CN1298717C - 奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为m3拮抗剂的应用 - Google Patents

奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为m3拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

式(I)氨基甲酸酯化合物或其可药用盐，其中R1代表(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)或(i)所代表的基团；R2代表苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基，或具有3-8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的链烯基或具有3-6个碳原子的环烷基；p是1或2，并且氮鎓杂二环中的取代基可以在2、3或4位上，包括所有可能的不对称碳原子的构型。可药用盐可以是式(II)所示的盐。

Description

奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为M3拮抗剂的应用
本发明涉及新的治疗上有用的奎宁环氨基甲酸酯衍生物、其一些制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明的新结构是具有强效且持久效力的抗毒蕈碱剂。特别是，这些化合物对于毒蕈碱M3受体显示了高亲和力。毒蕈碱受体的这种亚型存在于腺体和平滑肌中，并介导副交感神经系统对腺分泌和内脏平滑肌收缩的兴奋作用(Chapter 6，Cholinergic Transmission，于H.P.Rang等人的，Pharmacology，Churchill Livingstone，NewYork，1995)。
因此，已知M3拮抗剂可用于治疗特征是副交感神经紧张性增加、腺分泌过度或平滑肌收缩的疾病(R.M.Eglen和S.S.Hegde，(1997)，Drug News Perspect.，10(8)：462-469)。
这种疾病的实例是呼吸病症如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、支气管高反应性、哮喘、咳嗽和鼻炎；泌尿系统病症例如尿失禁、尿频、神经原性或不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠病症例如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；和心血管疾病例如迷走神经导致的窦性心动过缓(Chapter 7，MuscarinicReceptor Agonists and Antagonists，Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics，10the edition，McGrawHill，Ney York，2001)。
本发明化合物可单独使用或与通常被认为对治疗这些疾病有效的药物联合使用。例如，它们可以与β2-激动剂、甾类药物、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂联合给药以同时、分开或依次用于治疗呼吸疾病。本发明化合物可与β2-激动剂、甾类药物、抗过敏药或磷酸二酯酶IV抑制剂联合用于治疗上述呼吸疾病。
具有相关结构的化合物在一些专利中作为抗痉挛或抗胆碱能剂描述过。
例如，在专利申请EP 747,355中描述了下面通式所代表的氨基甲酸酯衍生物
Figure C0182282900111
其中每一个符号具有以下的含义：
A环是苯或吡啶环，
Figure C0182282900112
环是含氮饱和杂环，所述杂环可在氮原子上具有取代基，并且可具有交联，
R1是可具有取代基的苯基、具有3-8个碳原子的环烷基或环烯基或者5或6元含氮杂环基，
X是单键或亚甲基，
Y是单键、羰基、可被羟基取代的亚甲基或式-S(O)l-所代表的基团，其中l是0-2的整数。
这些化合物在其结构特征方面与本发明化合物显著不同，因为它们在氨基甲酸酯键的氮上总是有一个氢。
此外，另一专利申请EP 801,067公开了下式所代表的化合物
其中 是芳基、环烷基、环烯基或杂芳基，
X是单键或亚甲基，
l是0或1，
n是1或2的整数。
这些化合物也不同于本发明所要求保护的化合物，因为氨基甲酸酯基团的氮包含在环状结构中。
在WO 01/04118中描述了具有下面通式的化合物
其中B是式(i)或(ii)所示的基团：
Figure C0182282900122
A、 R1、R2、R3、m、n、p、X-、Q、R8、R9和R10如所引用的申请的权利要求1中所定义。
本发明提供了新的化合物，所述化合物是在毒蕈碱M3受体上具有强效拮抗剂活性的奎宁环氨基甲酸酯衍生物，并且所述化合物具有式(I)中所描述的化学结构，或者是其可药用盐，包括式(II)所示的盐。
式(I)代表下面通式结构所示的氨基甲酸酯化合物：
其可被季铵化以生成式(I)氨基甲酸酯的可药用盐，特别是通式(II)所示的盐
其中：
R1代表
其中R3代表氢或卤素原子，或直链或支链低级烷基或氰基；
R2代表苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基，或具有3-8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的链烯基或具有3-6个碳原子的环烷基；
p是1或2，并且氮杂二环中的取代基可以在2、3或4位上，包括所有可能的不对称碳原子的构型；
m是0-8的整数；
A代表-CH2-、-CH＝CR4-、-CR4＝CH-、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、SO2、-NR4-或-CR4R5-，其中R4和R5分别独立地代表氢原子、直链或支链低级烷基，或者R4和R5一起形成脂环族环；
n是0-4的整数；
B代表氢原子、烷氧基、环烷基、-COOR4或-OOCR4，其中R4如上所定义，或氰基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、联苯基或式(i)或(ii)所示的基团
Figure C0182282900141
其中Z代表O、O或S；
R3如上所定义；并且
R6、R7和R8分别独立代表氢或卤素原子，或羟基、苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3，或直链或支链、取代或未取代的低级烷基，其中R4和R5分别独立地代表氢原子、直链或支链低级烷基，或者R4和R5一起形成脂环族环；或者R6和R7一起形成芳环、脂环族环或杂环；且
X-代表可药用的一价或多价酸的阴离子。
在本发明季铵化合物，包括式(II)所代表的季铵化合物中，阴离子(X-)的当量与氮原子的正电荷有关。X-可以是各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、磷酸根离子，或有机酸的阴离子，例如乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X-优选选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根或琥珀酸根。X-更优选是氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
除非另有说明，否则本文所提及的低级烷基基团和部分是含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。优选的低级烷基基团和部分包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。本文所提及的具有3-8个碳的烷基例如在基团R2中存在的那些包括正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
本文所提及的可任选被取代的低级烷基包括如上所述的含有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基可未取代或在任何位置上被一个或多个取代基，例如被1、2或3个取代基取代。当存在2个或更多个取代基时，每个取代基可相同或不同。该取代基典型地是羟基或烷氧基。
本文所提及的具有3-8个碳原子的链烯基，例如在基团R2中存在的那些是直链或支链基团，例如直链或支链丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基。双键可以在链烯基的任何位置上，例如在与氨基甲酸酯基有关的端键上。
本文所提及的烷氧基，例如在基团B中存在的那些典型地是低级烷氧基，也就是含有1-6个碳原子、优选1-4碳原子的烷氧基，该烃链是支链或直链的。优选的烷氧基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
除非另有说明，否则本文所提及的环烷基和脂环族基团典型地含有3-8个碳原子、优选3-6个碳原子。具有3-6个碳原子的环烷基和脂环族环包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在描述R6和R7时所提及的芳环典型地含有5-14个、优选5-10个碳原子。芳基的实例包括环戊二烯基、苯基和萘基。
在描述R6和R7时所提及的杂环典型地是3-10元环，例如5或6元环，其中含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。典型地，存在1、2、3或4个杂原子，优选1或2个杂原子。杂环的实例包括哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基(aziridyl)、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、喹宁环基、三唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和噻吩基。
本文所用的卤素原子包括氟、氯、溴或碘原子，典型地为氟、氯或溴原子。
可具有一个或多个不对称碳的式(I)所代表的本发明化合物及其盐例如式(II)所代表的盐包括所有可能的立体异构体。单个异构体以及异构体的混合物都包括在本发明的范围内。
优选的式(I)氨基甲酸酯化合物是定义如下的那些：其中R1是未被取代的(即R3是氢)苯基、噻吩-2-基甲基、噻吩基或呋喃-2-基甲基。然而，如果R1被不是氢的R3取代，该取代基可以在2、3、4、5位上，或如果R1是苯基，可以在6位上。当R1是苯基时，该取代基优选在环的4位上。取代基R3优选是氢、卤素或低级烷基，优选氢、氟、氯、甲基或乙基，特别优选为氢、氟或甲基。被取代的R1的实例包括卤代苯基、卤代噻吩-2-基甲基、卤代噻吩基、卤代呋喃-2-基甲基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-噻吩-2-基甲基、(C1-4烷基)-噻吩基或(C1-4烷基)-呋喃-2-基甲基。特别的实例包括4-氟苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-乙基苯基、3-甲基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-乙基苯基、氟噻吩-2-基甲基、氟噻吩基和氟呋喃-2-基甲基。特别优选的R1包括苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基甲基、噻吩基和呋喃-2-基甲基。
优选的R2包括苄基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、苯乙基、戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基或环戊基。
在式(I)中，优选的基团-NR1R2包括基团-N(苄基)(苯基)；-N(苄基)(4-氟苯基)；-N(苄基)(对甲苯基苯基)；-N(丁基)(苯基)；-N(苯基)(噻吩-2-基甲基)；-N(苯乙基)(苯基)；-N(戊基)(苯基)；-N(戊-4-烯基)(苯基)；-N(苯基)(噻吩-3-基甲基)；-N(丁基)(噻吩-2-基甲基)；-N二噻吩-2-基甲基；-N(呋喃-2-基甲基)(噻吩-2-基甲基)；-N(烯丙基)(噻吩-2-基甲基)；-N(环戊基)(噻吩-2-基甲基)；-N(呋喃-2-基甲基)(苯基)和-N二呋喃-2-基甲基。
p优选为2。氮杂二环[2.2.2]辛烷中的取代基优选在3位。取代的碳原子可具有(R)或(S)构型，优选为(R)构型。
下列通式(I)化合物是举例说明，而不是限制本发明的范围。苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
苄基(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
苄基对甲苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
丁基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
苯乙基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
戊基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
