BRPI0717970B1 - composto inibidor de 11ßhsd1, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

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Abstract

composto inibidor de 11ßhsd1, composição farmacêutica, e, uso do composto compostos da fórmula (i): em que grupos variáveis são definidos dentro; seu uso na inibição de 11bhsd1, processos para fabricá-los e composições farmacêuticas que os compreendem são descritos.

Description

“COMPOSTO INIBIDOR DE 113HSD1, COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA, E, USO DO COMPOSTO”
Esta invenção diz respeito a compostos químicos ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos possuem atividade inibidora da enzima 11-3-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (113HSD1) e consequentemente têm valor no tratamento de estados de doença que incluem a síndrome metabólica e são úteis nos métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o ser humano. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dos ditos compostos, às composições farmacêuticas que os contêm e ao seu uso na fabricação de medicamentos para inibir 113HSD1 em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Os glicocorticóides (cortisol no homem, corticosterona nos roedores) são hormônios contra reguladores isto é, eles se opõem às ações da insulina (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). Eles regulam a expressão de enzimas hepáticas envolvidas na gliconeogênese e aumentam o fornecimento de substrato pela liberação de glicerol de tecido adiposo (lipólise aumentada) e aminoácidos de músculo (síntese de proteína diminuída e degradação de proteína aumentada). Os glicocorticóides também são importantes na diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos maduros que são capazes de armazenar triglicerídeos (Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 31883196). Isto pode ser crítico em estados de doença onde glicocorticóides induzidos pelo “estresse” estão associados com a obesidade central que por si só é um fator de risco forte para a diabete tipo 2, hipertensão e doença cardiovascular (Bjorntorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85)
É agora bem estabelecido que a atividade de glicocorticóide é controlada não simplesmente pela secreção de cortisol mas também ao nível tecidual pela interconversão intracelular de cortisol ativo e cortisona inativa
Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 7/22 pelas 11-beta hidroxiesteróide desidrogenases, ΙΙβΗδΟΙ (que ativa a cortisona) e 11βΗ8Ο2 (que inativa o cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). Que este mecanismo possa ser importante no ser humano foi inicialmente mostrado usando tratamento com carbenoxolona (um medicamento anti-úlcera que inibe tanto ΙΙβΗδΟΙ quanto 2) que (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) leva à sensibilidade à insulina aumentada indicando que ΙΙβΗδΟΙ pode bem estar regulando os efeitos da insulina pela diminuição dos níveis teciduais de glicocorticóides ativos (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
Clinicamente, a síndrome de Cushing está associada com o excesso de cortisol que por sua vez está associada com a intolerância à glicose, obesidade central (causada pela estimulação da diferenciação préadipocítica neste depósito), dislipidemia e hipertensão. A síndrome de Cushing mostra várias semelhanças claras com a síndrome metabólica. E a síndrome metabólica não está no geral associada com os níveis de cortisol circulantes em excesso (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114) atividade de ΙΙβΗδΟΙ anormalmente alta dentro de tecidos seria esperada ter o mesmo efeito. Nos seres humanos obesos foi mostrado que a despeito de se ter níveis de cortisol plasmático similares ou mais baixos do que os controles magros, a atividade de ΙΙβΗδΟΙ na gordura subcutânea foi enormemente realçada (Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 14181421). Além disso, a gordura central, associada com a síndrome metabólica expressa níveis muito mais altos de atividade de ΙΙβΗδΟΙ do que a gordura subcutânea (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). Assim parece haver uma ligação entre glicocorticóides, 1 ΙβΗδϋΙ e a síndrome metabólica.
Camundongos knockout ΙΙβΗδΟΙ mostram ativação induzida por glicocorticóide atenuado de enzimas gliconeogênicas em resposta ao jejum e níveis de glicose plasmática mais baixo em resposta ao estresse ou obesidade (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sei USA 94, 1492414929) indicando a utilidade da inibição de 11βΗ8Ό1 na diminuição de glicose plasmática e produção de glicose hepática na diabete do tipo 2. Além disso, estes camundongos expressam um perfil de lipoproteína antiaterogênica, tendo triglicerídeos baixos, colesterol HDL aumentado e níveis de apo-lipoproteína AI aumentados. (Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenótipo é devido a uma expressão hepática aumentada de enzimas do catabolismo de gordura e PPARoc. Mais uma vez isto indica a utilidade de inibição de 113HSD1 no tratamento da dislipidemia da síndrome metabólica.
A demonstração mais convincente de uma ligação entre a síndrome metabólica e 11βΗ8ϋ1 origina-se de estudos recentes de camundongos transgênicos que super expressam 11 βΗδΏΙ (Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170). Quando expressado sob o controle de um promotor específico de gordura, camundongos transgênicos em ΙΙβΗδϋΙ têm altos níveis de gordura de corticosterona, obesidade central, diabete resistente à insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. De modo mais importante, os níveis aumentados de atividade de 11βΗ8Ο1 na gordura destes camundongos são similares àqueles observados em pacientes obesos. A atividade de ΙΙβΗδϋΙ hepática e os níveis de corticosterona plasmática foram normais, entretanto, os níveis na veia portal hepática de corticosterona foram aumentados 3 vezes e é considerado que esta é a causa dos efeitos metabólicos no fígado.
Em toda parte está agora claro que a síndrome metabólica completa pode ser imitada em camundongos simplesmente pela superexpressão de ΙΙβΗδϋΙ apenas em gordura em níveis similares àqueles no ser humano obeso.
A distribuição tecidual de ΙΙβΗδϋΙ é amplamente disseminada e se sobrepõe com aquela do receptor de glicocorticóide. Assim, a inibição de ΙΙβΗδΟΙ potencialmente opor-se-ia aos efeitos dos glicocorticóides em vários papéis fisiológicos/patológicos. O ΠβΗδϋΙ está presente no músculo esqueletal humano e oposição de glicocorticóide aos efeitos anabólicos da insulina na metabolização da proteína e metabolismo de glicose são bem documentados (Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). O músculo esqueletal portanto deve ser um alvo importante para a terapia com base em 113HSD1.
Os glicocorticóides também diminuem a secreção da insulina e isto pode exacerbar os efeitos da resistência à insulina induzida por glicocorticóide. As ilhotas pancreáticas expressam ΙΙβΗδϋΙ e a carbenoxolona pode inibir os efeitos da 11-desidocorticosterona na liberação da insulina (Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). Assim no tratamento da diabete os inibidores de ΙΙβΗδϋΙ podem não apenas atuar ao nível do tecido sobre a resistência à insulina mas também aumentar a própria secreção de insulina.
O desenvolvimento esqueletal e a função óssea também é regulada pela ação do glicocorticóide. ΙΙβΗδϋΙ está presente nos osteoclastos e osteoblastos ósseos humanos e o tratamento de voluntários saudáveis com carbenoxolona mostrou uma diminuição nos marcadores da reabsorção óssea sem nenhuma mudança nos marcadores da formação óssea (Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). A inibição da atividade de ΙΙβΗδϋΙ no osso podería ser usada como um mecanismo protetor no tratamento da osteoporose.
Os glicocorticóides também podem estar envolvidos em doenças do olho tais como o glaucoma. ΙΙβΗδϋΙ foi mostrado afetar a pressão intraocular no ser humano e a inibição de ΙΙβΗδϋΙ pode ser esperada aliviar a pressão intraocular aumentada associada com o glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 20372042).
Parece haver uma ligação convincente entre lipHSDl e a síndrome metabólica tanto em roedores quanto em seres humanos. Evidência sugere que um medicamento que especificamente inibe 11βΗ8Ό1 em pacientes diabéticos obesos tipo 2 diminuirá a glicose sanguínea pela redução da gliconeogênese hepática, reduzir a obesidade central, melhorar o fenótipo da lipoproteína aterogênica, diminuir a pressão sanguínea e reduzir a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculo serão realçados e a secreção de insulina a partir das células beta da ilhota também pode ser aumentado.
Correntemente existem duas definições reconhecidas principais de síndrome metabólica.
1) A definição do Painel de Tratamento do Adulto (ΑΤΡ III 2001 JMA) de síndrome metabólica indica que a mesma está presente se o paciente tem três ou mais dos seguintes sintomas:
Medir a cintura pelo menos 40 polegadas (102 cm) para os homens, 35 polegadas (88 cm) para as mulheres;
Níveis de triglicerídeos séricos de pelo menos 150 mg/dl (1,69 mmol/1);
Níveis de colesterol de menos do que 40 mg/dl (1,04 mmol/1) nos homens, menos do que 50 mg/dl (1,29 mmol/1) nas mulheres;
Pressão sanguínea de pelo menos 135/80 mm Hg; e/ou
Açúcar sanguíneo (glicose sérica) de pelo menos 110 mg/dl (6,1 mmol/1).
2) A orientação da WHO tem recomendado a seguinte definição que não implica relações causais e é sugerido como uma definição de trabalho a ser melhorada no devido curso:
O paciente tem pelo menos uma das seguintes condições: intolerância à glicose, tolerância à glicose prejudicada (IGT) ou diabete melito e/ou resistência à insulina; junto com dois ou mais dos seguintes:
Pressão Arterial Elevada;
Triglicérios plasmáticos elevados
Obesidade Central Microalbuminúria
Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, são inibidores de lipHSDl eficazes, e consequentemente têm valor no tratamento de estados de doença associados com a síndrome metabólica. Nós também descobrimos que os compostos da invenção têm propriedades melhoradas, que os tomariam melhores candidatos para o uso como produtos farmacêuticos. Por exemplo, no geral os compostos da invenção têm boa biodisponibilidade oral enquanto retém potência. Portanto este grupo de compostos seriam esperados fornecer exposição oral superior em uma dose mais baixa e deste modo ser particularmente adequado para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica tratável pela inibição de 113HSD1. Os compostos da invenção também podem ter potência superior e/ou propriedades físicas vantajosas e/ou perfis de toxicidade favoráveis e/ou perfis metabólicos favoráveis em comparação com outros inibidores de 11βΗ8ϋ1 conhecidos na técnica. Consequentemente é fornecido um composto da fórmula (1):
(1) em que:
Q é uma ligação simples, -O-, -S- ou -N(R15)- em que R15 é hidrogênio, alquila C1.3 ou alcanoíla C2-3 ou R15 e R1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros;
R1 é alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, ciclo-alquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila Ci.3, cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, fenila, fenilalquila Ci_3, heteroarila, heteroarilalquila Ci_3, heterociclila ou heterociclilalquila Ci_3 [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi Ci_3, carboxialquila Ci_3, alquila Ci_3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5’)-, (R5’)(R5”)NC(O)-, R5C(O)-, R5’OC(O)- e (R5’)(R5”)NSO2- (em que R5 é alquila Ci_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo e ciano; e
R eRJ são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C]_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, carbóxi e ciano ou R e R juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)] e substituintes opcionais para heterociclila e grupo heterociclila em heterociclilalquila Ci_3 são adicionalmente selecionados de R , R CO- R S(O)k (em que k é 0, 1 ou 2) e R CH2OC(O)- em que R é fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de halo, hidróxi, ciano e trifluorometila; ou quando Q é uma ligação R1 também pode ser hidrogênio;
R é selecionado de cicloalquila C3.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6.]2 (CH2)m- (em que os anéis de cicloalquila e policicloalquila opcionalmente contêm 1 ou 2 átomos do anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquila C3.5 metila;
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R7;
R4 é independentemente selecionado de halo, alquila Ci_2, ciano, alcóxi Ci_2, e trifluorometila;
R6 e R7 são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(O)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, R9’OC(O)-, (R9’)(R9”)NSO2-, R9SO2N(R9”)-, (R9’)(R9’’)NC(O)N(R9fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Cp4, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi, alcóxi Cp4 alquila Ci_4, alcóxi Cp4 alquila Ci_4, amino, N-alquila Ci_4 amino, di-N,N-(alquila Ci_4) amino, N-alquila Ci_4 carbamoíla, di-N,N(alquila Ci_4) carbamoíla, alquila Cp4 S(O)r-, alquila Cp4 S(O)r alquila Cp4 (em que r é 0, 1 e 2)];
R9é independentemente alquila Cj_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi e ciano;
R9, R9 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi ou ciano);
p é 0, 1 ou 2;
cada X é -O(CH2)q-, -S(CH2) q- ou -N(R,2)(CH2) q- em que R12 é hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcanoíla Ci.3 e q é 0 ou 1; e
Y é:
1) um anel de cicloalquildiíla C3.7, um anel de fenileno, um grupo adamantidiíla, um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ou -[C(Rx)(Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci.3, alcóxi C].3 e hidroxila ou Rx e Ry juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquildiíla C3.7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo -[C(Rx)(Ry)]v- opcionalmente pode ser interrompido por um grupo -O-, -S- ou -N(R )- em que R é hidrogênio ou alquila Ci_3; ou
2) -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
(R10)u
(Z)t[C(R13)(R14)]sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -(Z)t[C(R13)(R14)]s- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Z é -O-, -S- ou -N(R16)- em que R16 é hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcanoíla Ci_3;
t é 0 ou 1 contanto que quando s é 0 então t é 0;
R10 é independentemente selecionado de alquila Ci_3, alquenila
C2-3, alquinila C2-3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11CON(R11), (R11 )(Rn )NC(O)-, R11 OC(O)- e (R11’)(R11”)NSO2- (em que R11 é alquila Cb3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo ou ciano; e
R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi ou ciano) ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
u é 0, 1 ou 2;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
contanto que o composto não seja:
Ácido {(3 S)-1 -[5-(adamantan-1 -ilcarbamoil)piridin-2il]piperidin-3-il}-acético; ou
Ácido {(3 S)-1 -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(piperazin-1 il)piridin-2-il] -piperidin-3 -il} acético;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
Em um outro aspecto é fornecido um composto da fórmula (1) como aqui acima definido ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto é fornecido um composto da fórmula (1): em que:
Q é uma ligação simples, -O-, -S- ou -N(R15)- em que R15 é hidrogênio, alquila C1.3 ou alcanoíla C2-3 ou R15 e R1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros;
R1 é alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila C1.3, cicloalquila C3.7 alquenila C2-3, cicloalquila C3.7 alquenila C2-3, fenila, fenilalquila C1.3, heteroarila, heteroarilalquila C1.3, heterociclila ou heterociclilalquila C1.3 [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5’)-, (R5’)(R5”)NC(O)-, R5 OC(O)- e (R )(R )NSO2- (em que R é alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo e ciano; e
R eR são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi e ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)]; ou quando Q é uma ligação R1 também pode ser hidrogênio;
R é selecionado de cicloalquila C3.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6.i2 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquila C3.5 metila;
R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R7;
R4 é independentemente selecionado de halo, alquila C]_2, ciano, alcóxi Cj.2, e trifluorometila;
7
R e R são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(O)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, R9 OC(O)-, (R9’)(R9”)NSO2-, R9SO2N(R9”)-, (R9’)(R9 ’)NC(O)N(R9’“)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi, alcóxi Ci_4 alquila Ci_4, alcóxi Cm alquila Cm, amino, N-alquila Cm amino, di-N,N-(alquila Cm) amino, N-alquila Cm carbamoíla, di-N,N(alquila Cm) carbamoíla, alquila Ci.4S(O)r-, alquila Cm S(O)r alquila Cm (em que r é 0, 1 e 2)];
R9 é independentemente alquila Ci_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi e ciano;
R , R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi ou ciano);
p é 0, 1 ou 2;
12
X é -O-, -S- ou -N(R )- em que R é hidrogênio, alquila Ci_3 ou alcanoíla Ci_3;
Y é:
1) um anel de cicloalquildiíla C3.7, um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ou -[C(Rx)(Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila C1.3, alcóxi C1.3 e hidroxila ou Rx e Ry juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquildiíla C3.7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo [C(Rx)(Ry)]v- opcionalmente pode ser interrompido por um grupo -O-, -S- ou -N(R )- em que R é hidrogênio ou alquila Ci_3; ou
2) -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]Sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R10 é independentemente selecionado de alquila C1.3, alquenila C2-3, alquinila C2-3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11CON(R11), (R11 )(Rn )NC(O)-, R11 OC(O)- e (R11’)(R11”)NSO2- (em que R11 é alquila opcionalmente substituído por hidroxila, halo ou ciano; e
R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi ou ciano) ou R11 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
u é 0, 1 ou 2;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Neste relatório descritivo o termo “alquila” inclui grupos alquila tanto de cadeia reta quanto da ramificada mas as referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos apenas para a versão de cadeia reta. Por exemplo, “alquila Cm” inclui propila, isopropila e t-butila. Entretanto, referências aos grupos alquila individuais tanto como ‘propila’ são específicos apenas para a versão de cadeia reta e referências aos grupos alquila de cadeia ramificada individuais tais como ‘isopropila’ são específicos apenas para a versão de cadeia ramificada. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais consequentemente “alcóxi Cm alquila Cm” pode incluir 1-(alcóxi Cm) propila, 2-(alcóxi Ci.4) etila e 3-(alcóxi Cm) butila. O termo “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
Onde os substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais” grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um anel saturado de 4 a 7 membros (por exemplo formado entre R1 e R15 ou R5 e R5 e ao átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados) é um anel monocíclicos contendo átomo de nitrogênio como o único átomo no anel.
“Heteroarila”, a menos que de outro modo especificado, é um anel monocíclico, totalmente insaturado contendo de 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente escolhidos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem, a menos que de outro modo especificados, ser ligado a carbono. Um átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar o N-óxido correspondente. Os exemplos e valores adequados do termo “heteroarila” são tienila, furila, tiazolila, pirazolila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila, tiadiazolila, isotiazolila, triazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e piridila. Particularmente “heteroarila” refere-se a tienila, furila, tiazolila, piridila, imidazolila ou pirazolila.
“Heterociclila” é um anel monocíclico, saturado de 4 a 7 membros tendo de 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os exemplos de heterociclila incluem piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila
Um anel policicloalquila é um sistema de anel em que pelo menos 2 anéis são fundidos entre si ou em que 2 anéis têm um átomo no anel em comum (espiro). Em particular o anel policicloalquila tem 2, 3 ou 4 anéis. Um exemplo de um anel policicloalquila é adamantila.
Um “sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre”, a menos que de outro modo especificado contém de 4 a 14 átomos do anel. Particularmente um anel mono contém de 4 a 7 átomos do anel, um anel bicíclico de 6 a 14 átomos do anel e um sistema de anel ligado em ponte de 6 a 14 átomos do anel. Os exemplos de mono anéis incluem piperidinila, piperazinila e morfolinila. Os exemplos de anéis bicíclicos incluem decalina e 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-lH-indeno.
Sistemas de anel ligados em ponte são sistemas de anel em que existem duas ou mais ligações comuns de dois ou mais anéis constituintes. Os exemplos de sistemas de anel ligado em ponte incluem l,3,3-trimetil-6azabiciclo[3,2,l]octano, 2-aza-biciclo[2,2,l]heptano e 7azabiciclo(2,2,l)heptano, 1- e 2-adamantanila.
Um “anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado” é, a menos que de outro modo especificado, um anel de 4 a 7 membros. Os exemplos incluem, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila e fenila.
Um “anel de cicloalquildiíla C3-7” é um anel carbocíclico monocíclico saturado. O mesmo é o di-radical do anel de cicloalcano. Adamantidiíla é o di-radical de um sistema de anel de adamantano. Fenileno é o di-radical do anel de benzeno. Em um aspecto particular os radicais estão em diferentes átomos do anel.
Os exemplos “anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre” incluem piperazinila, piperidinila e morfolinila.
Um sistema de anel heterocíclico de “4 a 7 membros mono-, bi- ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre” é um sistema de anel saturado sendo um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou um espiro tendo de 4 a 7 átomos do anel.
Os exemplos do sistema de anel heterocíclico de “4 a 7 membros mono-, bi- ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre” incluem piperidinila, piperazinila e morfolinila.
Os exemplos de um “anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre” incluem piperidinila, piperazinila e morfolinila.
Os exemplos de “alcóxi C1.4” incluem metóxi, etóxi e propóxi. Os exemplos de “alcóxi C1.4 alquila Cm” incluem metoximetila, etoximetila, propoximetila, 2-metoxietila, 2-etoxietila e 2-propoxietila. Os exemplos de “alquila Ομ4 S(O)n em que n é 0 a 2” incluem metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila e etil-sulfonila. Os exemplos de “alquila Cm S(O)qalquila Cm” em que q é 0 a 2” incluem metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etil-sulfonila, metiltiometila, etiltiometila, metilsulfmilmetila, etilsulfmil-metila, mesilmetila e etilsulfonilmetila. Os exemplos “alcanoíla Ci. 4” incluem propionila e acetila. Os exemplos de “N-(alquila Cm) amino” incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de “N,N-(alquila Cm)2 amino” incluem N,N-dimetilamino, Ν,Ν-dietilamino e N-etil-N-metil-amino. Os exemplos de “alquenila C2-4” são vinila, alila e 1-propenila. Os exemplos de “alquinila C2-4” são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Os exemplos de “N(alquila Cm) carbamoíla” são metilaminocarbonila e etilamino-carbonila. Os exemplos de “N,N-(alquila Cm)2 carbamoíla” são dimetil-aminocarbonila e metiletilaminocarbonila. Os exemplos de “cicloalquila C3.7 alcalquila C1.3” incluem ciclopropilmetila, 2-ciclo-propiletila, ciclo-butilmetila, ciclopentilmetila e cicloexilmetila. Os exemplos de “cicloalquila C3.7 alcalquenila C2-3” incluem 2-ciclopropiletenila, 2-ciclopentiletenila e 2cicloexiletenila. Os exemplos de “cicloalquila C3.7 alcalquinila C2-3” incluem
2-ciclopropiletinila, 2-ciclopentiletinila e 2-cicloexiletinila.
Os exemplos de “cicloalquila C3.7 (CH2)m-” incluem ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e cicloexilmetila. Os exemplos de policicloalquila C6-i2 (CH2)m- incluem norbomila biciclo[2,2,2]octano(CH2)m-, biciclo[3,2,l]octano(CH2)m. e 1- e 2adamantanila (CH2)mUm sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bromídrico, sulfórico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico. Além disso um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, tercbutilamina, piperidino, piperidino ou tris-(2-hidróxietil)amina.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo de um grupo carbóxi ou um hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursores. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres alcóxi Ci a Ç metílicos por exemplo metoximetila, ésteres alcanoilóxi Ci a C6 metílicos por exemplo pivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcóxi C3 a C8 carbonilóxi alquílico Ci a C6 por exemplo 1 -cicloexil-carboniloxietila; ésteres 1,3dioxolen-2-onilmetila, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres alcóxi Ci_6 carbonilóxi-etílicos.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e éteres oc-aciloxialquílicos e compostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster para dar o(s) grupo/s hidróxi precursor(es). Os exemplos de éteres α-aciloxialquílicos incluem acetoximetóxi e 2,2dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção dos grupos que formam éster hidrolisável in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla e fenilacetila substituídas, alcóxi-carbonila (para dar ésteres de alquil carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (para dar carbamatos), dialquil-aminoacetila e carboxiacetila.
Alguns compostos da fórmula (1) podem ter centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (Isômeros E e Z), e deve ser entendido que a invenção abrange todos os tais isômeros ópticos, diastereoisômeros e geométricos que possuem atividade inibidora de 113HSD1.
A invenção diz respeito a qualquer e todas formas tautoméricas dos compostos da fórmula (1) que possuem atividade inibidora de ΙΙβΗδϋΙ.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula (1) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas, que possuem atividade inibidora de HPHSDl.
Em uma forma de realização da invenção são fornecidos os compostos da fórmula (1). Em uma forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1).
Quando uma referência geral é feita às posições em que no anel de piridina, a posição 2 refere-se à posição que é substituída pelo - grupo Q-R1 e as outras posições são consequentemente numeradas.
Os valores particulares dos grupos variáveis são como segue. Tais valores podem ser usados onde apropriado com como qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização mais acima definidas ou a seguir, para os compostos da fórmula (1):
Em um aspecto Q é uma ligação simples, -O-, -S- ou -N(R15)em que R15 é hidrogênio, alquila C1.3 ou alcanoíla C2.3 ou R15 e R1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros e R1 é alquila Cj.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3_7, cicloalquila C3.7 alquila Ci_3, ciclo-alquila C3.7 alquenila C2.3, cicloalquila C3_7 alquenila C2.3, fenila, fenilalquila C].3, heteroarila, heteroarilalquila Ci_3, heterociclila ou heterociclilalquila Cj_3 [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi Cj.3, alquila Cb3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5’)-, (R5’)(R5”)NC(O)-, R5OC(O)- e (R5 )(R5 )NSO2- (em que R5 é alquila Cp3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo e ciano; e * 5”
R eR são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C].3 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, carbóxi e ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)].
Em um aspecto Q é uma ligação simples, -O-, -S- ou -N(R15)em que R15 é hidrogênio, alquila Cp3 ou alcanoíla C2.3 ou R15 e R1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros e R1 é alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila Ci_3, cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, fenila, heteroarila, heterociclila ou heterociclilalquila Cp3 [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi Ci_3, alquila Cp3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5)-, (R5’)(R5”)NC(O)-, R5’OC(O)- e (R5’)(R5’’)NSO2- (em que R5 é alquila Cb3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo e ciano; e
R5 e R5 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Cp3 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Cp3, carbóxi e ciano ou R5 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)].
Em um aspecto, Q é O, S ou uma ligação simples e R1 é alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila Cp3, cicloalquila C3.7 alquenila C2.3 ou cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1-3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5’)-, (R5’)(R5”)NC(O)-, R5’OC(O)- e (R5’)(R5”)NSO2- (em que R5 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo e ciano; e R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, carbóxi e ciano ou R5 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)].
Em um outro aspecto, a invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) como acima definido em que Q é uma ligação simples.
Em um outro aspecto Q é -N(R15)-.
Em um aspecto R15 é hidrogênio.
Em um outro aspecto R15 é alquila C1.3.
Em um aspecto R15 é metila.
Em um aspecto Q é O.
Em um outro aspecto Q é S.
Em um aspecto R1 é alquila Ci_6, cicloalquila C3.7, ciclo-alquila C3.7 alquila C1.3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3).
Em um outro aspecto R1 é alquila Ci.6, cicloalquila C3.7 ou cicloalquila C3.7 alquila C1-3.
Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3-4 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi C1.3.
Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3.4.
Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3-4 alquila Ci_2 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi Ci-3.
Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3.4 alquila Ci_2.
Em um outro aspecto R1 é alquila Ci_4 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi Ci_3.
Em um outro aspecto R1 é alquila Cm.
Em um outro aspecto R1 é propila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi Ci_3.
Em um outro aspecto R1 é propila.
Em um outro aspecto R1 é fenilalquila Cp3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi Ci_3
Em um outro aspecto R1 é fenilalquila Ci_3.
Em um outro aspecto R1 é heteroarilalquila Ci_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi Ci_3.
Em um outro aspecto R1 é heteroarilalquila Cj_3.
Em um outro aspecto R1 é fenila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi C].3.
Em um outro aspecto R1 é fenila.
Em um outro aspecto R1 é heteroarila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi Ci_3.
Em um outro aspecto R1 é heteroarila.
Em um outro aspecto -Q-R1 é hidrogênio.
Em um aspecto, R é alquila Ci.4.
λ *
Em um outro aspecto, R é hidrogênio, metila ou etila.
Em um outro aspecto, R é hidrogênio.
Em um outro aspecto, R é metila.
Em um outro aspecto, R3 é etila.
Em um aspecto, R4 é metila.
Em um aspecto p é 0.
Em um aspecto, pé 1 ou 2.
Em um outro aspecto, p é 0 ou 1.
Em um outro aspecto, p é 1.
Em um outro aspecto, p é 2.
Em um aspecto p é 1 e R4 está na posição 5.
Em um aspecto R é selecionado de cicloalquila C3-7 (CH2)m-, e policicloalquila C6.i2 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6 como acima definido).
Em um outro aspecto R é selecionado de cicloalquila C3.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6_i2 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R6, em que R6 é independentemente selecionado de hidroxila, halo e trifluorometila).
Em um outro aspecto, R é selecionado de cicloalquila C3.7, e policicloalquila C6.]2 cada um dos quais é de modo independentemente opcional substituído por 1 R6, em que R6 é selecionado de hidroxila, halo e trifluorometila).
Em um aspecto, R2 é selecionado de cicloalquila C5.7 (CH2)m- e policicloalquila C8.]2 (CH2)m- (em que os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto, R é selecionado de cicloalquila C5.7 (CH2)m-, bicicloalquila C7.]0 (CH2)m- e tricicloalquila C]0 (CH2)m- (em que os anéis de cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
Ainda em um outro aspecto, R2 é selecionado de cicloalquila C5.7 (CH2)m-, bicicloalquila C7_i0 (CH2)m- e adamantila (em que os anéis de cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
Em um aspecto, m é 0 ou 1.
Em um outro aspecto, R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel de 5 a 6 membros mono, de 6 a 12 membros bicíclico ou de 6 a 12 membros ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heterátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou arila em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R .
Em um outro aspecto, R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado de 5 ou 6 membros mono opcionalmente contendo 1 ou 2 heterátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou arila em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R .
Em um outro aspecto, R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado de 5 ou 6 membros mono opcionalmente contendo 1 heterátomo de anel adicionai selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente • 7 substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R .
Em um aspecto, R6 é independentemente selecionado de hidroxila, R9O-, R9CO- e R9C(O)Oem que R9 é como acima definido.
Em um aspecto, R6 é independentemente selecionado de hidroxila, R9O-, R9CO- e R9C(O)Oem que R9 é alquila Ci_3 opcionalmente substituído por alcóxi Ci.4 ou carbóxi.
Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de R9CON(R9’)-, R9SO2N(R9”)- e (R9’)(R9”)NC(O)N(R9’“)-;
em que R9 é como acima definido.
Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de R9CON(R9’)-, R9SO2N(R9”)- e (R9’)(R9”)NC(O)N(R9’“)-;
R9 é alquila Ci.3 opcionalmente substituído por alcóxi C1.4 ou carbóxi;
Q’ Q” Q’”
R , R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C]_3 opcionalmente substituídos por alcóxi Cm ou carbóxi).
Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de (R9’)(R9”)NC(O)- e (R9 )(R9”)N-;
em que R9 e R9 são como acima definido.
Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de (R9’)(R9”)NC(O)- e (R9')(R9”)N-;
em que R9 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 opcionalmente substituídos por alcóxi C1.4 ou carbóxi.
Em um aspecto R6 é selecionado de metila, trifluorometila, cloro, flúor, bromo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, metanossulfonila, etanossulfonila, metiltio, etiltio, amino, N-metilamino, N-etilamino, N propilamino, Ν,Ν-dimetilamino, Ν,Ν-metiletilamino ou N,N-dietil-amino.
Em um aspecto R6 é selecionado de hidróxi, halo e trifluorometila.
Em um outro aspecto, R6 é opcionalmente substituído por fenila, piridila ou pirimidila.
Em um outro aspecto, R6 é opcionalmente substituído por pirid-2-ila, pirid-3-ila ou pirid-4-ila.
Em um outro aspecto, R6 é carbóxi.
Em um aspecto R é selecionado de hidróxi, halo e trifluorometila.
12
Em um aspecto X é -O-, -S- ou -N(R )- em que R e hidrogênio, alquila C].3 ou alcanoíla Ci_3.
Em um aspecto X é -O-.
Em um outro aspecto X é -N(R )-, em que R é como acima definido.
Em um outro aspecto X é -N(R )-, em que R é hidrogênio.
Em um outro aspecto X é -S-.
Em um aspecto Y é um anel de cicloalquildiíla C3.7, um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ou -[C(Rx)(Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio e metila ou Rx e Ry juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquildiíla C3.7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5).
Em um outro aspecto Y é um anel de cicloalquildiíla C3.7 ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em um outro aspecto Y é um anel de cicloalquildiíla C3.7.
Em um outro aspecto Y é um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em um outro aspecto Y é da fórmula -[C(Rx)(Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio e metila e v é 1,2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo -[C(Rx)(Ry)]v- opcionalmente pode ser interrompido por um grupo -O-, -S- ou -N(R )- em que R é hidrogênio ou alquila C1.3.
Em um outro aspecto Y é da fórmula -[C(Rx)(Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio e metila e v é 1,2,
3, 4 ou 5). fórmula: Em um aspecto -X-Y- juntos representam um grupo da
(R10)u
[C(R13)(R14)]s_
em que:
0 anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado
ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R10 é independentemente selecionado de alquila C1.3, hidroxi, halo e trifluorometila;
u é 0 ou 1;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
(R1°)u
[C(R13)(R14)]s_ em que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono ou bi contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
u é 0;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
e s é 0, 1 ou 2.
Em um outro aspecto Rx e Ry são hidrogênio.
Em um outro aspecto v é 3, 4 ou 5.
Em um aspecto A é um anel mono-heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Em um outro aspecto A é piperidino, pirrolidino, azabiciclo[3,l,0]hexano, morfolino ou tiomorfolino.
Em um outro aspecto A é piperidino, morfolino ou tiomorfolino.
Em um outro aspecto A é piperidino.
Em um outro aspecto A é piperidino em que o grupo (Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH está na posição 3.
Em um outro aspecto A é piperidino em que o grupo (Z)t[C(R13)(R14)]s-COOH está na posição 4.
Em um outro aspecto A é pirrolidino.
Em um aspecto Z é -N(R16)-, em que R16 é como acima definido.
Em um outro aspecto Z é -NH-.
Em um aspecto t é 0.
Em um aspecto R10 é selecionado de alquila C].3, alquenila C2.
3, alquinila C2-3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi.
Em um outro aspecto R10 é selecionado de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi.
Em um outro aspecto R10 é independentemente selecionado de alquila C1.3, hidróxi, halo e trifluorometila.
Em um outro aspecto R10 é selecionado de alquila C1.3 e alcóxi.
Em um aspecto u é 0 ou 1.
Em um outro aspecto u é 1.
Em um outro aspecto u é 0.
Em um aspecto R13 e R14 são independentemente hidrogênio ou metila.
Em um outro aspecto R13 e R14 são hidrogênio.
Em um aspecto s é 0 ou 1.
Em um aspecto s é 0.
Em um outro aspecto s é 1.
