疾病,多发性骨髓瘤,脊髓发育不良综合征),何杰金氏病,非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤];皮肤:恶性黑素瘤,基底细胞癌,鳞状细胞癌,卡波齐氏肉瘤,molesdysplastic nevi,脂肪瘤,血管瘤,皮肤纤维瘤,瘢痕瘤,牛皮癣;和肾上腺:成神经细胞瘤。所以,在此使用的术语″癌细胞″包括患有上述任一确定病症的细胞。
本发明的化合物还可以通过调节bimC驱动蛋白亚组的真菌成员的活性用作抗真菌剂,如美国专利号6,284,480所述。
本发明的化合物可以单独或者优选与药学可接受载体、赋形剂或稀释剂组合,以药物组合物,按照标准药学实践施用给哺乳动物,优选人体。该化合物可以经口服或非肠道给药,包括静脉内,肌肉内,腹膜内,皮下,直肠和局部的给药途径。
在此使用的术语″组合物″包括含有特定量的特定组分的产品,以及任何直接或间接从特定量的特定组分的组合获得的产品。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式,例如,成为片剂,糖锭,菱形锭剂,水或油混悬液,可分散散剂或颗粒剂,乳剂,硬或软胶囊,或糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可以按照制造药物组合物采用的任何已知方法来制备,并且所述的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂从而提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的药学可接受无毒赋形剂相互混和的活性成分。这些赋形剂可以是例如,惰性稀释剂,例如碳酸钙,碳酸钠,乳糖、磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂,例如,微晶纤维素,交联羧甲基纤维素钠,玉米淀粉或藻酸;粘合剂,例如淀粉,明胶,聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶,和润滑剂,例如,硬脂酸镁,硬脂酸或滑石。片剂可以未包衣,或者它们可以通过已知技术将其包衣以掩蔽药物的不快味道或者延迟在胃肠道内的崩解和吸收,并由此获得更长时间的缓释作用。例如,可以采用水溶性味觉掩蔽材料例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基-纤维素,或者延时材料例如乙基纤维素,醋酸纤维素buryrate。
口服使用的制剂也可以作为硬明胶胶囊存在,其中活性成分与惰性固体稀释剂混和,该惰性固体稀释剂是例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土,或作为软明胶胶囊存在,其中该活性成分与水溶性载体(如聚乙二醇)或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混和。
含水混悬液含有与适合制备水混悬液的赋形剂混和在一起的活性物质。该赋形剂为助悬剂,例如羧甲基纤维素钠,甲基纤维素,羟丙基甲基-纤维素,藻酸钠,聚乙烯-吡咯烷酮,黄芪胶和阿拉伯胶;分散或湿润剂可以是天然磷脂,例如卵磷脂,或烯化氧与脂肪酸的缩合产物,例如聚氧乙烯硬脂酸酯,或环氧乙烷和长链脂肪醇的缩合产物,例如十七乙烯氧基鲸蜡醇,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物,例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物,例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。含水混悬液还可以含有一种或多种防腐剂,例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯,一种或多种着色剂,一种或多种矫味剂,和一种或多种甜味剂,例如蔗糖,糖精或天冬甜素。
油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性混悬液可以含有增稠剂,例如蜂蜡,硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上述那些,并加入矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来防腐。
适合通过加入水制成水混悬液的可分散粉末剂和颗粒剂是将活性成分与分散或湿润剂、混悬剂和一种或多种防腐剂混和。适当的分散或湿润剂和助悬剂例如是上述已经提及的那些。其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可以存在。这些组合物可以通过加入抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油,例如橄榄油或花生油,或矿物油,例如液体石蜡或这些的混和物。适当的乳化剂可以是天然磷脂,例如大豆卵磷脂,和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯,例如脱水山梨糖醇一油酸酯,该偏酯与环氧乙烷的缩合产物,例如聚氧化乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制,例如甘油,丙二醇,山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂和抗氧剂。
该药物组合物可以是灭菌可注射水溶液的形式。在可接受载体和溶剂中可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
灭菌可注射制剂还可以是一种灭菌可注射水包油微乳液,其中该活性成分溶于油相内。例如,活性成分首先可以溶解在大豆油和卵磷脂的混和物中。该油溶液随后被加入到水和甘油混和物中并处理形成微乳液。
可注射溶液或微乳液可以通过局部快速浓注被引入到患者的血液内。或者,可以优选将溶液或微乳液以维持本发明化合物恒定循环浓度的方式给药。为了维持恒定浓度,可以采用连续静脉内给药装置。该装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM model 5400型静脉内输送泵。
该药物组合物可以是用于肌肉内和皮下给药的灭菌可注射水或油性混悬液的形式。该混悬液可以按照已知技术、利用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制,这些试剂如上所述。灭菌可注射制剂还可以是存在于无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬液,例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。此外,灭菌、非挥发性油通常用作溶剂或助悬介质。出于此目的,可以使用任何系列的非挥发性油,包括合成甘油一-或二酯。此外,脂肪酸例如油酸可以用于可注射剂的制备中。
式I的化合物还可以以栓剂的形式用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适当无刺激赋形剂混和制成,所述的无刺激赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体并由此在直肠内融化释放药物。该物质包括可可脂,甘油化明胶,氢化植物油,不同分子量的聚乙二醇的混和物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
为了局部使用,可以采用含有式I化合物的霜剂、软膏、凝胶、溶液或混悬液等。(出于本申请的目的,局部施用应包括口腔清洗剂和含漱剂)。
本发明的化合物可以以鼻内形式经局部使用适当的鼻内载体和给药装置进行给药,或者采用本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂的形式经透皮途径给药。为了以透皮给药体系的形式给药,显然,在给药方案中剂量的施用应当连续而不是间断的。本发明的化合物还可以作为栓剂采用基质如可可脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混和物和聚乙二醇的脂肪酸酯给药。
当本发明的化合物施用到人体对象中时,日剂量一般由主治医生决定,并且该剂量一般根据患者个体的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重性来改变。
在一个举例应用中,将适量的化合物施用给经受癌症治疗的哺乳动物。给药的量在约0.1mg/kg体重-约60mg/kg体重/天的范围内,优选0.5mg/kg体重-约40mg/kg体重/天。
本发明的化合物还可以与已知的治疗剂和抗癌药联合使用。例如,本发明的化合物与已知抗癌药联合使用。本文公开的化合物与其他抗癌药或化疗剂的联合药物形式属于本发明的范围内。此类药物的实例可以参见V.T.Devita和S.Hellman(编辑)Cancer Principles andPractice of Oncology,第6版(2001年2月15日),LippincottWilliams&Wilkins Publishers。本领域普通技术人员应能够懂得药物的联合形式应基于药物的具体特性和所针对的癌症来使用。此类抗癌药包括,但不限于下列药物:雌激素受体调节剂,雄激素受体调制剂,视黄酸(retinoid)受体调节剂,细胞毒性/细胞抑制剂,抗增殖药,异戊烯基蛋白转移酶抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂,细胞增殖和存活信号的抑制剂,细胞凋亡诱导剂和细胞周期关卡干扰剂。当与放疗联合施用时,本发明的化合物特别有效。
在一实施方式中,本发明的化合物与已知的抗癌药联合也是有效的,抗癌药包括下列药物:雌激素受体调节剂,雄激素受体调节剂,视黄酸受体调节剂,细胞毒性剂,抗增殖药,异戊烯基蛋白转移酶抑制剂,HMG-CoA还原酶抑制剂,HIV蛋白酶抑制剂,反转录酶抑制剂和其他血管生成抑制剂。