呋喃-2-基甲基-2-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
二-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基酯
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基酯
及其可药用盐。
优选的通式(II)所示的盐是具有上文关于式(I)的R1、R2、-NR1R2和p的优选定义，并且在氮杂二环上具有相同的取代基位置和构型的那些。
此外，B优选代表氢原子或取代或未取代的苯基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，或联苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基，特别是取代或未取代的苯基或噻吩基，例如2-噻吩基或3-噻吩基，尤其是2-噻吩基。
噻吩基、吡咯基或呋喃基可以未取代或被如上所定义的R3取代。取代基可在环的2、3、4或5位上。
苯基可以未取代或者可以在环的任何位置上被1、2或3个基团(R6-R8)取代。典型地，它未取代或者被一个基团取代，例如在2、3或4位上被一个基团取代。优选地，取代基R6、R7或R8分别独立地代表氢或卤素原子，或羟基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羟基丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3，或者R6和R7一起形成一个5或6元环例如苯基或噻唑基环。更优选地，R6、R7和R8代表氢或卤素原子、或羟基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3，特别是氢原子、羟基或卤素原子，其中卤素原于优选是氟。可代表B的取代的苯基的实例是甲苯基，包括邻甲苯基、间甲苯基和对甲苯基，3-氰基苯基、2-、3-和4-羟基苯基、2-、3-和4-氟苯基和苯并噻唑基。B特别优选是苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基。
典型地，n＝0或1；m是1-6的整数，特别是1、2或3；且A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-，特别是-CH2-、-CH＝CH-、或-O-。合适的基团-(CH2)m-A-(CH2)n-的实例包括亚甲基、亚乙基、亚烯丙基、亚正丙基、亚异丙基、亚丁基、4-甲基亚戊-3-烯基、亚庚基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚丁基氧基、磺酰基亚丙基(sulfanoylpropylene)、甲基氨基亚丙基和4-氧代亚丁基，优选亚甲基、亚乙基、亚烯丙基、亚正丙基、亚庚基、亚乙基氧基或亚丙基氧基。
更优选的式(II)所示的盐是定义如下的那些：其中氮杂二环基团在氮原子上被下列基团取代：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、4-苯基丁基、3-苯基丙基、3-[2-羟基苯氧基]丙基、3-[4-氟苯氧基]丙基、2-苄氧基乙基、3-吡咯-1-基丙基、2-噻吩-2-基乙基、3-噻吩-2-基丙基、3-苯基氨基丙基、3-(甲基苯基氨基)丙基、3-苯硫基丙基、3-邻甲苯基氧基丙基、3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基、3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)-丙基、3-(联苯-4-基氧基)丙基、3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)-丙基、3-(萘-2-基氧基)丙基、3-(萘-1-基氧基)丙基、3-(2-氯苯氧基)丙基、3-(2，4-二氟苯氧基)丙基、3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基、3-(3-氰基苯氧基)丙基、3-(4-氰基苯氧基)丙基、3(-3-甲氧基苯氧基)丙基、3-(4-甲氧基苯氧基)丙基、3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基、3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基、3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基、3-(4-硝基苯氧基)丙基、3-(3-硝基苯氧基)丙基、3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基、3-(3-甲氧基羰基苯氧基)丙基、3-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]丙基、3-(2-羟基甲基苯氧基)丙基、3-(3-羟基甲基苯氧基)丙基、3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基、3-(2-羟基苯氧基)丙基、3-(4-羟基苯氧基)丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、4-氧代-4-噻吩-2-基丁基、3-(1-甲基-[1H]-咪唑-2-基硫基)丙基、3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基、3-苄基氧基丙基、6-(4-苯基丁氧基)己基、4-苯氧基丁基或2-苄氧基乙基。
尤其优选的盐是定义如下的那些，其中氮杂二环基团在氮原于上被下列基团取代：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、1-烯丙基或1-庚基。
下列通式(II)盐是举例说明，而不是限制本发明的范围。
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
1-烯丙基-3-(R)-(苯基-噻吩-3-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
1-烯丙基-3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本发明还提供了制备式(I)和(II)化合物的方法。
通式(I)化合物可通过下述反应方案所示并且在实验部分详细说明的方法(a)制得。
在式(I)、(III)和(IV)中，R1、R2和p如上所定义。
通式(III)化合物可通过在文献中描述的下述标准方法(b)由相应的仲胺化合物制得。
Figure C0182282900212
不能商购获得的通式(V)胺化合物已通过标准方法制得。例如，其中R1是噻吩-2-基甲基，且R2如上所定义的胺化合物是通过还原烷基化获得的。用相应的伯胺处理相应的醛，以形成亚胺，用硼氢化钠将亚胺还原以获得仲胺。
可通过文献中已知的方法将式(I)氨基甲酸酯转化成可药用盐。典型地，用无机酸或有机酸例如富马酸、酒石酸、琥珀酸或盐酸处理式(I)氨基甲酸酯。
通式(II)季铵衍合物可通过将通式(VI)烷化剂与通式(I)化合物反应来制得。在式(I)、(II)和(VI)中，R1、R2、A、B、X、n、m和p如上所定义。
Figure C0182282900221
在式(VI)中，W代表任何合适的离去基团，例如如上所定义的基团X。W优选代表基团X。
该烷基化反应可通过在下文中描述的两个不同的实验方法(c)和(d)来进行。特别是，方法(d)提供了新的实验方法，该方法使用固相提取方法，使得能够平行制备几种化合物。如果W代表不是X的基团，通式(II)季铵盐是通过依据标准方法进行交换反应，以用所需的阴离子X-代替阴离子W-而由方法(c)或(d)的产物制得的。
实验部分中描述了方法(c)和(d)。不能商购获得的通式(VI)化合物已经通过依据标准方法的合成而制得。例如，其中n＝0，且A＝-O-、-S-或-NR4，且R4如上所定义的化合物是通过将相应的芳族衍生物或其钾盐与通式Y-(CH2)m-X的烷化剂反应而获得的，其中X可以是卤素，且Y可以是卤素或磺酸酯。在其它实例中，其中n≥＝1的通式(VI)化合物是通过已知方法由相应的通式(VII)的醇衍生物制得的。
            B-(CH2)n-A-(CH2)m-OH
                    (VII)
式(IV)化合物可以是：
4-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷，描述在WO93/15080中4-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，描述在Grob，C.A.等人，Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190中3(R)-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷或3(S)-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，描述在Ringdahl，R.Acta Pharm Suec.(1979)，16，281-283中，并且可从CU Chemie Uetikon GmbH商购获得。
所制得的化合物的结构是通过1H-NMR和MS证实的。NMR是用Varian 300MHz仪器记录的，化学位移是作为相对于内标四甲基硅烷的百万分之分数(δ)表示的。其纯度是通过在Waters仪器上使用反相色谱的HPLC测定的，并且获得了大于95％的值。分子离子是通过在Hewlett Packard仪器上进行的电喷雾电离质谱获得的。HPLC-MS实验是在Gilson仪器上进行的，所述仪器装配有二元泵(Gilson活塞泵321)；真空脱气器(Gilson 864)；注射器-级分-收集器(Gilson液体处理器215)；两个注射组件—分析和制备(Gilson 819)；阀门(GilsonValvemate 7000)；1/1000分流器(Acurate by LC Packings)；补给泵(Gilson 307)；二极管排列检测器(Gilson 170)和MS检测器(Thermoquest Finnigan aQa，具有ES和APCI电离模式的四极质谱仪)。HPLC-MS仪器是通过IBM PC控制的。
方法(a)
实施例54-制备丁基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯
将0.65g(28.50mmol)钠加到70ml无水甲苯中。将该悬浮液在剧烈搅拌下回流。当所有钠都熔化时，加入3.60g(28.30mmol)(R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，并继续搅拌2小时。这时所有钠都已经反应，形成了醇化物。然后缓慢地加入溶解在30ml甲苯中的6.00g(28.30mmol)苯基丁基氨基甲酰氯。将该混合物回流1小时，然后在室温搅拌过夜。将该悬浮液过滤，并将滤液蒸发。将乙醚加到残余物中，并搅拌10分钟。将该悬浮液过滤，并将滤液真空浓缩，获得了7.18g棕色油状物。通过柱色谱法纯化(硅胶，氯仿/乙醇/氨140∶8∶1)，获得了1.78g(5.89mmol)(22％)纯产物，通过1H-NMR证实了结构。
300MHz，CDCl3：δ0,9(m，3H)，1,3(m，4H)，1,5(m，4H)，1,9(s，1H)，2,7(m，5H)，3,2(m，1H)，3,7(m，2H)，4,7(m，1H)，7,2-7,4(m，5H)；MS [M+1]+：303.
实施例150-制备环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
将0.57g(24.59mmol)钠加到70ml无水甲苯中。将该悬浮液在剧烈搅拌下回流。当所有钠都熔化时，加入3.11g(24.42mmol)(R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，并继续搅拌2小时。这时所有钠都已经反应，形成了醇化物。然后缓慢地加入溶解在30ml甲苯中的4.96g(20.35mmol)环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯。将该混合物回流5小时，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。将该悬浮液过滤，并用水洗涤滤液。将有机层用20％HCl萃取，并用8N NaOH碱化水层，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并蒸发。将所得油状物(4.50g)通过柱色谱法纯化(硅胶，氯仿/乙醇/氨225∶8∶1)，获得了2.25g(6.73mmol)(33％)纯产物，通过1H-NMR证实了结构。
300MHz，(DMSO-d6)：δ1,20-1,40(m，1H)，1,45-1,72(m，11H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,62(m，5H)，3,03-3,10(m，1H)，4,22(bs，1H)，4,50-4,63(m，3H)，6,93-6,99(m，2H)，7,38(m，1H).；MS[M+1]+：335.