1. Uma classe de compostos da presente invenção é da fórmula (1) em que:
Q é -O-, -S- ou -N(R15)- em que R15 é hidrogênio, alquila C1.3 ou alcanoíla C2-3 ou R15 e R1 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros;
R1 é alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, cicloalquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila Ci.3> cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, cicloalquila C3.7 alquenila C2.3, fenila, heteroarila, heterociclila ou heterociclilalquila Cj.3 [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi Ci.3, alquila Ci_3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(R5)-, (R5’)(R5”)NC(O)-, R5 OC(O)- e (R5’)(R5’’)NSO2- (em que R5 é alquila €μ3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo e ciano; e ’ 5”
R eRJ são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, carbóxi e ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)]; ou
R é selecionado de cicloalquila C3.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6.i2 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquila C3.5 metila;
R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heterátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R ;
R6 e R7 são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(O)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, R9 OC(O)-, (R9’)(R9”)NSO2-, R9SO2N(R9”)-, (R9’)(R9’ )NC(O)N(R9’“)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi, alcóxi C1.4 alquila C1.4, alcóxi Cm alquila Cm, amino, N-alquila Cm amino, di-N,N-(alquila Cm) amino, N-alquila Cm carbamoíla, di-N,N(alquila Cm) carbamoíla, alquila Cm S(O)r-, alquila Cm S(O)ralquila Cm (em que r é 0, 1 e 2)];
R9é independentemente alquila Cm opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi e ciano;
Q’ Q” Q’”
R, R e IV são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1-3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi ou ciano);
péO;
12 cada X é -O-, -S- ou -N(R )- em que R é hidrogênio, alquila C 1.3 ou alcanoíla Ci.3; e
Yé:
1) um anel de cicloalquildiíla C3.7, um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre ou -[C(Rx)(Ry)]v- (em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_3, alcóxi C1.3 e hidroxila ou Rx e Ry juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquildiíla C3.7 e v é 1, 2, 3, 4 ou 5) e quando v é mais do que 1 o grupo [C(Rx)(Ry)]v- opcionalmente pode ser interrompido por um grupo -O-, -S- ou
20
-N(R )- em que R é hidrogênio ou alquila Ci.3; ou
2) -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]Sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R,4)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R10 é independentemente selecionado de alquila C]_3, alquenila C2.3, alquinila C2.3, hidroxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi Ci_3, alquila C3.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11CON(R11), (R11’)(R11”)NC(O)-, Rn’OC(O)- e (Rn’)(Rn ”)NSO2- (em que R11 é alquila Cb3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo ou ciano; e
R11’ e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, 11’ 11” carbóxi ou ciano) ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
u é 0, 1 ou 2;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
2. Uma outra classe de compostos da presente invenção é da fórmula (1) em que:
Q é -S-;
R1 é alquila Ci_6, cicloalquila C3.7, cicloalquila C3.7 alquila C1.3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3); ou
R é selecionado de cicloalquila C3.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6.]2 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
β
R é selecionado de hidrogênio;
3
R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heterátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R ;
7
R e R são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(O)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, R9’OC(O)-, (R9’)(R9”)NSO2-, R9SO2N(R9”)-, (R9’)(R9”)NC(O)N(R9fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C^, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi, alcóxi C]_4 alquila Cj_4, alcóxi C]_4 alquila Cj.4, amino, N-alquila Ci_4 amino, di-N,N-(alquila Ci.4) amino, N-alquila Ci.4 carbamoíla, di-N,N(alquila CM) carbamoíla, alquila Ci.4 S(O)r-, alquila Cj.4 S(O)r alquila Ci.4 (em que r é 0, 1 e 2)];
R9 é independentemente alquila Ci_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi e ciano;
m Q” Q’”
R\ R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi ou ciano);
péO;
cada X é -O-, -S- ou -N(R12)- em que R12 é hidrogênio, alquila
C 1.3 ou alcanoíla C1.3; e
Yé:
1) um anel de cicloalquildiíla C3.7, um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou
2) -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R10 é independentemente selecionado de alquila C1.3, alquenila C2-3, alquinila C2-3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R11CON(R11), (R11 )(Rn )NC(O)-, R11 OC(O)- e (R11’)(R11”)NSO2- (em que R11 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo ou ciano; e
R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi ou ciano) ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
u é 0, 1 ou 2;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Cj_3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
3. Uma outra classe de compostos da presente invenção é da fórmula (1) em que:
Q é -S-;
R1 é alquila Ci.6, cicloalquila C3.7 ou cicloalquila C3.7 alquila Ci.3; ou
R é selecionado de cicloalquila Cs.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6-12 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R6);
R3 é selecionado de hidrogênio; ou
R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heterátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R ;
R6 e R7 são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(0)0-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(O)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, R9’OC(O)-, (R9’)(R9”)NSO2-, R9SO2N(R9”)-, (R9 )(R9 )NC(O)N(R9 )-;
R9 , R9 e R9 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi, carbóxi ou ciano);
péO;
cada X é -O-, -S- ou -N(R12)- em que R12 é hidrogênio, alquila
C1-3 ou alcanoíla Ci_3; e
Yé:
1) um anel de cicloalquildiíla C3.7 ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou
2) -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
[C(R13)(R1<)]Sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R10 é independentemente selecionado de alquila C1.3, alquenila C2-3, alquinila C2-3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C1.3 S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), RHCON(Rn), (R11’)(R11”)NC(O)-, R11 OC(O)- e (R11’)(R1,”)NSO2- (em que R11 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo ou ciano; e
R11’ e R11 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituídos por hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi ou ciano) ou R11 e R11 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;
u é 0 ou 1;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
4. Uma outra classe de compostos da presente invenção é da fórmula (1) em que:
Q é -S-;
R1 é alquila C1-6;
R2 é selecionado de cicloalquila C3.7 (CH2)m-, e policicloalquila C6.i2 (CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R6);
R é selecionado de hidrogênio; ou
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um sistema de anel saturado mono, bicíclico ou ligado em ponte opcionalmente contendo 1 ou 2 heterátomos de anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que são fundidos a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou não saturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de R7;
R6eR7 são independentemente selecionados de hidroxila, halo e trifluorometila;
péO;
12 cada X é -N(R )- em que R é hidrogênio; e
1) um anel de cicloalquildiíla C3.7 ou um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 membros (ligado por um átomo de carbono do anel) contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou
2) -X-Y- juntos representam um grupo da fórmula:
[C(R13)(R14)]Sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono, bi ou espiro contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R10 é independentemente selecionado de alquila C1.3, hidróxi, halo e trifluorometila;
u é 0 ou 1;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 ou R13 e R14 podem juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de cicloalquila C3.7; e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
5. Uma outra classe de compostos da presente invenção é da fórmula (1) em que:
Q é -S-;
R1 é alquila Ci_6;
R é selecionado de cicloalquila C3.7, e policicloalquila C6-12 cada um dos quais é de modo independentemente opcional substituído por 1 R6;
R é selecionado de hidrogênio;
R6 é selecionado de hidroxila, halo e trifluorometila;
péO;
-X-Y-juntos representam um grupo da fórmula:
[C(R13)(RK)]sem que:
o anel A é ligado ao grupo piridina e -[C(R13)(R14)]S- é ligado ao grupo carbóxi; e
A é um sistema de anel heterocíclico de 4 a 7 membros mono ou bi contendo um átomo de nitrogênio no anel pelo qual o mesmo é ligado ao anel de piridina e de modo opcionalmente adicional um outro heteroátomo do anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
u é 0;
R13 e R14 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
e s é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster hidrolisável in vivo deste.
6. Em um outro aspecto uma classe de compostos de acordo com a presente invenção é da fórmula (1B):
O
· em que R , R , X e Y têm qualquer uma das definições dadas acima.
Em um outro aspecto da invenção, os compostos adequados da invenção são qualquer um ou mais dos Exemplos ou um sal destes farmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto a invenção diz respeito a: um composto selecionado de:
Ácido 2-[(3R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-3-carboxílico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-4-carboxílico
Ácido 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -4 -piperidil] acético
Ácido 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2i 1]-3 -piperidil] acético
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidino-3-carboxílico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidino-3-carboxílico
Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-piperazin-1 -il] acético
Ácido (3R,5S)-4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]amino]adamantano-l-carboxílico
Ácido (3R,5S)-4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpirídin-2-il]amino]adamantano-l-carboxílico
Ácido 4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]metil-amino]cicloexano-1 -carboxílico
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilp iridin-2 - i 1 ] -pirrolidin-3 -il] acético
Ácido 3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzóico
Ácido 3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] sulfanil-benzóico
Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] sulfanil-benzóico
Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzóico
Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] oxifenil] -acético
Ácido 3-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] oxifenil] -propiônico
Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] sulfanil-fenóxi] acético
Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] óxi-fenóxi] acético
Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 il]oxifenil]-propiônico
Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanil-fenil]acético
Ácido 2-[3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]acético
Ácido 2-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanil-benzóico
Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxiciclo-exano-1 -carbocílico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-2-carbocílico
Ácido (2S)-1 -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-
2-il]-piiTolidino-2-carbocílico
Ácido 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-4-piperidil]propiônico
Ácido 4-[[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] amino] -metil] cicloexano-1 -carbocílico
Ácido 3-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]amino]propiônico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] azepano-4-carbocílico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
4-metil-piperidino-4-carbocílico
Ácido (1 S,5R)-3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] amino] -cicloexano-1 -carbocílico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
4-propan-2-il-piperidino-4-carbocílico
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
3-metil-piperidino-4-carbocílico
Ácido 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -3 -piperidil] -2-metil-propiônico
Ácido 2-[(3R)-l -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 3-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]propiônico
Ácido 2-[ 1 -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] azetidin-3 -il] oxiacético
Ácido l-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -3 -piperidil] ciclobutano-1 -carbocí lico
Ácido l-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil] ciclopropano-1-carbocí lico
Ácido 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -pirrolidin-3 -il] oxiacético
Ácido 2-[[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -3 -piperidil] óxi]propiônico
Ácido 2-[[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -3 -piperidil] óxi] -2-metil-propiônico
Ácido 2-[[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]óxi]acético
Ácido l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
-metil-piperidino-3 -carbocílico
Ácido 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-4-piperidil]-2-metil-propiônico
Ácido l-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-4-piperidil]ciclobutano-1 -carbocílico
Ácido l-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2 il]-4-piperidil]ciclopropano-1-carbocílico
Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-2-carbocílico
Ácido 2-((3 R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-cicloexilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético ácido 2-((3 R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-cicloexilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 2-[(3R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 2-((3R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Acido l-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1 -carbocílico
Ácido 2-((3 S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-l- [5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
Ácido 2-[(3R)-l -[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido (3R)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido 2-[(3R)-l -[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-pirrolidin-3-il]acético
Ácido (2S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-2-carbocílico
Ácido (1 S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carbocílico
Ácido (3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-2-carbocílico
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
Ácido 2-[(3R)-1 -[5-(2-adamantilcarbarnoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-cicloexilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il] oxiacético
Ácido 2- [(3 R)-1 - [5 -(2-adamantilcarbamoil)-6cicloexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
Ácido 2-[(3R)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido (3R)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-
2-il] -pirrolidino-3 -carbocí lico
Ácido (3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin-
2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido (1 S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 2-[(3R)-l -[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido (3R)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido (1 S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanil piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propilsulfaml-piridin-2-il]amino]metil]cicloexano-l-carbocílico
Ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]amino]cicloexano-1 -carbocílico
Ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]amino]cicloexano-1 -carbocílico
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 - [(2r,5 s)-5 -hidróxi-2-adamantil] carbamoil] 6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido l-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]piperidino-4-carbocílico
Ácido 2-[(3R)-l-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[l-[5 - [ [ (2r, 5 s)-5 -hidróxi-2-adamantil] carbamoil] -6propil-sulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
Ácido (lR,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5 -hidróxi-2 adamantil]carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 1 -[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidino-4-carbocílico
Ácido l-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido 2- [(3 R)-1 - [5 - [ [(2r, 5 s)-5 -hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 3-[l-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propiônico
Ácido 2-[l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6 propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propiônico
Ácido 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil) -carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil] -carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3R)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil) -carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido (3R)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pinOlidino-3-carbocílico
Ácido (2S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-2-carbocílico
Ácido (lR,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil) -carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
Ácido l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]piperidino-4-carbocílico
Ácido 2- [(3R)-1 - [6-cicloexilsulfanil-5- [((2r,5 s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido (2S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-2-carbocílico
Ácido (3R)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pinOlidino-3-carbocílico
Ácido 2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]-carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 - [ [(2r,5 s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido (3R)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6(3-metil-butilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido (lR,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-348 azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 2-((3S)-l-(6-benzilsulfanil-5-(((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-fenetil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 - [[(2r,5 s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi -piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[l-[5 - [((2r, 5 s)-5 -hidróxi-2-adamantil)carbamoil] -6propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propiônico
Ácido (1 R,5 S,6r)-3 -(6-(ciclopentiltio)-5-(3 -(piridin-3 il)pirrolidino-1 -carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
Ácido (lS,5R)-3-(6-cicloexilsulfanil-5-(3-piridin-3ilpirrolidino-l-carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 2-((3 S)-1 -[6-propilsulfanil-5 -(3 -piridin-3 -ilpirrolidino-
-carbonil) piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [6-propilsulfanil-5 -(3 -piridin-2-ilpirrolidino-
-carbonil) piridin-2-i 1]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-l-[5-(piperidino-l-carbonil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-l-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin-2-ilpirrolidino1 -carbonil)piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-((3 S)-1 -(5-(4,4-difluoropiperidino-1 -carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[6-propilsulfanil-5-[3(trifluorometil)piperidino-l-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- ((3 S)-1 - (6-propilsulfanil-5 - [4(trifluorometil)piperidino-l-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-1 -[5-(4-carbamoilpiperidino-1 -carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexil-ciclopropil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexil-(ciclopropilmetil)carbamoil)-6propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-l-[5-(cicloexil-etil-carbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-i 1 ] -3 -piperidil] acético ácido
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexil-propan-2-il-carbamoil)-6-
propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5 - [(4-hidroxicicloexil)carbamoil] -6-
propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [6-propilsulfanil-5 - [3-[2(trifluorometil)fenila]-pirrolidino-l-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-metilsulfonil-2-
adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l - [6-ciclopentilsulfanil-5 -(3 -piridin-3 -
ilpinOlidino-l-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-
piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-fenetilsulfanil-
piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3-
iletilsulfanil)-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3 S)-1 -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2-
iletilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5 -(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il] -3 -
piperidil] acético Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-[2-(4-
fluorofenil)etóxi]-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-((3 S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(3-
metilbutóxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(3fenilapropóxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3iletóxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3 S)-l -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-metóxi-piridin-2il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexilcarbamoil)-6-propóxi-piridin-2il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(l-piperidil)piridin-
2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[6-[2-(4-clorofenil)etilamino]-5(cicloexilcarbamoil)-piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-[3-(4fluorofenil)pirrolidin-1 -il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexilcarbamoil)-6-(3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 -[5 -(cicloexilcarbamoil)-6-(3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(4-femlapiperazin1 - il)-piridin-2-i 1] -3 -piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexilcarbamoil)-6- [4-(4fluorobenzoil)piperazin-1 -il] piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3 S)-1 - [6-(4-acetilpiperazin-1 -il)-5 (cicloexilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(4etilsulfonilpiperazin-1 -il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3 S)-1 -[6-[4-(benzenossulfonil)piperazin-1 - il] - 5 (cicloexil-carbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(4fenilametoxicarbonil-piperazin-l-il)piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexilcarbamoil)-6-propilaminopiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexilcarbamoil)-6(fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-1 -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(metil-fenetilamino)piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(metil-propilamino)piridin-2-il]-3-piperidil] acético
Ácido 2-((3 S)-1 - [5-(cicloexilcarbamoil)-6-pirrolidin-1 -ilp iridin-2 - i 1] -3 -piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexilcarbamoil)-6-morfolin-4-ilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6-propilaminopiridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexil-metil-carbamoil)-6-(metilpropil-amino)-piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-((3 S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-
3-piperidil] acético
Ácido 2-((3 S)-l -(5-( 1 -adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l-(5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-((3S)-l-(5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2il] -3 -piperidil] acético
Ácido 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3azabiciclo-[3,1,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 2-((3S)-l-[6-butil-5-(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il]-3 piperidil]-acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin-
2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [6-ciclopropil-5- [[(2r,5 s)-5-hidróxi-2adamantil] -carbamoil]piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3R)-l-[5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 -(cicloexil-metil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido [(3 S)-1 - {5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2il)(metil)carbamoil] -6-(propiltio)piridin-2-il} piperidin-3 -il] acético
Ácido [(3 S)-1 - {5-[((2r,5s)-5-hidróxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
Ácido {(3 S)-1 - [5 -(adamantan-1 -ilcarbamoil)-6(propiltio)piridin-2-il]-piperidin-3-il}acético
Ácido {(3 S)-1 -[6-(propiltio)-5-(tetrahidro-2H-piran-4ilcarbamoil)-piridin-2-il]piperidin-3 -il} acético
Ácido [(3 S)-1 - { 5- [metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6(propiltio)-piridin-2-il} piperidin-3 -il] acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [6-cicloexilsulfanil-5 -[ [(2r, 5 s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 -[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3S)-l - [6-ciclopentilsulfanil- 5 - [ [(2r, 5 s)-5 (difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il] acético
Ácido 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil] carbamoil] -6-propilsulfanil-piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
Ácido 2-[(3 S)-1 -[5-[[(2r,5 s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pinOlidin-3-il]acético
Ácido 2- [(3 S)-1 - [5 - [ [(2r,5 s)- 5 -(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
Ácido (3R)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pinOlidino-3-carbocílico
Ácido (1 R,5 S)-3 - [6-ciclopentilsulfanil-5-[ [(2r,5 s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
Ácido 2- [(3 R)-1 - [5 - [ [(2r, 5 s)-5 -(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
Ácido 1 -[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
Ácido (S)-2-(l-(5-(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético e ácido (R)-2-(l-(5(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético e sais destes farmaceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, processo este que [em que Z é -X-Y-COOH e outros grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificados, como definidos na fórmula (1)] que compreende qualquer um de processos de a) a e):
a) reação de um composto da fórmula (2) com um composto da fórmula (3):
(3)
b) reação de um composto da fórmula (4) com um composto da fórmula (5):
R1 (4) (5) em que X é um grupo de partida; ou
c) reação de um composto da fórmula (6) com um composto da fórmula (7):
H (6) (7) em que X’ é um grupo de partida; ou
d) reação de um composto da fórmula (8) com um composto da fórmula (9):
em que X” é um grupo de partida; ou
e) reação de um composto da fórmula (10) com um composto da fórmula (11):
H (10) em que X’” é um grupo de partida;
e depois disso se necessário ou desejável:
i) converter um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) separar os enantiômeros;
iv) formar um sal ou éster hidrolisável in vivo deste farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de conversões de um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1), bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, incluem interconversões do grupo funcional tais como hidrólise, hidrogenação, hidrogênese, oxidação ou redução, e/ou outra fimcionalização pelas reações padrão tais como ligação catalisada por amida ou metal ou reações de deslocamento nucleofilico.
As condições adequadas para os processos a) a e) acima são como segue.
Processo a) é tipicamente realizado em um solvente adequado tal como diclorometano ou Ν,Ν-dimetilformamida por exemplo com a formação in situ do haleto de acila usando um reagente adequado tal como cloreto de oxalila por exemplo ou com a adição de um agente de ligação adequado (ou combinação de agentes) para formar um éster ativo tal como HOBT e EDAC por exemplo, opcionalmente na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou N,N-di-iso-propilamina por exemplo. Tipicamente a reação é realizada na temperatura ambiente ou elevada entre 0 a 60° C.
Processo b) é tipicamente realizado em um solvente adequado tal como diclorometano ou THF por exemplo usando uma base forte (tal como hidróxido de sódio ou lítio ou hexametildisililazidas de potássio) e um agente de alquilação adequado (tal como iodeto de alquila). Tipicamente a reação é realizada na temperatura ambiente. Os exemplos adequados de grupos de partida (X) são cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato ou triflato. Outros são conhecidos na técnica.
Processo c) pode ser realizado em um solvente adequado tal como acetonitrila, butironitrila ou metanol por exemplo, tipicamente com a adição de uma base adequada tal como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio por exemplo. Tipicamente a reação é realizada na temperatura elevada, usando microonda ou aquecimento convencional, por exemplo nas temperaturas entre 100 a 140° C. Em certos casos as reações podem ser realizadas na temperatura ambiente. Os exemplos adequados de grupos de partida (X’) são cloro, bromo, iodo, mesilato, tosilato ou triflato. Outros são conhecidos na técnica.
Processo d) pode ser realizado em um solvente adequado tal como acetonitrila, butironitrila, DMF ou THF por exemplo, tipicamente com a adição de uma base adequada tal como carbonato de potássio ou hexametildisililazida de sódio por exemplo. Tipicamente a reação é realizada na temperatura ambiente ou elevada entre 30 a 180° C (obtida usando aquecimento convencional ou irradiação de microonda). Os exemplos adequados de grupos de partida (X”) são flúor, e cloro. Outros são conhecidos na técnica.
Processo e) pode ser realizado em um solvente adequado tal como acetonitrila, butironitrila, DMF ou THF por exemplo, tipicamente com a adição de uma base adequada tal como carbonato de potássio ou hexametildisililazida de sódio por exemplo. Tipicamente a reação é realizada na temperatura ambiente ou elevada entre 30 a 180° C (obtida usando aquecimento convencional ou irradiação de microonda). Os exemplos adequados de grupos de partida (X’”) são flúor, e cloro. Outros são conhecidos na técnica.
Será avaliado que os ingredientes requeridos para sintetizar os compostos da fórmula (1) podem ser comercialmente disponíveis, podem ser conhecidos na técnica ou podem ser preparados pelos procedimentos conhecidos e/ou pelos procedimentos descritos acima de a) a e). Será avaliado que a sequência em que estes processos são realizados, será determinada pelo tipo de composto da fórmula (1) sendo sintetizado. Por exemplo, a reação de um composto da fórmula (12) com reagentes nucleofilicos apropriados (Nu) resultando em mudança de grupos de partida (X e X ) para gerar compostos de tipos (13) ou (14) que podem ser intermediários potencialmente úteis na síntese de compostos da fórmula (1) (R4)p (R4)p (R4)p
Xx^77 XV7 x1 ν'' X2 Nu Ν<:^Χχχ2 X1'/^'N<>^Nu (12) (13) (14) em que X e X são grupos de partida (tipicamente flúor ou cloro) e W é uma amida ou altemativamente um grupo que pode ser convertido em uma amida pelos processos conhecidos na técnica (por exemplo um éster pode ser hidrolisado a um ácido que pode ser subsequentemente transformado em uma amida);
Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que a natureza de X e X , a natureza de W, a natureza e a posição de quaisquer substituintes R4 e as condições de reação tais como solvente e temperatura e quaisquer catalisadores adicionais (por exemplo ligandos de paládio & cobre) podem afetar a ordem em que os grupos X1 e X2 são deslocados e por sua vez a ordem em que as reações são requeridas serem realizadas de modo a liberar os compostos requeridos. Será avaliado que os exemplos de piridinas com substituição apropriada nas posições 4 e 6 são conhecidos na técnica e que também podem ser usados como pontos de partida para a síntese de compostos de tipo (1).
Será avaliado que quando Q é H, os compostos requeridos podem ser a partir de intermediários de tipo (15) de acordo com os processos descritos acima.
(R4)P
(15)
Será avaliado que certos dos vários substituintes nos compostos da presente invenção, e nos intermediários em sua preparação, podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, a introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, oxidação de substituintes e alquilação de substituintes, por exemplo, reações de alquilação tais como a conversão de uma amida secundário a uma amida primária tipicamente realizadas usando base forte (tal como hidróxido de sódio ou lítio ou hexametildisililazidas de potássio) e um agente de alquilação adequado (tal como iodeto de metila). Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo de halogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio ao alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles habilitados na técnica, os grupos de proteção convencionais podem ser usadas de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Altemativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo hidroxilamina ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Altemativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Como estabelecido mais acima os compostos definidos na presente invenção possuem atividade inibidora de lipHSDl. Estas propriedades podem ser avaliadas usando os seguintes ensaios.
Ensaios
A conversão de cortisona ao cortisol esteróide ativo pela atividade de lipHSDl oxo-redutase, pode ser medida usando um ensaio de fluorescência resolvida com o tempo homogêneo competitivo (HTRF) (CisBio Intemational, R&D, Administration e Europe Office, In Vitro Technologies — HTRF® / Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Cèze Cedex, França. Cortisol bulk HTRF kit: Cat No. 62CORPEC).
A avaliação dos compostos aqui descritos foi realizada usando um baculovírus expressado na enzima de lipHSDl humana de tamanho natural rotulada com 6-His de terminal V (*1). A enzima foi purificada a partir de um lisado de célula solubilizado em detergente, usando uma coluna de quelato de cobre. Os inibidores de 11βΗ8ϋ1 reduzem a conversão de cortisona ao cortisol, que é identificado por um aumento no sinal, no ensaio acima.
Os compostos a serem testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) a 10 mM e diluído ainda em tampão de ensaio contendo 1% de DMSO a 10 vezes a concentração de ensaio final. Os compostos diluídos foram depois plaqueados em placas de 384 reservatórios preta (Matrix, Hudson NH, USA).
O ensaio foi realizado em um volume total de 20 μΐ consistindo de cortisona (Sigma, Poole, Dorset, UK, 160 nM), glicose-6fosfato (Roche Diagnostics, 1 mM), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100 μΜ), glicose-6-fosfato desidrogenase (Roche Diagnostics, 12,5 μg/ml), EDTA (Sigma, Poole, Dorset, UK, 1 mM), tampão de ensaio (Κ2ΗΡΟ4/ΚΗ2ΡΟ4, 100 mM) pH 7,5, 11βΗ8ϋ1 recombinante [usando uma diluição apropriada para dar uma janela de ensaio viável - um exemplo de uma diluição adequada pode ser a diluição de 1 em 1000 da enzima de estoque] mais o composto de teste. As placas de ensaio foram incubadas por 25 minutos a 37° C tempo depois do qual a reação foi interrompida pela adição de 10 μΐ de ácido glicerretínico 0,5 mM mais cortisol conjugado (XL665 ou D2). 10 μΐ de anti-cortisol Cryptate foram depois adicionados e as placas seladas e incubadas por 6 horas na temperatura ambiente. A fluorescência a 665 nm e 620 nm foi medida e a razão 665 nm:620 nm calculada usando uma leitora de placa Envision.
Estes dados foram depois usados para calcular valores IC50 para cada composto (Origin 7.5, Microcal software, Northampton MA, USA) e/ou a % de inibição a 30 μΜ de composto.
*1 The Joumal of Biological Chemistry, Vol. 26, N° 25, pp 16653 - 16658
Os compostos da presente invenção tipicamente mostram uma IC50 de menos do que 30 μΜ, e preferivelmente menos do que 5 μΜ.
A seguinte tabela mostra valores de IC50 para os compostos selecionados:
ExNs IC50 (uM) Ex. Ne IC50 (uM) Ex. Ns IC50 (uM) Ex.N2 IC50 (uM)
1 0,095 4 0,198 6 0,157
7 0,007 60 0,008 81 0,009 121 0,031
25 0,250 68 0,006 91 0,006 136 0,120
30 0,240 74 0,006 99 0,007 158 0,079
42 0,021 75 0,006 112 0,016 162 0,006
54 0,035 78 0,009 117 0,100 177 0,020
A seguinte tabela mostra a % de inibição de 11-3HSD humano em um teste de concentração de 30 μΜ de composto:
Εχ.Ν- Εχ. Νθ Ex. Ns Ex. Nfi
% @ 30 uM % ® 30 uM % @ 30 uM % (d), 30 uM
1 87 51 90 100 92 150 74
2 84 52 92 101 100 151 83
3 87 53 82 102 89 152 81
4 77 54 85 103 90 153 92
5 86 55 89 104 87 154 97
6 98 56 97 105 92 155 94
7 87 57 97 106 95 156 78
8 78 58 83 107 90 157 91
9 92 59 94 108 88 158 88
10 88 60 87 109 88 159 55
11 83 61 91 110 95 160 80
12 81 62 89 111 93 161 84
13 94 63 91 112 96 162 89
14 78 64 89 113 90 163 93
15 73 65 89 114 101 164 87
16 43 66 89 115 93 165 95
17 89 67 88 116 89 166 95
18 81 68 89 117 101 167 95
19 61 69 91 118 101 168 108
20 89 70 95 119 99 169 100
21 88 71 92 120 104 170 92
22 65 72 84 121 97 171 97
23 78 73 92 122 88 172 88
24 77 74 93 123 94 173 92
25 93 74a 90 124 92 174 92
26 76 75 87 125 102 175 91
27 94 76 87 126 87 176 92
28 86 77 99 126b 99 177 88
29 88 78 96 127 96 178 93
30 84 79 90 128 91 179 87
31 94 80 94 129 82 180 95
32 89 81 96 130 91 181 93
33 80 82 95 131 91 182 91
34 86 83 87 132 98 183 88
35 93 84 101 133 58 184 94
36 89 85 89 135 92 185 97
37 89 86 90 136 89 186 104
38 87 87 91 137 99 187 90
39 74 88 89 138 98
40 87 89 85 139 89
41 82 90 88 140 88
42 84 91 88 141 96
43 92 92 89 142 94
44 85 93 85 143 95
Ex. N2 Ex. N2 Ex. N2 Ex. N2
% @ 30 uM % @ 30 uM % (g uM 30 % @ 30 uM
45 85 94 90 144 93
46 83 95 88 145 84
47 90 96 88 146 58
48 75 97 97 147 86
49 77 98 95 148 56
50 81 99 96 149 83
Os compostos:
Ácido {(3 S)-1 -[5-(adamantan-1 -ilcarbamoil)piridin-2il]piperidin-3-il}acético; e
Ácido {(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(piperazin-lil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético não alcançaram 50 % de inibição da enzima em menos do que ou igual a 30 micromolares e por este motivo não são compostos preferidos da invenção.
O composto do ácido 2-[(3S)-l-[5-(2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético alcançou 50 % de inibição em um ensaio, mas em 3 ensaios subsequentes não e por este motivo também não é um aspecto preferido da invenção.
Em um aspecto a invenção não diz respeito ao ácido 2-[(3S)-l[5-(2-adamantilcarbamoil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético.
A biodisponibilidade oral dos compostos da invenção pode ser testada como segue:
Determinação da Biodisponibilidade nos Estudos de PK
Os compostos são dosados intravenosamente a 2mg/kg (2ml/kg) e oralmente a 5mg/kg (5ml/kg) em uma formulação a 25 % de HPBCD em um tampão de Sorrenson pH 5,5. As amostras de sangue (200 ul) são coletadas na Predose, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e 24 horas após a dose para ambas as vias e plasma preparado pela centrifugação. As amostras do plasma são analisadas como abaixo. Os parâmetros de PK (depuração, volume de distribuição, biodisponibilidade, de distribuição etc.) são calculados pelos métodos PK padrão usando software de PK adequado (WinNon-Lin).
Bioanálise das amostras do plasma
As diretrizes descritas são para o manual de preparação das amostras do plasma seguindo a dosagem de composto único ou cassete dos compostos projeto para todas as espécies de PK usadas dentro do DMPK descoberto. Análise pelos métodos de acesso aberto (LC-MS/MS) ou manual (LC-MS) é descrito.
Conteúdos
1. Materiais
2. Método de Extração Genérico
3. Lista de Amostra de Exemplo Usando o Esquema de Placa Genérica
4. Submissão de Lote de Acesso Aberto e Checagens de Sistema
5. Critérios de Aceitação para Passagem de Lote
1. Materiais
Solventes: Metanol, acetonitrila e DMSO
Agua: purificada ou grau HPLC placas de 96 reservatórios rasos de 1 ml ou tubos Eppendorf placas de 96 reservatórios de reservatório profundo de 2 ml mais tampas plasma em branco (controle)
2. Método de Extração Genérico
O(s) composto(s) solubilizado(s) a Img/ml usando DMSO levando-se em consideração fatores salinos se algum. O(s) estoque(s) DMSO podem ser usados para fabricar todas as amostras de calibração & controle de qualidade (QC):
2.i análise do composto único
2.i.a Preparação de calibração e amostras QC:
1. preparar soluções padrão como segue:
Estoque diluído ng/ml Volume de metanol ml Volume de estoque ml Cone, do padrão, ng/ml Cone, da diluição pós plasma ng/ml
1 mg/ml 0,9 0,1 100.000 10.000
100,000 0,5 0,5 50.000 5.000
50,000 0,75 0,5 20.000 2.000
20,000 0,5 0,5 10.000 1.000
10,000 0,5 0,5 5.000 500
5,000 2 0,5 1.000 100
1,000 0,5 0,5 500 50
500 0,75 0,5 200 20
200 0,5 0,5 100 10
100 0,5 0,5 50 5
50 0,5 0,5 10 1
2. Transferir 50 ul de plasma branco a um reservatório de um de uma placa de 96 reservatórios de 1 ml (reservatório raso)
3. Transferir 5 ul de cada uma das soluções padrão para outros reservatórios da placa
4. Adicionar 50 ul de plasma branco a cada um destes reservatórios.
5. Para gerar as amostras QC, adicionar três alíquotas de 5 ul das soluções padrão 100 ng/ml, 1000 ng/ml e 10.000 ng/ml à placa (3 QCs em cada concentração).
6. Adicionar 50 ul de plasma branco a cada um destes.
7. Transferir 50 ul de cada amostra PK para a placa de reservatórios de 1 ml
8. Adicionar 5 ul de metanol (- composto) para cada uma das amostras PK
9. Garantir que todas as formulações de dose sejam bem misturadas pela mistura em vórtice.
10. Diluir as formulações de dose intravenosa em (IV) e oral (PO) de concentração esperada a 10 ug/ml em metanol. (Por exemplo, um formulação fabricada por uma formulação esperada de 2 mg/ml pode ser diluída 1:200 para dar solução 10 ug/ml).
11. Adicionar 6 x 50 ul alíquotas de plasma à placa. Adicionar 5 ul da formulação IV diluída a três dos reservatórios, repetir com a formulação PO e 3 reservatórios remanescentes.
12. Precipitar as proteínas pela adição de 100 ul de acetonitrila contendo um padrão interno relacionado com o projeto (a 1 ug/ml) para todas as amostras de calibração QC, PK e formulação.
13. Misturar por vórtice a placa antes da centrifugação a 4.000 g por 10 minutos.
14. Transferir 100 ul de sobrenadante para os reservatórios de placa de 96 reservatórios a 2 ml (ver o mapa de placa que segue). Cuidado deve ser tomado para não perturbar a pelota.
15. Adicionar ~ 1,5 ml de Metanol:Água 50:50 no último reservatório.
16. Para a análise em sistemas quad triplos: adicionar 400 ul de água (grau HPLC) a cada amostra. Misturar suavemente.
17. Adicionar 100 ul do estoque de 100.000 ng/ml de cada uma das soluções padrão para a placa de 2 ml e adicionar 900 μΐ de água. Adicionar uma amostra de padrão interno a um outro reservatório (ver o mapa de placa). Estes são para sintonizar o composto (denotado no mapa de placa como soluções de sintonia)
18. Para a análise nos sistemas de plataforma: adicionar 100 ul de água (grau HPLC) a cada amostra. Misturar suavemente.
19. Manualmente sintonizar todos os compostos usando soluções de composto preparadas para 5.000 ng/ml (adicionar 100 ul das soluções padrão de 50.000 ng/ml a 900 ul de água)
2.ii Análise de dose de Cassete
2.iia Preparação de amostras de calibração e QC:
Nota: Para a dosagem de cassete, a quantidade de metanol requerido para diluir o estoque de 1 mg/ml será ajustada de acordo com o número dos compostos presentes.
1. Adicionar 100 ul de cada estoque de 1 mg/ml requerido a um frasco.
2. Adicionar o volume requerido de metanol para produzir um volume total de 1 ml.
3. Realizar todas as outras etapas como para a análise de composto único (etapas de 2 al6 acima).
2.iii Nos casos onde as amostras PK excedem o Limite Superior de Quantificação (ULOQ).
1. Preparar uma outra curva de calibração e as amostras QC como acima (etapas de 1 a 6).
2. Transferir < 50 ul (por exemplo, 25 ul) das amostras PK que excedem o ULOQ.
3. Adicionar plasma de controle suficiente a estas amostras para produzir um volume de plasma final de 50 ul. Tomar uma nota da diluição feita.
4. Transferir 50 ul de todas as amostras PK remanescentes.
5. Preparar todas as amostras de formulação e extrair todas as amostras como descrito acima, (etapas 8 a 16)
Nota: As concentrações superiores usadas para gerar a curva de calibração podem ser revisadas, entretanto, cuidado deve ser tomado para se evitar a saturação da coluna de HPLC ou equipamento MS. É por esta razão que a diluição de amostras PK é recomendada.
2.iv Em casos de sensibilidade deficiente (Limite Mais Baixo de Quantificação alto).
