TW200827346A - Chemical compounds - Google Patents

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James Stewart Scott
Paul Robert Owen Whittamore
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Description

200827346 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關化學 人 物次，、面樂上可接受之鹽。此等化 人類U_卜搜基類固醇脫氫酶第1型（lipHSDl)抑 信活&因而具有治療包括代謝症候群之疾病狀態的價 ’可使用於治療諸如人類之血動物的方法中。本發明 2有關製造該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組
合物及其製造用以於諸如人類之溫血動物體内抑制 llpHSDl的藥劑之用途。 【先前技術】 糖f質激素（人類為皮質醇，啃齒類為皮質酮）係為對抗 陘凋節激素，即其對抗胰島素之作用（Dallm⑽_Mf， AM，Akana-SF等人 1993 ; Fr〇nt Neur〇end〇crin〇i i4, 3〇3_ W)。其調節涉及糖質新生之肝酶的表現，且藉由自脂肪 組織釋出甘油（增加脂肪分解）及自肌肉釋出胺基酸（降低蛋 白質合成且增加蛋白質降解）而增加受質供應。糖皮質激 素對於前脂肪細胞分化成為可儲存三酸甘油酯之成熟脂肪 細胞亦極重要（Bujalska IJ 等人 1999 ; Endocrinology 14〇, 3188-3196)。此點在”應激反應，，所誘發之糖皮質激素與腹 部型肥胖有關之疾病狀態中可能極為關鍵，腹部型肥胖本 身即為弟2型糖尿病、局血壓及心血管疾病的高危險因子 (Bjorntorp P & Rosmond R 2000 ; Int. J· Obesity 24，S80- S85) 〇 現在公認糠皮質激素活性不僅受皮質醇分泌所控制，於 125856.doc 200827346 組織水平上亦受到活性皮質醇與失活可體松（cortisone)藉 由ll-β羥基類固醇脫氫酶11PHSD1(活化可體松）及 11 PHSD2(使皮質醇失活）進行之細胞内相互轉化所控制 (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab· 12, 446-453)。此機制對人類可能具重要性之事實 最初是使用甘珀酸（一種同時抑制11 PHSD1及2兩者的抗潰 瘍藥物）治療證明，該治療（Walker-BR等人1995 ; J. Clin. Endocrinol· Metab. 80，3 155-3 159)導致胰島素敏感度增 高，顯示11PHSD1可藉由降低活性糖皮質激素之組織水平 而充分調節胰島素之效果（Walker BR等人1995 ; J. Clin. Endocrinol. Metab· 80, 3 155-3 159)。 庫欣氏症候群（Cushing’s-syndrome)在臨床上係與皮質醇 過量有關，而皮質醇過量又與葡萄糖耐受性不良、腹部型 肥胖（此儲積物中前脂肪細胞之分化受到刺激所致）、血脂 異常及高血壓有關。庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome)與 代謝症候群顯現數項明顯相似之處。即使代謝症候群通常 與過量之循環皮質醇濃度無關（Jessop DS等人2001 ; J. Clin· Endocrinol· Metab. 86，4109-4114)，但預測組織内異 常高之11 pHSD 1活性亦具有相同效果。在肥胖者身上顯示 儘管具有類似或低於消瘦對照組之血漿皮質醇濃度，但皮 下脂肪中llpHSDl活性仍大幅提高（Rask E等人2001 ; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421)。此外，與代謝症候 群有關之腹部脂肪表現之11 pHSDl活性水平遠高於皮下脂 肪（Bujalska IJ 等人 1997 ; Lancet 349，1210-1213)。因此糖 125856.doc 200827346 皮質激素、11 PHSD1及代謝症候群之間顯然有所關連。 11 pHSD 1基因剔除小鼠顯現因禁食所致由糖皮質激素誘 發的糖質新生酶活性較弱，而因應激或肥胖所致之血糖濃 度較低（Kotelevtsev Y等人 1997 ; Proc. Natl· Acad. Sci USA 94，14924-14929)，顯示出lipHSDl之抑制對於降低第2型 糖尿病的血糖及肝糠輸出之應用性。此外，此等小鼠表現 抗動脈粥樣化脂蛋白特性、具有低三酸甘油酯、較高之 HDL膽固醇及較高之載脂蛋白AI濃度。（Morton NM等人 2001 ; J· Biol· Chem· 276, 41293-413 00)。此種表現型是因 為脂肪分解代謝之酶及PPARoc之肝表現增加所致。此點再 次顯示11 pHSD 1抑制於治療代謝症候群之血脂異常的應用 性。 代謝症候群與11 PHSD1之間之關連的最有力證明係來自 最近有關過度表現lipHSDl之基因轉殖小鼠的研究 (Masuzaki Η等人 2001 ; Science 294，2166-2170)。當於脂 肪專一性啟動子控制下表現時，11 PHSD1基因轉殖小鼠具 有高脂肪濃度之皮質酮、腹部型肥胖、胰島素抵抗型糖尿 病、血脂過高及過食。最重要的是此等小鼠之脂肪中的 11 pHSD 1活性水平增高係類似於肥胖個體中所見。肝臟 llpHSDl活性及血漿皮質酮濃度正常，然而，皮質酮之肝 門靜脈濃縮增加3倍，推測此係造成肝臟之新陳代謝影響 的原因。 整體言之，目前明瞭僅藉著於類似肥胖者之水平面於脂 肪中過度表現lipHSDl，即可模擬完全代謝症候群。 125856.doc 200827346 WHSDl組織分布廣泛，且與糖皮質激素受體重疊。因 此，11PHSD1抑制可能以數種生理/病理角色對抗糖皮質激 ”作用。11 Phsdi存在於人類骨路肌中，糖皮質激素對 ;胰島素對蛋白質周轉代謝及葡萄糖新陳代謝之合成代謝 作用的對抗性已有充分記載（Wh〇rw〇〇d CB等人2001 ; j. Clin. End0crinol. Metab 86, 2296_23〇8)。因此骨骼肌須 為以11PHSD1為主之療法的重要標的。 糖皮質激素亦減少胰島素分泌，而此使得糖皮質激素誘 發之胰島素抵抗作用的影響加劇。胰島表現i丨PHSD i，而 甘珀酸可抑制11-脫氫皮質酮對胰島素釋出之影響（Dav⑽i B 等人2000 ; j· Biol· chem. 275, 34841-34844)。因此在治 療糖尿病時’ lipHSDl抑制劑不僅於組織水平上對胰島素 抵抗作用產生作用，亦增加胰島素本身之分泌。 骨縣發育及骨骼功能亦受糖皮質激素作用所調節。 11 PHSDl存在於人類骨骼破骨細胞及造骨細胞中，以甘珀 酸處理健康志願者顯示骨骼再吸收標記減少，而骨骼形成 標記不變（Cooper MS 等人 2000 ; Bone 27，375-381)。骨胳 中11PHSD1活性之抑制可在治療骨質疏鬆症時作為保護機 制。 糠皮質激素亦可能涉及眼睛疾病，諸如青光眼。 11PHSD1已顯示影響人類之眼内壓，預期npHSD1之抑制 可舒緩與青光眼有關之眼内壓增加（Rauz s等人2001 ; Investigative Opthalm〇l〇gy & Visual Science 42, 2037-2042) ° 125856.doc 200827346 在嚙齒動物及人類兩者皆顯示lipHSDl及代謝症候群之 間有確實關連。證據顯示在第2型肥胖糖尿病患者體内專 一性地抑制lipHSDl之藥物會藉由降低肝臟糖質新生而降 低血糖、減少腹部型肥胖、改善動脈粥樣化脂蛋白表現 型、降低血壓及降低胰島素抵抗作用。會增進胰島素於肌 肉中之作用且亦可增加自胰島之β細胞分泌胰素之作用。 目前，代謝症候群有兩種主要的公認定義： 1)代謝症候群之成人治療小組（ATP III 2001 JMA)定義係指 若患者具有以下三或更多項症狀，則其存在： 男性腰圍至少40英吋（102厘米），女性35英吋（88厘米）； 血清三酸甘油酯水平至少150毫克/分升（1.69毫莫耳/公 升）； 男性HDL膽固醇水平低於40毫克/分升（1.04毫莫耳/公升）， 女性低於50毫克/分升（1·29毫莫耳/公升）； 血壓至少135/80 mM_Hg;且/或 血糖（血清葡萄糖）至少Π0毫克/分升（6.1毫莫耳/公升）。 2) WHO協δ義建議以下不表不因果關係之定義，且建議作 為應於適當時機加以改善之實用定義： 患者具有至少一項以下狀況：葡萄糖耐受性不良、葡萄糖 耐受性障礙（IGT)或糖尿病及/或胰島素抵抗作用；伴隨有 二或更多項以下狀況： 動脈血壓升高； 血漿三酸甘油酯升高 腹部型肥胖 125856.doc -10 - 200827346 微量白蛋白尿。 【發明内容】 吾人已發現本發明所定義之化合物或其醫藥上可接受之 鹽係為有效之撃則抑制劑，因此具有治療與代謝^ 群有關之疾病狀態的價值。吾人亦發現本發明化合物具有 改σ之f生貝，使其成為用作醫藥的較佳候選物。例如，本 發明化合物通常具有良好之經口生物可利用性，同時保持 效㉟。SUb預期Λ類化合物可於較低劑量提供較優異之經 口暴露，因而特別適用於治療或預防可藉抑制11PHSD1= 治療之疾病或醫學狀況。本發明化合物亦可具有較技術界 已知之其他1 lpHSDl抑制劑優異的效能及/或有利之物性 及/或較佳之毒性特徵及/或較佳之新陳代謝特徵。是故提 供一種式（1)之化合物：
其中： Q係為單鍵、-0-、-S-或-N(R15)-，其中R15係為氫、ci 3烷 基或Cw烷醯基或R15及R1與其所連接之氮原子一起形成4 至7員飽和環； R1係為Cw烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、c3.7環垸基、c3 7環 燒基Cl」烧基、C3·7環烧基C2·3烯基、〇3-7環烧基c23炔基、 125856.doc -11 - 200827346 苯基、苯基Cw烷基、雜芳基、雜芳基^^烷基、雜環基或 雜％基Cy烷基[每一基團各視情況經丨、2或3個獨立選自 以下之取代基所取代·· Ci·3烷基、羥基、鹵基、側氧基、 氰基、三氟甲基、Cl_3烷氧基、羧基烷基' Cw烷基 S(0)n-(其中 η 係為 〇、！、2 或 3)、r5c〇n(r5.)·、（r5.) (R5 )NC(〇)…R5,C(〇)-、r5’〇c(〇)及（r5.)(r5’.)ns〇2-(其中 R係為視情況經1、2或3個獨立選自羥基、齒基及氰基之 取代基所取代的C1-3烷基；且 R及R係獨立選自氫及視情況經1、2或3個獨立選自羥 基、鹵基、c】·3烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代之C" 烷基，或R5’及R5”與其所連接之氮原子一起形成4至7員飽 和％ )]且雜環基及雜環基Ci 3烷基中雜環基的視情況存在 之取代基係另外選自、RnC〇_R2ls(〇)k•(其中k係為〇、 或2)及R CH2〇C(〇)-’其中R21係為視情況經個獨立 選自鹵基、羥基、氰基及三氟甲基之取代基所取代的苯 基；或 當Q係為一鍵時，R1亦可為氫； R係選自C3_7環烧基（CH2)m-及C6-U多環院基（CH2)m-(其中 %烷基及多環烷基環視情況含有i或2個獨立選自氮、氧及 硫之環原子；m係為0、1或2且該等環係視情況經i、2或3 個獨立選自R6之取代基所取代）； R3係選自氫、c〗_4烷基C3·5環烷基及C3 5環烷基甲基； R2及R3與其所連接之氮原子一起形成視情況含有1或2個選 自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋連環 125856.doc -12- 200827346 系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單環性 環’其中形成之環系統係視情況經1、2或3個獨立選自R7 之取代基所取代； R係獨立選自鹵基、Cw烷基、氰基、Cw燒氧基及三氟甲 基； R及R係獨立選自經基、函基、侧氧基、竣基、氰基、= 氟甲基、R9、R9〇-、r9CO-、R9C(C〇〇·、r9c〇n(R9 )、 (R9’)(R9")NC(0)-、（R9_)(R9’’)N_、R9s(〇)a-(其中 a係為 〇至 2)、R9’OC(〇)-、（R9’）（R9’’）NS(V、R9s〇2N(R9")、叱·) (R9 )NC(0)N(R9"’)-、苯基及雜芳基[其中該苯基及雜芳基 係視情況稠合於苯基、雜芳基或視情況含有1、2或3個獨 立選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或部分飽和5_或&員 環，形成之環系統視情況經丨、2或3個獨立選自以下之取 代基所取代：Cw烷基、羥基、氰基、三氟曱基、三氟曱 氧基、_基、Cw烷氧基、Cl_4烷氧基Cl4烷基、Ci4燒氧 基^4烷基、胺基、N_Cl·4烷基胺基、二_Ν，Ν·((：ι_4烷基）胺 基、N-Cw烷基胺甲醯基、二-N，N_(Ci_4烷基）胺甲醯基、 C!-4烷基S(0)r-、Cl_4烷基s(〇)rCi 4烷基（其中r係為〇、^ 2)]； R係獨立地為視情況經1、2或3個獨立選自羥基、南基、 C!·4烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代的烷基； R 、R9及R9係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Ch 燒氧基、羧基或氰基所取代之烷基）； P係為0、1或2 ; 125856.doc -13- 200827346 X係為-0(CH2)q-、-S(CH2)q-或—N(Ri2)(CH2)q_，其中 Ri2係 為鼠、C 1 - 3烧基或C 1 · 3燒酿基且q係為Q戍1 ·且 Y係為： 1) C3_7環烧二基環、伸苯基環、金剛烷二基、含有1或2個 選自氮、氧及硫之環雜原子的5至7員飽和雜環性環(藉環 碳原子連接）或[C(Rx)(Ry)]v-(其中心及\係獨立選自氫' Cw烧基、氧基及經基或與其所連接之破原子 一起形成匕巧環烷二基環且以系為卜厂^^或”’當^大 於1時，該-[C(Rx)(Ry)]v-基團可視情況間雜有一〇_、^_或 -N(R2(V基團，其中r2〇係為氫或^3烷基；或 一 2) _X-Y-—起表示下式之基團··
(Z)t[C(R13)(Ri4)] 其中：
玉衣A係連接於該吼σ定基團 羧基；且 且（Z)t[C(Rl3)(Rl4)]S-係連接於該 A係為4至7員罝、雒 > ,田 其含有用以連 一個選自氮、 貝早-雙-或螺雜環性環系統， 接至該口比口定環$ p， 之衣虱原子且另外視情況含有 氧及硫之其他環雜原子，· z係為一〇_、或一n(r16) Ci-3燒醯基； 其中R16係為氫 C1 _3炫基或 t係為〇 ; t係為0或1 ’其限制條件為當s為0時 125856.doc •14- 200827346 R10係獨立選自Cl.3烷基、Cw烯基、C2-3炔基、羥基、函 基、側氧基、氰基、三氟甲基、Ci 3烷氧基、C13烷基 ()NC(0)-、Rll’〇C(0)-及（rH^rI^nsoh其中 Rll係為 視情況經羥基、_基或氰基所取代之Cu烷基；且 R及R 1係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Gy烷氧 基、羧基或氰基所取代之^!3烷基）4Rn，及Rll ”與其所連接 之氮原子一起形成4至7員環； u係為〇、1或2 ; Κ及尺係獨立選自氫及Ci·3烷基或R13及R14可與其所連接 之碳原子一起形成c3-7環烷基環；且 s係為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 其限制條件為化合物不為： {( s) 1 [5-(金剛烷基胺曱醯基）σ比啶_2_基]哌啶·3_基}乙 酸；或 {(35>1β[5·(環己基胺甲醯基）-6-(哌嗪-1-基）吡啶-2-基]哌 "定_3'基}乙酸； 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 另恶樣提供如前文所定義之式（1)化合物或其醫藥上 可接受之鹽。 另一悲樣提供一種式（1)之化合物： 其中： Q係為单鍵、_〇_、_s_或—N(Rl5)·，其中r15係為氫、Cw烷 125856.doc -15 - 200827346 基或Cw烷醯基或Rl5及Rl與其所連接之氮原子一起形成4 至7員飽和環； R係為Cu烧基、c2-6烯基、C2.6炔基、c3-7環烷基、c3 7環 烷基Ci·3烷基、Cw環烷基C2·3烯基、C3·7環烷基c23炔基、 苯基、苯基Cw烷基、雜芳基、雜芳基Ci_3烷基、雜環基或 雜環基Cw烷基[每一基團各視情況經i、2或3個獨立選自 以下之取代基所取代：羥基、_基、侧氧基、氰基、三氟 甲基、Cu燒氧基、C!_3烧基S(0)n-(其中n係為〇、i、2或 (' 3)、R5c〇n(r5')-、（r5 )(r5’.)nc(0)_、r5 〇c(〇)及叱，) (R5 )NS〇2-(其中R5係為視情況經i、2或3個獨立選自經 基、ii基及氰基之取代基所取代的Ci_3烷基；且 R5’及R5’’係獨立選自氫及視情況經i、2或3個獨立選自羥 基、i基、Cw烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代之Ch 烷基，或R5’及R5"與其所連接之氮原子一起形成4至7員飽3 和環）];或 Λ 當Q係為一鍵時，R1亦可為氫； f R2係選自Cw環烷基（CH2)m·及CVu多環烷基（CH2)m-(其中m 係為0、1或2且該等環係視情況經丨、2或3個獨立選自…之 取代基所取代）； R係選自氫、Cw烷基Cl5環烷基及C3-5環烷基甲基； R及R3與其所連接之氮原子一起形成視情況含有i或2個選 自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋連環 系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單環性 衮其中形成之環系統係視情況經1、2或3個獨立選自r7 125856.doc -16 - 200827346 之取代基所取代； R4係獨立選自鹵基、Ci-2烷基、氰基、Cl2燒負一 孔丞次二氟甲 基； R6及R7係獨立選自羥基、鹵基、側氧基、竣基、氛茂 氟甲基、R9、R90-、R9CO-、R9C(〇)〇…r9c〇n(^9.)二 (R9')(R9”)NC(〇)-、（R9’)(R9>-、R9S(0)a_(其中 a係為 〇至 2)、R9’0C(0)-、（R9’)(R9")NS02-、r9s〇2N(r9")、（r9. (R’NqC^NOl9'")-、苯基及雜芳基[其中該苯基及 j 1 係視情況稠合於苯基、雜芳基或視情況含有i、2或3個獨 立選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或部分飽和或$員 環，形成之環系統視情況經1、2或3個獨立選自以下之取 代基所取代：C!·4烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三I甲 氧基、_基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cl4烷基、Ci4烷氧 基匸“烷基、胺基、n-Cw烷基胺基、二_N，N-(Ci4烷基）胺 基、N-Cw烷基胺甲醯基、二_N，N-(Ci_4烷基）胺甲醯基' 《Cb4烷基s(0)r-、C〖-4烷基SCCOrCw烷基（其中r係為〇、；!及 1 2)]； R係獨立地為視情況經丨、2或3個獨立選自羥基、_基、 Cw烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代的ci 3烷基； R 、R及R9係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Ci 4 烷氧基、羧基或氰基所取代之Ci 3烷基）； P係為0、1或2 ; X係為·0-、或一，其中Rl2係為氫、3烷基或 Ci-3烷醯基； 125856.doc -17- 200827346 Y或係為： ^基％、含有1或2個選自氮、氧及硫之環雜原 盆、7貝飽和雜環性環（藉環碳原子連接）或-[C(Rx)(Ry)]v_ .^ k自虱、Cl-3烷基、Cw烷氧基及羥基 或x&Ry與其所連接 ^ ^ 按之奴原子一起形成C3_7環烷二基環且v 係為 1、2、3、4$<、 叮、目& 虱），當¥大於1時，該·π(κχ)(ι)]ν-基團 可視情況間雜右—η 有—〇_、_S-或一N(R20)-基團，其中R2〇係為氫 或Cl_3燒基；或 2)-X-Y-—起表示下式之基 其中： 團 (R10)u
[C(R13)(R14)]s. =A係連接於該°tb °m[c(R13)(R14)]s·係連接於該叛 基；且 c A係為4至7員單…雙·或螺雜環性環系統，其含有用以連 ％之％氮原子且另外視情況含有—個選自氣、 氧及硫之其他環雜原子； R係獨立選自匕| η W烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、羥基、鹵 基、側氧基、氰美、二知w # 土 一鼠甲基、C〗_3烷氧基、cN3烷基 ()U η 係為 〇、i、2 或 3)、r11c〇n(r",)、（Rir) (R ^ )NC(0)- , R11 〇C(〇)^ (R^ XRH ·)ν8〇2.(^ t Rll# % 視，況、^搜基、齒基或氰基所取代之Cl·3烧基，·且 R及汉係獨立選自氫及視情況經經基、齒基'Cl」烧氧 125856.doc •18- 200827346 基、羧基或氰基所取代之(^_3烷基）或R11'及Rii”與其所連接 之氮原子一起形成4至7員環； u係為0、1或2 ; R及R係獨立選自氫烧基或R13及r14可與其所連接 之碳原子一起形成C3_7環烷基環；且 S係為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明中，術語，，烧基”係同時包括直鏈及分支鏈兩種 烷基，但個別烷基符號（諸如”丙基”）係僅專指直鏈者。例 如，’’C"烷基”係包括丙基、異丙基及第三丁基。然而， 個別烷基符號，諸如，，丙基”係僅專指直鏈者，而個別分支 鏈烷基符號，諸如，，異丙基”係僅專指分支鏈者。類似習慣 適用於其他基團，” Cl·4烷氧基CM烷基"係包括卜（CM烷氧 基）丙基、2-(Cl_4烷氧基）乙基及弘（Ci_4烷氧基）丁基。術語 鹵基”係表示氟 當視情況存在之取代基係選自"一或多種"基團時，應瞭 解此定義係包括所有取代基皆選自—種所述基團或取二美 係選自二或更多種所述基團。 土 4至7員飽和環（例如在RlmR5，及r5"與其所連接之氮 原子之間所形成的環）係為含有氮原子作為唯— 單環性環。 μ 之 立 環 ”雜方基除非另有陳述，否則係為含有5至6個眉 完全不飽和單環性環，其中至少1、2或3個環原子係 選自氮、硫或氧，除非另有陳述，否則其可經碳鍵結 125856.doc -19- 200827346 氮原子可視情況經氧化以形成對應之N氧化物。術語"雜 芳基"之實例及適當意義有噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡 唑基、異噁唑基、味唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑 基、三唑基、嘧啶基”比嗪基、嗒嗪基及吡啶基。尤其， ’’雜芳基"係表示噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、味唑 基或σ比唾基。 "雜環基"係為具有！至3個選自氮、氧及硫之環雜原子的 4至7員飽和單環性環。雜環基之實例係包括錢基、派嗓 基、嗎啉基及硫代嗎啉基。 多環烧基環其中至少2個稠合在一起或其中2個環具有一 個共同之環原子（螺環）的環系統。該多環錄環尤其具有 2、3或4個環。多環烧基環之實例有金剛烧基。 ”視情況含有1或2個選自氮、氧及硫之額外環雜原子的 飽和單環、雙環或橋連環系統”除非另有陳述，否則係含 有4至14個環原子。單環尤其含有4至7個環原子，雙環6至 14個環科’而橋連環系統6至_環原子。單環之實例 。括尤疋基、哌嗪基及嗎啉基。雙環之實例包括十氫萘及 2’3’3&’4,5,6,7,7&-八氫]仏茚。 :%糸統係為其中有二或更多個鍵結與二或更多個取 技 衣糸統。橋連環系統之實例包括1，3,3-三甲 = 雙：[3.2·1]辛烧、2_氮雜-雙環[2.2.1]庚烧及7_氮 、部分飽和或不飽和單環性環”除非另有陳述，否 則係為4至7昌：^ 貝級。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 125856.doc •20· 200827346 戊烯基、環己基、環己烯基及苯基。 "Gw環烷二基環”係為飽和單環性碳環。其係為環烷環 之二基。金剛烷二基係為金剛烷環系統之二基。伸笨基係 為苯環之二基。特別態樣中，該等基團係位於不同環原子 上。 ' ’’含1或2個選自氮' 氧及硫之環雜原子的5至7員飽和雜 環性環（藉環碳原子連接），，係包括哌嗪基、哌啶基及嗎啉 基。 .、、、 4至7員單_、雙_或螺雜環性環系統，其含有用以連接至 名吡义ί衣之锿氮原子且另外視情況含有一個選自氮、氧及 硫之其他環雜原子”係為具有4至7個環原子之單環性、雙 %性或螺環糸統的飽和環系統。 ”4至7員單-、雙-或螺雜環性環系統，其含有用以連接至 H定環之環氮原子且另外視情況含有—個選自氮、氧及 硫之其他環雜原子”之實例係包括錢基、㈣基及嗎琳 基0
η視情況含有1、2或3個獨 飽和或部分飽和5 -或6 -員環· 及嗎淋基。 立選自氮、氧及硫之雜原子的 之實例係包括哌啶基、哌嗪基 "C!-4烧氧基”之實例得白紅 係包括甲虱基、乙氧基及丙氧基。 丨丨C!_4烧乳基Cw燒基•’之實合丨孫 X例係包括甲氧基甲基、乙氧基甲 基、丙氧基甲基、2-甲氧其^ 乳暴乙基、2_乙氧基乙基及2-丙氧 基乙基。丨’C1-4燒基s(〇)，盆士 )n ，、中n係為0至2，’之實例係包括 甲硫基、乙硫基、甲基亞旦 亞3醯基、乙基亞磺醯基、甲磺醯 125856.doc -21 - 200827346 基及乙基石黃醯基。’’Cw烧基8(0)/^4烧基，其中q係為〇至 2Π之實例係包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺醯基、乙基亞 磺酸基、甲磺醯基、乙基磺醯基、甲硫基甲基、乙硫基甲 基、甲基亞磺醯基甲基、乙基亞磺醯基甲基、甲磺醯基甲 基及乙基磺醯基甲基。” Cw烷醯基之實例係包括丙醯基及 乙醯基。’’’(Cw烷基）胺基之實例係包括甲基胺基及乙基 胺基。Ήί："烷基h胺基”之實例係包括二甲基胺 基、愚#-二乙基胺基及;v_乙基甲基胺基。”C2_4烯基，，之 實例有乙烯基、烯丙基及丨_丙烯基。” CM炔基，，之實例有 乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基。”7V-(C"烷基）胺甲醯基"之 實例有曱基胺基羰基及乙基胺基羰基。，，愚烷基）2胺 甲醯基之實例有二甲基胺基羰基及甲基乙基胺基羰基。 nC3_7環烷基Ci_3烷基”之實例係包括環丙基甲基、2_環丙基 乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。，，c^環烷 、2-環戊基乙烯 ”之實例係包括 基C2·3烯基”之實例係包括2-環丙基乙烯基 基及2-環己基乙烯基。” Cw環烷基c23炔基 環丙基乙炔基、2-環戊基乙炔基及2_環己基乙炔基。 ’’Cm環烧基（CH2)/之實例係包括環丙基甲基、2_環丙
鹼性之本發明化合物的酸加成鹽， 雙之鹽係為例如，充分 例如，與例如無機或有 125856.doc •22· 200827346 機酸之酸加成_，彳丨 ^ 幻如鹽I、氣溴酸、硫酸、磷酸、三氟 乙3夂、持·椒酸或順丁嫌_ 。 、埽一I。此外，充分酸性之本發明化 合物的適當醫藥上可接受之鹽係為鹼金屬[例如鈉或鉀 鹽’ ^金屬Μ ’例如㉟或鎂鹽，錢鹽或與提供生理上可 接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與甲基胺、^甲基胺、 二甲基、第三丁基胺、哌啶、_嗎啉或三_(2_羥基乙基) 胺之胺。 3羧基或羥基之本發明化合物的可於體内水解之酯係為 例如於人類或動物體内水解產生親代酸或醇之醫藥上可 接又的自曰。適於羧基之醫藥上可接受之酯係包括Cl至G烷 氧基甲酯，例如甲氧基甲基，01至6烷醯基氧基甲酯，例 如特戊&&基氧基甲基，酞内酯基酯，至8環烷氧基羰基 氧基(^至6烷基酯，例如丨·環己基羰基氧基乙基；u•二氧 雜環戊烯-2-酮基甲酯，例如5_甲基β1，3_二氧雜環戊烯 酬基甲基；及Cw烷氧基羰基氧基乙酯。 含有每基之本發明化合物可於體内水解之酯係包括無機 醋’諸如磷酸酯（包括胺基磷酸環酯）及α-醯氧基烷基醚及 相關化合物，該酯於體内水解之結果裂解產生親代羥基。 α-酸氧基烷基醚之實例係包括乙醯氧基甲氧基及2,2_二甲 基丙醯基氧基-甲氧基。用於羥基之可於體内水解之酯形 成基的選擇係包括烷醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基及經取 代之苯甲醯基及苯基乙醯基、烧氧基羰基（產生碳酸燒 _)、二烷基胺甲醯基及Ν-(二烷基胺基乙基）-Ν-烷基胺甲 醯基（產生胺基甲酸酯）、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯 125856.doc -23- 200827346 基。 某些式（1)化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心 (E-及Z-異構物），應瞭解本發明涵蓋所有該等具有 11PHSD1抑制活性的光學、非鏡像異構物及幾何異構物。 本發明有關具有11 PHSD1抑制活性之式（1)化合物的任〆 及所有互變異構形式。 亦應明瞭特定式（1)化合物可存在為溶合及未溶合形
式’例如’水合形式。應明瞭本發明涵蓋所有具有 11 PHSD1抑制活性之該等溶合形式。 本發明之一具體實施態樣係提供式（1)化合物。備擇具 體κ %悲樣係提供式（丨）化合物之醫藥上可接受的鹽。 使用吡啶環上位置之一般參考符號時，2_位置係表示 絰-Q-R基團所取代之位置，其他位置則依序編號。 可變基團之特定意義如下。該等意義可適當地使用於前 文或下文所定義之任一定義、申請專利範圍或具體實施態 樣中的式（1)化合物： 一態樣中，Q係為單鍵、_〇_、或—N(Rl5)·，其中 R係為氫、Cw烷基或c：2·3烷醯基或尺^及…與其所連接之 氮原子一起形成4至7員㈣環且…係為Ci6烧基、心稀 基、c2.6块基、C”環烧基、C3 7環烧基Ci 3烧基、&環烧 基？3浠基、C”環烧基C2_3块基、苯基、苯基。烧基、 ”芳基#芳基Cu烧基、雜環基或雜環基c】3烧基[每一 基團視情況經卜2或3個獨立選自以下之取代基所取代： 祕、鹵基、側氧基、氰基、三㈠基、q•成氧基 125856.doc •24· 200827346 烷基 S(〇)n_(其中 η 係為 〇、1、2 或 3)、R5CON(R5')-、 (r5’)(r5")nc(o)-、R5’0c(0)j (r5)(r5”)ns〇2_(其中 r5 係為 視情況經1、2或3個獨立選自羥基、鹵基及氰基之取代基 所取代的Ci-3烧基；且 R5及R5係獨立選自氫及視情況經i、2或3個獨立選自羥 基、鹵基、Cu烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代之 烧基’或R及R與其所連接之氮原子一起形成4至7員飽 和環）]。 於一態樣中，Q係為單鍵、_〇_、各或一N(Ri”…其中 R15係為氳、C!·3烷基或〔Η烷醯基或Ri5&Ri與其所連接之 氮原子一起开> 成4至7員飽和環且R1係為c!·6烧基、c2_6烯 基、c2_6炔基、〇^7環烷基、C3-7環烷基Cl-3烷基、c3-7環烷 基C2·3烯基、Cm環烷基C2·3炔基、苯基、雜芳基、雜環基 或雜環基Cw烷基[每一基團各視情況經1、2或3個獨立選 自以下之取代基所取代：羥基、鹵基、側氧基、氰基、三 氟甲基、Cw烷氧基、Cl_3烷基s(〇)n_(其係為〇、1、2 或 3)、r5con(r5V、（Κ5·)(Κ5")Ν(：(〇>、r5.〇c⑼及（r5，) (R5 )NS〇2_(其中R5係為視情況經1、2或3個獨立選自經 基、_基及氰基之取代基所取代的Cl3烷基；且 R5jR5”係獨立選自氫及視情況經i、2或3個獨立選自羥 基、鹵基、C!·3烧氧基、羧基及氰基之取代基所取代之Cl 3 烷基，或R5’及R5"與其所連接之氮原子一起形成4至7員飽 和環）]。 於一態樣中，Q係為〇、S或單鍵且Ri係為Ci6烷基、c 125856.doc -25- 200827346
烯基、C：2·6炔基、Cs·7環烧基、c37環烧基烧基、C3_7環 烷基C2·3烯基或Cm環烷基C2·3炔基[每一基團各視情況經 1、2或3個獨立選自以下之取代基所取代：Gy烷基、羥 基、鹵基、側氧基、氰基、三氟甲基、Cw烷氧基、Cl」烷 基 S(〇V(其中 η 係為 〇、1、2 或 3)、r5c〇n(r5，)_、 (R5)(R5n)NC(0)-、R5〇c(〇)j(R5’)(R5")NS〇H 其中汉5係 為視情況經1 ' 2或3個獨立選自羥基、_基及氰基之取代 基所取代的Cw烷基；且汉5，及以5"係獨立選自氫及視情況經 1、2或3個獨立選自經基、齒基、Ci3烷氧基、羧基及氰基 之取代基所取代的Ci-3烷基或R5,及R5，，與其所連接之氮原子 一起形成4至7員飽和環）]。 另一態樣中’本發明有關前文所定義之式（1)化合物， 其中Q係為單鍵。 另一態樣中 於一態樣中 另一態樣中 於一態樣中 於一態樣中 另一態樣中 Q係為-N(R15)-。 R係為氫。 R 5係為C!_3烷基。 Rl5係為甲基。 Q係為〇。 Q係為s。 於一態樣中 R係為C!·6烷基、C：3·7環烷基、c3-7環烷基 C!·3烷基[每一基團各鉬κ主^ 十月況！ 1、2或3個獨立選自以下之 取代基所取代：羥基、a # y丨〆 丞、_基、侧氧基、氰基、三氟甲基、
Cl·3烧氧基、C,我基S(〇)n_(其中η係為0、卜2或3)。 另一態樣中，R1係為k烧基、C3.7環烧基或C3.7環烧基 125856.doc •26- 200827346 C 1.3烧基。 另一悲樣中，R係為視情況經i、2或3個獨立選自Ch烷 基、經基、函基、側氧基、氰基、三氟甲基及氧基 之取代基所取代的Cw環烷基。 另一態樣中，Rl係為C3_4環烷基。 另一態樣中，R1係為視情況經i、2或3個獨立選自Cw烷 基、羥基、鹵基、側氧基、氰基、三氟甲基及CM烷氧基 之取代基所取代的Gw環烷基Ci2烷基。 另一態樣中，R1係為C3 4環烷基Ci-2烷基。 另一怨樣中，R1係為視情況經j、2或3個獨立選自〔Η烷 基、經基、齒基、側氧基、氰基、三氟甲基及c〗_3烧氧基 之取代基所取代的C1-4烷基。 另一態樣中，R1係為Cl-4烷基。 另一態樣中，R1係為視情況經個獨立選自Ch烷 基、經基、齒基、側氧基、氰基、三氟甲基及Ci3烧氧3: 之取代基所取代的丙基。 另一態樣中，R1係為丙基。 另匕、樣中，R係為視情況經1、2或3個獨立選自羥 基、_基、侧氧基、氰基、4甲基及Ci3燒氧基之取代 土所取代的苯基(^.3烧基。另—態樣中，為苯基〔Μ燒 基。 另一態樣中，R1係為視情況經i、2或3個獨立選自羥 基_基、側氧基、氰基、三氣甲基及&燒氧基之取 基所取代的雜芳基C!-3烷基。 125856.doc -27- 200827346
另一％樣中，A 你為雜芳基Cy烷基。 另一悲樣中，& 基、i基、侧氧基 視情況經卜2或3個獨立選自經 基所取代的苯基Γ i基、三氟甲基及Ci·3烧氧基之取代 另-態樣中，R1係為苯基。 另一態樣中，R1位去、 氟甲基及。】·3烧氧基之取代 ，、為視情況經1、2或3個獨立選自 基、_基、側氧基、氰基、 、目鉍 基所取代的雜芳基。 另一態樣中， Rl係為雜芳基。 另一態樣中， 係為氫。 於一態樣中， R3係為C!_4烷基。 另一態樣中， R3係為氫、甲基或乙基。 另一態樣中， R3係為氳。 另一態樣中， R3係為甲基。 另一態樣中， 汉係為乙基。 於一態樣中， R4係為甲基。 於一態樣中， P係為〇。 於一態樣中， P係為1或2。 另一態樣中， P係為〇或1。 另一態樣中， P係為1。 另一態樣中， P係為2。 於一態樣中， P係為1且R4係位於5-位置。 於一態樣中， R2係選自C3·7環烷基（CH2)m-及(：6-12多 基（CH2)m-(其中 m係為0、1或2且該等環係視情況經i、 125856.doc -28- 200827346 3個獨立選自前文所定義之R6的取代基所取代）。 另一態樣中，R2係選自C3-7環烷基（CH2)m-及C6-12多環烷 基（CH2)m-(其中m係為0、1或2且該等環係視情況經1或2個 獨立選自R6的取代基所取代，其中R6係獨立選自羥基、鹵 基及三氟甲基）。 另一態樣中，R2係選自C3_7環烷基及(：6-12多環烷基，其 各獨立地視情況經一個R6所取代，其中R6係選自羥基、鹵 基及三氟甲基）。 於一態樣中，R2係選自c5_7環烷基（CH2)m-&C8-12多環烷 基（CH2)m-(其中該等環係視情況經1、2或3個獨立選自R6之 取代基所取代）且其中m係為〇、丨或2。 另一怨樣中’ R2係選自C5-7環烷基（CH2)m-、C7-10雙環烷 基（CH2)m-及C1〇三環烷基（CH2)m-(其中環烷基、雙環烷基及 三環烧基環係視情況經i、2或3個獨立選自R6之取代基所 取代）且其中m係為〇、。 再另一態樣中，R2係選自環烷基（CH2)m·、C7 i〇雙環 烷基（CH2)m_及金剛烷基（其中環烷基、雙環烷基及三環烷 基環係視情況經1、2或3個獨立選自R6之取代基所取代）且 其中m係為〇、1或2。 於一態樣中，m係為〇或1。 、另一態樣中，R2及R3與其所連接之氮原子一起形成視情 況含有1或2個選自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和5或 6-貝早&、6至12員雙環或6至12員橋連環系統且其視情況 稠合於飽和、部分飽和或芳基單環性環，其中形成之環系 125856.doc -29- 200827346 統係視情況經1、2或3個獨立選自R7之取代基所取代。 另一態樣中，R2及R3與其所連接之氮原子一起形成視情 況含有1或2個選自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和5或 6-員單ί哀系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或芳基單 環f生環，其中形成之環系統係視情況經丨、2或3個獨立選 自R7之取代基所取代。 另一態樣中，R2及R3與其所連接之氮原子一起形成視情 況έ有1個選自氮、氧及硫之額外環雜原子且視情況經工或 2個獨立選自R7之取代基所取代的飽和5或6_員單環系統。 於一態樣中，R6係獨立選自羥基、r9〇…r9c〇_及 R9C(0)〇-，其中R9係如前文所定義。 於一態樣中，R6係獨立選自羥基、R9〇_、R9c〇·及 R9c(o)〇-，其中R9係為視情況經Ci_4烷氧基或羧基所取代 之c 1 ·3烧基。 另一態樣中，R6係獨立選自R9C0N(R9，)·、 R9S02N(R9")-及（R9I)(R9”)NC⑼N(R9"y ; 其中R9係如前文所定義。 另一態樣中，R6係獨立選自R9c〇n(r9，)_ 、 R9S02N(R9")-及（R9’)(R9")NC(〇)N(R9，·，) R9係為視情況經Ci·4烷氧基或羧基所取代之3烷基； R 、R9及R9係獨立選自氫及視情況經烷氧基或羧 基所取代之Cw烷基。 另一態樣中，R6係獨立選自（Ιι9，)（1ι9.·)Ν(：(〇)_及 (R9，)(R9，，)N.; 125856.doc -30- 200827346 其中R9及R9”係如前文所定義。 另一態樣中，R6係獨立選自及 (R9’)(R9”)N·; 其中R及R9係獨立選自氫及視情況經Ci 4烷氧基或羧基所 取代之CN3烷基。 於一態樣中，R6係選自甲基、三氟甲基、氣、氟、溴、 甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲磺醯基、乙磺醯基、甲 硫基、乙硫基、胺基、N-甲基胺基、N-乙基胺基、N_丙基 (- 胺基、N，N-二甲基胺基、n，N-甲基乙基胺基或N，N-二乙基 胺基。 於一態樣中，R6係選自羥基、鹵基及三氟甲基。 另一態樣中，R6係為視情況經取代之苯基、吡啶基或嘧 ϋ定基。 另一態樣中，R6係為視情況經取代之吡啶-2-基、吡咬· 3 -基或®比唆-4-基。 另一態樣中，R6係為羧基。 C； 於一態樣中，R7係選自羥基、鹵基及三氟甲基。 於一態樣中，X係為-0-、-S-或一N(R12)…其中係為 氫、Ci_3烧基或Ci_3烧酿基。 於一態樣中，X係為-0·。 另一態樣中，X係為-N(R12)-，其中R12係如前文所定 義。 另一態樣中，X係為—N(R12)-，其中R12係為氫。 另一態樣中，X係為—S-。 125856.doc -31 - 200827346 於一悲樣中，γ係為c3-7環烷二基環、 ^ 3有1或2個選自 亂、乳及硫之環雜原子的5至7員飽和雜環性％藉 子連接）或-[CdKRK其中^及^係獨立選自氫美 v 或MRy與其所連接之碳原子_起形成&環^基環且土 係為 1、2、3、4或 5)。 另一悲樣中’ Y係為C 3 - 7環烧-其王m «V•人 一 3 7衣沉一基缞或含1或2個選自 氮、氧及硫之環雜原子的5至7員飽和雜戸 貝飽和雜％性環（藉環碳原 子連接）。
另一態樣中，Y係為C3_7環烷二基環。 氮、氧及硫之環雜原 另一態樣中，Y係為含1或2個選 子的5至7員飽和雜環性環（藉環碳原子連接）。 另-態樣中，Y係具有式-[C(Rx)(Ry)]v_(其中^及Ry係獨 立選自氮及甲基且v係為1、2、3、4或5)，當乂大於i時， 該-[C(Rx)(Ry)]v-基團可視情況間雜有—〇-、_s_或—n(r2〇) 基團，其中R2G係為氫或(^-3烷基。 另一態樣中，Y係具有式-[c(Rx)(Ry)]v-(其中1及Ry係獨 立選自氫及甲基且v係為1、2、3、4或5)。 於一態樣中，_X-Y-—起表示下式之基團：
(R10)u [C(R13)(R14)]s. 其中： 環A係連接於該处啶基團且-[C(R13)(R14)]s-係連接於該幾 125856.doc -32· 200827346 基；且 員單·、雙_或螺雜環性環系統，其含有用以連 接至°亥比啶％之環氮原子且另外視情況含有一個選自氮、 氧及硫之其他環雜原子； R係獨立選自Cl_3烷基、羥基、鹵基及三氟甲基； U係為0或1 ; r R 3及仏14係獨立選自氫及Cw烷基或R13及可與其所連接 之碳原子一起形成Cs_7環烷基環；且 S係為0、1或2。 另&樣中’ _X_Y-—起表示下式之基團： 其中： (R10)u
[C(R13)(R14)]S. ’係連接於該。比咬基團且[C(R13)(R14)]S-係連接於該羧 基；且 A係為4至7昌® 斗、—i ^ 、早-或雙-雜環性環系統，其含有用以連接至 “定％之％氮原子且另外視情況含有一個選自氮、氧及 硫之其他環雜原子； U係為0 ; R13及R14係獨立選自氫及甲基； 且 1 s係為〇、1或2。 為氣 另一態樣中，Rx及心係 125856.doc -33 . 200827346 另一態樣中，v係為3、4或5。 於-態樣中，A係為5或6員單-雜環性環，其含有用以連 接至該吼咬環之環氮原子且另外視情況含有—個選自氮、 氧及硫之其他環雜原子。 另一態樣中，A係為N-旅咬基、N，㈣基、氮雜雙環 [3.1.0]己烧、N-嗎琳基或硫代N-嗎琳基。 另一態樣中，A係為N-哌啶基、N•嗎啉基或硫•嗎啉 基。 另一悲樣中，A係為N -旅咬基。 另一悲樣中，A係為N-哌啶基，其中—(z)t[c(Ri3)(Ri4)]s_ COOH基團係位於3-位置。 另一態樣中，A係為N-哌啶基，其中—(Z)t[c(Ri3)(Ri4)]s-COOH基團係位於4-位置。 另一態樣中，A係為N-吡咯啶基。 於一態樣中，Z係為一N(R16)-，其中R16係如前文所定 義。 另一態樣中，Z係為一NH-。 於一態樣中，t係為〇。 於一態樣中，R10係選自Cw烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、 羥基、鹵基、側氧基、氰基、三氟甲基及烷氧基。 另一態樣中，R10係選自Cw烷基、羥基、鹵基、側氧 基、氰基、三氟甲基及烷氧基。 另一態樣中，R10係獨立選自Cw烷基、羥基、鹵基及三 氟甲基。 125856.doc -34· 200827346 另一態樣中，R10係選自Cw烷基及烷氧基。 於一態樣中，U係為〇或1。 另一態樣中，U係為1。 另一態樣中，u係為0。 於一態樣中，R13及R14係獨立地為氫或甲基。 另一態樣中，R13及R14係為氫。 於一態樣中，S係為0或1。 於一態樣中，s係為0。
另一態樣中，S係為1。 1 · 一種本發明化合物係具有式（i )，其中： Q係為-Ο-、-S-或-N(R15)-，其中RlS係為氫、Ci3烷基或 C2_3烷醯基或R15及與其所連接之氮原子一起形成4至7員 飽和環； C3胃7環烷基 C3-7 環 R1係為Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、 烷基C,·3烷基、C3·7環烷基C2·3烯基、C3 7環烷基C23炔基、 苯基、雜芳基、雜環基或雜環基Cw烷基[每一基團各視情 況經1、2或3個獨立選自以下之取代基所取代：羥基、鹵
Ci-3烧氧基、Cw烷基 基、側氧基、氰基、三氟甲基 S(0)n(其中 η 係為 〇、i 、2 或 3)、r5c〇n(r5.)、 (R )(R5 )NC(0)-、汉5’〇(：(0)_及（r5.)(r5")ns〇h其中 r5係為 視情況經1、2或3個獨立選自羥基、_基及氰基之取代基 所取代的(^-3烷基；且 R及R係獨立選自氫及視情況經i、2或3個獨立選自羥 基、鹵基、Cu烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代之 125856.doc -35- 200827346 烧基，或R及R與其所連接之氮原子一起形成4至7員飽 和環）];或 R2係選自C3_7環烷基（CH2)m及〇6_12多環烷基（CH2)m_(其中m 係為0、1或2且該等環係視情況經1、2或3個獨立選自化6之 取代基所取代）； R3係選自氫、C〗·4烧基（：3·5環烷基及C3.5環烧基甲基； R2及R3與其所連接之氮原子一起形成視情況含有1或2個選 自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋連環 系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單環性 環，其中形成之環系統係視情況經1、2或3個獨立選自R7 之取代基所取代； R及R7係獨立選自經基、鹵基、側氧基、叛基、氰基、三 氟甲基、R9、R90-、R9CO-、R9c(0)0_、R^CONCR9 )·、 (r9i)(R9”)nC(〇)-、（RmN_、r9s(〇v(其中a係為〇至 2)、R9’0C(0)-、（R9’)(r9”)ns〇2_、R9s〇2N(R9，，)、（r9·) (R9n)NC(0)N(R9M’)-、苯基及雜芳基[其中該苯基及雜芳基 係視情況稠合於苯基、雜芳基或視情況含有1、2或3個獨 立選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或部分飽和5_或6•員 環’形成之環糸統視情況經1、2或3個獨立選自以下之取 代基所取代：Cw烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氧甲 氧基、鹵基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cl·4烷基、Ci4烷氧 基心·4烷基、胺基、N_Ci·4烷基胺基、二_N，N_(Ci·4烷基）胺 基、N-C!·4烷基胺甲醯基、二-N，N-(Ci·4烷基）胺甲醯基、 Cw烧基S(〇)r-、Cl-4烷基s(〇)rCi-4烷基（其中Γ係為〇、又及 125856.doc -36 - 200827346 2)]； R係獨立地為視情況經i、2或3個獨立選自羥基、鹵基、 c厂烧^基、叛基及氰基之取代基所取代的Ci 3烷基； r R及R係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、cK4 烷氧基、羧基或氰基所取代2Ci 3烷基）； P係為0 ; X係為_0…或一 N(Rl2)_，其中r12係為氫、Cw烷基或 Ci-3烧醯基；且 f I γ係為： υ C3_7環烷二基環、含有}或2個選自氮、氧及硫之環雜原 子的5至7員飽和雜環性環（藉環碳原子連接）或_[c(RjRy)]^ (其中Rx&Ry係獨立選自氫、烷基、烷氧基及羥基 或1及Ry與其所連接之碳原子一起形成環烷二基環且^ 係為1、2、3、4或5)，當v大於1時，該-[C(Rx)(Ry)]v-基團 可視情況間雜有—〇·、I或一N(R2〇)-基團，其中R2❹係為氫 或C1 _3 基，或 ί 2) -Χ-Υ-一起表示下式之基團··
其中： 環Α係連接於該μ基團且_[c(r13)(r14)]s_係連接於該叛 基；且 A係為4至7員置、雜丄、 . . 貝早·、雙-或螺雜環性環系統，其含有用以連 125856.doc -37- 200827346 接至該σ比唆環夕友 卜 衣虱原子且另外視情況含有一個選自f 乳及硫之其他環雜原子； 、、 f係獨立選自基、^烯基U基、經基 基、側氧基、氛基、三氣甲基u氧基、= S⑴ι)η (其中n係為〇、}、2或”、尺"。〇職")、(ri二 (R )NC(0)-、Rll 0C⑼及（Rll，)〇〇2_(其中 Rll 視，況經毯基、_基或氰基所取代之且〜、
R及R係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Cl」烷氧 基y羧基或氰基所取代之Ci^烷基）或Rll•及Rll•，與其所連= 之氮原子一起形成4至7員環； u係為〇、1或2 ; R及R係獨立選自氫&Ci·3烷基或r13&rM可與其所連接 之碳原子一起形成c3 7環烷基環；且 S係為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 2.另一種本發明化合物係具有式（1)，其中： Q係為; R1係為烷基、環烷基、CM環烷基Ci·3烷基[每一基 團各視情況經1、2或3個獨立選自以下之取代基所取代： 羥基 '鹵基、側氧基、氰基、三氟甲基、Cw烷氧基、C" 烧基S(〇)n·(其中η係為〇、；！、2或3);或 R2係選自C3·7環烷基（CH2)m-及CV!2多環烷基（CH2)m_(其中功 係為0、1或2且該等環係視情況經1、2或3個獨立選自R6之 取代基所取代）； 125856.doc -38- 200827346 R3係選自氫； R及R與其所連接之氮原子一起形成視情況含有丨或2個選 自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋連環 系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單環性 環，其中开> 成之環系統係視情況經i2或3個獨立選自汉7 之取代基所取代； R及R係獨立選自羥基、_基、側氧基、羧基、氰基、三 氟曱基、R9、R9〇-、R9CO-、r9c(〇)〇_、R9c〇N(R9.)、 (R9’)(R9’’)NC(0)-、（r9’)(R9")n_、R9S(0)H 其中 a係為 〇至 2)、R OC(O)-、（r9)(r9)ns〇2-、r9s〇2N(r9")、（r9，) (R9 )NC(0)N(R9’")-、苯基及雜芳基[其中該苯基及雜芳基 係視情況稠合於苯基、雜芳基或視情況含有丨、2或3個獨 立選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或部分飽和或6_員 %，形成之環系統視情況經1、2或3個獨立選自以下之取 代基所取代：Cw烷基、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲 氧基、齒基、Cw烷氧基、Cl_4烷氧基Ci4烷基、Ci4烷氧 SCm烷基、胺基、N_Cw烷基胺基、二_ν，ν·((：：ι_4烷基）胺 基、N-Cl_4烷基胺甲醯基、二_N，N_(Ci4烷基）胺甲醯基、
Cw烷基S(0)r-、Cw烷基SCCOrCw烷基（其中r係為〇、 2)]; R9係獨立地為視情況經1、2或3個獨立選自羥基、豳基、 c〗-4烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代的3烷基； R 、R及R9係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Cw 烧氧基、緩基或氰基所取代之C1-3燒基）； 125856.doc -39· 200827346 p係為0 ; C 1 -3燒基或 X係為-0-、-S-或-N(Rl2)_，其中RU係為氫 cU3烷醯基；且 Y係為： υ C3-7環炫二基環、含1或2個選自氮、氧及硫之環雜原子 的5至7員飽和雜環性環（藉環碳原子連接）；或 ” 2)-X-Y-—起表示下式之基團：
(R10)u
[C(R13)(R14)]s 其中：
環A係連接於該。比咬基團且 13 M 图[C(R )(R )]s_係連接於該羧 基；且 A係為4至7員單_、雙·或螺雜環性環系統，其含有用以連
接至該°比°定環之環氮原子且另外視情況含有-個選自氮、 氧及硫之其他環雜原子，· 鹵 R10係獨立選自CM基、k烯基、〜缺基、經基 基、側氧基、氰基、三氟甲基、Cij氧基、CM燒基 S(〇V(其中 η 係為 〇、J、2 或 3)、Rllc〇N(R"，）、（&".) (R )NC(0)-、R"’〇c(〇)及（r11，)(r11")ns〇h 其中 rU 係為 視情況經經基m氰基所取代之•成基；且 R11及R11係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Gw烷氧 基、羧基或氰基所取代之Cw烷基）或Rll，及Rll"與其所連接 之氮原子一起形成4至7員環； 125856.doc 200827346 U係為〇、1或2 ;
Rl3及R14係獨立選自氫及(^·3烷基或R13及rh可與其所連接 之碳原子一起形成c3_7環烷基環；且 s係為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 3 ·另一種本發明化合物係具有式（1 )，其中： Q係為-S-;
Rl係為C!.6烧基、C3·7環烷基或c3_7環烷基Cw烷基；或 R係選自C3_7環烷基（CH2)m及(：6_12多環烷基（CH2)m-(其中m 係為0、1或2且該等環係視情況經i或2個獨立選自R6的取 代基所取代）； R3係選自氫；或 R及R3與其所連接之氮原子一起形成視情況含有1或2個選 自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋連環 系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單環性 壞’其中形成之環系統係為視情況經1或2個獨立選自R7之 取代基所取代； R及R7係獨立選自羥基、鹵基、側氧基、羧基、氰基、三 氟甲基、R9、R9〇-、R9C〇_、R9C⑴)〇_、R9c〇N(R9>、 (R9)(R9 )NC(0)-、（R9>)(R9”)N-、R9s(〇)a_(其中 a係為 〇 至 2)、R90C(0)-、（R9)(R9’’)NS〇2_、r9s〇2N(r9")…（R9’) (R9，，)NC(0)N(R9m，).; R9、R9及R9係獨立選自氳及視情況經羥基、鹵基、ei 4 烷氧基、羧基或氰基所取代烷基）； 125856.doc -41· 200827346 p係為0 ; χ係為-ο-、 C 1 - 3烧酿基 Y係為： 或—n(R12)_ 且 其中R12係為氫、Ci·3烷基或 D C3·7環烧二基環或含1或2個選自氮、氧及硫之環雜原子 的5至7員飽和雜環性環（藉環碳原子連接）；或 ' 2) -X-Y-—起表示下式之基團：
Γ 其中： 環a係連接於該μ基團且係連接於該幾 基；且 A係為4至7員單…雙·或螺雜環性環系統，其含有用以連 接至該吼咬環之環氮原子且另外視情況含有一個選自氮、 氧及硫之其他環雜原子； R10係獨立選自Cl-3烷基、C2 3烯基、CM炔基、羥基 '齒 基、側氧基、氰基、三氟甲基、Cl3烧氧基、Cl.3燒基 S(〇)n-(其中 η 係為 〇、；[、2 或 3)、riic〇n(r11，）、（r11,) 〇〇:(〇)·、R"’oc(0).及（Rll，)(Rll")NS〇2_(其中 r"係為 視情況經經基、鹵基或氰基所取代之Ci-3烷基；且 R11及R11係獨立選自氳及視情況經羥基、鹵基、Ci3烷氧 基、竣基或氰基所取代之Cw烷基）或Rn，及rU"與其所連接 之氮原子一起形成4至7員環； 125856.doc -42- 200827346 U係為〇或1 ; RU及R14係獨立選自氫&Cl_3烷基或及Ru可與其所連接 之碳原子一起形成c3_7環烷基環；且 s係為〇、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 4·另一種本發明化合物係具有式（1)，其中： Q係為; R係為c 1 _ 6烧基； R係選自C3-7環烧基（CH2)m-及(：6-12多環烷基（cH2)m-(其中m 係為0、1或2且該等環係視情況經i或2個獨立選自R6的取 代基所取代）； R3係選自氫；或 R及R與其所連接之氮原子一起形成視情況含有i或2個選 自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋連環 系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單環性 壤’其中形成之環系統係為視情況經1或2個獨立選自汉7之 取代基所取代； R6及R7係獨立選自羥基、鹵基及三氟甲基； p係為0 ; X係為-N(Rl2)…其中R12係為氳；且 Y-： 1) C3_7環烧二基環或含1或2個選自氮、氧及硫之環雜原子 的5至7員飽和雜環性環（藉環碳原子連接）；或 2) -Χ_γ-—起表示下式之基團： 125856.doc -43· 200827346
11比啶基團且-[QR^KR14)]「係連接於該
環A係連接於該 基；且 A係為4至7員單_ ^ ^ 雙-或螺雜壞性壤糸統，其含有用以連 接至該σ比咬環> ym f， ^ 衣之^虱原子且另外視情況含有一個選自氮、 氧及硫之其他環雜原子；
Rl°係獨立選自Cl禮基、經基、齒基及三氟甲基； U係為0或1 ; R13及R14係獨立選自氫&Ci·3烷基或rU&r14可與其所連接 之碳原子一起形成C3-7環烷基環；且 s係為0、1或2 ; 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 ( 5·另一種本發明化合物係具有式（1)，其中： Q係為-S-; R1係為C1-6'虎基； R2係選自c3_7環烷基及（：6_12多環烷基，其各獨立地視情況 經一個R6所取代； R3係選自氫； R6係選自羥基、鹵基及三氟甲基； P係為0 ; -X - Y- —起表示下式之基團： 125856.doc -44- 200827346 其中：
[C(R13)(R14)】s· 壞A係連接於該。比σ定其 於該緩 基；且 定基圏且-[c(Rm]s-係連接 A係為4至7員單-或雙，環性環系統 ㈣㈣之環氮原子且另外視情況 =連= 硫之其他環雜原子； 1U k自虱、氧及 u係為0 ; R13及R14係獨立選自氫及甲基； 且 s係為0、1或2 ; 6 ·另一態樣中 或其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之 L. 種本發明化合物#具有式（1B)