实施例159-制备苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基酯
在氮气氛下，将3ml of THF和150mg(1.33mmol)4-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷置于二颈烧瓶内。将该悬浮液冷却至-60℃，并滴加0.7ml(1∶46mmol)LDA。加入完成后，将温度升至0℃，并保持2小时。用30分钟加入在2ml THF中的295mg(1.20mmoles)苄基苯基氨基甲酰氯。将该反应混合物缓慢地升至室温，并搅拌18小时。将该悬浮液过滤，将滤液减压浓缩。用二氯甲烷和水萃取残余物。用2N盐酸萃取有机层，用8N NaOH将水层碱化，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠将有机层干燥，并蒸发。通过HPLC-MS纯化所获得的油状物(162mg)，获得了4.86mg(0.015mmoles)1.3％的纯产物，为甲酸盐。通过1H-NMR证实了结构。
300MHz，(DMSO-d6)：δ1,86(m，4H)，2.65(s，2H)，2.77(bs，2H)，3.03(bs，2H)，4.84(s，2H)，7.14-7.32(m，10H)，8,19(s，1H)；MS[M-HCOO]+：323.
方法(b)
按照下述文献中描述的方法制得了通式(III)氨基甲酰氯：M.Saraswati等人，Drug Development Research(1994)，31，142-146；G.M.Shutske等人，J.Heterocycl.Chem.(1990)，27，1617；GB 1246606；US 2762796。
实施例I-1-制备丁基苯基氨基甲酰氯
在搅拌下，向6.72g(45mmol)丁基苯基胺在50ml二氯甲烷内的冷却至10℃的溶液中缓慢地加入在40ml二氯甲烷中的6.67g(22.5mmol)三光气。让该反应在室温继续进行27小时。将溶剂蒸发，用正己烷将残余物萃取2次。将有机溶液真空浓缩，获得了9.11g(43.03mmol)黄色油状物(96％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ0,9(m，3H)，1,3(m，2H)，1,6(m，2H)，3,7(m，2H)，7,2-7,4(m，5H).
实施例I-2-制备环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氯
在10℃、搅拌下，向5.0g(27.58mmol)环戊基噻吩-2-基甲基胺在40ml二氯甲烷内的溶液中缓慢地加入在35ml二氯甲烷中的4.09g(13.79mmol)三光气。将该反应在室温继续搅拌64小时，回流4小时，在室温再搅拌25小时。将溶剂蒸发，用正己烷萃取残余物。将有机溶液浓缩，获得了4.96g(20.34mmol)棕色油状物(74％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1,4(m，8H)，4,2(bs，1H)，4,5(m，2H)，6,8-7,3(m，3H).
方法(c)
实施例146-制备(R)-3-(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，溴化物
将0.54g(1.5mmol)二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯、7.5ml四氢呋喃和0.46g(2.25mmol)2-(3-溴丙基)噻吩混合。将该溶液回流4小时，在室温继续搅拌116小时。加入乙醚，将该悬浮液搅拌30分钟。萃取溶剂，再加入乙醚。该操作重复数次以消除烷化剂。最后过滤该悬浮液，将残余物在真空烘箱中干燥。产量为0.69g(1.22mmol)(81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,82(m，2H)，3,21-3,46(m，7H)，3,89(m，1H)，4,54(m，4H)，5,06(m，1H)，6,95-7,01(m，4H)，7,07-7,11(m，2H)，7,38-7,49(m，3H)；MS[M-Br]+：487；mp：143℃.
方法(d)
实施例133-制备1-庚基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
将30mg(0.08mmol)苯基-噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯溶解在1ml DMSO中。向该溶液中加入75mg(0.40mmol)庚基溴。在室温搅拌过夜后，用阳离子交换Mega Bond Elut筒通过固相提取来纯化该混合物，其中所述Mega Bond Elut筒预先用0.1M NaH2PO4缓冲液在pH＝7.5平衡。将该反应混合物施加在该交换筒上，首先用2ml DMSO洗涤，然后用5ml CH3CN洗涤3次，洗掉所有原料。用5ml 0.03M TFA在CH3CN∶CHCl3(2∶1)中的溶液将铵衍生物洗脱下来。用300mg聚(4-乙烯基吡啶)将该溶液中和，过滤并蒸发至干。
获得了12mg(34％)本标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,60-2,19(m，7H)，3,00-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,88(s，2H)，5,99(m，1H)，7,01(m，1H)，7,21-7,39(m，6H)，7,49-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：441
还包括在本发明范围内的是药物组合物，其中包含至少一种通式(I)或(II)奎宁环衍生物作为活性组分和可药用载体或稀释剂。本发明组合物优选配制成适于口服给药的形式。
与活性化合物混合以形成本发明组合物的可药用载体或稀释剂本身是众所周知的，并且所用的实际的赋形剂特别取决于组合物的预期给药方法。
本发明组合物优选适于口服给药。在这种情况下，用于口服给药的组合物可以采用片剂、膜包衣片剂、液体吸入剂、粉末吸入剂和吸入气雾剂的形式；其都含有一种或多种本发明化合物；这样的制剂可通过本领域众所周知的方法制得。
可用于制备组合物的稀释剂包括与活性组分相容的液体和固体稀释剂，以及，如果需要的话，着色剂或调味剂。片剂或膜包衣片剂可适宜地含有0.1mg-500mg、优选0.5-200mg活性组分。吸入组合物可含有1μg-1000μg、优选10-800μg活性组分。在对人的治疗中，通式(I)或(II)化合物的剂量将取决于所要求达到的治疗效果和治疗持续时间；成人剂量一般为，对于片剂，每天0.5mg-300mg，对于吸入组合物，每天10μg-800μg。
本发明化合物或含有它们的药物组合物可以和β2激动剂、甾类药物、抗过敏药物和/或磷酸二酯酶IV抑制剂一起使用，以同时、分开或依次用于治疗呼吸疾病。
药理作用
下面的实施例表明了本发明化合物的优良的药理活性。如下所述，获得了与人毒蕈碱受体结合和豚鼠支气管痉挛试验的结果。
人毒蕈碱受体实验
按照Waelbroek等人(1990)，Mol.Pharmacol.，38：267-273，进行[3H]-NMS与人毒蕈碱受体的结合。测定在25℃进行。使用表达人毒蕈碱M3受体基因的、得自稳定转染的中国仓鼠卵巢-K1细胞(CHO)的膜制备物。
为了确定IC50，将膜制备物悬浮在DPBS中，使M3亚型的终浓度为89μg/ml。将该膜悬浮液与氚标记的化合物一起培养60分钟。培养后，通过过滤分离膜部分，并确定结合的放射性。通过加入10-4M阿托品来确定非特异性结合。以一式两份测定至少6个浓度，以产生独立的置换曲线。
我们的结果(表-1)表明，本发明化合物对于毒蕈碱M3受体、优选人毒蕈碱受体具有高亲和力。
      表1
  实施例序号   对M3受体的结合(IC50nM)
  阿托品   3.2
  异丙托铵   3.0
  1   5.0
  5   11.1
  6   18.0
  31   8.0
  32   8.0
  58   8.0
  79   14.0
  82   4.5
  90   9.2
  91   6.8
  92   11.5
  104   19.0
  126   8.6
  136   9.0
  142   17.8
  146   14.4
  153   6.0
  156   18
优选的本发明化合物对于M3受体的IC50(nM)值小于35，优选小于25、20或15，更优选小于10。
豚鼠支气管痉挛试验
按照H.Konzett和F.Rsser(1940)，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195，71-74进行试验。将欲测试的活性剂的水溶液雾化，并让已被麻醉和装以通气装置的雄性豚鼠(Dunkin Hartiey)吸入。确定给药之前和之后支气管对于静脉内乙酰胆碱攻击的反应，并将在几个时间点的肺抵抗力的变化作为支气管痉挛抑制百分比来表示。
本发明化合物显示了高效且作用持续时间长的支气管扩张剂活性。
根据上述结果，本领域普通技术人员能够容易理解，本发明化合物具有优异的抗毒蕈碱活性(M3)，并因此可用于治疗与毒蕈碱M3受体有关的疾病，包括呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、支气管炎、哮喘、支气管高反应性和鼻炎；泌尿系统疾病例如尿失禁、尿频、神经原性膀胱、夜间遗尿、不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠疾病例如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎、憩室炎和消化性溃疡；和心血管疾病如迷走神经导致的窦性心动过缓。例如，本发明化合物可用于治疗呼吸疾病例如慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、哮喘和鼻炎；泌尿系统疾病如(neuripenia pollakinuria)中的尿失禁和尿频、神经原性膀胱、夜间遗尿、不稳定性膀胱、膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠疾病例如过敏性肠综合征、痉挛性结肠炎和憩室炎。
本发明还提供了用于人体或动物体的治疗方法中，特别是用于治疗呼吸、泌尿或胃肠疾病的式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的药物组合物。
本发明还提供了式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物可药用组合物在制备用于治疗呼吸、泌尿或胃肠疾病的药物中的应用。
此外，式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的药物组合物可用于治疗呼吸、泌尿或胃肠疾病的方法中，该方法包括给需要这种治疗的人或动物患者施用有效量的式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的药物组合物。
此外，式(I)或(II)化合物或含有式(I)或(II)化合物的药物组合物可与能有效地治疗这些疾病的其它药物联合使用。例如，与β2激动剂、甾类药物、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)抑制剂同时、分开或依次用于治疗呼吸疾病。
因此，本发明还提供了同时、分开或依次使用的联合用药产品，其中包括
(i)本发明的化合物；和
(ii)能有效地治疗呼吸、泌尿或胃肠疾病或病症的另外的化合物。
当所述产品同时、分开或依次用于治疗呼吸疾病时，能有效地治疗呼吸、泌尿或胃肠疾病或病症的化合物(ii)可以是β2激动剂、甾类药物、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4(LTD4)拮抗剂。或者，当所述产品同时、分开或依次用于治疗呼吸疾病时，化合物(ii)可以是β2激动剂、甾类药物、抗过敏药和/或磷酸二酯酶IV抑制剂。
通过下面的实施例来进一步举例说明本发明。给出这些实施例仅是为了举例说明，而不应理解为限制。
实施例1
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1000mg，18％。
1H-NMR(CDCl3)：δ1,3-1,7(m，4H)，1,9(s，1H)，2,5-2,8(m，5H)，3,2(m，1H)，4,8(m，1H)，4,9(s，2H)，7,1-7,4(m，10H)；MS[M+1]+：337.