″雌激素受体调制剂″是指无论其机理如何的能够干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物。雌激素受体调制剂的实例包括,但不限于,他莫昔芬(tamoxifen),雷洛昔芬(raloxifene),艾多昔芬,LY353381,LY117081,托瑞米芬,fulvestrant,4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二甲基丙酸酯,4,4′-二羟基二苯酮-2,4-二硝基苯基-腙和SH646。
″雄激素受体调制剂″是指无论其机理如何的能够干扰或抑制雄激素结合受体的化合物。雄激素受体调制剂的实例包括非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂,尼鲁米特,氟他胺,比卡米特,利阿唑,和abiraterone acetate。
″视黄酸受体调制剂″是指无论其机理如何的能够干扰或抑制视黄酸结合受体的化合物。视黄酸受体调制剂的实例包括bexarotene,维生素A酸,13-顺式-视黄酸,9-顺式-视黄酸,α-二氟甲基鸟氨酸,ILX23-7553,反式-N-(4′-羟基苯基)雷替米特(retinamide),和N-4-羧基苯基雷替米特。
″细胞毒性/细胞抑制剂″是指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞减数分裂引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物,包括烷化剂,肿瘤坏死因子,嵌入剂,低氧可激活化合物,微管抑制剂/微管稳定剂,有丝分裂驱动蛋白的抑制剂,参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂,抗代谢药;生物反应改进剂;激素/抗激素治疗剂,造血生长因子,单克隆抗体靶向治疗剂,拓扑异构酶抑制剂,蛋白体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括,但不限于sertenef,肿瘤坏死因子,异环磷酰胺,tasonermin,氯尼达明,卡铂,六甲蜜胺,泼尼莫司汀,二溴卫矛醇,雷诺氮芥,福泰氮芥,奈达铂,奥沙利铂,泰莫佐罗,heptaplatin,雌莫司汀,二丙胺磺酯,氯乙环磷酰胺,尼莫司汀,螺溴丙酰胺,嘌米舌泊,乐铂,satraplatin,profiromycin,顺铂,irofulven,dexifosfamide,顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂,苄基鸟嘌呤,glufosfamide,GPX100,(反式,反式,反式)-二-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯)铂(II)]四氯化物,二氮杂环丁烷基精胺,三氧化砷,1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一氨基)-3,7-二甲基黄嘌呤,佐柔比星,伊达比星,柔红霉素,比桑那,米托蒽醌,吡喃阿霉素,pinafide,戊柔比星,amrubicin,抗酮瘤,3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素,安那霉素,galarubicin,elinafide,MEN10755,和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。
低氧可激活化合物的一个实例是替拉扎明。
蛋白体抑制剂的实例包括但不限于lactacystin和MLN-341(Velcade)。
微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇,硫酸长春地辛,3′,4′-二氢-4′-脱氧-8′-去甲长春花硷,多西紫杉,根霉素,dolastatin,mivobulin羟乙基磺酸盐,auristatin,cemadotin,RPR109881,BMS184476,vinflunine,cryptophycin,2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺,脱水长春碱,N,N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-t-丁基酰胺,TDX258,环氧硫酮类(epothilones)(参见例如美国专利6,284,781和6,288,237)和BMS188797。在一实施方式中环氧硫酮类(epothilones)不包括在微管抑制剂/微管稳定剂内。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是拓扑替康,hycaptamine,伊立替康,rubitecan,6-乙氧基丙酰基-3′,4′-O-外型-亚苄基-教酒菌素,9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺,1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3′,4′:b,7]吲嗪并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)二酮,lurtotecan,7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱,BNP1350,BNPI1100,BN80915,BN80942,磷酸依托泊甙,替尼泊甙,sobuzoxane,2′-二甲基氨基-2′-脱氧-依托泊甙,GL331,N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-羧酰胺,asulacrine,(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋(3′,4′:6,7)萘并(2,3-d)-1,3-二氧杂环戊烯-6-酮,2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓,6,9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮,5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-de]吖啶-6-酮,N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺,N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-羧酰胺,6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚[2,1-c]喹啉-7-酮,和dimesna。
有丝分裂驱动蛋白,并且特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂的实例公开在PCT公报WO 01/30768和WO 01/98278,WO03/050,064(2003年6月19日),WO 03/050,122(2003年6月19日),WO03/049,527(2003年6月19日),WO 03/049,679(2003年6月19日),WO03/049,678(2003年6月19日)和WO 03/39460(2003年5月15日)和待决PCT申请US 03/06403(2003年3月4日提交),US 03/15861(2003年5月19日提交),US 03/15810(2003年5月19日提交),US 03/18482(2003年6月12日提交)和US 03/18694(2003年6月12日提交)。在一实施方式中,有丝分裂驱动蛋白的抑制剂包括,但不限于KSP的抑制剂,MKLP1的抑制剂,CENP-E的抑制剂,MCAK的抑制剂,Kifl4的抑制剂,Mphosphl的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
″参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂″包括,但不限于,极光型(aurora)激酶的抑制剂,Polo样激酶(PLK)的抑制剂(特别是PLK-1的抑制剂),bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。
″抗增殖药″包括反义RNA和DNA低聚核苷酸,例如G3139,ODN698,RVASKRAS,GEM231和INX3001,和抗代谢药,例如依诺他滨,卡莫氟,替加氟,喷托他丁,多西氟尿啶,曲麦克特,氟达拉宾,卡培他滨,galocitabine,阿糖胞苷酯,fosteabine钠水合物,raltitrexed,paltitrexid,emitefur,噻唑呋林,脱氧氮杂胞苷,nolatrexed,pemetrexed,nelzarabine,2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷,2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷,N-[5-(2,3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3,4-二氯苯基)脲,N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-吡喃庚糖基]腺嘌呤,aplidine,ecteinascidin,troxacitabine,4-[2-氨基4-氧代-4,6,7,8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩基-L-谷氨酸,氨基蝶呤,5-flurouracil,丙氨菌素,11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环并(7.4.1.0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯,swainsonine,洛美曲索,右丙亚胺,methioninase,2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶,和3-氨基吡啶-2-羧醛缩氨基硫脲。
单克隆抗体靶向的治疗剂的实例包括那些含有与癌细胞特异性或靶向细胞特异性单克隆抗体相连的细胞毒性剂或放射性同位素的治疗剂。实例包括Bexxar。