/R2 八中R、R、X及Y具有前文所述之任一定義。 本發明另-態樣中，適當之本發明化合物係實例中之任 一或多者或其醫藥上可接受之鹽。 另一態樣中，本發明係有關：選自以下之化合物： 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺曱醯基）_6_丙基硫基-吼啶·2_基] 125856.doc -45- 200827346 哌啶基]乙酸 1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌啶-3-甲酸 1- [5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-曱酸 2- [1-[5·(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-4-哌啶 基]乙酸 2-[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶 基]乙酸 1- [5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-啦啶-2-基]°比咯啶-3-甲酸 2- [(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌嗪-1-基]乙酸 (3R，5S)-4-[[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]胺 基]金剛烷-1-甲酸 (3R，5S)-4-[[5-(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]胺 基]金剛烧-1 -甲酸 4-[[5-(環己基胺甲酿基）-6-丙基硫基比咬-2 -基]-甲基-胺 基]環己烷-1-甲酸 2- [(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比啶-2-基]吼 咯啶-3-基]乙酸 3- [5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]氧基苯甲酸 3- [5·(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]硫基苯甲酸 4- [5-(壤己基胺甲酿基）-6-丙基硫基-比唆-2-基]硫基苯甲酸 125856.doc -46- 200827346 4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基^比啶-2-基]氧基苯甲酸 2- [4-[5-(環己基胺甲醯基）·6-丙基硫基-吨啶-2-基]氧基笨 基]乙酸 3- [4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-此啶-2-基]氧基笨 基]丙酸 2_[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-此啶-2-基]硫基苯 氧基]乙酸 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-u比啶-2-基]氧基苯 氧基]乙酸 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-此啶-2-基]氧基苯 基]丙酸 2-[4· [5-(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基^比啶-2-基]硫基苯 基]乙酸 2-[3-[5-(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基-0比啶-2-基]氧基苯 基]乙酸 2-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]硫基苯甲酸 4- [5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比σ定-2 -基]氧基壞己 烷-1-甲酸 1- [5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲 酸 (2S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6·丙基硫基〆比啶-2-基p比咯 啶-2-甲酸 2- [1-[5-(環己基胺甲醯基）_6·丙基硫基-α比啶-2-基]-4-哌啶 基]丙酸 125856.doc -47- 200827346 4-[[[5-(環己基胺甲醯基）·6-丙基硫基比啶-2-基]胺基]甲 基]環己烷-1-甲酸 3- [[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶_2-基]胺基]丙酸 1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶基]氮咩甲酸 1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比啶-2-基]-4-甲基-哌 咬-4 -甲酸 (lS，5R)-3-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶·2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 4- [[5-(環己基胺甲醯基）-6·丙基硫基-叱啶-2-基]胺基]環己 烷-1 -甲酸 1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-4-丙-2-基-旅淀-4 -甲酸 1- [5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-旅 咬-4-甲酸 2- [1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]_3_派咬 基]-2 -甲基-丙酸 2- [(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）·6·丙基硫基^比啶·2_基]°比 洛0定-3 -基]乙酸 3- [1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基·吡啶-2-基l·3·派淀 基]丙酸 2- [1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]吖丁唆_ 3- 基]氧基乙酸 1-[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]_3-旅咬 基]環丁烷-1-甲酸 125856.doc -48- 200827346 1_[1·[5_(環己基胺甲醢基）-6-丙基硫基-11比咬-2 -基]-3 -旅σ定 基]環丙烷-1-甲酸 2- [ 1 - [5-(環己基胺曱醢基丙基硫基-σ比淀基]°比0各咬-3 -基]氧基乙酸 2-[[1-[5_(環己基胺甲醯基丙基硫基-11比咬基]-3-旅咬 基]氧基]丙酸 2-[[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-0比咬-2-基]-3-哌啶 基]氧基]-2-甲基·丙酸 2 - [[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比啶-2-基]-3-哌啶 基]氧基]乙酸 ^[5-(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-甲基-哌 啶-3 -甲酸 2-[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-4-哌咬 基]-2 -甲基-丙酸 環己基胺曱醯基）·6-丙基硫基-吡啶-2-基]_4-哌咬 基]環丁烷-1-甲酸 環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基卜4-旅咬 基]環丙烷-1-甲酸 4_[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2·基]嗎啉-2-甲酸 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6-環己基硫基比啶-2-基] 吡咯啶-3-基]乙酸 2- [(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-環己基硫基-σ比11 定-2-基]- 3- 哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲酿基）-6 -環戊基硫基-°比唆-2 -基]- 125856.doc -49- 200827346 3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）_6-環戊基硫基_。比啶-2-基] 吡咯啶-3-基]乙酸 2-[(311)-卜[5-(環己基胺甲醯基）-6_環戊基硫基-叱啶-2-基] σ比哈σ定-3 -基]乙酸 2- [(3R)-卜[5-(環己基胺甲醯基）_6_環戊基硫基^比啶-2-基]_ 3- 哌啶基]乙酸 1- [1-[5-(環己基胺甲醯基）_6_環戊基硫基-σ比啶_2_基]-3-哌 啶基]環丙烷-1-甲酸 2- [(3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺曱醯基）_6_丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5_(2-金剛烷基胺甲醯基>6_丙基硫基-吡啶-2-基]°比。各啶-3·基]氧基乙酸 24(3R)-M5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6_丙基硫基^比啶-2-基]°比σ各啶-3-基]氧基乙酸 2_[(3S)、l_[5-(2_金剛烷基胺甲醯基）_6_丙基硫基-σ比啶-2-基]°比"各啶-3-基]乙酸 (3RH、[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_丙基硫基_吡啶-2-基]口比 口各ϋ定-甲酸 2-[(3R)、K[5_(2_金剛烷基胺甲醯基）冬丙基硫基-吡啶士 基]11比"各啶-3-基]乙酸 (28)_κ[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_丙基硫基-σ比啶-2-基]吨 甲酸 (18,511>3-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-丙基硫基-°比啶-2-125856.doc -50- 200827346 基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷甲酸 (3S) 金剛烷基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]0比 σ各t _3·甲酸 4 [5 (2_金剛燒基胺甲醯基>6-丙基硫基-吡啶-2-基]嗎啉-2-甲酸 2-ΓΓ3 1 • _[5·(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_環戊基硫基^比啶_2-基]基]氧基乙酸 2 [(3R^K[5-(2·金剛烷基胺甲醯基）-6_環戊基硫基-吡啶-2-基]咄咯啶-3-基]氧基乙酸 2 金剛烷基胺甲醯基）_6_環己基硫基-吡啶_2_ 基]吡咯啶-3-基]氧基乙酸 2-[(3R^K[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-環己基硫基^比啶_2_ 基]吡咯啶_3_基]氧基乙酸 2-[(3R)小[5_(2_金剛烷基胺甲醯基）冬乙基硫基啶_2_ 基]吡咯啶_3_基]乙酸 (3Κ)·Κ[5·(2·金剛烷基胺甲醯基）·6-乙基硫基-吡啶-2-基]°比 定甲酸 (3S)_K[5e(2·金剛烷基胺甲醯基）-6-乙基硫基-吼啶-2-基]σ比 甲酸 (18’5Π)·3·[5_(2_金剛烷基胺甲醯基）_6_乙基硫基-吡啶-> 基]_3·氮雜雙環[HO]己烷_6•曱酸 2_[(311)_1[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-甲基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶_3_基]乙酸 (3R)-K[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-甲基硫基-吡啶-2-基]吡 125856.doc -51 - 200827346 洛淀-3 -甲酸 (lS，5R)-3-[5-(2-金剛烷基胺曱醯基）-6-甲基硫基-吡啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5·羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙 基硫基-°比唆-2-基]吼洛淀-3-基]乙酸 4-[[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫基- 吡啶-2-基]胺基]甲基]環己烷-1-甲酸 4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫基- 吼σ定-2-基]胺基]環己烧-1-甲酸 4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2·金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫基-吡啶-2-基]胺基]環己烷-1-甲酸 2-[(3S)_l-[5-[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基 硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1- [5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌啶·4-甲酸 2_[(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]冬丙 基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2- [l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺曱醯基卜6-丙基硫 基比σ定-2-基]-4 -旅咬基]乙酸 (lR，5S)-3-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基;|-6•丙 基硫基-吼啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 l-[5-[[(2r，5s)-5 -經基-2 -金剛烧基]胺甲酿基]-6-丙基硫基_ 。比唆-2-基]-4 -甲基-旅咬-4-甲酸 l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫基一 125856.doc -52- 200827346 σ比唆-2-基]0比洛咬-3-甲酸 2- [(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6·丙 基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 3- [l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫 基-0比σ定-2 -基]-3 ·旅σ定基]丙酸 2-[l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫 基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸 2-[(3 8)-1-[6-環戊基硫基-5-[((21*，58)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 2-[(3 8)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，58)-5-羥基-2-金剛烷基]胺 甲醯基]吡啶_2_基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3R)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 (3R)-l-[6·環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺曱 醯基]°比咬-2-基]σ比洛咬-3-甲酸 (2S)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺曱 醯基]啦啶-2-基]吡咯啶-2-甲酸 (1R，5S)_3_[6_環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5·羥基-2-金剛烷基）胺 曱醯基]吼啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 1- [6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基] 吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸 2- [(3R)-l-[6-環己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 (2S)-l-[6-環己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺曱 125856.doc -53- 200827346 醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-2-甲酸 (3R)-l-[6-環己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲 醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸 2-[(3S)-l-[6-環己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺 甲醯基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-[[(21*，5 3)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-(3-甲基丁基硫基比咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 (3R)-l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-(3-甲 ( 基丁基硫基）吡啶_2_基]吡咯啶-3-甲酸 (111，5 8)-3-[5-[((21'，58)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-(3-甲基丁基硫基）吼啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 2-[(3S)-l-[6-苄基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲 醯基]吡啶-2-基]-3·哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-苯 乙基硫基比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-[[(21*，5 3)-5_羥基-2_金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙 / t V 氧基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[1-[5-[((2r，5s)-5_羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]-2-甲基-丙酸 (lR，5S，6r)-3-(6-(環戊基硫基）-5-(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1-羰 基）吡啶-2-基）-3-氮雜雙環[3· 1·〇]己烷-6-甲酸 (lS，5R)-3-[6-環己基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯啶-1-羰基）。比 啶_2·基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 2-[(38)-1-[6-丙基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯啶-1-羰基）0比啶_ 125856.doc -54- 200827346 2-基]-3_哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-(3-吡啶-2-基吡咯啶-1-羰基）吡啶_ 2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(哌啶-1-羰基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶 基]乙酸 2-[(3S)-l-[6·丙基硫基-5-(3-吡嗪-2-基吡咯啶-1-羰基）吡啶_ 2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基）-6-丙基硫基-吡啶-2-(基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5·[3-(三氟甲基）哌啶-1-羰基]吨啶-2 -基]-3 -旅σ定基]乙酸 2-[(38)-1-[6-丙基硫基-5-[4-(三氟甲基）哌啶-1-羰基]吨啶-2 -基]-3 -娘σ定基]乙酸 2_[(3 8)-1-[5-(4-胺甲醯基哌啶-1-羰基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基-環丙基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶- c 2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(環己基-(環丙基甲基）胺甲醯基）-6-丙基硫基_ 0比σ定-2 -基]-3 -旅σ定基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基-乙基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基-丙-2-基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2 -基]-3 -旅唆基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-[(4-羥基環己基）胺甲醯基]-6-丙基硫基-咐啶- 125856.doc -55- 200827346 2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-[3·[2-(三氟甲基）苯基p比咯啶β1· 羰基]ϋ比淀-2-基]-3 -旅咬基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5_甲基石黃醯基_2_金剛烧基）胺甲醯 基]-6-丙基硫基-σ比σ定-2-基]-3 -旅咬基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基·5-(3-吼咬-3-基吼洛啶-1-羰基）η比 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）冬笨乙基硫基比啶：基]_ f ! 3-哌啶基]乙酸 2- [(3S)-卜[5-(環己基胺甲醯基）_6_苯乙基硫基_π比啶_2·基]· 3- 哌啶基]乙酸 2-[(38)-1-[5-(環己基胺甲醯基）_6-(2-吼啶_3-基乙基硫基） 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺曱醯基）_6-(2_0比嗪_2_基乙基硫基） 吡啶-2-基]·3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）吡啶·2_基]_3•哌啶基]乙酸 (2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）吡啶·2•基卜弘哌啶基] 乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6_[2_(4_氟苯基）乙氧基]〇比 唆-2-基]-3 -旅σ定基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）_6_(3-甲基丁氧基）〇比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5·(環己基胺甲醯基）_6-(3-苯基丙氧基广比啶 基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯比啶·3_基乙氧基广比 125856.doc -56- 200827346 °定-2_基]-3_哌啶基]乙酸 2-[(3S)-;u[5-(環己基胺甲醯基）_6-甲氧基_α比啶基]-3-略 σ定基]乙酸 2-[(3S)-i-[5-(環己基胺甲醯基）_6_丙氧基-吡啶-2-基]-3-派 啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(1-哌啶基）吡啶-2-基]_3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-卜[6-[2-(4-氯苯基）乙基胺基]-5-(環己基胺甲醯基） 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-卜[5-(環己基胺甲醯基）-6-[3-(4-氟苯基）咐咯淀_卜 基]°比淀-2 -基]-3 -略17定基]乙酸 2-[(3S)-卜[5-(環己基胺甲醯基）-6-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(3,4-二氫-111-異喹啉-2-基）吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(4-苯基哌嗪_1_基”比啶一 2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-：l-[5-(環己基胺甲醯基）_6-[4-(4-氟苯甲醯基）哌嗪- 1- 基]°比咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 2- [(3S)-l-[6-(4-乙醯基哌嗪-1-基）·5_(環己基胺甲醯基）吼 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-卜[5-(環己基胺甲醯基）-6-(4-乙基磺醯基哌嗪-1-基）°比σ定-2 -基]-3 -派咬基]乙酸 2-[(3 8)-卜[6-[4-(苯磺醯基）哌嗪-卜基]*"5-(環己基胺曱醯基） 125856.doc -57- 200827346 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(4-苯基甲氧基羰基哌嗪_ 1 -基）17比°定-2 -基]-3 -旅σ定基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基胺基·吼啶-2-基]-3-旅咬基]乙酸 2- [(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(苯乙基胺基）吼啶-2-基]· 3- 哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(甲基-苯乙基-胺基）批 ( 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(甲基-丙基-胺基）°比啶-2-基]-3·哌啶基]乙酸 2- [(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-吼咯啶-1-基比啶_2-基]- 3- 哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-嗎啉-4-基-吼啶-2-基]-3-旅淀基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基-甲基-胺甲醯基）-6-丙基胺基-吼啶-2- {- 基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基-甲基-胺甲醯基）-6-(甲基-丙基-胺基） °比咬-2 -基]-3 -旅σ定基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6-曱基·吼啶-2-基]-3-哌啶 基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-(l-金剛烷基胺甲醯基）-6-甲基比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[5-(2_金剛烷基胺甲醯基）-6-甲基-吡啶-2-基]-3- 125856.doc -58- 200827346 哌啶基]乙酸 2- [(3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-丁基-咕啶基]_3-哌啶基]乙酸 3- [5-(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_丁基-吡啶-2-基]-3-氮雜雙壤 [3.1.0]己烷-6-甲酸 2-[(3S)-l-[6-丁基-5-(環己基胺甲醯基）吡啶-2-基]_3-旅咬 基]乙酸 2-[(3S)-l-[5·(環己基胺甲醯基）-6-環丙基-吡啶-2-基]-3-派 啶基]乙酸 2- [(3 8)-1-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-環丙基-吡啶-2_基]- 3- 哌啶基]乙酸 2-[(3 8)-1-[6-環丙基-5-[[(21*，58)-5-羥基-2-金剛烷基]胺曱醯 基]°比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3R)-1-[5·(環己基-甲基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3 -旅咬基]乙酸 2-[(3S)-l-[5·(環己基-曱基-胺甲醯基）_6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 [(3S)-l-{5-[((2r,5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯 基]-6-(丙基硫基）°比唆-2-基}旅咬·3-基]乙酸 [(3S)_l-{5-[((2r,5s)-5-羥基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯基]_ 6-(丙基硫基）吡啶_2-基}哌啶-3-基]乙酸 {(3S)-l-[5-(金剛烷-卜基胺甲醯基）-6-(丙基硫基）吡啶_2•基] 哌啶-3-基}乙酸 {(3S)-l-[6·(丙基硫基）-5-(四氫-2H-旅鳴-4-基胺甲酸基）吼 125856.doc -59- 200827346 σ定-2 -基]旅淀-3 -基}乙酸 [(3S)-l-{5-[甲基（四氫-2Η-哌喃-4-基）胺甲醯基]-6_(丙基硫 基）吡啶-2_基}哌啶-3-基]乙酸 2-[(38)-1-[6-環己基硫基-5-[[(21*，58)-5-(二氟甲氧基）_2_金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-環己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）_2_金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶基]哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基 _5-[[(2r，5s)-5·(二氟甲氧基）_2_ 金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶基]0比咯啶-3-基]乙酸 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟曱氧基）_2-金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶基]哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)_5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基-吼啶-2-基]ϋ比咯啶-3-基]乙酸 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）_2_金剛烷基]胺甲醯 基]-6·丙氧基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 (3R)-l-[6-環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）_2_金剛 烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]°比咯啶-3-甲酸 (1尺，5 8)-3-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，5〇-5-(二氟曱氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯基]吡啶_2_基]-3-氮雜雙環[3丄0]己烷-6_ 甲酸 2-[(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 125856.doc -60- 200827346 l-[5-[[(2r，5s)-5·(二氟甲氧基）_2_金剛烷基]胺甲醯基]·6-丙 基硫基-°比°定-2-基]η比略咬-3-甲酸 (8)-2-(1-(5-(環己基胺甲醯基）_3-氟-6-(丙基硫基）吡啶-2-基）哌啶-3-基）乙酸及（R)_2_( 1-(5-(環己基胺甲醯基>3-氟-6- (丙基硫基）吡啶-2·基）哌啶-3-基）乙酸及其醫藥上可接受之 鹽° 本發明另一態樣提供一種製備式（1)之化合物或其醫藥 上可接受之鹽的方法，該方法[其中Ζ徭盔a ___ ' 他可變基團除非另有陳述 ’否則係如式（1)所 方法a)至e)中任一方法： a)式（2)化合物與式（3)化合物反應： (R4)P 〇 义 r 0H hnTR2 1 9 R3 R1 (2) (3) b)式（4)化合物與式（5)化合物反應 ί (R4)c 0
/R2 R3 ⑷ (5) 其中X係為脫離基；或 c)式（6)化合物與式化合物反應： 125856.doc -61- 200827346
、/R2 N I R3 X'I R1 ⑺ d)式（8)化合物與式（9)化合物反應：
/R2 N I R3 QHI R1 (9) 其中X”係為脫離基；或 e)式（10)化合物與式（11)化合物反應： χπ,
2 R /n—r3 Η——Ζ (10) (11) 其中X’’’係為脫離基； 且隨之若必要或需要，則： i) 將式（1)化合物轉化成另一種式（1)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 離析鏡像異構物； iv) 形成其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 125856.doc -62- 200827346 熟習此技術者所熟知將一種式（1)之化合物轉化成另一 種式⑴化合物的實例包括官能基相互轉化，諸如水解、氯 化、氫解、氧化或還原，及/或藉標準反應進一步官： 化，諸如醯胺或金屬催化偶合或親核性置換反應。 此 適用於如述方法a)至e)之條件如下。 方法a)—般進行方式係於適當之溶劑（諸如二氯甲烷或 N，N-二甲基甲醯胺）中，例如使用適當之試劑（諸如例如草 醯氯）於原位形成醯基氯或視情況於適當鹼（諸如例如三乙 胺或N，N_二-異-丙基胺）存在下添加適當之偶合劑（或偶合 劑之組合）以形成活性酯，諸如例如H〇BT& EDAc。反應 般係於介於0至60 C之間的環境溫度或高溫下進行。 方法b) —般係於適當之溶劑（諸如例如二氣曱燒或 中使用強鹼（諸如氫化鈉或六甲基二矽烷基疊氮化鋰或鉀） 及適當之烷基化劑（諸如烷基碘）進行。反應一般係於環境 溫度或溫度下進行。脫離基（X)之適當實例有氣、溴、 峨、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。其他係技術 界已知。 方法c)可於適當之溶劑（諸如例如乙腈、丁腈或甲醇） 中，一般添加適當鹼（諸如例如碳酸鉀或氫氧化鈉）下進 行。反應一般係於高溫下，使用微波或習用加熱，例如在 介於1 0 0至14 0 C間之溫度下進行。在特定情況下，反應可 於環境溫度下進行。脫離基（X，）之適當實例有氣、溴、 碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。其他係技術 界已知。 125856.doc • 63 - 200827346 方法d)可於適當之溶劑（諸如例如 THF)中，一般添加適當驗（諸如 乙山腈、了腈、DMF或 烷基疊氮化鈉）下進行。反應_ &碳酸鉀或六甲基二矽 至1 8 0。。之間的高溫(使用習用：係於環境溫度或介於3 0 行。脫離基（X")之適當實 ^及或微波照射達成）下進 知。 氣及氣。其他係技術界已 万沄e)可於適當之溶劑（諸如
醫）中，-般添加適當驗（諸如例如^細丁腈、聊或 烷基璺虱化鈉）下進行。反應— ^ 力又你於裱境溫度或介 至180°C之間的高溫（使用習 又飞；丨於30 1用自用加熱或微波照射達成）下進 灯。脫離基（X”’）之適當實例有 巧氣及鼠。其他係技術界已 知。 應瞭解合成式⑴化合物所需之中間物可為市售品、可 為技術界已知或可藉已知方法及/或藉前述ame)之方法製 備:應瞭解進行此等方法之順序係由待合成之式⑴化合物 的類•决冑例如，式(12)化合物與適當之親核性試劑 (Nu)反應’導致脫離基（χΐΑχ2)置換，生成類型（13)或⑽ 之化S物其可此為可用於合成式（1)化合物的中間物 125856.doc
其中X及X2係為脫離基（一般為氟或氣）且W係為醯胺或備 擇地為可藉技術界已知方法轉化成醯胺之基團（例如酯， •64- 200827346 可水解成酸，而可接著轉變成醯胺）； “、、舀此技術者應瞭解X1及χ2之性質、W之性質、任一 ^ 取代基之性質及位置及反應條件（諸如溶劑及溫度及任一 附加觸媒（例如鈀&銅配位體））皆可能影響置換义及X2置換 之順序，接著影響進行用以輸送所f化合物之所需反應的 順序。應瞭解在4及6-位置中具有適當之取代的吼咬之實 例係技術界已知，其亦可作為合成類型⑴化合物的始點。 應瞭解當Q係為Η時，所需化合物可根據前述方法自類 型（15)之中間物達成。 (R4)p
(15) 應瞭解本發明化合物及其製備中之中間物中的各種取代 基中有些可在前述方法之前或之後立即藉標準芳族置換反 應導入或藉習用官能基修飾生成，且本身係包括於本發明 方法態樣中。該等反應及修飾係包括藉芳族置換反應、取 代基還原、取代基氧化及取代基烷基化（例如烷基化反 應’諸如一般使用強驗（諸如氫化納或六甲基二石夕烧基疊 氮化鋰或鉀）及適當之烷基化劑（諸如曱基碘）進行之將二級 醯胺轉化成一級醯胺）導入取代基。該等方法所用之試劑 及反應條件係化學界所熟知。芳族置換反應之特定實例係 包括使用濃硝酸導入硝基、使用例如醯基鹵及路易士酸 (諸如三氣化紹）於Friedel Crafts條件下導入醯基；使用燒 125856.doc -65- 200827346 基鹵及路易士酸（諸如三氣化鋁）於Friedel Crafts條件下導 入燒基；及導入鹵基。修飾之特定實例係包括藉例如以鎳 觸媒催化氫化或於鹽酸存在下在加熱下以鐵處理，將硝基 遷原成胺基，烧基硫基氧化成烧基亞續酿基或烧基績酿 基。 亦應瞭解在本發明所述之某些反應中，可能必須/需要 保護化合物中任何敏感性基團。必須或需要保護之情況及 適用於保護之方法係熟習此技術者已知。習用保護基可根 據標準慣例使用（說明參見T.W· Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，若 反應物係包括诸如胺基、竣基或經基之基團，則可能需要 在某些本發明所述之反應中保護該基團。 適用於胺基或烧基胺基之保護基係為例如酿基，例如燒 醯基，諸如乙醯基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧 基羰基或I三7"歲基幾基，芳基甲氧基魏基，例如节基氧 基羰基或芳醯基，例如苯甲醯基。前述保護基之脫保護條 件必須隨著保護基之選擇而改變。因此，例如，醢基，諸 如烧醢基或烧氧基戴基或芳醯基，可例如藉由以適當驗諸 如（驗金屬氫氧化物，例如氫氧化鐘或鋼）水解而移除。或 δ篮基，諸如東三7*輿基幾基，可例如藉以適當之酸（諸如 鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸）處理而移除，而芳基甲氧 基羰基’諸如苄基氧基羰基可例如藉由以觸媒（諸如碳上 鈀）氫化或藉路易士酸（例如三（三氟乙酸）硼）處理而移除。 適用於一級胺基之備擇保護基係為例如酞醯基，其可藉燒 125856.doc •66- 200827346 基胺（例如-羥基胺）或以肼處理而移除。 適用於羥基之保護基係為例如醯基，例如烷醯基，諸如 乙醯基，芳醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如苄 基。前述保護基之脫保護條件必須隨著保護基之選擇而改 變。因此，例如，醯基，諸如烷醯基或芳醯基，可例如藉 以適當驗（諸如驗金屬氫氧化物，例如氫氧化經或鈉）水解 而移除。或芳基甲基，諸如苄基，可例如藉由以諸如碳上 I巴之觸媒氳化而移除。 適用於羧基之保護基係為例如酯化基團，例如可例如藉 由鹼（諸如氫氧化鈉）水解而移除之曱基或乙基，或例如可 例如以酸（例如有機酸，諸如三氟乙酸）處理而移除之第三 丁基，或例如可例如藉以諸如碳上鈀之觸媒氫化而移除之 苄基。 保護基可於合成之任一適宜階段使用化學技術界熟知之 習用技術移除。 如前文所述，本發明所定義之化合物具有lipHSDl抑制 活性。此等性質可使用以下檢測評估。 檢測 可體松藉由11 PHSD1侧氧基-還原酶活性轉化成活性類 固醇皮質醇之轉化可使用競爭式均相時間分辨螢光檢測 (HTRF) (CisBio International，R&D，Administration and Europe Office, In Vitro Technologies-HTRF®/Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Ceze Cedex, France. Cortisol bulk HTRF kit: Cat No. 62CORPEC)進行測量。 125856.doc -67- 200827346 本發明所述化合物之評估係使用桿狀病毒表現N端6_His 標籤全長人類11PHSD1酶（*1)進行。該酶係使用銅鉗合劑 管柱自清潔劑促溶之溶胞液純化。11PHSD1抑制劑於前述 檢測中減少可體松成為皮質醇之轉化，其係由信號之增加 確認。 待測試之化合物溶解於二甲基亞颯（DMSO)至10 mM於 含有1% DMSO之檢測緩衝劑中進一步稀釋至10倍最終檢 測濃度。經稀釋之化合物隨後接種於黑色384孔板（Matrix, Hudson NH，USA)内 〇 檢測係於由可體松（Sigma，Poole，Dorset，UK，1 6OnM)、 葡萄糖-6-磷酸酯（Roche Diagnostics，1 mM)、NADPH (Sigma，Poole，Dorset，100 μΜ)、葡萄糖-6-鱗酸酉旨脫氫酶 (Roche Diagnostics，12.5 微克 / 毫升）、EDTA (Sigma， Poole, Dorset，UK，1 mM)、檢測緩衝劑（K2HP04/KH2P04， 100 mM) pH 7.5、重組lipHSDl [使用適當之稀釋產生有 效檢測極限-適當稀釋之實例可為酶原液之1對1000稀釋] 加試驗化合物組成之20微升總體積中進行。檢測板於37°c 培育25分鐘之後，藉添加10微升之0.5 mM甘草酸加共軛皮 質醇（XL665或D2)來終止反應。之後添加10微升之抗-皮質 醇Cryptate，將該板密封且於室溫培育6小時。測量665奈 米及620奈米之螢光，使用Envision平板讀取自計算665奈 米：620奈米比例。 此數據隨後用於計算各化合物之IC5G值（Origin 7.5, Microcal software，Northampton MA，USA) 〇 125856.doc -68- 200827346 * 1 The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26，No 25, ppl6653-16658 本發明化合物一般顯示低於30 μΜ且較佳低於5 μΜ之 IC50。 例如，得到以下結果： 實施例 IC50 (μΜ) 1 0.095 4 0.198 6 0.157 化合物： {(3幻-1-[5-(金剛烷-1-基胺甲醯基）吡啶_2_基]哌啶_3_基}乙 酸；及 {(35>1-[5-(環己基胺甲醯基）_6•(哌嗪_丨·基）吡啶_2_基]哌 咬-3-基}乙酸 確實於低於或等於30微莫耳體積濃度下對該酶達到5〇%抑 制’因為非本發明較佳化合物。
本發明化合物之經口生物可利用性可如下測試： 於ΡΚ研究中測定生物可利用性 化合物於25% HPBCD中在崎請ns緩衝劑ρΗ 55調配 物下靜脈内投藥2毫克/公斤（2毫升/公斤）且經口投藥5毫克/ 公斤（5毫升/公斤）。於投藥前、投藥後〇25、〇5、卜2、 3 J4 5 ,6、8及24λΙ、時取得兩路彳m液試樣（微升） 且藉離心製備血漿。也渡 率八*η “樣係如下分析。pk參數(清除 率、分布體積、生物可利用丨 判用性、吸收分率等）係使用適當 125856.doc -69- 200827346 之PK軟體（WinNon_Lin)藉標準PK方法計算。 血漿試樣之生物分析 所述指南係在將單一化合物或將計劃化合物組合投予探 索DMPK内所使用之所有ρκ物種之後，用於手動製備血漿 試樣。描述藉開放取得（LC-MS/MS)或手動方法（LC-MS)進 行分析。 内容 1.材料 ( 2. —般萃取方法 3 ·使用一般板配置之實例試樣表列 4·開放取得批次呈交及系統檢測 5·批次通過之接受標準 1·材料 溶劑··甲醇，乙腈及DMSO 水：經純化或HPLC級 1毫升淺96-孔板或離心管（eppendorf tube) V _ 2¾升深孔96-孔板加蓋 空白（對照）金漿 2· —般萃取方法 在考慮鹽因子（若有）下使用DMS0將化合物（等）溶解成1毫 克/毫升。DMSO原液可用於製造所有校正&品管（QC)試 樣： 2.i單一化合物分析 2.i.a校正及QC試樣之製備： 125856.doc -70- 200827346
如下製備標準溶液：
升、1000毫微克/毫升及10,000毫微克/毫升標準溶液 (每一濃度各3 QC)。
6·各添加50微升空白血漿。 7·將50微升之各個PK試樣移至丨毫升96·孔板。 8·於各個ΡΚ試樣添加5微升甲醇（_化合物）。 9 ·確疋所有投藥調配物皆藉迴盪混合充分混合。 1〇.於曱醇中將預期濃度之靜脈内（IV)及經口投藥（ΡΟ)調 配物稀釋至10微克/毫升。（例如，製成預期濃度2毫 克/毫升之配方稀釋1 : 200以產生1〇微克/毫升溶液）。 11.於板中添加6χ 5 0微升份量之血漿。於其中三孔中添 125856.doc •71 - 200827346 加5微升稀釋之IV調配物，以PO調配物重複進行其餘 3孔。 12·藉著於所有校正、QC、PK及調配物試樣中添加1〇〇 微升含有計劃相關内標準物（1微克/毫升）之乙腈而使 蛋白質沉澱。 13·迴盪混合該板之後於4,000g離心10分鐘。 14·將100微升之上清液移至2毫升96-孔板之孔中（參見以 下板配置圖）。應謹慎不攪混離心沉澱物。
t 15 ·於最後一孔添加〜1.5毫升之50 : 50甲醇：水。 16.三重四極式系統分析：在每一試樣各添加4〇〇微升水 (HPLC級）〇溫和混合。 17·於2毫升板添加1〇〇微升100,000毫微克/毫升各標準溶 液之原液並添加9 0 0微升水。於另一孔添加内標準物 之試樣（參見板配置圖）。此係用於化合物調整（於板配 置圖上以調整溶液表示）。 1 8·平台式系統分析：於每一試樣各添加工〇〇微升水 (HPLC級）。溫和混合。 19.使用製備成5，_毫微克/毫升之化合物溶液手動調整 所有化合物（將100微升50,000毫微克/毫升標準溶液添 加於900微升水中）。 2.ii組合投藥分析 2.iia校正及QC試樣之製備： 需之甲醇的量係 註：組合投藥時，稀釋丨毫克/毫升原液所 根據存在之化合物的數目調整。 125856.doc -72- 200827346 1 ·於管瓶中添加所需之100微升的各個1毫克/毫升原 液0 2·添加所需體積之曱醇，產生1毫升之總體積。 3·進行單一化合物分析之所有進一步步驟（前述步驟2至 16) 〇 2.iii若PK試樣超過定量之上限（UL0Q)。 1·另外如前製備校正曲線及QC試樣（步驟1至6)。 2·移入<5 0微升（例如25微升）超過uloq之ρΚ試樣。 3 ·於此等試樣中添加足量對照血漿，產生5 〇微升之最終 血漿體積。記錄稀釋度。 4·移入50微升所有其餘之ρκ試樣。 5·製備所有調配物試樣並如前述般萃取所有試樣（步驟$ 至 16)。
注·然而，可再審視用以生成校正曲線之上限濃度，須小 心避免HPLC管柱或MS設備飽和。因此建議稀釋叹試樣。 2」v若靈敏度較差（定量之下限高） 註^當大部分血衆濃度位於^量下限以下或仏叫大於 w毫微克/毫升時，則視為高LL0Q。當發生此等情 任一種時，應採用以下方法。 根據本發明另一態樣’是供一種醫藥組合物盆包人寸 實例的化合物或其醫藥上可接受之鹽：结二 •樂上可接受之稀釋劑或載劑。 本發明組合物可為適於經口使用（例如錠劑、口 硬質或軟質膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分：之粉 125856.doc -73- 200827346 ^或顆粒、糖裝或町劑）、局部使用（例如乳霜、軟膏、凝 膠^水性或油性溶液或懸浮液）、藉吸入投藥（例如細粉狀 之叙末或液體氣溶膠）、藉吹入投藥（例如細粉狀粉末）或非 、腸杈某(例如用於靜脈内、皮下、肌内或肌内投藥：無 囷水性或油性溶液或直腸投藥用之栓劑）之形式。通常， 適於、、二口使用之形式的組合物較佳。 本發明組合物可藉習用方法使用技術界熟知之醫藥賦形 州製得因此，經口使用之組合物可含有例如，一或多種 著色劑'甜味劑、調味劑及/或防腐劑。 適用於鍵劑調配物之醫藥上可接受的賦形劑係包括例如 惰性稀釋劑諸如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒 及崩解劑，諸如玉米粉或藻酸；黏合劑，諸如澱粉；潤滑 劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，諸如数二羥 基本甲酸乙酯或丙酯及抗氧化劑，諸如抗壞血酸。錠劑調 配物可未經塗覆或經塗覆以修飾其崩解及後續活性成份於 腸胃道内之吸收或改善其安定性及/或外觀，在任一情況 下’皆係使用技術界熟知之習用塗劑及方法。 經口使用之組合物可為硬質明膠膠囊，其中活性成份係 與惰性固體稀釋劑（例如碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土）混合， 或為軟質凝膠膠囊，活性成份係與水或油（諸如花生油、 液體石蠟或橄欖油）混合。 水性懸浮液通常含有細粉形式之活性成份與一或多種懸 浮劑，諸如羧曱基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基 纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯 125856.doc -74- 200827346 膠’为政及潤濕劑，諸如卵碟脂或产& 產物(例如聚環氧乙烷硬脂酸酷)二元與脂肪酸之縮合 之縮合產物，例如十七伸乙基氧?長鏈脂肪醇 自麟酸及己糖醇衍生之部分醋的：::物或環氧乙烧與 Π每口屋物，諸.平夢备
:院山梨糖醇單油酸醋’或環氧乙燒與長鏈脂肪醇之縮合 勿例如十七伸乙基乳基錄壤醇，或環氧乙院脂 酸及己輯衍生之部分㈣縮合產物，諸如聚環氧乙产山 梨料早油酸酯，或環氧乙燒與自脂肪酸及己糖醇野衍生 :醋的縮合產物，諸如聚環氧乙烧山梨糖醇軒單油酸 酯。水性懸浮液亦合右 士、々仏 丌3有一或多種防腐劑（諸如羥美苯 酸乙醋或丙醋），抗氧化劑（諸如抗壞血酸），著色劑:調味 劑及/或甜味劑（諸如薦糖、糖精或阿斯巴甜（aspartame))。 油性懸浮液可藉著將活性成份懸浮於植物油（諸如花生 油撤欖油、之麻油或椰子油）或礦油（諸如液體石犧）中而 調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，諸如蜂蠛、硬石蠛或 錄壤醇。可添加甜味劑（諸如前文所列）及調味劑以提供可 :之經口製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑（諸如抗 壞血酸）而保存。 L於藉由添加水製備水性懸浮液之可分散粉末通常含有 活性成份與分散及潤濕劑、懸浮劑及—❹種防腐劑。適 當之分散及潤濕劑及懸浮劑係如前文所例示。亦可存有其 他賦形劑，諸如甜味劑、調味劑及著色劑。 本發明醫藥組合物亦可為水包油乳液形式。油相可為植 由諸如橄模油或花生油，或礦油，諸如例如液體石蝶 125856.doc -75- 200827346 或其中任—者之混合物。適當之乳化劑可為例如天然樹 膠，諸如阿拉伯膠或黃箸膠，天然磷脂，諸如大豆、印磷 脂、自脂肪酸及己糖醇酐所衍生之醋或部分s旨的縮合產物 (例如山梨糖醇酐單油酸酯）及該部分酯與環氧乙烷之縮合 產物（諸如聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯）。該乳液亦可 含有甜味劑、調味劑及防腐劑。 糖漿及酊劑可使用甜味劑（諸如甘油、丙二醇、山梨糖 f醇、阿斯巴甜（aspartame)或蔗糖）調配且亦可含有緩和劑、 、 防腐劑、調味劑及/或著色劑。 醫藥組合物亦可為無菌注射用水性或油性懸浮液，其可 使用一或多種適當之分散或潤濕劑及懸浮劑（前文所提及） 根據已知方法調配。無菌注射用製劑亦可為於無毒性非經 腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液或懸浮液， 例如於1，3·丁二醇中之溶液。 藉吹入投藥用之組合物可為習用加壓氣溶膠形式，安排 G成以含有細粉狀固體之氣溶膠或液體液滴形式分配活性成 伤。可使用習用氣溶膠推進劑’諸如揮發性氟化烴類或烴 類，氣溶膠裝置係適宜地安排成分配經計量之量的活性成 份。 4 Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch ； Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990之第5冊第25.2章取得進一步之資料。 與-或多種賦形劑結合產生單一劑型之活性成份的量必 須視待治療之主體及特定之投藥路徑而改變。例如，欲用 125856.doc -76- 200827346 以，’二口投藥於人類之調配物通常含有例如〇. 5毫克至2克之 活性劑且調配有適當且便利量（可為整體組合物之約5至約 98重量百分比）之賦形劑。劑量單元形式通常含有約！毫克 至約500毫克之活性成份。讀者參考c〇mpreh_ive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch ； Chairman of Editorial Board)，pergam0n Press 199〇之第 5冊第 25 3章可 取得投藥路徑及投藥方案之進一步資料。 , 吾人已發現本發明所定義之化合物或其醫藥上可接受之 、鹽係為有效之1_SD1抑制劑，因此具有治療與代謝症候 群有關之疾病狀態的價值。 應明瞭當本發明使用術語”代謝症候群，，時，係有關在^ 及/或2)及此症候群之任何公認定義中所定義之代謝症候 群。技術界所使用之"代謝症候群"的同義詞係包括瑞文氏 症候群（Reaven，s Syndrome)、胰島素抵抗症候群及χ症候 群。應明瞭當本發明使用術語"代謝症候群"時，亦指瑞文 (氏症候群（Reaven,s syndr崎）、胰胃素抵抗症候群及χ症 、 候群。 根據本發明另—態樣，提供前文所^義之式（1)之化合 物或其醫藥上可接受之鹽，其係使用於諸如人類之溫血動 物的預防性或治療性治療。 根據本發明此態樣’因此提供前文所定義之式（1)之化 合物或其醫藥上可接受之鹽，其係作為藥劑。 根據本發明另—項特色提供前文所定義之式（1)之化合 物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造在諸如人 125856.doc -77- 200827346 類之溫血動物體内產生1 1 pHSD 1抑制效果的藥劑。 本發明產生11 pHSD 1抑制效果係適當地表示治療代謝症 候群。或當表示產生lipHSDl抑制效果時，係表示治療糖 尿病、肥胖、血脂過高、血糖過高、血中騰島素過高或高 血壓，尤其是糖尿病及肥胖。或本發明產生lipHSD1抑制 效果係表示治療青光眼、骨質疏鬆症、結核病、癡呆、認 知障礙或憂鬱。 或本發明11 pHSD 1抑制效果係表示治療認知障礙，諸如 藉由改善語言流暢性、語言記憶或邏輯記憶而改善個體之 認知能力，或治療輕度認知障礙。參見例如W〇〇3/〇86410 及其中所含之參考資料及Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS)，2001，98(8)，4717-4721。 或本發明所述產生11 pHSD 1抑制效果係表示治療動脈粥 樣硬化、延緩其發病及/或降低其風險—參見例如】.