实施例2
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为20mg，34％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,54-1,90(m，4H)，2,17(s，1H)，2,95(s，3H)，3,22-3,52(m，5H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，4,99(m，1H)，7,12-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：351.
实施例3
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为18mg，25％。MS[M-CF3COO]+：419。
实施例4
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为21mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,56-1,91(m，4H)，2,11-2,20(m，3H)，3,12(m，1H)，3,34-3,51(m，6H)，3,86(m，1H)，4,06(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,97(m，3H)，7,20-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+：471.
实施例5
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为220mg，70％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,92(m，4H)，2,21(s，1H)，3,15(m，1H)，3,34-3,50(m，5H)，3,90(m，1H)，4,1(m，2H)，4,02(s，2H)，5,05(m，1H)，6,49(m，1H)，6,85-6,90(d，1H)，7,20-7,59(m，12H)，7,59-7,61(m，2H)；MS[M-Br]+：453；mp：129℃.
实施例6
1-烯丙基-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为230mg，85％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,58-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,10(m，1H)，3,27-3,41(m，4H)，3,79-3,90(m，3H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，5,61(m，2H)，5,98(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-Br]+：377；mp：70℃.
实施例7
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，19％。MS[M-CF3COO]+：381。
实施例8
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-异丙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为17mg，26％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,24(m，6H)，1,64-1,89(m，4H)，2,20(s，1H)，2,78(m，1H)，3,23-3,32(m，4H)，3,50(m，1H)，3,76(m，1H)，4,92(s，2H)，5,06(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：379.
实施例9
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-丙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,88(m，3H)，1,57-1,68(m，4H)，1,89(m，2H)，2,18(s，1H)，2,99-3,14(m，3H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：379.
实施例10
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-氰基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,67-2,07(m，6H)，2,19(s，1H)，2,60(m，2H)，3,07(m，1H)，3,21-3,48(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10)；MS[M-CF3COO]+：404.
实施例11
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-环丙基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为9mg，14％。MS[M-CF3COO]+：391。
实施例12
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为22mg，32％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,12(m，3H)，1,58-1,90(m，4H)，2,19(s，1H)，3,12-3,15(m，1H)，3,28-3,53(m，8H)，3,75(m，2H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：409.
实施例13
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,19(m，3H)，1,50-1,67(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,38(m，2H)，3,99(m，1H)，3,16-3,42(m，8H)，3,82(m，1H)，4,06(m，2H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：465.
实施例14
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,57-1,65(m，6H)，1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，2,63(m，2H)，3,00(m，1H)，3,18-3,42(m，6H)，3,79-3,86(m，1H)，4,94(s，2H)，5,00(m，1H)，7,18-7,37(m，15H)；MS[M-CF3COO]+：469.
实施例15
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为21mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,91(m，4H)，2,10-2,20(m，3H)，3,10(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，4,02(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,95-7,12(m，2H)，7,12-7,38(m，12H)；MS[M-CF3COO]+：489.
实施例16
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，18％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,54-1,88(m，6H)，2,18(s，1H)，3,09(m，1H)，3,23-3,49(m，8H)，3,85(m，1H)，4,84(m，OH)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：395.
实施例17
1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为9mg，12％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-1,70(m，5H)，1,81-1,91(m，3H)，2,02(m，3H)，2,19(s，1H)，3,03(m，1H)，3,19(m，2H)，3,26-3,46(m，4H)，3,80-3,84(m，1H)，4,04(m，2H)，4,92(s，2H)，5,01-5,02(m，1H)，7,19-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：451.
实施例18
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，19％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,69(m，2H)，1,87-2,05(m，4H)，2,19(s，1H)，3,09(m，3H)，3,22(m，2H)，3,29-3,46(m，4H)，3,88(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，11H)，7,98-8,06(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：489.
实施例19
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为17mg，21％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,57-1,68(m，2H)，1,90(m，2H)，2,08-2,19(m，3H)，3,11(m，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,97(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,33-6,40(m，3H)，7,04(m，1H)，7,20-7,38(m，10H)，9,5(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：487.
实施例20
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-庚基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为17mg，23％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,62(m，4H)，1,85-1,88(m，2H)，2,18(s，1H)，3,02(m，1H)，3,15(m，2H)，3,26-3,40(m，4H)，3,83(m，1H)，4,92(s，2H)，5,01(m，1H)，7,20-7,37(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：435.
实施例21
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为20mg，25％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,54-1,94(m，4H)，2,20(s，1H)，3,17(m，1H)，3,28-3,55(m，6H)，3,85(m，2H)，9,92-3,99(m，1H)，4,53(s，2H)，4,91(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,40(m，15H)；MS[M-CF3COO]+：471.
实施例22
苄基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1110mg，13％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,16-1,52(m，4H)，1,81(s，1H)，2,42-2,57(m，5H)，2,99-3,07(m，1H)，4,63(m，1H)，4,84(s，2H)，7,10-7,32(m，9H)；MS[M+1]：355.
实施例23
1-烯丙基-3-(R)[苄基-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，23％。MS[M-CF3COO]+：395。
实施例24
3-(R)[苄基-(4-氟苯基)氨基甲酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，25％。MS[M-CF3COO]+：473。
实施例25
苄基-对甲苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1070mg，11％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,18-1,30(m，2H)，1,45-1,55(m，2H)，1,83(s，1H)；2,25(s，3H)，2,43-2,59(m，5H)，3,01-3,10(m，1H)，4,64(m，1H)，4,85(s，2H)，7,12-7,34(m，9H)；MS[M+1]+：351.
实施例26
1-烯丙基-3-(R)(苄基-对甲苯基-氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为9mg，19％。MS[M-CF3COO]+：391。
实施例27
3-(R)(苄基-对甲苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，25％。MS[M-CF3COO]+：469。
实施例28
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为390mg，84％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,75(m，2H)，1,88(m，2H)，2,17(s，1H)，3,14(m，1H)，3,22(s，3H)，3,29-3,55(m，10H)，3,78(m，2H)，3,90(m，1H)，4,89(s，2H)，4,99(m，1H)，7,17-7,35(m，10H)；MS[M-Br]+：439.
实施例29
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为200mg，65％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,75(m，2H)，1,90(m，2H)，2,19(s，1H)，3,00(m，2H)，3,10(m，1H)，3,31-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,91(s，2H)，5,04(m，1H)，7,18-7,37(m，15H).MS[M-Br]+：441；mp 81℃.
实施例30
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为970mg，82％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,04(m，4H)，2,18(s，1H)，2,83(m，2H)，3,01(m，1H)，3,20-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,00(m，1H)，6,94-7,00(m，2H)，7,19-7,40(m，11H).MS[M-Br]+：461；mp 95℃.
实施例31
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为880mg，79％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55-1,69(m，2H)，1,85-2,00(m，4H)，2,18(s，1H)，2,59(m，2H)，3,04(m，1H)，3,23-3,44(m，6H)，3,85(m，1H)，4,92(s，2H)，5,02(m，1H)，7,18-7,36(m，15H).)；MS[M-Br]+：455；mp 101℃.
实施例32
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为360mg，67％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,5-1,73(m，2H)，1,89(m，2H)，2,20(s，1H)，3,23(m，1H)，3,46-3,72(m，6H)，4,02(m，1H)，4,43(m，2H)，4,92(s，2H)，5,03(m，1H)，7,01(m，3H)，7,17-7,38(m，12H)；MS[M-Br]+：457；mp 117℃.
实施例33
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，36％；MS[M-CF3COO]+：496。
实施例34
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，21％；MS[M-CF3COO]+：521。
实施例35
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，28％；MS[M-CF3COO]+：484。
实施例36
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯硫基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为8mg，18％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,00(m，6H)，2,17(bs，1H)，3,00(m，2H)，3,28-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,91(s，2H)，4,98(m，1H)，7,18-7,41(m，15H)；MS[M-CF3COO]+：487.