Nota: LLOQ alto é tomado como quando a maior parte das concentrações de plasma residem abaixo do limite inferior de quantificação ou onde o LLOQ é maior do que 10 ng/ml. Os seguintes métodos devem ser aplicados quando cada um destes cenários é encontrado.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica, que compreende um composto dos Exemplos ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como mais acima definida em associação com diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas e oleosas, emulsões, pós ou grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), por administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou pela administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para a dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). No geral, as composições em uma forma adequada para o uso oral são preferidas.
As composições da invenção podem ser obtidas pelos procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composições pretendidas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma tal formulação incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegrantes tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação tais como amido; agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações de tabletes podem se não revestidas ou revestidas para modificar a sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas no geral contêm ingrediente ativo na forma finamente pulverizada entre si com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes de dispersão ou umectação tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo estearato de polioxietileno) ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol al como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol anidro, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
As suspensões podem ser formuladas colocando-se em suspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões aquosas também podem conter um agente de espessamento tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles demonstrados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água no geral contém o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já acima mencionados. Os excipientes adicionais tais como adoçantes, flavorizantes e agentes corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, tal como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Os agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter adoçantes, flavorizantes e agentes conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um demulcente, conservante, agentes flavorizantes e/ou corantes.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que podem ser formuladas de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes de dispersão ou umectação e agentes de suspensão apropriados, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3butanodiol.
A administração das composições por inalação pode estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto para dispensar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólido finamente dividido ou gotículas líquidas. Os propelentes de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente disposto para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.
Para mais informação sobre a formulação o leitor é encaminhado ao Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração oral aos seres humanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente ativo combinado com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. As formas unitárias de dosagem no geral conterão de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação sobre as Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado ao Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Nós descobrimos que os compostos definidos na presente invenção ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, são inibidores de lipHSDl eficazes, e consequentemente têm valor no tratamento de estados de doença associados com a síndrome metabólica.
Deve ser entendido que onde o termo “síndrome metabólica” é aqui usado, este diz respeito à síndrome metabólica como definida em 1) e/ou 2) ou qualquer outra definição reconhecida desta síndrome. Os sinônimos para “síndrome metabólica” usados na técnica incluem Síndrome de Reaven, Síndrome da resistência à insulina e Síndrome X. Deve ser entendido que onde o termo “síndrome metabólica” é aqui usado o mesmo também se refere à Síndrome de Reaven, Síndrome da resistência à insulina e Síndrome X.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como mais acima definidos para o uso em um método de tratamento profilático ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como mais acima definidos para o uso como um medicamento.
De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como mais acima definidos na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de 1 ΙβΗδΌΙ em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Onde produção de ou produzir um efeito inibidor de 1 ΙβΗδϋΙ é aludido adequadamente este se refere ao tratamento da síndrome metabólica. Altemativamente, onde a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗδϋΙ é aludido esta se refere ao tratamento da diabete, obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia ou hipertensão, particularmente diabete e obesidade. Altemativamente, onde a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗδϋΙ é aludida esta se refere ao tratamento de glaucoma, osteoporose, tuberculose, demência, distúrbios cognitivos ou depressão.
Altemativamente, onde a produção de um efeito inibidor de 1 ΙβΗδϋΙ é aludida esta se refere ao tratamento de distúrbios cognitivos, tais como melhorar a capacidade cognitiva de um indivíduo, por exemplo pela melhora da fluência verbal, memória verbal ou memória lógica ou para o tratamento de distúrbios cognitivos brandos. Ver por exemplo a W003/086410 e referências aí contidas, e Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721.
Altemativamente, onde a produção de um efeito inibidor de ΙΙβΗδϋΙ é aludida esta se refere ao tratamento de, retardar o início e/ou reduzir o risco de aterosclerose - ver por exemplo J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527.
Altemativamente, onde a produção de um efeito inibidor de 1 ΙβΗδϋΙ é aludida esta se refere ao tratamento de Alzheimer e/ou distúrbios neurodegenerativos.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de ΙΙβΗδϋΙ em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
Além disso para o seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula (1) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos inibidores de 11βΗ8Ό1 em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.
A inibição de 11βΗ8Ό1 aqui descrita pode ser aplicada como uma terapia única ou pode envolver, além do objeto da presente invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode estar em um único tablete ou em tabletes separados. Por exemplo agentes que poderíam ser co-administrados com inibidores de HpHSDl, particularmente aqueles da presente invenção, podem incluir as seguintes categorias principais de tratamento:
1) Insulina e análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina que incluem sulfoniluréias (por exemplo glibenclamida, glipizida), reguladores da glicose prandial (por exemplo repaglinida, nateglinida), agonista de peptídeo 1 equivalente ao glucagon (agonista GLP1) (por exemplo exenatida, liraglutida) e inibidores da dipeptidil peptidase IV (inibidores de DPP-IV);
3) Agentes sensibilizantes da insulina que incluem agonistas de PPARy (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona);
4) Agentes que suprimem a produção da glicose hepática (por exemplo metformina);
5) Agentes planejados para reduzir a absorção da glicose a partir dos intestinos (por exemplo acarbose);
6) Agentes planejados para tratar as complicações da hiperglicemia prolongada; por exemplo, inibidores da aldose redutase
7) Outros agentes antidiabéticos que incluem inibidores da fosotirosina fosfatase, inibidores da glicose 6 - fosfatase, antagonistas do receptor de glucagon, ativadores da glicocinase, inibidores da glicogênio fosforilase, inibidores da frutose 1,6 bisfosfastase, inibidores da glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferirase
8) Agentes antiobesidade (por exemplo sibutramina e orlistat);
9) Agentes antidislipidemia tais como, inibidores da HMGCoA redutase (estatinas, por exemplo, pravastatina); agonistas de PPARa (fíbratos, por exemplo, genfibrozil); sequestrantes de ácido biliar (colestiramina); inibidores da absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidores da absorção do ácido biliar ileal (IBATi), inibidores da proteína de transferência do éster de colesterol e ácido nicotínico e análogos (niacina e formulações de liberação lenta);
10) Agentes antiipertensivos tais como, bloqueadores β (por exemplo, atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril); antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina); antagonistas do receptor de angiotensina (por exemplo, candesartan), antagonistas α e agentes diuréticos (por exemplo, furosemida, benztiazida);
11) Moduladores de hemostase tais como, antitrombóticos, ativadores de fibrinólise e agentes antiplaquetários; antagonistas de trombina; inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila; agentes antiplaquetários (por exemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de peso molecular baixo, hirudina) e varfarina;
12) Agentes antiinflamatórios, tais como medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentes antiinflamatórios esteroidais (por exemplo, cortisona); e
13) Agentes que previnem a reabsorção da glicose pelos rins (inibidores SGLT).
No acima outros de composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de, as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritas também se aplicam.
Exemplos
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos em que, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 a 25° C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como argônio;
(ii) a evaporação de solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pa; 4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60° C;
(iii) cromatografia significa cromatografia cintilante em gel de sílica;
(iv) no geral, o curso das reações foi seguido pela TLC e os tempos de reação são dados apenas para ilustração;
(v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são necessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento do processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material foi requerido;
(vi) onde dados, os dados de RMN (*H) estão na forma de valores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), determinados a 300 ou
400 MHz (a menos que de outro modo estabelecido) usando sulfóxido de dimetila perdeutério (DMSO-d6) como solvente, a menos que de outro modo estabelecido; as multiplicidades de pico são mostradas assim: s, singleto; d, dubleto; dd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; dm, dubleto de multipletos; t, tripleto, m, multipleto; br, amplo;
(vii) os símbolos químicos têm seus significados usuais; unidades e símbolos SI são usados;
(viii) as razões de solvente são dadas em termos de volume: volume (v/v);
(ix) os espectros de massa (MS) foram conduzidos com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo da ionização química (Cl) usando uma sonda de exposição direta; onde indicado a ionização foi efetuada pelo impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou eletropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; no geral, apenas os íons que indicam a massa precursora são relatados;
(x) As seguintes abreviações podem ser usadas abaixo ou na seção de processo mais acima:
Et2O éter dietílico
DMF dimetilformamida
DCM diclorometano
DME 1,2-dimetoxietano
MeOH metanol
EtOH etanol
H2O água
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
DMSO sulfóxido de dimetila
HOBt 1 -hidroxibenzotriazol
EDCI (EDAC) cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)79 carbodiimida
DIPEA diisopropiletilamina
DEAD azodicarboxilato de dietila
EtOAc acetato de etila
5 NaHCO3 bicarbonato de sódio
K3PO4 fosfato de potássio
MgSO4 sulfato de magnésio
PS polímero sustentado
BINAP 2,2 ’-bis(difenilfosfino)-1,1 ’binaftila
10 Dppf 1,1 ’-bis(difenilfosfmo)ferroceno
dba dibenzilidinoacetona
PS-CDI carbonildiimidazol sustentado em
polímero
Exemplo 1
15 Ácido 2-r(3R)-l-r5-(Cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-
piridin-2-il]-3-piperidil]acético o
6-cloro-N-cicloexil-2-propilsulfanil-piridino-3-carboxamida (Intermediário 2, 1,88 g, 6,03 mmol ), cloridreto de Acetato de Metil-(R)-3Piperidino (1,17 g, 6,03 mmol), K2CO3 (2,50 g, 18,08 mmol) e butironitrila foram misturados em um tubo de microonda e agitados a 170° C por 2 horas. A mistura mudou de uma mistura branca escassamente solúvel para uma solução laranja. A reação foi interrompida e a maior parte da butironitrila foi evaporada sob pressão reduzida. Agua (20 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 40 ml), lavado com salmoura (10 ml), secado em MgS(\ filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo laranja, o mesmo foi pré carregado em Celite e a purificação pela cromatografia de coluna cintilante (S1O2, gradiente de eluente: de % a 50 %, hexano:EtOAc) produziu o composto do título como um óleo levemente amarelo que cristalizou para dar um sólido branco (1,44 g, 55 %).
O sólido foi coletado em THF (20 ml), água foi adicionada (10 ml) seguida por LiOH (281 mg). A reação foi agitada na temperatura ambiente por três horas. A solução acidificada com HC1 2 N entre pH 4 e pH 5 e o produto extraído em EtOAc (2 x 40 ml). A solução foi lavada com salmoura (10 ml), secada em MgSO4 e a fase orgânica evaporada sob pressão 10 reduzida para dar um sólido branco (1,38 g, 99 %).
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,11 (1H, m), 1,26 (3H, m), 1,30 (1H, m), 1,43 (1H, m), 1,59 (2H, t), 1,65 - 1,72 (2H, m), 1,69 - 1,73 (1H, m), 1,77 (3H, m), 1,83 - 1,85 (1H, m), 2,12 - 2,25 (2H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,86 - 3,02 (3H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 4,20 (1H, 15 d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,79 (1H, d)
MS m/eMH+420
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 2 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ‘HRMN8 MS m/e MH'
0 2 2 Ácido l-[5- cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]piperidino-3carboxílico 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,95 (3H, t), 1,11 1,37 (6H, m), 1,46 - 1,57 (2H, m), 1,65 - 1,78 (5H, m), 1,92 1,97 (2H, m), 2,03 - 2,07 (1H, m), 2,50 - 2,57 (1H, m), 3,02 3,12 (3H, m), 3,42 (1H, q), 3,88 - 3,95 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,36 - 4,41 (1H, m), 6,33 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,73 (1H, d) 406
° Γ^Ί < Ν Ν S °Ζ S ο 1 3 Ácido 1-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pipendino-4carboxílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,95 - 1,01 (3H, m), 1,14 (1H, m), 1,19 - 1,22 (2H, m), 1,23 (1H, d), 1,31 - 1,41 (2H, m), 1,52 - 1,56 (1H, m), 1,62 - 1,72 (4H, m), 1,00 1,73 (1H, m), 1,76 - 1,80 (1H, m), 1,92 - 1,97 (3H, m), 2,002,01 (1H, m), 2,55 - 2,62 (1H, m), 3,03 - 3,09 (4H, m), 3,91 (1H, s), 4,13 - 4,18 (2H, m), 6,40 (2H, m), 7,74 (1H, d) 406
Ο Ν ι θΧ 4 Ácido 2-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-4piperidil]-acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,95 (3H, t), 1,16 1,33 (7H, t), 1,34 - 1,41 (2H, m), 1,54 (1H, d), 1,62 - 1,71 (4H, m), 1,77-1,81 (2H, m), 1,91-1,96 (2H, m), 2,24 (2H, d), 2,83 - 2,90 (2H, m), 3,06 (2H, t), 3,92 (1H, m), 4,29 (2H, d), 6,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,72 (1H, d) 420
0 γΖ ^'N^N^S 0 5 Ácido 2-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfaniIpiridin-2-il]-3piperidil]-acético 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,95 (3H, t), 1,15 1,40 (7H, m), 1,50 - 1,59 (2H,m), 1,62 - 1,69 (4H, m), 1,82 - 1,98 (3H, m), 2,01 2,07 (1H, m), 2,20 - 2,25 (2H, m), 2,75 (1H, t), 2,92 - 3,13 (3H, m), 3,91 (1H, s), 4,15 4,21 (2H, m), 6,32 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,73 (1H, d) 420
° yy οΡ 0 6 Ácido l-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3carboxílico 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,95 (3H, t), 1,09 1,40 (7H, m), 1,64 - 1,70 (4H, m), 1,88 - 1,97 (2H, m), 2,23 (2H, m), 3,04 - 3,18 (3H, m), 3,42 - 3,46 (1H, m), 3,54 3,60 (1H, m), 3,69 (1H, d), 3,91 (1H, s), 5,98 (1H, d), 6,55 (1H, d), 7,72 (1H, d) 392
° χχ 0^.0 X Á J χχ XX Ν s^ 7 Ácido l-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3carboxílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,05 1,18 (1H, m), 1,15 - 1,35 (5H, m), 1,41 - 1,49 (1H, m), 1,55 1,90 (10H, m), 2,12 - 2,26 (2H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,85 - 3,01 (3H, m), 3,63 3,66 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,79 (1H, d), 12,15 (lH,s) 420
0 XX χ° S cr ο 8 Ácido 2-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]piperazin-lil]-acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,83 - 0,85 (1H, m), 0,91 - 0,97 (3H, m), 1,19 1,24 (6H, m), 1,25 (1H, s), 1,28 - 1,35 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,65 (1H, m), 1,91 (1H, d), 2,99 (2H, t), 3,14 (2H, m), 3,53 - 3,57 (2H, m), 3,66 3,70 (1H, m), 3,80 (3H, m), 3,87 (2H, m), 6,25 (1H, d), 6,49 - 6,50 (1H, m), 7,68 (1H, d) 421
ο o VA/ N n'^s s 9 Ácido (3R,5S)4-[[5(cicloexilcarbam oil)-6propilsulfanilpiridin-2il]amino]adamantano-1 carboxílico ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-dé) 0,98 (3H, t), 1,11 1,19 (1H, m), 1,20 - 1,31 (4H, m), 1,55 - 1,64 (5H, m), 1,68 1,82 (10H, m), 1,95 - 2,00 (1H, m), 2,08 - 2,13 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,60 - 3,70 (1H, m), 4,02 - 4,15 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,94 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,60 (1H, d), 11,85 (1H, s) 472
°).....ΧΤΛ XjA^ ο \\Λν NAs s 10 Ácido (3R,5S)4-[[5(cicloexilcarbam oiI)-6propilsulfanilpiridin-2il]amino]adamantano-1 carboxílico ‘H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,08 1,16 (1H, m), 1,18 - 1,36 (4H, m), 1,46 (2H, d), 1,53 - 1,62 (3H, m), 1,68 - 1,75 (6H, m), 1,92 (5H, s), 1,95-2,10 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,58 - 3,70 (1H, m), 4,05 - 4,07 (1H, m), 6,34 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,14 (1H, s) 472
o o θ^Ι^Χ χ^^ΧΧ^^ 1 s 11 Ácido 4-[[5(cicioexil - carbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]metilamino]cicloexano-1carboxílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,99 (3H, t), 1,11 1,17 (1H, m), 1,24 - 1,34 (4H, m), 1,43 - 1,53 (2H, m), 1,57 1,67 (7H, m), 1,72 (2H, t), 1,79 (2H, d), 2,00 - 2,03 (2H, m), 2,18 - 2,28 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,95 - 2,99 (2H, m), 3,65 (1H, d), 4,50 (1H, s), 6,31 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,03 (1H, s) 434
° XX 0 ΓΥ^Χ·^ °\ X <x V. Z^N'X^N'^^S j 12 Ácido 2-[(3S)-l[5- (cicloexilcarbam oil)-6propilsulfanilpiridin-2ilJpirrolidin-3il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,09 1,2 (1H, m), 1,22 - 1,35 (4H, m), 1,58 - 1,85 (8H, m), 2,122,2 (1H, m), 2,31 - 2,45 (2H, m), 2,52 - 2,64 (1H, m), 2,98 (2H, t), 3,09 (1H, dd), 3,34 3,41 (1H, m), 3,5 - 3,8 (3H, m), 6,10 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, s), 12,2 (1H, s). 406; HPLC tR = 2,62 min.
° XX vUXÁ ° S 13 Ácido 3-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2il]oxibenzóico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,58 (t, 3H), 1,06 1,38 (m, 7H), 1,51 - 1,63 (m, 1H), 1,65 - 1,86 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,60 - 3,74 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,78 7,87 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 12,57- 13,46 (m, 1H) 415
ο η jOl ΧΧ^ν °T^S^N s 0 s 14 Ácido 3-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]sulfanilbenzóico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,71 (t, 3H), 1,04 1,42 (m, 7H), 1,49 - 1,84 (m, 5H), 2,57 (t, 2H), 3,57 - 3,72 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 12,73 - 13,56 (m, 1H) 431
oXax^n 15 Ácido 4-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]sulfanilbenzóico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,71 (t, 3H), 1,05 1,38 (m, 7H), 1,50 - 1,62 (m, 1H), 1,65 - 1,84 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,66 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 13,26 (s, 1H) 431
^ΧΌ 16 Ácido 4-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]oxibenzóico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,60 (t, 3H), 1,06 1,39 (m, 7H), 1,50 - 1,63 (m, 1H), 1,64 - 1,87 (m, 4H), 2,56 (t, 2H), 3,58 - 3,73 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 1H) 415
°t° ° x XX jXÔ^ N S^ 17 Ácido 2-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]oxifenil]acétic 0 1H RMN (300,072 MHz, CDCH) 0,73 (t, 3H), 1,14 1,50 (m, 7H), 1,55 - 1,81 (m, 3H), 1,95 - 2,07 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,91 4,07 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,92 (d, 1H) 429
0 0 1 ? O XIXx N o N 18 Ácido 3-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]oxifenil]propiônico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,64 (t, 3H), 1,01 1,38 (m, 7H), 1,50 - 1,63 (m, 1H), 1,65 - 1,89 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,58 - 3,75 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H) 443
19 Ácido 2-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]sulfanilfenóxi] -acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,91 (t, 3H), 1,18 1,67 (m, 7H), 1,68 - 1,81 (m, 2H), 1,93 - 2,08 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,88 - 4,10 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,88 - 5,49 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,67 (d, 1H) 461
20 Ácido 2-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]oxifenóxi]acéti CO 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,77 (t, 3H), 1,12 1,52 (m, 7H), 1,56 - 1,68 (m, 1H), 1,69 - 1,80 (m, 2H), 1,93 - 2,08 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,91 - 4,07 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,92 (d, 1H) 445
°Ύ° ° ΓΊ Ο Ν 21 Ácido 2-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]oxifenil]propiônico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,71 (t, 3H), 1,14 1,50 (m, 7H), 1,53 (d, 3H), 1,57 - 1,67 (m, 1H), 1,67 1,80 (m, 2H), 1,94 - 2,08 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,77 (q, 1H), 3,92 - 4,07 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,92 (d, 1H) 443
°Ύ° ° ΓΊ XiíI^nA> Ν S^ 22 Ácido 2-[4-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]sulfanilfenil]acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,88 (t, 3H), 1,13 1,81 (m, 10H), 1,91 - 2,08 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,87 - 4,05 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,64 (d, 1H) 445
° Γ^Ί ? fUi ΧΧ^Ν 23 Ácido 2-[3-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]oxifenil]acétic 0 1H RMN (400,132 MHz, CDC13) 0,71 (t, 3H), 1,14 1,49 (m, 7H), 1,56 - 1,66 (m, 1H), 1,68 - 1,80 (m, 2H), 1,95 - 2,06 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,92 - 4,06 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,91 (d, 1H) 429
0 Γ^Ί Q£j^nA> γ 3 Ν S Cl '0 24 Ácido 2-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]sulfanilbenzóico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,81 (t, 3H), 1,13 1,51 (m, 7H), 1,57 - 1,69 (m, 1H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,94 - 2,08 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,90 - 4,08 (m, 1H), 6,29 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,42 - 7,53 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,02 (d, 1H) 431
25 Ácido 4-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-iljoxicicloexano-1carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,98 (t, 3H), 1,06 2,15 (m, 20H), 2,20 - 2,33 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,57 - 3,74 (m, 1H), 4,88 - 5,03 (m, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 11,98- 12,22 (m, 1H) 421
0 N
0 26 Ácido l-[5- 1H RMN (400,13 MHz, 406
Μ (cicloexil- DMSO-d6) 0,94 (3H, t), 1,08 - HPLC
õJ X s carbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]piperidino-2carbocílico 1,13 (1H, m), 1,21 - 1,33 (4H, m), 1,41 - 1,47 (1H, m), 1,52 1,67 (4H, m), 1,68 - 1,80 (4H, m), 2,24 (2H, d), 2,91 (2H, t), 3,09 - 3,17 (2H, m), 3,60 3,66 (2H, m), 4,11 (1H, s), 5,02 (1H, s), 6,42 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,78 (1H, d) tR = L47 min.
0 Γ^Ί 27 Ácido (2S)-l-[5- 1H RMN (400,13 MHz, 392
(cicloexilcarbam CDC13) 1,00 - 1,05 (3H, m), HPLC
oil)-6- 1,22 - 1,31 (4H, m), 1,40 - tR =
,o < propilsulfanil- 1,46 (2H, m), 1,59 - 1,64 (1H, 1,48
0 ' 1 piridin-2-il]pirrolidino-2carbocílico m), 1,67 - 1,77 (3H, m), 1,97 2,04 (2H, m), 2,10 - 2,19 (3H, m), 2,47 (1H, s), 2,99 - 3,06 (1H, m), 3,16 - 3,23 (1H, m), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,55 3,59 (1H, m), 3,96 - 4,01 (1H, m), 4,65 (1H, d), 6,20 - 6,23 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,84 (lH,d) min.
28 Ácido 2-[l-[5- 1H RMN (400,13 MHz, 434
° ί^Ί (ciclo- DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,03 HPLC
íPi N>^ exilcarbamoil)- (3H, d), 1,12 - 1,18 (2H, m), tR =
áí <>k 6-propilsulfanil- 1,20 - 1,23 (2H, m), 1,26 (3H, 1,55
0^0 N N S^ piridin-2-il]-4piperidil]propiônico d), 1,57 - 1,63 (4H, m), 1,68 1,73 (4H, m), 1,75 - 1,80 (2H, m), 2,18 (1H, t), 2,81 - 2,89 (2H, m), 2,93 (2H, t), 3,61 3,67 (1H, m), 4,40 (1H, d), 4,44 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,80 (1H, d) min.
29 Ácido 4-[[[5- 1H RMN (400,13 MHz, 434;
° γ ί (ciclo- DMSO-d6) 0,94 - 0,99 (5H, HPLC
exilcarbamoil)- m), 1,1 - 1,22 (1H, m), 1,23 - tR =
6-propilsulfanil- 1,40 (6H, m), 1,53 - 1,69 (4H, 2,65
^,N N S^ piridin-2il]amino]metil]cicloexano-1carbocílico m), 1,71 - 1,81 (6H, m), 1,91 (2H, d), 2,10 - 2,16 (1H, m), 2,94 - 2,96 (2H, t), 3,16 (2H, d), 3,55 - 3,65 (1H, m), 6,14 (1H, d), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,20 (1H, s) min.
0 N N S 30 Ácido 3-[[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]amino]propiônico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,09 1,15 (1H, m), 1,25 - 1,29 (5H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70 1,77 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,52 (2H, t), 3,58 - 3,70 (1H, m), 6,16 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,71 (1H, d) 366; HPLC tR = 2,21 min.
o o ___χ Π 1 V_y Ν'^Ν'^β 31 Ácido l-[5- (cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]azepano-4carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,95 (3H, t), 1,16 1,26 (3H, m), 1,31 - 1,41 (2H, m), 1,52 - 1,74 (7H, m), 1,82 - 1.96 (5H, m), 2,10 - 2,17 (1H, m), 2,40 - 2,46 (1H, m), 3,00 3,11 (2H, m), 3,35 - 3,45 (lH,m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 3,70 - 3,85 (2H, m), 3,88 - 3.96 (1H, m), 6,14 (1H, d), 6,44 (1H, d), 7,71 (lH,d) 420; HPLC tR = 2,64 min.
O Yi ιΥνΛ> f ~N N S OyP o 1 32 Ácido l-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-4metil-piperidino4-carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,10 (3H, s), 1,22 - 1,33 (7H, m), 1,56 - 1,65 (3H, m), 1,71 1,77 (4H, m), 2,00 (2H, d), 2,91 (2H, t), 3,15 - 3,22 (2H, m), 3,62 - 3,65 (1H, m), 4,00 (2H, d), 6,50 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,80 (1H, d) 420; HPLC tR = 2,75 min.
o χΥνΛ> H.^N n s °Y 'H 1 o 33 Ácido (1S,5R)- 3-[5(cicloexilcarbam oil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3azabiciclo[3,l,0]hex ano-6carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 - 1,00 (3H, t), 1,10 - 1,17 (1H, m), 1,24 1,28 (4H, m), 1,40 (1H, t), 1,58 - 1,78 (7H, m), 2,19 (2H, s), 2,97 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,65 (1H, s), 3,79 (2H, d), 6,13 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,76 (1H, d) 404; HPLC tR = 2,55 min.
0 Γ^Ί rYN |sj N O^O 34 Ácido 4-[[5(cicloexil - carbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]amino]cicloexan o-1 -carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,15 (2H, m), 1,24 -1,30 (6H, m), 1,37 - 1,44 (2H, m), 1,57 1,66 (3H, m), 1,70 -1,78 (4H, m), 1,95 - 2,03 (4H, m), 2,15 2,25 (1H, m), 2,97 (2H, t), 3,64 (1H, s), 3,71 - 3,77 (1H, m), 6,14 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,63 (1H, d) 420; HPLC tR = 2,52 min.
Τ r Ν Ν S X3 S 35 Ácido l-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-4propan-2-ilpiperidino-4carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,87 (6H, d), 0,96 (3H, t), 1,14 - 1,39 (7H, m), 1,54 - 1,63 (1H, m), 1,69 1,76 (5H, m), 1,92 - 1,96 (2H, m), 2,08 (2H, d), 2,78 (2H, t), 3,05 (2H, t), 3,92 - 4,00 (1H, m), 4,20 (2H, d), 6,21 - 6,29 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,72 (1H, d) 448; HPLC tR = 2,99 min.
ο —' ζ ò 36 Ácido l-[5- (ciclo-exil - carbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-3metil-piperidino4-carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,90 - 1,16 (6H, m), 1,20 - 1,38 (6H, m), 1,52 1,68 (5H, m), 1,85-1,91 (4H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,26 (1H, d), 3,55 - 3,70 (3H, m), 3,88 - 4,00 (2H, m), 6,34 (1H, d), 6,40 (1H, d), 7,72 (1H, d) 420; HPLC tR = 2,60 min.
JL Á J XX'N N 37 Ácido 2-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]-2metil-propiônico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,09 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,24 1,53 (6H, m), 1,55 - 1,63 (5H, m), 1,71-1,79 (6H, m), 2,64 2,87 (3H, m), 3,05 - 3,12 (1H, m), 3,62 (1H, s), 4,33 (1H, d), 4,43 (1H, d), 6,42 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,20 (1H, s) 448; HPLC tR = 2,93 min.
0 X^X (Ρί 0 Ji J. o--\.....0 N 38 Ácido 2-[(3R)-l[5- (cicloexilcarbam oil)-6propilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]acético 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,94 (3H, t), 1,06 1,18 (1H, m), 1,22 - 1,34 (4H, m), 1,55 - 1,78 (8H, m), 2,122,19 (1H, m), 2,40 (2H, d), 2,55 - 2,62 (1H, m), 2,96 (2H, t), 3,09 (1H, t), 3,39 - 3,43 (1H, m), 3,53 - 3,68 (3H, m), 6,09 (1H, d), 7,60 - 7,62 (1H, d), 7,68 (1H, d) 406; HPLC tR = 2,57 min.
° ° O ν' s^ 39 Ácido 3-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]propiônico do 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,11 1,30 (6H, m), 1,37 - 1,50 (4H, m), 1,55 - 1,64 (4H, m), 1,69 1,79 (5H,m), 2,28 (2H, t), 2,59 - 2,67 (1H, m), 2,91 - 3,02 (3H, m), 3,60 (1H, s), 4,19 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,57 - 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,00 (1H, s) 434; HPLC tR = 2,75 min.
Ο °v° jCA Ν 40 Ácido 2-[1-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]azetidin-3-il]oxiacético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,10 1,20 (1H, m), 1,24 - 1,28 (2H, m), 1,26-1,31 (3H, m), 1,58 1,66 (3H, m), 1,72 - 1,80 (4H, m), 1,85 (1H, s), 2,96 (2H, t), 3,71 (1H, s), 3,84 - 3,88 (2H, m), 4,17 (2H, t), 4,55 - 4,58 (1H, m), 6,04 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,75 (1H, d) 408; HPLC tR = 2,37 min.
ο ο. JL À J Ιλν t^j [^jN Ν 41 Ácido l-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]ciclobutano-1 carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,10 1,19 (1H, m), 1,22 - 1,34 (5H, m), 1,35 - 1,45 (1H, m), 1,56 1,64 (3H, m), 1,72 - 1,83 (9H, m), 2,09 - 2,13 (2H, m), 2,27 2,34 (2H, m), 2,67 - 2,90 (3H, m), 3,04 - 3,11 (1H, m), 3,66 (1H, s), 4,30 (1H, d), 4,53 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,60 - 7,62 (1H, m), 7,74 (1H, d), 12,20 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,97 min.
0 ί^Ί cl^o à Á J Τ/Χ <^ L^j Ν 42 Ácido l-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]ciclopropano-1 carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,79 - 0,83 (2H, m), 0,96 (3H, t), 1,04 - 1,20 (3H, m), 1,25 - 1,50 (6H, m), 1,53 - 1,78 (10H, m), 2,73 - 3,04 (4H, m), 3,65 (1H, s), 4,39 - 4,45 (2H, m), 6,50 (1H, d), 7,60 - 7,62 (1H, d), 7,79 (1H, d), 12,21 (1H, s) 446; HPLC tR = 1,87 min.
0 1 Ό o<Á iF”''']'^1'^''^ Ό s 43 Ácido 2-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3 il]-oxiacético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,12 1,21 (1H, m), 1,27 (4H, m), 1,59 - 1,66 (3H, m), 1,68 1,74 (2H, m), 1,76 - 1,82 (2H, m), 2,04 - 2,13 (2H, m), 3,00 (2H, t), 3,45 (1H, q), 3,53 3,57 (3H, m), 3,66 (1H, s), 4,06 (2H, s), 4,31 (1H, s), 6,14 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,69 (1H, d) 422; HPLC tR = 2,42 min.
Ρ ° Γ^Ί ΧϊΥ^ Ν 44 Ácido 2-[[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]óxi]propiônico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 - 1,00 (3H, m), 1,09 - 1,12 (1H, m), 1,16 1,43 (7H, m), 1,40 - 1,45 (1H, m), 1,58 - 1,68 (4H, m), 1,711,79 (5H, m), 1,94 - 2,02 (1H, m), 2,91 - 3,05 (3H, m), 3,20 3,40 (3H, m), 3,65 (1H, s), 4,09 - 4,17 (2H, m), 6,47 6,53 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 450; HPLC tR = 2,63 min.
0 Γ^Ί <A 45 Ácido 2-[[l-[5- (cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]óxi]-2metil-propiônico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,09 1,18 (1H, m), 1,15 -1,28 (4H, m), 1,37 (6H, d), 1,42 - 1,51 (2H, m), 1,54 - 1,66 (3H, m), 1,68 - 1,80 (5H, m), 1,99 2,10 (1H, m), 2,86 - 2,93 (2H, m), 3,00 - 3,08 (2H, m), 3,33 3,37 (1H, m), 3,66 (1H, s), 4,08 (1H, d), 4,31 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 464; HPLC tR = 2,84 min.
° ^1 o^o 46 Ácido 2-[[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidiljóxi]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,13 1,18 (1H, m), 1,20 - 1,27 (4H, m), 1,39 - 1,45 (1H, m), 1,51 1,67 (4H, m), 1,70 - 1,79 (4H, m), 1,98 - 2,02 (1H, m), 2,93 3,01 (2H, m), 3,18 - 3,30 (2H, m), 3,41 - 3,47 (2H, m), 3,66 (1H, m), 3,82 - 3,87 (1H, m), 4,08 - 4,09 (2H, s), 4,14-4,18 (1H, m), 6,52 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,50 (1H, s) 436; HPLC tR = 2,51 min.
0^-° [Ργ^Ν^θ —V^N^N^S 47 Ácido l-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-3metil-piperidino3-carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,12 (4H, s), 1,27 - 1,32 (4H, m), 1,48 - 1,55 (1H, m), 1,65 1,85 (7H, m), 2,03 (1H, s), 2,06 (1H, s), 2,94 - 2,96 (2H, m), 3,25 - 3,35 (2H, m), 3,65 (1H, s), 3,82 (1H, d), 4,10 (1H, d), 5,75 (1H, s), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,71 (ÍH,d) 420; HPLC tR = 2,76 min.
° A^i AÔ^ A s 0 O 48 Ácido 2-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-4piperidil]-2metil-propiônico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,05 (6H, s), 1,17 - 1,31 (7H, m), 1,57 - 1,66 (5H, m), 1,72 1,84 (5H, m), 2,81 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,65 - 3,67 (1H, m), 4,46 (2H, d), 6,49 (1H, d), 7,59 - 7,62 (1H, d), 7,74 (1H, d), 12,09 (1H, s) 448; HPLC tR = 2,90 min.
° Α'Ί χΑνΛ> A 49 Ácido l-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-4piperidil]ciclobutano-1carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,11 1,29 (7H, m), 1,56 - 1,80 (11H, m), 1,90 - 2,01 (3H, m), 2,21 - 2,31 (2H, m), 2,84 (2H, t), 2,95 (2H, t), 3,65 - 3,67 (1H, m), 4,47 (2H, d), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,74 (1H, d), 11,95 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,98 min.
O < N N S 50 Ácido l-[l-[5(cicloexilcarbamoil)6-propilsulfanilpiridin-2-il]-4piperidil]ciclopropano-1carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,73 - 0,75 (2H, m), 0,94 - 1,01 (5H, m), 1,11 1,16 (1H, m), 1,27 - 1,34 (4H, m), 1,43 - 1,52 (2H, m), 1,57 - 1.66 (6H, m), 1,72 - 1,79 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,94 (2H, t), 3.66 (1H, s), 4,42 - 4,46 (2H, d), 6,49 (1H, d), 7,59 - 7,61 (1H, d), 7,73 (1H, d), 12,00 (1H, s) 446; HPLC tR = 2,87 min.