Experimental Medicine，2005, 202(4)，517-527。 或本發明所述產生11 PHSD1抑制效果係表示治療阿茲海 默氏（Alzheimers)及/或神經退化性病症。 根據本發明此態樣之另一特色，提供一種於於需要該種 治療之諸如人類的溫血動物體内產生丨丨pHSD丨抑制效果之 方法，其包含於該動物身上投予有效量之一種式（1)之化合 物或其醫藥上可接受之鹽。 除了在治療藥劑之用途之外，式化合物或其醫藥上 可接受之鹽亦可於實驗動物（諸如貓、狗、兔、猴、大鼠 及小鼠）身上，在用以評估lipHSD1抑制劑效果之體外及 125856.doc -78- 200827346 作為新療 體内試驗系統的發展及標準化中作為醫藥工具 劑之研究的一部分。 八 本發明所述之npHSDi的抑制可作為單一療法或可除了 本發明標的外另外包括-或多種其他物f及/或治療。、該 種聯合治療可藉同時、依序或個別投予該治療之個別_ 而達成。同時治療可為單一錠劑或為分離錠劑。例如可： 11 β H S D i抑制劑（尤其是本發明者）共同投藥之藥劑可包括 以下主要類型療劑：
1)胰島素及胰島素類似物； 2)胰島素分泌促進劑，包括磺醯脲（例如葛本克醯胺 (ghbenclamide)，葛皮吉（glipizide))，隨餐葡萄糖調節劑 (例如瑞帕里耐（repaglinide)，耐特葛尼（nategHnide》，升 糖素類肽1促效劑（GLP1促效劑）（例如艾塞那肽 (exenatide)，里瑞革太⑴raglutide))及二肽基肽激酶丨v抑制 劑（DPP-IV抑制劑）； 3) 胰島素敏化劑，包括PPARy促效劑（例如匹格列酮 (pioglitazone)及羅格列酮（rosiglitaz〇ne)); 4) 抑制肝糖輸出之藥劑（例如二甲雙胍（metf〇rmin)); 5) 設計用以降低腸之葡萄糖吸收的藥劑（例如阿卡伯司 (acarbose)); 6) 設計用以治療長期血糖過高之併發症的藥劑；例如醛 糖還原酶抑制劑 7) 其他抗糖尿病劑，包括磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑、葡 萄糖6-磷酸酶抑制劑、升糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活 125856.doc -79· 200827346 化劑、糖原磷酸化酶抑制劑、果糖1，6雙磷酸酶抑制劑、 葡萄胺：果糖-6-磷酸酯醯胺基轉移酶抑制劑 8) 抗肥胖劑（例如西布托明（sibutramine)及歐里司特 (orlistat))； 9) 抗血脂異常劑，諸如hmG-CoA還原酶抑制劑（他汀類藥 物（statin) ’例如普代他汀（pravastatin)) ; ppARa促效劑c纖 維酸S旨（fibrates) ’例如吉非布札（gemfibrozil));膽汁酸螯 合劑（消膽fe (cholestyramine));膽固醇吸收抑制劑（植物固 f^ 醇，合成抑制劑）；迴腸膽汁酸吸收抑制劑ATi)，膽固 醇S旨轉移蛋白質抑制劑及菸鹼酸及類似物（菸酸及緩釋調 配物）； 10) 抗高血壓劑，諸如β阻斷劑（例如阿滇諾洛（atenolol)， 思特來（inderal)) ; ACE抑制劑（例如里辛諾普利 (HsinoPril))，約拮抗劑（例如硝苯π比咬（nifedipine));血管 收^素受體拮抗劑（例如坎得沙滇（can(Jesartan))、α拮抗劑 ^ 及利尿劑（例如弗若西買（furosemide)，苄嗟嗪 (benzthiazide))； 11) 止血調節劑，諸如抗血栓劑、纖維蛋白溶解之活性劑 及抗血小板劑；凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；ViIa因子 抑制劑；抗血小板劑（例如阿司匹靈（aspirin)，克洛比朵吉 (clopidogrel));抗凝血劑（肝素及低分子量類似物，水蛭 素）及華法林（warfarin); 12) /肖乂 ，諸如非類固醇消炎藥物（例如阿司匹靈 (aspirin))及類固醇消炎劑（例如可體松）；及 125856.doc -80- 200827346 13)防止葡萄糖被腎臟重吸收之藥劑（SGLT抑制劑）。 鈾述其他醫藥組合物、程序、方法、使用及藥劑製造特 徵中’亦適用本發明所述之本發明化合物的備擇及較佳具 體實施態樣。 【貫施方式】 實施例 現在藉以下實施例說明本發明，其中，除非另有陳述， 否則： ⑴溫度係以攝氏度數（°c )表示；嘏作係於室溫或環境溫 度，即，在18至25°c範圍内之溫度，且在諸如氬之惰性氣 體氛圍下進行； (ii)溶劑之蒸發係使用迴旋蒸發器於減壓（6〇〇_4〇〇〇 ; 4.5-30 mmHg)下使浴溫最高達⑽艺下進行； (Hi)層析係表示於矽膠上急速層析； (iv)通常，反應過程之後係接著TLC且反應時間僅供作說 明； (V)產率僅供作說明並非必然為藉用心製程進展可得者； 若需要較多材料，重複製備； (vi)所示之NMR數據（ιΗ)係主要特徵質子之占值形式，以 相對於四甲基矽烷（TMS)之百萬分之份數（ppm)表^，於 300或400 MHz (除非另有陳述）測量，除非另有陳述否則 使用全氣二甲基亞颯（DMS0_A)作為溶劑；波峰多重性 表示為：s，單重峰；d，雙重峰；dd，雙重峰之雙重峰； dt，三重峰之雙重峰；dm，乡重峰之雙重峰；t，三重 125856.doc -81 - 200827346 峰，m，多重峰；br，寬峰； (vii) 化學符號具有其一般意義；使用SI單位及符號； (viii) 溶劑比以體積表示：體積（v/v)術語； (ix) 質譜（MS)係使用直接暴露探針以於化學游離（CI)模式 下70電子伏特之電子能量進行；其中所示之游離化係藉電 子碰撞（EI)、快速原子轟擊（FAB)或電噴霧（ESP)進行；列 出m/z之值；通常，僅記錄表示原始質量之離子； (X)下文或前述方法部分中可能使用以下縮寫：
Et2〇 DMF DCM DME MeOH EtOH H2〇 TFA THF DMSO HOBt 二乙基醚 二甲基甲醯胺 二氣甲烷 1，2-二甲氧基乙烷 甲醇 乙醇 水 三氟乙酸 四氫呋喃 二甲基亞砜 1 -羥基苯并三唑 EDCI (EDAC) 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基） 碳化二亞胺鹽酸鹽 DIPEA 二異丙基乙基胺 DEAD 偶氮基二甲酸二乙酯
EtOAc 乙酸乙酯 125856.doc -82- 200827346
NaHC03 碳酸氫鈉 K3PO4 碟酸卸 MgS04 硫酸鎂 PS 經聚合物承栽 BINAP 2,2’-雙（二笨基膦基）-1，1，聯萘 Dppf 1，1'-雙（二笨基膦基）二茂鐵 dba 二亞苄基丙_ PS-CDI 實施例 2-[(3RM_[5-(環己基胺甲醯基）-6_丙基硫基_^比啶_2-基卜> 哌啶基】乙酸
6-氯-N-環己基-2-丙基硫基-吡啶甲醯胺（中間物2， 1.88克’ 6.03毫莫耳）、（R)_3_略啶乙酸甲酯鹽酸鹽（117 克’ 6·03毫莫耳）、K2C〇3 (2.50克，18.08毫莫耳）及丁腈於 Μ波管中混合，於170 C下擾拌2小時。混合物自較不溶之 白色混合物變成燈色溶液。將反應終止且於減壓下移除大 部分丁腈。添加水（20毫升），產物以EtOAc萃取（2x40毫 升）’以鹽水洗務（10毫升），&MgS〇4乾燥，過濾並於減壓 下蒸發產生橙色油。其預先放置於矽藻土上且藉急速管柱 層析純化（Si02，溶離劑梯度：〇%至5〇%，己烷：jgtOAc) 125856.doc -83 - 200827346 產生標題化合物之淡黃色油’其結晶產生白色固體（1.44 克，55%) 〇 該固體溶於THF (2〇毫升）中，添加水（10毫升）接著是 LiOH (281毫克）。反應於室溫攪拌三小時。溶液以2N HC1 酸化於pH 4及pH 5之間且產物於EtOAc中萃取（2x40毫 升）。溶液以鹽水洗滌（1〇毫升），以MgS04乾燥且有機相於 減壓下蒸發產生白色固體（1.38克，99%)。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0·95 (3H，t)，1.11 (1H， m)，1·26 (3Η，m)，1·30 (1Η，m)，1·43 (1Η，m)，1·59 (2Η，t)， 1.65-1.72 (2H，m)，1.69_1.73(lH，m)，1.77(3H，m)，1.83- 1.85 (1H5 m)? 2.12-2.25 (2H? m)5 2.71-2.77 (1H? m)5 2.86- 3.02 (3H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，4.20 (1H，d)，4.29 (1H，d)， 6.47 (1H，d)，7·61 (1H，d)，7.79 (1H，d) MS m/e MH+420 以下實施例係依類似實施例1之方式使用中間物2及適當 之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 NMR5 MS m/e MH+ 2 s 2 環己基胺曱醯 基>6-丙基硫基-吡啶· 2-基]哌啶-3·甲酸 1HNMR (400.13 MHz, CDC13) 0.95 (3H，t)，1.11-1.37 (6H,m)，1.46-1.57 (2H, m), 1.65-1.78 (5H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.03-2.07 (1H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 3.02-3.12 (3H, m), 3.42 (1H, q), 3.88-3.95 (1H, m), 4.03 (1H, m), 4.36-4.41 (1H, m), 6.33 (1H, d), 6.49 (lH，d)，7.73(lH，d) 406 125856.doc -84 - 200827346 JO1》 〇V〇 N\ o * 3 1- [5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基·吡啶- 2- 基]哌啶-4-甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.95-1.01 (3H, m)5 1.14 (1H, m), 1.19-1.22 (2H, m), 1.23 (1H, d), 1.31-1.41 (2H, m), 1.52-1.56 (1H, m), 1.62-1.72 (4H, m), 1.65-1.73 (1H, m)? 1.76-1.80 (1H, m), 1.92-1.97 (3H, m), 2.00-2.01 (1H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 3.03-3.09 (4H, m), 3.91 (1H, s), 4.13-4.18 (2H, m), 6.40 (2H, m), 7.74 (1H, d) 406 4 2-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基·0比 啶-2-基]-4-哌啶基]乙 酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.95 (3H,t), 1.16-1.33 (7H,t), 1.34-1.41 (2H, m), 1.54 (1H, d), 1.62-1.71 (4H, m), 1.77-1.81 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.24 (2H, d), 2.83-2.90 (2H, m), 3.06 (2H, t), 3.92 (1H, m), 4.29 (2H, d), 6.29 (1H, d), 6.47 (1H, d), 7.72 (1H, d) 420 ^：Λ 0 5 2-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-0比 咬-2-基]-3·旅咬基]乙 酸 1HNMR (400.13 MHz, CDC13) 0.95 (3H, t), 1.15 -1.40 (7H, m), 1.50-1.59 (2H,m), 1.62-1.69 (4H, m), 1.82-1.98 (3H, m), 2.01-2.07 (1H? m), 2.20-2.25 (2H, m), 2.75 (1H, t), 2.92-3.13 (3H, m), 3.91 (1H, s), 4.15-4.21 (2H, m), 6.32 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.73 (1H, Φ 420 广Ν人Ν人S ο=Λ^ S 0 6 1-[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-吼咬-2_基]吡咯啶-3-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 0.95 (3H, t), 1.09-1.40 (7H, m), 1.64-1.70 (4H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.23 (2H, m), 3.04-3.18 (3H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 3.69 (1H, d),3.91 (1H, s),5.98(lH, d), 6.55 (1H, d), 7.72 (1H, d) 392 7 2-[(3S)-l-[5-(環己基 胺甲醯基)-6·丙基硫 基-吡啶-2-基]-3·哌啶 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H, t), 1.05-1.18 (1H, m), 1.15-1.35 (5H, m)5 1.41-1.49 (1H, m), 1.55-1.90 (10H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.85-3.01 (3H, m), 3.63-3.66 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.47 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.79 (lH，d)，12.15 (lH,s) 420 ρΛΝ〇 O N ^ 〇入。 8 2-[4-[5-(環己基胺甲 醢基)-6-丙基硫基-η比 °定-2-基]派嗪·ι_基]乙 酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.83-0.85 (1H, m), 0.91-0.97 (3H, m), 1.19-1.24 (6H, m), 1.25 (1H? s), 1.28-1.35 (1H, m), 1.33 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.91 (1H, d), 2.99 (2H, t), 3.14 (2H, m)5 3.53-3.57 (2H, m)5 3.66-3.70 (1H, m), 3.80 (3H, m), 3.87 (2H, m), 6.25 (1H, d), 6.49-6.50 (1H, m), 7.68 (1H, d) 421 。你Χ^〈Ό 9 (3R，5S)_4-[[5-(環己基 胺甲醯基)-6-丙基硫 基-0比咬-2-基]胺基]金 剛烷-1-甲酸 !H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 0.98 (3H, t), 1.11-1.19 (1H, m), 1.20-1.31 (4H, m), 1.55-1.64 (5H, m), 1.68-1.82 (10H, m), 1.95-2.00 (1H, m), 2.08-2.13 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.60-3.70 (1H, m), 4.02-4.15 (1H, m), 6.34 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.60 (1H, d), 11.85 (1H, s) 472 125856.doc -85- 200827346 10 (3R，5S)-4-[[5-(環己基 胺曱酿基)-6-丙基硫 基比咬-2-基]胺基]金 剛烷-1-曱酸 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.08-1.16 (1H, m), 1.18-1.36 (4H, m), 1.46 (2H, d), 1.53-1.62 (3H, m), 1.68-1.75 (6H, m), 1.92 (5H, s), 1.95-2.10 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.58-3.70 (1H, m), 4.05-4.07 (1H, m), 6.34 (1H, d), 6.96 (1H? d), 7.48 (1H, d), 7.66 (1H, d), 12.14 (1H, s) 472 1 s 11 4-[[5-(環己基胺曱醯 基)-6-丙基硫基-°比唆-2-基]•甲基-胺基]環己 烧-1-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.99 (3H,t), 1.11-1.17 (1H, m), 1.24-1.34 (4H, m), 1.43-1.53 (2H, m), 1.57-1.67 (7H, m), 1.72 (2H, t)5 1.79 (2H, d), 2.00-2.03 (2H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.95-2.99 (2H, m), 3.65 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.31 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.03 (1H, s) 434 12 2-[(3S)-l-[5-(環己基 胺甲酿基)-6-丙基硫 基比咬-2-基]α比咯咬-3·基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.09-1.2 (1H, m), 1.22-1.35 (4H, m), 1.58-1.85 (8H, m), 2.12-2.2 (1H, m), 2.31-2.45 (2H, m), 2.52-2.64 (1H, m), 2.98 (2H, t), 3.09 (1H, dd), 3.34-3.41 (1H, m), 3.5-3.8 (3H, m), 6.10 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.68 (1H，s), 12.2 (1H，s)。 406 ； HPLC tR=2.62 分鐘 v〇g〇^0 0 s 13 3-[5<環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-^比咬-2-基]氧基苯甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.58 (t, 3H), 1.06-1.38 (m, 7H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 3.60-3.74 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.78-7.87 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 12.57-13.46 (m, 1H) 415 0 s 14 3-[5-(環己基胺曱醯 基)-6-丙基硫基-。比咬-2-基]硫基苯曱酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.71 (t, 3H), 1.04-1.42 (m, 7H), 1.49-1.84 (m, 5H), 2.57 (t, 2H), 3.57-3.72 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.80 (d5 1H), 8.03 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 12.73-13.56 (m, 1H) 431 〇xasX)60 15 4·[5·(環己基胺甲醯 基)-6·丙基硫基-0比咬-2-基]硫基苯甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.71 (t, 3H), 1.05-1.38 (m, 7H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.65-1.84 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.17(d, 1H), 13.26 (s, 1H) 431 〇χα0χίΝ° 16 4-[5-(環己基胺甲醯 基)-6·丙基硫基"^比唆-2-基]氧基苯甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.60 (t, 3H), 1.06-1.39 (m, 7H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.64-1.87 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 3.58-3.73 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.13(d, 1H) 415 17 2-[4-[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基·σ比 啶-2-基]氧基苯基]乙 酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.73 (t, 3H), 1.14-1.50 (m, 7H), 1.55-1.81 (m, 3H), 1.95-2.07 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.91-4.07 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.08 (d5 2H), 7.31 (d, 2H), 7.92 (d, 1H) 429 125856.doc -86- 200827346 18 3-[4-[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基-σ比 啶-2-基]氧基苯基]丙 酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.64 (t, 3H), 1.0M.38 (m, 7H), 1.50-1.63 (m, 1H), 1.65-1.89 (m, 4H), 2.51 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.58-3.75 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 7.27 (d5 2H), 7.79 (d, 1H), 8.08 (d，1H) 443 19 2-[4-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-〇比 啶-2-基]硫基苯氧基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.91 (t，3H)，1.18-1.67 (m，7H)，1.68-1.81 (m，2H)，1.93-2.08 (m，2H)，2.91 (t， 2H), 3.88-4.10 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.88-5.49 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.67 (d，lH) 461 20 2-[4-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-口比 啶-2-基]氧基苯氧基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.77 (t, 3H), 1.12-1.52 (m, 7H), 1.56-1.68 (m, 1H), 1.69-1.80 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.91-4.07 (m，1H)，4.67 (s，2H)，6.38 (d，1H), 6.60 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.92 (d, 1H) 445 21 2-[4-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-丙基硫基-η比 啶_2_基]氧基苯基]丙 酸 1H NMR (300.072 MHz，CDC13) 0.71 (t, 3H), 1.14-1.50 (m, 7H), 1.53 (d, 3H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.92-4.07 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.92 (d, 1H) 443 22 2-[4-[5-(環己基胺曱 醯基)-6-丙基硫基-吡 啶-2-基]硫基苯基]乙 酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.88 (t, 3H), 1.13-1.81 (m, 10H), 1.91-2.08 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.87-4.05 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.64 (d, 1H) 445 23 2-[3·[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基-σ比 啶-2-基]氧基苯基]乙 酸 1HNMR (400.132 MHz, CDC13) 0.71 (t, 3H), 1.14-1.49 (m, 7H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.92-4.06 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.14 (d,lH),7.35(t, 1H), 7.91 (d, 1H) 429 α^Ν〇 0人0 卜 24 2-[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-°比咬-2-基]硫基苯甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.81 (t, 3H), 1.13-1.51 (m, 7H), 1.57-1.69 (m? 1H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.90-4.08 (m, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.02 (d, 1H) 431 〇1〇〇^° 25 4-[5<環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-°比咬-2-基]氧基環己烷-1-甲 酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.98 (t, 3H), 1.06-2.15 (m, 20H), 2.20-2.33 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.57-3.74 (m, 1H), 4.88-5.03 (m5 1H), 6.44 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 11.98-12.22 (m, 1H) 421 -87- 125856.doc 200827346 26 1- [5-(環己基胺曱醯 基)-6-丙基硫基-11比咬- 2- 基]哌啶-2-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.94 (3H, t), 1.08-1.13 (1H, m), 1.21-1.33 (4H, m), 1.41-1.47 (1H, m), 1.52-1.67 (4H, m), 1.68-1.80 (4H, m), 2.24 (2H, d), 2.91 (2H, t), 3.09-3.17 (2H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 4.11 (1H, s), 5.02 (1H, s), 6.42 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.78 (1H, d) 406 HPLC tR=1.47 分鐘 γΛ〇 /^N 人 Ni^S ◦ 丫。s o 1 27 (2S)-l-[5-(環己基胺曱 酿基)-6·丙基硫基-〇比 唆-2-基]0比洛咬-2-甲 酸 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.00-1.05 (3H, m), 1.22-1.31 (4H, m), 1.40-1.46 (2H, m), 1.59-1.64 (1H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.10-2.19 (3H, m), 2.47 (1H, s), 2.99-3.06 (1H, m), 3.16-3.23 (1H, m), 3.37-3.41 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.65 (1H, d), 6.20-6.23 (1H, m),6.51 (1H, d),7.84(lH, d) 392 HPLC tR=1.48 分鐘 入N人S 28 2-[1-[5-(環己基胺曱 酿基)-6·丙基硫基-σ比 咬-2-基]-4-旅咬基]丙 酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H, t), 1.03 (3H, d), 1.12-1.18 (2H, m), 1.20-1.23 (2H, m), 1.26 (3H, d), 1.57-1.63 (4H, m), 1.68-1.73 (4H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.18 (1H, t), 2.81-2.89 (2H, m), 2.93 (2H, t), 3.61-3.67 (1H, m), 4.40 (1H, d), 4.44 (1H, s), 6.51 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.80 (lH，d) 434 HPLC tR=1.55 分鐘 γΛ。 9 s o人。 29 4-[[[5-(環己基胺曱醯 基)-6-丙基硫基-〇比咬-2-基]胺基]甲基]環己 烷-1-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.94-0.99 (5H, m), 1.1-1.22 (1H, m), 1.23-1.40 (6H, m), 1.53-1.69 (4H, m), 1.71-1.81 (6H, m)5 1.91 (2H, d),2.10-2.16 (1H, m), 2.94-2.96 (2H, t), 3.16 (2H, d), 3.55-3.65 (1H, m), 6.14 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.69 (1H, d), 12.20 (1H, s) 434 ； HPLC tR=2.65 分鐘 rr1刀 N^N^S 30 3-[[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-。比咬-2-基]胺基]丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H, t), 1.09-1.15 (1H, m), 1.25-1.29 (5H, m), 1.55-1.65 (4H, m), 1.70-1.77 (4H, m), 2.96 (2H, t), 3.52 (2H, t), 3.58-3.70 (1H, m), 6.16 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.71 (1H, d) 366 ； HPLC tR=2.21 分鐘 >0°^ 31 1- [5_(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-®比咬- 2- 基]氮咩-4-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 0.95 (3H,t), 1.16-1.26 (3H, m)? 1.31-1.41 (2H, m), 1.52-1.74 (7H, m), 1.82 -1.96 (5H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 3.00-3.11 (2H, m), 3.35-3.45 (lH,m), 3.55 >3.65 (1H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 6.14 (1H, d)，6.44 (lH，d)，7.71 (lH，d) 420 ； HPLC tR=2.64 分鐘 _ 88 _ 125856.doc 200827346 广Ν人Ν人S 32 1- [5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-17比唆- 2- 基]-4·甲基-哌啶-4-曱酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.10 (3H, s), 1.22-1.33 (7H, m), 1.56-1.65 (3H, m), 1.71-1.77 (4H, m), 2.00 (2H, d), 2.91 (2H, t), 3.15-3.22 (2H, m), 3.62-3.65 (1H, m), 4.00 (2H, d), 6.50 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.80 (1H, d) 420 ； HPLC tR=2.75 分鐘 r、 33 (lS，5R)-3-[5-(環己基 胺曱醯基)_6_丙基硫 基-吼咬-2-基]-3-1雜 雙環[3.1.0]己烷-6· 曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95-1.00 (3H, t), 1.10-1.17 (1H, m), 1.24-1.28 (4H, m)5 1.40 (1H, t)51.58-1.78 (7H, m), 2.19 (2H, s), 2.97 (2H, t),3.50 (2H, d),3.65(lH, s),3.79 (2H, d), 6.13 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.76 (1H, d) 404 ； HPLC tR=2.55 分鐘 N 人 9 ^ 〇入0 34 4-[[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基·σ比咬-2-基]胺基]環己炫-1· 曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.15 (2H, m), 1.24 -1.30 (6H, m), 1.37-1.44 (2H, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.70 -1.78 (4H, m), 1.95-2.03 (4H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.97 (2H, t), 3.64 (1H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 6.14 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.63 (1H, d) 420 ； HPLC tR=2.52 分鐘 o^O N ^ 35 1- [5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-°比咬- 2- 基]-4-丙-2-基咬 4-甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.87 (6H, d), 0.96 (3H, t), 1.14-1.39 (7H, m), 1.54-1.63 (1H, m), 1.69-1.76 (5H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.08 (2H, d), 2.78 (2H, t), 3.05 (2H, t), 3.92-4.00 (1H, m), 4.20 (2H, d), 6.21-6.29 (1H, d), 6.40 (1H, d), 7.72 (1H, d) 448 ； HPLC tR=2.99 分鐘 ^N〇 〇v° s 0 36 1- [5_(環己基胺甲醯 基)-6·丙基硫基-°比咬- 2- 基]-3-曱基-旅咬-4-曱酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.90 -1.16 (6H, m), 1.20-1.38 (6H, m), 1.52-1.68 (5H, m), 1.85-1.91 (4H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.26 (1H, d), 3.55-3.70 (3H, m), 3.88 -4.00 (2H, m)? 6.34 (1H, d), 6.40 (1H, d), 7.72 (1H, d) 420 ; HPLC tR=2.60 分鐘 °T° Γϊ^Ν^ 37 2-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-0比 咬-2-基]-3-旅变基]-2-曱基-丙酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H,t), 1.09 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.24-1.53 (6H, m), 1.55-1.63 (5H, m), 1.71-1.79 (6H, m), 2.64-2.87 (3H, m), 3.05-3.12 (1H, m), 3.62 (1H, s), 4.33 (1H, d), 4.43 (1H, d), 6.42 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.20 (1H, s) 448 ； HPLC tR=2.93 分鐘 γΛ〇 。人,·、..Ο1^ 38 2- [(3R)-l-[5-(環己基 胺甲醯基)-6-丙基硫 基-π比咬-2·基]°比洛咬- 3- 基]乙酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.94 (3H,t), 1.06-1.18 (1H, m), 1.22-1.34 (4H, m), 1.55-1.78 (8H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.40 (2H, d), 2.55-2.62 (1H, m), 2.96 (2H, t), 3.09 (1H, t), 3.39-3.43 (1H, m), 3.53-3.68 (3H} m), 6.09 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, d), 7.68 (lH，d) 406 ； HPLC tR=2.57 分鐘 89- 125856.doc 200827346 39 3-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基·α比 啶-2-基]-3-哌啶基]丙 酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H,t), 1.11-1.30 (6H, m), 1.37-1.50 (4H, m), 1.55-1.64 (4H, m), 1.69-1.79 (5H,m), 2.28 (2H, t), 2.59-2.67 (1H, m), 2.91-3.02 (3H, m), 3.60 (1H, s), 4.19 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.48 (1H, d), 7.57-7.60 (1H, d), 7.72 (1H, d), 12.00 (1H, s) 434 ； HPLC tR=2.75 分鐘 40 2-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-°比 啶-2-基]吖丁啶-3-基] 氧基乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.10 -1.20 (1H, m), 1.24-1.28 (2H, m), 1.26-1.31 (3H, m), 1.58-1.66 (3H, m)5 1.72-1.80 (4H, m), 1.85 (1H, s), 2.96 (2H, t), 3.71 (1H, s), 3.84-3.88 (2H, m), 4.17 (2H, t), 4.55-4.58 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, d) 408 ； HPLC tR=2.37 分鐘 0 丫。 Ctqa^ 41 1-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-σ比 咬-2-基]-3-派咬基]環 丁烷-1-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.10-1.19 (1H, m), 1.22-1.34 (5H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.56-1.64 (3H, m), 1.72-1.83 (9H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 2.27-2.34 (2H? m), 2.67-2.90 (3H, m), 3.04-3.11 (1H? m), 3.66 (1H, s), 4.30 (1H? d), 4.53 (1H, d), 6.48 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d), 12.20 (1H, s) 460 ； HPLC tR=2.97 分鐘 丫 ΓΥ^Ν </^〇Λν 人、 42 1-[1-[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基-〇比 咬-2-基]-3-派咬基]環 丙烷_1_甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.79-0.83 (2H, m), 0.96 (3H, t), 1.04-1.20 (3H, m), 1.25-1.50 (6H, m), 1.53-1.78 (10H, m), 2.73-3.04 (4H, m), 3.65 (1H, s), 4.39-4.45 (2H, m), 6.50 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, d), 7.79 (1H, d), 12.21 (1H, s) 446 ； HPLC tR=1.87 分鐘 Λ 43 2-[1-[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基-0比 唆-2-基]B比嘻咬-3-基] 氧基乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.12 -1.21 (1H, m), 1.27 (4H, m), 1.59-1.66 (3H, m), 1.68-1.74 (2H, m)5 1.76-1.82 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.00 (2H, t)5 3.45 (1H, q)5 3.53-3.57 (3H, m), 3.66 (1H, s), 4.06 (2H，s)，4.31 (lH，s)，6.14(lH，d)， 7.63 (1H, d), 7.69 (1H, d) 422 ； HPLC tR=2.42 分鐘 0=V 44 2-[[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基-0比 啶-2-基]-3-旅咬基]氧 基]丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95-1.00 (3H, m), 1.09-1.12 (1H, m), U6-1.43 (7H，m)，1.40-1.45 (lH，m)， 1.58-1.68 (4H, m), 1.71- 1.79 (5H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.91-3.05 (3H, m), 3.20-3.40 (3H, m)? 3.65 (1H, s), 4.09-4.17 (2H, m), 6.47-6.53 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.50 (1H, s) 450 ； HPLC tR=2.63 分鐘 Χ^νΧ) Q Ν t \}〇 ' >〇 45 2-[[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基比 啶-2-基]-3-哌啶基]氧 基]-2-曱基-丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.09-1.18 (1H, m), 1.15 -1.28 (4H, m), 1.37 (6H, d), 1.42-1.51 (2H, m), 1.54-1.66 (3H, m), 1.68-1.80 (5H, m), 1.99-2.10 (1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.66 (1H, s), 4.08 (1H, d), 4.31 (1H, d), 6.45 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.50 (1H, s) 464 ； HPLC tR=2.84 分鐘 -90- 125856.doc 200827346 〇Χ： ^ 46 2-[[1-[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基-0比 啶冬基]-3-哌啶基]氧 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.13-1.18 (1H, m), 1.20-1.27 (4H, m), 1.39-1.45 (1H, m), 1.51-1.67 (4H, m)? 1.70-1.79 (4H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.66 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.08-4.09 (2H, s), 4.14-4.18 (1H, m), 6.52 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.50 (1H, s) 436 ； HPLC tR=2.51 分鐘 47 1- [5-(環己基胺甲醯 基)·6-丙基硫基-°比咬- 2- 基]-3-甲基-略咬-3-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.12 (4H? s), 1.27-1.32 (4H, m), 1.48 -1.55 (1H, m), 1.65-1.85 (7H, m), 2.03 (1H, s), 2.06 (1H, s), 2.94-2.96 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.65 (1H, s), 3.82 (1H, d), 4.10 (1H, d), 5.75 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d),7.71 (1H, d) 420 ； HPLC tR=2.76 分鐘 48 2-[1·[5-(環己基胺甲 醢基)-6-丙基硫基·吡 啶-2-基]-4-哌啶基]-2-甲基-丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.05 (6H, s), 1.17-1.31 (7H, m), 1.57-1.66 (5H, m), 1.72-1.84 (5H, m), 2.81 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.65-3.67 (1H, m), 4.46 (2H, d), 6.49 (1H, d), 7.59-7.62 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.09 (1H, s) 448 ； HPLC tR=2.90 分鐘 η1力 49 1-[1_[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基硫基比 咬-2-基]-4-派咬基]環 丁烷-1·甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t)? 1.11-1.29 (7H, m), 1.56-1.80 (11H, m), 1.90-2.01 (3H, m), 2.21-2.31 (2H, m), 2.84 (2H, t), 2.95 (2H, t), 3.65-3.67 (1H, m), 4.47 (2H, d), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 11.95 (1H, s) 460 ； HPLC tR=2.98 分鐘 ΓΤ1力 。认"飞 50 1-[1-[5-(環己基胺曱 酿基)-6-丙基硫基-°比 啶-2-基]_4_哌啶基]環 丙烷小甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.73-0.75 (2H, m), 0.94-1.01 (5H, m), 1.11-1.16 (1H, m), 1.27-1.34 (4H, m), 1.43-1.52 (2H, m), 1.57-1.66 (6H, m), 1.72-1.79 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.94 (2H, t), 3.66 (1H? s), 4.42-4.46 (2H, d), 6.49 (1H, d), 7.59-7.61 (1H, d), 7.73 (1H, d), 12.00 (1H, s) 446 ； HPLC tR=2.87 分鐘 :ι; ^ 51 4-[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-0比咬-2-基]嗎啉-2-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.07-1.19 (1H, m), 1.24-1.31 (4H, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.71-1.79 (4H, m), 2.95 (2H, t), 3.32-3.37 (2H, m), 3.61-3.67 (2H, m), 3.78-3.81 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 6.55 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, d), 12.92 (1H, s) 408 ； HPLC tR=2.30 分鐘 中間物1 2,6-二氯-N-環己基-吡啶-3-甲醯胺 -91 - 125856.doc 200827346
Cl 2,6-二氯於驗酸（5.005克，26.18毫莫耳）於dcm⑽毫升） 中之溶液中添加數滴DMF’接著逐滴添加草醢氯（2 27毫 升，26.18毫莫耳）。反應於室溫攪摔兩小時直至停止冒出 氣泡。於減壓下瘵發溶劑產生油。添加DCM (6〇毫升）且反 應混合物於冰浴中冷卻。緩緩添加環己基胺（5 98毫升， 52.36宅莫耳）’保持溫度低於15°c。反應於室溫攪拌隔 夜。 反應混合物於DCM中萃取，以sat bicarb (30毫升）、水 (3 0宅升）及鹽水洗滌。於減壓下蒸發溶劑產生棕/紅色固 體。於己烧/乙酸乙酯中再結晶且過濾產生白色固體（6·986 克，25.6毫莫耳，98%)。 NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δΐ.12-1.18 (1Η? m)? 1.21- 1.25 (1Η，m)5 1·29 (2Η，m)，1.30-1.34 (1Η，m), 1.55-1.59 (1H，m)，1.70-1.73 (2H，m)，1·84 (2H，m)，3.69-3.77 (1H， m)，7.62-7.64 (1H，4)，7·93 (1H，d)，8·46 (1H，d) MS m/e MH+ 273 中間物2 6 -氣-N-環己基-2·丙基硫基比淀-3-甲醜胺
-92- 125856.doc 200827346 丙硫醇（2·975毫升，32.89毫莫耳）於DMF(25毫升）中之溶 液中緩緩添加IN NaHMDS之THF溶液（33毫升，33.00毫莫 耳）°混合物於室溫攪拌十分鐘且隨後緩緩添加於2,6-二 氣-N-環己基-吡啶甲醯胺（中間物丨，8 95克，毫莫 耳）於DMF(50毫升）中之溶液中。反應於室溫攪拌兩小時。 將反應終止並蒸發大部分THF及DMF。產物以DCM萃取 (150¾升），以水（2x25毫升）及鹽水（25毫升）洗滌。溶液以
MgSCU乾燥且於減壓下蒸發產生淡粉色固體。該固體於己 烷中濕磨且過濾；所有有色雜質皆溶入溶液中而留下白色 固體（7.84克，76%)。 ^ NMR (300.072 MHz, DMS〇.d6) δ 0.98 (3H5 t)5 1.21-1.25 (1Η，m)，1·28 (3Η，d)，1·59_168 (3Η，m)，丨 71 (1Η，d)， 1.73-1.74 (1H，m)，1·83 (2H，d)，3.04 (2H，t)，3·61-3·74 (1H? m)?7.26(lH5 d)5 7.73 (1H5 d)5 8.30 (1H5 d) MS m/e MH+ 313 以下實施例係依類似實施例丨之方式，使用中間物3及適 當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -93 - 200827346 化合物 實施例 名稱 JH NMR5 MS m/e MH+ ^ ό 52 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺 曱醯基)-6-環戊基硫 基-0比咬-2-基]-3-0底咬 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 1.05-1.35 (7H, m), 1.44 (3H, d), 1.54-1.88 (11H, m), 2.06-2.25 (4H, m), 2.73 (1H, d), 2.91-2.98 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.29 (1H, d), 6.47 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.78 (1H, d), 12.14 (1H, s) 446 ^ ό 53 2- [(3S)-l-[5-(環己基胺 曱醯基)-6-環戊基硫 基·°比啶-2-基]吡洛咬- 3- 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.11-1.16 (1H, m), 1.2-1.37 (4H, m), 1.43-1.85 (12H, m), 2.03-2.2 (3H, m), 2.35-2.46 (2H, m), 2.53-2.6 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.36-3.43 (1H, m), 3.5-3.78 (3H, m), 3.9-4.01 (1H, m), 6.09 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.67 (1H, s)，12.2(lH，s)。 432 ； HPLC tR=2.81 分鐘 °i"...〇 人工 τ ό 54 2- [(3R)-l-[5-(環己基胺 甲醯基)-6-環戊基硫 基-°比咬-2-基]°比洛淀- 3- 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.07-1.18 (2H, m), 1.20-1.35 (4H, m), 1.45-1.85 (11H, m), 2.10-2.17 (3H, m), 2.42 (2H, d), 2.54-2.64 (1H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.55-3.73 (3H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 6.09 (1H, d), 7.62 (1H, d)，7.67 (lH,d)，12.15 (lH，s) 432 ； HPLC tR=2.73 分鐘 丫 0 ό 55 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺 曱醯基)-6-環戊基硫 基-σ比咬-2·基]-3-旅咬 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.11-1.33 (6H, m), 1.43-1.89 (15H, m), 2.07-2.25 (4H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 3.89-3.97 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 6.46 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.72 (1H, d), 12.07 (1H, s) 446 ； HPLC tR=2.80 分鐘 ο 丫。ΐΡγ^Μ^Ο VS^N^N^S u ό 56 1-[1-[5-(環己基胺甲醯 基)-6-環戊基硫基-〇比 啶-2-基]-3-哌啶基]環 丙烷-1-曱酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.73 (1H, s), 1.00 (2H, s), 1.23 -1.30 (3H, m), 1.06-1.54 (3H, m), 1.46- 1.76 (17H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.77 (1H, m), 3.61 (1H, s), 3.85-4.02 (1H, m), 4.34-4.38 (2H,m), 6.46 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.76 (1H, d) 472 ； HPLC tR=3.03 分鐘 中間物3 6 -氯-N-壤己基-2-(環戍基硫基）於酿胺
94- 125856.doc 200827346 環戊烷硫醇（7·84毫升，73·22毫莫耳）一次添加於在 DMF(150毫升）中之2,6-二氣_N_環己基菸醯胺（2〇克，73.22 毫莫耳）及碳酸鈉（23.28克，219.65毫莫耳）中。形成之懸浮 液於6(TC攪拌3小時。將混合物冷卻，蒸發，添加DCM (250¾升）且混合物以水（3χ1〇〇毫升）及鹽水（5〇毫升）洗滌， 乾燥（MgSCU)，過濾並蒸發成膠黏淡黃色固體。此以* : 1 己烷·乙酸乙酯濕磨，過濾並乾燥產生^氣卞―環己基 (環戊基硫基）菸醯胺（13.8克，55.6%)之白色固體。 lH NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 1.1- 1.38 (5Η? m)5 1.46- 1.78 (9Η，m)，1.8-1.89 (2Η，m)，2.1-2.21 (2Η，m)，3.62-3.73 (1H，m)，3.86-3.95 (1H，m)，7.25 (1H，d)，7.73 (1H，d)，8.29 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=339 ; HPLC tR=3.16分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物4及適 當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 NMR δ MS m/e MH+ J oi..... 57 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺 甲醯基)-6-環己基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶-3-基] 乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.14-1.40 (10H, m), 1.55-1.81 (9H, m), 2.00-2.03 (2H, m)5 2.14-2.18 (1H, m), 2.38-2.47 (2H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.53-3.75 (4H, m), 6.09 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.66 (1H, d), 12.15 (1H, s) 446 ； HPLC tR=2.85 分鐘 u ό 58 2-[(3R)-l-[5·(環己基胺 曱醯基)-6-環己基硫基-吡啶·2·基]-3-哌啶基]乙 酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.11-1.49 (12H, m), 1.57-1.92 (11H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 4.16-4.27 (2H, m), 6.46 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.72 (1H, d), 12.08 (1H, s) 460 ； HPLC tR=2.97 分鐘 -95· 125856.doc 200827346 中間物4 6-氯-N-環己基-2-環己基硫基·吡啶-3-甲醯胺