实施例37
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-氧代-4-苯基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，23％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,06(m，6H)，2,20(bs，1H)，3,13-3,47(m，9H)，3,89(m，1H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,19-7,38(m，10H)，7,54-7,70(m，3H)，7,98-8,00(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：483.
实施例38
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，30％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,20(m，7H)，2,19(s，9H)，3,16-3,52(m，7H)，3,73(m，2H)，3,92(m，1H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，6,83(s，2H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：513.
实施例39
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，31％；MS[M-CF3COO]+：506。
实施例40
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，29％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,00(m，4H)，2,08-2,20(m，3H)，3,12-3,50(m，7H)，3,90(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,19-7,38(m，13H)，7,54-7,59(m，1H).MS[M-CF3COO]+：539.
实施例41
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，24％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,20(m，7H)，3,14(bs，1H)，3,28-3,52(m，6H)，3,91(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,03-7,08(m，2H)，7,18-7,47(m，13H)，7,61-7,65(m，4H)；MS[M-CF3COO]+：547.
实施例42
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,19(m，7H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,90(m，1H)，4,10(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，7,02-7,09(m，1H)，7,19-7,37(m，12H)；MS[M-CF3COO]+：507.
实施例43
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)：1,50-2,19(m，7H)，3,11(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,70(s，3H)，3,89(m，1H)，3,94-3,99(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,85-6,92(m，4H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：501.
实施例44
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量是10mg，21％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-1,71(m，6H)，1,87-2,19(m，5H)，2,63-2,68(m，4H)，3,10(bs，1H)，3,28-3,50(m，6H)，3,88(m，1H)，3,98(m，2H)，4,93(s，2H).5,02(m，1H)，6,63-6,70(m，2H)，6,95-6,98(d，1H)，7,19-7,38(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：525.
实施例45
1-[3-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基]-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，26％；MS[M-CF3COO]+：515。
实施例46
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,27(m，7H)，3,09(bs，1H)，3,28-3,48(m，6H)，3,88(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,04(m，1H)，7,02-7,15(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,44-7,50(m，1H)，7,55(bs，NH2)，7,69-7,72(dd，1H)；MS[M-CF3COO]+：514.
实施例47
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，26％；MS[M-CF3COO]+：514。
实施例48
1-[3-(4-乙酰基氨基苯氧基)丙基]-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，25％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-1,92(m，4H)，2,01(s，3H)，2,04-2,20(m，3H)，3,12(bs，1H)，3,28-3,51(m，6H)，3,89(m，1H)，4,00(m，2H)，4,93(s，2H)，5,02(m，1H)，6,86-6,91(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,48-7,53(m.2H)，9,85(s，NH)；MS[M-CF3COO]+：528.
实施例49
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，25％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,20(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,82(s，3H)，3,87-3,93(m，1H)，4,14(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,04-7,09(m，2H)，7,19-7,38(m，10H)，7,92-7,96(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：529.
实施例50
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，26％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,27(m，7H)，3,12(bs，1H)，3,29-3,51(m，6H)，3,87-3,94(m，1H)，4,21(m，2H)，4,93(s，2H)，5,03(m，1H)，7,14-7,38(m，12H)，8,22-8,28(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：516.
实施例51
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，22％；MS[M-CF3COO]+：501。
实施例52
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(S)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1000mg，23％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,14-1,57(m，4H)，1,83(bs，1H)，2,43-2,61(m，5H)，2,61-3,01(m，1H)，4,64(m，1H)，4,89(s，2H)，7,16-7,35(m，10H).MS[M+1]+：337.
实施例53
3-(S)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为660mg，83％。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,00(m，6H)，2,18(bs，1H)，2,59(m，2H)，2,95-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,92(s，2H)，5,00(m，1H)，7,19-7,36(m，15H).MS[M-Br]+：455；mp：64℃.
实施例54
丁基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1880mg，22％；
1H-NMR(CDCl3)：δ0,9(m，3H)，1,3(m，4H)，1,5(m，4H)，1,9(s，1H)，2,7(m，5H)，3,2(m，1H)，3,7(m，2H)，4,7(m，1H)，7,2-7,4(m，5H)；MS[M+1]+：303.
实施例55
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，30％；MS[M-CF3COO]+：317。
实施例56
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为18mg，27％；MS[M-CF3COO]+：385。
实施例57
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为21mg，28％；MS[M-CF3COO]+：437。
实施例58
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[22.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为182mg，48％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,84(m，3H)，1,25(m，2H)，1,40(m，2H)，1,70-1,91(m，4H)，2,20(s，1H)，3,2-3,4(m，6H)，3,64(m，2H)，3,88(m，1H)，3,88-4,07(d，2H)，4,97(m，1H)，6,45(m，1H)，6,83-6,88(d，1H)，7,23-7,45(m，7H)，7,60(m，2H)；MS[M-Br]+：419；mp：144℃
实施例59
1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为200mg，72％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,85(m，3H)，1,21-1,34(m，3H)，1,40-1,45(m，2H)，1,70-2,18(m，4H)，3,15-3,40(m，5H)，3,61-3,67(m，2H)，3,82(m，1H)，3,92-3,94(m，2H)，4,95(m，1H)，5,62(m，2H)，5,97-6,01(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+：343；mp：141℃.
实施例60
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-羟基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量是13mg，19％；MS[M-CF3COO]+：347。
实施例61
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-异丙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为20mg，29％；MS[M-CF3COO]+：345。
实施例62
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-丙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，23％；MS[M-CF3COO]+：345。
实施例63
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-氰基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，20％；MS[M-CF3COO]+：370。
实施例64
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-环丙基甲基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为2mg，3％；MS[M-CF3COO]+：357。
实施例65
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-乙氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为19mg，25％；MS[M-CF3COO]+：375。
实施例66
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-乙氧基羰基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，14％；MS[M-CF3COO]+：431。
实施例67
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-羟基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，17％；MS[M-CF3COO]+：361。
实施例68
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-吡咯-1-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为19mg，23％；MS[M-CF3COO]+：410。
实施例69
1-(4-乙酰氧基丁基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，12％；MS[M-CF3GOO]+：417。
实施例70
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-氧代-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为17mg，19％；MS[M-CF3COO]+：455。
实施例71
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(4-苯基丁基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为17mg，20％；MS[M-CF3COO]+：435。
实施例72
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为21mg，23％；MS[M-CF3COO]+：453。
实施例73
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-庚基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为17mg，21％；MS[M-CF3COO]+：401。
实施例74
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为22mg，25％；MS[M-CF3COO]+：437。
实施例75
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为330mg，82％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,83(m，3H)，1,27-1,34(m，2H)，1,41-1,48(m，3H)，1,60-2,23(m，4H)，2,96-3,47(m，7H)，3,57-3,71(m，4H)，3,92(m，1H)，4,98(m，1H)，7,25-7,45(m，10H)；MS[M-Br]+：407；mp：139℃
实施例76
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为520mg，81％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,82(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,39-1,47(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,26(s，3H)，3,35-3,70(m，13H)，3,82-3,86(m，3H)，4,94(m，1H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Br]+：405.
实施例77
丁基-(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1650mg，24％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.82(m，3H)，1,20-1,54(m，8H)，1,83(m，1H)，2,49-2,70)(m，5H)，3,02-3,09(m，1H)，3,36-3,63(m，2H)，4,59(m，1H)，7,19-7,35(m，4H).；MS[M+1]+：321.
实施例78
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；氯化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为390mg，75％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,82(m，3H)，1,26-1,31(m，2H)，1,40-1,48(m，2H)，1,70-2,17(m，5H)，3,20-3,7(m，11H)，3,86(m，1H)，4,02(m，2H)，4,94(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,12-7,18(m，2H)，7,26-7,44(m，5H)；MS[M-Cl]+：455；mp：126℃.
实施例79
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为260mg，53％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,84(m，3H)，1,23-1,30(m，2H)，1,39-1,48(m，2H)，1,70-2,20(m，5H)，3,20-3,72(m，9H)，3,99(m，1H)，4,44(m，2H)，4,95(m，1H)，7,01(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-Br]+：423；mp：153℃.
实施例80
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为1100mg，62％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,84(m，3H)，1,24-1,31(m，2H)，1,42(m，2H)，1,60-2,21(m，7H)，2,85(m，2H)，3,0-3,50(m，7H)，3,60-3,69(m，2H)，3,85(m，1H)，4,93(m，1H)，6,95-7,00(m，2H)，7,28-7,43(m，6H)；MS[M-Br]+：427；mp：127℃.
实施例81
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为280mg，56％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,84(m，3H)，1,23-1,33(m，2H)，1,43(m，2H)，1,60-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，3,00-3,78(m，9H)，3,84(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS[M-Br]+：421；mp：120℃.
实施例82
苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为310mg，10％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,10-1,60(m，4H)，1,87(s，1H)，2,46-2,63(m，5H)，3,04-3,33(m，1H)，4,66(m，1H)，5,01(s，2H)，6,87-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，6H)；MS[M+1]+：343.
实施例83
1-甲基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为160mg，80％；
1H-NMR(DMSO-d6)：1,65-2,00(m，4H)，2,20(s，1H)，2,98(s，3H)，3,32-3,52(m，5H)，3,85-3,92(m，1H)，4,98-5,04(m，3H)，6,94(m，2H)，7,24-7,45(m，6H).；MS[M-Br]+：357.