0 9 / O^O 51 Ácido 4-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]piperidino-2carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,07 1,19 (1H, m), 1,24 - 1,31 (4H, m), 1,57 - 1,66 (3H, m), 1,71 1,79 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,32 - 3,37 (2H, m), 3,61 3,67 (2H, m), 3,78 - 3,81 (1H, m), 3,97 - 4,02 (1H, m), 4,19 4,22 (2H, m), 6,55 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,81 (1H, d), 12,92 (1H, s) 408; HPLC tR = 2,30 min.
Intermediário 1
2,6-dicloro-N-cicloexil-piridino-3-carboxamida o pA
A uma solução de ácido 2,6-dicloronicotínico (5,005 g, 26,18 mmol) em DCM (60 ml) foram adicionadas poucas gotas de DMF seguidas 5 pela adição às gotas de cloreto de oxalila (2,27 ml, 26,18 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas até que o borbulhamento de gás cessou. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo. DCM (60 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi esfriada em um banho de gelo. Cicloexilamina (5,98 ml, 52,36 mmol) foi lentamente adicionada 10 mantendo a temperatura abaixo de 15° C. A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi extraída em DCM e lavada com bicarb sat (30 ml), água (30 ml) e salmoura. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido marrom/avermelhado. O mesmo foi recristalizado 15 em hexano/acetato de etila e filtrado para dar um sólido branco (6,986 g, 25,6 mmol, 98 %) ’Η RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δΐ,12 - 1,18 (1H, m), 1,21 - 1,25 (1H, m), 1,29 (2H, m), 1,30 - 1,34 (1H, m), 1,55 - 1,59 (1H, m), 1,70 1,73 (2H, m), 1,84 (2H, m, 3,69 - 3,77 (1H, m), 7,62 - 7,64 (1H, d), 7,93 (1H, d), 8,46 (1H, d)
MS m/e MH 273
Intermediário 2
6-cloro-N-cicloexil-2-propilsulfanil-piridino-3-carboxamida o
A uma solução de propano tiol (2,975 ml, 32,89 mmol) em DMF (25 ml) foi lentamente adicionada um solução de NaHMDS 1 N em THF (33 ml, 33,00 mmol). A mistura foi agitada por dez minutos na temperatura ambiente e depois lentamente adicionada a uma solução de 2,6dicloro-N-cicloexil-piridino-3-carboxamida (Intermediário 1, 8,95 g, 32,89 mmol) em DMF (50 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por duas horas. A reação foi interrompida e a maior parte de THF e DMF foi evaporada. O produto foi extraído com DCM (150 ml), lavado com água (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml). A solução foi secada em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido levemente rosa. O sólido foi triturado em hexano e filtrado; toda a impureza colorida foi em solução para deixar um sólido branco (7,84 g, 76 %).
]H RMN (300,072 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (3H, t), 1,21-1,25 (1H, m), 1,28 (3H, d), 1,59 - 1,68 (3H, m), 1,71 (1H, d), 1,73 - 1,74 (1H, m), 1,83 (2H, d), 3,04 (2H, t), 3,61 - 3,74 (1H, m), 7,26 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,30 (1H, d)
MSm/eMH+313
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 3 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MEf
° XX.XX Ό ύ 52 Ácido 2-[(3S)-l-[5(cicloexilcarbamoil )-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,05 - 1,35 (7H, m), 1,44 (3H, d), 1,54 - 1,88 (UH, m), 2,06 - 2,25 (4H, m), 2,73 (1H, d), 2,91 - 2,98 (1H, m), 3,60 - 3,65 (1H, m), 3,88 3,95 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,47 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,78 (1H, d), 12,14 (1H, s) 446
° 0 \ J-L ó 53 Ácido 2-[(3S)-l-[5(cicloexilcarbamoil )-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,11 - 1,16 (1H, m), 1,2-1,37 (4H, m), 1,431,85 (12H, m), 2,03 - 2,2 (3H, m), 2,35 - 2,46 (2H, m), 2,532,6 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,36 - 3,43 (1H, m), 3,5 - 3,78 (3H, m), 3,9 - 4,01 (1H, m), 6,09 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,67 (1H, s), 12,2 (1H, s). 432; HPLC tR = 2,81 min.
0 Γ^Ί O o-^ [I J ô ó 54 Ácido 2-[(3R)-l-[5(cicloexilcarbamoil )-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2il]pirrolidin-3-iI]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,07 - 1,18 (2H, m), 1,20 -1,35 (4H, m), 1,45 1,85 (11H, m), 2,10 - 2,17 (3H, m), 2,42 (2H, d), 2,54 2,64 (1H, m), 3,07 - 3,12 (1H, m), 3,35 - 3,44 (1H, m), 3,55 3,73 (3H, m), 3,93 - 4,00 (1H, m), 6,09 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,15 (1H, s) 432; HPLC tR = 2,73 min
o CN^o X X~ JCC 0 ó 55 Ácido 2-[(3R)-l-[5- (c ic loexilcarbamo i 1 )-6-ciclopentilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil] acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,11 - 1,33 (6H, m), 1,43 - 1,89 (15H, m), 2,07 - 2,25 (4H, m), 2,71 - 2,78 (1H, m), 2,92 - 3,00 (1H, m), 3,59 - 3,70 (1H, m), 3,89 3,97 (1H, m), 4,15 - 4,22 (1H, m), 4,25 - 4,32 (1H, m), 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,07 (1H, s) 446; HPLC tR = 2,80 min.
Acido l-[l-[5(cicloexilcarbamoil)-6ciclopentil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]ciclopropa no-1-carbocílico
1H RMN (300,073 MHz, 472;
DMSO-d6) 0,73 (1H, s), 1,00 HPLC
(2H, s), 1,23 -1,30 (3H, m), tR =
1,06 - 1,54 (3H, m), 1,46 - 3,03
1,76 (17H, m), 2,01 - 2,12 (2H, m), 2,77 (1H, m), 3,61 (1H, s), 3,85 - 4,02 (1H, m), 4,34 - 4,38 (2H,m), 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,76 (1H, d) min.
Intermediário 3
6-cloro-N-cicloexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida
Ciclopentanotiol (7,84 ml, 73,22 mmol) foi adicionado em uma porção a 2,6-dicloro-N-cicloexilnicotinamida (20 g, 73,22 mmol) e 5 carbonato de sódio (23,28 g, 219,65 mmol) em DMF (150 ml). A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura foi esfriada, evaporada, DCM (250 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (3 x 100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um sólido amarelo claro pegajoso. Este foi triturado com hexano:acetato de etila 4:1, 10 filtrado e secado para dar 6-cloro-N-cicloexil-2-(ciclopentiltio)nicotinamida (13,8 g, 55,6 %) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,1- 1,38 (5H, m), 1,46 -
1,78 (9H, m), 1,8 - 1,89 (2H, m), 2,1 - 2,21 (2H, m), 3,62 - 3,73 (1H, m), 3,86 - 3,95 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,29 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 339; HPLC tR = 3,16 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 4 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ’HRMNô MS m/e MH+
O X'·' o-χ II \......0^ n 57 Ácido 2-[(3R)-l[5; (cicloexilcarbamo il)-6cicloexilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,14 - 1,40 (10H, m), 1,55 1,81 (9H, m), 2,00 - 2,03 (2H, m), 2,14 - 2,18 (1H, m), 2,38 2,47 (2H, m), 2,55 - 2,63 (1H, m), 3,07 - 3,11 (1H, m), 3,34 3,43 (1H, m), 3,53 - 3,75 (4H, m), 6,09 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,15 (1H, s) 446; HPLC tR = 2,85 min.
o XX o. .o A J 58 Ácido 2-[(3R)-l[5(cicloexilcarbamo il)-6cicloexilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil] acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,11 - 1,49 (12H, m), 1,57 1,92 (11H, m), 1,96 - 2,04 (2H, m), 2,12 - 2,27 (2H, m), 2,72 2,79 (1H, m), 2,93 - 3,00 (1H, m), 3,63 - 3,71 (2H, m), 4,16 4,27 (2H, m), 6,46 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,08 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,97 min.
Intermediário 4
6-cloro-N-cicloexil-2-cicloexilsulfanil-piridino-3-carboxamida
Cl
Este intermediário foi preparado de uma maneira análoga 5 àquela do intermediário 3
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 - 1,47 (10H, m),
1,54 - 1,63 (2H, m), 1,66 - 1,76 (4H, m), 1,78 - 1,86 (2H, m), 1,99 - 2,01 (2H, m), 3,66 - 3,75 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,29 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 353; HPLC tR = 3,14 min
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 6 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ‘HRMNÔ MS m/e MH+
0 AJ Ox/O A T χχ n N x^ 59 Ácido 2-[(3S)l-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o ‘H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,02 (3H, t), 1,30 1,39 (1H, m), 1,52 - 1,61 (1H, m), 1,66-1,81 (8H, m), 1,83 2,10 (11H, m), 2,32 (2H, d), 2,78-2,89 (1H, m), 2,97-3,06 (1H, m), 3,09 - 3,26 (2H, m), 4,20 - 4,31 (3H, m), 6,38 (1H, d), 7,20 (1H, d), 7,91 (1H, d) 472
o lí 1 0 A ζχχχ χ° Χχ N ° i 60 Ácido 2-[(3S)l-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3 -iljoxiacético 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1,04 (3H, t), 1,67 - 2,1 (16H, m), 2,12 - 2,32 (2H, m), 3,20 - 3,24 (2H, m), 3,60 - 3,75 (4H, m), 4,17 (2H, s), 4,23 4,29 (1H, m), 4,34 - 4,38 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,14 (1H, d), 7,91 (1H, d) 474; HPLC tR = 2,99 min.
o A J ° A F° Χχ N s 61 Ácido 2-[(3R)l-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,98 (3H, t), 1,4 1,49 (2H, m), 1,51 - 1,61 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 1,69 1,81 (6H, m), 1,81 - 1,85 (2H, m), 1,95 - 2,03 (4H, s), 3,0 (2H, t), 3,36 - 3,44 (1H, m), 3,45 - 3,58 (3H, m), 3,88 - 3,93 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,2 - 4,3 (1H, m), 6,1 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,6 (1H, d), 12,5 (1H, s). 474; HPLC tR = 3,01 min.
O JCJ o ΑχΑ °Ά J <A v N 62 Ácido 2-[(3S)l-[5-(2adamantilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,5 158 (2H, m), 1,59 - 1,89 (11H, m), 1,9 - 1,97 (2H, m), 2,04 2,09 (2H, m), 2,12 - 2,2 (1H, m), 2,41 - 2,46 (2H, m), 2,54 2,63 (1H, m), 3,04 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,52 - 3,6 (1H, m), 3,70 - 3,74 (1H, m), 3,93 - 4,0 (1H, m), 6,13 (1H, d), 7,56 (1H, m), 7,65 (1H, d), 12,2 (1H, s). 458; HPLC tR = 3,16 min.
0 A ? ^Nx^N S L Γ 0 zr—7 63 Ácido (3R)-1[5-(2adamantilcarba moil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,03 (t, 3H), 1,61 2,09 (m, 16H), 2,24 - 2,42 (m, 2H), 3,17-3,31 (m, 3H), 3,48 - 3,72 (m, 2H), 3,79 (d, 2H), 4,21 - 4,31 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) 444
0 <? L Γ O JÚJ 64 Ácido 2-[(3R)1-(5-(2adamantilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,94 (t, 3H), 1,45 2,23 (m, 18H), 2,19 (d, 2H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2,96-3,10 (m, 3H), 3,28 - 3,44 (m 1H), 3,46 - 3,59 (m, 1H), 3,60 - 3,70 (m, 1H), 3,91 - 3,98 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H) 458
0 <A° / L Γ 0 Jxx 65 Ácido (2S)-1[5-(2adamantilcarba moil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-2carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,95 (t, 3H), 1,42 2,14 (m, 19H), 2,20 - 2,37 (m, 1H), 2,81 - 2,97 (m, 1H), 2,99 - 3,14 (m, 1H), 3,37 - 3,59 (m, 2H), 3,90 - 3,98 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 7,56 7,69 (m, 2H), 12,21 - 12,66 (m, 1H) 444
0 J.. H \ Ο X H ^N\<XN\x-S L Γ Ο ΖΓ--7 66 Ácido (1S,5R)- 3-(5-(2adamantilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-3azabiciclo[3,l,0 ]-hexano-6carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (t, 3H), 1,38 (s, 1H), 1,50 (d, 2H), 1,56 - I, 86 (m, 10H), 1,91 (s, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,22 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,49 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,89 - 3,99 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 7,53 - 7,70 (m, 2H), II, 80- 12,82 (m, 1H) 456
0_/° L Γ 0 /Ύ^7 67 Ácido (3S)-1[5-(2adamantilcarba moil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,03 (t, 3H), 1,60 2,11 (m, 16H), 2,21 - 2,41 (m, 2H), 3,15 - 3,29 (m, 3H), 3,46 - 3,71 (m, 2H), 3,75 (d, 2H), 4,26 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 444
0 ΙλΧ f Ν Ν S 9 s 68 Ácido 4-(5-(2adamantilcarba moil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]piperidino-2carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,52 (2H, t), 1,58 - 1,66 (2H, m), 1,72- 1,79 (2H, m), 1,81 - 1,84 (6H, m), 1,92 - 1,96 (2H, m), 2,06 - 2,09 (2H, m), 3,00 (2H, d), 3,33 - 3,39 (2H, m), 3,61 - 3.67 (1H, m), 3,77 - 3,80 (1H, m), 3,96 -4,02 (2H, m), 4,19 4,23 (2H, m), 6,56 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7,72 (1H, d), 12,90 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,76 min.
Intermediário 5
N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridino-3-carboxamida
Ο /Χ-71
Cloreto de oxalila (8,72 ml, 100,00 mmol) foi adicionado às gotas ao ácido 2,6-dicloronicotínico (9,60 g, 50 mmol) e N,Ndimetilformamida (0,039 ml, 0,50 mmol) em DCM a 20° C em um período de 10 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 20° C por 2 horas. A mistura resultante foi evaporada até a secura e o resíduo foi submetido a azeotropia com tolueno para produzir o cloreto ácido bruto, que foi dissolvido em DCM (2 5 ml) e adicionado às gotas a uma solução agitada de cloridreto de 2-adamantanamina (9,39 g, 50,00 mmol) e NEtildiisopropilamina (26,1 ml, 150,00 mmol) em DCM esfriado até 0o C, em um período de 15 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 20° C por 2 horas.
A mistura de reação foi evaporada até a secura, agitada com água (50 ml) por 10 minutos e o precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água (2 x 25 ml) e secado sob vácuo para produzir N-(2-adamantil)-2,6dicloro-piridino-3-carboxamida (16,01 g, 98 %) como um sólido creme, que foi usado sem outra purificação
1H RMN (400,132 MHz, CDC13) δ 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,79 (2H, s), 1,82 - 1,96 (8H, m), 2,07 (2H, s), 4,27 (1H, d), 6,92 - 7,01 (1H, m), 7,39 (1H, d), 8,19 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 325; HPLC tR = 2,66 min.
Intermediário 6
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-propilsulfanil-piridino-3carboxamida
Propanotiol (1,45 ml, 16 mmol) foi adicionado à N-(2adamantil)-2,6-dicloro-piridino-3-carboxamida (5,2 g, 16 mmol), e carbonato de sódio (5,09 g, 48 mmol) em DMF (50 ml) a 20° C sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura de reação foi 5 diluída com EtOAc (400 ml) e lavada com água (3 x 50 ml), e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto que foi recristalizado a partir de 15 % de acetato de etila/hexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2propilsulfanil-piridino-3-carboxamida (4,9 g, 84 %) ’H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,06 (t, 3H), 1,63 - 1,84 (m, 6H), 1,85 - 1,99 (m, 8H), 2,02 - 2,14 (m, 2H), 3,24 (t, 2H), 4,22 - 4,31 (m, 1H), 6,85 - 6,96 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H) m/z (ESI+) (M + H)+ = 365; HPLC tR = 3,23min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira 15 similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 7 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH4
° X J ° x x-xx >° íj N G ó 69 Ácido 2-[(3S)-l-[5(2adamantilcarbamoil) -6ciclopentilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]oxiacético 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1,6 - 2,07 (20H, m), 2,13 - 2,21 (4H, m), 3,60 3,75 (4H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,35 4,37 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,19 min.
o l/J ó 70 2-[(3R)-l-[5-(2adamantilcarbamoil) -6ciclopentilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]oxiacético ácido 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1,6 - 2,07 (20H, m), 2,13-2,21 (4H, m), 3,60 3,75 (4H, m), 4,15 - 4,25 (2H, m), 4,18 (2H, s), 4,35 4,37 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,90 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,21 min.
Intermediário 7:
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-piridino-3carboxamida
Carbonato de sódio anidro (2,201 ml, 52,58 mmol) foi adicionado em uma porção a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridino-3carboxamida (5,7 g, 17,53 mmol) e ciclopentil mercaptano (1,885 ml, 17,53 mmol) em DMF (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com DCM (150 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 75 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. Este foi triturado com isoexano:EtOAc 4:1 para dar o produto desejado (5,6 g, 82 %) como um pó branco.
1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,60 -1,94 (18H, m), 2,02 -
2,1 (2H, m), 2,21 - 2,27 (2H, m), 4,12 - 4,19 (1H, m), 4,26 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,89 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 391; HPLC tR = 3,62 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 8 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ’ΗΚΜΝδ MS m/e Mtf
θ Jí J 0 11 Γα n 71 Ácido 2-[(3S)-l-[5(2adamantilcarbamoil) -6-cicloexilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]oxiacético 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1,3 - 2,3 (26H, m), 3,57 - 3,78 (4H, m), 3,94 4,05 (1H, m), 4,17 (2H, s), 4,25 - 4,3 (1H, m), 4,35 - 4,4 (1H, m), 6,10 (1H, d), 7,28 (1H, d), 7,93 (1H, d) 514; HPLC tR = 3,36 min.
100
Ácido 2-[(3R)-l-[5(2adamantilcarbamo i 1) -6-cicloexilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]oxiacético
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,2 - 1,49 (5H, m), 1,51-1,64 (3H, m), 1,66 - 1,9 (10H, m), 1,9 - 1,96 (2H, m), 2,06 - 2,2 (6H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,53 - 3,62 (3H, m), 3,78 - 3,88 (1H, m), 3,92 - 4,0 (1H, m), 4,07 (2H, s), 4,3 - 4,35 (1H, s), 6,16 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,5 (1H, s).
514;
HPLC tR =
3,38 min.
Intermediário 8:
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-cicloexilsulfanil-piridino-3carboxamida ci
Carbonato de sódio anidro (2,201 ml, 52,58 mmol) foi adicionado em uma porção a N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridino-3 carboxamida (5,7 g, 17,53 mmol) e cicloexil mercaptano (2,14 ml, 17,53 mmol) em DMF (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a
60° C por 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com DCM (150 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 75 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. Este foi triturado com isoexano:EtOAc 4:1 para dar o produto desejado (6,5 g, 92 %) como um pó branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (1H, s), 1,36 - 1,42 (2H, m), 1,42 (2H, d), 1,45 (1H, s), 1,49 (1H, d), 1,53 (1H, s), 1,58 (1H, t),
1,70 (4H, d), 1,77 (1H, s), 1,82 (6H, d), 1,95 (2H, s), 1,97 - 2,00 (2H, m), 2,06
- 2,09 (2H, m), 3,76 (1H, t), 3,99 (1H, t), 7,25 (1H, d), 7,69 - 7,71 (1H, m),
8,28 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 405; HPLC tR = 3,77 min.
101
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 9 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH
P< v: 73 Ácido 2-[(3R)-l[5-(2adamantilcarbamoi l)-6-etilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,38 (t, 3H), 1,61 1,80 (m, 5H), 1,81 - 2,09 (m, 9H), 2,19 - 2,33 (m, 1H), 2,54 (d, 2H), 2,74 (quintet, 1H), 3,09 - 3,22 (m, 1H), 3,24 (q, 2H), 3,49 (q, 1H), 3,60 - 3,73 (m, 1H), 3,80 (t, 1H), 4,22 4,33 (m, 1H), 4,42 - 4,82 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 444
0 <^n\^n\Zs L Γ 0 74 Ácido (3R)-l-[5(2adamantilcarbamoi l)-6-etilsulfanilpiridin-2il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,38 (t, 3H), 1,63 1,80 (m, 4H), 1,81 - 2,08 (m, 10H), 2,28 - 2,40 (m, 2H), 3,24 (q, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,72 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 430
o=p° L Γ ν'ΧχΝ.. 0 /U-J 74 b Ácido (3S)-l-[5(2adamantilcarbamoi l)-6-etilsulfanilpiridin-2il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,38 (t, 3H), 1,63 1,80 (m, 4H), 1,81 - 2,08 (m, 10H), 2,28 - 2,40 (m, 2H), 3,24 (q, 3H), 3,48 - 3,60 (m, 1H), 3,61 - 3,72 (m, 1H), 3,80 (d, 2H), 4,22 - 4,30 (m, 1H), 6,09 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) 430
o u. * o VtX H XN-\<NX^·s L Γ o JÍJ 75 Ácido (lS,5R)-3[5-(2adamantilcarbamoi l)-6-etilsulfanilpiridin-2-il]-3azabiciclo[3,l,0]hexano-6carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,38 (t, 3H), 1,58 1,63 (m, 1H), 1,64-1,81 (m, 4H), 1,81 - 2,09 (m, 10H), 2,33 (s, 2H), 3,21 (q, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 4,22 4,28 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) 442
Intermediário 9
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanil-piridino-3-carboxamida
102
Etanotiol (0,433 ml, 5,84 mmol) foi adicionado à N-(2adamantil)-2,6-dicloro-piridino-3-carboxamida (2 g, 6,15 mmol), e carbonato de sódio (1,955 g, 18,45 mmol) em DMF (12 ml) a 20° C sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura de reação foi 5 diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água (3 x 20 ml), e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto que foi recristalizado a partir de 15 % de acetato de etila/hexano para dar N-(2-adamantil)-6-cloro-2-etilsulfanilpiridino-3-carboxamida (1,489 g, 69 %) *H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,40 (t, 3H), 1,66 - 1,81 (m, 4H), 1,85 - 1,96 (m, 8H), 2,03 - 2,12 (m, 2H), 3,26 (q, 2H), 4,22 - 4,31 (m, 1H), 6,78 - 6,89 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H) m/z (ESI+) (M + H)+ = 351; HPLC tR = 3,05 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira 15 similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 10 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e M Ef
O oz \ -x^N S L Γ O JX-J 76 Ácido 2-[(3R)-l-[5(2adamantilcarbamo ί I) -6-metilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3-il]acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,61 - 1,82 (m, 5H), 1,81 - 2,11 (m, 10H), 2,17 2,31 (m, 1H), 2,53 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,65 - 2,79 (m, 1H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 3,59 3,72 (m, 1H), 3,74 - 3,87 (m, 1H), 4,20 - 4,32 (m, 1H), 6,06 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,85 (d, 1H) 430
103
O tw L Γ 0 77 Ácido (3R)-l-[5-(2adamantilcarbamoil) -6-metilsulfanilpiridin-2il]pirrolidino-3carbocílico ÍH RMN (300,072 MHz, CDCI3) 1,62 - 1,80 (m, 4H), 1,81 - 2,10 (m, 10H), 2,26 2,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,25 (quintet, 1H), 3,49 3,61 (m, 1H), 3,61 - 3,74 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,86 (d, 1H) 416
O L Γ o JÍJ 78 Ácido (lS,5R)-3-[5(2amantilcarbamoil)6-metilsulfanilpiridin-2-il]-3azabiciclo[3,l,0]hexano-6carbocílico 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,53 - 2,10 (m, 15H), 2,34 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,59 (d, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,18 - 4,31 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,84 (d, 1H) 428
Intermediário 10
N-(2-adamantil)-6-cloro-2-metilsulfanil-piridino-3carboxamida ci
Tiometóxido de sódio (0,409 g, 5,84 mmol) foi adicionado à N-(2-adamantil)-2,6-dicloro-piridino-3-carboxamida (2 g, 6,15 mmol) em DMA (10 ml) a 20° C sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água (3 x 20 ml), e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto que foi purificado pela a partir de EtOAc/isoexano para produzir N-(2-adamantil)-6cloro-2-metilsulfanil-piridino-3-carboxamida (1,150 g, 55,5 %) como um sólido branco ’H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,65 - 1,82 (m, 4H), 1,85 1,98 (m, 8H), 2,01 - 2,12 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 4,22 - 4,33 (m, 1H), 6,73 -
6,82 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,87 (d, 1H) m/z (ESI+) (M + H)+ = 337; HPLC tR = 2,97 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira
104 similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 12 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'H RMN δ MS m/e MH+
| .....0 /7° íAf ° λ JL A V . z^N^^N-^-S \__j 79 Ácido 2-[(3S)-l[5-[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carba moil]-6propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,99 (3H, t), 1,35 1,43 (2H, m), 1,59 - 1,8 (9H, m), 1,96 - 2,14 (5H, m), 2,16 2,28 (1H, m), 2,41 - 2,47 (2H, m), 2,53 - 2,63 (1H, m), 3,06 (2H, t), 3,10 (1H, dd), 3,4-3,5 (1H, m), 3,56 - 3,65 (1H, m), 3,71 - 3,8 (1H, m), 3,9-3,97 (1H, m), 4,42 (1H, s), 6,17 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,2 (lH,s). 474; HPLC tR = 2,08 min.
0 L Γ ° ΖΧΓ7''0 80 Ácido 4-[[[5[((2r,5s) -5- hidróxi-2adamantil) - carbamoil]-6propil-sulfanilpiridin-2-il]amino]metil]cicloexano-1carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (t, 3H), 1,15 1,42 (m, 4H), 1,43 - 2,21 (m, 21H), 3,00 (t, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,19 - 3,65 (m, 1H), 3,79 - 3,89 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,96 - 7,09 (m, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 11,32 - 12,50 (m, 1H) 502
Φ ? nx^n s L Γ 0 JCJ-o 81 Ácido 4-[[5í((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil) - carbamoil]-6propil-sulfanilpiridin-2-il]amino]cicloexan o-l-carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,96 (t, 3H), 1,13 1,49 (m, 7H), 1,51 - 1,75 (m, 8H), 1,86 - 2,07 (m, 9H), 2,09 - 2,22 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,64 - 3,79 (m, 1H), 3,80 3,89 (m, 1H), 6,14 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,42 - 7,51 (m, 2H) 488
0^0 Nx^N L Γ 0 A-y·'0 82 Ácido 4-[[5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil) - carbamoil]-6propil-sulfanilpiridin-2-il]amino]cicloexan o-1 -carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,95 (t, 3H), 1,32 (d, 2H), 1,47 - 1,80 (m, 13H), 1,81 - 2,09 (m, 8H), 2,33 2,45 (m, 1H), 2,98 (t, 2H), 3,80 - 3,88 (m, 1H), 3,88 4,02 (m, 1H), 4,20 - 4,56 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,41 -7,52 (m, 2H) 488
105
0 Χ/Ν Ν ' ζ Γ /V-, χ^χ.ν^/y \ Η \Γχλ'·Ο ο —_/ 83 Ácido 2-[(3S)-l[5-[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carba moil]-6propilsulfanilpiridin -2-il]-3piperidil]-acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,24 1,48 (4H, m), 1,56 - 1,72 (9H, m), 1,81-1,88 (2H, m), 1,93 2,07 (5H, d), 2,13 - 2,27 (2H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,90 3,06 (3H, m), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,20 (1H, d), 4,29 (1H, d), 4,43 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,16 (1H, s) 488; HPLC tR = 2,19 min
0 j ΧΝΧ s L· Γ /x-ç XXn../ j> \ Jl \xX'° 0 v--/ 84 Ácido l-[5- [[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6propil-sulfanilpiridin-2-il]piperidino-4carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,29 1,36 (2H, m), 1,44 - 1,75 (9H, m), 1,82 - 1,89 (2H, m), 1,93 2,07 (6H, m), 2,52 - 2,59 (1H, m), 2,96 - 3,10 (4H, m), 3,84 3,88 (1H, m), 4,23 - 4,30 (2H, m), 4,43 (1H, s), 6,55 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d), 12,28 (1H, s) 474; HPLC tR = 2,06 min
o XÁ° ^C) o 85 Ácido 2-[(3R)-l[5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carba moil]-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,22 - 1.49 (4H, m), 1,55 - 1,74 (6H, m), 1,78 - 1,90 (3H, m), 1,92 2,07 (7H, m), 2,17 - 2,20 (2H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,90 3,06 (3H, m), 3,84 - 3,88 (1H, m), 4,17 - 4,24 (1H, m), 4,264,33 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6.49 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,16 (1H, s) 488; HPLC tR = 2,21 min
p ^-χΧο y~^ /—'z o \__/ 0 86 Ácido 2-[l-[5[[(2r,5s) -5- hidróxi-2adamantil] - carbamoil]-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-4piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3H, t), 1,09 1,20 (2H, m), 1,29 - 1,36 (2H, m), 1,5 - 1,74 (10H, m), 1,92 2,06 (6H, m), 2,17 (2H, d), 2.88 - 2,99 (4H, m), 3,83 - 3.89 (1H, m), 4,32 - 4,39 (2H, m), 4,43 (1H, s), 6,52 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,66 (1H, d), 12,11 (1H, s) 488; HPLC tR = 2,13 min
o Xo I / .k/ z \___ ó 87 Ácido (lR,5S)-3[5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carba moil]-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3azabiciclo[3,l,0]hex ano-6-carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,29 1,40 (3H, m), 1,58 - 1,74 (8H, m), 1,92 - 2,06 (5H, m), 2,18 2,21 (2H, m), 3,01 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,79 (2H, d), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,15 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,28 (1H, s) 472; HPLC tR = 2,03 min
106
ο ' λ 88 Ácido 1-[5- [[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6propil- sulfanilpiridin-2-il]-4metil-piperidino4-carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,17 (3H, s), 1,31 - 1,40 (4H, m), 1,57 - 1,74 (8H, m), 1,92 2,07 (7H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,19 - 3,26 (2H, m), 3,84 3,88 (1H, m), 3,95 - 4,03 (2H, m), 4,43 (1H, s), 6,54 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,44 (1H, s) 488; HPLC tR = 2,22 min
ρ ' η <—ζ ο 3 ο 89 Ácido l-[5- [[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6propil- sulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,30 1,38 (2H, m), 1,59 - 1,74 (8H, m), 1,93 - 2,07 (5H, m), 2,11 2,28 (2H, m), 3,00 - 3,04 (2H, m), 3,17 - 3,25 (1H, m), 3,42 3,56 (2H, m), 3,60 - 3,70 (2H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 4,43 (1H, s), 6,17 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,53 (1H, s) 460; HPLC tR = 2,02 min
0 /^° [ Γ Η \Ι^7··Ό> Ο V--/ 90 Ácido 2-[(3R)-l[5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carba moil]-6propilsulfanilpiridin -2- il]pirrolidin-3-il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,31 1,38 (2H, m), 1,59 - 1,73 (9H, m), 1,92 - 2,08 (5H, d), 2,14 2,18 (1H, m), 2,41 - 2,47 (2H, m), 2,53 - 2,59 (1H, m), 3,00 3,05 (2H, m), 3,08 - 3,12 (1H, m), 3,38 - 3,43 (1H, m), 3,52 3,60 (1H, m), 3,68 - 3,76 (1H, m), 3,87 - 3,88 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,18 (1H, s) 474; HPLC tR = 2,H min
θχ,Ο C^x^N s^ L Γ /ΧΛ )Γ \/^7'0 Ο -/ 91 Ácido 3-[l-[5[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6propil- sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]propiôn ico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,97 (3H, t), 1,17 - 1.22 (2H, m), 1,31-1,57 (6H, m), 1,59 - 1,75 (8H, m), 1,79 1,87 (1H, m), 1,93 - 2,08 (5H, m), 2,29 (2H, t), 2,63 - 2,69 (1H, m), 2,91 - 3,07 (3H, m), 3,85 - 3,89 (1H, m), 4,17 - 4.23 (1H, m), 4,27 - 4,33 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,60 (2H, d), 12,00 (1H, s) 500; HPLC tR = 2,30 min
, 0 0 ι ^NV>N s L Γ ° J-íLJ '0 92 Ácido 2-[l-[5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carbamoil]-6propil- sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]-2metil-propiônico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3H, t), 1,09 1,10 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,31 - 1,41 (4H, m), 1,55 - 1,66 (6H, m), 1,71 (4H, m), 1,95 2,04 (5H, m), 2,66 (1H, t), 2,80 (1H, t), 2,87 - 2,91 (1H, m), 3,09 - 3,16 (1H, m), 3,40 (2H, q), 3,86 (1H, s),4,35 (1H, d), 4,45 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,25 (1H, s) 516; HPLC tR = 2,44 min.
107
Intermediário 11
2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidróxiadamantan-2-il)nicotinamida
o oh
Uma solução de cloreto de 2,6-dicloronicotinoila (25,2 g,
119.60 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de 4-aminoadamantan-l-ol (20,00 g, 119,6 mmol) e NEtildiisopropilamina (24,83 ml, 143,52 mmol) em THF (400 ml) a 20° C, em um período de 30 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml), e lavada sequencialmente com água (100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2,6-dicloro-N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)nicotinamida (20,65 g, 51%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1,38 (2H, m),
1.60 - 1,67 (4H, d), 1,69 - 1,76 (2H, m), 1,87 - 1,94 (2H, m), 1,99 - 2,00 (1H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 3,91 - 3,96 (1H, m), 4,47 (1H, s), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,49 (1H, d) m/z (ESI-) (Μ - H)- = 339; HPLC tR = 1,59 min.
Intermediário 12
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-2-propilsulfanilpiridino-3 -carboxamida
108
1-Propanotiol (1,327 ml, 14,65 mmol) foi adicionado em uma porção a 2,6-dicloro-N-(5-hidróxi-2-adamantil)piridino-3-carboxamida (5 g,
14,65 mmol) e carbonato de sódio (4,66 g, 43,96 mmol) em DMF (50 ml). A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 3 horas. A mistura foi esfriada, 5 evaporada, DCM (250 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (3 x 50 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um sólido amarelo claro pegajoso. Este foi triturado com hexano:acetato de etila 4:1, filtrado e secado para dar o produto desejado como um sólido branco (5,0 g, 90 %).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (3H, t), 1,22 - 1,3 (2H, m), 1,5-1,7 (8H, m), 1,85 - 1,96 (3H, m), 1,97 - 2,03 (2H, s), 3,0 (2H, t), 3,83 - 3,9 (1H, m), 4,34 (1H, s), 7,2 (1H, d), 7,65 (1H, d), 8,18 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 381; HPLC tR = 2,34 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira 15 similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 13 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ’HRMNÔ MS m/e ΜΕΓ
j? JO.....0 /7° °\ ιι ό 93 Ácido 2-[(3S)l-[6ciclopentilsulfa nil-5-[((2r,5s)5-hidróxi-2adamantil)carba moil]piridin-2il]pirrolidin-3il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,33 - 1,4 (2H, m), 1,45 - 1,78 (13H, m), 1,9 - 2,2 (8H, m), 2,36 - 2,48 (2H, m), 2,53 - 2,58 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,5 3,62 (1H, m), 3,63 - 3,75 (1H, m), 3,84 - 3,9 (1H, m), 3,95 4,04 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, m), 7,64 (1H, d), 12,2 (1H, s). 500; HPLC tR = 2,25 min.