此中間物係依類似中間物3之方式製備 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.47 (10Η5 m)5 ί 1.54-1.63 (2Η，m)，1.66-1.76 (4Η，m)，1.78-1.86 (2Η，m)， 1.99-2.01 (2H，m)，3.66-3.75 (2H，m)，7.25 (1H，d)，7.71 (1H，d)，8·29 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=353 ; HPLC tR=3.14分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物6及適 當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 XH NMR δ MS m/e MH+ 59 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷 基胺曱醯基)-6-丙基硫 基-0比咬-2-基]-3-略咬 基]乙酸 lU NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.02 (3H, t), 1.30-1.39 (1H, m), 1.52-1.61 (1H, m), 1.66-1.81 (8H, m), 1.83-2.10 (11H, m),2.32(2H, d), 2.78-2.89 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.09-3.26 (2H, m), 4.20-4.31 (3H, m), 6.38 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.91 (1H, d) 472 60 2- [(3S)-l-[5-(2·金剛烷 基胺曱醯基)-6-丙基硫 基-0比咬-2-基]°比哈咬· 3- 基]氧基乙酸 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.04 (3H, t), 1.67-2.1 (16H, m), 2.12-2.32 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m), 3.60 -3.75 (4H, m), 4.17 (2H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 4.34-4.38 (1H, m), 6.10 (1H, d), 7.14 (1H, d), 7.91 (1H, d) 474 ； HPLC tR:2.99 分鐘 -96- 125856.doc 200827346 61 2- [(3R)-l-[5-(2·金剛烷 基胺甲醯基)-6-丙基硫 基-ϋ比咬-2-基]nbb洛咬- 3- 基]氧基乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.98 (3H,t), 1.4-1.49 (2H,m), 1.51-1.61 (2H, m), 1.61-1.68 (2H, m), 1.69-1.81 (6H, m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.95-2.03 (4H, s), 3.0 (2H, t), 3.36-3.44 (1H, m), 3.45-3.58 (3H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.02 (2H, s), 4.2-4.3 (1H, m), 6.1 (1H, d), 7.5 (1H, d)，7.6 (lH，d)，12.5 (lH，s)。 474 ； HPLC tR==3.01 分鐘 62 2- [(3S)-l-[5-(2-金剛烷 基胺甲醯基)·6-丙基硫 基-吡啶-2-基]吡咯啶- 3- 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.5-158 (2H, m), 1.59-1.89 (llH，m)，1.9-1.97 (2H，m)， 2.04-2.09 (2H, m), 2.12-2.2 (1H, m), 2.41-2.46 (2H, m), 2.54-2.63 (1H, m)，3.04(2H，t)，3.1(lH，dd)，3.37-3.41 (1H, m), 3.52-3.6 (1H, m), 3.70-3.74 (1H, m), 3.93-4.0 (1H, m), 6.13 (1H, d)5 7.56 (1H, m), 7.65 (1H, d), 12.2 (1H，s)。 458 ； HPLC tR=3.16 分鐘 trv 63 (3R)-l-[5-(2-金剛烷基 胺甲酿基)-6-丙基硫基· σ比咬-2-基]σ比哈咬-3-甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.03 (t, 3H), 1.61-2.09 (m, 16H), 2.24-2.42 (m, 2H), 3.17-3.31 (m, 3H), 3.48-3.72 (m, 2H), 3.79 (d, 2H), 4.21-4.31 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.90 (d, 1H) 444 64 2- [(3R)-l-[5-(2-金剛烷 基胺甲醯基)-6-丙基硫 基-吡啶-2-基]吡嘻啶- 3- 基]乙酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.94 (t, 3H), 1.45-2.23 (m, 18H), 2.19 (d, 2H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.96-3.10 (m, 3H), 3.28-3.44 (m 1H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) 458 <ςΛ° 65 (2S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺甲醯基)-6-丙基硫基-D比σ定-2 -基]吼咬-2-甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.95 (t, 3H), 1.42-2.14 (m, 19H), 2.20-2.37 (m, 1H), 2.81-2.97 (m, 1H)，2.99-3.14 (m，1H)，3.37-3.59 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 7.56-7.69 (m, 2H), 12.21-12.66 (m, 1H) 444 〇Λχ5 r3 66 (lS，5R)-3-[5-(2-金剛烷 基胺甲醯基)-6-丙基硫 基-°比咬-2-基]-3-氮雜 雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.96 (t, 3H), 1.38 (s, 1H), 1.50 (d, 2H), 1.56-1.86 (m, 10H), 1.91 (s, 2H), 2.05 (d, 2H), 2.22 (s, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.89-3.99 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 7.53-7.70 (m, 2H), 11.80-12.82 (m, 1H) 456 〇6 ^ 67 (3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺甲酿基)-6-丙基硫基- 甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.03 (t, 3H), 1.60-2.11 (m, 16H), 2.21-2.41 (m, 2H), 3.15-3.29 (m, 3H), 3.46-3.71 (m, 2H), 3.75 (d, 2H), 4.26 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 444 -97- 125856.doc 200827346 68 4·[5-(2-金剛烷基胺甲 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 460 ； 酿基)-6-丙基硫基比 0.97 (3H, t), 1.52 (2H, t), 1.58-1.66 HPLC r^N-C ：2： ^ 咬-2-基]嗎琳-2-曱酸 (2H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 1.81-1.84 (6H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.06-2.09 (2H, m), 3.00 (2H, d), 3.33-3.39 (2H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.77-3.80 (1H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 6.56 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, d), 12.90 (1H, s) tR=2.76 分鐘 中間物5 N-(2 -金剛烧基）-2,6-二氯-σ比咬-3-甲醯胺
草醯氯（8.72毫升，ι〇〇·〇〇毫莫耳）在2〇°c於氮下以1〇分 鐘時間逐滴添加於在DCM中之2,6-二氯菸鹼酸（9.60克，50 毫莫耳）及N，N-二甲基甲醯胺（0·039毫升，〇·5〇毫莫耳）中。 成之懸浮液於2 0 C攪拌2小時。將形成之混合物蒸乾，殘 留物以甲苯共沸產生粗製之醯基氣，其溶於Dcm(25毫升） 中且於氮下以1 5分鐘時間分批添加於2_金剛燒胺鹽酸鹽 (9.39克，50.00毫莫耳）及冰乙基二異丙基胺（261毫升， 150.00毫莫耳）於DCM中冷卻至〇〇c的攪拌溶液中。形成之 懸浮液於20°C攪拌2小時。 將反應混合物蒸乾，與水（5〇毫升）一起攪拌1〇分鐘，過 濾收集沉澱物，以水洗滌（2x25毫升）並於真空下乾燥產生 N-(2-金剛烷基）-2,6_二氯-吼啶_3_甲醯胺（16〇1克，98%)之 乳黃色固體，在不進一步純化下使用。 ]H NMR (400.132 MHz5 CDC13) δ 1.69-1.76 (2H5 m)5 1.79 (2Η，s)，1.82-1.96 (8Η，m)，2.07 (2Η，s)，4·27 (1Η，d)，6.92- 125856.doc •98· 200827346 7.01 (1H，m)，7.39 (1H，d)，8.19 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+=325 ; HPLC tR=2.66分鐘 中間物6 >^-(2_金剛烷基）-6-氯-2-丙基硫基-吡啶-3-甲醯胺
丙硫醇（1.45毫升，16毫莫耳）在20°C於氮下添加於在 DMF(50毫升）中的N-(2-金剛烷基）-2,6-二氯-吡啶-3-甲醯胺 (5.2克，16毫莫耳）及碳酸鈉（5·〇9克，48毫莫耳）中。形成 之懸浮液於60°C攪拌3小時。反應混合物以EtOAc稀釋（400 毫升），以水（3x50毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層 以MgS〇4乾燥’過遽並蒸發產生粗產物，其自丨5%乙酸乙 酯/己烷再結晶產生N-(2-金剛烷基）-6_氣丙基硫基_吡啶· 3-甲醯胺（4.9克，84%)。 !H NMR (300.072 MHz5 CDC13) δ 1.06 (t5 3H)5 1.63-1.84 (m? 6H)? 1.85-1.99 (m5 8H)? 2.02-2.14 (m5 2H)? 3.24 (t? 2H)? 4·22-4·31 (m，1H)，6·85·6·96 (m，1H)，7·06 (d，1H)，7.90 (d， 1H) m/z (ESI+) (M+H)+=365 ; HPLC tR=3.23分鐘 以下實施例係依類似實施例1之古4 . 貝她1夕』1炙方式，使用中間物7及適 當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -99- 200827346 化合物 實施例 名稱 七 NMR δ MS m/e MH+ 〇 ? JQ ό 69 2-[(3 S)-l -[5-(2-金剛貌基 胺甲醯基)-6_環戊基硫 基比咬-2-基]1*比嘻咬-3-基]氧基乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.6-2.07 (20H, m), 2.13-2.21 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 4.18 (2H, s), 4.35-4.37 (1H, m), 6.10 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.90 (1H, d) 500 ； HPLC tR=3.19 分鐘 〇 ? N & 70 2-[(3R)-l-[5-(2-金剛烷基 胺曱醯基)-6-環戊基硫 基-吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]氧基乙酸 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.6-2.07 (20H, m), 2.13-2.21 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 4.15-4.25 (2H, m),4.18(2H, s), 4.35-4.37 (1H, m), 6.10 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.90 (1H, d) 500 ； HPLC tR=3.21 分鐘 中間物7 : N-(2-金剛烧基）-6 -氣-2-環戊基硫基- η比唆-3-甲醯胺
無水碳酸鈉（2.201毫升，52·58毫莫耳）於氮下一次添加 於在DMF(50毫升）中之Ν-(2-金剛烷基）-2,6-二氯-吡啶·3-甲 醯胺（5.7克，17.53毫莫耳）及環戊基硫醇（1.885毫升， 17.53毫莫耳）中。形成之懸浮液於60°C攪拌6小時。 反應混合物濃縮且以DCM稀釋（150毫升），連續以水 (2x75毫升）及飽和鹽水（75毫升）洗滌。有機層以MgS04乾 燥’過濾並蒸發產生粗產物。此以4 : 1異己烷：EtOAc濕 磨產生所需產物（5 ·6克，82%)之白色粉末。 'Η NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.60 -1.94 (18Η, m)5 2.02- 2·1 (2H，m)，2.2卜2.27 (2H，m)，4·12-4_19 (1H，m)，4.26 (1H，d)，6.90 (1H，d)，7.05 (1H，d)，7·89 (1H，d) -100- 125856.doc 200827346 m/z (ESI + ) (M+H)+=391 ; HPLC tR=3.62分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物8及適 當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 !H NMR δ MS m/e MH+ \.....〇 人广 τ ό 71 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺曱醯基)-6-環己基硫 基-〇比唆-2-基]**比洛咬-3-基]氧基乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.3-2.3 (26H, m), 3.57-3.78 (4H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.17 (2H, s), 4.25-4.3 (1H, m), 4.35-4.4 (1H, m), 6.10 (1H, d), 7.28 (1H, d)? 7.93 (1H, d) 514 ； HPLC tR:3.36 分鐘 72 2-[(3R)-H5-(2-金剛烷基 胺曱醯基)-6·環己基硫 基比咬-2-基]0比洛淀-3-基]氧基乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.2-1.49 (5H, m), 1.51-1.64 (3H, m), 1.66-1.9 (10H, m), 1.9-1.96 (2H, m), 2.06-2.2 (6H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.53-3.62 (3H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 3.92-4.0 (1H, m), 4.07 (2H, s), 4.3-4.35 (1H, s), 6.16 (1H, d),7.58(lH, d), 7.64 (1H，d)，12.5 (1H，s) 〇 514 ； HPLC tR=3.38 分鐘 中間物8 : N-(2-金剛烷基）-6-氯-2-環己基硫基-吡啶-3-曱醯胺
無水碳酸鈉（2.201毫升，52.58毫莫耳）於氮下一次添加 於在DMF(50毫升）中之N-(2_金剛烷基）-2,6_二氯-吡啶-3-甲 醯胺（5.7克，17.53毫莫耳）及環己基硫醇（2.14毫升，17.53 毫莫耳）中。形成之懸浮液於60°C攪拌6小時。 反應混合物濃縮且以DCM稀釋（150毫升），連續以水 (2x75毫升）及飽和鹽水（75毫升）洗滌。有機層以MgS04乾 燥，過濾並蒸發產生粗產物。此以4 : 1異己烷：EtOAc濕 -101 - 125856.doc 200827346 磨產生所需產物（6·5克，92%)之白色粉末。 屯 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.31 (1Η，s)，1.36-1.42 (2Η，m)，1.42 (2Η，d)，1.45 (1Η，s)，1·49 (1Η，d)，1·53 (1Η， s)，1·58 (1H，t)，1.70 (4H，d)，1.77 (1H，s)，1.82 (6H，d)， 1.95 (2H，s)，1.97-2.00 (2H，m)，2.06-2.09 (2H，m), 3.76 (1H，t)，3·99 (1H，t)，7·25 (1H，d)，7.69-7.71 (1H，m)，8.28 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=405 ; HPLC tR=3.77分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物9及適 當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 !H NMR6 MS m/e MH+ k ° ό Ο 73 2-[(3R)-l-[5-(2-金剛烧基 胺甲醯基)-6·乙基硫基― 吡啶-2-基]吡咯啶-3-基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.38 (t, 3H), 1.61-1.80 (m, 5H), 1.81-2.09 (m, 9H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.74 (quintet, 1H), 3.09-3.22 (m, 1H), 3.24 (q, 2H), 3.49 (q, 1H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.80 (t,lH), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.42-4.82 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 444 74 (3R)-l-[5-(2-金剛烷基胺 甲醯基)-6-乙基硫基比 咬-2-基]°比嘻ϋ定甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.38 (t,3H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.81-2.08 (m, 10H), 2.28-2.40 (m, 2H), 3.24 (q, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 430 〇=/° 6rOs 74b (3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺 曱醯基)-6-乙基硫基-吡 咬-2·基]吼嘻咬-3-甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.38 (t，3H)，1.63-1.80 (m，4H)， 1.81-2.08 (m, 10H), 2.28-2.40 (m, 2H), 3.24 (q, 3H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 1H), 3.80 (d, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) 430 102- 125856.doc 200827346 J Η 75 (lS，5R)-3-[5-(2-金剛烷基 1Η NMR (300.072 MHz, CDC13) 442 0 \ 6 厂 胺甲酿基)-6-乙基硫基- 1.38 (t，3H)，1.58-1.63 (m，lH)， 吡啶-2-基]-3-氮雜雙環 1.64-1.81 (m, 4H), 1.81-2.09 (m, 10H)，2.33 (s，2H)，3.21 (q，2H)， [3 · 1 ·0]己烧-6·甲酸 3.58(d，2H)，3.88(d，2H)，4.22- 4.28 (m，1H)，6.06 (d，1H)，7.01 (d， lH)，7.87(d，1H) N-(2_金剛烧基）-6·氯-2-乙基硫基比咬>3 -曱酿胺 中間物9
乙硫醇（〇_433毫升，5.84毫莫耳）在20°C於氮下添加於在 DMF(12毫升）中之N-(2-金剛烷基）-2,6-二氯-吡啶-3-甲醯胺 (2克，6.15毫莫耳）及碳酸鈉0.955克，18.45毫莫耳）中。 形成之懸浮液於60°C攪拌3小時。反應混合物以EtOAc稀釋 (100毫升），以水（3x20毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有 機層以MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生粗產物，其自15〇/〇 乙酸乙酯/己烷再結晶產生Ν·(2-金剛烷基）-6-氯-2-乙基硫 基-吡啶-3-甲醯胺（1.489克，69%) lH NMR (300.072 MHz5 CDC13) δ 1.40 (t5 3H), 1.66-1.81 (m，4H)，1.85-1.96 (m，8H)，2.03-2.12 (m，2H)，3·26 (q， 2H)，4.22-4.31 (m，1H)，6.78-6.89 (m，1H)，7.06 (d，1H)， 7·89 (d，1H) m/z (ESI+) (M+H)+=351 ; HPLC tR=3.05分鐘 以下實施例係依類似實施例丨之方式，使用中間物1〇及 適當之胺基酯起始物質製備·· 125856.doc -103 - 200827346 化合物 實施例 名稱 !H NMR5 MS m/e MH+ 0 0 ··. 76 2-[(3R)-l-[5-(2-金剛烷基 胺曱醯基)-6·曱基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶-3-基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.61-1.82 (m, 5H), 1.81-2.11 (m, 10H), 2.17-2.31 (m5 1H),2.53 (d, 2H), 2.58 (s, 3H)5 2.65-2.79 (m, 1H), 3.10-3.22 (m, 1H), 3.40-3.55 (m, 1H), 3.59-3.72 (m, 1H)? 3.74-3.87 (m, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 6.06 (d, 1H), 6.97 (d5 1H), 7.85 (d, 1H) 430 77 (3R)-l-[5-(2·金剛烷基胺 甲醯基)-6·甲基硫基-吡 啶-2·基]吡咯啶-3-甲酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.62-1.80 (m，4H)，1.81-2.10 (m， 10H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.58 (s, 3H)? 3.25 (quintet, 1H), 3.49-3.61 (m, 1H), 3.61-3.74 (m, 1H),3.81 (d, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.86 (d, 1H) 416 。又/ ηΊν\^ν i 78 (lS，5R)-3-[5-(2-金剛烷基 胺甲醯基)-6-甲基硫基-吡啶_2·基]-3-氮雜雙環 [3 · 1 ·0]己’坑-6-曱酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.53-2.10 (m} 15H),2.34 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)? 3.59 (d,2H), 3.90 (d, 2H), 4.18-4.31 (m, 1H),6.05 (d,lH),6.90 (d,lH), 7.84 (d, 1H) 428 中間物ίο N-(2-金剛烷基）-6-氣-2-甲基硫基-吡啶-3-曱醯胺
硫代甲醇鈉（0.409克，5·84毫莫耳）在2(TC於氮下添加於 在DMA(10毫升）中之N-(2-金剛烷基）-2,6-二氯-吡啶_3_甲醯 胺（2克，6.15毫莫耳）中。形成之懸浮液於6〇。(：：攪拌3小 時。反應混合物以EtO Ac稀釋（1〇〇毫升），以水（3 x 2〇毫升） 及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾、並 蒸發產生粗產物’其藉自EtOAc/異己烷結晶純化產生N_ (2-金剛烧基）-6 -氯-2-甲基硫基-吼咬_3_甲醢胺（ι·15〇克， 55.5%)之白色固體。 -104· 125856.doc 200827346 !H NMR (300.072 MHz5 CDC13) δ 1.65-1.82 (m? 4H)? 1.85-1.98 (m，8H)，2.01-2.12 (m，2H)，2.61 (s，3H)，4.22-4.33 (m，1H)，6.73-6.82 (m，1H)，7.07 (d，1H)，7.87 (d，1H) m/z (ESI + ) (M+H)+=337 ; HPLC tR=2.97分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物12及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 NMR δ MS m/e ΜΗΓ" 79 2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5-羥 基-2-金剛烷基)胺甲醯 基]-6-丙基硫基比咬-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.99 (3H, t), 1.35-1.43 (2H, m), 1.59-1.8 (9H, m), 1.96-2.14 (5H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 3.06 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 3.4-3.5 (1H, m), 3.56-3.65 (1H, m), 3.71-3.8 (1H, m), 3.9-3.97 (1H, m), 4.42 (1H, s),6.17(lH, d), 7.57 (1H, d), 7·69 (1H，d)，12.2 (1H，s)。 474 ； HPLC tR=2.08 分鐘 Νν κι I 80 4-[[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)胺曱醯基]-6-丙 基硫基比啶-2-基]胺基] 甲基]環己炫-1·甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.96 (t, 3H), 1.15-1.42 (m, 4H), 1.43-2.21 (m, 21H), 3.00 (t, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.19-3.65 (m, 1H), 3.79-3.89 (m, 1H), 6.16 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 11.32-12.50 (m, 1H) 502 81 4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金 剛烷基)胺曱醯基]-6-丙基 硫基-吡啶-2-基]胺基]環 己烧rl-甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6)0.96(t, 3H), 1.13-1.49 (m5 7H), 1.51-1.75 (m, 8H), 1.86-2.07 (m, 9H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.99 (t, 2H), 3.64-3.79 (m, 1H), 3.80-3.89 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H) 488 〇γ° v 82 4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金 剛烷基)胺甲醯基]-6·丙基 硫基比咬-2-基]胺基]壤 己院-1-甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.95 (t, 3H), 1.32 (d, 2H), 1.47-1.80 (m, 13H), 1.81-2.09 (m, 8H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.98 (t, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H)5 3.88-4.02 (m, 1H), 4.20-4.56 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H) 488 125856.doc -105- 200827346 0 s 83 2-[(3S)-l-[5-[(2r，5s)-5-羥 基-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基-**比咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H, t), 1.24-1.48 (4H, m), 1.56-1.72 (9H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 1.93-2.07 (5H, d), 2.13-2.27 (2H, m), 2.72-2.78 (1H? m), 2.90-3.06 (3H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 4.20 (1H, d),4.29(lH, d), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, d), 12.16 (1H, s) 488 ； HPLC tR=2.19 分鐘 84 1 -[5-[[(2r，5s)-5-經基-2-金 剛烧基]胺甲酿基]-6-丙基 硫基-σ比淀-2-基]派咬-4- 甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.29-1.36 (2H, m), 1.44-1.75 (9H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 1.93-2.07 (6H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.96-3.10 (4H, m)? 3.84-3.88 (1H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 4.43 (lH，s)，6.55 (lH，d)，7.61 (1H, d), 7.69 (1H, d), 12.28 (1H, s) 474 ； HPLC tR=2.06 分鐘 Λ 6 ^ ^ΥΝ^^···ο 85 2-[(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5·羥 基-2-金剛烷基]胺曱醯 基]-6·丙基硫基咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H, t), 1.22-1.49 (4H, m), 1.55-1.74 (6H, m), 1.78-1.90 (3H, m), 1.92-2.07 (7H, m), 2.17-2.20 (2H, m)? 2.72-2.78 (1H, m), 2.90-3.06 (3H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 4.17-4.24 (1H, m), 4.26-4.33 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, d)? 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, d), 12.16 (1H, s) 488 ； HPLC tR=2.21 分鐘 86 2-[l-[5-[[(2r,5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺曱醯基]-6·丙 基硫基-α比咬-2-基]-4-旅咬 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (3H, t), 1.09-1.20 (2H, m), 1.29-1.36 (2H, m), 1.5-1.74 (10H, m), 1.92-2.06 (6H, m)5 2.17 (2H, d), 2.88-2.99 (4H, m), 3.83-3.89 (1H, m), 4.32-4.39 (2H, m), 4.43 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.66 (1H, d), 12.11 (1H, s) 488 ； HPLC tR=2.13 分鐘 Η^-ΝγΝ S 87 (lR，5S)-3-[5-[[(2r，5s)-5-羥 基_2_金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基-α比咬-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷_6_曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H? t), 1.29-1.40 (3H, m), 1.58-1.74 (8H, m), 1.92-2.06 (5H, m), 2.18-2.21 (2H, m),3.01 (2H, t), 3.50 (2H, d), 3.79 (2H, d), 3.83-3.88 (1H, m), 4.43 (1H, s),6.15 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.28 (1H, s) 472 ； HPLC tR=2.03 分鐘 ^1勢 88 l-[5-[[(2r，5s)-5-|^_ 基-2-金 剛烷基]胺曱醯基]-6·丙基 硫基-atb咬-2-基]-4-曱基· 哌啶-4-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.17 (3H, s), 1.31-1.40 (4H, m), 1.57-1.74 (8H, m), 1.92-2.07 (7H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.84-3.88 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.43 (1H, s),6.54(lH, d), 7.61 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.44 (1H, s) 488 ； HPLC tR=2.22 分鐘 106- 125856.doc 200827346 0 s 89 l-[5-[[(2r,5s)-5-羥基-2·金 剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基 硫基-ntb咬-2-基]α比洛τ^-3-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.30-1.38 (2H, m), 1.59-1.74 (8H, m), 1.93-2.07 (5H, m), 2.11-2.28 (2H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.42-3.56 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.17 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.53 (1H, s) 460 ； HPLC tR=2.02 分鐘 >〇 90 2-[(3R)-l-[5-[[(2r，5s>5·羥 基-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基·α比咬-2-基]0比洛唆-3-基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.31-1.38 (2H, m), 1.59-1.73 (9H, m), 1.92-2.08 (5H, d), 2.14-2.18 (1H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 2.53-2.59 (1H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.38-3.43 (1H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.87-3.88 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.13 (1H, d), 7.53 (1H, d),7.64(lH, d), 12.18 (1H, s) 474 ； HPLC tR=2.11 分鐘 ^ΝγΝγΒ 4勢 91 3-[l-[5-[[(2r，5s)-5-經基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙 基硫基-σ比咬-2-基]-3-略咬 基]丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H, t), 1.17-1.22 (2H, m), 1.31-1.57 (6H, m), 1.59-1.75 (8H, m), 1.79-1.87 (1H, m), 1.93-2.08 (5H, m), 2.29 (2H, t), 2.63-2.69 (1H, m), 2.91-3.07 (3H, m), 3.85-3.89 (1H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.27-4.33 (1H, m), 4.37 (1H, s)3 6.51 (1H, d), 7.60 (2H, d), 12.00 (1H, s) 500 ； HPLC tR=2.30 分鐘 ¢/ 92 2-[l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)胺甲醯基]-6-丙 基硫基-atb咬-2-基]-3-旅咬 基]-2-曱基-丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H, t), 1.09 -1.10 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.31-1.41 (4H, m), 1.55 -1.66 (6H, m), 1.71 (4H, m), 1.95-2.04 (5H, m), 2.66 (1H, t), 2.80 (lH,t), 2.87-2.91 (1H, m), 3.09-3.16 (1H, m), 3.40 (2H, q), 3.86 (1H, s),4.35(lH, d),4.45 (1H, d), 6.46 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 12.25 (1H, s) 516 ； HPLC tR=2.44 分鐘 中間物11 2,6-二氯-1^-((21*，58)-5-經基金剛烧-2-基）於酿胺
2,6-二氣菸醯氣（25.2克，119.60毫莫耳）於0〇]^(100毫 升）中之溶液於20°C在氮下以30分鐘時間逐滴添加於4-胺基 -107- 125856.doc 200827346
(24·83毫升，143·52毫莫耳）於THF(4〇〇毫升）中之攪拌懸浮 液中。形成之懸浮液於室溫攪拌18小時。反應混合物以 EtOAc稀釋（500毫升），連續以水（1〇〇毫升）及飽和鹽水（5〇 毫升）洗鲦。有機層以MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生粗產 物。粗產物藉急速一氧化;ε夕層析純化，溶離梯度〇至1 EtOAc之DCM溶液。將純溶離份蒸乾產生2，卜二氯氺-(5_羥 基金剛烷_2_基）菸醯胺（20·65克，η%)之白色固體。 巾 NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) δ 1.31-1.38 (2Η，m)， 1.60-1.67 (4H, d)5 1.69-1.76 (2H, m)5 1.87-1.94 (2H? m)? 1.99-2.00 (1H，m)，2.04-2.09 (2H，m)，3.91-3.96 (1H，m)， 4·47 (1H，s)，7·64 (1H，d)，7.95 (1H，d)，8.49 (1H，d) m/z (ESI-) (M-H)- = 339 ; HPLC tR=1.59分鐘 中間物12 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）·2_丙基硫基比啶甲 醯胺
1-丙硫醇（1.327毫升，14.65毫莫耳）一次添加於在 DMF(5 0宅升）中之2,6· —氣-經基-2 -金剛烧基）0比咬-3_ 甲酿胺（5克’ 14.65¾莫耳）及碳酸納（4.66克，43.96毫莫 耳）中。形成之懸浮液於60°C攪拌3小時。將混合物冷卻， 125856.doc -108- 200827346 蒸發，添加DCM(250毫升）且混合物以水（3x50毫升）及鹽水 (50毫升）洗滌，乾燥（MgS04)，過濾並蒸發成膠黏淡黃色 固體。此以4 : 1己烷：乙酸乙酯濕磨，過濾並乾燥產生所 需產物之白色固體（5.0克，90%)。 ]H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (3Η? t)5 1.22-1.3 (2Η，m)，1.5-1.7 (8Η，m)，1.85-1.96 (3Η，m)，1.97-2.03 (2Η， s)，3·0 (2H，t)，3.83-3.9 (1H，m)，4·34 (1H，s)，7.2 (1H，d)， 7·65 (1H，d)5 8·18 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=381 ; HPLC tR=2.34分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物13及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 NMR δ MS m/e MH+ 93 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基· 5-[((2r，5s)-5-羥基-2·金剛 烷基)胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.33-1.4 (2H, m), 1.45-1.78 (13H, m), 1.9-2.2 (8H, m), 2.36-2.48 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 3.08 (1H, dd), 3.37-3.41 (1H, m), 3.5-3.62 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.84-3.9 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, m),7.64 (1H, d), 12.2 (1H，s) 〇 500 ； HPLC tR=2.25 分鐘 么9 94 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.22-1.74 (17H, d), 1.82-2.26 (11 H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.26-4.32 (1H, m), 4.37 (1H，s)，6.48 (1H，d)，7.60 (1H，d)， 7.61 (1H, d), 12.08(1¾ s) 514 ； HPLC tR=2.34 分鐘 -109- 125856.doc 200827346 〇 9 v 丫丫1 ......。 95 2-[(3R)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2·金剛 烷基)胺甲醯基]吡啶-2-基]0比洛咬-3-基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.31-1.37 (2H, m), 1.49-1.73 (13H, m), 1.94-2.18 (8H, m), 2.42 (2H, d), 2.53-2.60 (1H, m), 3.08-3.12 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.68-3.75 (1H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.14 (1H, s) 500 ； HPLC tR=2.22 分鐘 。羌9 co;njq., 0 96 (3R)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷 基)胺甲醯基]吡啶-2-基] σ比哈咬-3-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.31-1.38 (2H, m), 1.50-1.73 (12H, m), 1.92-2.38 (9H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m)? 4.37 (1H? s), 6.17 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.64 (1H, d), 12.46 (1H, s) 486 ； HPLC tR=2.14 分鐘 ci;r? 97 (2S)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5·羥基-2-金剛烷 基)胺甲醢基]吼啶-2-基] 吡咯啶-2-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.32-1.73 (14H, m), 1.92-2.07 (9H, m), 2.17-2.34 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m),4.36(lH, s), 4.50-4.55 (1H, m),6.18(lH, d), 7.58-7.63 (2H, m), 12.40 (1H, s) 486 ； HPLC tR=2.06 分鐘 6 9 Ν 98 (lR，5S)-3-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烷基)胺曱醯基]吡啶-2-基]-3·氮雜雙環[3.1.0]己 烷-6-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.32-1.39 (3H, m), 1.49-1.72 (12H, m)} 1.93-2.04 (5H, m), 2.09-2.21 (4H, m), 3.48-3.53 (2H, m), 3.78-3.88 (3H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.36 (1H, s), 6.14 (1H, d), 7.56 (1H, d),7.61 (1H, d), 12.19 (1H, s) 498 ； HPLC tR=2.15 分鐘 °V^ 9 ^ΝγΝγ5 ^χΝ"@···〇 99 卜[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2·金剛烷 基)胺甲醯基]吡啶-2-基] 哌啶-4-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.30-1.37 (2H, m)5 1.47-1.73 (14H5 m), 1.84-1.88 (2H, m), 1.94-2.14 (7H, m)? 2.52-2.62 (1H, m), 3.03-3.10 (2H, m)5 3.84-3.89 (1H, m)，3.93-4.00 (1H，m)，4.22-4.29 (2H? m), 4.36 (1H, s), 6.53 (1H, d), 7.59-7.64 (2H, m), 12.19 (1H, s) 500 ； HPLC tR=2.21 分鐘 中間物13 6 -氯-2-¾戍基硫基-N-((2r，5s)-5-|^i基-2-金剛烧基）σ比咬- 3-甲醯胺
-110- 125856.doc 200827346 此中間物係依類似中間物12之方式製備。 lU NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 1.31-1.37 (2Η，m)， 1·47-1·74 (12Η，m)，1·94·2·00 (3Η，m)，2.04-2.09 (2Η，m)， 2.12-2.20 (2H，m)，3.90-3.97 (2H，m)，4·39 (1H，s)，7.25 (1H，d)，7·71 (1H，d)，8·22 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=407 ; HPLC tR=2.52分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物14及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR8 MS m/e MH+ ό丫9 100 2-[(3R)-l-[6-環己基硫 基-5-[((2r，5s)-5-經基-2-金剛烷基)胺曱醯基]吡 啶-2-基]吡咯啶-3-基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.21-1.85 (m, 16H), 1.85-1.99 (m, 4H), 2.05-2.36 (m, 6H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.74 (quintet, 1H), 3.17 (t, 1H), 3.48 (q51H), 3.57-3.70 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.92 (d, 1H) 514 <^° Q V N i 101 (2S)-l-[6-環己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烷基)胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-2-甲酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 1.13-1.76 (m, 17H), 1.80-2.11 (m, 10H), 2.16-2.39 (m, 1H), 2.94-3.66 (m, 1H), 3.74-3.89 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 7.53-7.64 (m, 2H) 500 102 (3R)-l-[6-環己基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烷基)胺曱醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-曱酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 1.16-1.50 (m, 7H), 1.49-1.84 (m, 9H), 1.85-2.10 (m, 7H), 2.10-2.29 (m, 2H), 3.03-3.55 (m, 3H), 3.56-3.69 (m, 2H), 3.71-3.91 (m, 2H)，4.30-4.48 (m，1H)，6.15 (d， 1H)，7.55 (d，1H), 7.60 (d，1H) 500 0 103 2-[(3S)-l-[6·環己基硫 基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2· 金剛烷基]胺甲醯基]吡 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.25-1.46 (9H, m), 1.55-1.76 (10H, m), 1.80-2.07 (9H, m), 2.13-2.27 (2H, m), 2.73-2.79 (1H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.68-3.77 (1H, m), 3.84-3.89 (1H, m), 4.17-4.28 (2H, m), 4.37 (1H, s), 6.48 (1H, d), 7.58-7.63 (2H, m), 12.09 (1H, s) 528 ； HPLC tR=2.47 分鐘 中間物14 -111 - 125856.doc 200827346 6-氯-2-環己基硫基-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）吡啶-3-曱醯胺
此中間物係依類似中間物12之方式製備。 lU NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.32-1.48 (7Η，m)， 1.56-1.74 (9Η，m)，1.92-2.09 (7Η，m)，3.74-3.79 (1Η，m)， 3.88-3.93 (1H，m)，4.39 (1H，s)，7·25 (1H，d)，7·70 (1H，d)， 8.23 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=421 ; HPLC tR=2.64分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物15及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1HNMR8 MS m/e MH+ 你。 104 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥 基-2-金剛烷基]胺曱醯 基]-6-(3-曱基丁基硫基)°比 咬-2-基]-3-派咬基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)0.89(6H, d), 1.22-1.56 (6H, m), 1.59-1.74 (8H, m), 1.79-2.06 (7H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.73-2.79 (1H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.83-3.88 (1H, m), 4.21-4.29 (2H, m), 4.43 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.67 (1H, d)512,16 (1H, s) 516 ； HPLC tR=2.46 分鐘 Vn N i 105 (3R)-l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基)胺曱醯基]-6-(3-甲基丁基硫基)吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.91 (6H, d), 1.31-1.38 (2H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.62-1.73 (7H, m), 1.92-2.08 (5H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.17-3.24 (1H, m)5 3.45-3.53 (2H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 3.87-3.88 (1H, m), 4.37 (1H, s), 6.17 (1H, d), 7.55 (1H, d),7.64(lH, d), 12.45 (1H, s) 488 ； HPLC tR=2.25 分鐘 •112- 125856.doc 200827346 〇\r y 106 (lR，5S)-3-[5-[((2r，5s)-5-羥 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO- 500 ； 基金剛烷基)胺甲醯 d6)0.91 (6H, d), 1.30-1.40 (3H, HPLC trN-λ 基]-6-(3·曱基丁基硫基)吡 m), 1.48-1.54 (2H, m), 1.62-1.73 tR=2.26 啶-2-基]·3·氮雜雙環 [3.1 ·0]己烧-6-甲酸 (7H, m), 1.92-2.07 (5H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 3.04-3.08 (2H, m), 3.47-3.54 (2H, m), 3.79-3.87 (3H, m),4.37(lH, s), 6.15 (1H, d), 7.57-7.62 (2H, m), 12.20 (1H, s) 分鐘 中間物15 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）-2-(3-甲基丁基硫基）吼 啶-3-甲醯胺
此中間物係依類似中間物12之方式製備。 lR NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.98 (6Η, m), 1·30·1·38 (2Η，m)，1.48-1.53 (2Η，m)，1·62·1·74 (7Η, m)， 1.94-2.00 (3H，m)，2·07-2·10 (2H，m), 3.07-3.11 (2H，m)， 3.89-3.94 (1H，m)，4.39 (1H，s)，7.26 (1H，d)，7·72 (1H，d)， 8.23 (1H? d) m/z (ESI + ) (M+H)+=409 ; HPLC tR=2.61 分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物丨6及 適當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -113 - 200827346 化合物 實施例 名稱 1Η ΝΜΚδ MS m/e MH+ 么r〇 107 2-[(3S)-H6-苄基硫基-5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烧基]胺曱酿基]σ比咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.2M.46 (4H, m), 1.57-1.73 (8H, m), 1.78-2.05 (7H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.17-4.35 (4H, m)5 6.51 (1H, d), 7.19-7.23 (1H, m), 7.26-7.28 (2H, m)? 7.35-7.37 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m) 536 ； HPLC tR=2.30 分鐘 中間物16 2-苄基硫基-6-氣-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基”比啶-3-曱 醯胺
此中間物係依類似中間物12之方式製備。 H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) § 1.28-1.35 (2H, m)5 1.58-1.73 (6H，m)，1.89-2.06 (5H，m)，3 86_3 9〇 (1H，m)， l 4.33 (2H, s), 4.44 (1H, s)? 7.21-7.25 (ih? m), 7.28-7.32 (3H，m)，7.40-7.44 (2H，m)，7.78 (1H，d)，8.30 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H) +=429 ; HPLC tR=2.44分鐘 以下實施例係依類似實施例i之方式，使用中間物17及 適當之胺基酯起始物質製備： •114- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 1HNMRS MS m/e MH+ 5尊 108 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥 基-2_金剛烷基]胺曱醯 基]-6-苯乙基硫基-°比咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.21-1.51 (4H，m)，1.59-1.74 (7H, m), 1.79-2.06 (8H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.74-2.80 (1H, m), 2.87-3.02 (3H, m), 3.22-3.40 (2H, m), 3.83-3.88 (1H, m)5 4.24-4.30 (1H, m), 4.43 (1H, s), 6.52 (1H, d), 7.18-7.31 (5H, m)5 7.62-7.68 (2H, d), 12.17 (1H, s) 550 ； HPLC tR=2.41 分鐘 中間物17 6-氯-N-((2r，5s)-5·羥基-2-金剛烷基）-2-苯乙基硫基-吡啶-3- 甲醯胺
H NMR (400.13 MHz，DMS〇.d6) δ i 29 i 37 (2h，⑷， 1·6(Μ.66 (4H，m)，(2H，叫，i 9ι·2 〇8 (5h，m)， 2.89-2.93 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), 3.S7-3.92 (1H, m), 4.46 (1H5 s)? 7.20-7.26 (1H，d)，8.30 (1H，d) (1H, m), 7.30-7.34 (5H, m), 7.77 m/Z(ESI+)(M+H)+=443; HpLCtR=2 59分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式 適當之胺基S旨起始物質製備·· 使用中間物1 8及 125856.doc -115- 200827346 化合物 實施例 名稱 1Η NMR5 MS m/e MH+ 〇 ^γΝγ〇^ Α尊 109 2- [(3S)-l-[5-[[(2r，5S)-5-羥 基-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙氧基-°比咬-2-基]_ 3- 哌啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)1.00 (3H,t), 1.23-1.34 (1H, m), 1.38-1.51 (3H, m), 1.63-1.93 (13H, m), 1.99-2.08 (3H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.79-2.86 (1H, m), 2.98-3.06 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.32-4.40 (2H, m), 4.42 (1H, s), 6.44 (1H, d), 7.96 (1H, d), 8.03 (1H, d), 12.09 (1H, s) 472 ； HPLC tR=2.21 分鐘 110 2-[1-[5-[((21*，58)-5-|^基-2-金剛烷基)胺甲醯基]-6-丙 乳基-π比咬-2-基]-3-旅咬 基]-2-甲基-丙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.99 (3H，t)，1.10 (3H，s), 1.15 (3H, s), 1.39 (2H,t), 1.47 (2H, d), 1.66 (5H, m), 1.73 (6H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.02-2.07 (3H, m), 2.69 (lH,t), 2.84 (1H, t),3.90- 3.95 (1H, m), 4.25-4.28 (1H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.42 (1H, s), 4.46-4.50 (1H, m), 6.41 (1H, d), 7.96 (lH，d)，8.03 (lH，d)，12.19 (lH，s) 500 ； HPLC tR=2.44 分鐘 中間物18 6-氯-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）-2-丙氧基-吡啶-3 -甲 醯胺
六甲基二矽烷基胺化雙鈉1·〇Μ之THF溶液（1毫升，1毫 莫耳）添加於2,6-二氯-Ν-(5-羥基金剛烷-2-基）菸醯胺（341毫 克，1毫莫耳）中且於150°C加熱2小時。反應混合物以 EtOAc稀釋（60毫升），連續以水（20毫升）及飽和鹽水（20毫 升）洗滌。有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生粗產 物。粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度0至100% EtOAc之DCM溶液。將純溶離份蒸乾產生6-氯-7V-(5-羥基 •116- 125856.doc 200827346 金剛烧-2 -基）-2-丙氧基於醯胺（341毫克，93%)之白色固 體。 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3Η5 t)? 1.41-1.45 (2Η，m)，1.64-1.67 (4Η，m)，1.72-1.84 (5Η，m)，2.01-2.08 (3H，m)，3.96-4.01 (1H，m)，4·34 (2H，t)，4·49 (1H，s)，7.22 (1H，d)，8_10 (1H，d)，8.16 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=365 ; HPLC tR=2.39分鐘 實施例111 (111，58,61*)-3_(6-(環戊基硫基）-5-(3-(11比咬<_3-基）11比洛唆-；[_ 幾基）°比咬-2-基）-3 -氮雜雙環[3·ΐ·〇]己烧·6 -曱酸
氫氧化鋰單水合物（102毫克，2.44毫莫耳）添加於 (111，5 8,6〇-3-(6-(環戍基硫基）-5-(3-(°比咬-3-基）吼洛淀-1-魏 基）σ比啶-2-基）-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯（400毫 克，0.81毫莫耳）在甲醇（5毫升）/水（2毫升）中的攪拌溶液 中。形成之溶液於ί哀境溫度擾掉2 4小時。於真空中移除大 部分有機溶劑，形成之溶液以1Ν檸檬酸加以酸化。形成之 懸浮液以EtOAc萃取（3x30毫升）。結合之有機層以HC1溶液 (pH 3，30毫升），飽和鹽水（3〇毫升）洗滌之後乾燥（MgS〇4)， 過濾並蒸發產生（1R，5S，6i〇-3-(6-(環戊基硫基）-5-(3-(吼啶-3-基）吡咯啶-1-羰基）咄啶·2-基）_3_氮雜雙環[3.1_0]己烷-6-曱酸（195毫克，50%) 125856.doc -117- 200827346 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) 1.25 (1H，s)，1.40 (1H s)，1.50-1.72 (6H，m)，1.90-2.10 (1H，m)，2.10-2.20 (3jj m)，2·29-2·35 (1H，m)，3·30-3.55 (5H，m)，3 ·64 (1H s) 3·72-3·95 (3H，m)，4.01-4.07 (1H，m)，6.16 (1H，d)，7 3〇_ 7.80 (2H，m)，7.71 (1H，s)，8.40-8.60 (2H，m)，12.18 (1H s) m/z (ESI+) (M+H)+=479 作為起始物質之（lR，5S，6r)-3-(6_(環戊基硫基）-5_(3+比 咬-3·基）吼咯啶-1-羰基）吡啶-2-基）-3-氮雜雙環[3 1〇]己燒· 甲酸甲酯係如下文所述般製備