″HMG-CoA还原酶抑制剂″是指3-羟基-3-甲基戊二醛-CoA还原酶的抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可以很容易地通过本领域熟知的分析方法来鉴定。例如,参见美国专利4,231,938第6栏和WO 84/02131第30-33页中所述或引用的分析试验。术语″HMG-CoA还原酶抑制剂″和″HMG-CoA还原酶的抑制剂″在本文使用时具有相同含义。
可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于:洛伐他汀(参见美国专利4,231,938、4,294,926和4,319,039);辛伐他汀(参见美国专利4,444,784、4,820,850和4,916,239);普伐他汀(参见美国专利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589);氟伐他汀(参见美国专利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿伐他汀(参见美国专利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952);和西伐他汀(也称作利伐他汀(rivastatin)和参见美国专利5,177,080)。本发明方法中可以使用的这些和其他HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式公开在M.Yalpani,″Cholesterol Lowering Drugs″,Chemistry&Industry,pp.85-89(1996年2月5日)的第87页和美国专利4,782,084和4,885,314中。本文使用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药学可接受内酯和开环酸形式(即,其中内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式,因此这些盐、酯、开环酸和内酯形式的应用属于本发明的范围内。内酯部分及其相应开环酸形式的示例如下述结构I和II所示。
在其中开环酸形式可能存在的HMG-CoA还原酶抑制剂中,从开环酸可生成盐和酯形式,并且所有的形式归属于在本文使用的术语″HMG-CoA还原酶抑制剂″的含义内。在一个实施方式中,该HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀,在另一个实施方式中,是辛伐他汀。文中,有关HMG-CoA还原酶抑制剂的术语″药学可接受盐″应是指本发明所用化合物的无毒盐,它们一般是通过游离酸与适当有机或无机碱反应来制备的,特别是那些从阳离子(例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和四甲基铵)形成的盐,以及那些从胺(例如氨、乙二胺、N-甲基葡糖胺,赖氨酸,精氨酸,鸟氨酸,胆碱,N,N′-联苄基乙二胺,氯普鲁卡因,二乙醇胺,普鲁卡因,N-苄基苯乙基胺,1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1′-基-甲基苯并咪唑,二乙胺,哌嗪和三(羟基甲基)氨基甲烷)形成的盐。HMG-CoA还原酶抑制剂的盐形式的其他实例可以包括,但不限于,乙酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,碳酸氢盐,硫酸氢盐,酒石酸氢盐,硼酸盐,溴化物,乙底酸钙,camsylate,碳酸盐,氯化物,棒酸盐,柠檬酸盐,二氢氯化物,乙底酸盐,edisylate,estolate,esylate,富马酸盐,gluceptate,葡糖酸盐,谷氨酸盐,乙醇酰基对氨酸苯胂酸盐,己基间苯二酚化物,hydrabamine,氢溴化物,盐酸盐,羟基萘甲酸盐,碘化物,isothionate,乳酸盐,乳糖酸盐,月桂酸盐,苹果酸盐,马来酸盐,扁桃酸盐,甲磺酸盐,甲基硫酸盐,粘酸盐,napsylate,硝酸盐,油酸盐,草酸盐,扑酸盐,棕榈酸盐,panthothenate,磷酸盐/磷酸氢盐,聚半乳糖醛酸盐,水杨酸盐,硬脂酸盐,碱式醋酸盐,琥珀酸盐,鞣酸盐,酒石酸盐,teoclate,甲苯磺酸盐,triethiodide和戊酸盐。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的酯衍生物可以用作前药,当它们被吸收道温血动物的血液中时,可以裂解释放药物形式并允许药物产生改进的治疗功效。
″异戊烯基蛋白转移酶抑制剂″是指抑制异戊烯基蛋白转移酶的一种或任意组合的化合物,包括法呢基-蛋白质转移酶(FPTase),香叶基香叶基-蛋白质转移酶I型(GGPTase-I)和香叶基香叶基-蛋白质转移酶II型(GGPTase-II,也称作RabGGPTase)。抑制化合物的异戊烯基-蛋白转移酶的实例包括:(±)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮,(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮,(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮,5(S)-正丁基-1-(2,3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮,(S)-1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基]-2-哌嗪酮,5(S)-正丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮,1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮,1-(2,2-联苯乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶,4-{5-[4-羟甲基-4-(4-氯吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈,4-{5-[4-羟甲基-4-(3-氯苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苯甲腈,4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈,4-{3-[4-(5-氯-2-氧代-2H-[1,2’]联吡啶-5’-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈,4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1,2’]联吡啶-5’-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苯甲腈,4-[3-(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基]苯甲腈,18,19-二氢-19-氧代-5H,17H-6,10:12,16-二甲雄烯(dimetheno)-1H-咪唑[4,3-c][1,11,4]二氧杂氮杂环-nonadecine-9-甲腈,(±)-19,20-二氢-19-氧代-5H-18,21-乙烷并(ethano)-12,14-乙烯并(etheno)-6,10-甲烯并-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧杂三氮杂-环octadecine-9-甲腈,19,20-二氢-19-氧代-5H,17H-18,21-乙烷并(ethano)-6,10:12,16-二甲烯并-22H-咪唑并[3,4-h][1,8,11,14]氧杂三氮杂-环eicosine-9-甲腈,和(±)-19,20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18,21-乙烷并(ethano)-12,14-乙烯并(etheno)-6,10-甲烯并-22H-苯并[d]咪唑并[4,3-k][1,6,9,12]氧杂-三氮杂环octadecine-9-甲腈。
异戊烯基蛋白转移酶抑制剂的其他实例可以参见下列文献和专利:WO 96/30343,WO 97/18813,WO 97/21701,WO 97/23478,WO97/38665,WO 98/28980,WO 98/29119,WO 95/32987,美国专利号5,420,245,美国专利号5,523,430,美国专利号5,532,359,美国专利号5,510,510,美国专利号5,589,485,美国专利号5,602,098,欧洲专利公报0618221,欧洲专利公报0675112,欧洲专利公报0604181,欧洲专利公报0696593,WO 94/19357,WO 95/08542,WO95/11917,WO95/12612;WO 95/12572,WO 95/10514,美国专利号5,661,152,WO 95/10515,WO 95/10516,WO 95/24612,WO 95/34535,WO 95/25086,WO 96/05529,WO 96/06138,WO 96/06193,WO 96/16443,WO 96/21701,WO 96/21456,WO 96/22278,WO 96/24611,WO 96/24612,WO 96/05168,WO 96/05169,WO 96/00736,美国专利号5,571,792,WO 96/17861,WO 96/33159,WO 96/34850,WO 96/34851,WO 96/30017,WO 96/30018,WO 96/30362,WO 96/30363,WO 96/31111,WO 96/31477,WO 96/31478,WO 96/31501,WO 97/00252,WO 97/03047,WO 97/03050,WO 97/04785,WO 97/02920,WO 97/17070,WO 97/23478,WO97/26246,WO 97/30053,WO 97/44350,WO 98/02436,和美国专利号5,532,359。