109
ο S u /ν-Λ Η \γΧ/···ό ο Υ—/ 94 Ácido 2-[(3S)- 1-[6ciclopentilsulfa nil-5-[[(2r,5s)5-hidróxi-2adamantil]carba moil]piridin-2- il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,22 - 1,74 (17 H, d), 1,82 - 2,26 (11 H, m), 2,72 - 2,79 (1 H, m), 2,92 - 3,01 (1 H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 3,93 - 4,01 (1H, m), 4,15 4,22 (1H, m), 4,26 - 4,32 (1H, m), 4,37 (1 H, s), 6,48 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,61 (1H, d), 12,08 (1H, s) 514; HPLC tR =2,34 min
1.....' XC «w\ π ΧΧ—X......° ο V---/ 95 Ácido 2-[(3R)l-[6ciclopentilsulfa nil-5-[((2r,5s)5-hidróxi-2adamantil)carba moil]piridin-2il]pirrolidin-3il] acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,31 - 1,37 (2H, m), 1,49 - 1,73 (13 H, m), 1,94 - 2,18 (8H, m), 2,42 (2 H, d), 2,53 - 2,60 (1 H, m), 3,08 3,12 (1H, m), 3,36 - 3,44 (1 H, m), 3,53 - 3,60 (1H, m), 3,68 3,75 (1H, m), 3,84 - 3,89 (1 H, m), 3,96 - 4,04 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,14 (lH,s) 500; HPLC tR = 2,22 min.
ο ( Υό X ο 96 Ácido (3R)-1[6-ciclo - pentilsulfanil-5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carba moil]piridin-2il] pirrolidino3-carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,31 - 1,38 (2 H, m), 1,50 - 1,73 (12 H, m), 1,92 - 2,38 (9 H, m), 3,19 - 3,24 (1H, m), 3,46 - 3,53 (2H, m), 3,61 - 3,68 (2 H, m), 3,84 3,89 (1H, m), 3,97 - 4,05 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,17 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,46(1 H, s) 486; HPLC tR = 2,14 min.
0 <9°9 LF ΖχΛ II \Γ~^7-·Ο 0 ν--/ 97 Ácido (2S)-1[6ciclopentilsulfa nil-5-[((2r,5s)5-hidróxi-2adamantil)carba moil]piridin-2il]-pirrolidino2-carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,32 - 1,73 (14 H, m), 1,92 -2,07 (9 H, m), 2,172,34 (2H, m), 3,41 - 3,57 (2H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 3,95 4,02 (1 H, m), 4,36 (1 H, s), 4,50 - 4,55 (1H, m), 6,18 (1H, d), 7,58 - 7,63 (2 H, m), 12,40 (1H, s) 486; HPLC tR = 2,06 min.
Ο 96 9 ΗΛνΝ νΝ 2 L Κ /νχ π \/Χ° 0 '--' 98 (lR,5S)-3-[6ciclopentilsulfanil-5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carba moil]piridin-2il]-3-azabiciclo[3,l,0]he xano-6carbocílico ácido 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,32 - 1,39 (3H, m), 1,49- 1,72 (12 H, m), 1,93 - 2,04 (5H, m), 2,09 - 2,21 (4 H, m), 3,48 - 3,53 (2H, m), 3,78 - 3,88 (3H, m), 3,95 4,02 (1H, m), 4,36 (1H, s), 6,14 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,61 (1H, d), 12,19 (1H, s) 498; HPLC tR = 2,15 min.
110
Ácido l-[6- 1H RMN (400,13 MHz, 500;
ciclo- DMSO-d6) 1,30 - 1,37 (2H, HPLC
pentilsulfanil-5- m), 1,47 - 1,73 (14 H, m), 1,84 tR =
[((2r,5s)-5- - 1,88 (2H, m), 1,94 - 2,14 (7 2,21
hidróxi-2adamantil)carba moil]piridin-2il]-piperidino-4carbocílico H, m), 2,52 - 2,62 (1H, m), 3,03 - 3,10 (2H, m), 3,84 3,89 (1H, m), 3,93 - 4,00 (1H, m), 4,22 - 4,29 (2 H, m), 4,36 (1H, s), 6,53 (1 H, d), 7,59 7,64 (2H, m), 12,19 (1H, s) min.
Intermediário 13
6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)piridino-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de uma maneira análoga àquela do intermediário 12
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 - 1,37 (2H, m),
1,47 - 1,74 (12H, m), 1,94 - 2,00 (3H, m), 2,04 - 2,09 (2H, m), 2,12 - 2,20 (2H, m), 3,90 - 3,97 (2H, m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,22 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 407; HPLC tR = 2,52 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 14 e um material de partida de aminoéster apropriado:
111
Composto Ex Nome 'HRMNô MS m/e MH4
0 9 ° zCXo 100 Ácido 2[(3R)-l-[6cicloexilsulfa nil-5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carbamoil]pi ridin-2il]pirrolidin3-il]- acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,21-1,85 (m, 16 H), 1,85 - 1,99 (m, 4H), 2,05-2,36 (m, 6H), 2,48 - 2,58 (m, 2H), 2,74 (quinteto, 1H), 3,17 (t, 1H), 3,48 (q, 1H), 3,57 - 3,70 (m, 1 H), 3,74 - 3,87 (m, 1H), 3,92-4,05 (m, 1H), 4,18-4,27 (m, 1 H), 6,08 (d, 1H), 7,22 (d, 1 H), 7,92 (d, 1H) 514
<ZQ L Γ 101 Ácido (2S)l-[6cicloexilsulfa nil-5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carbamoil]pi ridin-2il]pirrolidino -2carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 1,13 - 1,76 (m, 17 H), 1,80-2,11 (m, 10 H), 2,16 - 2,39 (m, 1H), 2,94 - 3,66 (m, 1H), 3,74 - 3,89 (m, 2 H), 4,39 (s, 1H), 4,47 (d, 1H), 6,15 (d, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 2H) 500
Z 9 L Γ ° X?0 102 Ácido (3R)l-[6cicloexilsulfa nil-5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carbamoil]pi ridin-2il]pirrolidino -3carbocílico 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 1,16 - 1,50 (m, 7 H), 1,49- 1,84 (m, 9H), 1,85 2,10 (m, 7 H), 2,10 - 2,29 (m, 2H), 3,03 - 3,55 (m, 3H), 3,56 - 3,69 (m, 2H), 3,71 - 3,91 (m, 2H), 4,30-4,48 (m, 1H), 6,15 (d, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H) 500
•i c S L Γ /x-\ H \/^7’O O V—/ 103 Ácido 2- [(3S)-l-[6cicloexilsulfa nil-5[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]pi ridin-2-il]-3iperidiljacéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,25 - 1,46 (9 H, m), 1,55 - 1,76 (10 H, m), 1,80 - 2,07 (9 H, m), 2,13 - 2,27 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1 H, m), 2,93-3,01 (1H, m), 3,68-3,77 (1 H, m), 3,84 - 3,89 (1H, m), 4,17-4,28(2 H, m), 4,37 (1H, s), 6,48 (1H, d), 7,58 - 7,63 (2H, m), 12,09 (1H, s) 528; HPLC tR = 2,47 min
Intermediário 14
6-cloro-2-cicloexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2112 adamantil)piridino-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de uma maneira análoga àquela do intermediário 12
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 - 1,48 (7H, m), 5 1,56 - 1,74 (9H, m), 1,92 - 2,09 (7H, m), 3,74 - 3,79 (1H, m), 3,88 - 3,93 (1H,
m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,23 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 421; HPLC tR = 2,64 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando Intermediário 15 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MPf
O - N s I Γ ΑΛ A o O / 104 Ácido 2-[(3S)l-[5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6(3metilbutilsulfan il)- piridin-2il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,89 (6 H, d), 1,22 - 1,56 (6 H, m), 1,59 - 1,74 (8H, m), 1,79 - 2,06 (7 H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,73-2,79 (1H, m), 2,92 - 3,00 (2 H, m), 3,03-3,11 (1H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 4,21 - 4,29 (2H, m), 4,43 (1 H, s), 6,49 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,16 (1H, s) 516; HPLC tR = 2,46 min
λ π \ o ó v—' 105 Ácido (3R)-1[5-[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carbamoil]-6(3metilbutilsulfan il)-piridin-2-il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,91 (6 H, d), 1,31 - 1,38 (2 H, m), 1,49 - 1,56 (2H, m), 1,62 - 1,73 (7 H, m), 1,92 - 2,08 (5 H, m), 2,16 2,25 (2H, m), 3,04 - 3,10 (2H, m), 3,17 - 3,24 (1H, m), 3,45 3,53 (2 H, m), 3,65 - 3,69 (2H, m), 3,87 - 3,88 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,17 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,45(1 H, s) 488; HPLC tR = 2,25 min.
113
106
Ácido (1R,5S)- 1H RMN (400,13 MHz, 500;
3-[5-[((2r,5s)-5- DMSO-d6) 0,91 (6 H, d), 1,30 HPLC
hidróxi-2- - 1,40 (3 H, m), 1,48 - 1,54 tR =
adamantil)- (2H, m), 1,62 - 1,73 (7 H, m), 2,26
carbamoil]-6(3metilbutilsulfan il)-piridin-2-il]3-azabiciclo[3,l,0]he xano-6carbocílico 1,92 - 2,07 (5 H, m), 2,18 2,22 (2H, m), 3,04 - 3,08 (2H, m), 3,47 - 3,54 (2H, m), 3,79 3,87 (3 H, m), 4,37 (1H, s), 6,15 (1H, d), 7,57 - 7,62 (2 H, m), 12,20 (1H, s) min.
Intermediário 15
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-2-(3metilbutilsulfanil)-piridino-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de uma maneira análoga àquela do intermediário 12
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 - 0,98 (6H, m),
1,30 - 1,38 (2H, m), 1,48 - 1,53 (2H, m), 1,62 - 1,74 (7H, m), 1,94 - 2,00 (3H, m), 2,07 - 2,10 (2H, m), 3,07 - 3,11 (2H, m), 3,89 - 3,94 (1H, m), 4,39 (1H, s),
7,26 (1H, d), 7,72 (1H, d), 8,23 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 409; HPLC tR = 2,61 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 16 e um material de partida de aminoéster apropriado:
114
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH4
O Z PD s L Γ /ν-Λ lí O —/ 10 7 Ácido 2-[(3S)l-[6benzilsulfanil5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]pirid in-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,21 - 1,46 (4H, m), 1,57 - 1,73 (8 H, m), 1,78 2,05 (7 H, m), 2,11 -2,24 (2H, m), 2,72 - 2,80 (1 H, m), 2,92 3,00 (1H, m), 3,82 - 3,87 (1H, m), 4,17-4,35 (4 H, m), 6,51 (1H, d), 7,19 - 7,23 (1H, m), 7,26 - 7,28 (2 H, m), 7,35 7,37 (2H, m), 7,65 - 7,70 (2H, m) 536; HPLC tR = 2,30 min
Intermediário 16
2-benzilsulfanil-6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2- adamantil)piridino-3-carboxamida
Este intermediário foi preparado de uma maneira análoga àquela do intermediário 12 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 - 1,35 (2H, m), 1,58
- 1,73 (6H, m), 1,89 - 2,06 (5H, m), 3,86 - 3,90 (1H, m), 4,33 (2H, s), 4,44 (1H, s), 7,21 - 7,25 (1H, m), 7,28 - 7,32 (3H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), 7,78 (1H, d), 8,30 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 429; HPLC tR = 2,44 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 17 e um material de partida de aminoéster apropriado:
115
Composto Ex Nome 'hrmnô MS m/e MEC
o S ζΓ ./Vx H ξΑτΟ o v.___/ 108 Ácido 2-[(3S)l-[5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6fenotil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,21 - 1,51 (4 H, m), 1,59 - 1,74 (7 H, m), 1,79 2,06 (8H, m), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,74 - 2,80 (1H, m), 2,87 3,02 (3 H, m), 3,22 - 3,40 (2H, m), 3,83 - 3,88 (1H, m), 4,24 4,30 ( 1H, m), 4,43 (1 H, s), 6,52 (1H, d), 7,18 - 7,31 (5 H, m), 7,62 - 7,68 (2H, d), 12,17 (1H, s) 550; HPLC tR = 2,41 min
Intermediário 17
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-2-fenotilsulfanilpiridino-3 -carboxamida
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 - 1,37 (2H, m), 1,60
- 1,66 (4H, m), 1,68 - 1,75 (2H, m), 1,91 - 2,08 (5H, m), 2,89 - 2,93 (2H, m),
3,27 - 3,33 (2H, m), 3,87 - 3,92 (1H, m), 4,46 (1H, s), 7,20 - 7,26 (1H, m),
7,30 - 7,34 (5H, m), 7,77 (1H, d), 8,30 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 443; HPLC tR = 2,59 min
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 18 e um material de partida de aminoéster apropriado:
116
Composto Ex Nome 'HRMNô MS m/e MH+
O X I Γ AAyx/) \ 1/ \X—/'O o y 109 Ácido 2-[(3S)-l[5-[[(2r,5s)-5hidróxi-2adamantil]carba moil]-6-propóxipiridin-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,00 (3 H, t), 1,23 - 1,34 (1H, m), 1,38 1,51 (3 H, m), 1,63 - 1,93 (13 H, m), 1,99 - 2,08 (3H, m), 2,13 - 2,28 (2H, m), 2,79 2,86 (1 H, m), 2,98 - 3,06 (1H, m), 3,97 - 4,02 (1H, m), 4,09 - 4,16 (1 H, m), 4,22 4,28 (1H, m), 4,32 - 4,40 (2 H, m), 4,42 (1H, s), 6,44 (1H, d), 7,96 (1 H, d), 8,03 (1H, d), 12,09 (1H, s) 472; HPLC tR = 2,21 min
c’· ' I T 0 lí__i 'o 110 Ácido 2-[l-[5[((2r,5s)-5hidróxi-2adamantil)carba moil]-6-propóxipiridin-2-il]-3piperidil]-2metil-propiônico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,99 (3 H, t), 1,10 (3H, s), 1,15 (3 H, s), 1,39 (2H, t), 1,47 (2H, d), 1,66 (5H, m), 1,73 (6H, m), 1,78 - 1,86 (2H, m), 2,02 2,07 (3 H, m), 2,69 (1H, t), 2,84 (1H, t), 3,90 - 3,95 (1 H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 4,34 - 4,40 (2H, m), 4,42 (1H, s), 4,46 - 4,50 (1 H, m), 6,41 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,03 (1 H, d), 12,19 (1H, s) 500; HPLC tR = 2,44 min.
Intermediário 18
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-2-propóxi-piridino-
3-carboxamida
Hexametildisililamida de bis-sódio 1,0 M em THF (1 ml, 1 mmol) foi adicionado à 2,6-dicloro-N-(5-hidróxiadamantan-2-il)nicotinamida (341 mg, 1 mmol) e aquecido a 150° C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (60 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada 10 e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado
117 pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 6-cloro-N-(5-hidróxiadamantan-2-il)-2propoxinicotinamida (341 mg, 93 %) como um sólido branco.
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 (3H, t), 1,41-1,45 (2H, m), 1,64 - 1,67 (4H, m), 1,72 - 1,84 (5H, m), 2,01 - 2,08 (3H, m), 3,96 4,01 (1H, m), 4,34 (2H, t), 4,49 (1H, s), 7,22 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,16 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 365; HPLC tR = 2,39 min
Exemplo 111
Ácido__________(1 R,5 S,6r)-3 -(6-(ciclopentiltio)-5 -(3 -(piridin-3 il)pirrolidino-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,l,01hexano-6-carbocílico o
Hidróxido de lítio monoidratado (102 mg, 2,44 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3il)pirrolidino-l-carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (400 mg, 0,81 mmol) em metanol (5 ml)/água (2 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 horas. A maior parte do solvente orgânico foi removida a vácuo e a acidificada com ácido cítrico 1 N. A suspensão resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl (pH 3, 30 ml), salmoura sat (30 ml) depois secadas (MgSO4), filtradas e evaporadas para produzir o ácido (lR,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3il)pirrolidino-l-carbonil)-piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carbocílico (195 mg, 50 %)
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,25 (1H, s), 1,40 (1H, s),
1,50 - 1,72 (6H, m), 1,90 - 2,10 (1H, m), 2,10 - 2,20 (3H, m), 2,29 - 2,35 (1H,
118
m), 3,30 - 3,55 (5H, m), 3,64 (1H, s), 3,72 - 3,95 (3H, m), 4,01 - 4,07 (1H, m),
6,16 (1H, d), 7,30 - 7,80 (2H, m), 7,71 (1H, s), 8,40 - 8,60 (2H, m), 12,18 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 479
O 3 -(6-(ciclopentiltio)-5 -(3 -(piridin-3 -il)pirrolidino-1 carbonil)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)metila usado como o material de partida foi preparado como descrito abaixo
Cloreto de oxalila (0,274 ml, 3,15 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de ácido 2-(ciclopentiltio)-6-((lR,5S,6r)-6(metoxicarbonil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexan-3-il)nicotínico (380 mg, 1,05 mmol) em DCM (5 ml)/DMF (1 gota) a 0o C, sob nitrogênio. A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e redissolvida em DCM (8 ml). A solução foi esfriada a 0o C depois tratada com uma solução de 3pirrolidin-3-ilpiridina (171 mg, 1,15 mmol) e trietilamina (0,438 ml, 3,15 mmol) em DCM (5ml). A reação resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), e lavada sequencialmente com ácido cítrico 1 N (30 ml), água (30 ml), e salmoura saturada (30 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 5 % MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 3-(6(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3-il)pinOlidino-l-carbonil)-piridin-2-il)-3azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (400 mg, 77 %) como um óleo amarelo.
m/z (ESI+) (M + H)+ = 493; HPLC tR = 1,84 min.
1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,58 - 1,70 (4H, m), 1,71 1,80 (3H, m), 2,11 - 2,20 (3H, m), 2,25 (2H, s), 2,36 (1H, s), 3,40 - 3,60 (4H,
119
m), 3,69 (4H, s), 3,74 - 3,87 (4H, m), 4,05 - 4,12 (2H, m), 5,99 (1H, d), 7,20 -
7,30 (2H, m), 7,57 (1H, s), 8,40 - 8,60 (1H, m)
O ácido 2-(ciclopentiltio)-6-((lR,5S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3azabiciclo[3,l,0]hexan-3-il)nicotínico usado como o material de partida foi preparado como descrito abaixo
Uma solução de 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentil-tio)piridin-2-il)-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (Intermediário 21, 968 mg, 2,31 mmol) cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano) (30 ml, 120,00 mmol) foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido a vácuo para produzir o ácido 2(ciclopentiltio)-6-(( 1 R,5 S,6r)-6-(metoxicarbonil)-3 -azabiciclo- [3,1,0]hexán-3 il)nicotínico (760 mg, 91 %) como um sólido amarelo.
m/z (ESI+) (M + H)+ = 363; HPLC tR = 2,48 min.
1H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,50 - 1,80 (7H, m), 2,10 -
2,25 (2H, m), 2,29 (2H, s), 3,61 - 3,71 (5H, m), 3,80 - 4,00 (2H, m), 4,02 -
4,11 (1H, m), 6,00 (1H, d), 8,03 (1H, d)
Intermediário 19
2,6-dicloropiridino-3-carboxilato de terc-butila
Cl^^hf^CI
Uma suspensão de ácido 2,6-dicloronicotínico (15 g, 78,13 mmol) em tolueno (170 ml) foi aquecida a 90° C sob nitrogênio. A esta suspensão foi adicionada Ν,Ν-dimetilformamida di-terc-butil acetal (74,9 ml,
312,50 mmol) às gotas. A solução resultante foi agitada a 90° C por 5 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e redissolvida em EtOAc (200 ml), e lavada sequencialmente com NaHCO3 saturado (100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de
120 a 30 % de EtOAc in isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2,6-dicloronicotinato de terc-butila (17,13 g, 88 %) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (9H, s), 7,67 (1H, d), 8,23 (1H, d)
Intermediário 20 (lR,5S)-3-[6-cloro-5-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil]piridin-
2-il]-3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de metila
Uma suspensão de 3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (2,99 g, 21,16 mmol), 2,6-dicloronicotinato de terc-butila (5 g, 20,15 mmol) e trietilamina (3,37 ml, 24,18 mmol) em DMA (50 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada até a secura e redissolvida em EtOAc (150 ml), e lavada seqüencialmente com ácido cítrico 1 N (50 ml), água (50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 10 a 30 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas para produzir 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-azabiciclo [3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (2,18 g, 31 %)1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,47 (1H, t), 1,50 (9H, s), 2,19 - 2,21 (2H, m), 3,50 3,53 (2H, m), 3,62 (3H, s), 3,77 (2H, d), 6,12 (1H, d), 7,86 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 353; HPLC tR = 2,75 min. Intermediário 21 (lR,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2-metilpropan-2121 il)oxicarbonil]-piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metila
Ciclopentanotiol (1,157 ml, 10,81 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio (0,416 g, 3,71 mmol) em DMA (4 ml). A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos sob nitrogênio depois tratada com uma solução de 3-(5-(tercbutoxicarbonil)-6-cloropiridin-2-il)-3-aza-biciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (1,09 g, 3,09 mmol) em DMA (5ml). A reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas depois tratada com solução saturada de NH4C1 (15 ml). A mistura de reação foi diluída com EtOAc (75 ml), e lavada sequencialmente com NH4C1 saturada (25 ml), água (50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 10 a 30 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 3-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-(ciclopentiltio)piridin-2-il)-
3-azabiciclo[3,l,0]hexano-6-carboxilato de (lR,5S,6r)-metila (0,968 g, 74,9 %) como um óleo incolor.
1H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,55 - 1,82 (16H, m), 2,10 - 2,22 (2H, m), 2,27 (2H, t), 3,60 (2H, d), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, d), 4,00 4,08 (1H, m), 5,95 (1H, d), 7,90 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 419; HPLC tR = 3,43 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 111, usando o Intermediário 22 e um material de partida de aminoéster apropriado:
122
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MHf
0 II <=N o-o O Ó 112 Ácido (lS,5R)-3[6cicloexilsulfanil-5(3-piridin-3ilpirrolidino-1carbonil)piridin-2il]-3azabiciclo[3,l,0]hexano-6carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,20 - 1,32 (4 H, m), 1,38 - 1,45 (4 H, m), 1,60 (1H, d), 1,72 (2 H, s), 1,95 2,05 (3 H, m), 2,18 (2H, s), 2,29 - 2,35 (1H, m), 3,25 3,49 (4 H, m), 3,71 (4H, d), 6,16 (1 H, d), 7,34 (2H, d), 7,65 - 7,80 (1H, m), 8,45 8,50(2 H, m), 11,80 (1H, br s) 493
Intermediário 22 (lR,5S)-3-[6-cicloexilsulfanil-5-[(2-metilpropan-2il)oxicarbonil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de metila
O Intermediário 22 foi preparado a partir do intermediário 20 usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 21
1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,24 - 1,46 (5H, m), 1,49 (9H, s), 1,52 (1H, t), 1,55 - 1,65 (1H, m), 1,73 - 1,76 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,20 - 2,22 (2H, m), 3,52 (2H, d), 3,63 (3H, s), 3,70 - 3,85 (3H, m), 5,87 10 (1H, d), 7,83 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 433; HPLC tR = 3,60 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 111, usando o Intermediário 24 e um material de partida de aminoéster apropriado:
123
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e M1T
Ο Ύ ju O4J ν''''· 11 3 Ácido 2-[(3S)l-[6propilsulfanil5-(3-piridin-3il-pirrolidino-1carbonil)piridin -2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (500,13 MHz, DMSOd6) 0,99 (3 H, t), 1,28 - 1,38 (1H, m), 1,51 - 1,54 (1H, m), 1,66 1,74 (3H, m), 1,86 - 1,90 (1 H, m), 1,94 - 1,98 (1H, m), 2,01 2,05 (1H, m), 2,17 - 2,28 (2H, m), 2.34 - 2,38 (1H, m), 2,80 - 2,86 (1H, m), 3,00 - 3,07 (1 H, m), 3,09 - 3,13 (2H, m), 3,38 - 3,45 (1H, m), 3,47 - 3,54 (2 H, m), 3,57 - 3,64 (1H, m), 3,82 - 3,86 (1 H, m), 4,07 - 4,13 (1H, m), 4,20 4,24 (1H, m), 6,48 (1H, d), 7,31 - 7.35 (2H, m), 7,69 (1H, d), 8,44 8,46 (1H, m), 8,53 (1H, d), 11,50 (1H, s) 469
ο CL-O /\ /Ν==\ Υ JQ tpu 11 4 Ácido 2-[(3S)l-[6propilsulfanil5-(3-piridin-2il-pirrolidino-1carbonil)piridin -2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,99 (3 H, t), 1,27 (1H, m), 1,50 1,62 (1H, m), 1,63 - 1,78 (3H, m), 1,85 - 1,99 (1 H, m), 2,00 - 2,10 (1H, m), 2,20 - 2,45 (4H, m), 2,68 - 2,80 (1H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,57 3,94 (5H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 6,29 - 6,33 (1H, m), 7,19 - 7,35 (3H, m), 7,60 - 7,70 (1H, m), 8,58 (1H, d) 469
0 (Υ ,0 JU /-. tÁjCCO 11 5 Ácido 2-[(3S)l-[5(piperidino-1carbonil) -6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,94 (3 H, t), 1,20 - 1,30 (1H, m), 1,44 . 1,49 (6 H, m), 1,58 1,70 (5 H, m), 1,81 - 1,89 (2 H, m), 2,13 - 2,26 (2 H, m), 2,71 2,76 (2 H, m), 2,88 - 2,95 (1H, m), 2,98 - 3,09 (2 H, m), 4,15 (1H, d), 4,27 (1 H, d), 6,40 (1 H, d), 7,25 (1H, d), 12,05 (1H, s) 406
•cnNx) N s^ 11 6 ácido 2-[(3S)- l-[6propilsulfanil5-(3-pirazin-2ilpirrolidino-1carbonil)piridin -2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,94 (3 H, s), 1,20 - 1,30 (1H, m), 1,35 - 1,50 (1H, m), 1,61 1,65 (3H, m), 1,75 - 1,90 (2 H, m), 2,12 - 2,34 (4 H, m), 2,65 2,75 (1H, m), 2,89 - 2,95 (1H, m), 2,95 - 3,01 (2H, m), 3,45 - 3,65 (5H, m), 4,10 - 4,20 (1H, m), 4,23 - 4,33 (1 H, m), 6,50 (1H, s), 7,36 (1H, d), 8,52 - 8,69 (3H, m), 12,03 (1H, s) 470
124
ο 0. ,0 JX ΑΧλ Cl· Ό s - 11 7 Ácido 2-[(3S)1-(5-(4,4difluoropiperidino-1 carbonil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,00 (3 H, t), 1,31 - 1,39 (1H, m), 1,53 - 1,77 (4 H, m), 1,92 - 2,09 (6H, m), 2,32 (2H, d), 2,75 - 2,82 (1H, m), 2,90 - 3,05 (1 H, m), 3,05 - 3,15 (2 H, m), 3,67 (4H, br s), 4,17 - 4,30 (2 H, m), 6,33 (1H, d), 7,24 (1H, d) 442
ίί XX JXcJ F Ό s 11 8 Ácido 2-[(3S)l-[6propilsulfanil5-[3(trifluorometil) piperidino-1carbonil]piridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,00 (3 H, t), 1,23 - 1,38 (1H, m), 1,50-1,81 (7H, m), 1,93 (1 H, d), 2,00 - 2,15 (4H, m), 2,31 (2 H, d), 2,39 (1H, br s), 2,73 - 3,01 (4 H, m), 3,02 - 3,16 (2 H, m), 4,10 4,30 (2H, m), 6,33 (1H, d), 7,22 (1H, d) 474
ο 0.,0 /¾. A /-\ XL jx CXf o V 11 9 Ácido 2-[(3S)l-[6propilsulfanil5-[4(trifluorometil) piperidino-1carbonil]piridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,00 (3 H, t), 1,28 - 1,38 (1H, m), 1,50 - 1,80 (6H, m), 1,83 - 1,95 (3 H, m), 2,00 - 2,15 (3H, m), 2,22 2,32 (3H, m), 2,70 - 2,82 (1 H, m), 2,83 - 3,02 (3H, m), 3,04 3,15 (2H, m), 4,22 (2 H, m), 6,33 (1H, d), 7,25(1 H, d) 474
0 O., O /7^ XX x\ Y Ci O L X, X^ L X, ,o N N s ν' Ό Çcr 12 0 Ácido 2-[(3S)- 1-(5-(4carbamoilpiperidino-1carbonil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,94 (3 H, t), 1,18 - 1,22 (1H, m), 1,40 - 1,53 (3H, m), 1,63 1,80 (5 H, m), 1,81 - 1,89 (2 H, m), 2,14 - 2,26 (2 H, m), 2,30 2,36 (2H, m), 2,67 - 2,73 (1 H, m), 2,88 - 2,97 (1 H, m), 2,99 3,09 (2H, m), 4,16 (1 H, d), 4,28 (1H, d), 6,51 (1H, d), 6,81 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,29 (1 H, s), 12,17 (1H, s) 449
0 \ \ 0. .o JX 1^ (11^ N 12 1 Ácido 2-[(3S)l-[5-(cicloexilciclo-propilcarbamoil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,43 - 0,53 (4H, m), 0,94 (3 H, t), 1,10 - 1,20 (1 H, m), 1,22 - I, 31 (3H, m), 1,40 - 1,50 (1H, m), 1,56 - 1,70 (5 H, m), 1,73 - 1,91 (7H, m), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 2,69 - 2,74 (1 H, m), 2,89 - 2,96 (1 H, m), 2,97 3,10 (2H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,15 (1H, d), 4,26 (1 H, d), 6,47 (1H, d), 7,30 (1 H, d), 12,09 (1H, s) 460
125
° ( \ ο. .ο JL, ΑΆ XAXaV Ό Α 12 2 Ácido 2-[(3S)- l-[5-(cicloexil(ciclopropilmetil)car bamoil)-6propilsulfanil -piridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,20 (2H, s), 0,40 (2 H, s), 0,94 (3H, t), 1,08 (3H, s), 1,20 1,35 (2 H, m), 1,20 - 1,59 (13 H, m), 1,80 - 1,93 (2H, m), 2,14 2,25 (2H, m), 2,65 - 2,75 (1 H, m), 2,88 - 2,98 (1 H, m), 3,00 3,20 (3H, m), 4,14 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 11,90(1 H, d) 474
0 ξ \ ο. ,ο JX ΑΑ ΧΑ/Χν |^JjN Ν s^ 12 3 Ácido 2-[(3S)- 1- [5-(cicloexil- etil-carbamoil)6-propil - sulfanil-piridin- 2- il]-3iperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,94 (3 H, t), 1,08-1,31 (5 H, m), 1,34 - 1,45 (3H, m), 1,42 1,70 (13H, m), 1,82 - 1,92 (2 H, m), 2,13 - 2,28 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,95 (1 H, t), 3,01 - 3,10 (2H, m), 4,14 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,50 (1 H, d), 7,22 (1H, d), 12,10 (1H, s) 448
ο ξ \ Ο. /Ο JX /—' XX ΧΓν Ν s^ 12 4 Ácido 2-[(3S)l-[5-(cicloexilpropan-2-ilcarbamoil)-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,93 (3H, t), 1,10 - 1,85 (20 H, m), 1,81 - 1,90 (3 H, m), 2,14 2,26 (2H, m), 2,64 - 2,70 (1H, m), 2,83 - 2,95 (1 H, m), 3,06 (3H, s), 3,58 (1H, s), 4,13 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,16 (1H, d), 12,20( 1H, s) 462
ο ο 1 1 °χ^° χ^γΑΦ· ΑΑ XXIX Ι\Α Ν 12 5 Ácido 2-[(3S)l-[5-[(4hidroxicicloexil)carbamoil] -6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (300,072 MHz, CDCH) 1,02 (3 H, 1),1,31-1,51(5 H, m), 1,52 - 1,63 (1H, m), 1,67 - 1,79 (3H, m), 1,90 - 2,17 (7 H, m), 2,31 (2H, d), 2,79 - 2,86 (1H, m), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,08 - 3,20 (2 H, m), 3,62 - 3,70 (1H, m), 3,85 4,03 (1H, m), 4,18 - 4,32 (2 H, m), 6,35 (1H, d), 6,53 (1H, d), 7,78 (1 H, d) 436
0 Α\ °τ° γΑν\Αυ αα^ α 12 6 Ácido 2-[(3S)- l-[6propilsulfanil5-[3-[2(trifluorometil) fenila]pirrolidi no-1carbonil]piridin -2-il]-3piperidil]- acético 1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) 0,96 (3 H, t), 1,25 (2H, m), 1.64 (7 H, m), 1,83 - 1,90 (4 H, m), 2,18 (2H, m), 2,60 - 3,07 (4H, m), 3,72 (1H, s), 4,00 - 4,13 (1 H, m), 6,49 (1H, s), 7,43 (3 H, s), 7.65 - 7,88 (3H, m), 12,09 (1H, s) 536; HPLC tR = 2,86 min.
126
6b
Acido 2-[(3S)l-[5-[((2r,5s)5-metilsulfonil-2adamantil)carb amoil]-6propilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o
1H RMN (700,03 MHz, DMSOd6) 0,97 (3 H, t), 1,20 - 1,32 (2H, m), 1,35 - 1,49 (3H, m), 1,58 1,70 (3H, m), 1,79 - 1,90 (2 H, m), 1,90 - 2,00 (4 H, m), 2,00 2,10 (5H, m), 2,10 - 2,25 (3H, m), 2,75 (1 H, t), 2,83 (3H, s), 2,90 3,00 (2H, m), 3,00 - 3,05 (1H, m), 3,90 (1 H, s), 4,20 (1H, d), 4,25 (1H, d), 6,50 (1 H, d), 7,60 (1H, d), 7,75 (1H, d)
550; HPLC tR =
2,34 min.
Intermediário 23
2-cloro-6-[(3S)-3-(metoxicarbonilmetil)-l-piperidil]piridino-3- carboxilato de terc-butila
O Intermediário 23 foi preparado a partir do intermediário 19 usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 20 ’H RMN (499,8 MHz, CDC13) δ 1,23 - 1,31 (1H, m), 1,48 -
1,60 (10H, m), 1,69 - 1,74 (1H, m), 1,87 - 1,90 (1H, m), 2,01 - 2,05 (1H, m),
2,21 - 2,33 (2H, m), 2,80 - 2,85 (1H, m), 3,00 - 3,05 (1H, m), 3,68 (3H, s),
4,18 (2H, d), 6,45 - 6,47 (1H, m), 7,90 - 7,92 (1H, m) m/z (ESI+) (M + H)+ = 369; HPLC tR = 2,99 min.