草醯氣（0.274毫升，3.15毫莫耳）於〇。〇在氮下逐滴添加 於2-(環戊基硫基）-6-((lR，5S，6r)-6-(甲氧基羰基）_3_氮雜雙 環[3·1·0]己基）於驗酸（38〇毫克，ι·〇5毫莫耳）於Dcm(5 毫升）/DMF(l滴）中之攪拌溶液中。使形成之溶液溫至環境 溫度並授拌2小時。將反應混合物蒸乾且再溶解於dcm中 (8毫升）。溶液冷卻至〇°〇之後以3-吡咯啶-3·基吼啶（171毫 克，1.15毫莫耳）及三乙胺（0.438毫升，3.15毫莫耳）於DCM 中（5毫升）之溶液處理。形成之反應溫至環境溫度且於此溫 度攪拌2小時。反應混合物以DCM稀釋（50毫升），連續以 1Ν擰檬酸（30毫升）、水（3〇毫升）及飽和鹽水（3〇毫升）洗 开条。有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產 物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度〇至5% MeOH之 DCM溶液。將純溶離份蒸乾產生（1R，5S，6r>3_(6_(環戊基 硫基）-5-(3-(吡啶-3-基）吡咯啶-1-羰基）吡啶-2-基）-3-氮雜雙 環[3·1·〇]己烷-6-甲酸甲酯（4〇〇毫克，77%)之黃色油。 125856.doc -118- 200827346 m/z (ESI+) (m+H)+=493 ; HPLC tR=1.84分鐘 NMR (400.13 MHz, CDC13) δ 1.58-1.70 (4H, m)? 1.71-1.80 (3H，m)，2.11-2.20 (3H，m)，2.25 (2H，s)，2·36 (1H，s)， 3.40-3.60 (4H，m)，3.69(4H，s)，3.74-3.87 (4H，m)，4.05-4·12 (2H，m)，5·99 (1H，d)，7.20-7.30 (2H，m)，7.57 (1H，s)， 8·40_8_60 (1H，m) 作為起始物質之2-(環戊基硫基）-6-((lR，5S，6r)-6-(甲氧基 黢基）-3-氮雜雙環[3·丨.0]己基）菸鹼酸係如下文所述般製 ^備 (lR，5S，6r)-3-(5-(第三丁氧基羰基）-6-(環戊基硫基）吡啶· 2-基）-3·氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯（中間物21，968 笔克，2.31毫莫耳）於氯化氫（4M二噁烷溶液）（3〇毫升， 120.00毫莫耳）中之溶液於環境溫度攪拌$小時。於真空中 移除溶劑產生2-(環戊基硫基）_6_((1Ιι，5Μ〇-Μ甲氧2羰 基）-3-氮雜雙環[3丄0]己-3_基）菸鹼酸（76〇毫克，η%)之黃
色固體。 $ m/z (ESI + ) (M+H)+=363 ; HPLC tR=2.48分鐘
NMR (300.072 MHz，CDC13) δ 15(M ⑶⑽ m)，2.29 (2H，s)，3.61_3.71 (5h，⑷， (2H，m)，4.02-4.11 (1H，m)，6.00 (1H，d)，8 〇3 (1H 中間物19 2’6 - 一氣0比咬-3-甲酸第三丁酉旨
125856.doc -119- 200827346 2,6-二氯菸鹼酸（15克，78.13毫莫耳）於甲苯（170毫升）中 之懸浮液於氮下溫至90°C。於此懸浮液中逐滴添加n，N-二 甲基甲贐胺二-第三丁基縮酸（74.9毫升，312.50毫莫耳）。 形成之溶液於90。(：攪拌5小時。將反應混合物蒸乾且再溶 於EtOAc(200毫升）中，連續以飽和NaHC〇3(1〇〇毫升）及飽 和鹽水（50毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發 產生粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度 10至30% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生2,6_ 二氯菸鹼酸第三丁酯（17·13克，88%)之淡黃色油。 咕 NMR (300.073 MHz，DMS0-d6) δ 1.54 (9Η，s)，7.67 (1Η，d)，8·23 (1Η，d) 中間物20 (lR，5S)-3-[6-氯-5-[(2_甲基丙-2_基）氧基羰基]u比啶_2_基卜 3-氮雜雙環[3.1 ·〇]己烷-6-甲酸甲酯
(lR，5S，6r)-3_氮雜雙環[31〇]己烷_6_甲酸甲酯（2·99克， 21.16¾莫耳）、2,6_二氯菸鹼酸第三丁酯（5克，π·。毫莫 耳）及二乙胺（3·37毫升，24.18毫莫耳）於DMA(50毫升）中之 懸洋液於環境溫度攪拌隔夜。將反應混合物蒸乾且再溶於 Et〇AC(150毫升），連續以1N檸檬酸（50毫升）、水（5〇亳升） 及飽和鹽水（50毫升）洗滌。有機層以MgSCU乾燥，過濾並 125856.doc 200827346 蒸發產生粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層析純化，a ^ /谷 梯度10至30% EtOAc之異己烷溶液。純溶離份蒸發產生 (1尺，58,6〇-3-(5-(第三丁氧基幾基）-6-氣吼唆_2-基）_3氮雜 雙環[3·1·0]己烷-6-甲酸甲酯（2.18克，31%)。 !H NMR (400.13 MHz，CDC13) δ 1·47 (1Η，t)，1·50 (9H s) 2.19-2.21 (2Η，m)，3·50-3·53 (2Η，m)，3.62 (3Η，s)，3 77 (2H，d)，6·12 (1H，d)，7·86 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=353 ; HPLC tR=2.75 分鐘 中間物21 (lR，5S)-3-[6·環戊基硫基-5-[(2-甲基丙_2_基）氧基羰基]吼 ϋ定-2-基]-3·氮雜雙環[3.1.0]己烧-6-甲酸甲酉旨
環戊烷硫醇（1.157毫升，10.81毫莫耳）添加於第三丁醇 ( 鉀（〇·416克，3·71毫莫耳）於DMA(4毫升）中的攪拌懸浮液 中。形成之懸浮液於環境溫度於氮下攪拌1〇分鐘之後以 (lR，5S，6r)-3-(5-(第三丁氧基羰基）_6_氣。比啶_2_基）_3-氮雜 雙環[3.1.0]己烧-6-甲酸甲醋（1.09克，3〇9毫莫耳）於dma (5毫升）中之溶液處理。形成之反應於環境溫度攪拌2小時 之後以飽和N^CU容液（15毫升）處理。反應混合物#Et〇Ac 稀釋（75毫升），連續以飽和NH4C1(25毫升）、水（5〇毫升）及 飽和鹽水（50毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並蒸 125856.doc 121 - 200827346 濾並蒸發產生粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層析純化， 溶離梯度10至30% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾 產生（lR，5S，6〇-3-(5·(第三丁氧基羰基）-6-(環戊基硫基）吼 啶-2-基）-3 -氮雜雙環[3.1.0]己烷冬甲酸甲酯（0.968克， 74.9%)之無色油。 lU NMR (300.072 MHz, CDC13) δ 1.55-1.82 (16H5 m), 2.10-2.22 (2Η，m)，2.27 (2Η，t)，3.60 (2Η，d)，3·70 (3Η，s)，3·87 (2H，d)，4·00-4·08 (1H，m)，5·95 (1H，d)，7.90 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=419 ; HPLC tR=3.43 分鐘 以下實施例係以類似實施例111之方式，使用中間物22 及適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 iHNMRS MS m/e MH+ ό 112 (lS，5R)-3-[6-環己基硫基-5-(3-°比咬-3-基°比洛0定-1-羰基)°比啶-2-基]-3-氮雜雙 環[3.1.0]己烷-6-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.20-1.32 (4H, m), 1.38-1.45 (4H, m), 1.60 (1H, d), 1.72 (2H, s), 1.95-2.05 (3H, m),2.18(2H, s), 2.29-2.35 (1H, m), 3.25-3.49 (4H, m),3.71 (4H, d),6.16(lH, d), 7.34 (2H, d), 7.65-7.80 (1H, m), 8.45-8.50 (2H, m), 11.80 (1H, brs) 493 中間物22 (lR，5S)-3-[6_環己基硫基_5_Κ2-甲基丙-2-基）氧基羰基p比 啶-2·基]-3_氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯
中間物22使用類似製備中間物21所用之方法自中間物20 125856.doc -122- 200827346 製備。 4 NMR (400.13 MHz，CDC13) δ 1.24-1.46 (5H，m)，1.49 (9H，s)，1·52 (1H，t)，1.55-1.65 (1H，m)，1·73-1·76 (2H，m)， 2·00-2·10 (2H，m)，2.20-2.22 (2H，m)，3·52 (2H，d)，3.63 (3H，s)，3.70-3.85 (3H，m)，5.87 (1H，d)，7.83 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=433 ; HPLC tR=3.60分鐘 以下實施例係以類似實施例111之方式，使用中間物24 及適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR8 MS m/e MH+ 113 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯啶小羰 基)°比咬-2·基]·3·旅咬基] 乙酸 1H NMR (500.13 MHz, DMS0-d6) 0.99 (3H, t), 1.28-1.38 (1H, m)? 1.5M.54(1H, m), 1.66-1.74 (3H, m), 1.86-1.90 (1H, m), 1.94-1.98 (1H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.17-2.28 (2H, m), 2.34-2.38 (1H, m), 2.80-2.86 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.47-3.54 (2H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 4.20-4.24 (lH，m)，6.48 (lH，d)，7.31-7.35 (2H，m)，7.69 (1H, d)，8.44-8.46 (1H, m), 8.53(1H, d), 11.50 (1H, s) 469 114 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-(3-吡啶-2-基吡咯啶小羰 基)D比咬-2-基]-3·旅咬基] 乙酸 1HNMR (400.13 MHz, CDC13) 0.99 (3H,t), 1.27 (1H, m), 1.50-1.62 (1H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.45 (4H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.57-3.94 (5H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 6.29-6.33 (1H, m), 7.19-7.35 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 8.58(1H, d) 469 115 2-[(3S)-l-[5-(哌啶小羰 基)-6-丙基硫基-11比咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)0.94 (3H, t), 1.20-1.30 (1H, m), 1.44-1.49 (6H, m), 1.58-1.70 (5H, m), 1.8M.89 (2H, m), 2.13-2.26 (2H, m), 2.71-2.76 (2H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 2.98-3.09 (2H, m),4.15(lH, d), 4.27 (1H, d), 6.40 (1H, d), 7.25 (1H, d), 12.05 (1H, s) 406 -123- 125856.doc 200827346 116 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-(3 -σ比唤-2_基°比嘻咬-1-幾 基)°比啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 0.94 (3H, s), 1.20-1.30 (1H, m), 1.35-1.50 (1H, m), 1.61-1.65 (3H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.12-2.34 (4H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.89-2.95 (1H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.45-3.65 (5H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.23-4.33 (1H, m)5 6.50 (1H, s), 7.36 (1H, d), 8.52-8.69 (3H, m), 12.03 (1H, s) 470 117 2-[(3SH-[5-(4,4-二氟哌 咬_1-幾基)-6-丙基硫基-σ比 啶-2·基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) LOO (3H,t), 1.31-1.39 (1H, m), 1.53-1.77 (4H, m), 1.92-2.09 (6H, m)? 2.32 (2H, d), 2.75-2.82 (1H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.67 (4H, br s), 4.17-4.30 (2H, m), 6.33 (1H, d), 7.24 (1H, d) 442 118 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5· [3-(三氟甲基）略咬-1-幾 基]°比咬·2·基]-3-旅咬基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.00 (3H,t), 1.23-1.38 (1H, m), 1.50-1.81 (7H, m),1.93(lH5 d), 2.00-2.15 (4H, m),2.31(2H, d), 2.39 (1H, br s), 2.73-3.01 (4H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 6.33 (1H, d), 7.22 (1H, d) 474 °^jO^CyF 119 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-[4-(三氟甲基）哌啶-1-羰 基]α比咬-2-基]-3-略唆基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.00 (3H, t), 1.28-1.38 (1H, m), 1.50-1.80 (6H, m), 1.83-1.95 (3H, m)，2.00-2.15 (3H, m), 2.22-2.32 (3H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 2.83-3.02 (3H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 4.22 (2H, m), 6.33 (1H, d), 7.25 (1H，d) 474 120 2-[(3S)-l-[5-(4-胺甲醯基 略咬-1-幾基)-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.94 (3H, t), 1.18-1.22 (1H, m), 1.40-1.53 (3H, m), 1.63-1.80 (5H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.30-2.36 (2H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 4.16 (1H, d), 4.28 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.25 (1H, d)5 7.29 (1H, s), 12.17 (1H, s) 449 °T° ΓΥ^Ν^ 人人、V 121 2-[(3S)-l-[5-(環己基-環丙 基-胺甲醯基)-6-丙基硫 基比咬-2-基]-3-派嗓基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.43-0.53 (4H, m), 0.94 (3H, t), 1.10-1.20 (1H, m), 1.22-1.31 (3H, m), 1.40-1.50(1¾ m), 1.56-1.70 (5H, m), 1.73-1.91 (7H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m)} 2.69-2.74 (1H, m), 2.89-2.96 (1H, m), 2.97-3.10 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m),4.15(lH, d),4.26 (1H, d), 6.47 (1H, d), 7.30 (1H, d), 12.09 (1H, s) 460 124- 125856.doc 200827346 122 2-[(3S)-l-[5-(環己基-(環 丙基曱基)胺曱醢基)-6-丙 基硫基-π比咬-2-基]-3-旅咬 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.20 (2H, s), 0.40 (2H, s), 0.94 (3H, t), 1.08 (3H, s), 1.20-1.35 (2H, m), 1.20-1.59 (13H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.00-3.20 (3H, m), 4.14 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.23 (1H, d), 11.90 (1H, d) 474 123 2-[(3S)-l-[5-(環己基-乙 基-胺甲酿基)-6-丙基硫 基-吼咬-2·基]-3-派咬基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.94 (3H，t)，1.08-1.31 (5H， m), 1.34-1.45 (3H, m), 1.42-1.70 (13H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.13-2.28 (2H, m), 2.80 (1H, t), 2.95 (1H，t)，3.01-3.10 (2H，m)，4.14 (1H，d)，4.27 (1H，d)，6.50 (1H，d)， 7.22 (1H, d), 12.10 (1H, s) 448 O^j〇iv 124 2-[(3S)-l-[5-(環己基-丙-2-基-胺曱醯基)-6-丙基硫 基·°比咬-2·基]-3-旅咬基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.93 (3H, t), 1.10-1.85 (20H, m), 1.81-1.90 (3H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.64-2.70 (1H, m), 2.83-2.95 (1H, m),3.06 (3H, s),3.58 (1H, s), 4.13 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.48 (1H, d), 7.16 (1H, d), 12.20 (1H, s) 462 125 2-[(3S)-l-[5-[(4-羥基環己 基）胺甲醯基]-6·丙基硫 基-α比咬-2-基]-3-派咬基] 乙酸 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.02 (3H,t), 1.31-1.51 (5H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 1.67-1.79 (3H, m), 1.90-2.17 (7H, m), 2.31 (2H, d), 2.79-2.86 (1H, m), 2.93-3.07 (1H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.62-3.70 (1H, m), 3.85-4.03 (1H, m), 4.18-4.32 (2H, m), 6.35 (1H, d), 6.53 (1H, d), 7.78 (1H, d) 436 126 2- [(3S)-l-[6-丙基硫基-5· [3-[2-(三氟甲基）苯基]。比 洛咬-1-魏基]α比咬-2-基]- 3- 哌啶基]乙酸 1H NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H,t),1.25 (2H, m), 1.64 (7H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 2.18 (2H, m), 2.60-3.07 (4H, m), 3.72 (1H, s), 4.00-4.13 (1H, m), 6.49 (1H, s), 7.43 (3H, s), 7.65-7.88 (3H, m), 12.09 (1H, s) 536 ； HPLC tR=2.86 分鐘 126b 2-[(3S)-H5-[((2r，5s)-5-甲 基磺醯基-2-金剛烷基)胺 甲醯基]-6·丙基硫基-吡 咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) 0.97 (3H,t), 1.20-1.32 (2H, m), 1.35-1.49 (3H, m), 1.58-1.70 (3H, m), 1.79-1.90 (2H? m), 1.90-2.00 (4H, m), 2.00-2.10 (5H, m), 2.10-2.25 (3H? m), 2.75 (lH,t), 2.83 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.05 (lH，m)，3.90 (lH，s), 4.20 (1H, d), 4.25 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, d) 550 ； HPLC tR=2.34 分鐘 中間物23 2-氣-6-[(3S)-3-(甲氧基羰基甲基）-1-旅啶基p比啶-3-甲酸第 -125- 125856.doc 200827346 三丁酯
中間物23使用類似製備中間物20所用之方法自中間物19 製備。 lH NMR (499.8 MHz, CDC13) δ 1.23-1.31 (1Η? m)5 1.48-1.60(10H，m)，1.69-1.74 (lH，m)，1.87-1.90 (lH，m)，2.01_ 2.05 (1Η, m)5 2.21-2.33 (2Η? m)? 2.80-2.85 (1Η, m)5 3.00-3·05 (1H，m)，3.68 (3H，s)，4·18 (2H，d)，6.45-6.47 (1H, m)， 7.90-7.92 (1H，m) m/z (ESI + ) (M+H)+=369 ; HPLC tR=2-99分鐘 中間物24 6_[(3S)-3-(甲氧基羰基甲基）-1-哌啶基]-2-丙基硫基-n比啶_ 3-甲酸第三丁酯
中間物24使用類似製備中間物2 1所用之方法自中間物23 製備。 4 NMR (400.13 MHz，CDC13) δ 1.04 (3Η，〇，1.30-1.37 (1Η，m)，1·53-1·63 (10Η，m)，1·62-1·79 (3Η，m)，1.89-1.93 (1H，m)，2·03-2·10 (1H，m)，2_23_2·34 (2H，m)，2.74-2.87 (1H，m)，2.99-3.10 (3H，m)，3·69 (3H，s)，4·28 (2H，t)，6.28 125856.doc -126 - 200827346 (1H，d)5 7·92 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=409 ; HPLC tR=3.49分鐘 以下實施例係以類似實施例11 1之方式，使用中間物25 及適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1Η NMR5 MS m/e MH十 127 2-[(3S)-l-[6·環戊基硫基-5-(3-吡啶-3-基吡咯啶-1· 羰基）吡啶-2-基]-3-哌啶 基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.20-1.30 (1H，m)，1.45-1.80 (8H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.02- 2.40 (6H, m), 2.71 (1H, t), 2.92 (1H, t), 3.25-3.65 (4H, m), 3.70 (1H, s), 4.05 (1H, t), 4.14 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.30- 7.40 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.45 (lH，d), 8.52 (lH，s)，12.05 (lH，s) 495 ^ ό 128 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基-5-[3-(2-經基丙-2-基)略0ξ-ΐ·幾基] °比°定-2-基]-3-略咬 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.01-1.10 (7H, m), 1.17-1.70 (13H, m), 1.83-1.92 (3H, m), 2.07-2.26 (4H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.85-2.96 (2H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.12-4.18 (2H, m), 4.25 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.22 (1H, d), 12.06 (1H, s) 490 中間物25 : 2-環戊基硫基-6-[(3S)-3-(甲氧基羰基甲基）-1-哌啶基]吼 啶-3-甲酸第三丁酯
中間物25使用類似製備中間物21所用之方法自中間物23 製備。 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物26及 適當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -127- 200827346 化合物 實施例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ °Τ〇 129 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺 曱酿基)-6-苯乙基硫基-吼啶-2·基]-3-哌啶基] 乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.10-1.16 (1H, m), 1.20-1.35 (5H, m), 1.38-1.52 (1H, m), 1.57-1.92 (7H, m), 2.09-2.22 (2H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 2.91 (2H, t), 2.93-3.05 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, m), 4.25 (2H, t), 6.50 (1H, d), 7.18-7.31 (5H, m), 7.64 (1H, d), 7.74 (1H, d), 12.07 (1H, s) 482 130 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺 曱醯基)-6-苯乙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.18- 1.32 (6H, m), 1.35-1.46 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 1.65-1.75 (3H, m), 1.91-2.02 (2H, m), 2.24 (2H, d), 2.73-2.80 (1H, m), 2.90-3.10 (3H, m), 3.35-3.49 (2H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 4.25-4.33 (2H, m), 6.38 (1H, d), 6.49 (1H, d), 7.19- 7.32 (5H, m), 7.81 (1H, d) 482 中間物26 6 -氣-N -壤己基-2 -苯乙基硫基-^比咬-3 -甲酿胺
2-苯基乙硫醇（295微升，2.2毫莫耳）於DMF(3毫升）中之 溶液中添加NaHMDS(2.2毫升，2.2毫莫耳）。反應於環境溫 度攪拌2分鐘之後添加於2,6-二氣-N_環己基_吡啶-3_甲醯胺 (中間物1，600毫克，2.2毫莫耳）於DMF(2毫升）中之溶液 中。反應於環境溫度攪拌一小時。於減壓下蒸發溶劑，形 成之殘留物分溶於檸檬酸（20毫升）及EtOAc(40毫升）之間。 分層且有機層以飽和NaHCO3(20毫升）、水（20毫升）及鹽水 (10毫升）洗滌之後乾燥（MgS04)，過濾並蒸發成固體。此 -128 - 125856.doc 200827346 固體以EtOAc/IH(l : 9)濕磨產生產物之白色固體（700毫 克，85%)。 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.35 (5Η5 m)? 1·57_1.60 (1Η，m)，1·70-1·73 (2Η，m)，1.78-1.85 (2Η，m)， 2.85-2.95 (2H，m)，3.25-3.29 (2H，m)，3.65-3.72 (1H，m)， 7.20-7.27 (1H，m)，7·28·7·34 (5H，m)，7.79 (1H, d)，8.38 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=375 ; HPLC tR=3.〇4分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物27及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 ^ NMR δ MS m/e MH+ 0 131 2-[(3S)-H5-(環己基胺甲 醯基)-6-(2-吡啶-3·基乙基 硫基)σ比咬-2-基]-3-旅咬 基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.23 (6H, d), 1.35-1.50 (1H, m), 1.57-1.87 (8H, m), 2.08-2.22 (2H，m)，2.76 (lH，t)，2.90-3.00 (2H? m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.63-3.66 (1H, m),4.26 (2H,t),6.51 (1H, d), 7.30-7.34 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.82 (1H, ¢1),8.41-8.43 (1H, m),8.45 (1H, d), 12.20 (1H, s) 483 中間物27 6-氣_N-環己基_2_(2-吼咬-3-基乙基硫基）吼咬-3 -甲酸胺
中間物27係依類似中間物26之方法製得。 NMR (300.072 MHz, CDC13) δ 1.16-1.34 (3H? m), 1.35- 125856.doc -129- 200827346 1.50(2H，m)，1.61-1.78(4H，m)，1.95-2.07 (lH，m)，2.97-3·05 (2H，m)，3.38-3.45 (2H，m)，3.92-4.04 (1H，m)，6.16 (1H，d)，7·06 (1H，d)，7.21-7.25 (1H，m)，7.62-7.66 (1H，m)， 7.76 (1H，d)，8.45-8.48 (1H，m)，8·55 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=376 ; HPLC tR=1.49分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物28及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 NMR δ MS m/e MH+ 132 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-(2-吼嗪-2-基乙基 硫基)σ比1^-2 -基]-3-旅σ定 基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.05-1.35 (5H, m)5 1.35-1.50 (1H, m), 1.57-1.83 (7H, m), 2.09-2.24 (2H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 2.90-3.00 (1H, m),3.13(2H,t), 3.30-3.48 (3H,m),3.62(lH, s), 4.28 (2H, (1),6.51 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.49 (1H, s), 8.56 (2H, s), 12.21 (1H, s) 484 中間物28 6-氯-N-環己基-2-(2-吡嗪-2-基乙基硫基）吡啶-3-甲醯胺
中間物28係依類似中間物26之方法製得。 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.35 (5Η, m)? 1.53-1.63 (1Η，m)，1.68-1.75 (2Η，m)，1.75-1.83 (2Η，m)， 3.16 (2H，t)，3·46 (2H，t)，3.63-3.68 (1H，m)，7.31 (1H，d)， 7·79 (1H，d)，8·37 (1H，d)，8.51 (1H，d)，8.59-8.61 (2H，m) 125856.doc -130- 200827346 m/z (ESI + ) (M+H)+=377 ; HPLC tR=2.20分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物29及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 !H NMR δ MS m/e MH+ 133 •[(3S)-l-[5-(環己基胺曱 龜基)®比咬-2-基]-3·旅咬 基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.0M.42 (7H, m), 1.47-2.0 (8H, m), 2. 14-2.20 (2H, m), 2.94 (lH，s)，3.12 (lH，s), 3.72-3.74 (1H, m), 4.24 (2H, d), 7.12 (lH,s), 8.14 (lH,d), 8.22 (1H,S), 8.49 (1H, s) 346 ； HPLC tR=1.31 分鐘 中間物29 6-氯環己基菸醯胺
6-氯菸鹼酸（778毫克，5毫莫耳）及1·羥基苯并三唑（565 毫克，5.43毫莫耳）於二氯甲烷（25毫升）中攪拌之溶液中添 加三乙胺（1.5毫升，10.86毫莫耳），接著是EDAC.HC1 (1.04克，5.43毫莫耳）。5分鐘後，添加環己基胺（565微 升，5毫莫耳）且持續攪拌另外16小時。 反應以二氯甲烷稀釋（5 0毫升），以飽和NaHC03溶液（5 0 毫升）、1 MHC1 (50毫升）、水（50毫升）、鹽水（50毫升）萃 取，隨後以MgS04乾燥，過濾且於真空中移除溶劑產生6-氣環己基菸醯胺（950毫克，79%)之乳黃色固體。 lU NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1 · 12-1 · 1 8 (1Η，m)， 125856.doc -131 - 200827346 1.24-1.35 (4H，m)，l.61(lH，d)，1.73-1.75 (2H，m)，1.81-1·82 (1H，m)，1.84 (1H，d)，3.74-3.78 (1H，m)，7.63-7.65 (1H，m)，8.22-8.25 (1H，m)，8.49 (1H，d)，8.81-8.82 (1H，m) MS m/e (M-H)+237 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物3〇及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 NMR δ MS m/e MH+ 134 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺甲醯基)吡啶-2-基]-3-哌 啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.25-1.44 (2H, m), 1.50 (2H, d), 1.68 (3H，d)，1.82 (8H，d)，1.93 (2H, d), 2.14 (3H, d), 2.23-2.29 (1H, m), 2.85 (2H, d), 4.01 (1H, t), 4.27 (2H, d),6.82(lH, d), 7.71 (1H, d), 7.94-7.97 (1H, m), 8.58 (1H, d), 12.18 (1H, s) 398 ； HPLC tR=1.77 分鐘 中間物30 N-金剛烧-2-基-6-氯終酿胺
中間物30係使用類似製備中間物29所用之方法製備。 ]H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (2Η? d)5 1.72 (2Η5 s) ，1.78-1.85 (6Η，m)，1·98 (2Η，s)，2.11 (2Η，d)，4.04 (1Η， t) ，7·61-7·63 (1Η，m)，8.21-8.29 (2Η，m)，8.79-8.80 (1Η，m) MS m/e (M+H)+291 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物31及 適當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -132- 200827346 化合物 實施例 名稱 1ίΆ NMR δ MS m/e MH+ F 135 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-p-(4·氟苯基)乙 氧基]°比咬-2-基]-3-派淀 基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.91-1.04 (3H, m), 1.21-1.28 (4H, m), 1.55-1.64 (7H, m), 1.82 (1H, d), 2.14-2.19 (1H, m),2.22-2.28 (lH，m)，2.90 (2H，d)，3.10 (2H，t)，3.64(lH，t)，4.16(lH，d)， 4·25 (1H，d)，4.66-4.70 (2H，m)， 6.44 (1H, d), 7.13-7.18 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.99 (1H, d)5 12.19(1¾ s) 484 ； HPLC tR=2.91 分鐘 中間物31 6 -氯-iV-環己基-2-[2-(4-1苯基）乙氧基]於醯胺
2,6-二氣-N-環己基菸醯胺（中間物1，273毫克，1毫莫 耳）於1，4-二噁烷（4毫升）中攪拌。於此溶液中添加氟苯乙 醇（154毫克’ 1.1毫莫耳），接著是六甲基二矽烷基胺化雙 鈉1.0M之THF溶液（1.1毫升，1.1毫莫耳）。將試管密封且 施以微波加熱150°C(Biotage Initiator 300 W)歷經2小時。 蒸發溶劑，殘留物以水稀釋（15毫升）且以二氣甲烧萃取 (2x20毫升）。結合之萃取液以鹽水洗滌（2〇毫升），以 MgSCU乾燥，過濾並蒸發。粗產物於Si〇2 (4〇克）上純化以 乙酸乙酯/異己烷0至40%溶離，產生6_氣_沁環己基·2·[2_ (4-氟苯基）乙氧基]菸醯胺（153毫克，40%)之白色固體。 'Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.33 (5Η, m) 1.54-1.74 (5Η，m)，3·10 (2Η，t)，3.65-3.72 (1Η, m)，4·63 125856.doc . i〇〇 200827346 (2H，t)，7.12-7.18 (2H，m)，7.21 (1H，d)，7.35-7.39 (2H，m)， 7.70 (1H，d)，8.11 (1H，d) MS m/e (M+H)+377 以下實施例係依類似實施例l之方式，使用中間物32及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1HNMR8 MS m/e MH+ 136 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-(3-甲基丁氧基)。比 咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.95 (6H, d), 1.17-1.44 (7H, m), 1.55-1.68 (6H, m), 1.74-1.87 (5H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 2.96-3.02 (1H, m), 3.77 (1H, t), 4.14 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.39-4.43 (2H, m), 6.43 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.00 (lH，d)，12.19 (lH，bs)。 432 ； HPLC tR=3.04 分鐘 中間物32 6-氯環己基-2-異戊基菸醯胺
中間物32係使用類似製備中間物31所用之方法製備。 lU NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 0.94 (6Η? d)5 1.17-1.24 (1Η，m)，1·28 (2Η，d)，1·36 (2Η，t)，1·55-1·59 (1Η，m)， 1·63-1·71 (2Η，m)，1.66-1.71 (2Η，m)，1.75-1.83 (2Η，m) 1.85 (1H，s)，3.77 (1H，t)，4.38 (2H，t)，7.20 (1H，d)，7·94 (1H，d)，8.09 (1H，d) MS m/e (M+H) + 325。 125856.doc -134- 200827346 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物33及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ 137 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-(3-苯基丙氧基户比 咬-2-基]-3-°底咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.29 (7H, d), 1.54-1.67 (4H, m), 1.80-1.88 (4H, m), 2.04-2.26 (4H, m), 2.78 (3H, d), 2.96 (1H, d), 3.75-3.82 (1H, m),4.11 (1H, d), 4.22 (1H, d), 4.34-4.40 (2H, m),6.43 (1H, d), 7.18-7.24 (3H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.70 (1H, d),8.00 (1H, d), 12.17 (1H, s) 480 ； HPLC tR=3.07 分鐘 f 中間物33 6-氯環己基-2-(3-苯基丙氧基）菸醯胺
中間物33係使用類似製備中間物31所用之方法製備。 ]H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.23 (5Η5 d)5 1.56 (1Η? d)，1.69 (2Η，d)，1.86 (2Η，d)，2·04-2·11 (2Η，m)，2.77 (2Η， t)，3.77-3.80 (lH，m)，4.33(2H，t)，7.18-7.21(2H，m)，7.22-7.24 (2H，m)，7.28-7.32 (2H，m)，8.02 (1H，d)，8.07 (1H，d) MS m/e (M+H)+373 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物34及 適當之胺基酯起始物質製備： -135- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 iHNMRS MS m/e MH+ 138 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺 甲醯基)-6-(2·"比啶-3-基 乙氧基)σ比啶-2-基]-3-哌 啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.94 (2H，d)，1.05-1.35(4H， m), 1.39-1.70 (7H, m), 1.84 (2H, d), 2.14-2.20 (1H, m), 2.22-2.28 (1H, m), 2.83 (1H, d), 3.00 (1H, d)? 3.14 (2H, t), 3.64 (1H51), 4.15 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.69-4.73 (2H, m), 6.44 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.35-738 (1H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 7.98 (1H, d)5 8.45-8.47 (1H, m),8.54 (1H, d), 12.19(1¾ s) 467 ； HPLC tR=1.67 分鐘 中間物34 6_氯·#-環己基-2-(2-吡啶-3-基乙氧基）菸醯胺
中間物3 4係使用類似製備中間物3 1所用之方法製備。 咕 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·〇ΐ-ΐ·〇5 (1H，m)，1.08 (1Η，s)，1 · 10 -1 · 11 (1Η，in)，1 · 14 -1 · 1 8 (1H，in)，1 · 2 5 (1Η，d)， 1.53-1.57 (1H, m), 1.62-1.66 (2H, m)5 1.69-1.74 (2H, m)5 3.13 (2H，t)，3.66-3.70 (1H，m)，4·65 (2H，t)，7·21 (1H，d)， 7.33-7.36 (lH，m)，7.73-7.78 (2H，m)，8.08(lH，d)，8.45- 8·46 (1H，m)，8.54 (1H，d) MS m/e (M+H) + 360 以下實施例係依類似實施例丨之方式，使用中間物35及 適當之胺基酯起始物質製備： •136- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 ^NMRS MS m/e MH+ 139 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-甲氧基咬-2· 基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.31 (7H，d)，1.62 (4H，d)，1.84 (4H，d)，2.19 (2H，d)，2.79-2.84 (1H，m)，3.01 (lH，d)，3.75-3.78 (lH，m)，3.93(3H，s)，4.13(lH，d)， 4.30 (lH，d)，6.43 (lH，d)，7.61 (1H, d), 7.99 (1H, d), 12.19 (1H, s) 376 ； HPLC tR=2.45 分鐘 中間物35 6-氣·Ν-環己基-2_甲氧基菸醯胺
中間物3 5係使用類似製備中間物3 1所用之方法製備。 ]H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δΐ.19 (1Η, d), 1.27-1.37 (4H，m)，1.57-1.59 (1H，m)，1.71 (2H，t)，1·83 (2H，d)，3.77 (1H，d)，3.97 (3H，d)，7.19-7.21 (1H，m)，7·97 (1H，d)， 8.05-8.07 (1H，m) MS m/e (M+H)+269 以下實施例係依類似實施m之方式，使用中間物窥 適當之胺基酯起始物質製備·· 125856.doc 137- 200827346 化合物 實施例 lH NMR δ MS m/e MH+ 140 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯 基)-6-丙氧基·《»比咬-2-基]-3-fl底 啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz， DMSO-d6)1.02(3H，t)，1.19-1.44 (7H，m)，1.56 (lH,d)， 1.66 (3H，d)，1.81 (6H，d)， 2.13-2.26 (2H, m), 2.77-2.83 (1H, m), 2.99 (lH,t), 3.77 (lH,t)，4.13(lH，d)，4.23-4.35 (3H, m), 6.43 (1H, d), 7.70 (1H，d)，8.00 (1H，d)， 12.17 (1H, s) 404 ； HPLC tR=2.79 分鐘 中間物36 f 6-氯-N-環己基·2·丙氧基菸醯胺
ch3 中間物36係使用類似製備中間物31所用之方法製備。 ln NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δΐ.00 (3Η? t)5 1.17-1.39 (5Η, m)5 1.54-1.57 (1Η5 m)5 1.67-1.70 (2Η? m)5 1.75-1.81 (2Η，m)，1·84 (2Η，s)，3.76-3.79 (1Η，m)，4.30 (2Η, t)，7·20 ( (1H，d)，7·97 (1H，d)，8.09 (1H，d) MS m/e (M+H)+297 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物37及 適當之胺基酯起始物質製備： -138- 125856.doc 200827346 化合物 ★施例 名稱 JH NMR δ MS m/e MH+ 141 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)·6_( 1辰咬基)n比咬-2-基]·3·哌啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 1.16 (lH，d)，1.21 (lH，s)，1.25 (2H，d)，1.31 (lH，s)，1.34 (lH，s)， 1.42 (lH,d), 1.54 (2H, d), 1.63-1.64 (5H, m), 1.71 (2H, d), 1.81 (2H, d), 1.86 (2H, s), 1.90 (1H, s), 2.12-2.17 (1H, m), 2.20-2.26 (1H, m), 2.72-2.97 (2H, m), 3.01-3.03 (4H, m), 3.71 (1H, t), 4.15 (1H, d), 4.22 (1H, d), 6.44 (1H, d), 7.83 (1H，d)，8.69 (lH，d)，12.16 (lH，s) 429 ； HPLC tR=1.82 分鐘 中間物37 6-氣環己基哌啶“―基菸醯胺
2,6-二氣-N-環己基菸醯胺（273毫克，1毫莫耳）、哌啶 (109微升，ΐ·ι毫莫耳）及碳酸鉀（345毫克，2·5毫莫耳）在丁 腈（4毫升）中係密封於微波管中且於150充加熱（Bi〇tage initiator)歷經1小時。反應以水稀釋（25毫升）且以二氣甲燒 萃取（2x25毫升）。結合之萃取液以MgS〇4乾燥，過濾並蒸 發。粗產物於Si〇2 (12克）上純化，以乙酸乙酯/異己烧〇至 30%溶離，產生6-氯-2 (哌啶）-N-環己基菸醯胺（100毫克， 33%)之白色粉末。 !Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (5Η5 d)5 1.56-1.60 (7Η，m)，1·69-1·73 (2Η，m)，1.83 (2Η，d)，3.29-3.30 (4Η， m)，3.65-3.68 (1H，m)，6.80 (1H，d)5 7·55 (1H，d)5 8·31 (1H， d) -139- 125856.doc 200827346 MS m/e (M+H) + 322 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物38及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 !H NMR δ MS m/e MH+ Φ CI 142 2-[(3S)-l-[6-[2-(4-氯苯 基)乙基胺基]-5·(環己基 胺曱醯基)吡啶-2-基]-3-旅咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.12 (1H, d), 1.25 (5H, s), 1.39 (1H, d), 1.45 (1H, d), 1.58-1.87 (8H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.20-2.26 (1H? m), 2.74 (1H, d), 2.79-2.86 (2H, m), 2.86 (lH,m), 3.54 (2H? q), 3.64 (1H, s), 4.20 (2H, d), 5.95 (1H, d), 7.25 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.76 (lH,t), 12.15 (lH，bs)。 498 ； HPLC tR=3.16 分鐘 中間物38 6-氯-2-{[2-(4-氯苯基）乙基]胺基環己基菸醯胺
中間物38係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 lU NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 1·09_1·29 (5Η，m)， 1.58-1.78 (5Η，m)，2·85 (2Η，t)，3.57 (2Η，q)，3.68 (1Η，d)， 6·62 (1H，d)，7·28 (2H，d)，7.35 (2H，d)，7·94 (1H，d)，8.25 (1H，d)，8.62 (1H，t) MS m/e(M+H) + 393 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物39及 -140- 125856.doc 200827346 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 !H NMR8 MS m/e MET F 143 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)·6-[3-(4·氟苯基)°比咯 咬-1-基]D比咬-2-基]-3-11 底咬 基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.09-1.30 (7H, m), 1.45 (1H, d), 1.38-1.80 (10H, m), 2.11-2.34 (3H, m), 2.64-2.73 (1H, m), 2.89 (1H, d), 3.52 (2H, d), 3.56 (1H, d),3.61 (1H? d)5 3.69 (lH,t), 4.18 (2H, d), 6.05 (1H, d), 7.12-7.17 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.79 (1H, d) 509 ； HPLC tR=2.76 分鐘 中間物39 6-氣環己基-2-[3-(4-氟苯基”比咯啶-1-基]菸醯胺
中間物39係使用類似製備中間物37所用之方法製備。
4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.19 (5H，d)，ι·66 (5H， d)，1·96-2·02 (1H，m)，2.26-2.28 (1H，m)，3.39 (1H，d)，3.44 (1H，d)，3.51-3.55 (2H，m)，3.63-3.66 (1H，m)5 3 75 (1H，m)，6·65 (1H，d)，7.14-7.19 (2H，m)，7·32-7·36 (2H， m)，7·46 (1H，d)，8.31 (1H，d) MS m/e (M+H)+402 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物4〇及 適當之胺基酯起始物質製備·· -141 - 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 1Η NMR δ MS m/e MH+ 。崎 144 2-[(3S)-l-[5·(環己基胺甲 醯基)-6-(3,4-二氫-1只-異 喹淋-2-基Η咬-2·基]-3-哌咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.01-1.11 (3H,m), 1.20-1.30 (3H, m), 1.32-1.67 (4H, m), 1.68-1.93 (4H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.94-3.0 (3H, m), 3.49 (2H, t), 3.68 (1H, t), 4.10 (1H, d), 4.25 (1H, d), 4.30 (2H, s), 6.36 (1H, d), 7.15 (5H,d), 7.71 (1H, d), 8.36(1¾ d), 12.11(1H, bs) 477 ； HPLC tR=2.85 分鐘 中間物4 0 6-氯-TV-環己基-2-(3，4-二氫異喹啉-2(1//)-基）菸醯胺
中間物40係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.40 (5Η，m)， 1.53-1.61 (1Η，m)，1·71 (1Η，d)，1.68-1.73 (1Η，m)，1·85 (2H，d)，2·90 (2H，m)，3·63 (2H，t)，3.68-3.76 (1H，m), 4.47-4.57 (2H，m)，6·82 (1H，t)，7.15-7.19 (4H，m)，7.56 (1H，d)，8.35 (1H，d) MS m/e (M+H)+370 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物41及 適當之胺基酯起始物質製備： -142- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 lHNMRS MS m/e MH+ 145 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)·6-(4_苯基略嗪· 1 _ 基)吡啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.03-1.28 (7H, m), 1.29-1.51 (2H, m), 1.51-1.68 (3H, m), 1.68-1.84 (4H, m), 2.23-2.37 (3H, m), 2.76-2.82 (1H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.24 (1H, s), 3.25 (6H, m), 3.72-3.75 (lH，m)，4.14 (lH，d)， 4.23 (1H, d),6.45(lH, d), 6.81 (1H, t), 6.99 (2H, d), 7.22-7.26 (2H, m), 7.80 (1H, d), 8.43 (1H, d) 505 ； HPLC tR=3.28 分鐘 中間物41 f 6 -氣-N-環己基-2-(4 -苯基旅嗪_ι_基）於醢胺
中間物41係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.33 (5Η5 m), 1.51-1.61 (1Η，m)，1.68-1.77 (2Η，m)，1.80-1.91 (2Η，m)， 3·22 (1H，s)，3·24 (3H，t)5 3·49 (4H，t)，3.71 (1H，t)，6.80 (1H，t)，6·88 (1H，d)，6.96-6.99 (2H，m)，7.22-7.26 (2H，m)， 7.61 (1H, d)，8·32 (1H，d) MS m/e (M+H)+399 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物42及 適當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -143- 200827346 化合物 實施例 名稱 1H NMR6 MS m/e MH+ 丫0 φ F 146 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-[4-(4-氟苯甲醯基） 哌嗪-1-基]吡啶-2-基]-3-哌 啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.05- 1.43 (8H, m), 1.55-1.90 (8H，m)，2.11-2.25(2H，m)， 2.45-2.47 (1H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 2.94 (1H, d), 3.15 (4H, s), 3.69-3.74 (4H, m), 4.11(1H, d), 4.24 (1H, (1),6.41 (1H, d)? 7.29 (2H, t), 7.51-7.55 (2H, m), 7.72 (1H, d), 8.25 (1H, d) 552 ； HPLC tR=2.53 分鐘 中間物42 f 6-氯環己基-2·[4-(4-氟苯曱醯基）哌嗪-1-基]菸醯胺 \
中間物42係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 lU NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.02-1.35 (6Η5 m)5 1.58 (1Η，d)，1·71 (2Η，d)，1.83 (2Η，d)，3·39 (5Η，s)，3.64-3.69 (3H，m)，6.90 (1H，d)，7.27-7.32 (2H，m)，7·51-7·54 (2H， m)，7·61 (1H，d)，8.36 (1H，d) MS m/e (M+H)+445 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物43及 適當之胺基酯起始物質製備： -144- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 1H NMR8 MS m/e MH+ °Τ° 147 2-[(3S)-l-[6-(4-乙醯基旅 嗪-1·基)·5_(環己基胺甲醯 基比啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.02-1.48 (7H? m), 1.51-1.98 (8H, m), 2.03 (3H, s), 2.18 (2H, d), 2.70-2.76 (1H, m), 2.94 (1H, t), 3.06 (2H, t), 3.12 (2H, t), 3.54 (4H, d), 3.70-3.72 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.25 (1H, d)5 6.41 (1H, d), 7.73 (1H, d),8.29(lH, d), 11.98 (1H, vbs) o 472 ； HPLC tR=1.99 分鐘 中間物43 2-(4-乙醯基哌嗪-1-基）-6-氣-iV-環己基菸醯胺
中間物43係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (5Η, d)5 1.59 (1Η, d)，1·72 (2H，d)，1.84 (2H，d)，2.01 (3H，s)，3.36-3.39 (4H， m)，3·52 (4H，q)，3.66-3.70 (1H，m)，6·88 (1H，d)，7.60 (1H， d)，8.36 (1H, d) MS m/e (M+H)+365 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物44及 適當之胺基酯起始物質製備： •145- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 lHNMRS MS m/e MH+ 〇 丫。 Ό Ν ογ^ ο 148 2-[(3S)-l-[5·(環己基胺甲 酿基)-6-(4-乙基確酿基派 c秦-1-基)°比咬-2-基]-3-0辰 啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.07-1.50 (11H, m), 1.57-1.86 (8H, m), 2.13-2.25 (2H, m), 2.67-2.74 (1H, m),2.94(lH, d), 3.12 (2H, q), 3.28 (4H, d), 3.29 (4H,d), 4.10 (lH,d)，4.29 (lH，d), 6.39 (1H，d)，7.69 (1H，d)，8.14 (1H, d)， 12.19 (1H? s) 522 ； HPLC tR=2.34 分鐘 中間物44 6 -氣-TV-壤己基-2·[4-(乙基石黃酿基）11底唤-1-基]於酿胺