异戊烯基蛋白转移酶抑制剂作用于血管生成的实例参见EuropeanJ.of Cancer,Vol.35,No.9,pp.1394-1401(1999)。
″血管生成抑制剂″是指无论机理如何的能够抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制剂的化合物包括,但不限于,酪氨酸激酶抑制剂,例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR20)的抑制剂,表皮衍化的、成纤维细胞衍化的或血小板衍化的生长因子的抑制剂,MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂,整联蛋白阻断剂,干扰素-α,白介素-12,戊聚糖多硫酸酯,环加氧酶抑制剂,包括非甾类抗炎药物(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及选择性环加氧酶-2抑制剂如塞来昔布和洛芬昔布(PNAS,Vol.89,p.7384(1992);JNCI,Vol.69,p.475(1982);Arch.Opthalmol.,Vol.108,p.573(1990);Anat.Rec.,Vol.238,p.68(1994);FEBS Letters,Vol.372,p.83(1995);Clin,0rthop.Vol.313,p.76(1995);J.Mol.Endocrinol.,Vol.16,p.107(1996);Jpn.J.Pha rmacol.,Vol.75,p.105(1997);癌症Res.,Vol.57,p.1625(1997);Cell,Vol.93,p.705(1998);Intl.J.Mol.Med.,Vol.2,p.715(1998);J.Biol.Chem.,Vol.274,p.9116(1999)),甾族抗炎药(例如皮质类固醇,盐皮质类固醇,地塞米松,强的松,强的松龙,甲强龙,倍他米松),羧酰氨基三唑,combretastatin A-4,squalamine,6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇,沙利度胺,制管张素,肌钙蛋白-1,血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等,J.Lab.Clin.Med.105:141-145(1985)),和VEGF的抗体(参见,NatureBiotechnology,Vol.17,pp.963-968(October 1999);Kim等,Nature,362,841-844(1993);WO 00/44777;和WO00/61186)。
其他调节或抑制血管生成并且也可以与本发明的化合物联合的治疗剂包括调节或抑制凝集和纤维蛋白溶解系统的药物(参见Clin.Chem.La.Med.38:679-692(2000)的综述)。此类调节或抑制凝集和纤维蛋白溶解途径的药物的实例包括,但不限于,肝素(参见Thromb.Haemost.80:10-23(1998)),低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称作活性凝血酶可活化纤维蛋白溶解抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参见Thrombosis Res.101:329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经公开在PCT公报WO 03/013,526和美国专利系列号60/349,925(2002年1月18日提交)中。
″干扰细胞周期关卡的药物″是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶致使癌细胞对DNA破坏剂敏感的化合物。此类药物包括ATR、ATM的抑制剂,Chk1和Chk2激酶和cdk和cdc激酶的抑制剂并且特别例如是7-羟基staurosporin,flavopiridol,CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
″细胞增殖和存活信号途径的抑制剂″是指抑制细胞表面受体和那些表面受体的信号转导级联下游的药物。此类药物包括EGFR的抑制剂的抑制剂(例如gefitinib和erlotinib),ERB-2的抑制剂(例如司徒曼布),IGFR的抑制剂,细胞因子受体的抑制剂,MET的抑制剂,PI3K的抑制剂(例如LY294002),丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制剂,例如WO 02/083064,WO 02/083139,WO 02/083140和WO 02/083138中所述的),Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006),MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如WyethCCI-779)。此类药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
″细胞凋亡诱导剂″包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的激活剂。
与NSAID类的组合涉及成为有效COX-2抑制剂的NSAID的应用。出于本文的目的,如果一种NSAID在细胞或微粒体试验中抑制COX-2的IC50小于或等于1μM时,该NSAID被认为是有效的。
本发明还包括与是选择性COX-2抑制剂的NSAID的组合。出于本说明书的目的,作为COX-2的选择性抑制剂的NSAID被定义为具有对COX-2的抑制作用高于对COX-1至少100倍的特异性化合物,这是通过细胞或微粒体试验中所评估的对COX-2的IC50与对COX-1的IC50的比率测定的。此类化合物包括,但不限于下列公开的那些:美国专利5,474,995,授权于1995年12月12日;美国专利5,861,419,授权于1999年1月19日;美国专利6,001,843,授权于1999年12月14日;美国专利6,020,343,授权于2000年2月1日;美国专利5,409,944,授权于1995年4月25日;美国专利5,436,265,授权于1995年7月25日;美国专利5,536,752,授权于1996年7月16日;美国专利5,550,142,授权于1996年8月27日;美国专利5,604,260,授权于1997年2月18日;美国专利5,698,584,授权于1997年12月16日;美国专利5,710,140,授权于1998年1月20日;WO 94/15932,公开于1994年7月21日;美国专利5,344,991,授权于1994年6月6日;美国专利5,134,142,授权于1992年7月28日;美国专利5,380,738,授权于1995年1月10日;美国专利5,393,790,授权于1995年2月20日;美国专利5,466,823,授权于1995年11月14日;美国专利5,633,272,授权于1997年5月27日,和美国专利5,932,598,授权于1999年8月3日,上述文献均在此引入作为参考。
特别适用于本发明的治疗方法中的COX-2的抑制剂是:
3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮;和
5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶;
或其药学可接受盐。
制备上述COX-2抑制剂化合物的通用和具体合成方法参见美国专利5,474,995(授权于1995年12月12日),美国专利5,861,419(授权于1999年1月19日)和美国专利6,001,843(授权于1999年12月14日),上述文献均引入作为参考。
已经被认为是COX-2的特异性抑制剂并因此适用于本发明的化合物包括,但不限于,下列:
或其药学可接受盐。
已经被认为是COX-2的特异性抑制剂并因此适用于本发明的化合物,及其合成方法,可以参见下列专利、待决申请和文献中,其在此引入作为参考:WO 94/15932,公开于1994年7月21日;美国专利5,344,991,授权于1994年6月6日;美国专利5,134,142,授权于1992年7月28日;美国专利5,380,738,授权于1995年1月10日;美国专利5,393,790,授权于1995年2月20日;美国专利5,466,823,授权于1995年11月14日;美国专利5,633,272,授权于1997年5月27日;和美国专利5,932,598,授权于1999年8月3日。
被认为是COX-2的特异性抑制剂并因此适用于本发明的化合物,及其合成方法,可以参见下列专利、待决申请和文献中,其在此引入作为参考:美国专利5,474,995,授权于1995年12月12日;美国专利5,861,419,授权于1999年1月19日;美国专利6,001,843,授权于1999年12月14日;美国专利6,020,343,授权于2000年2月1日;美国专利5,409,944,授权于1995年4月25日;美国专利5,436,265,授权于1995年7月25日;美国专利5,536,752,授权于1996年7月16日;美国专利5,550,142,授权于1996年8月27日;美国专利5,604,260,授权于1997年2月18日;美国专利5,698,584,授权于1997年12月16日;和美国专利5,710,140,授权于1998年1月20日。
血管生成抑制剂的其他实例包括,但不限于,endostatin,ukrain,ranpirnase,IM862,5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2,5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯,乙酰基dinanaline,5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺,CM101,squalamine,combretastatin,RPI4610,NX31838,硫酸化甘露戊糖磷酸盐,7,7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4,2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1,3-萘二磺酸酯),和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。