实施例84
1-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，42％；MS[M-CF3COO]+：477。
实施例85
1-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，35％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,72-2,3(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,48(m，7H)，3,84(m，1H)，5,04(m，3H)，6,92-6,94(m，2H)，7,20-7,43(m，11H)；MS[M-CF3COO]+：461.
实施例86
1-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为4mg，11％；MS[M-CF3COO]+：459。
实施例87
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，37％；MS[M-CF3COO]+：477。
实施例88
1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为11mg，28％；MS[M-CF3COO]+：493。
实施例89
1-庚基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，37％；MS[M-CF3COO]+：441。
实施例90
3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为140mg，48％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,30(m，7H)，2,83(m，2H)，3,00-3,60(m，7H)，3,88(m，1H)，5,04(m，3H)，6,93-6,99(m，4H)，7,28-7,43(m，7H)；MS[M-Br]+：467.
实施例91
1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为510mg，80％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,30(m，5H)，3,20-3,73(m，7H)，4,05(m，1H)，4,44(bs，2H)，5,04(m，3H)，6,91-7,04(m，5H)，7,24-7,41(m，8H)；MS[M-Br]+：463；mp：133℃.
实施例92
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为360mg，66％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,30(m，5H)，3,00-3,41(m，5H)，3,81-3,92(m，3H)，5,04(m，3H)，5,61(m，2H)，5,93-6,05(m，1H)，6,93-6,96(m，2H)，7,24-7,46(m，6H)；MS[M-Br]+：383；mp：110℃.
实施例93
苯乙基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1400mg，17％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,10-1,60(m，4H)，1,83(s，1H)，2,40-2,70(m，5H)，2,78(m，2H)，3,00-3,08(m，1H)，3,87(m，2H)，4,58(m，1H)，7,16-7,40(m，10H)；MS[M+1]+：351.
实施例94
1-甲基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为140mg，73％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,30(m，5H)，2,80(m，2H)，2,94(s，3H)，3,10-3,50(m，5H)，3,78-3,95(m，3H)，4,89(m，1H)，7,16-7,41(m，10H)；MS[M-Br]+：365；mp：203℃.
实施例95
1-烯丙基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.21辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为11mg，35％；MS[M-CF3COO]+：391。
实施例96
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，41％；MS[M-CF3COO]+：485。
实施例97
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，40％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,18(m，5H)，2,81(m，2H)，3,28-3,70(m，7H)，3,80-4,02(m，3H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，2H)，7,16-7,40m，13H)；MS[M-CF3COO]+：471.
实施例98
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，37％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,20(m，7H)，2,59(m，2H)，2,81(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,78-3,89(m，3H)，4,91(m，1H)，7,17-7,42(m，15H)；MS[M-CF3COO]+：469.
实施例99
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为4mg，11％；MS[M-CF3COO]+：467。
实施例100
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，36％；MS[M-CF3COO]+：485。
实施例101
1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，35％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,05-3,50(m，7H)，3,83-3,99(m，5H)，4,94(m，1H)，6,33-6,39(m，3H)，7,04-7,09(m，1H)，7,18-7,44(m，10H)，9,49(s，OH)；MS[M-CF3COO]+：501.
实施例102
1-庚基-3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，42％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,55-2,20(m，7H)，2,82(m，2H)，3,00-3,50(m，7H)，3,68-3,89(m，3H)，4,92(m，1H)，7,18-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：449.
实施例103
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，39％；MS[M-CF3COO]+：475。
实施例104
戊基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为620mg，9％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,83(m，3H)，1,22-1,30(m，5H)，1,43-1,56(m，5H)，1,83(s，1H)，2,42-2,65(m，5H)，3,01-3,06(m，1H)，3,59-3,65(m，2H)，4,49(m，1H)，7,22-7,41(m，5H)；MS[M+1]+：317.
实施例105
1-甲基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为130mg，68％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,81(m，3H)，1,21(m，5H)，1,45-2,20(m，6H)，2,93(s，3H)，3,10-3,70(m，7H)，3,80(m，1H)，4,88(m，1H)，7,24-7,41(m，5H)；MS[M-Br]+：331.
实施例106
1-烯丙基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，35％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,83(m，3H)，1,21-1,28(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,30(m，1H)，3,28-3,41(m，5H)，3,78-3,92(m，5H)，4,94(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,98(m，1H)，7,26-7,43(m，5H)；MS[M-CF3COO]+：357.
实施例107
3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，36％；MS[M-CF3COO]+：451。
实施例108
3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为14mg，40％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,82(m，3H)，1,23(m，4H)，1,46(m，3H)，1,54-1,91(m，3H)，2,25(s，1H)，3,28-3,70(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(m，2H)，4,95(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,23-7,4(m，7H)；MS[M-CF3COO]+：437.
实施例109
3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，37％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,82(m，3H)，1,20-1,25(m，5H)，1,44(m，3H)，1,68-2,13(m，7H)，2,58(m，2H)，3,00-3,41(m，5H)，3,54-3,69(m，2H)，3,79-3,85(m，1H)，4,92(m，1H)，7,20-7,42(m，10H)；MS [M-CF3COO]+：435.
实施例110
3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为4mg，12％；MS[M-CF3COO]+：433。
实施例111
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，42％；MS[M-CF3COO]+：451。
实施例112
1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，32％；MS[M-CF3COO]+：467。
实施例113
1-庚基-3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，45％；MS[M-CF3COO]+：415。
实施例114
3-(R)(戊基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，37％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,82(m，3H)，1,22-1,26(m，5H)，1,46(m，3H)，1,60-2,14(m，7H)，2,82(m，2H)，3,20-3,41(m，5H)，3,50-3,70(m，2H)，3,82(m，1H)，4,92(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,25-7,43(m，6H)；MS[M-CF3COO]+：441.
实施例115
戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为690mg，14％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,10-1,60(m，6H)，1,84(bs，1H)，1,97-2,04(m，2H)，2,45-2,65(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，3,29-3,66(m，2H)，4,59(m，1H)，4,61-5,00(m，2H)，5,70-5,84(m，1H)，7,22-7,42(m，5H)；MS[M+1]+：315.
实施例116
1-烯丙基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，35％；MS[M-CF3COO]+：355。
实施例117
3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，42％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,50-2,20(m，11H)，3,23-3,47(m，7H)，3,56-3,73(m，2H)，3,87(m，1H)，4,03(m，2H)，4,92-4,95(m，2H)，5,00(m，1H)，5,70-5,82(m，1H)，6,93-6,99(m，2H)，7,26-7,44(m，8H)；MS[M-CF3COO]+：449.
实施例118
3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，37％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,55(m，2H)，1,65-2,20(m，7H)，3,28-3,75(m，9H)，3,98(m，1H)，4,43(bs，2H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，6,98-7,04(m，3H)，7,24-7,40(m，7H)；MS[M-CF3COO]+：435.
实施例119
3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，37％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,56(m，3H)，1,70-2,14(m，8H)，2,58(m，2H)，3,19-3,41(m，7H)，3,56-3,71(m，2H)，3,81(m，1H)，4,92-4,99(m，3H)，5,70-5,83(m，1H)，7,20-7,43(m，10H)；MS[M-CF3COO]+：433.
实施例120
3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为4mg，12％；MS[M-CF3COO]+：431。
实施例121
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.21辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，44％；MS[M-CF3COO]+：449。
实施例122
1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，32％；MS[M-CF3COO]+：465。
实施例123
1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为3mg，9％；MS[M-CF3COO]+：413。
实施例124
1-甲基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，49％；MS[M-CF3COO]+：429。
实施例125
3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，43％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,20(m，11H)，2,82(m，2H)，3,05-3,5(m，7H)，3,58-3,86(m，3H)，4,92-4,95(m，2H)5,00(m，1H)，5,70-5,84(m，1H)，6,93-7,00(m，2H)，7,26-7,44(m，6H)；MS[M-CF3COO]+：439.
实施例126
苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为2000mg，15％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,10-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,46-2,62(m，5H)，3,02-3,10(m，1H)，4,62-4,67(m，1H)，4,84(s，2H)，6,99(m，1H)，7,18-7,36(m，6H)，7,47-7,50(m，1H).；MS[M+1]+：343.
实施例127
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为8mg，26％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,00(m，4H)，2,21(bs，1H)，3,04-3,42(m，5H)，3,78-3,91(m，3H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，5,54-5,64(m，2H)，5,91-6,02(m，1H)，7,00-7,02(m，1H)，7,22-7,39(m，6H)，7,50-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：383.
实施例128
1-(3-苯氧基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，31％；MS[M-CF3COO]+：477。
实施例129
1-(3-苯基丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为15mg，41％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,18(m，7H)，2,59(m，2H)，3,02-3,44(m，7H)，3,84(m，1H)，4,87(s，2H)，4,99(m，1H)，7,00(m，1H)，7,21-7,38(m，11H)，7,47-7,50(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：461.
实施例130
1-(3-苯基烯丙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为4mg，11％；MS[M-CF3COO]+：459。
实施例131
1-(2-苄氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为16mg，42％；MS[M-CF3COO]+：477。
实施例132
1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，33％；MS[M-CF3COO]+：493。
实施例133
1-庚基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，34％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,88(m，3H)，1,28(m，8H)，1,60-2,19(m，7H)，3,00-3,41(m，7H)，3,83(m，1H)，4,88(s，2H)，5,99(m，1H)，7,01(m，1H)，7,21-7,39(m，6H)，7,49-7,52(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：441.