中間物44係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 lH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.35 (8Η5 m)? 1.54-1.62 (1Η，m)，1.71 (2Η，d)，1.83 (2Η，s)，3·11 (2Η，q)， 3·25 (4H，t)，3.39-3.42 (4H，m)，3.63-3.70 (1H，m)，6.90 (1H，d)，7.60 (1H，d)，8·36 (1H，d) MS m/e (M+H) + 415 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物45及 適當之胺基酯起始物質製備： 146- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 lHNMRS MS m/e MH+ °τ° 149 2-[(3S)-l-[6-[4-(苯磺醯基） 哌嗪小基]-5-(環己基胺曱 酿基)°比咬_2·基]-3-旅咬基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.74-1.42 (7H, m), 1.5-1.71 (7H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.13-2.24 (2H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 2.99 (4H, s), 3.13 (4H,t), 3.52-3.59 (1H, m),4.06 (1H, d),4.28 (1H, d), 6.43 (1H, s), 7.68-7.73 (3H, m), 7.76-7.78 (2H, m), 7.80 (1H, s)? 8.16 (1H, d), 12.22 (1H, s) 570 ； HPLC tR=2.66 分鐘 中間物45 6-氯環己基-2-[4_(苯基磺醯基）哌嗪-1-基]菸醯胺
中間物45係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 MS m/e (M+H)+464 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物46及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1Η NMR6 MS m/e MH+ °χ。 U 丫0 ό〇 150 2- [(3S)-l-[H環己基胺甲 醯基)冬(4-苯基甲氧基羰 基〇辰°秦-1-基)σ比咬-2·基]- 3- 哌啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.08-1.49 (7H, m), 1.53-1.87 (8H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.72-2.78 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.11 (4H, t),3.55 (4H, s), 3.71(lH,s), 4.08 (1H, d), 4.24 (1H, d),5.12(2H, s), 6.41 (1H, d), 7.33-7.39 (5H, m),7.75(lH, d), 8.25 (1H，d)，12.12 (lH，bs) 564 ； HPLC tR=2.83 分鐘 中間物46 4-[6-氣_3_(環己基胺甲醯基）咣啶-2-基]哌嗪-1-甲酸苄酯 -147- 125856.doc 200827346
中間物46係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 ]H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.05-1.35 (5Η, m)5 1.58 (1Η，d)，1·71 (2Η，d)，1·83 (2Η，d)，3·4-3·48(4Η，m)，3.50 ζ (4H5 s)5 3.69 (1H? d)? 5.11 (2H5 s)5 6.88 (1H? d)5 7.32-7.39 (5H，m)，7.60 (1H，d)，8.35 (1H，d) MS m/e (M+H)+457 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物47及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1Η NMR8 MS m/e MH+ 入 N八 N 151 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-丙基胺基比咬·2· 基]-3·旅咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.90 (3H, t)5 1.27-1.30 (7H, m), 1.61-1.74 (10H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 3.27 (2H, t), 3.67 (1H, bs), 4.19-4.24 (2H, m), 5.92 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.76 (1H5 bs), 12.12 (1H, bs) 403 ； HPLC tR=2.71 分鐘 中間物47 6-氯環己基-2-(丙基胺基）菸醯胺
中間物47係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 4 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0·91 (3H，t)，ι·21_35 125856.doc -148- 200827346 (5H，m)，1.57 (3H，d)，1.75 (4H，d)，3.27-3.31 (2H，m)，3·70 (1H，m)，6.59 (1H，d)，7·95 (1H，d)，8.26 (1H，d)，8·68 (1H， t) MS (M+H)=296 以下實施例係依類似實施例1之方式’使用中間物48及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1HNMR6 MS m/e MH+ 丫 S〇 ν υ〇 152 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-(苯乙基胺基)《比 咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.08-1.48 (7H, m), 1.58-1.88 (8H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.21-2.26 (1H, m), 2.77 (4H, d), 3.55 (2H, s), 3.65 (1H, s), 4.24 (2H, d), 5.95 (1H, d), 7.17-7.31 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.81 (1H, s), 12.16 (1H, s) 465 ； HPLC tR=2.98 分鐘 中間物48 6-氣-TV-環己基-2-[(2-苯基乙基）胺基]菸醯胺
中間物48係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.30 (5Η5 m)5 1.75 (5Η，d)，2·85 (2Η，t)，3.55-3.60 (2Η，m)，3.60-3.71 (lH，m)， 6.62 (1H，d)，7.21-7.32 (5H，m)，7·94 (1H，d)，8·25 (1H，d)， 8·65 (1H，s) MS (M+H)=358 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物49及 125856.doc -149- 200827346 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR6 MS m/e MH+ ό 153 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-(甲基·苯乙基-胺 基)。比啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1·19 (7H，d)，1.61 (8H，d)， 1.81-1.89 (2H，m)，2.12-2.26 (1H， m), 2.70-2.75 (1H, m), 2.82 (4H, d)5 2.93 (1H, t), 3.47-3.56 (2H, m), 3.62-3.66 (1H, m),4.20 (2H, d), 6.26 (1H, d), 7.19 (3H5t), 7.27 (2H, d), 7.54 (1H, d), 8.00 (1H, d), 12.15 (lH，bs)〇 479 ； hplc tR=2.12 分鐘 中間物49 6-氯-iV-環己基-2_[甲基（2-苯基乙基）胺基]菸醯胺
中間物49係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 巾 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.10-1.33 (5H，m)， 1.50-1.80 (5H，m)5 2·83 (2H，t)，2·94 (3H，s)，3·57 (1H，d)， I 3.59 (1H，d)，3.64-3.67 (1H，m)，6·69 (1H，d)，7.19-7 22 (1H，m)，7.25-7.32 (4H，m)，7.46 (1H，d)，8.32 (1H，d) MS (M+H)=372 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物5〇及 適當之胺基酯起始物質製備： -150- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 1H NMR5 MS m/e MH+ ό 154 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-(曱基-丙基·胺基） 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1H N3MR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.82 (3H,t), 1.08-1.71 (13H, m), 1.81 (4H, d), 2.10-2.22 (2H, m), 2.64-2.71 (1H, m), 2.76 (3H, s)5 2.86 (1H, d), 3.14-3.25 (2H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.20 (1H, d), 6.18 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d), 12.16 (1H, s) 417 ； HPLC tR=1.64 分鐘 中間物50 6-氣-沁環己基-2_[曱基（丙基）胺基]菸醯胺
中間物50係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 ]H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (3Η5 t)3 1.10-1 34 (5Η，m)，1·48-1·60 (3Η，m)，1.69-1.73 (2Η，m)，ι·8ι (2Η d)，2·89 (3H，s)，3·30-3·40 (2H，m)，3.63-3.67 (1H，m)，6 64 (1H，d)，7·42 (1H，d)，8.32 (1H，d) MS (M+H)=310 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物5丨及 適當之胺基酯起始物質製備： -151 - 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 1Η NMR5 MS m/e MH+ 〇丫。 人N人。^ 155 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-°比洛咬-1 -基-σ比 咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.47-1.91 (19H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.64 (1H, d), 2.86 (1H, s), 3.48 (4H, s),3.68(lH, m), 4.09 (1H, d), 4.19 (1H, d), 6.00 (1H, d), 7.29 (1H, d), 7.81 (1H, d), 12.16 (1H, bs) 415 ； HPLC tR=1.85 分鐘 中間物51 6-氯-TV-環己基-2·吡咯啶-1·基菸醯胺
中間物51係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 ]H NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 1.00-1.35 (6Η? m) 1.50-1.71(4H，m)，1.80-1.87 (6H，m)，3.33-3.37 (2H，m)，3.64-3·67 (1Η，m)，6·60 (1Η，d)，7.41 (1Η，d)，8·28 (1Η，d) MS (M+H) = 308 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物52及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實 施 例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ °T° 156 2-[(3S)-l-[5-(環己 基胺甲醯基)-6-嗎 嚇*-4-基-°比咬-2-基]-3-0底咬基]乙酸 1HNMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.10-1.48 (7H, m), 1.58-1.73 (4H, m), 1.75-1.92 (4H, m), 2.12-2.26 (2H, m)5 2.73-2.79 (1H, m), 2.97 (1H, d), 3.09 (4H, t), 3.68-3.73 (5H, m), 4.12 (1H, d), 4.24 (1H, d), 6.41 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.33(1H, d), 12.10 (1H, s) 431 ； HPLC tR=2.24 分鐘 中間物52 6 ·氯-7V~壤己基·2 -嗎琳-4 -基於酿胺 -152- 125856.doc 200827346
中間物52係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.02-1.33 (5Η, m), 1·52-1·65 (1Η，d)，1·7(Μ·80 (2Η，m)，1.81-1.90 (2Η，m)， 3.30-3.40 (4H，m)，3.68-3.72 (5H，m)，6·88 (1H，d)，7.59 (1H，d)，8.30 (1H，d) MS (M+H)=324 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物53及 適當之胺基酯起始物質製備·· 化合物 實施例 名稱 1Η NMR6 MS m/e MH+ 157 2-[(3S)-l-[5-(環己基-曱 基-胺甲醯基)-6-丙基胺 基π比啶-2-基]-3-哌啶基] 乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.83-0.93 (3H, t), 1.04-1.27 (4H, m), 1.35-1.74 (9H, m), 1.74-1.91 (4H, m), 2.11-2.24 (2H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.88 (1H, m), 3.24-3.39 (2H, m), 3.82-3.88 (lH，m)，4.14 (lH，d)， 4.21 (1H, d),5.91 (1H, d), 6.51 (lH，t)，7.17(lH，d)，12.10(lH， bs) 〇 417 ； HPLC tR=2.66 分鐘 中間物53 6-氣-7V-環己基-TV-甲基-2-(丙基胺基）菸醯胺
中間物53係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 m/z (EI + ) (M+H)+=310 ; HPLC tR=2.93 分鐘 -153- 125856.doc 200827346 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物54及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1HNMR8 MS m/e MH+ 〇丫。 ^ S 158 2-[(3S)-l-[5-(環己基-甲 基·胺曱醯基)-6-(曱基-丙 基·胺基)°比咬-2-基]-3-σ底 啶基]乙酸 1Η NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 0.86 (3H, t), 1.11-1.33 (4H, m), 1.47-1.71 (10H, m), 1.78 (2H, d), I. 84-1.88 (1H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.75 (2H, d), 2.77 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.95 (2H, m), 4.02 (1H, d), 4.11-4.15 (1H, m), 6.04 (1H, d), 7.09 (1H, d), II. 85(lH，vbs)。 431 ； HPLC tR=2.47 分鐘 中間物54 6-氯-，環己基-7V-甲基-2-[甲基（丙基）胺基]菸醯胺
中間物54係使用類似製備中間物37所用之方法製備。 m/z (EI + ) (M+H)+=324 ; HPLC tR=2.90分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物55及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實 施 例 名稱 lHNMRS MS m/e MH+ 159 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯 基)-6-曱基-〇比咬-2-基]-3-旅咬 基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.20 (7H，d)，1.71 (8H，d)， 2.10-2.16 (1H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.65-2.71 (1H, m),2.87(lH, d), 3.66-3.69 (1H, m), 4.18-4.23 (2H, m), 6.59 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.87 (1H, s)5 12.16 (1H, s) 360 ； HPLC tR=1.18 分鐘 -154- 125856.doc 200827346 中間物55 6-氯環己基-2-甲基菸醯胺
2-甲基-6-氯菸鹼酸（300毫克，1.75毫莫耳）及^經基苯并 三唑（260毫克，1.92毫莫耳）之溶液於二氣甲烷（25毫升）中 攪拌之後添加三乙胺（561微升，4.02毫莫耳）&EDAC (4〇1 毫克，2.1毫莫耳）並攪拌5分鐘之後添加環己基胺（2〇1微 升，1.75毫莫耳），反應於室溫攪拌另外16小時。反應以二 氯甲烷稀釋（25毫升），以飽和NaHC03、1 M HC1、水、δβ 水洗滌且以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發溶劑產生6_氯_2_甲 基-N-環己基菸醯胺（340毫克，77%)之淡黃褐色粉末。 ^ NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (5Η, d), 1.58 (1Η, S)，m.74 (2Η，叫，(2Η，m)，2.47 (3Η，s)，3.72 (1H, t),7.39(lH, d),7.73(lH, d), 8.37 (1H, d) MS m/e (M+H) + 253 之方式，使用中間物56及 以下實施例係依類似實施例 適當之胺基酯起始物質製備： 125856.doc -155 - 200827346 化合物 實施例 名稱 1H NMR5 MS m/e MH+ 160 2-[(3S)-l-[5-(l-金剛烷基 胺甲酿基)-6-甲基-〇比变· 2·基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.18-1.28 (1H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.64 (7H, s), 1.80-1.86 (2H, m),2.02 (9H, s), 2.10-2.16 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.64-2.69 (1H, m), 2.83-2.89 (1H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 6.57 (1H, d),7.41 (1H, d), 7.45 (1H, s), 12.16 (1H, s) 412 ; HPLC tR=1.50 分鐘 中間物56 N-金剛烷-1-基-6-氯-2-甲基菸醯胺
中間物56係使用類似製備中間物55所用之方法製備。 NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 1.65 (6Η, s)5 2.04 (9Η? s)，2·47 (3Η, d)，7·36 (1Η，d)，7.37-7.40 (1Η，m)，7·68 (1Η， d)，7·96 (1H，s) MS m/e (M+H) + 305 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物57及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR8 MS m/e MH+ 161 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺曱酿基)-6·曱基-0比咬-2-基]-3-旅咬基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6)1.23(lH,t), 1.40 (lH,t), 1.50 (2H, d), 1.63-1.67 (1H, m), 1.70 (2H, s), 1.82 (8H, d), 1.92 (2H, s), 2.06 (2H, d), 2.11-2.28 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.66-2.71 (1H, m), 2.88 (1H, d), 3.98 (lH,t), 4.21 (2H, d), 6.60 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.88 (1H, d), 12.18 (lH,bs) 412 ； HPLC tR=1.52 分鐘 中間物57 -156- 125856.doc 200827346 N-金剛烷-2-基-6-氯-2-甲基菸醯胺
中間物57係使用類似製備中間物55所用之方法製備。 lK NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (2Η? d)? 1.71 (2Η, s)，1.78-1.82 (5Η，m)，1·85 (1Η，s)，1·94 (2Η，s)，2·03 (2Η， d)，2.47 (3H，s)，4·04 (1H，d)，7.38-7.40 (1H，m)，7·73 (1H， ( d)，8·39 (1H，d) MS m/e (M+H)+305 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物63及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR5 MS m/e MH+ 162 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺曱酿基)-6-丁基-0比咬-2· 基]-3-哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.87 (3H,t), 1.24-1.33 (3H, m), 1.37-1.52 (3H, m), 1.57-1.66 (3H, m), 1.71 (2H, s), 1.79 (6H, d), 1.85 (2H, s), 1.93 (2H, s), 2.05-2.27 (4H, m), 2.68-2.76 (3H, m), 2.90 (1H, d),3.99(lH, d), 4.21 (2H, d), 6.58 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.86 (1H, d), 12.09(1¾ bs) 454 ； HPLC tR=2.08 分鐘 。/Λ 0 163 3·[5-(2-金剛烷基胺曱醯 基)-6-丁基比淀-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 1HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 0.90 (3H, t), 1.35 (2H, q), 1.40 (lH,t), 1.56 (2H, d), 1.64-1.70 (2H, m), 1.76 (2H, s), 1.81-1.88 (6H, m), 1.98 (2H, s), 2.06 (2H, d), 2.19 (2H, s),2.81 (2H,t),3.50 (2H, d), 3.82 (2H, d), 4.03 (1H, s), 6.30 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.49 (1H, d) 438 ； HPLC tR=1.84 分鐘 中間物58 3-胺基庚-2-烯酸乙酯 -157- 125856.doc 200827346
3-側氧基庚酸乙酯（8.28克，48.13毫莫耳）及乙酸銨 (18.55克，240毫莫耳）於乙醇（80毫升）中在室溫下擾拌96 小時。蒸發溶劑，殘留物於二氣曱烷（100毫升）中挽拌30分 鐘。濾出形成之固體且濾液以水（50毫升）、飽和鹽水（5〇毫 升）洗滌，以MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生乙基3-胺基庚_ 2-烯酸酯（7.8克，94%)之淡黃色油。 iH NMR (300.072 MHz? CDC13) δ 0.90 (3Η5 t)? 1.19-1.29 (3Η，m)，1·31-1_38 (2Η，m)，1.47-1.57 (2Η，m)，2·06·2·13 (2H，m)，4·09 (2H，q)，4·52 (1H，s) MS m/e (M+H) +172 中間物59 1-甲基-4-(1-胺基亞戊基）戊-2-伸二酸5·乙酯
3-胺基庚-2-烯酸乙酯（7.8克，45· 16毫莫耳）於甲苯（80毫 升）中攪拌，添加丙炔酸甲酯（4.865毫升，54.73毫莫耳）， 反應於N2下在100°C攪拌96小時。蒸發溶劑產生撥色油。 層析（Si〇2)以乙酸乙酯/異己烷20至40%溶離產生1-甲基-4-(1-胺基亞戊基）戊-2-伸二酸5-乙酯（9.5克，81°/。）之黃色 油0 125856.doc -158- 200827346 lH NMR (300.072 MHz, CDC13) δ 0.96 (3H, q)5 1.35-1.50 (5H，m)，1.60-1.68 (2H，m)，2·05 (1H，s)，2.54 (2H，t)，3.74 (3H，s)，4.13 (1H，q)，4·26 (2H，q)，6·21 (1H，d)，7.64-7.70 (1H，m) MS m/e (M+H)+256 中間物60 2_ 丁基-6-側氧基-l，6-二氫吡啶-3_甲酸乙酯
1-甲基-4-(1-胺基亞戊基）戊-2_伸二酸乙酯（2克，7·8毫 莫耳）及第三丁醇鈉（1〇〇毫克，1毫莫耳）於NMP (20毫升）中 擾拌。溶液於1 80°C加熱4小時產生極深色之溶液。冷卻 % ’反應以冰/水稀釋（5〇毫升），過濾形成之沉澱物，以水 洗;條（10¾升）並乾燥產生2 -丁基-側氧基二氫σ比咬_3_ 甲酸乙酯（1.35克，78%)之灰色粉末。 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.90 (3Η，t)，1.28 (3Η， t)，1.31-1.38 (2Η，m)，1·50-1·58 (2Η，m)，2.90 (2Η，m)，4.22 (2H，q)，6·21 (1H，d)，7.82 (1H，d)，11.97 (1H，s) MS m/e (M+H)+224 中間物61 2· 丁基-6-氣於驗酸乙醋 125856.doc -159- 200827346
2- 丁基-6-側氧基·ι，6_二氫吡啶_3_甲酸乙酯（450毫克， 2.02毫莫耳）於磷醯氣（1〇毫升，3〇·5毫莫耳）中攪拌並加熱 至120 C歷經2小時，產生澄清棕色溶液。蒸發反應，殘留 物溶於EtOAc(25毫升）中，以水（25毫升）、飽和鹽水（25毫 f 升）洗滌之後以MgSCU乾燥過濾並蒸發。殘留物層析 (Si〇2) ’以乙酸乙酯/異己烷1〇至3〇0/〇溶離產生2_ 丁基_6_氯 私驗酸乙酯（395毫克，81%)之澄清油。 H NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.91 (3H，t)，1.30-1.39 (5Η，m)，1.58-1.65 (2Η，m)，3·〇2 (2Η，t)，4.34 (2Η，q)5 7.48 (1H，d)，8.16-8.19 (1H，m) MS m/e (M+H)+242 中間物62
2"* 丁基-6-氯於驗酸
2-丁基-6-氣菸鹼酸乙酯（395毫克，163毫莫耳）於甲醇 (1〇毫升）中攪拌且添加2M氫氧化鈉（2毫升，4毫莫耳）。溶 液於至溫攪拌16小時。蒸發溶劑，殘留物溶於冰/水（1〇毫 升）中且以2M HC1酸化。乳狀溶液以二氣甲烷萃取（2χ15毫 125856.doc -160- 200827346 升），結合之萃取液以MgS〇4乾燦， 燒濕磨產生2 -丁基-6 -氯於驗酸（3⑽ 體。 過濾並蒸發， 毫克，86。/❶）之 Μ異己 白色固 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) s 〇 9〇 (3Η，〇 (2H，m)，1.58-1.66 (2H，m)，3·〇6 (2H，t)，7 45 ⑽ (1H，d)，13·41 (1H，s) MS m/e (M+H)+214. 中間物63 29_1·38 d)，8·17
N-金剛烧-2-基-2-丁基_6-氣於釀胺
草醯氣（0.105毫升，L20毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中之 >谷液於氮下以2分鐘時間逐滴添加於2 _ 丁美6 & — 、 土 _〇-氧終驗酸
(214毫克，1·00毫莫耳）於二氣曱烷（25毫升）中之攪拌懸浮 液中。形成之溶液於室溫攪拌4小時。將反應混合物 且溶解於DCM中（5毫升）。此溶液於氮下以2分鐘時間逐滴 添加於2-金剛烷胺鹽酸鹽（188毫克，1〇〇毫莫耳）及以_乙某 二異丙基胺（0_693毫升，4.01毫莫耳）於二氣甲烷（2〇毫升） 中之攪拌溶液中。形成之溶液於室溫攪拌16小時。反應混 合物以DCM稀釋（20毫升），連續以〇·1 M HC1 (20毫升）、飽 和NaHC〇3(2〇毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌。有機層以 MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生沁金剛烷_2_基·2_ 丁基_6_氯 125856.doc -161 - 200827346 菸醯胺（290毫克，83%)。 巾 NMR (400.13 MHz，DMs〇_d6) δ 〇 87 (3H，〇,】Μ 34 (2H，m)，1.50 (2H，d)，1.57-1.64 (2H，m)，i.7i (2H，s)，1.82 (6H, d), 1.92 (2H, s), 2.03 (2H, d), 2.7? (2Η> t)> 4.〇5 (lH, t)，7.38 (1H，d)，7.70 (1H，d)，8.43 (1H，d) MS m/e (M+H)+=347 以下實施例係依類似實施例i之方式，使用中間物64及 適當之胺基酯起始物質製備： / a ______ 化合物 實施例 名稱 1Η NMR8 MS m/e MH+ 164 2- [(3S)-l-[6-丁基-5·(環己 基胺曱酿基)η比咬-2-基]- 3- 哌啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.87 (3H, t), 1.02-1.48 (10H, m), 1.55-1.88 (9H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.75 (3H, t), 2.88 (1H, d), 3.67 (lH，s)，4.20 (2H，t)，6.57 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.84 (1H, d), 12.07 (1H, s) 402 ； HPLC tR=1.65 分鐘 中間物64 2 -丁基-6·氣-壞己基於酿胺
中間物64係使用類似製備中間物63所用之方法製備。 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3Η5 t)5 1.09-1.36 (7Η，m)，1.56-1.63 (3Η，m)，1.70-1.74 (2Η，m)，1.83 (2Η， s)，2.78 (2H，t)，3.69-3.76 (1H，m)，7.38 (1H，d)，7.70 (1H， d)，8·39 (1H，d) MS m/e (M+H)+295 125856.doc -162- 200827346 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物65及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1H NMR δ MS m/e MH+ 165 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱 醯基)-6-環丙基-吡啶-2-基]-3-娘咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.78-0.97 (6H, m), 1.07-1.45 (7H, d), 1.55-1.90 (7H? d), 2.10-2.23 (2H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 2.84-2.91 (1H, m), 3.68-3.71 (1H, m), 4.09 (1H, d), 4.17 (1H? d), 6.50 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.88 (1H, d), 12.09 (1H, s) 386 HPLC tR=2.2 分鐘 中間物65 6 -氣-Ν-ί辰己基於酿胺
6-氯-2-環丙基菸醯氣（PATENT W02005/080342) (0.216 克，1毫莫耳）於DCM(2.5毫升）中之溶液於20°c在氮下以2 分鐘時間逐滴添加於環己基胺（0.171毫升，1.50毫莫耳）及 N-乙基二異丙基胺（0.606毫升，3.50毫莫耳）於THF(5毫升） 中之攪拌溶液中。形成之溶液於室溫攪拌2小時。反應混 合物以DCM稀釋（10毫升），連續以2M HC1 (10毫升）、飽和 NaHCO3(10毫升）及飽和鹽水（10毫升）洗滌。自相分離柱匣 (15毫升）收集有機層並蒸發產生粗產物。此以Et20濕磨產 生固體，其藉過濾收集並於真空下乾燥產生6-氯-N-環己 基-2-環丙基菸醯胺（79%)之白色固體。 m/z (EI+) (M+H)+=279 ; HPLC tR=2.43分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物66及 125856.doc -163 - 200827346 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1Η NMR δ MS m/e MH+ 166 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺曱酿基)-6-環丙基-σ比 咬-2-基]-3-娘咬基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.78-0.81 (2H, m), 0.84-1.00 (2H, m), 1.20-1.44 (2H, m), 1.51 (2H, d), 1.61-1.64(1¾ m), 1.71 (2H, s), 1.83 (8H, d), 1.94 (2H, s), 2.05-2.22 (4H, m)5 2.42-2.46 (1H, m), 2.65-2.71 (1H, m), 2.88(1H, t), 4.01 (lH，t)，4.10 (lH，d), 4.18 (1H, d), 6.52 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.86(lH，d)，12.01(lH，vbs)。 438 HPLC tR=2.74 分鐘 中間物66 N -金剛烧-2 -基-6-氣- 2-¾丙基於酿胺
中間物66係使用類似製備中間物65所用之方法製備。 m/z (EI + ) (M+H) + = 331 ; HPLC tR=2.92分鐘 以下實施例係依類似實施例1之方式，使用中間物67及 適當之胺基酯起始物質製備·· 164- 125856.doc 200827346 化合物 實施例 名稱 1HNMR6 MS m/e MH+ 167 2- [(3S)-l-[6-環丙基-5· [[(2r，5s)-5·經基-2-金剛烧 基]胺甲醯基]吡啶-2-基]· 3- 哌啶基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.78-0.81 (2H, m), 0.91 (1H, q), 0.97 (1H, t), 1.25 (2H, s), 1.33 (2H, d),1.41 (1H, s), 1.63(4H, d), 1.73 (2H, d), 1.79 (2H, d), 1.94 (1H, s), 1.98 (2H, d), 2.06 (2H, s), 2.10-2.15 (1H, m), 2.17-2.22 (1H, m), 2.41-2.46 (1H, m), 2.68 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.92 (1H, t), 4.09 (1H, d),4.18(lH, d),4.37(lH, s), 6.51 (1H, d),7.42(lH, d), 7.83 (1H, d), 11.99 (1H, bs) 454 HPLC tR=1.75 分鐘 中間物67 反-4-氣-2-環丙基-N-((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基）菸醯胺
中間物67係使用類似製備中間物65所用之方法製備。 m/z (EI+) (M+H)+=347 ; HPLC tR=1.86分鐘 實施例168 2-[(3R)-l-[5-(環己基-甲基-胺甲醯基）-6-丙基硫基·吡啶-2-基】-3-哌啶基]乙酸
6-氯環己基-2-丙基硫基-吡啶-3-甲醯胺（中間物2， 1.46克，4.66毫莫耳）、（R)-3-哌啶乙酸甲酯鹽酸鹽（〇.90 克，4·66毫莫耳）、K2C03 (1.93克，13.98毫莫耳）及丁腈於 -165- 125856.doc 200827346 微波管中混合且於17(TC攪拌2小時。混合物自較不溶之白 色混合物變成橙色溶液。於減壓下移除大部分丁腈。添加 水（20毫升），產物於Et0Ac中萃取（2x40毫升），以鹽水洗務 (10宅升）’以MgS〇4乾燥，過渡並於減壓下蒸發產生撥色 油。其預先放置於矽藻土上且藉急速管柱層析純化 (Si02，溶離劑梯度：〇%至50%，己烷：Et〇Ac)產生2· [(3R)-l-[5-(環己基胺甲酷基）_6·丙基硫基_^比咬基]-3-派 咬基]乙酸甲酯之淡黃色油，其結晶產生白色固體（丨· i 5 克，57%)〇 粗製之混合物隨後於Ν2下在乾燥氣體器皿中溶於 THF(25毫升）中，於室溫下添加in LiHMDS溶液（2 92毫 升，2.92毫莫耳）。於室溫擾拌2小時後，添加1^1(199微 升’ 3.12毫莫耳），形成之澄清黃色溶液於室溫攪拌隔夜。 將反應終止且分溶於EtOAc(50毫升）及飽和NH4C1水溶液 (20毫升）之間。水層以Et0Ac萃取（2x2〇毫升），結合之有機 物以Na2S〇4乾燥，過濾並蒸發產生澄清黃色膠。藉急速管 柱層析純化（Si〇2，溶離劑梯度：己烷：EtOAc，30%至 80% EtOAc)產生2-[(3R)-l-[5-(環己基-曱基-胺甲醯基）_6- 丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯之無色膠（4〇〇毫 克，34%) 〇 ό亥膠;谷於甲醇中且添加2n NaOH水溶液（2.6毫升，5.22 耄莫耳）。反應於室溫攪拌4小時。TLC顯示不再有起始物 質。MeOH於減壓下蒸發，其餘溶液酸化至pH 4·6。產物 於DCM中萃取（2x25毫升），以鹽水洗滌（1〇毫升），以 125856.doc -166- 200827346
MgS〇4乾燥，溶劑於減壓下蒸發，產生2-[(3R)-l-[5-(環己 基-甲基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶基]_3_哌啶基]乙酸 之無色膠。於乙醚中濕磨而產生白色固體（3 52毫克， 93%) 〇 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0·94 (3H，t)，1.00-1.09 (2H，m)，1.25-1.40 (2H，m)，1.47-1.55 (4H，m)，1.56-1.81 (8H，m)，1.84-1.91 (2H，m)，2.20-2.26 (2H，m)，2.70-2.90 (4H，m)，2.95 (1H，m)，2.97-3.11 (2H，m)，4·15 (1H，d)， 4.27 (1H，d)，6·50 (1H，d)，7·23 (1H，d)，12.22 (1H，br s) MS m/e MH+434 以下實施例係依類似實施例168之方法，使用中間物2及 適當之胺基酯起始物質製備： 化合物 實施例 名稱 1Η NMR δ MS m/e MH+ 169 2-[(3S)-l-[5-(環己基-甲基-胺 甲醯基)-6-丙基硫基·η比咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.94 (3H,t), 1.05-1.11 (2H, m), 1.20-1.30 (2H, m), 1.41-1.51 (4H, m), 1.56-1.69 (8H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.14-2.26 (2H, m), 2.65-2.85 (4H, m), 2.85 -2.95 (1H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 4.15 (1H, d), 4.28 (1H, d), 6.50 (1H, d), 7.23 (1H, d), 12.15 (1H, br s) 434 實施例170 [(3S)-l-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯 基】-6-(丙基硫基）吡啶-2-基}哌啶-3·基】乙酸
125856.doc -167- 200827346 氳氧化鈉（0.036克，〇·9毫莫耳）於水（〇45毫升）中之溶液 於18°C以1分鐘之時間逐滴添加於[(3S)-1_{5_[G2r，5sy5_甲 氧基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯基卜6_(丙基硫基）吡啶_2_ 基}哌啶-3-基]乙酸甲酯（中間物69，96毫克，〇18毫莫耳） 於MeOH (5毫升）中之攪拌溶液中。形成之溶液於18。〇攪拌 45小時。反應混合物以2M HC1調至pH 4.5且反應混合物以 EtOAc稀釋（50毫升），連續以水（2〇毫升）及飽和鹽水（2〇毫 升）洗務。有機層以MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生粗產 物。粗產物藉製備HPLC純化（Phenomenex Gemini C18 110A (axia)管柱，5微米二氧化矽，21毫米直徑，loo毫米 長度），使用水（含有0.5% NH3)與MeCN之極性漸低混合物 作為溶離劑。含所需化合物之溶離份於減壓下濃縮以移除 大部分之CH3CN。無色溶液以2M HC1調至pH 4.5，濾出白 色固體，以水洗滌（2x5毫升），於真空下乾燥產生[(35>1· {5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2_基甲基）胺甲醯基]_6-(丙 基硫基）吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸（54毫克，58%)之白色固 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0·95 (3H，t)，1.21-1.33 (1H，m)，1.40-1.53 (3H，m)，1.58-1.77 (9H，m)，1.80-2.00 (4H，m)，2.14-2.26 (3H，m)，2.39-2.45 (2H，m)，2.70-2.75 (1H，m)，2·91-3·13 (9H，m)，4.01-4.04 (1H，m)，4.11-4.19 (1H，m)，4·25-4·28 (1H，m)，6·51 (1H，d)，7.27 (1H，d)， 12.09 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+=516 ; HPLC tR=2.67分鐘 125856.doc -168 - 200827346 中間物68 6-氣-7V-((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷_2_基甲基-2-(丙基硫 基）於醯胺及6 -氣-7V-((2r，5s)-5-經基金剛烧-2-基）-iV«甲基-2-(丙基硫基）菸醯胺
6_氯-N-((2r，5s)-5_羥基金剛烷_2_基）_2_(丙基硫基）於醯胺 (中間物12 ’ 0.38克’ 1毫莫耳）於氮下以2分鐘時間分批添 加於在DMF(5毫升）中冷卻至〇°C之氫化鈉（6〇%於油中之分 散液）（0.043克，1.07毫莫耳）中。形成之懸浮液於2{rc加 溫並擾拌1小時。溫度降至〇。(3且一次添加甲基埃（〇 〇69毫 升，1·1毫莫耳），懸浮液於2(rc加溫並攪拌另外18小時。 反應混合物以飽和氯化銨水溶液中止反應（5毫升）之後以 (EtOAc稀釋（50毫升），連續以水（1〇毫升）及飽和鹽水（1〇毫 升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發產生粗產 物。粗產物藉急速二氧化石夕層析純化，溶離梯度〇至1 〇〇〇/〇 丑丈〇八0之〇€1^溶液。將純溶離份蒸乾產生6_氣_#_((21>，53)_ 5-甲氧基金剛烷-2-基）-，甲基(丙基硫基）菸醯胺⑺〇77 克，19%)之澄清玻璃狀物及6•氯_|((2r，5s)_5_羥基金剛烷_ 2-基）-#·甲基-2-(丙基硫基）菸醯胺（ο」〇3克，77%)之白色 固體。 125856.doc •169- 200827346 6 -氯-#-((21*，5 s )-5-甲氧基金剛烧-2 -基甲基-2_(丙基硫 基）菸醯胺 巾 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0·97 (1H，t)，1.49-1.55 (2H，m)，1.61-1.77 (8H，m)，1.92-1.99 (2H，m)，2.15-2.20 (1H，m)，2·39_2.46 (2H，m)，2·99 (3H，s)，3·ιι_3 i6 (5H， m)，3.95-4.15 (1H，m)，7.29 (1H，d)，7.64 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=409 ; HPLC tR=2.88分鐘 6-氯善（(2r，5s)-5-羥基金剛烷基）亦甲基_2(丙基硫基） 菸醯胺 巾 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.97 (1H，t)，1 46-1.52 (2H，m)，1.59-1.77 (8H，m)，1.90-1.98 (2H, m)，2 10-2.14 (lH,m)，2.29-2.37 (2H，m)，3.00(3H，s)，3.l4(2Ht) 3 95· 4.12 (1H, m), 4.41 (1H，s)，7·29 (1H，d)，7.64 (1H d) m/z (ESI+) (M+H)+=395 ; HPLC tR=2.42分鐘 中間物69 [(3S)-l-{5-[((2r，5s)-5 -甲氧基金剛烧_2_基）（甲基）胺甲醯 基]·6-(丙基硫基）17比咬-2-基}旅咬-3-基]乙酸甲酉旨
6-氯-7V-((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基）-沁甲基-2-(丙基硫 基）菸醯胺（0.074克，0.18毫莫耳）於氮下以1小時之時間添 125856.doc -170- 200827346 加於在丁腈（3毫升）中溫至130°C的（S)-2-(哌啶-3-基）乙酸甲 酯。HC1 (0.053克，0.27毫莫耳）及碳酸鉀（0.088克，0.63毫 莫耳）。形成之懸浮液於130°C攪拌168小時。反應混合物 以EtOAc稀釋（50毫升），連續以水（20毫升）及鹽水（20毫升） 洗滌。有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生粗產物， [(3S)-l-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯 基]-6-(丙基硫基）吼啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯（97毫克， 100%)之黃色膠。 m/z (ESI + ) (M+H)+=530 ; HPLC tR=3.13 分鐘 實施例171 [(3S)-l-{5-[((2r，5s)_5_羥基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯基】-6-(丙基硫基）《比咬-2-基}旅咬_3_基]乙酸
氫氧化鈉（0.066克，1.65毫莫耳）於水（0.83毫升）中之溶 液於18°C以1分鐘之時間逐滴添加於[(3S)-l-{5-[(5-羥基金 剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯基]-6-(丙基硫基）吡啶-2-基}哌啶_ 3-基]乙酸甲酯（171毫克，0.33毫莫耳）於MeOH (5毫升）中 之攪拌溶液中。形成之溶液於18°C攪拌20小時。反應混合 物以2M HC1調至pH 4.5且反應混合物以EtOAc稀釋（5〇毫 升），連續以水（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌。有機層 以MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。殘留物溶於 125856.doc -171 - 200827346 DCM(10毫升），少許懸浮液經耐綸millipore滤器過滤以移 除固體。蒸發產生產物，[(35>l-{5-[((2r，5s)-5-羥基金剛 烷-2-基）（甲基）胺甲醯基]-6-(丙基硫基）吼啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸（162毫克，98%)之白色固體。 NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 0.95 (3Η? t)5 1.24-1.29 (2Η，m)，1.41-1.52 (3Η，m)，1·57-1·72 (8Η，m)，1.82-2.00 (4H，m)，2.10-2.26 (3H，m)，2.30-2.35 (2H，m)，2.69-2.75 (1H，m)，2.90-3.11 (6H，m)，3.99-4.03 (1H，m)，4.11-4.88 (1H，m)，4.24-4.30 (1H，m)，4.38 (1H，s)，6.51 (1H，d)，7·26 (1H，d)，12.09 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+=502 ; HPLC tR=2.29分鐘 中間物70 [(3 8)-1-{5-[((21*，5 8)_5_羥基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯基卜 6-(丙基硫基）吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
6-氯-A^((2r，5s)-5-羥基金剛烷-2-基甲基-2-(丙基硫 基）菸醯胺（0·289克，〇·73毫莫耳）於氮下小時之時間添 加於在丁腈（5毫升）中溫至13〇t：2(s)_2_(哌啶_3_基）乙酸甲 S旨.HC1 (0.213克，U毫莫耳）及碳酸鉀（〇 354克，2 %毫莫 耳）。形成之懸浮液M13(rc攪拌168小時。反應混合物以 125856.doc -172- 200827346
EtOAc稀釋（50毫升），連續以水（2〇毫升）及鹽水（2〇毫升）洗 滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產 物藉急速二氧化石夕層析純化，溶離梯度0至EtOAc之 DCM溶液。將純溶離份蒸乾產生 基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯基]_6_(丙基硫基）π比啶-2-基} 派啶-3-基]乙酸甲酯（0.282克，75%)之白色固體。 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3Η, t)5 1.27-1.32 (1Η，m)，1.41-1.52 (3Η，m)，1.58-1.70 (9Η, m)，1.79-2.00 (4H，m)，2·11 (1H，s)，2.25-2.36 (4H，m)，2.71-2.77 (1H， m)，2.90-3.10 (6H，m)，3·62 (3H，s)，3.99-4.03 (1H，m)， 4·11·4·17 (1H，m)，4.22-4.28 (1H，m)，4·38 (1H，s)，6.52 (1H，d)，7·27 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=516 ; HPLC tR=2.68分鐘 實施例172 {(3S)-l-[5-(金剛烷4-基胺甲醯基）-6-(丙基硫基）吡啶_2_基】 旅咬-3-基}乙酸
虱虱化鋰（0.053克，1.26毫莫耳）於水（1毫升）中之溶液於 ifc以1分鐘之時間逐滴添加於{(3S)_W5_(金剛烷_丨-基胺 甲醯基）6-(丙基硫基）吼咬_2_基]α辰咬基}乙酸曱酯（中間 物3 204耄克，〇·42耄莫耳）於MeOH (3毫升）及THF(2毫 升）中之攪拌溶液中。形成之溶液於丨8。〇攪拌2〇小時。反 125856.doc -173 - 200827346 應混合物以2M HC1調至pH 4.5且反應混合物以EtOAc稀釋 (50毫升），連續以水（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌。有 機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生{(35>1-[5-(金剛烷-1-基胺甲醯基）-6-(丙基硫基）吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸（180 毫克，91%)之白色固體。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3Η5 t)5 1.21-1.49 (2Η，m)，1.55-1.70 (9Η，m)，1.78-1.89 (2Η，m)，1.99-2.06 (9H，m)，2·11-2·25 (2H，m)，2·70·2·76 (1H，m)，2.87-3.03 (3H，m)，4·19 (1H，d)，4·27 (1H，d)，6.45 (1H，d)，7.31 (1H， s)5 7·53 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=472 ; HPLC tR=3.12分鐘 中間物71 N-金剛烧-1-基_2,6 -二氣於酿胺
2,6-二氣菸醯氣（4·21克，20毫莫耳）於DCM(20毫升）中之 /谷液在0 C於氮下以30分鐘時間逐滴添加於丨_胺基金剛燒 (3.03克’ 20毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（419毫升，24毫 莫耳）於DCM(20毫升）中的攪拌懸浮液中。形成之懸浮液於 至溫攪拌18小時。反應混合物以Et〇Ac稀釋（5〇〇毫升），連 續以水（100毫升）及飽和鹽水（5〇毫升）洗滌。有機層以 MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產物藉急速二氧 化矽層析純化，溶離梯度〇至5% Et2〇2DCM溶液。將純溶 125856.doc •174- 200827346 離伤蒸乾產生金剛烷小基-2,6-二氣菸醯胺（5·57克， 76%)之白色固體。 NMR (400.13 MHz? DMSO-d,) δ 1.63-1.67 (6Η5 m)5 2·〇1_2·08 (9Η，m)，7.61 (1Η，d)，7.90 (1Η，d)，8·12 (1Η，s) m/z (ESI+) (M+H)+=366 ; HPLC tR=2.66分鐘 中間物72 N-金剛烧-l-基-6-氯-2-(丙基硫基）於醯胺
將1_丙硫醇（0.499毫升，5·50毫莫耳）在2〇ac於氮下於2分 鐘時間内逐滴添加於在丁腈（1 5毫升）中之金剛烷_ 基_ 2,6-二氯菸醯胺（1.63克，5毫莫耳）及碳酸鉀（2.07克，15.00 毫莫耳）中。形成之懸浮液於15(TC加熱2小時。反應混合 物以EtOAc(60毫升）稀釋，連續以水（2〇毫升）及飽和鹽水 (20毫升）洗滌。有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生， 金剛烷-1-基-6-氣-2-(丙基硫基）菸醯胺（2.21克，100%)之白 色固體。 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H? t)? 1.61-1.66 (8H，m)，2.01-2.07 (9H，m)，3.04 (2H，t)，7·24 (1H，d)，7.67 (1H，d)，7.94 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+=365 ; HPLC tR=3.30分鐘 中間物73 {(3S)-l-[5-(金剛烧-1-基胺甲醯基）-6-(丙基硫基）吼咬-2-基] 125856.doc -175- 200827346 哌啶-3-基}乙酸甲酯
將N-金剛烧—1-基-6-氣-2-(丙基硫基）菸醯胺（0.365克，1 毫莫耳）添加於在丁腈（4毫升）中之（S)·曱基2-(哌啶-3-基）乙 酸酯.HC1 (0_194克，1毫莫耳）及碳酸鉀（〇·4ΐ5克，3毫莫 耳）中且於150°C加熱2小時。反應混合物以EtOAc稀釋（50 毫升），連續以水（20毫升）及鹽水（20毫升）洗滌。有機層以 MgS04乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產物藉急速二氧 化矽層析純化，溶離梯度為己烷中之0至50% EtOAc。·純 溶離份蒸乾產生{(3S)-l-[5-(金剛烷-1-基胺甲醯基）-6-(丙 基硫基）σ比啶·2·基]哌啶-3-基}乙酸甲酯（〇·215克，44%)之 白色固體。 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3Η? t)5 1.22-1.33 (1Η，m)，1.37-1.48 (lH，m)，1.55-1.69 (9Η，m)，1.76-1.91 (2H，m)，1.99-2.06 (9H，m)，2.23-2.35 (2H，m)，2.72-2.78 (1H，m)，2.87-3.02 (3H，m)，3.61 (3H，s)，4.18 (1H，d)，4.26 (1H, d)，6·46 (1H，d)，7·31 (1H，s)，7.54 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=486 ; HPLC tR=3.54分鐘 實施例173 {(3S)-1-[6-(丙硫基）-5-(四氫哌喃-4-基胺甲醯基）吡啶-2-基】哌啶-3-基}乙酸 125856.doc -176 - 200827346
氫氧化鋰（0.055克，1·29毫莫耳）於水（1毫升）中之溶液於 18°C以1分鐘之時間逐滴添加於{(3S)-l-[6-(丙基硫基）_5-(四氫- 2H-旅喃-4-基胺甲醯基）。比咬-2-基]派咬_3_基丨乙酸甲 酯（I88毫克，0.43毫莫耳）於MeOH(1 2毫升）及THF(2毫升）中 之攪拌溶液中。形成之溶液於18°C攪拌20小時。反應混合 ( 物以2M HC1調至pH 4.5且反應混合物以EtOAc稀釋（50毫 升）’連續以水（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌。有機層 以MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生(丙基硫基）_5· (四氫-2//-哌喃-4-基胺甲醯基）吡啶-2-基]哌啶_3_基}乙酸 (191毫克，100。/〇)之白色固體。 咕 NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) δ 0·95 (3H，t)，1.25-1.88 (11H5 m)5 2.13-2.25 (2H? m)5 2.72-2.77 (1H5 m)5 2.85-3.02 (3H，m)，3.33-3.40 (2H，m)，3.84-3.90 (3H，m)，4.21 (1H， d)，4.30 (1H，d)，6·49 (1H，d)，7·64 (1H，d)，7.91 (1H，d)， 1 2· 1 8 (1H，s) Π1/Ζ (ESI + ) (M+H)+=422 ; HPLC tR=2.05 分鐘 中間物7 4 一氣-ΑΛ»(四氮-27/-旅喃-4-基）於酿胺
-177- 1 ,6_二氣菸醯氯（4.21克，20毫莫耳）於DCM(20毫升）中之 2 125856.doc 200827346 溶液在Ot：於氮下以30分鐘時間逐滴添加於4-胺基四敷旅 喃（2.03克，20毫莫耳）及N-乙基二異丙基胺（4.19毫升，24 毫莫耳）於DCM(20毫升）中的攪拌懸浮液中。形成之懸浮液 於室溫攪拌18小時。反應混合物以DCM稀釋（200毫升）， 連續以水（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌。有機層以 MgSCU乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產物藉急速二氧 化石夕層析純化’溶離梯度〇至100% EtOAc之DCM溶液。將 純溶離份蒸乾產生2,6-二氣-ΛΓ-(四氫哌喃-4-基）終醯胺 (5·03克，92%)之白色固體。 [H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.53 (2Η, m)5 1.78-1.83 (2Η，m)，3.37-3.43 (2Η，m)，3.83-3.88 (2Η，m)， 3.91-4.00 (1H，m)，7.66 (1H，d)，7.98 (1H，d)，8.65 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=273 ; HPLC tR=1.28 分鐘 中間物75 6-氯-2-(丙基硫基）·#_(四氫_2//-哌喃-4-基）菸醯胺
六甲基一石夕氮化納（1 M in THF)(9毫升，9毫莫耳）於N2 下添加於1-丙硫醇（0.684克，9毫莫耳）於DMF(14毫升）中之 溶液中。此溶液於N2下添加於2,6-二氯-ΛΓ-(四氫-2//-哌喃-4-基）於醯胺（2·93克，9毫莫耳）於DMF(14毫升）中之溶液中 並攪拌18小時。反應混合物以Et〇AC稀釋（2〇〇毫升），連續 125856.doc -178- 200827346 以水（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌。有機層以MgS04 乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產物藉急速二氧化矽層 析純化，溶離梯度0至50% EtOAc之DCM溶液。將純溶離 伤蒸乾產生2，6 -二氯-iV-(四氫-27/·旅喃-4 -基）終酿胺（2.60 克，92%)之白色固體。 NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 0.97 (3Η, t)5 1.45-1.55 (2Η，m)，1.59-1.68 (2Η，m)，1.75-1.79 (2Η，m)，3.04 (2Η，t)， 3.34-3.43 (2H，m)，3.84-3.96 (3H，m)，7.29 (1H，d)，7.78 (1H，d)，8·49 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=315 ; HPLC tR=2.17分鐘 中間物7 6 {(3S)-l-[6-(丙基硫基）-5-(四氫_2H-旅喃-4-基胺甲醯基）n比 咬-2-基]旅啶-3-基}乙酸甲酯
6-氣-2-(丙基硫基）_#·(四氫_2仏哌喃_4_基）菸醯胺（0.205 克’ 0.65毫莫耳）添加於在丁腈毫升）中之（s)_2_(哌啶 基）乙酸甲酯· HC1 (0.189克，0.98毫莫耳）及碳酸鉀（0.607 克，2.93毫莫耳）中且於i5(rc加熱4小時。反應混合物以 DCM稀釋（50毫升），連續以水（2〇毫升）及鹽水（2〇毫升）洗 ;仏有機層以MgS〇4乾燥’過濾並蒸發產生粗產物。粗產 物藉急速一氧化矽層析純化，溶離梯度〇至1 〇〇%於己烷中 EtOAc : MeOH (19 : 1)。將純溶離份蒸乾產生{(38)小[6_ 125856.doc -179- 200827346 (丙基硫基）-5-(四氫_2H-哌喃-4-基胺甲醯基）吡啶-2-基]哌 咬-3-基}乙酸曱酯（0.214克，76%)之白色固體。 !H NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 0.95 (3H? t)5 1.23-1.34 (1Η，m)，1.37-1.93 (10Η，m)，2.24-2.35 (2Η，m)，2.73-2.79 (1H，m)，2·86_3·00 (3H，m)，3.33-3.41 (2H，m)，3.61 (3H， s)，3.83-3.93 (3H，m)，4.19 (1H，d)，4.29 (1H，d)，6.50 (1H， d)，7·64 (1H，m)，7·92 (1H，m) m/z (ESI + ) (M+H)+=436 ; HPLC tR=2.46分鐘 實施例174 [(3S)-l-{5-[甲基（四氫-2H-哌喃-4·基）胺甲醯基】-6·(丙基硫 基）0比咬-2-基}旅咬-3·基】乙酸