如上所述,″整联蛋白阻断剂″是指选择性拮抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物,是指选择性拮抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物,是指拮抗、抑制或阻碍生理配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白两者结合的化合物,并且是指拮抗、抑制或阻碍表达在毛细管内皮细胞上的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语还是指αvβ6,αvβ8,α1β1,α2β1,α5β1,α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还是指αvβ3,αvβ5,αvβ6,αvβ8,α1β1,α2β1,α5β1,α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺,3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基)吲哚啉-2-酮,17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素,4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉,N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺,BIBX1382,2,3,9,10,11,12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3′,2′,1′-k1]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮杂环辛间四烯-1-酮,SH268,染料木素,STI571,CEP2563,4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲磺酸酯,4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉,4-(4′-羟基苯基)氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉,SU6668,STI571A,N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺,和EMD121974。
与除抗癌化合物之外的化合物的联合药物形式也属于本发明的方法内。例如,本发明所述的化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂的组合适用于治疗某些恶性疾病。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧物酶体增殖子(proliferator)活化受体γ和δ。PPAR-γ在内皮细胞上的表达及其在血管生成中的参与作用已有文献报导(参见J.Cardiovasc.Phannacol.1998;31:909-913;J.Biol.Chem.1999;274:9116-9121;Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000;41:2309-2317)。最近,PPAR-γ激动剂已经被证实在体外抑制对VEGF的血管生成反应;曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)马来酸盐抑制小鼠中视黄醛新血管形成的恶化(Arch.Ophthamol.2001;119:709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括,但不限于,噻唑烷二酮类(例如DRF2725,CS-011,曲格列酮,罗格列酮,和吡格列酮),非诺贝特,吉非贝齐,氯贝特,GW2570,SB219994,AR-H039242,JTT-501,MCC-555,GW2331,GW409544,NN2344,KRP297,NP0110,DRF4158,NN622,GI262570,PNU182716,DRF552926,2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开在USSN09/782,856),和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-羧酸(公开在USSN 60/235,708和60/244,697中)。
本发明的另一实施方式是此处所公开的化合物与基因疗法联合在治疗癌症中的应用。有关治疗癌症的基因策略的综述参见Hall等(Am JHum Genet 61:785-789,1997)和Kufe等(Cancer Medicine,5th Ed,pp 876-889,BC Decker,Hamilton 2000)。基因疗法可以用于施加任何肿瘤抑制基因。此类基因的实例包括,但不限于,p53,它可以经重组病毒介导的基因传递来输送(参见例如美国专利号6,069,134),uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growthand Dissemination in Mice,″Gene Therapy,August 1998;5(8):1105-13),和干扰素γ(J Immunol 2000;164:217-222)。
本发明的化合物还可以与固有多药耐药性(MDR),特别是与转运蛋白的高水平表达有关的NDR的抑制剂联合使用。此类MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂,例如LY335979,XR9576,OC144-093,R101922,VX853和PSC833(valspodar)。
本发明的化合物可以与止吐剂联合使用来治疗恶心或呕吐,包括急性,延迟型,晚期和早发性呕吐,这些呕吐可能是由本发明化合物单用或与放疗合用所导致的。为了预防或治疗呕吐,本发明的化合物可以与其他止吐剂合用,尤其是神经激肽-1受体拮抗剂,5HT3受体拮抗剂,例如奥丹西隆,格雷西隆,托吡西隆,和zatisetron,GABAB受体激动剂,例如巴氯芬,皮质类固醇例如甲氟烯索(地塞米松),曲安奈德,去炎舒松,氟尼缩松,布地奈德,Benecorten或其他药物,例如公开在美国专利号2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中的,抗多巴胺能药物,例如吩噻嗪类(例如普鲁氯嗪,氟非那嗪,硫利哒嗪和美索哒嗪),甲氧氯普胺或屈大麻酚。为了治疗或预防施用本发明化合物可能导致的呕吐,优选采用与选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐剂的联合疗法。
和本发明化合物联合施用的神经激肽-1受体拮抗剂全面公开在,例如美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147;欧洲专利公报号EP 0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152,0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;PCT国际专利公报号WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099,93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170,94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042,95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702;英国专利公报号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689。这些化合物的制备全面公开在上述专利和公告中,其内容在此引入作为参考。
在一实施方式中,与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自:2-(R)-(1-(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基)吗啉,或其药学可接受盐,其公开在美国专利号5,719,147中。
本发明的化合物还可以与治疗贫血的药物联合给药。此类贫血治疗药例如是连续红细胞生成受体激活剂(例如红细胞生成素α)。
本发明的化合物还可以与治疗嗜中性粒细胞减少症的药物联合给药。此类嗜中性粒细胞治疗剂例如是调节嗜中性粒细胞的生成和功能的造血生长因子,例如人粒细胞集落刺激因子,(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。
本发明的化合物还可以与免疫增强药联合给药,例如左旋咪唑,异丙肌苷和胸腺肽。
所以,本发明的范围内包括本发明所述化合物与选自下列的第二化合物的联合应用:
1)雌激素受体调节剂,
2)雄激素受体调节剂,
3)视黄酸受体调节剂,
4)细胞毒性/细胞抑制剂,
5)抗增殖剂,
6)异戊烯基蛋白转移酶抑制剂,
7)HMG-CoA还原酶抑制剂,
8)HIV蛋白酶抑制剂,
9)反转录酶抑制剂,
10)血管生成抑制剂,
11)PPAR-γ激动剂,
12)PPAR-δ激动剂,
13)固有多药耐药性的抑制剂,
14)止吐剂,
15)贫血治疗剂,
16)嗜中性粒细胞减少症治疗剂,
17)免疫增强药,
18)细胞增殖和存活信号的抑制剂,
19)细胞周期关卡干扰剂,和
20)细胞凋亡诱导剂。