Intermediário 24
6- [(3 S)-3 -(metoxicarbonilmetil)-1 -piperidil]-2-propilsulfanilpiridino-3-carboxilato de terc-butila
O Intermediário 24 foi preparado a partir do intermediário 23 usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 21 ’H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,04 (3H, t), 1,30 - 1,37 (1H,
m), 1,53 - 1,63 (10H, m), 1,62 - 1,79 (3H, m), 1,89 - 1,93 (1H, m), 2,03 - 2,10
127 (1Η, m), 2,23 - 2,34 (2H, m), 2,74 - 2,87 (1H, m), 2,99 - 3,10 (3H, m), 3,69 (3H, s), 4,28 (2H, t), 6,28 (1H, d), 7,92 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 409; HPLC tR = 3,49 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira 5 similar ao Exemplo 111, usando o Intermediário 25 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH4
O XL__. /τ=Ν\ XX IaOXJ Ό ά 127 Ácido 2-[(3S)l-[6ciclopentilsulf anil-5-(3piridin-3-ilpirrolidino-1carbonil)piridi n-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,20 - 1,30 (1H, m), 1,45 - 1,80 (8 H, m), 1,81 1,89 (2H, m), 2,02 - 2,40 (6H, m), 2,71 (1H, t), 2,92 (1 H, t), 3,25 - 3,65 (4H, m), 3,70 (1H, s), 4,05 (1 H, t), 4,14 (1 H, d), 4,27 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,30 - 7,40 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,45 (1 H, d), 8,52 (1H, s), 12,05 (1H, s) 495
0 1 Ο. ,0 X\ r n v-' Γ ll 1 1 1 ° rX^s Ό ó 128 ácido 2-[(3S)l-[6ciclopentilsulf anil-5-[3-(2hidroxipropan -2il)piperidino1carbonil]piridi n-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,01 - 1,10 (7 H, m), 1,17- 1,70(13 H, m), 1,83 - 1,92 (3H, m), 2,07 - 2,26 (4 H, m), 2,65 - 2,75 (2H, m), 2,85 - 2,96 (2H, m), 3,97 - 4,04 ( 1H, m), 4,12 - 4,18 (2 H, m), 4,25 (1H, d), 6,49 (1H, d), 7,22 (1 H, d), 12,06 (1H, s) 490
Intermediário 25:
2-ciclopentilsulfanil-6-[(3S)-3-(metoxicarbonilmetil)-l- piperidil]-piridino-3-carboxilato de terc-butila
O Intermediário 25 foi preparado a partir do intermediário 23 usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 21
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira
128 similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 26 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNô MS m/e MH4
° XX O. .0 X J TU Ia f N N s 129 Ácido 2-[(3R)l-[5(cicloexilcarba moil)-6fenotilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,10 - 1,16 (1H, m), 1,20 1,35 (5 H, m), 1,38 -1,52 (1H, m), 1,57 - 1,92 (7H, m), 2,09 2,22 (2 H, m), 2,72 - 2,81 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,93 - 3,05 ( 1H, m), 3,18 - 3,35 (3 H, m), 3,64 - 3,67 (1H, m), 4,25 (2H, t), 6,50 (1H, d), 7,18 - 7,31 (5 H, m), 7,64 (1H, d), 7,74 (1 H, d), 12,07 (1H, s) 482
° XX CL A. J tXXX N N S 130 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6fenotilsulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1.18 - 1,32 (6H, m), 1,35 - 1,46 (2H, m), 1,53 - 1,65 (2 H, m), 1,65 - 1,75 (3 H, m), 1,91 - 2,02 (2H, m), 2,24 (2H, d), 2,73 2,80 (1H, m), 2,90 - 3,10 (3H, m), 3,35 - 3,49 (2 H, m), 3,93 4,02 (1H, m), 4,25 - 4,33 (2H, m), 6,38 (1 H, d), 6,49 (1H, d), 7.19 - 7,32 (5 H, m), 7,81 (1H, d) 482
Intermediário 26
6-cloro-N-cicloexil-2-fenotilsulfanil-piridino-3-carboxamida
A uma solução de 2-feniletanotiol (295 μΐ, 2,2 mmol) em
DMF (3 ml) foi adicionado NaHMDS (2,2 ml, 2,2 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 minutos depois adicionada a uma solução de 2,6-dicloro-N-cicloexil-piridino-3-carboxamida (Intermediário 1, 600 mg, 2,2 mmol) em DMF (2 ml). A reação foi agitada na temperatura 10 ambiente por uma hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi particionado entre ácido cítrico (20 ml) e EtOAc (40
129 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 sat (20 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml), depois secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um sólido. Este sólido foi triturado com EtOAc/IH (1:9) para produzir o produto como um sólido branco (700 mg, 85
%).
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 - 1,35 (5H, m), 1,57 - 1,60 (1H, m), 1,70 - 1,73 (2H, m), 1,78 -1,85 (2H, m), 2,85 - 2,95 (2H, m),
3,25 - 3,29 (2H, m), 3,65 - 3,72 (1H, m), 7,20 - 7,27 (1H, m), 7,28 - 7,34 (5H, m), 7,79 (1H, d), 8,38 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 3 75; HPLC tR = 3,04 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 27 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e Mtf
0 XX XX jCXn N N S 13 1 Ácido 2-[(3S)- 1- [5(cicloexilcarba moil)-6-(2piridin-3-iletilsulfanil)piridin- 2- il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,23 (6 H, d), 1,35 - 1,50 (1H, m), 1,57 - 1,87 (8 H, m), 2,08 - 2,22 (2H, m), 2,76 (1H, t), 2,90 - 3,00 (2 H, m), 3,20 - 3,40 (3 H, m), 3,63 3,66 (1H, m), 4,26 (2H, t), 6,51 (1 H, d), 7,30 - 7,34 (1H, m), 7,65 - 7,69 (2H, m), 7,82 (1 H, d), 8,41 - 8,43 (1H, m), 8,45 (1H, d), 12,20 (1H, s) 483
Intermediário 27
6-cloro-N-cicloexil-2-(2-piridin-3-iletilsulfanil)piridino-3carboxamida
O Intermediário 27 foi fabricado em um método análogo ao
130 intermediário 26 ’Η RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,16 - 1,34 (3H, m), 1,35 -
1,50 (2H, m), 1,61 - 1,78 (4H, m), 1,95 - 2,07 (1H, m), 2,97 - 3,05 (2H, m),
3,38 - 3,45 (2H, m), 3,92 - 4,04 (1H, m), 6,16 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,21 -
7,25 (1H, m), 7,62 - 7,66 (1H, m), 7,76 (1H, d), 8,45 - 8,48 (1H, m), 8,55 (1H,
d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 376; HPLC tR = 1,49 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 28 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'H RMN δ MS m/e MH+
° Ο. .ο J N N N s ô· 132 Ácido 2-[(3S)- 1- [5(cicloexilcarba moil)-6-(2pirazin-2-iletilsulfanil)piridin- 2- Í1J-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,05 - 1,35 (5 H, m), 1,35 - 1,50 (1H, m), 1,57 1,83 (7 H, m), 2,09 - 2,24 (2H, m), 2,64 - 2,78 (2 H, m), 2,90 3,00 (1H, m), 3,13 (2H, t), 3,30 - 3,48 (3 H, m), 3,62 (1H, s), 4,28 (2H, d), 6,51 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,49 (1 H, s), 8,56 (2 H, s), 12,21 (1H, s) 484
Intermediário 28
6-cloro-N-cicloexil-2-(2-pirazin-2-iletilsulfanil)piridino-3carboxamida
O Intermediário 28 foi fabricado em um método análogo ao intermediário 26 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 - 1,35 (5H, m), 1,53
- 1,63 (1H, m), 1,68 -1,75 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 3,16 (2H, t), 3,46
131 (2Η, t), 3,63 - 3,68 (1H, m), 7,31 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,37 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,59-8,61 (2H, m) m/z (ESI+) (M + H)+ = 377; HPLC tR = 2,20 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 29 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNó MS m/e MT
0 ίΎ CK Q AL A\ A XA AA N N 133 Ácido 2-[(3S)-l- [5; (cicloexilcarbam oil)piridin-2-il]3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,01-1,42 (7 H, m), 1,47 - 2,0 (8 H, m), 2. 14 - 2,20 (2H, m), 2,94 (1H, s), 3,12(1 H, s), 3,72 - 3,74 (1H, m), 4,24 (2H, d), 7,12 (lH,s), 8,14 (lH,d), 8,22 (1H,S), 8,49 (1H, s) 346; HPLC tR = 1,31 min
Intermediário 29
6-cloro-N-cicloexilnicotinamida o
A uma solução de ácido 6-cloronicotínico (778 mg, 5 mmol) e
1-hidrxibenzotriazol (565 mg, 5,43 mmol) agitada em diclorometano (25 ml) foi adicionada trietilamina (1,5 ml, 10,86 mmol), seguida por EDAC.HC1 (1,04 g, 5,43 mmol). Depois de 5 minutos cicloexilamina (565 ul, 5 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por mais 16 horas.
A reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e extraída com solução sat. de NaHCO3 (50 ml), HCl 1 M (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml) e depois secada em MgSO4, filtrada e o solvente removido a vácuo para dar 6-cloro-N-cicloexilnicotinamida (950 mg, 79 %) como um sólido creme.
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δΐ, 12 - 1,18 (1H, m), 1,24 - 1,35 (4H, m), 1,61 (1H, d), 1,73 - 1,75 (2H, m), 1,81 - 1,82 (1H, m), 1,84
132 (1Η, d), 3,74 - 3,78 (1H, m), 7,63 - 7,65 (1H, m), 8,22 - 8,25 (1H, m), 8,49 (1H, d), 8,81 - 8,82 (1H, m)
MS m/e (M - H)+ 237
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao 5 Exemplo 1, usando o Intermediário 30 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e meT
° K Ο. .Ο XX A, XX// N N 13 4 Ácido 2-[(3S)l-[5-(2adamantilcarbamoil)pirid in-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,25 - 1,44 (2 H, m), 1,50 (2H, d), 1,68 (3H, d), 1,82 (8 H, d), 1,93 (2H, d), 2,14 (3H, d), 2,23 - 2,29 (1 H, m), 2,85 (2H, d), 4,01 (1H, t), 4,27 (2H, d), 6,82 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,94 - 7,97 (1 H, m), 8,58 (1H, d), 12,18 (1H, s) 398; HPLC tR = 1,77 min
Intermediário 30
N-adamantan-2-il-6-cloronicotinamida
O
O Intermediário 30 foi preparado usando um método análogo 10 àquele usado para preparar o intermediário 29 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (2H, d), 1,72 (2H, s), 1,78 - 1,85 (6H, m), 1,98 (2H, s), 2,11 (2H, d), 4,04 (1H, t), 7,61 - 7,63 (1H, m), 8,21 - 8,29 (2H, m), 8,79 - 8,80 (1H, m)
MS m/e (M + H)+ 291
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 31 e um material de partida de aminoéster apropriado:
133
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH
° x'x X\ XTN N N o F 135 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-[2-(4fluorofenil)etóxi]piridin-2- il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,91-1,04 (3 H, m), 1,21 - 1,28 (4 H, m), 1,55 1,64 (7H, m), 1,82 (1H, d), 2,14-2,19 (1H, m), 2,22-2,28 (1H, m), 2,90 (2 H, d), 3,10 (2 H, t), 3,64 (1H, t), 4,16 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,66 - 4,70 (2H, m), 6,44 (1 H, d), 7,13 7,18 (2H, m), 7,29 - 7,37 (3H, m), 7,99 (1H, d), 12,19 (1H, s) 484; HPLC tR = 2,91 min
Intermediário 31
6-cloro-N-cicloexil-2-[2-(4-fluorofenil)etóxi]nicotinamida
F
2,6-dicloro-N-cicloexilnicotinamida (Intermediário 1, 273 mg,
1 mmol) foi agitada em 1,4-dioxano (4 ml). A esta solução foi adicionado álcool 4-fluorofenotílico (154 mg, 1,1 mmol) seguido por hexametildisililamida de bis-sódio 1,0 M em THF (1,1 ml, 1,1 mmol). O tubo foi selado e submetido ao aquecimento de microonda a 150° C (Biotage
Initiator 300W) por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído 10 com água (15 ml) e extraído com diclorometano (2 x 20 ml). O extrato combinado foi lavado com salmoura (20 ml) secado em MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto foi purificado em SiO2 (40 g) eluindo com acetato de etila/isoexano de 0 a 40 % e deu 6-cloro-N-cicloexil-2-[2-(4fluorofenil)etóxi]nicotinamida (153 mg, 40 %) como um sólido branco !H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,99 - 1,33 (5H, m), 1,54
- 1,74 (5H, m), 3,10 (2H, t), 3,65 - 3,72 (1H, m), 4,63 (2H, t), 7,12 - 7,18 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,70 (1H, d), 8,11 (1H, d)
134
MS m/e (Μ + Η)+377.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 32 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ’HRMN8 MS m/e MH*
° xx CK O JU zX > 136 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-(3metilbutóxi)piridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (6 H, d), 1,17 - 1,44 (7 H, m), 1,55 - 1,68 (6H, m), 1,74 - 1,87 (5H, m), 2,12 - 2,26 (2 H, m), 2,77 2,83 (1H, m), 2,96 - 3,02 (1 H, m), 3,77 (1H, t), 4,14 (1H, d), 4,25 (1H, d), 4,39 - 4,43 (2H, m), 6,43 (1 H, d), 7,67 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,19 (1H, bs). 432; HPLC tR = 3,04 min
Intermediário 32
6-cloro-N-cicloexil-2-isoamilnicotinamida
Intermediário 32 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 31 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (6H, d), 1,17 - 1,24 (1H, m), 1,28 (2H, d), 1,36 (2H, t), 1,55 - 1,59 (1H, m), 1,63 - 1,71 (2H, m),
1,66 - 1,71 (2H, m), 1,75 - 1,83 (2H, m), 1,85 (1H, s), 3,77 (1H, t), 4,38 (2H, t), 7,20 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,09 (1H, d)
MS m/e (M + H)+325
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 33 e um material de partida de aminoéster apropriado:
135
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e ΜΙΓ
° XX Οχ/Ο /X χΧ χΧ 9 XX Ix N N N O X 137 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-(3fenilapropóxi)piridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,29 (7 H, d), 1,54 - 1,67 (4 H, m), 1,80 - 1,88 (4H, m), 2,04 - 2,26 (4 H, m), 2,78 (3H, d), 2,96 (1H, d), 3,75 - 3,82 (1H, m), 4,11 (1H, d), 4,22 (1 H, d), 4,34 - 4,40 (2H, m), 6,43 (1H, d), 7,18 - 7,24 (3 H, m), 7,29 - 7,32 (2H, m), 7,70 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,17 (1H, s) 480; HPLC tR = 3,07 min
Intermediário 33
6-cloro-N-cicloexil-2-(3-fenilapropóxi)nicotinamida
O Intermediário 33 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 31
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (5H, d), 1,56 (1H, d), 1,69 (2H, d), 1,86 (2H, d), 2,04 - 2,11 (2H, m), 2,77 (2H, t), 3,77 - 3,80 (1H, m), 4,33 (2H, t), 7,18-7,21 (2H, m), 7,22 - 7,24 (2H, m), 7,28 - 7,32 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,07 (1H, d)
MS m/e (M + H)+373.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 34 e um material de partida de aminoéster apropriado:
136
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH+
° ο^,ο JL Â J Y ΓγΝ 13 8 Ácido 2- [(3S)-l-[5(cicloexilcarb amoil)-6-(2piridin-3-iletóxi)piridin2-il]-3piperidil]acéti co 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,94 (2H, d), 1,05 - 1,35 (4 H, m), 1,39 - 1,70 (7 H, m), 1,84 (2H, d), 2,14 - 2,20 (1H, m), 2,22 - 2,28 (1 H, m), 2,83 (1H, d), 3,00 (1H, d), 3,14 (2H, t), 3,64 (1H, t), 4,15 (1 H, d), 4,25 (1H, d), 4,69 - 4,73 (2H, m), 6,44 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,35 7,38 (1 H, m), 7,75 - 7,77 (1H, m), 7,98 (1H, d), 8,45 - 8,47 (1 H, m), 8,54 (1H, d), 12,19 (1H,s) 467; HPLC tR = 1,67 min
Intermediário 34
6-cloro-N-cicloexil-2-(2-piridin-3-iletóxi)nicotinamida
O Intermediário 34 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 31 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 - 1,05 (1H, m), 1,08 (1H, s), 1,10 - 1,11 (1H, m), 1,14 - 1,18 (1H, m), 1,25 (1H, d), 1,53 - 1,57 (1H, m), 1,62 - 1,66 (2H, m), 1,69 - 1,74 (2H, m), 3,13 (2H, t), 3,66 - 3,70 (1H, m), 4,65 (2H, t), 7,21 (1H, d), 7,33 - 7,36 (1H, m), 7,73 - 7,78 (2H, m),
8,08 (1H, d), 8,45 - 8,46 (1H, m), 8,54 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ 360
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 35 e um material de partida de aminoéster apropriado:
137
Composto Ex Nome ‘hrmnô MS m/e MH+
° χχ o. JL JL J XX XX 7^ N N O O 1 13 9 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6metóxipiridin-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,31 (7 H, d), 1,62 (4H, d), 1,84 (4H, d), 2,19 (2H, d), 2,79 - 2,84 (1 H, m), 3,01 (1H, d), 3,75 - 3,78 (1H, m), 3,93 (3H, s), 4,13 (1H, d), 4,30 (1H, d), 6,43 (1 H, d), 7,61 (1H, d), 7,99 (1H, d), 12,19 (1H, s) 376; HPLC tR = 2,45 min
Intermediário 35
6-cloro-N-cicloexil-2-metoxinicotinamida
O Intermediário 35 foi preparado usando um método análogo 5 àquele usado para preparar o intermediário 31
Ή RMN (499,8 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (1H, d), 1,27 - 1,37 (4H, m), 1,57 - 1,59 (1H, m), 1,71 (2H, t), 1,83 (2H, d), 3,77 (1H, d), 3,97 (3H, d), 7,19 - 7,21 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,05 - 8,07 (1H, m)
MS m/e (M + H)+ 269
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 36 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNd MS m/e MH’
° XX CK.Q JX J X XX n 140 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6propóxipiridin-2-il]-3piperidil]acéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,02 (3 H, t), 1,19 - 1,44 (7 H, m), 1,56 (1 H, d), 1,66 (3H, d), 1,81 (6H, d), 2,13 - 2,26 (2H, m), 2,77 - 2,83 (1H, m), 2,99 (1H, t), 3,77 (1H, t), 4,13 (1H, d), 4,23 - 4,35 (3 H, m), 6,43 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,00 (1H, d), 12,17 (1H, s) 404; HPLC tR = 2,79 min
Intermediário 36
138
6-cloro-N-cicloexil-2-propoxinicotinamida
O Intermediário 36 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 31
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, t), 1,17 - 1,39 (5H, m), 1,54 - 1,57 (1H, m), 1,67 - 1,70 (2H, m), 1,75 - 1,81 (2H, m), 1,84 (2H, s), 3,76 - 3,79 (1H, m), 4,30 (2H, t), 7,20 (1H, d), 7,97 (1H, d), 8,09 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ 297
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 37 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e ΜΗ*
° rY o. ,o A, AJ XA/XA N N N > 14 1 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-(lpiperidil)piridin-2-il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,16 (1H, d), 1,21 (1H, s), 1,25 (2H, d), 1,31 (1H, s), 1,34 (1H, s), 1,42 (1H, d), 1,54 (2 H, d), 1,63 - 1,64 (5H, m), 1,71 (2H, d), 1,81 (2 H, d), 1,86 (2H, s), 1,90 (1H, s), 2,12-2,17 (1H, m), 2,20 - 2,26 (1 H, m), 2,72 2,97 (2H, m), 3,01 - 3,03 (4 H, m), 3,71 (1H, t), 4,15 (1H, d), 4,22 (1 H, d), 6,44 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,69 (1H, d), 12,16 (1H, s) 429; HPLC tR = 1,82 min
Intermediário 37
6-cloro-N-cicloexil-2-piperidin-1 -ilnicotinamida
2,6-dicloro-N-cicloexilnicotinamida (273 mg, 1 mmol),
139 piperidino (109 ul, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (345 mg, 2,5 mmol) em butironitrila (4 ml) foram selados em um tubo de microonda e aquecidos (Biotage initiator) a 150° C por 1 hora. A reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com diclorometano (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram 5 secados em MgSO4, filtrados e evaporados. O produto bruto foi purificado em
S1O2 (12 g) eluindo com acetato de etila/isoexano de 0 a 30 % e deu 6-cloro2(piperidino)-N-cicloexil-nicotinamida (100 mg, 33 %) como um pó branco.
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (5H, d), 1,56 - 1,60 (7H, m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 1,83 (2H, d), 3,29 - 3,30 (4H, m), 3,65 - 3,68 10 (1H, m), 6,80 (1H, d), 7,55 (1H, d), 8,31 (1H, d)
MS m/e (M + H)+322
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 38 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNd MS m/e MH4
0 γΆ CK.O > Y π Cl 14 2 Ácido 2-[(3S)-l[6-[2-(4clorofenila)etilamino]-5(cicloexilcarbamoil)pir idin-2-il]-3piperidil]-acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,12 (1H, d), 1,25 (5 H, s), 1,39 (1H, d), 1,45 (1H, d), 1,58 1,87 (8 H, m), 2,12 - 2,17 (1H, m), 2,20 - 2,26 (1H, m), 2,74 (1 H, d), 2,79 - 2,86 (2 H, m), 2,86 (lH,m), 3,54 (2H, q), 3,64 (1H, s), 4,20 (2H, d), 5,95 (1 H, d), 7,25 (2H, d), 7,34 (2H, d), 7,59 (1H, d), 7,76(1 H, t), 12,15 (1H, bs). 498; HPLC tR = 3,16 min
Intermediário 3 8
6-cloro-2- {[2-(4-clorofenila)etil]amino} -Ncicloexilnicotinamida
Cl
140
O Intermediário 38 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 *H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,09 - 1,29 (5H, m), 1,58
- 1,78 (5H, m), 2,85 (2H, t), 3,57 (2H, q), 3,68 (1H, d), 6,62 (1H, d), 7,28 (2H, 5 d), 7,35 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,62 (1H, t)
MS m/e (M + H)+393.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 39 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e mhE
0 XX jCln N N N—< 3 $ F 143 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-[3-(4fluorofenil)pirrolidin-1il]-piridin-2il]-3piperidil]acéti co 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,09 - 1,30 (7 H, m), 1,45 (1H, d), 1,38 - 1,80 (10H, m), 2,11 -2,34 (3H, m), 2,64 - 2,73 (1 H, m), 2,89 (1H, d), 3,52 (2H, d), 3,56 (1H, d), 3,61 (1H, d), 3,69(1 H, t), 4,18 (2H, d), 6,05 (1H, d), 7,12 7,17 (2H, m), 7,33 (3 H, m), 7,79 (1H, d) 509; HPLC tR = 2,76 min
Intermediário 39
6-cloro-N-cicloexil-2-[3-(4-fluorofenil)pinOlidin-lil]nicotinamida
O Intermediário 39 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (5H, d), 1,66 (5H,
d), 1,96 - 2,02 (1H, m), 2,26 - 2,28 (1H, m), 3,39 (1H, d), 3,44 (1H, d), 3,51 -
3,55 (2H, m), 3,63 - 3,66 (1H, m), 3,71 - 3,75 (1H, m), 6,65 (1H, d), 7,14 -
7,19 (2H, m), 7,32 - 7,36 (2H, m), 7,46 (1H, d), 8,31 (1H, d)
141
MS m/e (M + H)+402.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 40 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto 3 Ex Nome 'HRMNÓ MS m/e MI~T
° Χ^Ί Ο,,Ο /-x JX J XíxXXX N N N > u 144 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-(3,4diidro-ÍHisoquinolin-2il)-piridin-2il]-3piperidil]acéti co 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,01 - 1,11 (3H, m), 1,20 - 1,30 (3 H, m), 1,32 1,67 (4H, m), 1,68 - 1,93 (4 H, m), 2,12 - 2,25 (2H, m), 2,71 2,77 (1 H, m), 2,94 - 3,0 (3H, m), 3,49 (2H, t), 3,68 (1H, t), 4,10 (1H, d), 4,25 (1 H, d), 4,30 (2H, s), 6,36 (1H, d), 7,15 (5 H, d), 7,71 (1H, d), 8,36 (1H, d), 12,11(1 H, bs) 477; HPLC tR = 2,85 min
Intermediário 40
6-cloro-N-cicloexil-2-(3,4-dihydroisoquinolin-2( 1H)il)nicotinamida
O Intermediário 40 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 *H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 - 1,40 (5H, m), 1,53
- 1,61 (1H, m), 1,71 (1H, d), 1,68 - 1,73 (1H, m), 1,85 (2H, d),2,90 (2H, m)
3,63 (2H, t), 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,47 - 4,57 (2H, m), 6,82 (1H, t), 7,15 - 7,19 (4H, m), 7,56 (1H, d), 8,35 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ 370
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 41 e um material de partida de aminoéster apropriado:
142
Composto Ex Nome 'hrmnô MS m/e Mlf
tí- o 145 ácido 2-[(3S)- 1- [5(cicloexilcarba moil)-6-(4fenilapiperazi n-l-il)piridin- 2- il]-3piperidil]acéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,03 - 1,28 (7 H, m),-1,29- 1,51 (2H, m), 1,51 1,68 (3H, m), 1,68 - 1,84 (4 H, m), 2,23 - 2,37 (3H, m), 2,76 2,82 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1 H, m), 3,24 (1H, s), 3,25 (6H, m), 3,72 - 3,75 (1 H, m), 4,14 (1H, d), 4,23 (1H, d), 6,45 (1 H, d), 6,81 (1H, t), 6,99 (2H, d), 7,22 - 7,26 (2 H, m), 7,80 (1H, d), 8,43 (1H, d) 505; HPLC tR = 3,28 min
Intermediário 41
6-cloro-N-cicloexil-2-(4-fenilapiperazin-1 -il)nicotinamida
O Intermediário 41 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,15-1,33 (5H, m), 1,51
- 1,61 (1H, m), 1,68 - 1,77 (2H, m), 1,80 - 1,91 (2H, m), 3,22 (1H, s), 3,24 (3H, t), 3,49 (4H, t), 3,71 (1H, t), 6,80 (1H, t), 6,88 (1H, d), 6,96 - 6,99 (2H, m), 7,22 - 7,26 (2H, m), 7,61 (1H, d), 8,32 (1H, d)
MS m/e (M + H)+399.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 42 e um material de partida de aminoéster apropriado:
143
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MEE
° XX O..O JX X. J xxixx Ν Ν Ν η XX Φ F 14 6 Ácido 2-[(3S)- 1- [5(cicloexilcarba moil)-6-[4-(4fluorobenzoil)piperaz in-1 -il]piridin- 2- il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,05 - 1,43 (8 H, m), 1,55 - 1,90 (8 H, m), 2,11 2,25 (2H, m), 2,45 - 2,47 (1H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,94 (1H, d), 3,15 (4H, s), 3,69 3,74 (4 H, m), 4,11 (1H, d), 4,24 (1H, d), 6,41 (1H, d), 7,29 (2H, t), 7,51 - 7,55 (2 H, m), 7,72 (1H, d), 8,25 (1H, d) 552; HPLC tR = 2,53 min
Intermediário 42
6-cloro-N-cicloexil-2- [4-(4-fluorobenzoil)piperazin-1 il]nicotinamida
O Intermediário 42 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 ]H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 - 1,35 (6H, m), 1,58 (1H, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3,39 (5H, s), 3,64 - 3,69 (3H, m), 6,90 (1H, d), 7,27 - 7,32 (2H, m), 7,51 - 7,54 (2H, m), 7,61 (1H, d), 8,36 (1H, d) 10 MS m/e (M + H)+445.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 43 e um material de partida de aminoéster apropriado:
144
Composto Ex Nome ’HRMNÔ MS m/e MtT
o.. ,o Jt J. J Ν ν ν η 14 7 Ácido 2-[(3S)l-[6-(4acetilpiperazin -l-il)-5(cicloexilcarbamoil)piri din-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,02 - 1,48 (7 H, m), 1,51-1,98 (8 H, m), 2,03 (3H, s), 2,18 (2H, d), 2,70 2,76 (1 H, m), 2,94 (1H, t), 3,06 (2H, t), 3,12 (2H, t), 3,54 (4 H, d), 3,70 - 3,72 (1H, m), 4,12 (1H, d), 4,25 (1 H, d), 6,41 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,29 (1H, d), 11,98 (1H, vbs). 472; HPLC tR = 1,99 min
Intermediário 43
2-(4-acetilpiperazin-l-il)-6-cloro-N-cicloexilnicotinamida
ch3
O Intermediário 43 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (5H, d), 1,59 (1H, d), 1,72 (2H, d), 1,84 (2H, d), 2,01 (3H, s), 3,36 - 3,39 (4H, m), 3,52 (4H, q),
3,66 - 3,70 (1H, m), 6,88 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,36 (1H, d)
MS m/e (M + H)+365.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 44 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH
0 ί”Ύ O. _O Â, Á J T JI N'^ Ν 0 148 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-(4etilsulfonilpiperazin-l-il)piridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,07 - 1,50 (11 H, m), 1,57 - 1,86 (8 H, m), 2,13 2,25 (2H, m), 2,67 - 2,74 (1H, m), 2,94 (1H, d), 3,12 (2H, q), 3,28 (4 H, d), 3,29 (4H, d), 4,10 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,39 (1H, d), 7,69 (1 H, d), 8,14 (1H, d), 12,19 (1H, s) 522; HPLC tR = 2,34 min
145
Intermediário 44
6-cloro-N-cicloexil-2-[4-(etilsulfonil)piperazin-lil]nicotinamida
o
O Intermediário 44 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,35 (8H, m), 1,54
- 1,62 (1H, m), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, s), 3,11 (2H, q), 3,25 (4H, t), 3,39 3,42 (4H, m), 3,63 - 3,70 (1H, m), 6,90 (1H, d), 7,60 (1H, d), 8,36 (1H, d)
MS m/e (M + H)+415
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 45 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MHf
N N N η ° il j 14 9 Ácido 2-[(3S)l-[6-[4(benzenosulfonil)piperaz in-l-il]-5(cicloexilcarbamoil)pirid in-2-il]-3piperidiljacético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,74 - 1,42 (7 H, m), 1,5 1,71 (7H, m), 1,79 - 1,90 (2H, m), 2,13 - 2,24 (2H, m), 2,68 2,74 (1 H, m), 2,99 (4 H, s), 3,13 (4H, t), 3,52 - 3,59 (1H, m), 4,06 (1H, d), 4,28 (1H, d), 6,43 (1H, s), 7,68 - 7,73 (3 H, m), 7,76 - 7,78 (2 H, m), 7,80 (1H, s), 8,16 (1H, d), 12,22 (1H, s) 570; HPLC tR = 2,66 min
Intermediário 45
6-cloro-N-cicloexil-2-[4-(fenilsulfonil)piperazin-lil]nicotinamida
146
O Intermediário 45 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 MS m/e (M + H)+464.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 46 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH'
° rY o. .o AL A\ A Y jCY Y N N N η YA Y^-N^^O 6 150 Ácido 2- [(3S)-l-[5(cicloexilcarbamoil)-6(4fenilametoxic arbonilpiperaz in-l-il)piridin-2-il]-3piperidil]acéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,08 - 1,49 (7 H, m), 1,53 - 1,87 (8 H, m), 2,162,22 (2H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,90 - 3,00 (1H, m), 3,11 (4 H, t), 3,55 (4H, s), 3,71(1H, s), 4,08 (1H, d), 4,24 (1 H, d), 5,12 (2H, s), 6,41 (1H, d), 7,33 - 7,39 (5H, m), 7,75 (1H, d), 8,25 (1H, d), 12,12 (1H, bs) 564; HPLC tR = 2,83 min
Intermediário 46
4-[6-cloro-3-(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il]piperazino-l- carboxilato de benzila
O Intermediário 46 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 - 1,35 (5H, m), 1,58
147 (1Η, d), 1,71 (2H, d), 1,83 (2H, d), 3,4 - 3,48 (4H, m), 3,50 (4H, s), 3,69 (1H, d), 5,11 (2H, s), 6,88 (1H, d), 7,32 - 7,39 (5H, m), 7,60 (1H, d), 8,35 (1H, d) MS m/e (M + H)+ 457
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao 5 Exemplo 1, usando o Intermediário 47 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ]HRMNÔ MS m/e MH4
° AA O. ,O Αχ Ax X XXjCA N N 15 1 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6propilaminopiridin-2-il]-3piperidil]acéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,90 (3 H, t), 1,27 1,30 (7 H, m), 1,61 - 1,74 (10 H, m), 2,10 - 2,24 (2 H, m), 2,90 - 2,80 (2H, m), 3,27 (2H, t), 3,67 (1H, bs), 4,19-4,24 (2 H, m), 5,92 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,75(1 H, d), 8,76 (1H, bs), 12,12 (1H, bs) 403; HPLC tR = 2,71 min
Intermediário 47
6-cloro-N-cicloexil-2-(propilamino)nicotinamida.