氫氧化鈉（0.130克，3.25毫莫耳）於水（1.63毫升）中之溶 液於18°C以1分鐘之時間逐滴添加於[(3S)-l-{5-[甲基（四氫-2H-旅喃-4-基）胺甲醯基]-6-(丙基硫基”比咬-2-基}派咬- 3-基]乙酸曱酯（293毫克，0.65毫莫耳）於MeOH (5毫升）中之 攪拌溶液中。形成之溶液於18t攪拌20小時。反應混合物 以2M HC1調至PH 4.5且反應瑪合物以EtOAc稀釋（50毫 升），連續以水（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）洗滌。有機層 以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。殘留物溶於 DCM(1 0耄升），少許懸浮液經耐綸miiHp〇re^器過遽以移 除固體。蒸發產生產物，[(35>1-{5-[甲基（四氫-2//-哌喃_ 125856.doc -180- 200827346 4-基）胺甲醯基]-6-(丙基硫基）π比啶-2-基}哌啶_3-基]乙酸 (281毫克，100%)之白色固體。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO_d6) δ 0.93 (3H，t)，1.23-1 29 (1H，m)，1.40-1.92 (10H，m)，2.14-2.26 (2H，m)，2.67-3 55 (9H，m)，3·89 (2H，d)，4.15 (1H，d)，4·28 (1H，d)，4.36-4.66 (1H，m)，6.51 (1H，d)，7·26 (1H，d)，12.16 (1H，s) m/z (ESI + ) (M+H)+=434 ; HPLC tR=2.13 分鐘 中間物77 6 -氯-N-甲基-2-(丙基硫基）-N_(四氫-2H-派喃-4-基）於醯胺
於DMF(4^升）中之6-氣-2·(丙基硫基）·#·(四氫辰喃· 4-基）菸醯胺（0.410克，1.3毫莫耳）於氮下以2分鐘時間分批 添加於在DMF(2毫升）中冷卻至〇t：的氫化鈉（6〇%於油中之 分散液）（0.063克，1.56毫莫耳）並攪拌25分鐘。一次添加 甲基碘（0.069毫升，1.1毫莫耳），懸浮液於劝它加溫並攪拌 72小時。反應混合物以飽和氣化銨水溶液中止反應（5毫升） 之後以EtOAc稀釋（50毫升），連續以水〇〇毫升）及飽和鹽水 (10毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發產生粗 產物。粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度〇至 100% EtOAc之DCM溶液。將純溶離份蒸乾產生6_氯亦甲 基-2-(丙基硫基(四氫-277-哌喃基）菸醯胺（〇·422克， 125856.doc -181 - 200827346 99%)之無色澄清膠。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (Rotamers) δ 0.95 (3H + 3H，q)，1.18 (1H，t)，1.50-1.68 (4H +4H，m)，1·75-1·85 (2H +2H，m)，2.67 (3H，s)，2.89 (3H，s)，3.07-3.18 (3H +3H，m)， 3.27-3.37 (1H，m)，3.42 (1H +1H，d)，3_81 (1H +1H，d)， 3·93_3·97 (1H +1H，m)，4.53-4.63 (1H，m)，7.28-7.31 (1H + 1H，m)，7·64-7·68 (1H +1H，m) m/z (ESI + ) (M+H)+=329 ; HPLC tR=2.28分鐘 中間物78 [(3S)·：!-{5-[甲基（四氫-2H-哌喃-4-基）胺甲醯基]-6-(丙基硫 基）吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯
6-氣甲基-2-(丙基硫基）-ΛΓ-(四氫-2//-哌喃-4-基）菸醯 (.： 胺（0·398克’ 1·21毫莫耳）添加於在丁腈（3毫升）中之（S)-2-(派啶-3-基）乙酸曱酯.HC1 (0·353克，丨.82毫莫耳）及碳酸鉀 (0.753克’ 5.45毫莫耳）且於i50°C加熱4小時。反應混合物 以DCM稀釋（60毫升），連續以水（2〇毫升）及鹽水（20毫升） 洗條。有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗 產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度〇至100% EtOAc 之DCM溶液。將純溶離份蒸乾產生[(3S)-l-{5-[甲基（四氫-2H-旅喃-4-基）胺甲醯基](丙基硫基）吡啶_2-基}哌啶-3-基]乙酸甲酯（0.3 10克，57%)之白色固體。 125856.doc -182- 200827346 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (2H5 t) 1 25-1.31 (1H，m)，1.44-1.93 (10H，m)，2·25·2.36 (2H，m)，2.68-2.84 (4H，m)，2.88-3.11 (3H，m)，3.13-3.49 (2H，m)，3.83-3.94 (2H，m)，4·14 (1H，d)，4.24-4.27 (1H，m)，6.52 (1H，d)，7.26 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=450 ; HPLC tR=2.52分鐘 實施例175 2-[(38)-1_[6_環己基硫基_5-[[(21%58)-5_(二氟甲氧基）_2-金 剛烧基]胺甲醯基]11比咬-2-基]t»比嘻咬_3_基]乙酸
2-[(3 8)-1-[6-壞己基硫基-5-[[(2]：，5 8)-5-(二氟甲氧基）_2- 金剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶_3_基]乙酸甲酯（6〇〇 笔克，1.04¾莫耳）於甲醇（3〇毫升）中之溶液中添加2]^氫氧 化鈉（5.19毫升，10.39毫莫耳）且混合物於環境溫度攪拌2〇 小時。 反應以1 Μ檸檬酸加以酸化（3〇毫升），蒸發成約一半體 積’之後添加乙酸乙酯（50毫升），混合物連續以水（2χ25毫 升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾 並蒸發產生所需產物（430毫克，73%)之白色粉末。 ln NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.22-1.47 (7H, m)5 1.55-1.64 (1H，m)，1.66-1.79 (3H，m)，1·81-2·25 (14H，m)， 125856.doc •183- 200827346 2.36-2.46 (2H，m)，2.55-2.64 (lH，m)，3.08(lH，dd)，3.36-3.40 (1H，m)，3.5-3.6 (1H，m)，3.7-3.85 (2H，m)，3.9-3.96 (1H，m)，6.12 (1H，d)，6·86 (1H，t)，7·6 (1H，d)，7.62 (1H， d)，12.15 (1H，s) m/z (ESI + ) (M+H) + = 564 ; HPLC tR=3.12分鐘 中間物79 6 -氣-2-環己基硫基-N-((2r，5s)-5-經基-2-金剛烧基）n比淀- 3-甲醯胺
C
無水碳酸鈉（1.104毫升，26.37毫莫耳）於氮下一次添加 於在DMF(50毫升）中之2,6-二氣-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烷基）吼啶-3-甲醯胺（3克，8·79毫莫耳）及環己基硫醇 〔（1.022克’ 8·79毫莫耳）中。形成之懸浮液於60°C攪拌6小 時。 反應混合物濃縮且以DCM稀釋（15〇毫升），連續以水 (2x75笔升）及飽和鹽水（75毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾 燥，過濾並蒸發產生粗產物，其以4 : i異己烷：Et〇A(^^ 磨產生所需產物（3.5克，95%)之白色粉末。 !H NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.32-1.5 (7Η? m), 1.59-1.8 (1〇Η5 m), 1.94-2.05 (5Η5 m)5 2.06^2.15 (2Η5 m)5 3.7- 3.85 (1Η，m)，3·91·3·97 (1Η，m)，4·39 (1Η，s)，7·25 (1Η，d)， 125856.doc •184· 200827346 7·69 (1H，d)，8·23 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=421 ; HPLC tR=2.7分鐘 中間物80 2-[(3 8)-1-[6-環己基硫基-5-[((2!*，53)-5-羥基-2_金剛烷基）胺 甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯
無水碳酸鉀（0.985克，7.13毫莫耳）一次添加於在丁腈（15 毫升）中的（S)_2-(吡咯啶-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽（0.427克， 2.38毫莫耳）及6-氯-2-環己基硫基-N-((2r，5s)-5·羥基-2-金 剛烷基）咄啶-3-甲醯胺（1.0克，2.38毫莫耳）中。形成之懸 浮液於115°C攪拌3曰。 將反應混合物冷卻，以EtOAc稀釋（5〇毫升），以水（2x30 宅升）及鹽水（30毫升）洗;條’將有機相乾燥（MgS〇4)，過遽 並蒸發成燈色油。 粗產物藉使用EtOAc之急速二氧化矽層析純化。將純溶 離份蒸乾產生2-[(3S)小[6-環己基硫基-5_[((2Γ，5δ)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶_3_基]乙酸曱酯 (740毫克，59%)之淡黃色發泡物。 lU NMR (400.13 MHz? DMS0-d6) δ 1.22-1.45 (7Η? m)? 1·57-1·8 (10Η，m)，1.92-2.09 (7Η，m)，2.14-2.23 (1Η，m)， 2.53-2.65 (1H，m)，3_1 (1H，dd)，3·36-3·44 (1H，m) 3.5-3.6 125856.doc -185- 200827346 (1H，m)，3.63 (3H，s)，3·66-3·84 (2H，m)，3.84-3.9 (1H，m)， 4.37 (1H5 s)5 6.12 (1H? d)5 7.54 (1H? d)? 7.63 (1H5 d) m/z (ESI+) (M+H)+=528 ; HPLC tR=2.84分鐘 中間物81 2-[(3 8)-1_[6-環己基硫基_5-[[(21%58)-5_(二氟甲氧基）_2_金 剛烧基]甲酿基]σ比咬_ 2 -基]σ比TJ各咬_ 3 _基]乙酸甲酉旨
2-(氟磺醯基）二氟乙酸（0.286毫升，2.77毫莫耳）於無水 乙腈（3毫升）中之溶液於氮下以丨小時之時間逐滴添加於2_ [(3 8)-1-[6-環己基硫基-5-[((21%58)-5-羥基_2-金剛烷基）胺甲 醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯（730毫克，1.38毫莫 耳）及碳化銅（1)(52.7¾克，0.28毫莫耳）於無水乙腈（27毫 升）中且溫至45°C之溶液中。形成之溶液於45°C攪拌30分 鐘。 反應混合物濃縮且以EtOAc稀釋（50毫升），連續以水 (2x25毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS04乾 燥，過濾並蒸發產生粗產物之橙色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度2〇至50% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生所需產物（64〇 毫克，80%)之淡黃色發泡物。 lU NMR (400.13 MHz? DMS0-d6) δ 1.1-1.34 (8Η, m)5 1.43- 125856.doc -186- 200827346 1.52 (1H，m)，1.53-1.67 (3H，m)，1.72-1.83 (4H，m)，1·84· 2.1 (11H，m)，2.4-2.58 (1H，m)，2.99 (1H，dd)，3·23·3·33 (1H，m)，3.39-3.47 (1H，m)，3·5 (3H，s)5 3.54-3.7 (2H，m)， 3·79-3·85 (1H，m)，6.12 (1H，d)，6.75 (1H，t)，7·48 (1H，d)， 7.51 (1H，d)。 m/z (ESI+) (M+H)+=578 ; HPLC tR=3.6分鐘 實施例176 2-[(3S)-l-[6-環己基硫基_5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金 剛燒基]胺甲酿基]η比咬-2 -基]-3 -旅咬基]乙酸
2_[(3 8)-1-[6-環己基硫基-5-[[(21%5 8)-5-(二氟甲氧基）-2- 金剛烷基]胺曱醯基]吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯（6〇〇毫 克’ 1.01毫莫耳）於甲醇（3〇毫升）中之溶液中添加2 μ氫氧 ϋ 化鈉（5·〇7毫升，10.14毫莫耳）且混合物於環境溫度攪拌2〇 小時。 混合物以1 Μ檸檬酸加以酸化（30毫升），蒸發成約一半 體積，隨之添加乙酸乙酯（50毫升），混合物連續以水（2><25 毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 濾並蒸發產生所需產物（500毫克，85%)之白色發泡物。 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.5 (10Η, m), 1-55-1.78 (4H, m), 1.8-2.08 (12H, m), 2.10-2.3 (4H, ni), 125856.doc -187· 200827346 2.75 (1H，dd)5 2·97 (1H，dd)，3.68-3.78 (1H，m)，3 92_3 97 (1H，m)，4.18-4.3 (2H，m)，6.49 (1H，d)，6·87 (iH，t)，7·6〇 (1H，d)，7.68 (1H，d)，12.07 (1H，s) m/z (ESI + ) (M+H)+=578 ; HPLC tR=3.28分鐘 中間物82 2-[(3S)-l-[6-環己基硫基- 5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烧基）胺 曱醯基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
無水故酸鉀（0.985克’ 7.13¾莫耳）一次添加於在丁腈（Η 毫升）中之（S)-2-(哌啶-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽⑶·46〇克， 2.38宅莫耳）及6-氣-2-環己基硫基-N-((2r，5s)-5-經基-2-金 剛烷基）吡啶-3-甲醯胺（1克，2·38毫莫耳）中。形成之懸浮 液於115°C攪拌3曰。 將反應化合物冷卻，以EtOAc稀釋（5〇毫升），以水（2χ3〇 耄升）及鹽水（30毫升）洗滌，將有機相乾燥（MgS〇4)，過濾 並蒸發成橙色油。 粗產物藉使用乙酸乙酯之急速二氧化矽層析純化。將純 >谷離份蒸乾產生2-[(3S)-l-[6-環己基硫基_5_[((21>，58)-5_羥 基-2-金剛烷基）胺甲醯基]吡啶·2_*μ3•哌啶基]乙酸甲酯 (960毫克，74%)之淡黃色發泡物。 1.15-1.43 (9Η，m)， !H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) δ 125856.doc -188- 200827346 1·48-1·69 (10H, m)，1.70-2.0 (9H，m)，2.14-2.31 (2H，m)， 2.71 (1H，dd)，2.85-2.95 (1H，m)，3.54 (3H，s)，3.6-3.7 (1H， m)，3.77-3.83 (1H，m)，4.07-4.21 (2H，m)，4·3 (1H，s)，6·43 (1H，d)，7.53 (2H，d)5 7.55 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=542 ; HPLC tR=3.00分鐘 中間物83 2-[(38)-1-[6-環己基硫基-5-[[(21*，58)-5-(二氟甲氧基）-2-金 剛烷基]胺甲醯基]°比啶基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
2-(氟磺醯基）二氟乙酸（0.362毫升，3.51毫莫耳）於無水 乙腈（3毫升）中之溶液中於氮下以1小時之時間逐滴添加於 2-[(3 8)-1-[6-環己基硫基-5_[((21*，58)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 曱醯基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯（950毫克，1.75毫莫 耳）及碘化銅（1)(66.8毫克，0.35毫莫耳）於無水乙腈（27毫 升）中溫至45°C的溶液中。形成之溶液於45°C攪拌30分鐘。 反應混合物濃縮且以EtOAc稀釋（50毫升），連續以水 (2x25毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS04乾 燥’過濾、並蒸發產生粗產物之撥色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度20至50% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生所需產物（65〇 愛克’ 62%)之淡黃色發泡物。 125856.doc -189- 200827346 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.52 (l〇H? m) 1.58-2.08 (15H，m)，2.09-2.12 (3H，m)5 2·24·2 39 (2H，m) 2.78 (1H? dd), 2.94-3.01 (1H, m)? 3.62 (3H, s), 3.68-3.77
6·87 (1H，t)，7.61 (1H，d)，7.69 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=592 ; HPLC tR=3.72分鐘 實施例177 2-[(38)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，58)-5_(二氣曱氧基）_2金 剛烷基】胺甲醯基】吡啶-2-基]吡咯啶-3-基】乙酸
2_[(38)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，53)-5弋二氟甲氧基）_2-金剛烧基]胺甲酿基p比咬-2-基p比洛咬基]乙酸甲醋（7〇〇
體積，之後添加乙酸乙酯（50毫升），混合物連續以水（2><25 毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 濾並蒸發產生所需產物（560毫克，82%)之白色粉末。 H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (2H, d)5 1.49-1.75 (7H，m)，1.84 -2·25 (14H，m)，2.42 (2H，d)，2,55-2.62 (1H， 125856.doc -190- 200827346 m)，3.08(lH，dd)，3.37-3.41(lH，m)，3.5-3.6(lH，m)，3.69-3.74 (1H，m)，3·92-4·〇5 (2H，m)，6·12 (1H，d)，6.86 (1H，t)， 7.58 (1H，d)，7.64 (1H，d)，12.15 (1H，s) m/z (ESI + ) (M+H)+=550 ; HPLC tR=3.01 分鐘 中間物84 6 -氯-2-環戊基硫基-N-((2r，5s)-5-經基-2-金剛烧基）σ比淀- 3-甲醯胺
無水碳酸鈉（1.104毫升，26.37毫莫耳）於氮下 一次添加 於在DMF (50毫升）中之2,6·二氣-N-((2r，5s)-5-羥基-2-金剛 烧基比啶-3-甲醯胺（3克，8·79毫莫耳）及環戊基硫醇 (0.946毫升’ 8.79毫莫耳）中。形成之懸浮液於60°C攪拌6小 反應混合物濃縮且以DCM稀釋（150毫升），連續以水 (2x75毫升）及飽和鹽水（75毫升）洗滌。有機層以MgSOjt 無’過濾並蒸發產生粗產物，其以4 : 1異己烷·· EtOAc濕 磨產生所需產物（3·2克，89%)之白色粉末。 lR NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) δ 1.38 (2H5 d)5 1.47-1.6 (2H，m)，1·64-1·85 (l〇H，m)，1.94-2.08 (3H，m)，2.1-2.15 (2H，m)，2·16-2·28 (2H，m)，3.90-3.97 (2H，m)，4.45 (1H， s)，7.3 (1H，d)，7.70-7.75 (1H，m)，8·28 (1H，d) 125856.doc • 191 - 200827346 m/z (ESI+) (M+H)+=407 ; HPLC tR=2.55分鐘 中間物85 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5_羥基-2-金剛烧基）胺 曱醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯
無水碳酸鉀（1.019克，7·37毫莫耳）一次添加於在丁腈（15 毫升）中之（S)-2-〇b洛咬-3-基）乙酸曱酯鹽酸鹽（0.441克， 2.46¾莫耳）及6-氣-2-環戍基硫基-N-((2r，5s)-5 -經基-2·金 剛烷基）吡啶-3-曱醯胺（1.0克，2.46毫莫耳）中。形成之懸 浮液於115°C攪拌3曰。 將反應混合物冷卻，以EtO Ac稀釋（50毫升），以水（2x3 0 毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，將有機相乾燥（MgS04)，過濾 並蒸發成橙色油。 粗產物藉使用EtOAc之急速二氧化矽層析純化。將純溶 離份蒸乾產生2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2·金剛烷基）胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯 (1.0克，79%)之淡黃色發泡物。 lU NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) δ 1.3-1.4 (2Η5 m), 1.48-1.78 (13Η，m)，1.9-2.22 (8Η，m)，2.55-2.7 (1Η，m)，3·1 (1Η， dd), 3·35-3·45 (1H，m)，3.52-3.6 (1H，m)，3·63 (3H，s)， 3.68-3.73 (1H，m)，3.85-3.92 (1H，m)，3.98-4.05 (1H，m)， 125856.doc -192- 200827346 4.37 (1H，s)，6·12 (1H，d)，7.52 (1H，d)，7·64 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=514 ; HPLC tR=2.68分鐘 中間物86 2-[(38)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，58)-5_(二氟甲氧基）-2-金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸甲酯
2-(氟石黃醯基）二氟乙酸（0.382毫升，3.70毫莫耳）於無水 乙腈（3宅升）中之溶液於氮下以1小時之時間逐滴添加於2_ [(3 8)-1_[6-環戊基硫基-5-[((21*，58)-5-經基-2-金剛烧基）胺甲 醯基]σ比咬-2-基]°比哈唆-3-基]乙酸甲g旨（950毫克，ι·85毫莫 耳）及碘化銅（1)(70.4毫克，0.37毫莫耳）於無水乙腈（27毫 升）中溫至45°C的溶液中。形成之溶液於45。〇授拌30分鐘。 反應混合物濃縮且以EtOAc稀釋（5〇毫升），連續以水 (/ (2x25毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS04乾 燥’過濾並蒸發產生粗產物之橙色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度2〇至5〇% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生所需產物（74〇 毫克，71%)之淡黃色發泡物。 NMR (400.13 MHz5 DMSO^d,) δ 1.27^136 (2Η m) 1.96-2.1 (6Η, m), 2.4-2.57 (lHj m), 3.〇 (lH, dd), 3.25-3.35 125856.doc -193 - 200827346 (1H，m)，3.4-3.5 (1H，m)，3·51 (3H，s)，3.55-3.65 (1H，m)， 3.8-3.93 (2H，m)，6.12 (1H，d)，6.57 (1H，t)，7.49 (1H，d)， 7.54 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=564 ; HPLC tR=3.46分鐘 實施例178 2-[(38)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(2|*，58)-5-(二氟甲氧基）-2-金 剛烷基]胺甲醯基】吡啶-2-基】-3_哌啶基]乙酸
2-[(3 8)-1-[6-環戊基硫基_5-[[(21*，5 8)-5-(二氟曱氧基）-2- 金剛烧基]胺甲醯基]吨唆_2·基]-3-旅咬基]乙酸甲酯（700毫 克，1.21¾莫耳）於甲醇（30毫升）中之溶液中添加2 M氫氧 化鈉（6.06¾升，12.12毫莫耳）且混合物於環境溫度攪拌2〇 小時。
混合物以1 Μ擰檬酸加以酸化（30毫升），蒸發成約—半 體積，之後添加乙酸乙酯（50毫升），混合物連續以水（2><25 毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 ;慮並蒸發產生所需產物（62〇毫克，91 %)之白色發泡物。 JH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.35 (1Η, m), 1.38-1.75 (10H，m)，hΜ·% (6H，m)，1 95 2 〇6 (4h，叫， 2.08-2.27 (7H, m), 2.75 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 3.9-4.03 (2H, m), 4.15-4.23 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 6.49 (1H, 125856.doc -194- 200827346 d)，6.87 (1H，t)，7.61 (1H，d)，7·68 (1H，d)，12·1 (1H，s)。 m/z (ESI + ) (M+H)+=564 ; HPLC tR=3.13 分鐘 中間物87 2-[(38)-1-[6-壞戍基硫基-5-[((2i*，5s)-5 -經基-2 -金剛燒基）胺 甲醯基]吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
無水碳酸钟（1.019克’ 7.37¾莫耳）一次添加於在丁腈（15 毫升）中之（S)-2-(哌啶-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽（0.476克， 2.46毫莫耳）及6_氯-2-環戊基硫基-N_((2r，5s)-5 -經基·2 -金 剛烷基）吡啶-3-曱醯胺（1.0克，2.46毫莫耳）中。形成之懸 浮液於115°C攪拌3曰。 將反應混合物冷卻，以EtOAc稀釋（50毫升），以水（2x3〇 毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，將有機相乾燥（MgS04)，過濾 並蒸發成撥色油。 粗產物藉使用EtOAc之急速—氧化碎層析純化。將純溶 離份蒸乾產生2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基-5-[(2r，5s)- (5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]吡啶-2-基]_3_哌啶基]乙酸甲醋（115 克，89%)之白色發泡物。 咕 NMR (400.13 MHz，DMS0-d6) δ 1·28·1·75 (17H，m)， 1.79-2.2(9H，m)，2.25-2.35 (2H，m)，2.77(lH,dd)，2.92· 3.02 (1H，m)，3·61 (3H，s)，3.84-3.87 (1H，m)，3·92·4·0 (1H， 125856.doc -195- 200827346 m)，4.12-4.18 (1H，m)，4.24-4.30 (1H，m)，4.37 (1H，s)， 6·49 (1H，d)，7.59 (1H，d)，7.61 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=528 ; HPLC tR=2.86分鐘 中間物88 2-[(38)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，58)-5-(二氟甲氧基）-2-金 剛烧基]胺甲醯基]σ比咬-2 -基]-3 -派π定基]乙酸曱酉旨
2-(氟石黃醯基）二氟乙酸（0.431毫升，4.17毫莫耳）於無水 乙腈（3毫升）中之溶液於氮下以1小時之時間逐滴添加於2_ [(3 8)-1-[6-環戊基硫基-5-[((21'，58)-5-羥基_2-金剛烷基）胺甲 酿基]11比咬-2 -基]-3-111 底唆基]乙酸甲g旨（ι·ι克，2·〇8毫莫耳） 及碘化銅（1)(0.079克，0.42毫莫耳）於無水乙腈（27毫升）中 溫至45°C的溶液中。形成之溶液於45°C攪拌30分鐘。 反應混合物濃縮且以EtOAc稀釋（50毫升），連續以水 (2x25毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗務。有機層以MgS〇4乾 燥，過濾、並蒸發產生粗產物之撥色油。 粗產物糟急速一*氧化碎層析純化’溶離梯度2 0至5 0 % EtO Ac之異己烧溶液。將純溶離份療乾產生所需產物（750 毫克，62%)之淡黃色發泡物。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24*1.34 (1Η, m)5 1.40-1.74 (10H，m)，1.81-1.94 (6H，m)，1.95-2.21 (9H，m)， 125856.doc -196- 200827346 2.23-2.37 (2H，m)，2.78 (1H，dd)，2.94-3.01 (1H，m)，3·62 (3H，s)，3.90-4.00 (2H，m)，4.16-4.19 (1H，m)，4.27-4.32 (1H，m)，6.49 (1H，d)，6·89 (1H，t)，7.61-7.63 (1H，d)，7.67 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=578 ; HPLC tR=3.55 分鐘 實施例179 2-[(3S)_l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基】胺甲醯 基】_ 6 _丙基硫基-σ比咬-2 -基】-3 -旅咬基]乙酸
2-[(38)-1-[5-[[(21*，58)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烧基]胺甲 醯基]-6 -丙基硫基-吼π定-2-基]-3-旅唆基]乙酸甲酯（850毫 克’ 1.54毫莫耳）於甲醇（30毫升）中之溶液中添加2 μ氫氧 化鈉（7.70毫升，15.41毫莫耳）且混合物於環境溫度攪拌2〇 小時。 混合物以1 Μ檸檬酸加以酸化（3 〇毫升），蒸發成約一半 體積，之後添加乙酸乙酯（50毫升），混合物連續以水（2χ25 毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 濾並蒸發產生所需產物（750毫克，91°/。）之白色發泡物。 'H NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ 0.96 (3H5 t)3 1.22-1.33 (1Η，m)，1.40-1.52 (3Η，m)，1.58-1.7 (3Η，m)，1.8-1.94 (6Η， m)，1.95-2.07 (4H，m)，2.11-2.3 (5H，m)，2.80 (1H，dd)，2.9麵 125856.doc -197· 200827346 3·1 (3H，m)，3.9-3.98 (1H，m)，4.17-4.25 (1H，m)，4.27-4.32 (1H，m)，6.49 (1H，d)，6.87 (1H，t)，7.61 (1H，d)，7.68 (1H， d)，12.09 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+=538 ; HPLC tR=2.96分鐘 中間物89 2_[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5·羥基_2-金剛烷基）胺曱醯基]-6-丙 基硫基比咬-2-基]-3 -略咬基]乙酸甲酉旨
無水碳酸鉀（1.088克，7.88毫莫耳）一次添加於在丁腈（15 毫升）中中之（S)-2-(哌啶-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽（0.508克， 2.63宅莫耳）及6 -氯-N-(5-經基-2·金剛烧基）-2 -丙基硫基-外匕 啶-3-曱醯胺（1克，2.63毫莫耳）中。形成之懸浮液於115 °C 攪拌3曰。 將反應混合物冷卻，以EtOAc稀釋（50毫升），以水（2x30 毫升）及鹽水（30毫升）洗滌，將有機相乾燥（MgS04)，過濾 並蒸發成橙色油。 粗產物藉使用EtOAc之急速二氧化矽層析純化。將純溶 離份蒸乾產生2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 甲酿基]-6-丙基硫基-^比咬-2 -基]-3 -略咬基]乙酸甲g旨（ι·ιΐ 克，84%)之淡黃色發泡物。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.96 (3Η，t)，1.25-1.36 125856.doc -198 - 200827346 (3H，m)，1.40-1.46 (1H，m)，1·57-1·77 (9H，m)，1_79 -2·1 (7H，m)，2·24_2_38 (2H，m)，2.7 (1H，dd)，2.93-3.06 (3H， m)，3.62(3H，s)，3.82-3.9(lH，m)，4.13-4.21(lH，m)，4.24-4·3 (1H，m)，4·37 (1H，s)，6.50 (1H，d)，7.60 (1H，d)，7.62 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=502 ; HPLC tR=2.64分鐘 中間物90 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基^比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
2-(氟磺醯基）二氟乙酸（0.453毫升，4.39毫莫耳）於無水 乙腈（3毫升）中之溶液於氮下以1小時之時間逐滴添加於2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5-經基-2-金剛烧基）胺甲醢基]_6_丙基 硫基-°比咬-2-基]-3-派唆基]乙酸甲酯（1 · 1克，2.19毫莫耳） 及破化銅（1)(0.084克，0.44毫莫耳）於無水乙腈（27毫升）中 溫至45 °C的溶液中。形成之溶液於45 °C擾拌30分鐘。 反應混合物濃縮且以EtOAc稀釋（50毫升），連續以水 (2x25宅升）及飽和鹽水（25¾:升）洗滌。有機層以Mg S04乾 燥，過濾並蒸發產生粗產物之橙色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度2〇至5〇〇/〇 EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生所需產物（875 125856.doc -199- 200827346 毫克，72%)之淡黃色發泡物。 lH NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3Η5 t), 1.24-1.34 (1Η，m)，1·38-1·5 (3Η，m)，1.58-1.71 (3Η，m)，1.76- 2·〇8 (10Η，m)，2.09-2.2 (3Η，m)，2·24-2·35 (2Η，m)，2·81 (1Η， dd)，2.91-3.08 (3H，m)，3·62 (3H，s)，3.92-3.98 (1H，m)， 4.15-4.22 (1H，m)，4.24-4.32 (1H，m)，6.50 (1H，d)，6.87 (1H，t)，7.61 (1H，d)，7.69 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=552 ; HPLC tR=3.39分鐘 實施例180 2-[(3S)-l-[5-[【(2r，5s)-5·(二氟甲氧基）_2-金剛烷基]胺甲醯 基]-6 _丙基琉基-β比咬-2 -基】11比洛咬-3 -基]乙酸
2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5S)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲 醢基]-6 -丙基硫基-α比σ定-2 -基]σ比洛咬-3 -基]乙酸甲g旨（7 6 〇毫 克’ 1.41毫莫耳）於甲醇（30毫升）中之溶液中添加2 Μ氫氧 化鈉（7.07毫升，14.14毫莫耳）且混合物於環境溫度擾拌2〇 小時。 混合物以1 Μ檸檬酸加以酸化（30毫升），蒸發至約一半 體積，之後添加乙酸乙酯（50毫升），混合物連續以水（2χ25 毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 濾並蒸發產生所需產物（670毫克，91%)之淡黃色粉末。 125856.doc -200- 200827346 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.96 (3H，t)，1.40-1.47 (2H，m)，1.59-1.75 (3H，m)，1.85-2.24 (12H，s)，2.41-2.47 (2H，m)，2.55-2.65 (1H，m)，3·03 (2H，t)，3·1 (1H，dd)， 3.37-3.41 (1H，m)，3.52-3.6 (1H，m)，3.7-3.78 (1H，m)， 3.92-3.98 (1H，m)，6·13 (1H，d)，6·87 (1H，t)，7.60 (1H，d)， 7·64 (1H，d)，12.15 (1H，s) m/z (ESI+) (M+H)+=524 ; HPLC tR=2.86分鐘 中間物91 2_[(3S)_l-[5-[((2r，5s)-5-經基-2-金剛烧基）胺甲酿基]冬丙 基硫基比咬-2-基]η比洛咬·3-基]乙酸甲酯
無水碳酸鉀（1.088克，7.88毫莫耳）一次添加於在丁腈（15 耄升）中之（8)-2-(吼洛咬-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽（〇.472克， 2.63毫莫耳）及6-氣->1-((21*，5 8)-5-羥基-2-金剛烷基）-2-丙基 硫基比咬-3_甲醯胺（ι·〇克，2.63毫莫耳）中。形成之懸浮 液於115°C攪拌3曰。 將反應混合物冷卻，以Et〇Ac稀釋（50毫升），以水（2x30 宅升）及鹽水（30毫升）洗務，將有機相乾燥（MgS04)，過濾 並蒸發成燈色油。 粗產物藉使用EtOAc之急速二氧化矽層析純化。將純溶 離份蒸乾產生2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 125856.doc -201 _ 200827346 甲酿基]-6-丙基硫基比σ定-2-基]ϋ比p各咬-3-基]乙酸甲|旨（980 毫克，77%)之淡黃色固體。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.96 (3H，t)，1.33-1 36 (2H，m)，1.59-1.75 (9H，m)，1.92-2.08 (5H，m)，2.11-2.23 (1H3 m)5 2.53-2.7 (1H, m)5 3.03 (2H5 t)? 3.08-3.13 (1H, m)? 3.39-3.41(lH，m)，3.52-3.61(lH，m)，3.63(3H，s)，3.69-3·74 (1H，m)，3.85-3.92 (1H，m)，4_37 (1H，s)，6.13 (1H，d)， 7·53 (1H, d)，7·64 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=488 ; HPLC tR=2.52分鐘 中間物92 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烧基]胺甲醯 基]-6 -丙基硫基-σ比17定-2 _基]ϋ比洛淀· 3 _基]乙酸甲酉旨
2-(氣石黃醢基）二氟乙酸（0.411毫升，3.98毫莫耳）於無水 乙腈（3毫升）中之溶液於氮下以1小時之時間逐滴添加於2_ [(3 8)-1-[5-[((21*，58)_5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]_6-丙基 硫基基]°比洛咬_3_基]乙酸甲醋（970毫克，1_99毫莫 耳）及埃化銅（1)(76¾克’ 0.40毫莫耳）於無水乙腈（27毫升） 中溫至45°C的溶液中。形成之溶液於45°C攪拌30分鐘。 反應合物》辰細且以E t O A c稀釋（5 〇毫升），連續以水 (2x25毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗滌。有機層以撾㈡山乾 125856.doc -202- 200827346 燥，過濾並蒸發產生粗產物之撥色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度2〇至5〇% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生所需產物（79〇 毫克，74%)之淡黃色發泡物。 H NMR (400.13 MHz，DMSO-ds) δ 0.96 (3H，t)，1.39-1.48 (2Η，m)，1.59-1.78 (3Η，m)，1.84-1.95 (4Η，m)，1·96-2·06 (5H，s)，2.07-2.22 (5H，t)，2.53-2.7 (1H，m)，3·03 (2H，t)， 3.1 (1H，dd)，3.33-3.46 (1H，m)，3.52-3.6 (1H，m)，3.63 (3H，s)，3.70-3.77 (1H，m)，3.91-3.97 (1H，m)，6.13 (1H，d)， 6·88 (1H，t)，7.60 (1H，d)，7.64 (1H, d) m/z (ESI+) (M+H)+=538 ; HPLC tR=3.29分鐘 實施例181 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烧基】胺甲醯 基】-6 -丙氣基-比咬-2 -基]-3 -旅咬基]乙酸
2-[(3S)_l-[5-[[(2r，5s)-5-(二 甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲 醯基]-6-丙氧基-吡啶·2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯（120毫克， 0.22毫莫耳）於MeOH (5毫升）中之溶液中添加2 Μ氫氧化鈉 (1毫升，2.00毫莫耳）。形成之溶液於環境溫度攪拌24小 時。 混合物蒸發成約四分之一體積，添加水（5毫升），混合 125856.doc -203 - 200827346 物以1 Μ擰檬酸（2毫升）酸化，導致形成白色沉澱物。混合 物攪拌30分鐘，過濾，以水洗滌且在5〇°C於真空中乾燥產 生2-[(3S)-l-[5-[[5-(二氟甲氧基）-2-金剛院基]胺甲醯基]-6-丙氧基-吼°定-2-基]-3-旅咬基]乙酸（11〇毫克，94%)。 lU NMR (400.13 MHz? DMSO-d6) δ l.〇〇 (3Η, t)5 1.2-1.35 (1Η，m)，1·37-1·49 (1Η，m)，1.5-1.6 (2Η, m)，1.61-1.96 (11H，m)，1.97-2.08 (2H，m)，2.1-2.3 (5H，m)，2.82 (1H， dd)，2.95-3.06 (1H，m)，4·03-4·09 (1H，m)，4.1-4.2 (1H, m)， f 4.25_4·28 (1H，m)，4.31-4.41 (2H，m)，6.45 (1H，d)，6.9 (1H，t)，7.97 (1H，d)，8·02 (1H，d)，12·2 (1H，s)。 m/z (ESI+) (M+H)+=522 ; HPLC tR=2.97分鐘 中間物93 2-[(3S)-l_[5-[((2r，5s)-5-經基-2-金剛烧基）胺甲醯基卜6-丙 氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯
二甲基石夕烧基重氮曱烧之溶液（2 Μ乙鱗溶液）（0.329毫 升’ 0.66毫莫耳）於22。〇以1分鐘時間逐滴添加於2_[(3S)小 [5_[((2r，5s)-5_|^基-2-金剛烧基）胺甲醯基]·6-丙氧基·σ比咬· 基卜3-旅啶基]乙酸（207毫克，0.44毫莫耳）於3 : 2甲苯： 甲醇（5毫升）中之檀拌溶液中。形成之溶液於環境溫度擾拌 1小時。 125856.doc -204- 200827346 逐滴添加另外200微升之2 M TMS重氮曱烷且混合物於 環境溫度攪拌1小時。 蒸發混合物且粗產物藉使用EtOAc之急速二氧化石夕層析 純化。將純溶離份蒸乾產生2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5-經基_ 2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙 酸甲酯（210毫克，99%)之無色油，其於靜置時結晶成白色 固體。 ]H NMR (400.13 MHz5 DMS0-d6) δ 1.00 (3Η, t)5 1.18-1.45 (4Η，m)，57-1.9 (13Η，m)，1.93-2.05 (3Η，m)，2.2-2.32 (2Η， m)，2.79 (1H，dd)，2.9-3.0 (1H，m)，3.6 (3H，s)，3.92-3.98 (1H，m)5 4.04-4.1 (1H，m)，4·17-4·23 (1H，m)，4.26-4.35 (1H，m)，4·4 (1H，s)，6·4 (1H，d)，7·92 (1H，d)，8.0 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=486 ; HPLC tR=2.63 分鐘 中間物94 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5_(一氟甲氧基）_2-金剛烧基]胺甲醯 基]-6-丙氧基比唆-2-基]-3-旅唆基]乙酸甲酉旨
2_(氟碏醯基）二氟乙酸ί〇.128荟4 , ί κ 、
基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸甲酯（2〇〇毫克，〇4ΐ毫莫耳） 125856.doc -205 - 200827346 及碘化銅（1)(15.69毫克，〇·〇8毫莫耳）於無水乙腈毫升）中 溫至45C的溶液中。形成之溶液於45。〇攪拌3〇分鐘。 反應混合物濃縮且以Et0Ac稀釋（25毫升），連續以洗滌 水（2x10毫升）及飽和鹽水（1〇毫升有機層以MgS〇4乾 燥’過濾並蒸發產生粗產物之橙色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度2〇至50% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生所需產物（12〇 毫克，54%)之淡黃色發泡物。 lH NMR (400,13 MHz5 CDC13) δ 1.06 (3H? t), 1.24-1.38 (1Η，m)，1.5-1.64 (4Η，m)，1.7-1.8 (1Η，m)，1.82 -2.18 (11H，m)，2·2_2·32 (5H，m)，2.81 (1H，dd)，3.00-3.07 (1H， m)，3.69(3H，s)，4.10-4.15(lH，m)，4.24_3(2H，m)，4.36-4.42 (2H，m)，6·28 (1H，d)5 6·37 (1H，t)，8.10 (1H，d)，8.26 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=536 ; HPLC tR=3.46分鐘 以下實施例係依類似實施例175之方式自對應之酸化合 物製備。 化合物 實施例 名稱 NMR δ MS m/e MH+ 182 (3R)-l-[6-環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基)-2·金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基] 〇比洛咬-3-曱酸 1Η NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.36-1.44 (2H, m), 1.45-1.73 (6H, m), 1.88-1.91 (4H, m), 1.92-2.06 (4H, m), 2.07-2.3 (7H, m), 3.13-3.27 (1H, m), 3.43-3.58 (2H, m), 3.60-3.72 (2H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 6.17 (1H, d), 6.9 (1H, t), 7.64 (1H, d)5 7.69 (1H, d)，12.5 (1H，s)。 536 ； HPLC tR=2.92 分鐘 125856.doc -206- 200827346 183 (lR，5S)-3-[6-環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟曱氧基)-2·金 剛烷基]胺曱醯基]吡啶-2-基]-3-氛雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.32-1.44 (2H, m), 1.45-1.74 (7H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.05-2.21 (7H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 3.88-4.02 (2H, m),6.14(lH, d), 6.89 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.69 (1H, d)，12·3 (1H，s)。 548 ； HPLC tR=2.92 分鐘 °i.....。乂' F 184 2-[(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟 甲氧基)-2·金剛烷基]胺甲醯 基]-6-丙基硫基-11比咬-2-基] 吡咯啶-3-基]乙酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.96 (3H,t), 1.37-1.45 (2H, m), 1.57-1.77 (3H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 1.93-2.04 (4H, m), 2.08-2.22 (4H, m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.53- 2.62 (1H5 m),3.01 (2H,t),3.05-3.14 (1H, m), 3.3-3.43 (1H, m), 3.5- 3.62 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.9-3.98 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.9 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.67 (1H, d), 12.20 (1H，s)。 524 ； HPLC tR=2.84 分鐘 。> 185 l-[5-[[(2r，5S)-5-t氟曱氧 基)-2-金剛烷基]胺曱醯基]-6-丙基硫基比咬-2-基]°比嘻 啶-3-曱酸 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 0.9 (3H,t), 1.3-1.4 (2H, m), 1.5-1.62 (2H, m), 1.77-1.89 (4H, m), 1.9-2.0 (4H, m), 2.03-2.24 (5H, m), 2.96 (2H, t), 3.1-3.22 (1H, m), 3.37-3.48 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.83-3.9 (1H, m), 6.13 (1H, d), 6.84 (lH,t),7.6(lH, d), 7.64 (1H, d), 12.5 (1H，s) 〇 510 ； HPLC tR=2.77 分鐘 實施例186 (S)-2-(l-(5-(環己基胺甲醯基）-3-氟-6-(丙基硫基）吼啶-2-基）哌啶-3-基）乙酸
2N氫氧化鈉水溶液（1.6毫升，3.19毫莫耳）於室溫下添加 於（S)-2-( 1-(5-(環己基胺甲醯基）-3-氟-6-(丙基硫基）吼啶-2-基）哌啶-3-基）乙酸甲酯（240毫克，0.53毫莫耳）於曱醇（10 毫升）中之攪拌溶液中。形成之溶液於20°C攪拌18小時。 將反應混合物蒸乾且溶於EtOAc (25毫升）中，連續以2 M HC1(2毫升）及飽和鹽水（10毫升）洗滌。有機層以MgS04 •207- 125856.doc 200827346 乾燥，過濾並蒸發產生（S)-2-(l-(5-(環己基胺甲醯基）-3-氟-6-(丙基硫基）吡啶·2-基）哌啶-3-基）乙酸（225毫克，97%) 之白色固體。 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (3Η5 t)? 1.13-1.18 (1Η，m)，1.22-1.30 (6Η，m)，1.55-1.65 (4Η，m)，1.70-1.84 (5H，m)，1·93_2·00 (1H，m)，2.13-2.24 (2H，m)，2·80 (1H，t)， 2.93-3.02 (3H，m)，3.62-3.68 (1H，m)，4.03 (1H，d)，4.11 (1H，d)，7·63 (1H，d)，7.95 (1H，d)，12.17 (1H，s) m/z (ESI + ) (M+H)+=438 ; HPLC tR =2.83 分鐘 中間物95 2,—氣-Ν-ί哀己基-5-氟終酿胺
草醯氣（3.74毫升，42.86毫莫耳）於2(rc分批添加於在二 氯甲烷（40毫升）中之2,6-二氣-5-氟菸鹼酸（3.00克，14.29毫 莫耳）中。形成之懸浮液於2〇。(：攪拌1小時。 將反應混合物蒸乾且溶解於DCM中（1〇毫升）。
2〇°C攪拌5小時。
升）洗滌。有機層以MgS04乾燥， 過遽並蒸發產生粗產 125856.doc -208 - 200827346 物。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1·28 (5H，t)，1.57 (1H， m)，1·70 (2H，m)，1.84 (2H，m)，3.72 (1H，m)，8·21-8·23 (1H，d)，8.54-8.58 (1H，d) m/z (ESI + ) M+乙腈=332 ; HPLC tR=2.33 分鐘 中間物96 6 -氣-N-環己基-5-氟-2-(丙基硫基）於醯胺
雙（三曱基矽烷基）胺化鈉（8.24毫升，8.24毫莫耳）於THF (1 M)中之溶液在空氣下於5 °C以3分鐘時間添加於1 -丙硫醇 (0.622毫升，6.87毫莫耳）於DMF (30毫升）中的攪拌溶液 中。形成之懸浮液於20°C攪拌15分鐘。於室溫添加在DMF (10毫升）中之2,6-二氣-N-環己基-5-氟菸醯胺（2.0克，6.87 ( 毫莫耳）。 將反應混合物蒸乾且溶於EtOAc (75毫升），連續以水（2〇 毫升）及飽和鹽水（15毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 濾、並蒸發產生粗產物。 粗產物藉急速一氧化石夕層析純化，溶離梯度〇至3〇% EtOAc之異己烧 >谷液。將純溶離份蒸乾產生氣環己 基-5-氟-2-(丙基硫基）菸醯胺（〇·9〇〇克，40%)之白色固體。 m/z (ESI+) (M+H)+=331 ; HPLC tR=2.98分鐘 125856.doc -209- 200827346 中間物97 ⑻-2-(H5-(環己基胺甲酿基）_3·氟i(丙基硫基广比咬_2 基）旅。定-3 -基）乙酸甲酯
(S)-2-(哌啶-3-基）乙酸曱酯鹽酸鹽（263毫克，136毫莫 ( 耳）於室溫空氣下添加於在丁腈（20毫升）中之6•氯-Ν-環己 基-5-氟-2-(丙基硫基）菸醯胺（500毫克，151毫莫耳）及碳酸 鉀（418微升，3.02毫莫耳）中。形成之懸浮液於12〇。〇攪拌 8 0小時。 將反應混合物蒸乾且溶於EtOAc (50毫升），連續以水（2〇 毫升）及飽和鹽水（10毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾燥，過 濾、並蒸發產生粗產物。 粗產物藉急速二氧化石夕層析純化，溶離梯度〇至5 〇 % I EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生（s)-2-( 1-(5-(環 己基胺甲醯基）-3 -氟- 6-(丙基硫基）吼淀-2-基）派n定-3-基）乙 酸甲酯（240毫克，35°/〇)之白色固體。 lU NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (3Η? t)? 1.10-1.17 (1Η，m)，1.24-1.32 (5Η，m)，1.54-1.64 (4Η，m)，1.70-1.73 (3H，m)，1·80-1·84 (3H，m)，1·97-2·02 (1H，m)，2.26-2.31 (2H，m)，2.82 (1H，t)，2.96 (2H，t)，3.02 (1H，t)，3.61 (3H， s)，3.60-3.66 (1H，m)，4·02 (1H，d)，4.08 (1H，d)，7·63 (1H， 125856.doc -210- 200827346 d)，7·91 (1H，d) m/z (ESI+) (M+H)+=452 ; HPLC tR=3_29分鐘 實施例187 (R)_2-(l-(5-(環己基胺甲醯基）-3-氟-6-(丙基硫基）”比啶_2_ 基）哌啶_3_基）乙酸
依如同前述方式自6-氯-N-環己基-5-氟-2-(丙基硫基）於 醯胺製備，使用（S)-2-(哌啶-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽，接著 是如前文所述之酯水解，產生所需化合物（19〇毫克）之白色 固體。 巾 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 0.95 (3H，t)，1.08-1 22
(2H? m)? 1.26-1.30 (5H, m)5 1.55-1.65 (4H5 m)5 1.70-1.84 (5H，m)，L9W.98 (1H，m)，2·16-2·21 (2H，叫，2 8〇 (ih， 2.93-3.00 (3H，m)，3·60·3·70 (1H，m)，4·〇2 (1H，#，4 ii (1H，d)，7.63 (1H，d)，7.95 (1H，d)，12.17 (1H s) m/z (ESI+) (M+H)+=438 ; HPLC tR=2.8l 分鐘 法製備並使用數種 前述操作項目之一部分係根據以下方 胺基酯起始物質。 (R)-2-(吡咯啶_3·基氧基）乙酸乙酯鹽酸里
〇 125856.doc -211 - 200827346 〇R)-3·(乙氧基羰基甲氧基）吡咯啶_丨_甲酸第三丁酯 克，15.42毫莫耳）溶於4N HC1iM_二噁烷溶液（5〇=升） 中，於環境溫度授拌3小時，蒸發’幻，4_二„惡燒共同蒸發 (3x50毫升）且於高度真空下乾燥產生（R)_2_(吡咯啶_3_基^ 基）乙酸乙酯鹽酸鹽之橙色油，其於靜置時固化（3 2克， 100%) 〇 !H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3Η, t), 1.89-1 98 ({l^ 2.05-2.10 (1Η, m), 3.14-3.4 (4Η, m), 4.14 (2Η, q), 4.18 (2H，s)，4.29-4.33 (1H，m)，9.29 (1H，寬峰 s)，9·65 〇 氏 寬峰s)。 作為起始物質之（3R)-3-(乙氧基羰基曱氧基）吼咯啶甲 酸第三丁酯係如下文所述般製備 雙（三甲基矽烷基）胺化鈉於THF (58.7毫升，58·75毫莫 耳）中之溶液於氮下以10分鐘時間逐滴添加於（R)_3_羥基吡 咯啶-1-曱酸第三丁酯（10克，53 41毫莫耳）於DMF 〇〇〇毫 〇 升）中之攪拌溶液中。形成之溶液於環境溫度攪拌1 〇分 鐘。以10分鐘逐滴添加溴乙酸乙酯（8·92克，53.41毫莫耳） (放熱’使用冰水浴使溫度保持低於“。(^且反應於環境溫 度攪拌20小時。 將反應混合物蒸發，添加EtOAc (200毫升），連續以水 (4x50毫升）及飽和鹽水（50毫升）洗滌。有機層以MgS〇4乾 燥’過濾並蒸發產生粗產物（14克）之橙色油。 粗產物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度2〇至50% EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生產物（4 〇克， 125856.doc -212- 200827346 28%)之淡黃色油。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.21 (3H，t)，1.41 (9H， s)，1.83-2.01 (2Η，m)，3.2-3.32 (4Η，m)，4·12 (2Η，s)，4.1- 4.2 (5H，m) (S)-2-(吡咯啶-3-基氧基）乙酸乙酯鹽酸盥
• HCI
依如同前述方式自（S)-3-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基）,比 咯啶-1-甲酸第三丁酯（4.7克，17.2毫莫耳）製備，產生所需 產物（3·6克，100%)之油，其於靜置時固化。 lR NMR (400.13 MHz5 DMSO-d6) δ 1.21 (3Η5 t), 1.86-1.97 (1Η，m)，2.04-2.12 (1Η，m)，3.1-3.3 (4Η，m)，4.12 (2Η，q)， 4.17 (2H，s)，4.27-4.33 (1H，m)，9·3 (1H，寬峰 s)，9·55 (1H， 寬峰s) 5
作為起㈣質之⑻_3-(2·乙氧基_2_側氧基乙氧基）吼洛 啶-1 ·甲酸第二丁酯係如下文所述般製備
依類似前述方式盤白1I β A 八I目（S)-3-挫基吡咯啶·h甲酸第三丁酯 (10克，53.41毫莫耳），吝4 兩 )產生所而產物（4·7克，32%)之淡黃 色油。 、 咕 NMR (4〇0.13 ΜΗζ，刪〇, δ 工 21 ^1·83-2·01 (2H-)-，-3,2(4H,m)},12(2HjS))4,； 4.2 (5H? m) (R)-2-(^b洛咬-3-基）乙酸甲醋鹽酸鹽 125856.doc •213 - 200827346
(R)_2-(l-(第三丁氧基魏基）tI比咯啶_3 21.81毫莫耳）於41^110：1之二噪惊,浚达“, HC1之-惡烷洛液(50毫升)中於環境溫 -基）乙酸（5.0克，
升）且於高度真空下乾燥產生黃色油。 毫
(2x30毫升）及甲苯（3χ 30毫升）共蒸發， ‘。殘留物以甲醇 且於高度真空下乾 燥產生黃色油（4.0克）。 lH NMR (400.13 MHz, DMSO-d,) δ 1.52-1.57 (1Η5 m) ，m)，2.7-2.8 (1H，m)， m)，3.27-3.48 (3H，m)， 2.063- 2.13 (1H，m)，2.47-2.59 (3H， 3·03-3·12 (1H，m)，3·14·3.25 (1H，n* 3.61 (3H，s)，9·42 (2H，s) (S)-2-(吡咯啶-3-基）乙酸甲酯鹽酸鹽
依如同前述方式製自（S)-2-(l_(第三丁氧基羰基）π比咯咬_ 3-基）乙酸（5.0克’ 21.81¾莫耳）’產生所需化合物（4〇克， 100%)之黃色油。 4 NMR (400.13 MHz，DMSO-d6) δ 1.52-1.57 (1H，m)， 2.063- 2.13 (1H，m)，2.47-2.59 (3H，m)，2.7-2·8 (1H，m)， 125856.doc -214- 200827346 3.03-3.12 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.27-3.48 (3H, m) 3.61 (3H，s)，9·42 (2H，s)。 2-甲基-2-(3-哌啶基）丙酸乙酯鹽酸鹽
於乙醇（刚毫升）中之2_甲基_2吼咬_3_基_丙酸乙醋 克，9.3毫莫耳）及5%氧化鋁上铑（18〇毫克，〇〇9毫莫耳）於 4巴壓力氫氛圍下在25 °C攪拌12小時。 反應混合物經矽藻土過濾以移除觸媒。添加1〇毫升4N HC1之二噁烷溶液以形成鹽酸鹽，於減壓下蒸發溶劑產生 2-甲基-2-(3-哌啶基）丙酸乙酯鹽酸鹽之棕色油（219克， 100%) 〇 NMR (300.073 MHz, DMSO-d6) δ1.〇7-ΐ.〇8 (6Η, m), 1.20 (3Η, t), 1.52-1.70 (2Η, m), 1.80 (1H, m), i.96-2.04 (1H, m), 2-60-2.80 (2H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 4.08 (2H, q), 8.75- 9.35 (2H，m) 作為起始物質之2_甲基_2_吡啶_3_基_丙酸乙酯係如下文 所述般製備 吡啶基乙酸乙酯（3.30克，20·0毫莫耳）於DMF (3〇〇毫 升）中之溶液中添加0·5 乂雙（三甲基矽烷基）胺化鉀之甲苯 溶液（8〇.〇毫升，4〇毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌分 鐘’之後一次添加Mel (3.99毫升，64.0毫莫耳）。反應混 合物隨後於室溫攪拌1 8小時。 125856.doc -215- 200827346 將反應混合物蒸乾且溶解於DCM中（1 50毫升），連續以 飽和NH4C1 (25毫升）、水（5〇毫升）及飽和鹽水毫升）洗 滌。有機層以MgS〇4乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產 物藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度〇至50% EtOAc之 異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生2_甲基_2_吡啶-3-基-丙 酸乙酯（1·80克，9.3毫莫耳，47%)之橙色油。 lU NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δΐ.14 (3Η5 t)5 1.55 (6Η5 s)，4.08 (2Η，q)，7.35-7.39 (1Η，m)，7.70-7.75 (1Η，m)， 8.46,8.48 (1H，m)，8.56 (1H，d) m/z (ESI + ) (M+H)+=194 ; HPLC tR=0.71 分鐘 1-(3-哌啶基）環丙烷·ΐ_甲酸乙酯鹽酸鹽