在本发明化合物的引用中术语″给药″和其变化形式(例如″施用″化合物)是指将所述化合物或该化合物的前药引入到需要治疗的动物体系中。当本发明的化合物或其前药与一种或多种其他活性剂(例如,细胞毒性剂等)联合提供时,″给药″及其变化形式各自理解为包括将所述化合物或其前药和其他药物并行和顺序引入。
在此使用的术语″组合物″包括含有特定量的特定组分的产品,以及任何直接或间接由特定量的特定组分的组合获得的产品。
在此使用的术语″治疗有效量″是指由研究人员、兽医、临床医生和其他临床工作者寻找到的活性化合物或药剂在组织、系统、动物或人体中产生生物或医学反应的量。
术语″治疗癌症″或″癌症的治疗″是指向患有癌性病症的哺乳动物给药并且通过杀死癌细胞来减轻癌性病症,而且产生抑制癌症生长和/或迁移的结果。
在一实施方式中,用作第二化合物的血管生成抑制剂选自:酪氨酸激酶抑制剂,表皮衍生生长因子的抑制剂,成纤维细胞衍生生长因子的抑制剂,血小板衍生生长因子的抑制剂,MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂,整联蛋白阻断剂,干扰素-α,白介素-12,戊聚糖多硫酸酯,环加氧酶抑制剂,羧酰胺基三唑,combretastatin A-4,squalamine,6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇,沙利度胺,制管张素,肌钙蛋白-1,或VEGF的抗体。在一实施方式中,该雌激素受体调制剂为他莫昔芬或雷洛昔芬。
权利要求书的范围内还包括一种治疗癌症的方法,该方法包括将治疗有效量的式I的化合物与放疗和/或与选自下列的化合物联合施用:
1)雌激素受体调节剂,
2)雄激素受体调节剂,
3)视黄酸受体调节剂,
4)细胞毒性/细胞抑制剂,
5)抗增殖剂,
6)异戊烯基蛋白转移酶抑制剂,
7)HMG-CoA还原酶抑制剂,
8)HIV蛋白酶抑制剂,
9)反转录酶抑制剂,
10)血管生成抑制剂,
11)PPAR-γ激动剂,
12)PPAR-δ激动剂,
13)固有多药耐药性的抑制剂,
14)止吐剂,
15)贫血治疗剂,
16)嗜中性粒细胞减少症治疗剂,
17)免疫增强药,
18)细胞增殖和存活信号的抑制剂,
19)细胞周期关卡干扰剂,和
20)细胞凋亡诱导剂。
本发明的另一实施方式涉及一种治疗癌症的方法,该方法包括将治疗有效量的式I的化合物与紫杉醇或司徒曼布联合给药。
本发明进一步包括一种治疗或预防癌症的方法,该方法包括将治疗有效量的式I的化合物与COX-2抑制剂联合给药。
本发明还包括一种用于治疗或预防癌症的药物组合物,其中含有治疗有效量的式I的化合物和选自下列的化合物:
1)雌激素受体调节剂,
2)雄激素受体调节剂,
3)视黄酸受体调节剂,
4)细胞毒性/细胞抑制剂,
5)抗增殖剂,
6)异戊烯基蛋白转移酶抑制剂,
7)HMG-CoA还原酶抑制剂,
8)HIV蛋白酶抑制剂,
9)反转录酶抑制剂,
10)血管生成抑制剂,和
11)PPAR-γ激动剂,
12)PPAR-δ激动剂;
13)细胞增殖和存活信号的抑制剂,
14)细胞周期关卡干扰剂,和
15)细胞凋亡诱导剂。
本发明进一步涉及本发明的化合物在筛选其他结合KSP的化合物的方法中的应用。为了将本发明的化合物用于筛选结合KSP驱动蛋白的化合物的方法中,令KSP与支持体连接,并且在试验中加入本发明的化合物(它是有丝分裂试剂)。或者,将本发明的化合物与支持体连接并加入KSP。可以从其中寻找到成为新结合剂的化合物类型包括特异性抗体,在化学文库筛选中鉴定的非天然结合剂,肽类似物等。特别感兴趣的是用于对人体细胞具有低毒性的候选试剂的筛选试验。多种试验可以用于此目的,包括标记的体内蛋白-蛋白结合分析,电泳迁移率变动分析,蛋白结合的免疫分析,功能分析(磷酸化试验等)等。
对有丝分裂剂和KSP的结合作用的测定可以采取多种方式。在一优选实施方式中,将有丝分裂剂(本发明的化合物)标记,例如,用荧光素或放射性基团标记并直接测定结合作用。譬如,这可通过将全部或一部分KSP与固体支持体相连,加入标记的有丝分裂剂(例如本发明的化合物,其中至少一个原子已被可检测的同位素置换),洗涤除去过量的试剂,并且测定固体支持体上存在的标记物的量从而实现。如本领域所知,可以采用不同的封阻和洗涤步骤。
所谓″标记的″是指化合物直接或者间接被标记物标记,由此产生可检测的信号,例如,放射性同位素,荧光素标记,酶,抗体,微粒例如磁性微粒,化学发光标记或特异结合分子等。特异结合性分子,例如生物素和链亲和素,地高辛和抗地高辛等。就特异性结合成员而言,补体成员一般用能够被供检测的分子、按照已知方法标记,如上所列。标记物可以直接或间接产生可检测信号。
在某些实施方式中,只标记一种组分。例如,在酪氨酸位置上的驱动蛋白可以用125I或用荧光团标记。另外,可以用不同的标记物标记一种以上的组分;例如,用125I标记蛋白,并且用荧光团标记有丝分裂剂。
本发明的化合物还可以用作筛选其他药物候选物的竞争剂。″候选生物活性剂″或″药物候选物″或等同文字是指任何被测定生物活性的分子,例如蛋白质,低聚肽,有机小分子,多糖,聚核苷酸等。它们可能直接或间接改变细胞增殖表型或细胞增殖序列的表达,包括核酸序列和蛋白质序列两者。在其他情况中,筛选细胞增殖蛋白质结合作用和/或活性的变化。此类的筛选可以在微管存在或不存在下进行。在筛选蛋白质的结合作用或活性的情况中,优选的实施方式不包括结合特定蛋白质的已知分子,例如聚合结构如微管,和能量源如ATP。本文分析的优选实施方式包括其内源性天然状态不与细胞增殖蛋白质结合的候选剂,此处称作″外源性″试剂。在另一优选实施方式中,外源性试剂也不包括KSP的抗体。
尽管通常它们是有机分子,但候选剂可以包括多种化学类型,优选是具有大于100并小于约2,500道尔顿分子量的小有机化合物。候选剂含有与蛋白质在结构上相互作用、特别是氢键和亲脂性结合所必需的官能团,通常包括至少一个胺、羰基、羟基、醚或羧基,优选至少含有两个化学官能团。候选剂经常含有被一个或多个上述官能团取代的环碳或杂环结构和/或芳族或聚芳族结构。候选剂也可以在生物分子中发现,该生物分子包括肽,糖类,脂肪酸,甾族化合物,嘌呤,嘧啶,它们的衍生物、结构类似物或其组合。特别优选是肽。
候选剂得自多种来源,包括合成或天然化合物的文库。例如,许多方式可以用于随机和直接合成多种不同的有机化合物和生物分子,包括随机低聚核苷酸的表达。另外,细菌、真菌、植物和动物萃取物形式的天然化合物的文库可以获得或者很容易生产。另外,天然或合成生成的文库和化合物很容易通过常规的化学、物理和生物化学方法改性。已知的药理学试剂可以直接或随机进行化学改性,例如酰化,烷基化,酯化,酰胺化以生成结构类似物。
竞争性筛选分析可以通过将KSP和第一样本中的药物候选物混和来完成。第二样本含有有丝分裂剂、KSP和药物候选物。可以在微管存在或不存在的条件下进行。测定上述两种样本的药物候选物的结合作用,两种样本之间结合作用的变化或差异意味着存在能够结合KSP且可能调节其活性的试剂。也就是说,如果在第二样本中的药物候选物的结合作用不同于第一样本中的,则该药物候选物能够结合KSP。
在一优选实施方式中,候选剂的结合作用是通过竞争性结合分析来测定的。在该实施方式中,竞争剂是已知的与KSP结合的结合部分,例如抗体,肽,结合配偶体,配体等。在某些情况下,该候选剂和该结合部分之间可能存在竞争性结合作用,并且该结合部分替换该候选剂。
在一实施方式中,标记该候选剂。将候选剂或竞争剂,或这两者首先加入到KSP中达到足以允许结合反应的时间,如果存在结合的话。可以在任何温度下培养,从而促使活性最佳,通常为约4℃-约40℃。
选择培养周期以达到最佳活性,但也可以优化达到促进快速的高通量筛选。通常0.1-1小时应该足够。过量的试剂一般被除去或洗掉。随后加入第二组分,随后是存在或不存在的标记组分,以证实结合作用。
在一优选实施方式中,首先加入竞争剂,随后加入候选剂。竞争性的替换反应表明该候选剂与KSP结合,并由此能够结合并可能调节KSP的活性。在该实施方式中,可将任一组分标记。例如,如果标记竞争剂,标记物在洗涤溶液中存在象征着试剂发生了替换反应。另外,如果标记候选剂,标记物在支持体上存在象征着发生了替换反应。
在另一实施方式中,首先加入候选剂,并且培养和洗涤,随后加入竞争剂。竞争剂结合作用的不存在可以表示该候选剂以更高的亲和力结合KSP。由此,如果标记候选剂,标记物在支持体上的存在,同时竞争剂结合作用的不存在,可以象征着该候选剂能够结合KSP。
鉴定KSP的结合位点可能具有价值。这可以以多种方式进行。在一实施方式中,一旦鉴定KSP可结合有丝分裂剂,则将该KSP片段化或改性,并且重复试验以鉴定结合所必需的组成。
通过筛选能够调节KSP活性的候选剂可以测试出调节作用,包括将候选剂与KSP混和,如上所述,并且测定KSP的生物活性的变化。由此,在该实施方式中,候选剂应在结合KSP(虽然这可能不必要)的同时,还改变如本文定义的生物或生物化学活性。该方法包括对改变细胞周期分布、细胞生存力的细胞或对有丝分裂纺锤体的存在、形态、活性、分布或含量的体外筛选方法和体内筛选方法,一般如上文所述。
另外,不同的筛选法可以用于鉴定结合天然KSP而不结合改性KSP的药物候选物。
分析中可以采用阳性对照和阴性对照。优选所有对照和试验样本至少一式三份进行以得到统计学意义的结果。所有样本的培养达到足以与蛋白质结合的时间。培养后,洗涤所有样本除去非特异结合的物质,并且测定结合的、一般是标记了的试剂的量。例如,当采用放射性标记时,样本可以在闪烁计数器中计数以测定结合了的化合物的量。
筛选分析中可以采用多种其他试剂。其中包括例如盐,中性蛋白(例如白蛋白),洗涤剂等,它们可以用来促进最佳的蛋白-蛋白结合作用和/或减少非特异或背景相互作用。可以使用其他可提高试验效率的试剂,例如蛋白酶抑制剂,核酸酶抑制剂,抗微生物剂等。可以以任何能够提供必要结合作用的顺序加入组分的混和物。
本发明的这些和其他方面将从本文的教导中更加清楚。
试验
实施例中描述的本发明化合物通过下述试验测试并且发现具有驱动蛋白抑制活性。其他试验从文献中获知并很容易为本领域技术人员实施。
1.驱动蛋白ATPase体外试验
人聚组氨酸标记的KSP运动结构域(KSP(367H))的克隆和表达
表达人体KSP运动结构域构造的质粒通过PCR用pBluescript全长人KSP构造(Blangy等,Cell,vol.83,pp1159-1169,1995)作为模板进行克隆。用N-末端引物