实施例134
1-甲基-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为12mg，42％；MS[M-CF3COO]+：357。
实施例135
3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为500mg，78％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,19(m，7H)，2,83(m，2H)，3,04-3,13(m，1H)，3,19-3,46(m，6H)，3,83-3,90(m，1H)，4,88(s，2H)，4,99(m，1H)，6,94(m，3H)，7,20-7,40(m，7H)，7,49(m，1H)；MS[M-Br]+：467；mp：110℃.
实施例136
3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为350mg，63％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,45-2,20(m，5H)，3,27(m，1H)，3,40-3,80(m，6H)，4,00-4,06(m，1H)，4,44(bs，2H)，4,87(s，2H)，5,02(m，1H)，6,99-7,04(m，4H)，7,20-7,38(m，8H)，7,48(m，1H)；MS[M-Br]+：463；mp：131℃.
实施例137
丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1300mg，29％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,85(m，3H)，1,19-1,68(m，8H)，1,92(m，1H)，2,49-2,64(m，5H)，3,05-3,22(m，3H)，4,56-4,62(m，3H)，6,95-7,04(m，2H)，7,42-7,44(m，1H)；MS[M+1]+：323.
实施例138
1-烯丙基-3-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，23％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,86(m，3H)，1,20-1,26(m，2H)，1,42-1,49(m，2H)，1,58-2,05(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,41(m，7H)，3,74-3,94(m，3H)，4,51-4,72(m，2H)，4,99(m，1H)，5,55-5,64(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,99(m，1H)，7,08(m，1H)，7,46(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：363.
实施例139
3-(R)(丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，25％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0,85(m，3H)，1,19-1,26(m，2H)，1,41-1,50(m，2H)，1,75-2,10(m，6H)，2,30(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，9H)，3,83(m，1H)，4,50-4,74(m，2H)，4,97(m，1H)，6,97(m，1H)，7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：441.
实施例140
二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为340mg，7％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,28-1,31(m，1H)，1,45-1,72(m，3H)，1,94-1,97(m，1H)，2,49-2,71(m，5H)，3,06-3,14(m，1H)，4,50-4,57(m，4H)，4,62-4,69(m，1H)，6,96-7,06(m，4H)，7,44-7,46(m，2H)；MS[M+1]+：363.
实施例141
1-烯丙基-3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为9mg，19％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,70-2,06(m，4H)，2,35(bs，1H)，3,25-3,50(m，5H)，3,80-3,94(m，3H)，4,54-4,71(m，4H)，5,10(m，1H)，5,55-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,06-7,10(m，2H)，7,47-7,48(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：403.
实施例142
3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为690mg，82％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,53-2,63(m，2H)，3,23-3,48(m，7H)，3,88(m，1H)，4,53-4,74(m，4H)，5,05(m，1H)，6,98-7,01(m，2H)，7,02-7,11(m，2H)，7,21-7,37(m，5H)，7,44-7,48(m，2H)；MS[M-Br]+：481.
实施例143
呋喃-2-基甲基-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为700mg，10％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,10-1,34(m，1H)，1,44-1,67(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,50-2,70(m，5H)，3,05-3,12(m，1H)，3,37-4,40(m，2H)，4,57-4,66(m，3H)，6,26-6,42(m，2H)，6,95-7,03(m，2H)，7,45(m，1H)，7,61(m，1H)；MS[M+1]+：347.
实施例144
1-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为7mg，15％；MS[M-CF3COO]+：387。
实施例145
3-(R)(呋喃-2-基甲基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为11mg，20％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,70-2,10(m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,15-3,50(m，7H)，3,84(m，1H)，4,36-4,56(m，4H)，5,03(m，1H)，6,32-6,44(m，2H)，6,92-7,08(m，2H)，7,20-7,35(m，5H)，7,41-7,46(m，1H)，7,59-7,62m，1H)；MS[M-CF3COO]+：465.
实施例146
3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物
本标题化合物是按照方法c合成的。最后步骤的产量为690mg，81％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,78-2,10(m，6H)，2,34(bs，1H)，2,82(m，2H)，3,21-3,46(m，7H)，3,89(m，1H)，4,54(m，4H)，5,06(m，1H)，6,95-7,01(m，4H)，7,07-7,11(m，2H)，7,38-7,49(m，3H)；MS[M-Br]+：487；mp：143℃.
实施例147
烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为3220mg，30％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,20-1,33(m，1H)，1,45-1,80(m，3H)，1,93(bs，1H)，2,49-2,72(m，5H)，3,05-3,09(m，1H)，3,81-3,83(m，2H)，3,83-4,55(m，3H)，5,14(m，2H)，5,70-5,82(m，1H)，6,96-7,04(m，2H)，7,44-7,45(m，1H)；MS[M+1]+：307.
实施例148
1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，24％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,80-2,10(m，4H)，2,32(bs，1H)，3,20-3,50(m，5H)，3,75-3,94(m，5H)，4,5-4,69(m，2H)，5,01(m，1H)，5,10-5,23(m，2H)，5,51-5,65(m，2H)，5,70-5,85(m，1H)，5,90-6,08(m，1H)，6,95-7,10(m，2H)，7,47(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：347.
实施例149
3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为11mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,74-2,10m，6H)，2,31(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,16-3,56(m，7H)，3,76-3,90(m，3H)，4,48-4,71(m，2H)，4,99(m，1H)，5,11-5,23(m，2H)，5,72-5,83(m，1H)，6,98(m，1H)，7,06-7,07(m，1H)，7,20-7,35(m，5H)，7,44(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：425.
实施例150
环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为2250mg，33％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,20-1,40(m，1H)，1,45-1,72(m，11H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,62(m，5H)，3,03-3,10(m，1H)，4,22(bs，1H)，4,50-4,56(m，3H)，6,93-6,99(m，2H)，7,38(m，1H)；MS[M+1]+：335.
实施例151
1-烯丙基-3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为10mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,05(m，12H)，2,27(bs，1H)，3,03,3,42(m，5H)，3,70-3,95(m，3H)，4,15-4,35(m，1H)，5,58(m，2H)，4,99(m，1H)，5,54-5,65(m，2H)，5,87-6,10(m，1H)，6,97(m，1H)，7,03(m，1H)，7,41-7,43(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：375.
实施例152
3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为13mg，24％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,40-2,10(m，14H)，2,25(bs，1H)，2,58(m，2H)，2,95-3,50(m，7H)，3,81(m，1H)，4,26(m，1H)，4,50-4,70(m，2H)，4,97(m，1H)，6,93(m，1H)，7,03(m，1H)，7,20-7,40(m，6H)；MS[M-CF3COO]+：453.
实施例153
呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为1400mg，18％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,19-1,60(m，4H)，1,84(bs，1H)，2,44-2,57(m，5H)，3,01-3,09(m，1H)，4,63(m，1H)，4,82(s，2H)，6,21(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,37(m，5H)，7,59(m，1H)；MS[M+1]+：327.
实施例154
1-烯丙基-3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为7mg，16％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ；MS[M-CF3COO]+：367.
实施例155
3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为11mg，21％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,65-2,10(m，6H)，2,19(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,83(m，1H)，4,85(bs，2H)，4,98(m，1H)，6,26(m，1H)，6,36(m，1H)，7,20-7,39(m，10H)，7,59(m，1H)；MS[M-CF3COO]+：445.
实施例156
二-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为2100mg，22％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,20-1,70(m，4H)，1,89(bs，1H)，2,45-2,71(m，5H)，3,00-3,12(m，1H)，4,40(m，4H)，4,62(m，1H)，6,22-6,40(m，4H)，7,59(m，2H)；MS[M+1]+：331.
实施例157
1-烯丙基-3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为7mg，16％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ；MS[M-CF3COO]+：371.
实施例158
3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐
本标题化合物是按照方法d合成的。最后步骤的产量为11mg，20％；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,70-2,10(m，6H)，2,29(bs，1H)，2,59(m，2H)，3,10-3,50(m，7H)，3,82(m，1H)，4,32-4,54(m，4H)，5,01(m，1H)，6,29-6,41(m，4H)，7,20-7,35(m，5H)，7,57-7,61(m，2H)；MS[M-CF3COO]+：449.