依類似前述之方式製備，使2-°比°定-3-基乙酸乙酯與1，2_ 一漠乙燒反應，產生1 - σ比唆-3 -基環丙炫* -1-甲酸乙醋’其 隨之氫化產生所需化合物之棕色油（定量反應）。 !H NMR (400.13 MHz? DMS0-d6) δΐ.03-1.22 (5H, m)5 1.23-1.28(2H，m)，1.45-1.83 (5H，m)，2.67-2.93 (2H，m)，3.02-3·36 (2H，m)，4.01-4.08 (2H，m)，8.75-9.35 (2H，m) 1-(3-哌啶基）環丁烷_le甲酸乙酯鹽酸鹽
125856.doc -216- 200827346 依類似前述之方式製備，使2-吡啶-3-基乙酸乙酯與1，3-二溴丙烷反應，產生乙基1-吡啶_3_基環丁烷-1-甲酸酯， 其隨之氫化產生所需化合物之棕色油（定量反應）。 lK NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δΐ.11-1.18 (1Η? m)5 1.2〇. 1.26(3H，t)，1.62-1.79 (5H，m)，2.03-2.31(5H，m)，2.58-2·78 (2Η，m)，3·19 (2Η，d)，4·13 (2Η，q)，8.90-9.42 (2Η，d) 2 -甲基- 2-(4-旅咬基）丙酸乙酿
於乙醇（100毫升）中之2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯（1.50 克，7.77毫莫耳）及5%氧化鋁上铑（150毫克，0.075毫莫耳） 於4巴壓力氫氛圍下及25°C溫度下攪拌12小時。 反應混合物經矽藻土過濾以移除觸媒。於減壓下蒸發溶 劑產生2-甲基-2-(4-略咬基）丙酸乙自旨之黑色油（定量反 應）。 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) δ 1.04 (6H，s)，1·17 (3H， t)，1.25-1.33 (2Η，m)，1.48 (1Η，d)，1·52_1.64 (2Η，m)，1·8〇 (1H，s)，2.55-2.61 (2H，m)，3.09 (2H，d)，4.05 (2H，q) 作為起始物質之2-甲基·2·吡啶-4-基-丙酸乙酯係如下文 所述般製備 4-吡啶基乙酸乙酯（1·855毫升，ι2·12毫莫耳）mDmf (30·0毫升）中之溶液中添加LiHMDS (15.15毫升，1515毫 125856.doc •217- 200827346 莫耳）。反應於室溫攪拌30分鐘，之後添加甲基碘（1·21毫 升，19.4毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌一小時，之後添 加更多LiHMDS (15.15毫升，15.15毫莫耳）。反應於室温 下攪拌另一小時，之後添加更多甲基碘（1.21毫升，19.4毫 莫耳）。反應隨之於室溫攪拌兩小時。 將反應混合物蒸乾且溶解於DCM中（150毫升），連續以 飽和ΝΗβΙ (25毫升）、水（50毫升）及飽和鹽水（25毫升）洗 滌。有機層以MgS04乾燥，過濾並蒸發產生粗產物。粗產 物置於矽藻土上且藉急速二氧化矽層析純化，溶離梯度〇 至5 0°/。EtOAc之異己烷溶液。將純溶離份蒸乾產生2_甲基_ 2-吡啶-4-基-丙酸乙酯（1.061克，5.50毫莫耳，45%)之黃色 油。 m/z (ESI + ) (M+H)+=194 ; HPLC tR=2.44分鐘 1·(4-哌啶基）環丁烷·ΐ_甲酸乙酯
依類似前述之方式製備，使4-吡啶乙酸乙酯與1，3-二溴 丙烷反應，產生1-吡啶-4-基環丁烷-1-甲酸乙酯，其隨之 氫化產生所需化合物之黑色油（定量反應）。 lU NMR (300.073 MHz, DMS0-d6) δ 1.06 (2Η5 t)? 1.10-1.23 (5Η，m)，1.50-1.54 (2Η，m)，1.63-1.75 (3Η，m)5 1·83 (1Η， s)，1.95-2.01 (2Η，m)，2.22-2.28 (2Η，m)，2.42 (1Η，d)，2·99 125856.doc -218· 200827346 (1H，d)，4.07 (2H，q) 1-(4 -痕咬基）環丙烧-1-甲酸乙醋
依類似前述之方式製備，使4-吡啶乙酸乙酯與1，2-二溴 乙烷反應，產生1-吡啶-4-基環丙烷-1-甲酸乙酯，其隨之 氫化產生所需化合物之黑色油（定量反應）。 !H NMR (300.073 MHz5 DMSO-d6) δ 0.73-0.78 (2Η? m)? 0.92-0.98 (2H，m)，1.14(3H，t)，1.23-1.32 (2H，m)，l_42-1.50 (2Η，m)，2.38 (2Η, t)，2.89-2.93 (4Η，m)，4.01 (2Η，q) 2-(3_哌啶基氧基）丙酸乙酯
依如同前述方式自2-吡啶-3-基氧基丙酸乙酯製備，產生 所需化合物之黑色膠（定量反應）。 4 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) δ 1.17-1.22 (5Η，m)， 1.25-1.27 (2H，m)，1.38(2H，d)，1.64-1.68 (2H，m)，1.76-1.86 (2H, m)，2.76-3.05 (2H，m)，3.36-3.42 (1H，m)，4·03-4.18 (3H? m) 2-甲基-2-(3-哌啶基氧基）丙酸乙酯 125856.doc •219- 200827346
依如同前述方式自2-曱基·2-ΰ比咬-3-基氧基-丙酸乙g旨製 備，產生所需化合物之黑色膠（定量反應）。 4 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) δ 1.20 (3H，t)，1 23· 1·28 (2H，m)5 1.30 (6H，s)，1·54-1·59 (1H，m)，1β82]·9ι
(1H，m)，2·20-2_29 (2H，m)，2.69 (1H，d)，2.95-2.97 (2H m)，3.17-3. 28 (1H，m)，4.10 (2H，q)
2_(3_哌啶基氧基）乙酸乙酯
〇^\ 依如同前述方式自2-(2-氯吡啶-3-基）氧基乙酸乙自旨製 備’產生所需化合物之棕色膠（定量反應）。 4 NMR (300.073 MHz，DMSO-d6) δ 1·20 (3H，t)，154 1·65 (2H，m)，ι·76-1·84 (2H，m)，2.89-2.95 (4H，m)，3·13_ 3·19 (1H，m)，3.68-3.76 (1H，m)，4·12 (2H，q)，4·20 (2H，㈠ 前述操作項目之一部分係定出數種最終產物之酯特徵。 代表例如下歹,j 酯 名稱 lU NMR5 MS m/e MH+ 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-曱基磺醯基-2-金剛 烧基)胺甲酿基]-6-丙 基硫基比咬基]-3-哌啶基]乙酸甲酯 1H NMR (300.13 MHz, CDC13) 0.97 (3H, t), 1.15-1.35 (2H, m), 1.55-1.75 (5H, m), 1.82-1.87 (1H, m)3 1.94-2.26 (14H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.07-3.18 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.11-4.25 (3H, m), 6.32 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.84 (1H, d) 564 ； HPLC tR=2.72 分鐘 125856.doc -220- 200827346 (lR，5S)-3-[5-(2·金剛 烷基胺曱醯基)-6-曱 基硫基-σ比受-2-基]-3 · 氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸甲酯 1HNMR (300.072 MHz, CDC13) 1.59 (t, 1H), 1.64-1.81 (m，4H), 1.82-2.07 (m, 10H)， 2.24-2.29 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 3.58 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.87 (d, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 6.05 (d5 1H), 6.82-6.93 (m, 1H), 7.84 (d, 1H) 442 ； HPLC tR=3.09 分鐘 °^rr9 ^¾...‘。H (3R)-l-[6-環己基硫 基-5-[((2r，5s)-5-經基- 2- 金剛烷基)胺甲醯 基]0比咬-2-基]°比嘻咬_ 3- 甲酸曱酯 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.29-2.38 (m, 26H), 3.23 (quintet, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.72-3.81 (m5 5H), 3.94-4.05 (m, 1H), 4.19-4.27 (m, 1H), 6.11 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H) 514 ； HPLC tR=2.65 分鐘 tv/ (3S)-l-[(2r，5s)-5-(2-金 剛烷基胺甲醯基)-6-丙基破基-D比咬-2-基] 吡咯啶-3-曱酸曱酯 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.03 (t5 3H), 1.61-2.09 (m, 16H),2.31 (q, 2H), 3.15-3.28 (m, 3H), 3.45-3.87 (m, 7H), 4.22-4.32 (m, lH),6.10(d, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 7.90 (d, 1H) 458 ； HPLC tR=3.33 分鐘 yax^N〇 0 s 3-[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-α比咬~ 2-基]氧基苯曱酸甲酯 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 0.70 (t, 3H), 1.20-1.52 (m, 7H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.96-4.08 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.48 (t5 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.95 (d, 1H) 429 ； HPLC tR=3.06 分鐘 2-[(3R)-l-[5-(2-金剛 烷基胺曱醯基)-6-乙 基硫基-11比咬-2-基]0比 咯啶-3-基]乙酸曱酯 1HNMR(300.072 MHz, CDC13) 1.38 (t, 3H), 1.61-1.81 (m, 5H), 1.81-2.08 (m, 10H), 2.24 (q, 1H), 2.49 (d, 2H), 2.65-2.79 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H)，3.23 (q, 2H), 3.48 (q, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H),3.71 (s, 3H), 3.79 (t, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.88 (d, 1H) 458 ； HPLC ί^=3.28 分鐘 ό (lR，5S)-3-[6-環戊基硫 基-5-(3-0比咬-3-基°比洛 咬-1-幾基)**比咬-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-6-甲酸甲酯 1HNMR(400.13 MHz, CDC13) 1.63 (4H, m), 1.69-1.80 (3H, m), 2.11-2.20 (3H, m), 2.25 (2H, s), 2.36 (1H, s), 3.52-3.60 (4H, m), 3.69 (4H, s), 3.74-3.87 (4H, m), 4.05-4.12 (2H, m), 5.99 (1H, d), 7.21-7.29 (2H, m), 7.57 (1H, s), 8.41-8.47 (lH,m) 493 U ό 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫 基-5-[3-(2-經基丙-2-基)哌啶-1·羰基]吡啶-2-基]-3-略咬基]乙酸 曱酯 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.10-1.40 (10H, m), 1.52-1.80 (12H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.08-2.16 (3H, m), 2.26-2.29 (2H, m), 2.60 (1H, s), 2.72-2.79 (2H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.69 (3H, s), 4.03-4.16 (2H, m), 4.24 (1H, d), 6.31 (1H, d), 7.19 (1H, d) 504 2-[(3S)-l-[5-(哌啶-1-幾基)-6-丙基硫基-0比 咬-2-基]·3-π底咬基]乙 酸曱酯 1H NMR (300.072 MHz, CDC13) 1.01 (3H, t), 1.22-1.35 (1H, m), 1.62-1.78 (11H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.71-2.80 (1H, m), 2.92-3.02 (1H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.43-3.65 (3H, m), 3.69 (3H, s), 4.13-4.25 (2H, m), 6.32 (1H, d), 7.21 (1H, d) 420 、。〜 (lS，5R)-3-[5-(2-金剛 烧基胺曱酿基)-6-乙 基硫基-atb咬-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸曱酯 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.26 (3H, t), 1.49-1.54 (3H, m), 1.71 (2H, s), 1.77-1.81 (5H, m), 1.84 (1H, s), 1.91 (2H, s), 2.05-2.08 (2H, m), 2.23-2.24 (2H, m), 3.03 (2H, q), 3.51 (2H, d), 3.62 (2H, s), 3.81 (2H, d), 3.92-3.97 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 6.15 (1H, d), 7.62-7.67 (2H, m) 456 ； HPLC tR=3.31 分鐘 125856.doc -221 · 200827346 2-[(3S)-l-[5-(環己基 胺甲醯基)-6-丙基硫 基-°比唉-2-基]-3-°辰唆 基]乙酸甲酯 1H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 0.95 (3H, t), 1.10-1.18 (1H, m), 1.20-1.30 (5H, m)5 1.42 (1H, d), 1.60 (3H, m), 1.64-1.69 (2H, m), 1.73 (1H, m), 1.79 (3H,t), 1.85-1.90 (1H, m), 2.29 (2H, m), 2.73-2.79 (1H, m), 2.86-3.00 (3H, m), 3.63 (4H, d), 4.18 (1H, d), 4.27 (1H, d), 6.48 (1H, d)? 7.62 (1H, d), 7.79 (1H, d) 434 ； HPLC tR=3.14 分鐘 s.... (3S)-l-[5-(2-金剛烷基 胺甲醯基>6-乙基硫 基-atb咬-2-基]nbL洛咬-3-甲酸曱酯 1H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 1.27 (3H, t), 1.52 (2H, d), 1.72 (2H, s), 1.78-1.86 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.08 (2H, d), 2.15-2.21 (1H, m), 2.24-2.30 (1H, m), 3.06 (2H, q), 3.27 -3.36 (2H, m), 3.48-3.58 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.70-3.75 (1H, m)5 3.94-3.99 (1H, m), 6.19 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.67 (1H, d) 444 ； HPLC tR=3.25 分鐘 2-[(3R)-l-[5-(環己基 胺曱醯基)-3-氟-6-丙 基硫基-咕咬-2·基]-3-哌啶基]乙酸曱酯 1H NMR (500.13 MHz, DMS0-d6) 0.96 (3H,t), 1.06-1.11 (1H, m), 1.24-1.32 (5H, m), 1.54-1.64 (4H, m), 1.70-1.73 (3H, m), 1.80-1.84 (3H, m), 1.97-2.02 (1H, m), 2.26-2.31 (2H, m), 2.82 (1H, t), 2.96 (2H, t), 3.02 (1H, t), 3.61 (3H, s), 3.60-3.66 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.91 (1H, d) 452 ； HPLC tR=3.29 分鐘 1-[1-[5-(環己基胺甲 酿基)-6-環戊基硫基-^比咬-2 -基]-3 -旅咬基] 環丙烷-1-甲酸乙酯 1H NMR (300.073 MHz, DMS0-d6) 0.81-0.88 (2H, m), 1.00-1.08 (2H, m), 1.15 (3H,t), 1.25 (3H, m), 1.35-1.41 (1H, m), 1.44-1.50 (5H, m), 1.48-1.74 (10H, m)5 1.75-1.82 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.71-2.89 (2H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 3.98-4.07 (2H, q), 4.32-4.45 (2H, m), 6.47 (1H, d), 7.57-7.60 (1H, d), 7.72 (1H, d) 500 ； HPLC tR=3.71 分鐘 rr1力 /N人N人S $ s 4-[[[5-(環己基胺甲醯 基)-6-丙基硫基-°比咬-2-基]胺基]甲基]環己 烷-1-甲酸甲酯 1HNMR (400.13 MHz, CDC13) 0.87-0.98 (5H, m), 1.12-1.25 (3H, m), 1.29-1.41 (4H, m), 1.49-1.55 (2H, m), 1.61-1.70 (4H, m), 1.83 (2H, d), 1.92-1.97 (4H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 3.06 (2H, t), 3.15 (2H, t), 3.59 (3H, s), 3.82 -3.83 (1H, m), 4.90 (1H, s), 6.01 (1H, d), 6.43 (1H, d), 7.62 (1H, d) 448 ； HPLC tR=3.09 分鐘 2_[1-[5-(環己基胺甲 醯基)-6-丙基硫基-0比 咬-2-基]-3-旅咬基]-2-曱基-丙酸乙酯 1H NMR (400.13 MHz, CDC13) 0.96 (3H, t), 1.12 (3H, s), 1.15 (3H, s), 1.17-1.22 (4H, m), 1.23 (1H, d), 1.30-1.38 (2H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.58-1.75 (9H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.09 (2H, q), 4.33 (2H, d), 6.25 (1H, d), 6.38 (1H, d), 7.70 (1H, d) 476 ； HPLC tR=3.48 分鐘 U 2-[(3S)-l-[5-(環己基 胺曱酿基)-6-(2-0 比o秦-2·基乙基硫基)σ比唆-2· 基]-3-哌啶基]乙酸曱 酯 ]HNMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 1.09-1.15 (1H, m), 1.21-1.31 (5H, m), 1.40-1.48 (1H, m), 1.57-1.65 (2H, m), 1.69-1.75 (4H, m)5 1.81-1.91 (1H, m), 2.19-2.32 (2H, m), 2.73-2.79 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.12 (2H51), 3.35 (2H, t), 3.39-3.46 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.58-3.63 (1H, m), 4.22 (1H? d), 4.32 (1H, d), 6.52 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.82 (1H} d), 8.49 (1H, d), 8.52-8.55 (2H, m) 498 -222- 125856.doc 200827346 0 i i r^] 2-[(3S)-l-[5-(環己基 ^NMR (400.13 MHz, CDC13) 1.21-1.33 (3H, 496 胺甲醯基)-6-苯乙基 硫基_|1比^^_2-基] 啶基]乙酸甲酯 m), 1.41-1.50 (3H, m), 1.53-1.63 (2H,m), 1.68-1.73 (3H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.22 (2H, d), 2.75-2.81 (1H, m), 2.98-3.04 (3H, m), 3.36-3.47 (2H, m), 3.65 (3H, s), 3.90-4.03 (1H, m), 4.23-4.30 (2H, m), 6.33-6.43 (2H, m), 7.19-7.32 (5H, m), 7.78 (1H, d)
C， 125856.doc 223 -

Claims (1)

  1. 200827346 十、申請專利範圍： 1· 一種式（1)之化合物： HO
    N R3 (1) 其中： Q係為單鍵…〇…_s_4_N(Ri5)_，其中Ri5係為氫、C 1-3 烧基或CM烷醯基或R!5及R1與其所連接之氮原子一起形 成4至7員飽和環； R1係為Cw烷基、c2_6烯基、c2-6炔基、c3-7環烷基、 環烷基Cw烷基、C3·7環烷基（：2_3烯基、Cw環烷基Cw炔 基、苯基、苯基Cw烷基、雜芳基、雜芳*Ci_3烷基、雜 環基或雜環基c i ·3烷基[每一基團各視情況經1、2或3個 獨立選自以下之取代基所取代：C1_3烷基、羥基、齒 基、侧氧基、氰基、三氟甲基、C!·3烷氧基、羧基Cw烷 基、Cu烧基s(〇)n-(其中n係為〇、1、2或3)、 R5CON(R5>、（R5’)(r5’)nc(〇)·、Κ5’ε(0)_、r5.〇c⑼及 (R )(R5 )NS〇2·(其中R5係為視情況經i、2或3個獨立選 自羥基、_基及氰基之取代基所取代的c13烷基；且 R及R5係獨立選自氫及視情況經丨、2或3個獨立選自羥 基、鹵基、Cm烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代之 C!·3烷基，或R5>R5"與其所連接之氮原子一起形成‘至了 125856.doc 200827346 員飽和環）]且雜環基及雜環基c1-3烷基中之雜環基的視情 況存在之取代基係另外選自R21、r21c〇_ R21s(〇)k (其中 k係為0、1或2)及R21CH20C(0)·，其中R21係為視情況經1 或2個獨立選自鹵基、羥基、氰基及三氟甲基之取代基 所取代的苯基；或 當Q係為一鍵時，R1亦可為氫； R2係選自CM環烷基（CH2)m_&C6i2#環烷基（CH2)m•(其 中該等環烧基及多環烷基環視情況含有1或2個獨立選自 氮、氧及硫之環原子；m係為0、1或2且該等環係視情況 經1、2或3個獨立選自R6之取代基所取代）； R3係選自氫、C〗·4烷基c3-5環烷基及c3-5環烷基甲基； R及R與其所連接之氮原子一起形成視情況含有1或2個 選自氮、氧及硫之額外環雜原子的飽和單環、雙環或橋 連環系統且其視情況稠合於飽和、部分飽和或不飽和單 %性環’其中形成之環系統係視情況經1、2或3個獨立 選自R7之取代基所取代； R4係獨立選自_基、Cw烷基、氰基、CM烷氧基及三氟 甲基； R6及R7係獨立選自羥基、鹵基、側氧基、羧基、氰基、 三氟曱基、R9、R9〇·、R9C〇_、R9C(〇)〇_、r9c〇n(r^_ 、（R9’)(r9")NC(0)-、（Rq(R9")N·、r9s(〇v(其中 a係為 q 至 2)、R9〇C(〇)-、（R9.)(R9 )NS〇2、r9s〇2N(r9”）、 (eKR^NCHO)^!^、·、苯基及雜芳基[其中該等苯基及 雜芳基係視情況稠合於苯基、雜芳基或視情況含有i、2 125856.doc 200827346
    或3個獨立選自氮、氧及硫之雜原子的飽和或部分飽和5_ 或6_員環，且形成之環系統視情況經1、2或3個獨立選自 、下之取代基所取代· Ci·4烧基、經基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、函基、（:丨·4烷氧基、c"烷氧基Cw烷 基 Ci·4院氧基C】·4烧基、胺基、N-C!.4烧基胺基、二_ ’N (C1-4烧基）胺基、N-Ci-4院基胺甲酿基、二-Ν,Ν-d 4 烷基）胺甲醯基、cK4烷基s(0)r-、Ch烷基S(0)r(V4烷基 (其中r係為0、1及2)]; R9係獨立地為視情況經i、2或3個獨立選自羥基、鹵 基、C】·4烷氧基、羧基及氰基之取代基所取代的〔Μ烷 基； R 、R9及R9係獨立選自氫及視情況經羥基、齒基、 Cl-4垸氧基、羧基或氰基所取代之C1-3烷基）； P係為0、1或2 ; X係為-0(CH2)q-、-S(CH2)q-或-N(R12)(CH2)q-，其十 r12 係為氫、C〗·3烷基或C!_3烷醯基且q係為〇或i ;且 Y係為： 0 Gy環烷二基環、伸苯基環、金剛烷二基、含有^或之 個選自氮、氧及硫之環雜原子的5至7員飽和雜環性環（藉 環碳原子連接）或-[C(Rx)(Ry)]v_(其中心及&係獨立選自曰 虱、C】·3烷基、Cl·3烷氧基及羥基或心及心與其所連接之 碳原子一起形成C3·7環烷二基環且V係為i、2、3、4或 5)，且當v大於i時，該-[C(Rx)(Ry)]v4團可視情況_ 有_〇-、-S-或-N(R、_基團，其中r2〇係為氫或Gy烷基· 125856.doc 200827346 或 2) -X-Y-—起表示下式之基團 其中 (R10)u
    (Z)t[C(R13)(R14)]s·
    :=連接於該n比咬基團且柳(R13取，]「係連接於 β叛基►，且 係為4至7貝早…雙-或螺雜環性環系統，其含有用以連 比啶環之環氮原子且另外視情況含有一個選自 氮、氧及硫之其他環雜原子； 二係為·◦…S.W)_，其中Ru係為氫、院基或 Cl-3烧醯基； t係為0或1，其限制條件為當8為〇時，t係為〇 ; R10係獨，選自k浠基、^炔基、經基、函 基侧乳基、鼠基、三氟甲基、燒氧基、〔Μ烧基 S(〇)n-(其中 n係為 0、1、2 或 3)、RiiC0N(Rn，）、（Rll·) 為:見丨月：經羥基、鹵基或氰基所取代之Ci-3烷基；且 2及R係獨立選自氫及視情況經羥基、鹵基、Ci_3烷 氧基、竣基或氰基所取代α-3烧基）或R".及R""與其所 連接之氮原子一起形成4至7員環； U係為〇、1或2 ; R 3及化14係獨立選自氫及C!·3烷基或R13及R14可與其所連 125856.doc 200827346 接之妷原子一起形成C3_7環烷基環；且 s係為〇、1或2 ; 或其w藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯； 其限制條件為該化合物不為·· {(3外W5_(金剛院小基胺甲醯基）吼啶基]娘啶-3_基} 乙酸；或 (⑽1-[5-(壞己基胺甲醯基十辰嘻小基）咕唆-2_基]口底 咬_3_基}乙酸； 或/、w藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。 2·如請求項1之化合物，其中： Q係為0、S或單鍵且!^係為Ci6炫基、c26稀基、一快 基、C3·7環rn?環烧基q-3烧基、C3.7環炫基(：2.3烯 基或C3-7環烷基C2·3炔基[每一基團各視情況經丨、2或3個 獨立選自以下之取代基所取代：C13燒基、經基、齒 基、側氧基、氰基、三氟曱基、C丨-3烷氧基、Cl-3烷基 = )η·(其中 n 係為 〇、1、2 或 3)、r5c〇N(r5>、 (R5 )(R5")nc(o).、r5,oc⑼.及（r5.)(r5")ns〇2 (其中 r5 係為視情況經1、2或3個獨立選自羥基、齒基及氰基之 取代基所取代的〜炫基；i r5、r5，，係獨立選自氫及 視情況經i、2或3個獨立選自經基、_基、 缓基及氛基之取代基所取代的〜烧基，或其 所連接之氮原子一起形成4至7員飽和環）]。 3.如請，項！之化合物，其中Q係為_SjRl係為c⑼基、 C3·7%烷基或C3_7環烷基c1-3烷基。 125856.doc 200827346 4. 如請求項1至3中任_項之化合物，其中p係為〇。 5. 如請求項！至3中任一項之化合物，其中r2係選自^環 烧基（cHm6.12#環烧基（CH2)m.(其^係為〇、_ 且該等環係視情況經個獨立選自r6的取代基所取 代，且R6係獨立地選自羥基、鹵基及三氟甲基）。 6·如請求項⑴中任一項之化合物，其中R、二氫。 7.如請求項1至3中任-項之化合物，其中r2&r、其所連 接之氮原子一起形成視情況含有"固選自氮、氧及硫之 額外環雜原子且視情況經丨或2個獨立選自r7之取代基所 取代的飽和5或6-員單環系統，其中r7係選自經基、齒基 及三氟甲基。 8·如明求項1至3中任一項之化合物，其中X係為s· 或-N(R ’其中Rl2係為氫、Cle3烷基或Cu烷醯基，且 γ係為Cyi辰烷二基環或含丨或2個選自氮、氧及硫之環雜 原子的5至7員飽和雜環性環（藉環碳原子連接）。 9·如請求項1至3中任一項之化合物，其中_χ_γ-一起表示下 式之基團：
    其中： 環Α係連接於該吡啶基團且·[c(r13)(rM)]s_係連接於該羧 基；且 A係為4至7員單-、雙_或螺雜環性環系統，其含有用以連 125856.doc 200827346 接至該吡啶環之環氮原子且另外視情況含有一個選自 氮、氧及硫之其他環雜原子； R10係獨立選自Cu烷基、羥基、鹵基及三氟甲基； 11係為0或1 ; Rl3及Rl4係獨立選自氫及0^-3烷基或R13及R14可與其所連 接之碳原子一起形成C3-7環烷基環；且 s係為0、1或2。 10.如請求項1之化合物，其係為： 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基卜 3 -旅咬基]乙酸， 1-[5-(壤己基胺甲酿基）-6-丙基硫基比唆-2-基]旅咬-3 -甲 酸， 1- [5·(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌啶-4-曱 酸， 2·[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼咬-2-基]-4-哌 ^ 啶基]乙酸， 2- [1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-°比啶_2-基]-3-哌 啶基]乙酸， 1- [5·(環己基胺甲酿基）-6-丙基硫基-°比咬-2-基]17比哈咬- 3-甲酸， 2- [(38)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-°比啶-2-基]- 3- 哌啶基]乙酸， 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比啶-2-基]哌嗪-1 -基]乙酸， 125856.doc 200827346 (3尺，58)-4-[[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-批啶-2-基] 胺基]金剛烧-1 -甲酸， (3R，5S)-4-[[5-(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基〆比啶_2-基] 胺基]金剛烷-1 -甲酸， 4-[[5-(環己基胺甲醯基）_6•丙基硫基-吡啶-2-基]-甲基-胺 基]環己烷-1-甲酸， 2- [(3S)-l-[5-(i^己基胺甲酿基）-6-丙基硫基-0比唆-2 -基]。比 咯啶-3-基]乙酸， 3·[5-(環己基胺甲醯基）_6_丙基硫基比啶-2-基]氧基笨曱 酸， 3- [5-(壞己基胺曱酿基）-6-丙基硫基-°比唆-2-基]硫基苯甲 酸， 4- [5-(環己基胺甲酸基）-6-丙基硫基-°比淀-2-基]硫基苯甲 酸， 4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基基]氧基苯甲 酸， 2- [4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-0比啶-2·基]氧基苯 基]乙酸， 3- [4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比α定-2-基]氧基苯 基]丙酸， 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比咬-2-基]硫基苯 氧基]乙酸， 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-°比。定-2-基]氧基苯 氧基]乙酸， 125856.doc 200827346 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-"比啶-2-基]氧基苯 基]丙酸， 2-[4-[5-(環己基胺甲醯基）-6_丙基硫基-吡啶-2-基]硫基苯 基]乙酸， 2-[3·[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基^比啶-2-基]氧基苯 基]乙酸， 2-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]硫基苯曱 酸， 4-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-n比啶-2-基]氧基環己 烷-1 -甲酸， 1- [5-(環己基胺曱醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]哌啶-2-甲 酸， (2S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基比σ定-2-基]η比咯 啶-2-甲酸， 2- [1-[5-(環己基胺甲醯基）_6_丙基硫基-σ比唆基]-4-旅 啶基]丙酸， 4-[[[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-外b啶-2-基]胺基]曱 基]環己烧· 1 -甲酸， 3- [[5-(環己基胺甲醯基）_6·丙基硫基-吡啶-2-基]胺基]丙 酸， 1-[5-(環己基胺甲醯基）_6_丙基硫基_。比啶-2-基]氮咩-4-甲 酸， 1-[5-(環己基胺甲醯基丙基硫基_。比啶-2-基]-4-甲基_ 旅唆-4-甲酸， 125856.doc 200827346 (lS，5R)-3-[5-(環己基胺甲醯基>6_丙基硫基比啶_2_基]-3 -氮雜雙壞[3丄〇]己燒-6_甲酸， 4-[[5-($衣己基胺甲酿基）-6-丙基硫基-°比咬-2-基]胺基]環 己烷-1 _甲酸， 1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-4-丙-2-基-旅咬-4-甲酸’ 1- [5-(環己基胺甲醢基）-6 -丙基硫基-11比唆_2 -基]-3 -甲基-α底唆-4-甲酸， 2- [1-[5-(環己基胺甲醯基）-6_丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌 啶基]-2-甲基-丙酸， 2- [(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-°比啶_2_基] 吡咯啶-3-基]乙酸， 3- [1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-。比啶-2-基]-3-旅 σ定基]丙酸， 2·Π-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]ϋ丫丁 咬基]氧基乙酸， 環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶_2_基]-3-娘 σ定基]環丁烷-1—甲酸， 環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-。比啶-2-基哌 11 定基]環丙烷-1-甲酸， 2_[1-[5-(環己基胺甲醯基）-6·丙基硫基比啶-2-基]σ比咯 啶基]氧基乙酸， [U·[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶基]哌 "定基]氧基]丙酸， 125856.doc -10- 200827346 2-[Π-[5-(環己基胺甲醯基>6_丙基硫基比啶-2-基>3-哌 啶基]氧基]-2-甲基-丙酸， 2_[[】-[5-(環己基胺曱醯基）-6_丙基硫基比啶-2-基]_3-旅 啶基]氧基]乙酸， ^[5-(環己基胺甲醯基）_6_丙基硫基-α比啶-2-基]-3-甲基_ 11 辰咬-3·甲酸， 2_Π-[5-(環己基胺甲醯基）_6_丙基硫基-吡啶-2-基]-4-哌 σ定基]·2-甲基_丙酸， 環己基胺甲醯基）_6_丙基硫基-吡啶-2-基]-4-哌 啶基]環丁烷-1-甲酸， 環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-4·哌 σ定基]環丙烷-1-曱酸， 4-[5_(環己基胺甲醯基）-6-丙基硫基-啦啶-2-基]嗎啉-2-曱 酸， 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）_6·環己基硫基-吡啶_2_ 基]吡咯啶-3-基]乙酸， 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-環己基硫基-吡啶_2_ 基]-3-哌啶基]乙酸， 2_[(3S)-：U[5-(環己基胺甲醯基）·6-環戊基硫基-吡咬_2_ 基]-3-哌啶基]己酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-環戊基硫基-吡咬_2_基] 处咯啶-3-基]乙酸， 2_[(3R)-1:[5-(環己基胺甲醯基）_6·環戊基硫基^比咬_2_ 基]σ比略咬_ 3 _基]乙酸， 125856.doc -11 - 200827346 2-[(3R)-l-[5-(環己基胺甲醯基）_6_環戊基硫基_，比啶-2-基>3-哌啶基]乙酸， 1- Π-[5-(環己基胺甲醯基）-6-環戊基硫基-吡啶-2-基]_3-哌啶基]環丙烷-1-曱酸， 2- [(3 S)-l-[5-(2·金剛烧基胺甲醯基）-6-丙基硫基比啶_2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)_l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6_丙基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶_3_基]氧基乙酸， 2-[(3R)-l-[5-(2·金剛烷基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶_2_ 基]吡咯啶-3-基]氧基乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶 基]吡咯啶-3-基]乙酸， (3以)-1-[5_(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基] ϋ比洛咬-3 -甲酸， 2-[(3R)-1-[5-(2-金剛烷基胺曱醯基）-6-丙基硫基-叱啶_2-基]吡咯啶-3-基]乙酸， (2S)-1-[5^2-金剛烷基胺甲醯基）_6_丙基硫基-叱啶-2-基] 吡咯啶-2-甲酸， (lS，5R)_3-[5-(2-金剛烧基胺甲醯基）-6-丙基硫基〆比啶I 基]-3-氮雜雙環[31川己烷_6_甲酸， (3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基] 吼洛咬-3 -甲酸， 4-[5-(2-金剛烷基胺曱醯基丙基硫基_吡啶基]嗎啉-2-甲酸， 125856.doc -12- 200827346 [()κ[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）環戊基硫基_吡啶一 2_基]吡咯啶-3-基]氧基乙酸， [()K[5-(2·金剛烷基胺甲醯基）_6_環戊基硫基^比啶-入基]吡咯啶_3_基]氧基乙酸， [()1 [5_(2_金剛烧基胺甲酿基）_6_環己基硫基比唆-2-基]吡咯啶基]氧基乙酸， 2_[(311)_1-[5_(2_金剛烷基胺甲醯基）_6_環己基硫基_吡啶· 2-基]吡咯啶_3·基]氧基乙酸， 2-[(3R)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）乙基硫基4啶-2- 基]。比洛咬-3 -基]乙酸， (3R)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_乙基硫基比啶-2-基] 吡咯啶-3-甲酸， (3S)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_乙基硫基-吡啶_2-基] 吡咯啶-3-甲酸， (1 S，5R)-3-[5-(2-金剛烧基胺甲醯基）·6_乙基硫基- η比咬-2-基]-3-鼠雜雙壤[3.1.0]己烧_6_甲酸， 2-[(311)-1-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）_6_曱基硫基-咕啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸， (3R)-l-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-甲基硫基-吡啶-2-基] σ比洛咬-3 -甲酸， (lS，5R)-3-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-甲基硫基-σ比咬_2_ 基]-3-氮雜雙環[3·1·〇]己烷-6·甲酸， 2-[(3 8)-1-[5-[((21*，5 8)-5_羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]_6-丙 基硫基-17比淀-2-基]°比咯咬-3-基]乙酸’ 125856.doc -13- 200827346 4-[[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫 基定-2 -基]胺基]曱基]環己烧-1-甲酸， 4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫 基-σ比淀-2-基]胺基]環己烧-1·甲酸， 4-[[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙基硫 基比咬-2-基]胺基]環己烧-1-甲酸， 2-[(3S)-l-[5-[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙 基硫基-^比咬-2 -基]-3 -旅淀基]乙酸， 4 ' %1-[5-[[(21*，53)-5-經基-2-金剛烧基]胺甲醯基]-6-丙基硫基-°比°定-2-基]旅唆-4-甲酸， 2-[(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫基-11比唆-2 ·基]-3 -旅淀基]乙酸， 2-[l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]·6-丙基硫 基-0比啶-2·基]-4·哌啶基]乙酸， (111,5 8)-3-[5-[[(2!*，5 8)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-I 丙基硫基-吡啶-2-基>3-氮雜雙環[3.1.0]己烷_6_甲酸， ' 1-[5-[[(21*，5 8)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫基- 吡啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸， 1- [5-[[(21*，5 8)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫基-°比σ定-2 -基]°比鳴"咬_ - 3 -甲酸， 2- [(3R)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫基-°比咬-2-基]^比洛唆-3-基]乙酸’ 3- [l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙基硫 基-π比咬-2 -基]· 3 -旅淀基]丙酸’ 125856.doc •14- 200827346 2-[l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2·金剛烷基）胺甲醯基卜6_丙基硫 基-σ比唆-2 -基]-3 -旅咬基]-2 -甲基-丙酸’ 2-[(3 8)-1-[6-環戊基硫基_5-[((21*»5-羥基-2-金剛烷基） 胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸， 2-[(38)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，58)_5_羥基-2-金剛烷基] 胺甲醢基]11比咬-2-基]-3-派咬基]乙酸， 2-[(3R)-l-[6·環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基） 胺甲醯基]11比咬-2-基]吼洛唆-3-基]乙酸， (3R)-l-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 甲醯基]吡啶·2-基]吡咯啶-3-甲酸， (28)-1-[6-環戊基硫基-5-[((21*，5 3)-5-羥基-2-金剛烷基）胺 曱酿基]°比σ定-2 -基]σ比洛唆-2 -甲酸， (lR，5S)-3-[6-環戍基硫基- 5- [((2r，5s)-5-|^ 基-2-金剛烧基） 胺甲醯基]吡啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸， 1-[6-環戊基硫基-5-[((2r，5s)-5·羥基-2_金剛烷基）胺甲醯 基]吡啶-2-基]旅啶-4-甲酸， 2_[(3幻-1-[6-環己基硫基-5_[((21%58)-5-經基-2-金剛院基） 胺甲酿基]σ比唆-2 -基]σ比17各σ定-3 ·基]乙酸’ (2S)-l-[6-環己基硫基-5-[((2r，5s)-5·羥基-2·金剛烧基）胺 甲醯基]外b唆-2-基]ϋ比17各咬·2-甲酸， (311)-卜[6-環己基硫基_5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烧基）胺 甲醯基比咬-2-基]σ比洛唆-3-甲酸， 2«3S)-l-[6·環己基硫基-5-[[(2r,5s)-5-羥基-2-金剛烧基] 胺甲醢基]°比唆-2-基]-3·旅唆基]乙酸’ 125856.doc -15- 200827346 2-[(3 8)-1-[5-[[(21*，5 5)-5-羥基-2_金剛烷基]胺曱醯基]-6· (3·甲基丁基硫基）吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， (3R)-l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-(3-甲基丁基硫基）吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸， (111，5 8)-3-[5-[((21%5 8)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-(3-甲基丁基硫基）吨啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸， 2-[(3 8)-1-[6-苄基硫基-5-[[(21*，53)-5-羥基-2-金剛烷基]胺 f' 甲醯基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-苯 乙基硫基-°比°定-2 -基]-3 -旅唆基]乙酸’ 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲醯基]-6-丙 氧基-吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[l-[5-[((2r，5s)-5-羥基-2-金剛烷基）胺甲醯基]-6-丙氧 基-ϋ比σ定-2 -基]-3 -娘σ定基]-2 ·甲基-丙酸’ (111，5 8,6〇-3-(6-(環戊基硫基）-5_(3_(吡啶-3-基）吡咯啶-1- 〇 羰基）吡啶-2-基）_3_氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-曱酸， (lS，5R)-3-[6-環己基硫基-5-(3-吡啶-3_基吡咯啶-1·羰基） 吼啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸， 2-[(3S)-l-[6 -丙基硫基-5-(3-11比11定-3-基σ比洛0定-1 -幾基）σ比 啶-2·基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l_[6 -丙基硫基_5-(3-ϋ比唆-2-基11比嘻ϋ定-1 -幾基）〇比 咬-2 -基]-3 -娘σ定基]乙酸’ 2-[(3S)-l-[5-(哌啶-1-羰基）-6-丙基硫基-吼啶-2-基]-3-哌 125856.doc -16- 200827346 啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6 -丙基硫基_5·(3-σ比嘹-2-基η比洛咬-1-幾基）口比 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-[3-(三氟甲基）旅α定_1_幾基]口比 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6-丙基硫基-5-[4-(三氟甲基）旅咬-1-幾基]σ比 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(4-胺曱醯基哌啶-1·羰基）·6-丙基硫基-吡啶-2·基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基-環丙基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吼 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-：K5-(環己基-(環丙基甲基）胺甲醯基）-6-丙基硫 基-处啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基-乙基·胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5·(環己基-丙-2-基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡 啶-2_基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-[(4-羥基環己基）胺甲醯基]-6-丙基硫基-吼 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6·丙基硫基-5·[3<2-(三氟甲基）苯基p比咯啶-1_羰基]吡啶-2·基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-[((2r，5s)-5-甲基磧醯基-2·金剛烷基）胺曱醯 125856.doc •17- 200827346 基]_ 6 -丙基硫基-σ比咬-2 -基]-3 -11 辰咬基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6-環戊基硫基_5-(3-σ比σ定-3-基σ比洛σ定.I·魏基） 17比17定-2 -基]-3 -旅咬基]乙酸 2-[(311)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-苯乙基硫基-11比咬-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5_(環己基胺甲醯基）-6_苯乙基硫基-吡啶-2_ 基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(2-吼啶-3-基乙基硫基） I 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(2-吼嗪-2-基乙基硫基） ^比唆-2 -基]-3 -旅ϋ定基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙 酸， 2-[(3S)-1 - [5-(2-金剛烧基胺曱醢基）η比咬·2_基]-3-旅唆基] 乙酸， I 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-[2·(4-氟苯基）乙氧基] 吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6-(3-曱基丁氧基）,比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6-(3-苯基丙氧基）吨啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(i^己基胺甲醯基）·6-(2_°比咬-3-基乙氧基）°比 咬-2 -基]-3 -定基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6_甲氧基比啶_2•基]_% 125856.doc -18 - 200827346 哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5·(環己基胺甲醯基）-6_丙氧基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(1-哌啶基V比啶-2-基]-3 -呢唆基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6-[2-(4 -氟苯基）乙基胺基卜5·(環己基胺甲酿 基）啦啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-[3-(4-氟苯基）吼咯啶- 1- 基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2- [(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2 -基）吼咬· 2 -基]-3 -旅咬基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(3,4-二氫-111-異喹啉-2-基）吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(4-苯基哌嗪-1-基）吡 咬-2·基]·3·旅唆基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-[4-(4-氟苯甲醯基）哌 嗪-1-基]吡啶-2-基]-3·哌啶基]乙酸’ 2-[(3S)-l-[6-(4·乙醯基哌嗪-1-基）-5_(環己基胺甲醯基）°比 啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[5-(環己基胺曱醯基）-6-(4-乙基石黃醯基旅嗪小 基）吼啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[6-[4-(苯磺醯基）哌嗪-卜基]-5-(環己基胺曱醯 基）吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸’ 2-[(3S)-1-[5-(環己基胺曱醯基）_6-(4-苯基甲氧基羰基哌 125856.doc -19- 200827346 嗪-1-基）咣啶·2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2- [(3 8)-1-[5-(環己基胺甲醯基）-6-丙基胺基-咕啶-2-基]- 3- 哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6-(苯乙基胺基广比啶-2· 基]-3 -旅咬基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6-(甲基-苯乙基-胺基）吼 咬-2 _基]-3 - 唆基]乙酸’ 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-(甲基-丙基-胺基比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基]-3 -旅咬基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）-6-嗎啉-4-基-呢啶-2-基]_ 3 -旅唆基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基-甲基-胺甲酿基）-6 -丙基胺基比σ定-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(38)-1-[5-(壞己基-甲基-胺甲酿基）-6-(曱基-丙基"妝 基）u比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺曱醯基）-6·甲基-吡啶-2-基]-3-哌 啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5_(l-金剛烧基胺甲酿基）-6-甲基-0比唆-2-基]-3 -旅σ定基]乙酸， 2- [(3S)-l-[5-(2-金剛烧基胺曱酿基）·6-甲基·。比口定-2 -基]- 3- 哌啶基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[5-(2-金剛烷基胺甲醯基）-6-丁基-咐啶-2-基]_ 125856.doc -20· 200827346 3 -派咬基]乙酸’ 3-[5-(2-金剛烷基胺曱醯基）·6·丁基-吡啶基]_3_氮雜雙 環[3·1·〇]己烷-6-甲酸， 2-[(3 S)-l-[6-丁基-5-(環己基胺甲醯基）吡啶_2-基卜3-哌啶 基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-(環己基胺甲醯基）冬環丙基-吡啶-2-基]-3-略定基]乙酸’ 2-[(3 S)-1-[5-(2-金剛烧基胺甲醯基）-6-環丙基-σ比啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3 8)_1-[6-環丙基-5-[[(21*，5 3)-5-羥基-2-金剛烷基]胺甲 酿基]ϋ比ϋ定-2 -基]-3 -旅咬基]乙酸’ 2-[(31〇-1-[5-(環己基-甲基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5_(環己基-甲基-胺甲醯基）-6-丙基硫基-吡啶_ 2-基]-3-哌啶基]乙酸， [(3S)-l-{5-[((2r，5s)-5-甲氧基金剛烷-2-基）（甲基）胺甲醯 基]-6-(丙基硫基户比啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸， [(3S)-l-{5_[((2r，5s)-5 -經基金剛烷·2_基）（甲基）胺甲醯 基]-6-(丙基硫基）β比α定_2_基}旅咬-3-基]乙酸， {(3S)-l-[5-(金剛烷-1-基胺甲醯基）_6_(丙基硫基）吡啶-2-基]略咬-3 ·基}乙酸， {(3S)-l-[6-(丙基硫基）-5-(四氫-2H-哌喃-4-基胺甲醯基） 吡啶-2-基]哌啶-3-基}乙酸， [(3S)-l-{5-[甲基（四氫-2H-旅π南-4-基）胺甲醢基]_6-(丙基 125856.doc • 21 · 200827346 硫基）吡啶-2-基}哌啶-3-基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6-環己基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）·2·金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶·3-基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[6-環己基硫基-5-[[(21*，5 8)-5-(二氟甲氧基）-2-金 剛烧基]胺甲酸基]17比σ定-2-基]-3_旅唆基]乙酸， 2-[(3 8)-1-[6-環戊基硫基-5-[[(21*，5 8)_5-(二氟甲氧基）-2-金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-基]乙酸， 2-[(3S)-l-[6_環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金 剛烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]-3-哌啶基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲 酿基]-6 -丙基硫基-σ比唆-2 -基]-3 _旅咬基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烷基]胺甲 醯基]-6 -丙基硫基-ϋ比淀-2-基]σ比洛咬-3-基]乙酸， 2-[(3S)-l-[5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛烧基]胺甲 醯基]-6 -丙氧基-π比咬-2-基]-3 -派σ定基]乙酸， (3R)-1_[6-環戊基硫基-5-[[(2r，5s)-5-(二氟甲氧基）-2-金剛 烷基]胺甲醯基]吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸， (lR，5S)-3-[6-環戊基硫基-5_[[(2r，5S)-5_(二氟甲氧基）-2- 金剛烷基]胺曱醯基]"比啶-2-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6 -甲酸， 2-[(3R)-l-[5-[[(2r?5s)-5-(一 氟甲氧基）-2-金剛烧基]胺甲 醢基]-6 -丙基硫基-°比°定-2 -基]η比略。定_ 3 _基]乙酸， 1-[5-[[(2r，5 s)-5-(二亂甲氧基）-2-金剛烧基]胺甲醯基]_6_ 丙基硫基-吡啶-2-基]吡咯啶-3-甲酸， 125856.doc -22- 200827346 氟·6·(丙基硫基）吡啶-2-氟丙基硫基）吡啶-2- (8)-2_(ι·(5_(環己基胺甲醯基） 基辰咬-3-基）乙酸或 (R) 2-(ι·(5_(環己基胺甲醯基）·]_ 基）派t3·基）乙酸， 或其醫藥上可接受之鹽。 u·:種醫藥組合物’其包含如請求項1之化合物且結合有 谱樂上可接受之稀釋劑或載劑。
    12·如請求項1之化合物，盆 你便用於啫如人類之溫血動物 的預防性或治療性治療的方法中。 13_如請求項丨之化合物，其係作為藥劑。 14.如請求们3之化合物，其中該藥劑係為用於治療代謝症 候群第11型糖尿病、肥胖或動脈粥樣硬化的藥劑。 15·種如凊求項1之化合物的用途，其係用於製造在諸如 人類之溫血動物體内產生11PHSD1抑制效果的藥劑。 16 ·種製備如請求項1之化合物的方法，該方法[其中z係 為-X-Y-COOH且其他可變基團除非另有陳述，否則係如 請求項1之式（1)所定義]包含方法&)至匀中任一方法： a)使式（2)化合物與式（3)化合物反應：
    b)使式（4)化合物與式（5)化合物反應： 125856.doc -23- 200827346
    X I R3 R1 (4) (5) 其中X係為脫離基；或 c)使式（6)化合物與式（7)化合物反應：
    R2 ^ 3 NIR X'lR1 (6) (7) 其中X’係為脫離基；或 d)使式（8)化合物與式（9)化合物反應
    ./R2 N I R3 QH I R1 (9) 其中X”係為脫離基；或 e)使式（10)化合物與式（11)化合物反應：
    、/R2 N I R3 (10) Η I Ζ (I!) I25856.doc -24- 200827346 其中x"’係為脫離基； 且隨之若必要或需要，則： i) 將式（1)化合物轉化成另一種式（1)化合物； ii) 移除任何保護基； iii) 離析鏡像異構物； iv) 形成其醫藥上可接受之鹽或可於體内水解之酯。
    125856.doc 25- 200827346 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    125856.doc
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