5′-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(SEQ.ID.NO.:1)和C-末端引物5′-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.I D.NO.:2)来用于扩增该运动结构域和颈连接区。PCR产物用AseI和XhoI消化,连接到pRSETa(Invitrogen)的NdeI/XhoI消化产物且转化到E.coliBL21(DE 3)中。
细胞在37℃下生长至OD600为0.5。将培养物冷却至室温后,KSP的表达用100μM IPTG诱导且持续培养过夜。细胞通过离心沉淀且用冰冷的PBS洗涤1次。将沉淀速冻且储存在-80℃。
蛋白纯化
在冰上融化细胞沉淀团冰并再次悬浮在溶胞缓冲液(50mM K-HEPES,pH 8.0,250mM KCl,0.1%吐温,10mM咪唑,0.5mM Mg-ATP,1mM PMSF,2mM benzimidine,1x完全蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Roche))中。细胞混悬液与1mg/ml溶菌酶和5mM β-巯基乙醇在冰上培养10分钟,随后超声(3×30秒)。所有后续处理在4℃下进行。溶胞产物在40,000x g下离心40分钟。用缓冲液A(50mM K-HEPES,pH 6.8,1mM MgCl2,1mM EGTA,10μM Mg-ATP,1mM DTT)稀释上清液且加载在SP琼脂糖柱(Pharmacia,5ml药筒)上,并用缓冲液A中的0-750mM KCl梯度洗脱。合并含有KSP的馏分且与Ni-NTA树脂(Qiagen)保温1小时。树脂用缓冲液B(溶胞缓冲液减少PMSF和蛋白酶抑制剂鸡尾酒)洗涤3次,随后培养15分钟3次并用缓冲液B洗涤。最后,将该树脂培养且用缓冲液C(除pH 6.0之外与缓冲液B相同)洗涤15分钟共3次并倾入柱内。KSP用洗脱缓冲液(除150mM KCl和250mM咪唑之外与缓冲液B相同)洗脱。合并含KSP的馏分,在蔗糖中达到10%,并储存在-80℃。
从由牛脑分离的微管蛋白制备微管。1mg/ml的纯化微管蛋白(>97%无MAP)在37℃下在10μM紫杉醇、1mM DTT、1mM GTP的存在下于BRB 80缓冲液(80mM K-PI PES,1mM EGTA,1mM MgCl2,pH 6.8)中聚合。通过超速离心将所得微管与未聚合微管蛋白分离并且除去上清液。将含有微管的沉淀团轻轻再悬浮于BRB80中的10μM紫杉醇,1mM DTT,50μg/ml氨苄西林和5ug/ml氯霉素酯内。
将该驱动蛋白运动结构域与微管、1mM ATP(1∶1MgCl2:Na-ATP)和化合物在23℃下于含有80mM K-HEPES(pH 7.0)、1mM EGTA、1mM DTT、1mM MgCl2和50mMKCl的缓冲液中培养。用80mM HEPES和50mM EDTA的最终缓冲组合物稀释2-10倍来终止该反应(或者,通过与反应体积1∶1的添加终止缓冲液(1.8M KCl和50mM EDTA)来终止该反应)。利用喹哪啶红/钼酸铵试验、通过加入1.5倍体积的猝灭剂C测定ATP水解反应得到的游离磷酸盐(例如,40μl反应体积+40μl终止缓冲液的混和物加入120μl猝灭剂C)。猝灭剂A含有0.1mg/ml喹哪啶红和0.14%聚乙烯醇;猝灭剂B在1.15M硫酸中含有12.3mM钼酸铵四水合物。猝灭剂C是2∶1比例的猝灭剂A:猝灭剂B。该反应在23℃下保温5-10分钟,在540nm下测定磷-钼酸盐复合物的吸光度。
实施例中的化合物1-5和1-6通过上述试验测定且发现IC50≤50μM。
II.细胞增殖试验
将细胞铺板在96孔组织培养皿中,使其密度能够在24、48和72小时期间呈对数生长且允许过夜附着。次日,化合物以10个点的半数log滴定度加入到所有平板内。各滴定系列按照一式三份进行,并且在整个试验过程中维持0.1%的恒定DMSO浓度。也包括0.1%DMSO单用的对照。各化合物稀释系列是在无血清培养基中进行。试验中在200μl体积的培养基中血清的终浓度是5%。在24、48和72小时时向滴定平板上的各样本和对照孔内加入20微升的Alamar蓝染色剂,随后加入药物并再次在37℃培养。在CytoFluorII平板读取器上用530-560纳米波长激发、590纳米发射在6-12小时后分析Alamar蓝色荧光度。
通过绘制X轴向上的化合物浓度和Y轴上的各滴定点时细胞生长的平均百分抑制率来获得细胞毒性EC50。单独用载体处理的对照孔内的细胞生长被定义为该试验的100%生长率,而将用化合物处理的细胞的生长与该值对比。采用内部专有软件计算百分细胞毒性值并且用逻辑4参数曲线拟合计算拐点。细胞毒性百分率被定义为:
%细胞毒性率:(荧光度对照)-(荧光度样本)x 100x(荧光度对照)-1。
拐点报告为细胞毒性EC50。
III.FACS的有丝分裂停止和细胞凋亡的评估
FACS分析通过测定经处理的细胞群的DNA含量用于评估一种化合物抑制细胞有丝分裂并引起细胞凋亡的性能。将细胞以1.4×106个细胞/6cm2组织培养皿的密度接种并令其粘附过夜。随后细胞用载体(0.1%DMSO)或滴定系列的化合物处理8-16小时。处理后,通过胰蛋白酶在指定时间内作用并离心沉淀而收获细胞。细胞沉淀团在PBS中漂洗并固定在70%乙醇中,储存在4℃下过夜或更长时间。
对于FACS分析,沉淀至少500,000个固定细胞并通过抽吸除去70%乙醇。随后该细胞在4℃下与RNase A(50Kunitz单位/ml)和碘化丙锭(50pg/ml)培养30分钟,并且用Becton Dickinson FACSCaber分析。用Modfit细胞周期分析模型软件(Verity Inc.)分析数据(得自10,000个细胞)。
通过绘制X轴上的化合物浓度和Y轴上的各滴定点的细胞周期的G2/M相中的细胞百分率(通过碘化丙锭荧光测定)来获得有丝分裂停止的EC50。利用SigmaPlot程序分析数据,用逻辑4参数曲线拟合计算拐点。拐点报告为有丝分裂停止的EC50。采用类似方法测定化合物细胞凋亡的EC50。此处,各滴定点处凋亡细胞的百分率(由碘化丙锭荧光测定)绘制在Y轴上,并且按照上述方法进行类似的分析。
IV.检测单极纺锤体的免疫荧光显微镜检查法
用于DNA、微管蛋白和粒周蛋白(pericentrin)的免疫荧光染色的方法基本上如同Kapoor等(2000)J.Cell Biol.150:975-988所述。为了细胞培养的研究,将细胞铺板在组织培养物处理的玻璃隔室玻片上且令其粘附过夜。随后细胞与感兴趣的化合物一起培养4-16小时。培养完毕后,抽吸培养基和药物并且从玻片除去隔室和垫圈。随后按照参考方案使细胞渗透,固定,洗涤和封阻用于非特异性抗体结合。用二甲苯将石蜡镶嵌的肿瘤切片脱蜡并且在封阻之前用乙醇系列液再水化。玻片在初级抗体(小鼠单克隆抗-α-微管蛋白抗体,得自Sigma的1∶500稀释的克隆DM1A;得自Covance的兔多克隆抗粒周蛋白抗体,1∶2000稀释)中4℃下培养过夜。洗涤后,室温下该玻片用稀释至15μg/ml的偶联二级抗体(微管蛋白的FITC偶联驴(donkey)抗小鼠IgG;用于粒周蛋白的Texas红偶联驴抗兔IgG)培养1小时。随后洗涤玻片且用Hoechst 33342复染色以显示DNA。免疫染色样本用100x油浸渍物镜在Nikon落射荧光显微镜上用Metamorph去卷曲和成像软件进行成像。
实施例
提供实施例的目的在于帮助进一步理解本发明。所用的特定材料、物质和条件是举例说明本发明而不限定其合理范围。未描绘出分子内潜在手性中心的立体化学,因为通过所述的方法制备出非对映异构体混和物。本领域普通技术人员应理解,从手性试剂开始并利用纯化柱可以制备对映体纯的本发明化合物。
路线1
(-)-(5S,8aR)-7-(2,5-二氟苯基)-5-苯基-1,5,8,8a-四氢吲嗪-3(2H)-酮((-)-(5S,8aR)-1-5)和(+)-(5S,8aR)-7-(2,5-二氟苯基)- 5-苯基-1,5,6,8a-四氢吲嗪-3(2H)-酮((+)-(5S,8aR)-1-6)
将双环哌酮1-2(0.155g,0.68mmol)(Beckwith,A.L.,Joseph,S.P.,Mayadunne,R.T.J.Org.Chem.1993,58,4198-4199)在THF(8mL)中的溶液冷却至-78℃且用NaHMDS(0.843mL的1.0M溶液,在THF中)处理。-78℃下搅拌1小时后,加入纯Tf2NPh。将该反应搅拌12小时并且逐渐升至室温。该反应用饱和NH4Cl(10mL)猝灭且该混和物用EtOAC(2X 25mL)萃取。有机溶液用MgSO4干燥,过滤和浓缩得到1-3和1-4的混和物。将残余物(0.244g,0.677mmol)溶于二噁烷(5mL)/2.0Maq Na2CO3(1.0mL)且该溶液用N2(g)脱气。该溶液用Pd(Ph3P)4和2,5-二氟苯基硼酸(0.139g,0.88mmol)处理且在90℃下加热40分钟。使该混合物冷却至室温,用饱和NH4Cl(5mL)水溶液猝灭并用EtOAc(2×25mol)萃取。有机溶液用MgSO4干燥,过滤和浓缩。残余物通过快速色谱纯化(SiO2;50/50EtOAc/己烷)得到外消旋1-5和外消旋1-6的2∶1的混和物。该混和物通过手性HPLC(ChiraPak AD;90/10己烷/iPrOH;5×50cm,60mL/min)纯化得到(5R,8aS)-1-5/外消旋-1-6(RT=37.2分钟)的混和物和对映体纯的(-)-(5S,8aR)-1-5(RT=44.5分钟)。该RT=37.2分钟组分通过手性HPLC纯化(ChiraPak AS;90/10-50/50己烷/EtOH,在90分钟内;5×50cm)得到对映体纯的(+)-(5S,8aR)-1-6(RT=89.7分钟)。
(-)-(5S,8aR)-1-5的数据:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,5H),7.06-6.94(m,3H),6.14(m,1H),5.76(m,1H),3.89(m,1H),2.64(m,1H),2.47(m,2H),2.31(m,1H),1.82(m,1H),1.28(m,1H)ppm。
(+)-(5S,8aR)-1-6的数据:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46-7.29(m,5H),7.12-6.96(m,3H),5.96(s,1H),5.69(s,1H),3.07(m,1H),2.92(m,1H),2.52(m,2H),2.33(M,1H),1.79(m,1H)ppm。
序列表
<110>Merck&Co.,Inc.