实施例159
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为4.86mg，1.3％，为甲酸盐；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,86(m，4H)，2,65(s，2H)，2,77(bs，2H)，3,03(bs，2H)，4,84(s，2H)，7,14-7,32(m，10H)，8,19(s，1H)；MS[M-HCOO]+：323；
实施例160
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基酯
本标题化合物是按照方法a合成的。最后步骤的产量为2.56mg，1％，为甲酸盐；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1,81(m，6H)，2,83(m，6H)，4,81(s，2H)，7,14-7,32(m，10H)，8,24.(s，1H)；MS[M-HCOO]+：337
实施例161-165举例说明了本发明药物组合物及其制备方法。
实施例161
制备药物组合物：片剂
配方：
本发明化合物……………………………………………5.0mg
乳糖………………………………………………………113.6mg
微晶纤维素………………………………………………28.4mg
轻质硅酸酐………………………………………………1.5mg
硬脂酸镁…………………………………………………1.5mg
用混合机器将15g本发明化合物与340.8g乳糖以及85.2g微晶纤维素混合。用碾压机将该混合物挤压塑型，制得压缩的薄片状材料。将压缩的薄片状材料用锤磨机粉碎，并将粉碎的材料用20目筛网过筛。将一份4.5g轻质硅酸酐(light silicic anhydride)和4.5g硬脂酸镁加到已筛选的材料中并混合。将该混合产物施加到装配有直径7.5mm的模压/冲压系统的制片机中进行加工，由此获得3000片每片重量为150mg的片剂。
实施例162
制备药物组合物：包衣片剂
配方：
本发明化合物………………………………………………5.0mg
乳糖……………………………………………………95.2mg
玉米淀粉………………………………………………40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮………………………………………7.5mg
硬脂酸镁………………………………………………1.5mg
羟丙基纤维素…………………………………………2.3mg
聚乙二醇………………………………………………0.4mg
二氧化钛………………………………………………1.1mg
纯化的滑石粉…………………………………………0.7mg
使用流化床制粒机，将15g本发明化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。单独将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶入127.5g水中，以制得粘合溶液。用流化床制粒机，将该粘合溶液喷雾到上述混合物上以产生颗粒。将一份4.5g硬脂酸镁加到所获得的颗粒中并混合。将所获得的混合物施加到装配有直径6.5毫米的模压/冲压双凹面系统的制片机进行加工，由此获得3000片每片重量为150mg的片剂。
通过将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯化的滑石粉悬浮于72.6g水中来单独制备包衣溶液。使用High Coated，将上面制得的3,000片片剂用包衣溶液进行包衣，制得每片重量为154.5mg的膜包衣片剂。
实施例163
制备药物组合物：液体吸入剂
配方：
本发明化合物…………………………………………400μg
生理盐水………………………………………………1ml
将一份40mg的本发明化合物溶解在90ml生理盐水中，并用相同的盐水溶液将该溶液调节至100ml的总体积，按每份1ml分装入容积为1ml的安瓿中，并在115℃灭菌30分钟，由此制得液体吸入剂。
实施例164
制备药物组合物：粉末吸入剂
配方：
本发明化合物……………………………………200μg
乳糖………………………………………………4,000μg
将一份20g的本发明化合物与400g乳糖均匀地混合，然后将一份200mg该混合物包装到专门用来产生粉末吸入剂的粉末吸入器中。
实施例165
制备药物组合物：吸入气雾剂
配方：
本发明化合物…………………………………… 200μg
脱水(无水)乙醇USP………………………………8,400μg
1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)………………46,810μg
通过将0.0480g本发明化合物溶解在2.0160g乙醇中来制备活性组分浓缩物。将该浓缩物加到适当的填充装置中。将活性组分浓缩物分装进气雾剂容器中，将容器的顶部空间用氮气或HFC-134A蒸气吹洗(吹洗用的组分不得含有超过1ppm的氧)，并用阀门密封。然后将11.2344g HFC-134A推进剂在压力下填充到密封的容器中。

Claims (26)

1.式(I)氨基甲酸酯化合物或其可药用盐：
其中：
R1代表
R3代表氢或卤素原子，或直链或支链C1-6烷基或氰基；
R2代表苄基、苯乙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基或噻吩-3-基甲基，或具有3-8个碳原子的直链或支链烷基、具有3-8个碳原子的链烯基或具有3-6个碳原子的环烷基；p是1或2，并且在氮杂二环上的取代基-OC(O)NR1R2在2、3或4位上，包括不对称碳原子的所有可能的构型。
2.根据权利要求1的化合物，它是可药用盐，该盐具有下式(II)：
其中R1、R2和p如权利要求1所定义；
m是0-8的整数；
A代表-CH＝CH-、-CH＝CR4-或-CR4＝CH-，其中R4为直链或支链C1-6烷基，或者代表-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-NR4-或-CR4R5-，其中R4和R5分别独立地代表氢原子、直链或支链C1-6烷基，或者R4和R5一起形成C3-8脂环族环；
n是0-4的整数；
B代表氢原子、烷基部分是直链或支链的C1-6烷氧基、C3-8环烷基、-COOR4或-OOCR4，其中R4如上所定义，或氰基或式(i)或(ii)所示的基团
其中Z代表O、N或S；
R3如权利要求1所定义；并且
R6、R7和R8分别独立代表氢或卤素原子，或苯基、-OR4、-SR4、-NR4R5、-NHCOR4、-CONR4R5、-CN、-NO2、-COOR4或-CF3，或直链或支链、未取代或者被羟基或烷基部分是直链或支链的C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
其中R4和R5分别独立地代表氢原子、直链或支链C1-6烷基，或者R4和R5一起形成C3-8脂环族环；或者R6和R7一起形成C5-14芳环、C3-8脂环族环或含有一个或多个选自N、S、和O的杂原子的3-10元杂环；且
X-代表可药用的阴离子。
3.根据权利要求2的化合物，其中式(ii)基团代表萘基、5，6，7，8-四氢萘基或联苯基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中p是2。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、噻吩-2-基甲基、噻吩基或呋喃-2-基甲基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R2代表苄基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、苯乙基、戊-4-烯基、戊基、丁基、烯丙基或环戊基。
7.根据权利要求2的化合物，其中B代表氢原子或式(i)或(ii)基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中式(ii)基团代表联苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基。
9.根据权利要求7的化合物，其中B代表式(ii)基团，且R6、R7和R8分别独立地代表氢或卤素原子，或羟基、甲基、-CH2OH、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或-CF3。
10.根据权利要求9的化合物，其中B代表苯基、4-氟苯基或3-羟基苯基。
11.根据权利要求2、3、7、8、9或10任一项的化合物，其中n＝0或1；m是1-6的整数；且A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-。
12.根据权利要求11的化合物，其中m是1、2或3，且A代表-CH2-、-CH＝CH-或-O-。
13.根据权利要求2的化合物，其中B-(CH2)n-A-(CH2)m-代表选自下列的基团：3-苯氧基丙基、2-苯氧基乙基、3-苯基烯丙基、苯乙基、3-苯基丙基、3-(3-羟基苯氧基)丙基、3-(4-氟苯氧基)丙基、3-噻吩-2-基丙基、1-烯丙基和1-庚基。
14.根据权利要求2、3、7、8、9或10任一项的化合物，其中X-代表氯离子、溴离子或三氟乙酸根阴离子。
15.根据权利要求2、3、7、8、9或10任一项的化合物，其中在该二环基团上的取代基-OC(O)NR1R2在3-位。
16.根据权利要求15的化合物，其中在该二环上的取代基-OC(O)NR1R2在3-位，并具有(R)构型。
17.根据权利要求2、3、7、8、9或10任一项的化合物，其中所述化合物是单一的异构体。
18.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
苄基(4-氟苯基)氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
苄基对甲苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
丁基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
苯乙基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
戊基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
戊-4-烯基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
丁基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
二-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
呋喃-2-基甲基-噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
二-呋喃-2-基甲基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-(R)基酯，
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.1]庚-4-基酯，
苄基苯基氨基甲酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基酯，
或其可药用盐。
19.根据权利要求2的化合物，其中所述化合物是：
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
1-烯丙基-3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-苯乙基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基-丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(苄基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
1-烯丙基-3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐，
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；氯化物，
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(丁基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
1-(2-苯氧基-乙基)-3-(R)-(苯基-噻吩-2-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
1-烯丙基-3-(R)(苯基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(苯乙基苯基氨基甲酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐，
1-庚基-3-(R)(戊-4-烯基苯基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐，
1-烯丙基-3-(R)-(苯基-噻吩-3-基甲基-氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐，
3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
1-(2-苯氧基乙基)-3-(R)(苯基噻吩-3-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
3-(R)(二-噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；溴化物，
1-烯丙基-3-(R)(烯丙基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐，
3-(R)(环戊基噻吩-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐，
3-(R)(呋喃-2-基甲基苯基氨基甲酰氧基)-1-(3-苯基丙基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐或
1-烯丙基-3-(R)(二-呋喃-2-基甲基氨基甲酰氧基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷；三氟乙酸盐。
20.制备式(I)氨基甲酸酯化合物的方法，
其中R1、R2和p如权利要求1所定义，
所述方法包括将式(III)化合物
Figure C018228290007C2
与式(IV)化合物反应：
Figure C018228290007C3
其中式(III)和(IV)中的R1、R2和p如权利要求1所定义。
21.制备式(II)盐的方法：
其中R1、R2和p如权利要求1所定义，m、n、A、B和X-如权利要求2所定义，
所述方法包括将式(I)化合物的氮杂二环的氮原子用式(VI)烷化剂季铵化：
其中R1、R2和p如权利要求1所定义，
                    B-(CH2)n-A-(CH2)m-W
                            (VI)
其中m、n、A和B如权利要求2所定义，且W代表离去基团，并且当W代表不是X的基团时，该方法还包括依据标准方法进行交换反应，以用所需的阴离子X-代替阴离子W-。
22.根据权利要求21的方法，其中W是能使得W-H代表可药用酸的基团。
23.根据权利要求21或22的方法，其中通过固相提取法来纯化所得反应混合物。
24.药物组合物，其中包含权利要求1-19任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。
25.权利要求1-19任一项的化合物或权利要求24的药物组合物在制备用于治疗呼吸、泌尿或胃肠疾病或病症的药物中的应用。
26.用于同时、分开或依次使用的用于治疗呼吸疾病的联合用药产品，其中包括
(i)权利要求1-19任一项的化合物；和
(ii)β2-激动剂、甾类药物、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白三烯D4拮抗剂。
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