ci^n^nh^^3
O Intermediário 47 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, t), 1,21 - 35 (5H, m), 1,57 (3H, d), 1,75 (4H, d), 3,27 - 3,31 (2H, m), 3,70 (1H, m), 6,59 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,68 (1H, t)
MS (M + H)= 296
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 48 e um material de partida de aminoéster apropriado:
148
Composto Ex Nome 'HRMNÓ MS m/e ΜΕΓ
O XX o. ,o JL /L J X XX . N N N X |] 152 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6(fenotilamino)piridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,08 - 1,48 (7 H, m), 1,58 - 1,88 (8 H, m), 2,11 2,17 (1H, m), 2,21 - 2,26 (1H, m), 2,77 (4 H, d), 3,55 (2H, s), 3,65 (1H, s), 4,24 (2 H, d), 5,95 (1H, d), 7,17 - 7,31 (5H, m), 7,59(1 H, s), 7,76 (1H, d), 8,81 (1H, s), 12,16(1 H, s) 465; HPLC tR = 2,98 min
Intermediário 48
6-cloro-N-cicloexil-2-[(2-fenilaetil)amino]nicotinamida
O Intermediário 48 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 - 1,30 (5H, m), 1,75 (5H, d), 2,85 (2H, t), 3,55 - 3,60 (2H, m), 3,60 - 3,71 (1H, m), 6,62 (1H, d),
7,21 - 7,32 (5H, m), 7,94 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,65 (1H, s)
MS (Μ + H) = 358
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 49 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH
° XX CK O X\ X\ X XX jCx N N n— ó 153 Ácido 2-[(3S)- 1- [5(cicloexilcarba moil)-6-(metilfenotilamino)piridin- 2- il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,19 (7 H, d), 1,61 (8 H, d), 1,81 - 1,89 (2H, m), 2,12 - 2,26 (1H, m), 2,70-2,75 (1 H, m), 2,82 (4 H, d), 2,93 (1H, t), 3,47 - 3,56 (2H, m), 3,62 - 3,66(1 H, m), 4,20 (2 H, d), 6,26 (1H, d), 7,19 (3H, t), 7,27 (2H, d), 7,54 (1 H, d), 8,00 (1H, d), 12,15 (1H, bs). 479; HPLC tR = 2,12 min
149
Intermediário 49
6-cloro-N-cicloexil-2-[metil(2-fenilaetil)amino]nicotinamida
O Intermediário 49 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37
RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 - 1,33 (5H, m), 1,50
- 1,80 (5H, m), 2,83 (2H, t), 2,94 (3H, s), 3,57 (1H, d), 3,59 (1H, d), 3,64 -
3,67 (1H, m), 6,69 (1H, d), 7,19 - 7,22 (1H, m), 7,25 - 7,32 (4H, m), 7,46 (1H, d), 8,32 (1H, d)
MS (M + H) = 372
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 50 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MÁ
° XX Ο. ,Ο JL J XXXa N Ν Ν N— 3 ò 154 Ácido 2-[(3S)- 1- [5(cicloexilcarba moil)-6-(metilpropilamino)piridin- 2- il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,82 (3 H, t), 1,08 1,71 (13H, m), 1,81 (4 H, d), 2,10-2,22 (2H, m), 2,64-2,71 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,86 (1 H, d), 3,14 - 3,25 (2 H, m), 3,63 - 3,68 (1H, m), 4,11 (1H, d), 4,20 (1 H, d), 6,18 (1H, d), 7,49 (1H, d), 8,22 (1H, d), 12,16 (1H, s) 417; HPLC tR = 1,64 min
Intermediário 50
6-cloro-N-cicloexil-2-[metil(propil)amino]nicotinamida
O Intermediário 50 foi preparado usando um método análogo
150 àquele usado para preparar o intermediário 37 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (3H, t), 1,10 - 1,34 (5H, m), 1,48 - 1,60 (3H, m), 1,69 - 1,73 (2H, m), 1,81 (2H, d), 2,89 (3H, s),
3,30 - 3,40 (2H, m), 3,63 - 3,67 (1H, m), 6,64 (1H, d), 7,42 (1H, d), 8,32 (1H, d)
MS (M + H) = 310
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 51 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MI+
° xx CK .O /L J χχχτχ N N N \ 15 5 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6pirrolidin-l-ilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,47 - 1,91 (19 H, m), 2,14-2,21 (2H, m), 2,64 (1H, d), 2,86 (1 H, s), 3,48 (4 H, s), 3,68 (1H, m), 4,09 (1H, d), 4,19 (1H, d), 6,00 (1H, d), 7,29 (1 H, d), 7,81 (1H, d), 12,16 (1H, bs) 415; HPLC tR = 1,85 min
Intermediário 51
6-cloro-N-cicloexil-2-pirrolidin-1 -ilnicotinamida
O Intermediário 51 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 - 1,35 (6H, m) 1,50 - 1,71 (4H, m), 1,80 - 1,87 (6H, m), 3,33 - 3,37 (2H, m), 3,64 - 3,67 (1H, m),
6,60 (1H, d), 7,41 (1H, d), 8,28 (1H, d)
MS (Μ + H) = 308.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 52 e um material de partida de aminoéster apropriado:
151
Composto Ex Nome ‘HRMNÔ MS m/e ΜΕΓ
0 XX Ov _o XL A X XX XXX ^Y Ν Ν Ν η XA A-0 15 6 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6morfolin-4-ilpiridin-2-il]-3piperidiljacéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,10 - 1,48 (7 H, m), 1,58 - 1,73 (4H, m), 1,75 1,92 (4 H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1 H, m), 2,97 (1H, d), 3,09 (4H, t), 3,68 3,73 (5 H, m), 4,12 (1H, d), 4,24 (1H, d), 6,41 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,33 (1 H, d), 12,10 (1H, s) 431; HPLC tR = 2,24 min
Intermediário 52
6-cloro-N-cicloexil-2-morfolin-4-ilnicotinamida
O Intermediário 52 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 - 1,33 (5H, m), 1,52
- 1,65 (1H, d), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,81 - 1,90 (2H, m), 3,30 - 3,40 (4H, m),
3,68 - 3,72 (5H, m), 6,88 (1H, d), 7,59 (1H, d), 8,30 (1H, d)
MS (Μ + H) = 324.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 53 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ’HRMN8 MS m/e Mtf
° xx o. ,o XX X\ X XX Xa i Ν N ,N 15 8 Ácido 2-[(3S)-l[5-(cicloexilmetilcarbamoil)-6(metil-propilamino)piridin-2- il]-3piperidil]acético 1H RMN (500,13 MHz, DMSO-d6) 0,86 (3H, t), 1,11 1,33 (4 H, m), 1,47 - 1,71 (10 H,m), 1,78 (2H, d), 1,84- 1,88 (1H, m), 1,92 - 1,97 (1 H, m), 2,14 - 2,24 (2H, m), 2,75 (2H, d), 2,77 (3 H, s), 2,87 (3H, s), 2,95 (2H, m), 4,02 (1H, d), 4,11 - 4,15 (1 H, m), 6,04 (1H, d), 7,09 (1H, d), 11,85 (1H, vbs). 431; HPLC tR = 2,47 min
Intermediário 54
152
6-cloro-N-cicloexil-N-metil-2[metil(propil)amino]nicotinamida
ch3
O Intermediário 54 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 37 m/z (EI+) (M + H)+ = 324; HPLC tR = 2,90 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 55 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÓ MS m/e MH+
0 XX 0^.0 Jk X XX jOX N N 159 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6-metilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,20 (7 H, d), 1,71 (8H, d), 2,10 - 2,16 (1 H, m), 2,22 - 2,27 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,65 - 2,71 (1 H, m), 2,87 (1H, d), 3,66 - 3,69 (1H, m), 4,18-4,23 (2 H, m), 6,59 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,87 (1H, s), 12,16 (1H, s) 360; HPLC tR = 1,18 min
Intermediário 55
6-cloro-N-cicloexil-2-metilnicotinamida
Uma solução de ácido 2-metil 6-cloronicotínico (300 mg, 1,75 mmol) e 1-hidrxibenzotriazol (260 mg, 1,92 mmol) foi agitada em diclorometano (25 ml) depois trietilamina (561 ul, 4,02 mmol) e EDAC (401 mg, 2,1 mmol) foram adicionados e agitados por 5 minutos depois 15 cicloexilamina (201 ul, 1,75 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada por mais 16 horas na temperatura ambiente. A reação foi diluída com
153 diclorometano (25 ml), lavada com NaHCO3, sat. HC1 1 M, água, salmoura e secada em MgSO4, filtrada e o solvente evaporado para dar 6-cloro-2-metilN-cicloexilnicotinamida (340 mg, 77 %) como um pó de cor castanho amarelado
RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (5H, d), 1,58 (1H,
s), 1,70 - 1,74 (2H, m), 1,82 - 1,85 (2H, m), 2,47 (3H, s), 3,72 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,37 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ 253
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 56 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH’
0 γ A 160 Ácido 2-[(3S)-l[5-(ladamantilcarbamo il)-6-metil-piridin2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,18 - 1,28 (1H, m), 1,35 - 1,45 (1H, m), 1,64 (7 H, s), 1,80 - 1,86 (2 H, m), 2,02 (9 H, s), 2,10 - 2,16 (1H, m), 2,21 - 2,27 (1H, m), 2,37 (3 H, s), 2,64 - 2,69 (1H, m), 2,83 -2,89 (1H, m), 4,16-4,22 (2H, m), 6,57 (1 H, d), 7,41 (1H, d), 7,45 (1H, s), 12,16 (1H, s) 412; HPLC tR = 1,50 min
Intermediário 56
N-adamantan-1 -il-6-cloro-2-metilnicotinamida
Cl''X'xhrAH3
O Intermediário 56 foi preparado usando um método análogo 15 àquele usado para preparar o intermediário 55 ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 (6H, s), 2,04 (9H,
s), 2,47 (3H, d), 7,36 (1H, d), 7,37 - 7,40 (1H, m), 7,68 (1H, d), 7,96 (1H, s)
MS m/e (M + H)+ 305
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
154
Exemplo 1, usando o Intermediário 57 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome Ή RMN δ MS m/e MH
Y YÁ N'^s' 161 Ácido 2-[(3S)-l[5-(2adamantilcarbamo il)-6-metil-piridin- 2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,23 (1H, t), 1,40 (1H, t), 1,50 (2 H, d), 1,63 1,67 (1H, m), 1,70 (2H, s), 1,82 (8 H, d), 1,92 (2H, s), 2,06 (2 H, d), 2,11 - 2,28 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,66 - 2,71 (1 H, m), 2,88 (1H, d), 3,98 (1H, t), 4,21 (2H, d), 6,60 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,88 (1H, d), 12,18 (1H,bs) 412; HPLC tR = 1,52 min
Intermediário 57
N-adamantan-2-il-6-cloro-2-metilnicotinamida
O Intermediário 57 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 55
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (2H, d), 1,71 (2H,
s), 1,78 - 1,82 (5H, m), 1,85 (1H, s), 1,94 (2H, s), 2,03 (2H, d), 2,47 (3H, s),
4,04 (1H, d), 7,38 - 7,40 (1H, m), 7,73 (1H, d), 8,39 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ 305
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 63 e um material de partida de aminoéster apropriado:
155
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH*
162 Ácido 2-[(3S)-l[5-(2adamantilcarbamoi I)-6-butil-piridin- 2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,87 (3 H, t), 1,24 - 1,33 (3H, m), 1,37 1,52 (3 H, m), 1,57 - 1,66 (3H, m), 1,71 (2H, s), 1,79 (6H, d), 1,85 (2 H, s), 1,93 (2H, s), 2,05 - 2,27 (4 H, m), 2,68 - 2,76 (3 H, m), 2,90 (1H, d), 3,99 (1H, d), 4,21 (2H, d), 6,58 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,86 (1 H, d), 12,09 (1H, bs) 454; HPLC tR = 2,08 min
...·· o 163 Ácido 3-[5-(2adamantilcarbamoil)-6-butilpiridin-2-il]-3azabiciclo[3,l,0]he xano-6-carbocílico 1H RMN (500,13 MHz, DMSO-d6) 0,90 (3H, t), 1,35 (2 H, q), 1,40 (1H, t), 1,56 (2H, d), 1,64 - 1,70 (2H, m), 1,76 (2 H, s), 1,81 - 1,88 (6 H, m), 1,98 (2H, s), 2,06 (2H, d), 2,19 (2H, s), 2,81 (2H, t), 3,50 (2H, d), 3,82 (2 H, d), 4,03 (1H, s), 6,30 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,49 (1H, d) 438; HPLC tR = 1,84 min
Intermediário 58
3-aminoept-2-enoato de etila
N O
3-oxoeptanoato de etila (8,28 g, 48,13 mmol) e acetato de 5 amônio (18,55 g, 240 mmol) foram agitados em etanol (80 ml) na temperatura ambiente por 96 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo agitado em diclorometano (100 ml) por 30 minutos. O sólido formado foi filtrado e o filtrado foi lavado com água (50 ml), salmoura saturada (50 ml) e secado em MgSO4 filtrado e evaporado para dar 3-aminoept-2-enoato de etila (7,8 g, 94 10 %) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 0,90 (3H, t), 1,19 - 1,29 (3H, m), 1,31 - 1,38 (2H, m), 1,47 - 1,57 (2H, m), 2,06 - 2,13 (2H, m), 4,09 (2H, q), 4,52 (1H, s)
MSm/e(M + H)+ 172.
156
Intermediário 59 l-metil-4-(l-aminopentilideno)pent-2-enodioato de 5-etila
n o
3-aminoept-2-enoato de etila (7,8 g, 45,16 mmol) foi agitado em tolueno (80 ml), propiolato de metila (4,865 ml, 54,73 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada sob N2 a 100° C por 96 horas. O solvente foi evaporado para dar um óleo laranja. Cromatografia (SiO2) eluindo com acetato de etila/isoexano de 20 a 40 % deu l-metil-4-(l- aminopentilideno)pent-2-enodioato de 5-etila (9,5 g, 81 %) como um óleo amarelo.
1H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 0,96 (3H, q), 1,35 - 1,50 (5H, m), 1,60 - 1,68 (2H, m), 2,05 (1H, s), 2,54 (2H, t), 3,74 (3H, s), 4,13 (1H, q), 4,26 (2H, q), 6,21 (1H, d), 7,64 - 7,70 (1H, m)
MS m/e (M + H)+ 256.
Intermediário 60
2-butil-6-oxo-l,6-diidropiridino-3-carboxilato de etila o
ch3 l-metil-4-(l-aminopentilideno)pent-2-enodioato de 5-etila (2 g, 7,8 mmol) e terc-butóxido de sódio (100 mg, 1 mmol) foram agitados em NMP (20 ml). A solução foi aquecida a 180° C por 4 horas dando uma solução muito escura. No esfriamento a reação foi diluída com gelo/água (50 ml) e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água (10 ml) e secado para dar 2-butil-6-oxo-l,6-diidropiridino-3-carboxilato de etila (1,35 g, 78 %) como um pó cinza.
157 ’Η RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, t), 1,28 (3H, t),
1,31 - 1,38 (2H, m), 1,50 - 1,58 (2H, m), 2,90 (2H, m), 4,22 (2H, q), 6,21 (1H, d), 7,82 (1H, d), 11,97(1H, s)
MS m/e (M + H)+ 224.
Intermediário 61
2-butil-6-cloronicotinato de etila o
ch3
2-butil-6-oxo-l,6-diidropiridino-3-carboxilato de etila (450 mg, 2,02 mmol) foi agitado em oxicloreto de fósforo (10 ml, 30,5 mmol) e aquecido a 120° C por 2 horas dando uma solução marrom clara. A reação foi evaporada e o resíduo foi coletado em EtOAc (25 ml), lavado com água (25 ml), salmoura saturada (25 ml) depois secado em MgSO4 filtrado e evaporado. A cromatografia do resíduo (SiO2) eluindo com acetato de etila/isoexano de 10 a 30 % deu 2-butil-6-cloronicotinato de etila (395 mg, 81 %) como um óleo claro.
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (3H, t), 1,30 - 1,39 (5H, m), 1,58 - 1,65 (2H, m), 3,02 (2H, t), 4,34 (2H, q), 7,48 (1H, d), 8,16 -
8,19 (1H, m)
MS m/e (M + H)+ 242
Intermediário 62 ácido 2-butil-6-cloronicotínico o
ch3
2-butil-6-cloronicotinato de etila (395 mg, 1,63 mmol) foi
158 agitado em metanol (10 ml) e hidróxido de sódio 2 M (2 ml, 4 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo coletado em gelo/água (10 ml) e acidificado com HC1 2 Μ. A solução leitosa foi extraída com diclorometano (2x15 ml) e os extratos combinados foram secados em MgSCfl, filtrados e evaporados, trituração com isoexano deu ácido 2-butil-6-cloronicotínico (300 mg, 86 %) como um sólido branco.
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (3H, t), 1,29 - 1,38 (2H, m), 1,58 - 1,66 (2H, m), 3,06 (2H, t), 7,45 (1H, d), 8,17 (1H, d), 13,41 (1H, s)
MS m/e (M + H)+214.
Intermediário 63
N-adamantan-2-il-2-butil-6-cloronicotinamida
ch3
Uma solução de cloreto de oxalila (0,105 ml, 1,20 mmol) em diclorometano (2 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de ácido 2-butil-6-cloronicotínico (214 mg, 1,00 mmol), em diclorometano (25 ml) em um período de 2 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em DCM (5 ml). Esta solução foi adicionada às gotas a uma solução agitada de cloridreto de 2-adamantanamina (188 mg, 1,00 mmol) e N-etildiiso-propilamina (0,693 ml, 4,01 mmol) em diclorometano (20 ml) em um período de 2 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml), e lavada sequencialmente com HC1 0,1 M (20 ml), NaHCO3 saturado (20 ml), e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir N159 adamantan-2-il-2-butil-6-cloronicotinamida (290 mg, 83 %)
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (3H, t), 1,24 - 1,34 (2H, m), 1,50 (2H, d), 1,57 - 1,64 (2H, m), 1,71 (2H, s), 1,82 (6H, d), 1,92 (2H, s), 2,03 (2H, d), 2,77 (2H, t), 4,05 (1H, t), 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,43 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ = 347
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 64 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNô MS m/e MH
'V+° 164 Ácido 2-[(3S)l-[6-butil-5(cicloexilcarbamoil)pirid in-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,87 (3 H, t), 1,02 1,48 (10 H, m), 1,55 - 1,88 (9 H, m), 2,11 - 2,27 (2H, m)„ 2,75 (3H, t), 2,88 (1H, d), 3,67 (1 H, s), 4,20 (2H,t), 6,57 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,84 (1 H, d), 12,07 (1H, s) 402; HPLC tR = 1,65 min
Intermediário 64
2-butil-6-cloro-N-cicloexilnicotinamida
ch3
Intermediário 64 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 63
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (3H, t), 1,09 - 1,36 (7H, m), 1,56 - 1,63 (3H, m), 1,70 - 1,74 (2H, m), 1,83 (2H, s), 2,78 (2H, t),
3,69 - 3,76 (1H, m), 7,38 (1H, d), 7,70 (1H, d), 8,39 (1H, d)
MS m/e (M + H)+ 295
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 1, usando o Intermediário 65 e um material de partida de aminoéster apropriado:
160
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e ΜΕΓ
O O. ,0 Á J Y. jlXj Ν N γ-y 165 Ácido 2-[(3S)l-[5(cicloexilcarba moil)-6ciclopropilpiridin-2-iI]-3piperidil]acéti CO 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,78 - 0,97 (6 H, m), 1,07 - 1,45 (7 H, d), 1,55 - 1.90 (7H, d), 2,10 - 2,23 (2H, m), 2,65 - 2,70 (1H, m), 2,84 - 2.91 (1 H, m), 3,68 - 3,71 (1H, m), 4,09 (1H, d), 4,17 (1 H, d), 6,50 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,88 (1H, d), 12,09(1 H, s) 386 HPLC tR = 2,2 min
Intermediário 65
6-cloro-N-cicloexilnicotinamida
Uma solução de cloreto de 6-cloro-2-ciclopropilnicotinoila (PATENT W02005/080342) (0,216 g, 1 mmol) em DCM (2,5 ml) foi 5 adicionada às gotas a uma solução agitada de cicloexilamina (0,171 ml, 1,50 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,606 ml, 3,50 mmol) em THF (5 ml) a 20°
C, em um período de 2 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 ml) e lavada sequencialmente com HCl 2 M (10 ml), NaHCO3 10 saturado (10 ml), e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi coletada de um cartucho de separação de fase (15 ml) e evaporada para produzir o produto bruto. Este foi triturado com Et2O para dar um sólido que foi coletado pela filtração e secado sob vácuo para dar 6-cloro-N-cicloexil-2ciclopropilnicotinamida (79 %) como um sólido branco.
m/z (EI+) (M + H)+ = 279; HPLC tR = 2,43 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 66 e um material de partida de aminoéster apropriado:
161
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH
o A?\ O. .0 JX Y X \ y^ ν n y-7 166 Ácido 2-[(3S)l-[5-(2adamantilcarba moil)-6ciclopropilpiridin-2-il]-3piperidil]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,78 - 0,81 (2H, m), 0,84 - 1,00 (2H, m), 1,20 - 1,44 (2 H, m), 1,51 (2H, d), 1,61 - 1,64 (1H, m), 1,71 (2 H, s), 1,83 (8H, d), 1,94 (2H, s), 2,05 - 2,22 (4 H, m), 2,42 - 2,46 (1H, m), 2,65 - 2,71 (1H, m), 2,88( 1H, t), 4,01 (1H, t), 4,10 (1H, d), 4,18 (1H, d), 6,52 (1H, d), 7,43 (1 H, d), 7,86 (1H, d), 12,01 (1H, vbs). 438 HPLC tR = 2,74 min
Intermediário 66
N-adamantan-2-il-6-cloro-2-ciclopropilnicotinamida
O Intermediário 66 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 65 m/z (EI+) (M + H)+ = 331; HPLC tR = 2,92 min.
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 1, usando o Intermediário 67 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome 'HRMNÔ MS m/e MH4
0 ΛΆ °<^° .....0 X J T v_/ 16 7 Ácido 2-[(3S)l-[6ciclopropil-5[[(2r, 5s)-5- hidróxi-2adamantil]carba moil]piridin-2il]-3piperidil]acétic 0 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,78 - 0,81 (2 H, m), 0,91 (1H, q), 0,97 (1H, t), I, 25 (2H, s), 1,33 (2H, d), 1,41 (1H, s), 1,63 (4 H, d), 1,73 (2H, d), 1,79 (2H, d), 1,94 (1H, s), 1,98 (2 H, d), 2,06 (2H, s), 2,10-2,15 (1H, m), 2,17-2,22 (1 H, m), 2,41 - 2,46 (1H, m), 2,68 (1H, d), 2,88 (1 H, d), 3,92 (1H, t), 4,09 (1H, d), 4,18 (1H, d), 4,37 (1H, s), 6,51 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,83 (1 H, d), II, 99(1H, bs) 454 HPLC tR = 1,75 min
162
Intermediário 67
Trans-4-cloro-2-ciclopropil-N-((2r,5s)-5-hidróxiadamantan-2il)nicotinamida
O Intermediário 67 foi preparado usando um método análogo àquele usado para preparar o intermediário 65 m/z (EI+) (M + H)+ = 347; HPLC tR = 1,86 min.
Exemplo 168
Ácido____________2-r(3R)-l-r5-(Cicloexil-metil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil1acético
6-Chloro-N-cicloexil-2-propilsulfanil-piridino-3-carboxamida (Intermediário 2, 1,46 g, 4,66 mmol ), cloridreto de acetato de Metil-(R)-3Piperidino (0,90 g, 4,66 mmol), K2CO3 (1,93 g, 13,98 mmol) e butironitrila foram misturados em um tubo de microonda e agitados a 170° C por 2 horas. A mistura mudou de uma mistura branca escassamente solúvel para uma solução laranja. A maior parte da butironitrila foi evaporada sob pressão reduzida. Água (20 ml) foi adicionada e o produto foi extraído em EtOAc (2 x 40 ml), lavado com salmoura (10 ml), secado em MgSO4; filtrado e evaporado sob pressão reduzida para dar um óleo laranja. O mesmo foi pré carregado em Celite e purificado pela cromatografia de coluna cintilante (SiO2, gradiente de eluente: de % a 50 %, hexano:EtOAc) para produzir 2-[(3R)-l-[5(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila como um óleo levemente amarelo que cristalizou para dar um sólido branco
163 (1,15 g, 57%).
A mistura bruta foi depois dissolvida em THF (25 ml), sob N2, em vidraria seca e uma solução 1 N de LiHMDS (2,92 ml, 2,92 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente. Depois de agitar por 2 horas na temperatura ambiente Mel (199 μΐ, 3,12 mmol) foi adicionado e a solução amarela clara resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida e particionada entre EtOAc (50 ml) e NH4C1 saturado aq. (20 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml) e os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrado e evaporado para dar uma goma amarela clara. A purificação pela cromatografia de coluna cintilante (SiO2, gradiente de eluente: hexano.-EtOAc, de 30 % a 80 % de EtOAc) produziu 2-[(3R)-l-[5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]-acetato de metila como uma goma incolor (400 mg, 34 %).
A goma foi dissolvida em metanol e uma solução 2 N aquosa de NaOH (2,6 ml, 5,22 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A TLC não mostrou mais nenhum material de partida. O MeOH foi evaporado sob pressão reduzida e a solução remanescente foi acidificado até o pH 4,6. O produto foi extraído em DCM (2 x 25 ml), lavado com salmoura (10 ml), secado em MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida para dar ácido 2-((3R)-l-[5-(cicloexil-metilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético como uma goma incolor. A mesma foi triturada em éter e para dar um sólido branco (352 mg, 93 %).
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (3H, t), 1,00 - 1,09 (2H, m), 1,25 - 1,40 (2H, m), 1,47 - 1,55 (4H, m), 1,56-1,81 (8H, m), 1,84 1,91 (2H, m), 2,20 - 2,26 (2H, m), 2,70 - 2,90 (4H, m), 2,95 (1H, m), 2,97 -
3,11 (2H, m), 4,15 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 12,22 (1H, br s)
164
MS m/e ΜΗΜ34
O seguinte Exemplo foi preparado de uma maneira similar ao
Exemplo 168, usando o Intermediário 2 e um material de partida de aminoéster apropriado:
Composto Ex Nome ’HRMNÔ MS m/e MEC
° XX o.,o Jl 1 J XX Xa i N 169 Ácido 2-[(3S)l-[5-(cicloexilmetilcarbamoil)-6propil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]acétic o 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,94 (3 H, t), 1,05 - 1,11 (2H, m), 1,20 - 1,30 (2H, m), 1,41 - 1,51 (4H, m), 1,56 - 1,69 (8 H, m), 1,80 - 1,90 (2H, m), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,65 - 2,85 (4 H, m), 2,85 -2,95 (1H, m), 2,99 - 3,09 (2H, m), 4,15 (1 H, d), 4,28 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,23 (1H, d), 12,15 (1H, brs) 434
Exemplo 170
Ácido_____________r(3S)-l-(5-l((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2il)(metil)carbamoil1-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidín-3-il]acético
O
Uma solução de hidróxido de sódio (0,036 g, 0,9 mmol) em água (0,45 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de [(3S)-l-{510 [((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)-piridin-2il}piperidin-3-il]acetato de metila (Intermediário 69, 96 mg, 0,18 mmol) em MeOH (5 ml) a 18° C, em um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada a 118° C por 45 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada 15 sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (coluna de Phenomenox Gemini Cl8 110A (axiã), 5μ sílica, 21 mm diâmetro, 100 mm
165 comprimento), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,5 % de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram concentradas sob pressão reduzida para remover a maior parte do CH3CN. A solução incolor foi ajustada até o pH 4,5 com HCl 2 M e o sólido branco separado por filtração e lavado com água (2x5 ml), secado sob vácuo para produzir ácido [(3S)-l-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético (54 mg, 58 %) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,21 - 1,33 (1H, m), 1,40 - 1,53 (3H, m), 1,58 - 1,77 (9H, m), 1,80 - 2,00 (4H, m), 2,14 -
2.26 (3H, m), 2,39 - 2,45 (2H, m), 2,70 - 2,75 (1H, m), 2,91 - 3,13 (9H, m), 4,01 - 4,04 (1H, m), 4,11 - 4,19 (1H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 6,51 (1H, d),
7.27 (1H, d), 12,09 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 516; HPLC tR = 2,67 min
Intermediário 68
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2(propiltio)-nicotinamida e 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxiadamantan-2-il)-Nmetil-2-(propiltio)nicotinamida ci
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxiadamantan-2-il)-2-(propiltio)nicotinamida (Intermediário 12, 0,38 g, 1 mmol) foi adicionada às porções ao hidróxido de sódio (dispersão a 60 % em óleo) (0,043 g, 1,07 mmol) em DMF (5 ml) esfriada até 0o C em um período de 2 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida e agitada a 20° C por 1 hora. A temperatura foi diminuída até 0o C e iodeto de metila (0,069 ml, 1,1 mmol) foi adicionado
166 em uma porção e a suspensão foi aquecida e agitada a 20° C por mais 18 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado aquoso (5 ml) depois diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 6-cloro-N-((2r,5s)-5metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2-(propil-tio)nicotinamida (0,077g, 19 %) como um vidro claro e 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-
2-(propiltio)nicotinamida (0,303 g, 77 %) como um sólido branco.
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2(propiltio)-nicotinamida
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (1H, t), 1,49 - 1,55 (2H, m), 1,61 - 1,77 (8H, m), 1,92 - 1,99 (2H, m), 2,15 - 2,20 (1H, m), 2,39 2,46 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,11 - 3,16 (5H, m), 3,95 - 4,15 (1H, m), 7,29 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 409; HPLC tR = 2,88 min 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2(propiltio)nicotinamida
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (1H, t), 1,46 - 1,52 (2H, m), 1,59 - 1,77 (8H, m), 1,90 - 1,98 (2H, m), 2,10 - 2,14 (1H, m), 2,29 2,37 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,14 (2H, t), 3,95 - 4,12 (1H, m), 4,41 (1H, s), 7,29 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 395; HPLC tR = 2,42 min Intermediário 69 [(3 S)-1 - {5- [((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metila
167
6-cloro-N-((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)-N-metil-2(propiltio)-nicotinamida (0,074 g, 0,18 mmol) foi adicionada ao 2-(piperidin-
3-il)acetato de (S)-metila. HC1 (0,053 g, 0,27 mmol) e carbonato de potássio (0,088 g, 0,63 mmol) em butironitrila (3 ml) aquecidos a 130° C em um período de 1 hora sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 130° C por 168 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto, [(3S)-l-{5-[((2r,5s)-5-metoxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metila (97 mg, 100 %) como uma goma amarela.
m/z (ESI+) (M + H)+ = 530; HPLC tR = 3,13 min
Exemplo 171
Ácido_____________Γ(3 S)-1 - f 5 - [((2r, 5 s)-5 -Hidroxiadamantan-2il)(metil)carbamoil1-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
O
Uma solução de hidróxido de sódio (0,066 g, 1,65 mmol) em água (0,83 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de [(3S)-l-{5[(5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)-piridin-2il}piperidin-3-il]acetato de metila (171 mg, 0,33 mmol) em MeOH (5 ml) a 18° C, em um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada a 118° C
168 por 20 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 ml) e a suspensão leve filtrada através um filtro Millipore de náilon para remover o sólido. A evaporação deu o produto, ácido [(3S)-l-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6(propiltio)piridin-2-il}-piperidin-3-il]acético (162 mg, 98 %), como um sólido branco
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,24 - 1,29 (2H, m), 1,41-1,52 (3H, m), 1,57 - 1,72 (8H, m), 1,82 - 2,00 (4H, m), 2,10 -
2,26 (3H, m), 2,30 - 2,35 (2H, m), 2,69 - 2,75 (1H, m), 2,90 - 3,11 (6H, m),
3,99 - 4,03 (1H, m), 4,11 - 4,88 (1H, m), 4,24 - 4,30 (1H, m), 4,38 (1H, s),
6,51 (1H, d), 7,26 (1H, d), 12,09 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 502; HPLC tR = 2,29 min
Intermediário 70 [(3 S)-1 - {5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metila o
OH
6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-2(propiltio)nicotinamida (0,289 g, 0,73 mmol) foi adicionada ao 2-(piperidin-
3-il)acetato de (S)-metila. HC1 (0,213 g, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (0,354 g, 2,56 mmol) em butironitrila (5 ml) aquecidos a 130° C em um período de 1 hora sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 130° C por 168 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada
169 sequencialmente com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir [(3S)-l-{5[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2-il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il] acetato de metila (0,282 g, 75 %) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,27 - 1,32 (1H, m), 1,41 - 1,52 (3H, m), 1,58 - 1,70 (9H, m), 1,79 - 2,00 (4H, m), 2,11 (1H, s), 2,25 - 2,36 (4H, m), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,90 - 3,10 (6H, m), 3,62 (3H, s), 3,99 - 4,03 (1H, m), 4,11 - 4,17 (1H, m), 4,22 - 4,28 (1H, m), 4,38 (1H, s), 6,52 (1H, d), 7,27 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 516; HPLC tR = 2,68 min
Exemplo 172
Ácido________________[ (3 S)-1 -f5-(adamantan-1 -ilcarbamoil)-6(propiltio)piridin-2-il]-piperidin-3 -il} acético
Uma solução de hidróxido de lítio (0,053 g, 1,26 mmol) em água (1 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de {(3S)-l-[5(adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il} acetato de metila (Intermediário 73, 204 mg, 0,42 mmol) em MeOH (3 ml) e THF (2 ml) a 18° C, em um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada a 118° C por 20 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 4,5 com HCl 2 M e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o ácido {(3S)-l-[5(adamantan-l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)-piridin-2-il]piperidin-3-il} acético
170 (180 mg, 91 %), como um sólido branco.
*H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,21 - 1,49 (2H, m), 1,55 - 1,70 (9H, m), 1,78 - 1,89 (2H, m), 1,99 - 2,06 (9H, m), 2,11 2,25 (2H, m), 2,70 - 2,76 (1H, m), 2,87 - 3,03 (3H, m), 4,19 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,45 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,53 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 472; HPLC tR = 3,12 min
Intermediário 71
N-adamantan-l-il-2,6-dicloronicotinamida
C| n xci
Uma solução de cloreto de 2,6-dicloronicotinoila (4,21 g, 20 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de
1-aminoadamantano (3,03 g, 20 mmol) e N-etildiisopropil-amina (4,19 ml, 24 mmol) em DCM (20 ml) a 0° C, em um período de 30 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml), e lavada seqüencialmente com água (100 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 5 % de Et2O em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir N-adamantan-l-il-2,6dicloronicotinamida (5,57g, 76 %) como um sólido branco.
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,67 (6H, m), 2,01 - 2,08 (9H, m), 7,61 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,12 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 366; HPLC tR = 2,66 min Intermediário 72
N-adamantan-1 -il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida
171
1-Propanotiol (0,499 ml, 5,50 mmol) foi adicionado às gotas à N-adamantan-l-il-2,6-dicloronicotinamida (1,63 g, 5 mmol) e carbonato de potássio (2,07 g, 15,00 mmol) em butironitrila (15 ml) a 20° C em um período de 2 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi aquecida a 150° C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (60 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir Nadamantan-l-il-6-cloro-2-(propil-tio)nicotinamida (2,21 g, 100 %) como um sólido branco.
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t), 1,61-1,66 (8H, m), 2,01 - 2,07 (9H, m), 3,04 (2H, t), 7,24 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,94 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 365; HPLC tR = 3,30 min Intermediário 73 {(3 S)-1 -[5-(adamantan-1 -ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2il]piperidin-3-il} acetato de metila
N-adamantan-l-il-6-cloro-2-(propiltio)nicotinamida (0,365 g, 1 mmol) foi adicionada ao 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metila. HC1 (0,194 g, 1 mmol) e carbonato de potássio (0,415 g, 3 mmol) em butironitrila (4 ml) foram aquecidos a 150° C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para
172 produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografía de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 50 % de EtOAc em hexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir {(3 S)-1 -[5-(adamantan- l-ilcarbamoil)-6-(propiltio)piridin-2il]piperidin-3-il}acetato de metila (0,215 g, 44 %) como um sólido branco.
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,22 - 1,33 (1H, m), 1,37 - 1,48 (1H, m), 1,55 - 1,69 (9H, m), 1,76 - 1,91 (2H, m), 1,99 2,06 (9H, m), 2,23 - 2,35 (2H, m), 2,72 - 2,78 (1H, m), 2,87 - 3,02 (3H, m),
3,61 (3H, s), 4,18 (1H, d), 4,26 (1H, d), 6,46 (1H, d), 7,31 (1H, s), 7,54 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 486; HPLC tR = 3,54 min
Exemplo 173
Ácido____________3S)-l-r6-(Propiltio)-5-(tetraidro-2H-piran-4ilcarbamoil)piridin-2-il1piperidin-3-il}acético 0 Γ '?
O.^O Jl i ίι ίΓ n
Uma solução de hidróxido de lítio (0,055 g, 1,29 mmol) em água (1 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de {(3S)-l-[6(propiltio)-5-(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3il}acetato de metila (188 mg, 0,43 mmol) em MeOH (3 ml) e THF (2 ml) a 18° C, em um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada a 118° C por 20 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 4,5 com HCl 2 M e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir ácido {(3S)-l-[6-(propiltio)-5(tetraidro-2H-piran-4-ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético (191 mg, 100 %), como um sólido branco.
'H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,25 - 1,88
173 (11Η, m), 2,13 - 2,25 (2H, m), 2,72 - 2,77 (1H, m), 2,85 - 3,02 (3H, m), 3,33 3,40 (2H, m), 3,84 - 3,90 (3H, m), 4,21 (1H, d), 4,30 (1H, d), 6,49 (1H, d),
7,64 (1H, d), 7,91 (1H, d), 12,18 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 422; HPLC tR = 2,05 min
Intermediário 74
2,6-dicloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
Uma solução de cloreto de 2,6-dicloronicotinoila (4,21 g, 20 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão agitada de
4-aminotetraidropirana (2,03 g, 20 mmol) e N-etildiisopropil-amina (4,19 ml, 24 mmol) em DCM (20 ml) a 0o C, em um período de 30 minutos sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml), e lavada sequencialmente com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2,6dicloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (5,03 g, 92 %) como um sólido branco.
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,43 - 1,53 (2H, m), 1,78 - 1,83 (2H, m), 3,37 - 3,43 (2H, m), 3,83 - 3,88 (2H, m), 3,91 - 4,00 (1H, m), 7,66 (1H, d), 7,98 (1H, d), 8,65 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 273; HPLC tR = 1,28 min Intermediário 75 6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)nicotinamida
174
Hexametildisilazida de sódio (1 Μ em THF) (9 ml, 9 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-propanotiol (0,684g, 9 mmol) em DMF (14 ml) sob N2. Esta solução foi adicionada a uma solução de 2,6-dicloro-N(tetraidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (2,93 g, 9 mmol) em DMF (14 ml) sob N2 e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 ml), e lavada sequencialmente com água (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 50 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2,6dicloro-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (2,60 g, 92 %) como um sólido branco.