Coleman,Paul J.
<120>有丝分裂驱动蛋白抑制剂
<130>21442
<160>2
<170>FastSEQ视窗第4.0版
<210>1
<211>42
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成核苷酸序列
<400>1
gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag 42
<210>2
<211>60
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>全合成核苷酸序列
<400>2
gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60
Claims (4)
1.式I的化合物:
或其药学可接受盐或立体异构体,其中
a是0或1;
b是0或1;
m是0,1或2;
n是0或1;
r是0或1;
s是0或1;
u是2,3,4或5;
v是1;
虚线代表任选的双键,条件是环内存在一个且只有一个双键;
X选自:-(CR8R8)v-;
Y选自:-CR8R8-;
Z选自:-C(=O)-;
R1和R4独立地选自:
1)芳基,
2)C1-C6芳烷基,
3)C3-C8环烷基,和
4)杂环基,
该芳基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;
R2,R3a,R3b,R5,R6和R7独立地选自:
1)H,
2)C1-C10烷基,
3)芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)C1-C6全氟烷基,
7)C1-C6芳烷基,
8)C3-C8环烷基,和
9)杂环基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,环烷基,芳烷基和杂环基任选地被一个或多个选自R10的取代基取代;或
与同一碳原子相连的R3a和R3b或R5和R6结合构成-(CH2)u-,其中一个碳原子任选地被选自下列的部分置换:O,S(O)m,-N(Ra)C(O)-,-N(Rb)-和-N(CORa)-;
R8和R9独立地选自:
1)H,
2)(C=O)aObC1-C10烷基,
3)(C=O)aOb芳基,
4)C2-C10链烯基,
5)C2-C10链炔基,
6)(C=O)aOb杂环基,
7)CO2H,
8)卤素,
9)CN,
10)OH,
11)ObC1-C6全氟烷基,
12)Oa(C=O)bNR12R13,
13)S(O)mRa,
14)S(O)2NR12R13,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13和
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R10独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13,
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R11选自:
1)(C=O)rOs(C1-C10)烷基,
2)Or(C1-C3)全氟烷基,
3)(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa,
4)氧代,
5)OH,
6)卤素,
7)CN
8)(C=O)rOs(C2-C10)链烯基,
9)(C=O)rOs(C2-C10)链炔基,
10)(C=O)rOs(C3-C6)环烷基,
11)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-芳基,
12)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-杂环基,
13)(C=O)rOs(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2,
14)C(O)Ra,
15)(C0-C6)亚烷基-CO2Ra,
16)C(O)H,
17)(C0-C6)亚烷基-CO2H,
18)C(O)N(Rb)2,
19)S(O)mRa,
20)S(O)2N(Rb)2和
21)-OPO(OH)2;
该烷基,链烯基,链炔基,环烷基,芳基,亚烷基和杂环基任选地被至多3个选自Rb,OH,(C1-C6)烷氧基,卤素,CO2H,CN,O(C=O)C1-C6烷基,氧代和N(Rb)2的取代基取代;
R12和R13独立地选自:
1)H,
2)(C=O)ObC1-C10烷基,
3)(C=O)ObC3-C8环烷基,
4)(C+O)Ob芳基,
5)(C=O)Ob杂环基,
6)C1-C10烷基,
7)芳基,
8)C2-C10链烯基,
9)C2-C10链炔基,
10)杂环基,
11)C3-C8环烷基,
12)SO2Ra,和
13)(C=O)NRb 2,
该烷基,环烷基,芳基,杂环基,链烯基和链炔基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代,或
R12和R13可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环中具有3-7员,并且除该氮以外任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
R14独立地选自:
1)(C=O)aObC1-C10烷基,
2)(C=O)aOb芳基,
3)C2-C10链烯基,
4)C2-C10链炔基,
5)(C=O)aOb杂环基,
6)CO2H,
7)卤素,
8)CN,
9)OH,
10)ObC1-C6全氟烷基,
11)Oa(C=O)bNR12R13,
12)S(O)mRa,
13)S(O)2NR12R13,
14)氧代,
15)CHO,
16)(N=O)R12R13
17)(C=O)aObC3-C8环烷基,和
18)-OPO(OH)2;
该烷基,芳基,链烯基,链炔基,杂环基和环烷基任选地被一个或多个选自R11的取代基取代;
Ra是(C1-C6)烷基,(C3-C6)环烷基,芳基或杂环基,任选地被1-3个选自R14的取代基取代;
Rb是H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基,(C3-C6)环烷基,(C=O)OC1-C6烷基,(C=O)C1-C6烷基或S(O)2Ra,任选地被1-3个选自R14的取代基取代;
Rc和Rc’独立地选自:H,(C1-C6)烷基,芳基,杂环基和(C3-C6)环烷基,任选地被1、2或3个选自R10的取代基取代,或
Rc和Rc’可以与其相连的氮一起形成单环或双环杂环同时各环中具有3-7员,并且除该氮以外,任选地含有1或2个选自N、O和S的附加杂原子,该单环或双环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;
Rd和Rd′独立地选自:(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷氧基和NRb 2,或
Rd和Rd′可以与其相连的磷一起形成单环杂环同时环内具有5-7员,并且除该磷以外,任选地含有1或2个选自NRe、O和S的附加杂原子,该单环杂环任选地被1、2或3个选自R11的取代基取代;和
Re选自:H和(C1-C6)烷基。
2.一种化合物,选自:
(-)-(5S,8aR)-7-(2,5-二氟苯基)-5-苯基-1,5,8,8a-四氢吲嗪-3(2H)-酮和
(+)-(5S,8aR)-7-(2,5-二氟苯基)-5-苯基-1,5,6,8a-四氢吲嗪-3(2H)-酮
或其药学可接受盐或立体异构体。
3.一种组合物,其中含有权利要求1的化合物和药学可接受载体。
4.一种制备药物组合物的方法,该方法包括将权利要求1的化合物与药学可接受载体混和。
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