'H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (3H, t), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,59 - 1,68 (2H, m), 1,75 - 1,79 (2H, m), 3,04 (2H, t), 3,34 - 3,43 (2H, m), 3,84 - 3,96 (3H, m), 7,29 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,49 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 315; HPLC tR = 2,17 min
Intermediário 76 {(3 S)-1 -[6-(propiltio)-5-(tetraidro-2H-piran-4ilcarbamoil)piridin-2-il]-piperidin-3-il}acetato de metila
6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-nicotinamida (0,205 g, 0,65 mmol) foi adicionada ao 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metila. HCl (0,189 g, 0,98 mmol) e carbonato de potássio (0,607 g, 2,93 mmol) em
175 butironitrila (3 ml) foram aquecidos a 150° C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc:MeOH (19:1) em hexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir {(3S)-l-[6-(propiltio)-5-(tetraidro-2Hpiran-4-ilcarbamoil)-piridin-2-il]piperidin-3-il} acetato de metila (0,214 g, 76 %) como um sólido branco.
'H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,23 - 1,34 (1H, m), 1,37 - 1,93 (10H, m), 2,24 - 2,35 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,86 3,00 (3H, m), 3,33 - 3,41 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,83 - 3,93 (3H, m), 4,19 (1H, d), 4,29 (1H, d), 6,50 (1H, d), 7,64 (1H, m), 7,92 (1H, m) m/z (ESI+) (M + H)+ = 436; HPLC tR = 2,46 min
Exemplo 174
Ácido r(3S)-l-(5-rMetil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamoil1-6(propil-tio)piridin-2-inpiperidin-3-il]acético ° r~?
O. Ã /XX
XA jCo N
Uma solução de hidróxido de sódio (0,130 g, 3,25 mmol) em água (1,63 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de [(3S)-l-{5[metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3il]acetato de metila (293 mg, 0,65 mmol) em MeOH (5 ml) a 18° C, em um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada a 118° C por 20 horas. A mistura de reação foi ajustada até o pH 4,5 com HC1 2 M e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O resíduo foi
176 dissolvido em DCM (10 ml) e a suspensão leve filtrada através de um filtro Millipore de náilon para remover o sólido. A evaporação deu o produto, ácido [(3 S)-1 - {5-[metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2il}-piperidin-3-il]acético (281 mg, 100 %), como um sólido branco ’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,93 (3H, t), 1,23 - 1,29 (1H, m), 1,40 - 1,92 (10H, m), 2,14 - 2,26 (2H, m), 2,67 - 3,55 (9H, m), 3,89 (2H, d), 4,15 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,36 - 4,66 (1H, m), 6,51 (1H, d), 7,26 (1H, d), 12,16 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 434; HPLC tR = 2,13 min Intermediário 77
6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetraidro-2H-piran-4il)nicotinamida
6-cloro-2-(propiltio)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-nicotinamida (0,410 g, 1,3 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionada às porções ao hidróxido de sódio (dispersão a 60 % em óleo) (0,063 g, 1,56 mmol) em DMF (2 ml) esfriada a 0o C em um período de 2 minutos sob nitrogênio e agitada por 25 minutos. lodeto de metila (0,069 ml, 1,1 mmol) foi adicionado em uma porção e a suspensão foi aquecida e agitada a 20° C por 72 horas. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado aquoso (5 ml) depois diluída com EtOAc (50 ml), e lavada seqüencialmente com água (10 ml) e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetraidro-2H-piran-4177 il)-nicotinamida (0,422g, 99 %) como uma goma incolor clara.
*H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) (Rotâmeros) δ 0,95 (3H + 3H, q), 1,18 (1H, t), 1,50 - 1,68 (4H + 4H, m), 1,75 - 1,85 (2H + 2H, m), 2,67 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,07 - 3,18 (3H + 3H, m), 3,27 - 3,37 (1H, m), 3,42 (1H + 1H, d), 3,81 (1H + 1H, d), 3,93 - 3,97 (1H + 1H, m), 4,53 - 4,63 (1H, m),
7,28 - 7,31 (1H + 1H, m), 7,64 - 7,68 (1H + 1H, m) m/z (ESI+) (M + H)+ = 329; HPLC tR = 2,28 min
Intermediário 78 [(3 S)-1 - {5 - [metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamoil] -6(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acetato de metila
6-cloro-N-metil-2-(propiltio)-N-(tetraidro-2H-piran-4-il)nicotinamida (0,398 g, 1,21 mmol) foi adicionada ao 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metila. HC1 (0,353 g, 1,82 mmol) e carbonato de potássio (0,753 g, 5,45 mmol) em butironitrila (3 ml) foram aquecidos a 150°C por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (60 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 100 % de EtOAc em DCM. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir [(3S)-l-{5-[metil(tetraidro-2Hpiran-4-il)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}-piperidin-3-il]acetato de metila (0,310 g, 57 %) como um sólido branco.
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (2H, t), 1,25-1,31 (1H, m), 1,44 - 1,93 (10H, m), 2,25 - 2,36 (2H, m), 2,68 - 2,84 (4H, m), 2,88 -
3,11 (3H, m), 3,13 - 3,49 (2H, m), 3,83 - 3,94 (2H, M), 4,14 (1H, d), 4,24 -
4,27 (1H, m), 6,52 (1H, d), 7,26 (1H, d)
178 m/z (ESI+) (Μ + H)+ = 450; HPLC tR = 2,52 min
Exemplo 175
Ácido______________2-r(3S)-l-r6-cicloexilsulfanil-5-rr(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil1carbamoil1piridin-2-il1pirrolidin-3-il1acético jj /X-y '° o AC-Ú hF °~X JL A H F
A uma solução de 2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]-acetato de metila (600 mg, 1,04 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (5,19 ml, 10,39 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A reação foi acidificado com ácido cítrico 1 M (30 ml), evaporada até aproximadamente metade do volume depois acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto desejado (430 mg, 73 %) como um pó branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,47 (7H, m), 1,55
- 1,64 (1H, m), 1,66 - 1,79 (3H, m), 1,81 - 2,25 (14H, m), 2,36 - 2,46 (2H, m),
2,55 - 2,64 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,36 - 3,40 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,7
- 3,85 (2H, m), 3,9-3,96 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,6 (1H, d), 7,62 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 564; HPLC tR = 3,12 min.
Intermediário 79
6-cloro-2-cicloexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)piridino-3-carboxamida
179
Carbonato de sódio anidro (1,104 ml, 26,37 mmol) foi adicionado em uma porção a 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)piridino-3-carboxamida (3 g, 8,79 mmol) e cicloexil mercaptano (1,022 g, 8,79 mmol) em DMF (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com DCM (150 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 75 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto que foi triturado com isoexano:EtOAc 4:1 para dar o produto desejado (3,5 g, 95 %) como um pó branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,32 - 1,5 (7H, m), 1,59 - 1,8 (10H, m), 1,94 - 2,05 (5H, m), 2,06 - 2,15 (2H, m), 3,7 - 3,85 (1H, m), 3,91 - 3,97 (1H, m), 4,39 (1H, s), 7,25 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,23 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 421; HPLC tR = 2,7min.
Intermediário 80
2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2- adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila
Carbonato de potássio anidro (0,985 g, 7,13 mmol) foi adicionado em uma porção a cloridreto 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)-metila (0,427 g, 2,38 mmol) e 6-cloro-2-cicloexilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)piridino-3-carboxamida (1,0 g, 2,38 mmol) em butironitrila (15
180 ml). A suspensão resultante foi agitada a 115 °C por 3 dias.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml), a fase orgânica secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea com EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila (740 mg, 59 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,45 (7H, m), 1,57 - 1,8 (10H, m), 1,92 - 2,09 (7H, m), 2,14 - 2,23 (1H, m), 2,53 - 2,65 (1H, m),
3,1 (1H, dd), 3,36 - 3,44 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,66 - 3,84 (2H, m), 3,84 - 3,9 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,54 (1H, d), 7,63 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 528; HPLC tR = 2,84 min.
Intermediário 81
2- [(3 S)-1 - [6-cicloexilsulfanil-5- [ [(2r,5 s)-5 -(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pinOlidin-3-il]acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,286 ml, 2,77 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila (730 mg,
1,38 mmol) e iodeto de cobre (I) (52,7 mg, 0,28 mmol) em acetonitrila anidra (27 ml) e aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
181
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (640 mg, 80 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 - 1,34 (8H, m), 1,43 - 1,52 (1H, m), 1,53 - 1,67 (3H, m), 1,72 - 1,83 (4H, m), 1,84 - 2,1 (11H, m),
2,4 - 2,58 (1H, m), 2,99 (1H, dd), 3,23 - 3,33 (1H, m), 3,39 - 3,47 (1H, m), 3,5 (3H, s), 3,54 - 3,7 (2H, m), 3,79 - 3,85 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,75 (1H, t),
7,48 (1H, d), 7,51 (1H, d).
m/z (ESI+) (M + H)+ = 578; HPLC tR = 3,6 min.
Exemplo 176
Ácido______________2-r(3S)-l-r6-cicloexilsulfanil-5-rr(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil1carbamoinpiridin-2-il1-3-piperidinacético
A uma solução de 2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]-acetato de metila (600 mg, 1,01 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (5,07 ml, 10,14 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A mistura foi acidificada com ácido cítrico 1 M (30 ml), evaporada até aproximadamente metade do volume depois acetato de etila (50 ml) adicionado, e a mistura foi lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml)
182 e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto desejado (500 mg, 85 %) como espuma branca.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 - 1,5 (10H, m), 1,55 - 1,78 (4H, m), 1,8 - 2,08 (12H, m), 2,10 - 2,3 (4H, m), 2,75 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 3,68 - 3,78 (1H, m), 3,92 - 3,97 (1H, m), 4,18-4,3 (2H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,07 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 578; HPLC tR = 3,28 min.
Intermediário 82
2- [(3 S)-1 - [6-cicloexilsulfanil-5 - [((2r,5 s)-5 -hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
Carbonato de potássio anidro (0,985 g, 7,13 mmol) foi adicionado em uma porção ao cloridreto de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)metila (0,460 g, 2,38 mmol) e 6-cloro-2-cicloexilsulfanil-N-((2r,5s)-5hidróxi-2-adamantil)piridino-3-carboxamida (1 g, 2,38 mmol) em butironitrila (15 ml). A suspensão resultante foi agitada a 115° C por 3 dias.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc (50 ml), lavado com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e a fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea com acetato de etila. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[6-cicloexilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (960 mg, 74 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 - 1,43 (9H, m), 1,48
183
- 1,69 (10Η, m), 1,70 - 2,0 (9H, m), 2,14 - 2,31 (2H, m), 2,71 (1H, dd), 2,85 2,95 (1H, m), 3,54 (3H, s), 3,6 - 3,7 (1H, m), 3,77 - 3,83 (1H, m), 4,07-4,21 (2H, m), 4,3 (1H, s), 6,43 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,55 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 542; HPLC tR = 3,00 min.
Intermediário 83
2- [(3 S)-1 -[6-cicloexilsulfanil-5 - [ [(2r,5 s)-5 -(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,362 ml, 3,51 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-I-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil] acetato de metila (950 mg, 1,75 mmol) e iodeto de cobre (I) (66,8 mg, 0,35 mmol) em acetonitrila anidra (27 ml) aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (650 mg, 62 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,26 - 1,52 (10H, m), 1,58 - 2,08 (15H, m), 2,09 - 2,12 (3H, m), 2,24 - 2,39 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,68 - 3,77 (1H, m), 3,92 - 3,97 (1H, m),
184
4,15 - 4,3 (2Η, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 592; HPLC tR = 3,72 min.
Exemplo 177
Ácido____________2-r(3S)-l-r6-ciclopentilsulfanil-5-rr(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil1carbamoil1piridin-2-il1pirrolidin-3-il]acético
A uma solução de 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-
5-(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-pirrolidin-3-il]acetato de metila (700 mg, 1,24 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (6,21 ml, 12,42 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A mistura foi acidificada com ácido cítrico 1 M (30 ml), evaporada até aproximadamente metade do volume depois acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto desejado (560 mg, 82 %) como um pó branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (2H, d), 1,49 - 1,75 (7H, m), 1,84 - 2,25 (14H, m), 2,42 (2H, d), 2,55 - 2,62 (1H, m), 3,08 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,5 - 3,6 (1H, m), 3,69 - 3,74 (1H, m), 3,92 - 4,05 (2H, m), 6,12 (1H, d), 6,86 (1H, t), 7,58 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 550; HPLC tR = 3,01 min. Intermediário 84
6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)piridino-3-carboxamida
185
Carbonato de sódio anidro (1,104 ml, 26,37 mmol) foi adicionado em uma porção a 2,6-dicloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)piridino-3-carboxamida (3 g, 8,79 mmol) e ciclopentil mercaptano (0,946 ml, 8,79 mmol) em DMF (50 ml) sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada a 60° C por 6 horas.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com DCM (150 ml), e lavada seqüencialmente com água (2 x 75 ml) e salmoura saturada (75 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto que foi triturado com isoexano:EtOAc 4:1 para dar o produto desejado (3,2 g, 89 %) como um pó branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,38 (2H, d), 1,47 - 1,6 (2H, m), 1,64 - 1,85 (10H, m), 1,94 - 2,08 (3H, m), 2,1 - 2,15 (2H, m), 2,16 -
2,28 (2H, m), 3,90 - 3,97 (2H, m), 4,45 (1H, s), 7,3 (1H, d), 7,70 - 7,75 (1H, m), 8,28 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 407; HPLC tR = 2,55 min. Intermediário 85
2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila
Carbonato de potássio anidro (1,019 g, 7,37 mmol) foi adicionado em uma porção ao cloridreto de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)metila (0,441 g, 2,46 mmol) e 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5hidróxi-2-adamantil)piridino-3-carboxamida (1,0 g, 2,46 mmol) em
186 butironitrila (15 ml). A suspensão resultante foi agitada a 115° C por 3 dias.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e a fase orgânica secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea com EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila (1,0 g, 79 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,3 - 1,4 (2H, m), 1,48 -
1,78 (13H, m), 1,9 - 2,22 (8H, m), 2,55 - 2,7 (1H, m), 3,1 (1H, dd), 3,35 - 3,45 (1H, m), 3,52 - 3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,68 - 3,73 (1H, m), 3,85 - 3,92 (1H, m), 3,98 - 4,05 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,12 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 514; HPLC tR = 2,68 min.
Intermediário 86
2- [(3 S)-1 - [6-ciclopentilsulfanil-5 - [ [(2r, 5 s)-5-(difluorometóxi)2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,382 ml, 3,70 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila (950 mg, 1,85 mmol) e iodeto de cobre (I) (70,4 mg, 0,37 mmol) em acetonitrila anidra (27 ml) aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (50
187 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (740 mg, 71 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 - 1,36 (2H, m), 1,37 - 1,65 (7H, m), 1,73 - 1,82 (5H, m), 1,83 - 1,92 (5H, m), 1,96 - 2,1 (6H, m),
2,4 - 2,57 (1H, m), 3,0 (1H, dd), 3,25 - 3,35 (1H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,51 (3H, s), 3,55 - 3,65 (1H, m), 3,8 - 3,93 (2H, m), 6,12 (1H, d), 6,57 (1H, t),
7,49 (1H, d), 7,54 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 564; HPLC tR = 3,46 min.
Exemplo 178
Ácido____________2-r(3S)-l-r6-ciclopentilsulfanil-5-rr(2r,5s)-5(difIuorometóxi)-2-adamantil1carbamoil1piridin-2-il1-3-piperidil1acético
A uma solução de 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-
5-(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (700 mg, 1,21 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (6,06 ml, 12,12 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A mistura foi acidificada com ácido cítrico 1 M (30 ml), evaporada até aproximadamente metade do volume depois acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4,
188 filtrada e evaporada para produzir o produto desejado (620 mg, 91 %) como espuma branca.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 - 1,35 (1H, m), 1,38 - 1,75 (10H, m), 1,8 - 1,93 (6H, m), 1,95 - 2,06 (4H, m), 2,08 - 2,27 (7H, m), 2,75 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 3,9 - 4,03 (2H, m), 4,15 - 4,23 (1H, m), 4,25 4,34 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,1 (1H, s).
m/z (ESI+) (M + H)+ = 564; HPLC tR = 3,13 min. Intermediário 87
2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
Carbonato de potássio anidro (1,019 g, 7,37 mmol) foi adicionado em uma porção ao cloridreto de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)metila (0,476 g, 2,46 mmol) e 6-cloro-2-ciclopentilsulfanil-N-((2r,5s)-5hidróxi-2-adamantil)piridino-3-carboxamida (1,0 g, 2,46 mmol) em butironitrila (15 ml). A suspensão resultante foi agitada a 115° C por 3 dias.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml) e a fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea com EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[(2r,5s)- (5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (1,15 g, 89 %) como espuma branca.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 - 1,75 (17H, m),
189
1,79 - 2,2 (9Η, m), 2,25 - 2,35 (2H, m), 2,77 (1H, dd), 2,92 - 3,02 (1H, m),
3,61 (3H, s), 3,84 - 3,87 (1H, m), 3,92 - 4,0 (1H, m), 4,12 - 4,18 (1H, m), 4,24 - 4,30 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,49 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,61 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 528; HPLC tR = 2,86 min. Intermediário 88
2- [(3 S)-1 - [6-ciclopentilsulfanil-5 - [ [(2r,5s)-5-(difluorometóxi)2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,431 ml, 4,17 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-l-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (1,1 g, 2,08 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,079 g, 0,42 mmol) em acetonitrila anidra (27 ml) aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (750 mg, 62 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 - 1,34 (1H, m), 1,40 - 1,74 (10H, m), 1,81-1,94 (6H, m), 1,95 - 2,21 (9H, m), 2,23 - 2,37 (2H, m), 2,78 (1H, dd), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,62 (3H, s), 3,90 - 4,00 (2H, m), 4,16 190
4,19 (1Η, m), 4,27 - 4,32 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,89 (1H, t), 7,61 - 7,63 (1H, d), 7,67 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 578; HPLC tR = 3,55 min.
Exemplo 179
Ácido_____________2-r(3S)-l-r5-rr(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantillcarbamoil] -6-propilsulfanil-piridin-2-il1-3-piperidillacético
A uma solução de 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (850 mg, 1,54 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (7,70 ml, 15,41 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A mistura foi acidificada com ácido cítrico 1 M (30 ml), evaporada até aproximadamente metade do volume depois acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto desejado (750 mg, 91 %) como espuma branca.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,22 - 1,33 (1H, m), 1,40 - 1,52 (3H, m), 1,58 - 1,7 (3H, m), 1,8 - 1,94 (6H, m), 1,95 2,07 (4H, m), 2,11 - 2,3 (5H, m), 2,80 (1H, dd), 2,9 - 3,1 (3H, m), 3,9 - 3,98 (1H, m), 4,17 - 4,25 (1H, m), 4,27 - 4,32 (1H, m), 6,49 (1H, d), 6,87 (1H, t),
7,61 (1H, d), 7,68 (1H, d), 12,09 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 538; HPLC tR = 2,96 min.
Intermediário 89
2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6191 propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
Carbonato de potássio anidro (1,088 g, 7,88 mmol) foi adicionado em uma porção ao cloridreto de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)metila (0,508 g, 2,63 mmol) e 6-cloro-N-(5-hidróxi-2-adamantil)-2propilsulfanil-piridino-3-carboxamida (1 g, 2,63 mmol) em butironitrila (15 ml). A suspensão resultante foi agitada a 115° C por 3 dias.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml), a fase orgânica secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea com EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-
6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (1,1 lg, 84 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,25 - 1,36 (3H, m), 1,40 - 1,46 (1H, m), 1,57 - 1,77 (9H, m), 1,79 -2,1 (7H, m), 2,24 -
2,38 (2H, m), 2,7 (1H, dd), 2,93 - 3,06 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,82 - 3,9 (1H, m), 4,13 - 4,21 (1H, m), 4,24 - 4,3 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,50 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,62 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 502; HPLC tR = 2,64 min.
Intermediário 90
2- [(3 S)-1 - [5- [ [(2r,5 s)-5 -(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
192
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,453 ml, 4,39 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (1,1 g, 2,19 mmol) e iodeto de cobre (I) (0,084 g, 0,44 mmol) em acetonitrila anidra (27 ml) aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (875 mg, 72 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,24 - 1,34 (1H, m), 1,38 - 1,5 (3H, m), 1,58 - 1,71 (3H, m), 1,76- 2,08 (10H, m), 2,09 -
2,2 (3H, m), 2,24 - 2,35 (2H, m), 2,81 (1H, dd), 2,91 - 3,08 (3H, m), 3,62 (3H, s), 3,92 - 3,98 (1H, m), 4,15 - 4,22 (1H, m), 4,24 - 4,32 (1H, m), 6,50 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,69 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 552; HPLC tR = 3,39 min.
Exemplo 180
Ácido______________2- f(3 S)-1 - Γ5 - Γ Γ (2r,5 s)-5 -(difluorometóxi)-2adamantillcarbamoil] -6-propilsulfanil-piridin-2-íl1pirrolidin-3-il1acético
193
A uma solução de 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]-acetato de metila (760 mg, 1,41 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 Μ (ΊβΊ ml, 14,14 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A mistura foi acidificada com ácido cítrico 1 M (30 ml), evaporada até aproximadamente metade do volume depois acetato de etila (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada sequencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto desejado (670 mg, 91 %) como um pó amarelo claro.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,40 - 1,47 (2H, m), 1,59 - 1,75 (3H, m), 1,85 - 2,24 (12H, s), 2,41 - 2,47 (2H, m), 2,55 -
2,65 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,37 - 3,41 (1H, m), 3,52 - 3,6 (1H, m), 3,7 - 3,78 (1H, m), 3,92 - 3,98 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,87 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,15 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 524; HPLC tR = 2,86 min.
Intermediário 91
2- [(3 S)-1 - [5- [((2r,5 s)-5 -hidróxi-2-adamantil)carbamoil] -6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila
Carbonato de potássio anidro (1,088 g, 7,88 mmol) foi
194 adicionado em uma porção ao cloridreto 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)metila (0,472 g, 2,63 mmol) e 6-cloro-N-((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-2propilsulfanil-piridino-3-carboxamida (1,0 g, 2,63 mmol) em butironitrila (15 ml). A suspensão resultante foi agitada a 115° C por 3 dias.
A mistura de reação foi esfriada, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 x 30 ml) e salmoura (30 ml), a fase orgânica secada (MgSO4), filtrada e evaporada até um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea com EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila de (980 mg, 77 %) como um sólido amarelo claro.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,33 - 1,36 (2H, m), 1,59 - 1,75 (9H, m), 1,92 - 2,08 (5H, m), 2,11 - 2,23 (1H, m), 2,53 -
2,7 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,08 - 3,13 (1H, m), 3,39 - 3,41 (1H, m), 3,52 - 3,61 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,69 - 3,74 (1H, m), 3,85 - 3,92 (1H, m), 4,37 (1H, s), 6,13 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 488; HPLC tR = 2,52 min.
Intermediário 92
2- [(3 S)-1 - [5- [[(2r,5 s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,411 ml, 3,98 mmol) em acetonitrila anidra (3 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-carbamoil]-6
195 propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il] acetato de metila (970 mg, 1,99 mmol) e iodeto de cobre (I) (76 mg, 0,40 mmol) em acetonitrila anidra (27 ml) aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (50 ml), e lavada seqüencialmente com água (2 x 25 ml) e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (790 mg, 74 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,39 - 1,48 (2H, m), 1,59 - 1,78 (3H, m), 1,84 - 1,95 (4H, m), 1,96 - 2,06 (5H, s), 2,07 -
2,22 (5H, t), 2,53 - 2,7 (1H, m), 3,03 (2H, t), 3,1 (1H, dd), 3,33 - 3,46 (1H, m), 3,52 - 3,6 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,70 - 3,77 (1H, m), 3,91 - 3,97 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,88 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,64 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 538; HPLC tR = 3,29 min.
Exemplo 181
Ácido_____________2- F(3 S)-1 - Γ5 - Γ Γ (2r,5 s)-5-(difluorometóxi)-2adamantillcarbamoil] -6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidillacético
A uma solução de 2-[(3S)-l-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (120 mg, 0,22 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado hidróxido de sódio 2 M (1 ml, 2,00 mmol). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente
196 por 24 horas.
A mistura foi evaporada até aproximadamente um quarto do volume, água (5 ml) foi adicionada e a mistura acidificada com ácido cítrico 1 M (2 ml) causando a formação de um precipitado branco. A mistura foi agitada por 30 minutos, filtrada, lavada com água e secada a vácuo a 50° C para produzir o ácido 2-[(3S)-l-[5-[[5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético (110 mg, 94 %)
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, t), 1,2 - 1,35 (1H, m), 1,37 - 1,49 (1H, m), 1,5 - 1,6 (2H, m), 1,61 - 1,96 (11H, m), 1,97 2,08 (2H, m), 2,1 - 2,3 (5H, m), 2,82 (1H, dd), 2,95 - 3,06 (1H, m), 4,03 - 4,09 (1H, m), 4,1 - 4,2 (1H, m), 4,25 - 4,28 (1H, m), 4,31 - 4,41 (2H, m), 6,45 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,97 (1H, d), 8,02 (1H, d), 12,2 (1H, s).
m/z (ESI+) (M + H)+ = 522; HPLC tR = 2,97 min. Intermediário 93
2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila.
Uma solução de trimetilsilildiazometano (solução 2 M em éter) (0,329 ml, 0,66 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de ácido 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-carbamoil]-6-propóxipiridin-2-il]-3-piperidil]acético (207 mg, 0,44 mmol) em tolueno:metanol 3:2 (5 ml) a 22° C, em um período de 1 minuto. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.
Mais 200 pL de TMS-diazometano 2 M foram adicionados às gotas e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora.
A mistura foi evaporada e o produto bruto foi purificado pela
197 cromatografia de sílica por vaporização instantânea com EtOAc. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-acetato de metila (210 mg, 99 %) como um óleo incolor que cristalizou no repouso a um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (3H, t), 1,18 - 1,45 (4H, m), 57-1,9 (13H, m), 1,93 - 2,05 (3H, m), 2,2 - 2,32 (2H, m), 2,79 (1H, dd), 2,9 - 3,0 (1H, m), 3,6 (3H, s), 3,92 - 3,98 (1H, m), 4,04 - 4,1 (1H, m),
4,17 - 4,23 (1H, m), 4,26 - 4,35 (1H, m), 4,4 (1H, s), 6,4 (1H, d), 7,92 (1H, d), 8,0 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 486; HPLC tR = 2,63 min.
Intermediário 94
2- [(3 S)-1 - [5 - [ [ (2 r, 5 s)-5 -(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila
Uma solução de ácido 2-(fluorossulfonil)difluoroacético (0,128 ml, 1,24 mmol) em acetonitrila anidra (1 ml) foi adicionada às gotas a uma solução de 2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)-carbamoil]-6propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acetato de metila (200 mg, 0,41 mmol) e iodeto de cobre (I) (15,69 mg, 0,08 mmol) em acetonitrila anidra (5 ml) aquecida a 45° C, em um período de 1 hora sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45° C por 30 minutos.
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (25 ml), e lavada sequencialmente com água (2x10 ml) e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto como um óleo laranja.
198
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto desejado (120 mg, 54 %) como um espuma amarela clara.
1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,06 (3H, t), 1,24 - 1,38 (1H, m), 1,5 - 1,64 (4H, m), 1,7- 1,8 (1H, m), 1,82 - 2,18 (11H, m), 2,2-2,32 (5H, m), 2,81 (1H, dd), 3,00 - 3,07 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 - 4,15 (1H, m),
4,24,3 (2H, m), 4,36 - 4,42 (2H, m), 6,28 (1H, d), 6,37 (1H, t), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 536; HPLC tR = 3,46 min.
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneira similar ao Exemplo 175 a partir dos compostos ácidos correspondentes.
Composto Ex Nome 'HRMNô MS m/e MH'
<? JkJ-o 182 Ácido (3R)-l-[6ciclopentilsulfanil-5[[(2r,5s)-5(difluoro-metóxi)2-adamantil]carbamoil]piridin2-il]-pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,36 - 1,44 (2H, m), 1,45 1,73 (6 H, m), 1,88 - 1,91 (4 H, m), 1,92 - 2,06 (4H, m), 2,07 2,3 (7H, m), 3,13 - 3,27 (1 H, m), 3,43 - 3,58 (2 H, m), 3,60 3,72 (2H, m), 3,89 - 3,95 (1H, m), 3,96 - 4,04 (1 H, m), 6,17 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,64 (1H, d), 7,69(1 H, d), 12,5 (1H, s). 536; HPLC tR = 2,92 min.
f? XJ -o A’6 183 Ácido (lR,5S)-3[6ciclopentilsulfanil -5-[[(2r,5s)-5(difluoro-metóxi)2-adamantil]carbamoil]piridin2-il]-3azabiciclo[3,l,0]hexano-6carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 1,32 - 1,44 (2 H, m), 1,45 1,74 (7 H, m), 1,83 - 1,90 (4 H, m), 1,92 - 2,01 (4H, m), 2,05 2,21 (7 H, m), 3,45 - 3,55 (2H, m), 3,72 - 3,85 (2 H, m), 3,88 4,02 (2H, m), 6,14 (1H, d), 6,89 (1H, t), 7,60 (1 H, d), 7,69 (1 H, d), 12,3 (1H, s). 548; HPLC tR = 2,92 min.
199
η; Υ+Υ Λ.....O N 184 Ácido 2-[(3R)-l[5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)2adamantil]carbam oil]-6propilsulfanilpiridin-2il]pirrolidin-3il]acético 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,96 (3H, t), 1,37 - 1,45 (2H, m), 1,57 - 1,77 (3H, m), 1,83 1,90 (4H, m), 1,93 - 2,04 (4H, m), 2,08 - 2,22 (4H, m), 2,39 2,49 (2H, m), 2,53 - 2,62 (1H, m), 3,01 (2H, t), 3,05 - 3,14 (1H, m), 3,3 - 3,43 (1H, m), 3,5 3,62 (1H, m), 3,65 - 3,78 (1H, m), 3,9 -3,98 (1H, m), 6,13 (1H, d), 6,9 (1H, t), 7,65 (1H, d), 7,67 (1H, d), 12,20 (1H, s). 524; HPLC tR = 2,84 min.
π ζίΧ···0 y n s 185 Ácido l-[5- [[(2r,5s)-5(difluorometóxi)2adamantil]carbam oil]-6propilsulfanilpiridin-2il]pirrolidino-3carbocílico 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) 0,9 (3 H, t), 1,3 - 1,4 (2H, m), 1,5 - 1,62 (2H, m), 1,77 1,89 (4 H, m), 1,9 - 2,0 (4 H, m), 2,03 - 2,24 (5H, m), 2,96 (2H, t), 3,1 - 3,22 (1H, m), 3,37 - 3,48 (2H, m), 3,52 - 3,65 (2 H, m), 3,83-3,9 (1H, m), 6,13 (1 H, d), 6,84 (1H, t), 7,6 (1H, d), 7,64 (1H, d), 12,5(1 H, s). 510; HPLC tR = 2,77 min.
Exemplo 186
Ácido (S)-2-(l-(5-(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
Uma solução de hidróxido de sódio 2 N aquoso (1,6 ml, 3,19 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 2-(l-(5-(cicloexilcarbamoil)-
3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)-acetato de (S)-metila (240 mg, 0,53 mmol) em metanol (10 ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 20° C por 18 horas.
A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em 10 EtOAc (25 ml), e lavada sequencialmente com HC1 2 M (2 ml), e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir ácido (S)-2-(l-(5-(cicloexil-carbamoil)-3-fluoro-6(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético (225 mg, 97 %) como um sólido branco.
200
1Η RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,13 - 1,18 (1H, m), 1,22 - 1,30 (6H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70 - 1,84 (5H, m), 1,93 2,00 (1H, m), 2,13 - 2,24 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,93 - 3,02 (3H, m), 3,62 3,68 (1H, m), 4,03 (1H, d), 4,11 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 438; HPLC tR =2,83min.
Intermediário 95
2,6-dicloro-N-cicloexil-5-fluoronicotinamida
Cloreto de oxalila (3,74 ml, 42,86 mmol) foi adicionado às porções ao ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (3,00 g, 14,29 mmol) em diclorometano (40 ml) a 20° C. A suspensão resultante foi agitada a 20° C por 1 hora.
A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em DCM (10 ml).
Esta solução foi adicionada às porções a uma solução agitada de cicloexilamina (2,45 ml, 21,4 mmol) em diclorometano (40 ml) a 20° C. A solução resultante foi agitada a 20° C por 5 horas.
A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), e lavada sequencialmente com HC1 1 N (10 ml), água (10 ml), NaHCO3 saturado (10 ml) e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (5H, t), 1,57 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,84 (2H, m), 3,72 (1H, m), 8,21 - 8,23 (1H, d), 8,54 - 8,58 (1H, d) m/z (ESI+) M+Acetonitrila = 332; HPLC tR = 2,33 min.
Intermediário 96
6-cloro-N-cicloexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida
201
Uma solução de bis(trimetilsilil)amida sódio (8,24 ml, 8,24 mmol) em THF (1 M) foi adicionada a uma solução agitada de 1-propanotiol (0,622 ml, 6,87 mmol) em DMF (30 ml) a 5o C, em um período de 3 minutos sob o ar. A suspensão resultante foi agitada a 20° C por 15 minutos. 2,6dicloro-N-cicloexil-5-fluoronicotinamida (2,0 g, 6,87 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada na temperatura ambiente.
A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em EtOAc (75 ml) e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (15 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de silica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 30 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 6cloro-N-cicloexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida (0,900 g, 40 %) como um sólido branco.
m/z (ESI+) (M + H)+ = 331; HPLC tR = 2,98 min.
Intermediário 97
2-(l-(5-(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metila
Cloridreto de 2-(piperidin-3-il)acetato de (S)-metila (263 mg,
1,36 mmol) foi adicionado à 6-cloro-N-cicloexil-5-fluoro-2
202 (propiltio)nicotinamida (500 mg, 1,51 mmol) e carbonato de potássio (418 μΐ, 3,02 mmol) em butironitrila (20 ml) na temperatura ambiente e sob o ar. A suspensão resultante foi agitada a 120° C por 80 horas.
A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em EtOAc (50 ml), e lavada sequencialmente com água (20 ml) e salmoura saturada (10 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-( 1 (5-(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acetato de (S)-metila (240 mg, 35 %) como um sólido branco.
1H RMN (500,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3H, t), 1,10 - 1,17 (1H, m), 1,24 - 1,32 (5H, m), 1,54 - 1,64 (4H, m), 1,70 - 1,73 (3H, m), 1,80 1,84 (3H, m), 1,97 - 2,02 (1H, m), 2,26 - 2,31 (2H, m), 2,82 (1H, t), 2,96 (2H, t), 3,02 (1H, t), 3,61 (3H, s), 3,60 - 3,66 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,08 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,91 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 452; HPLC tR = 3,29 min.
Exemplo 187
Ácido____________(R)-2-( 1 -(5 -(cicloexilcarbamoil)-3 -fluoro-6(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima de 6cloro-N-cicloexil-5-fluoro-2-(propiltio)nicotinamida usando cloridreto de 2(piperidin-3-il)acetato de (S)-metila seguido por um hidrólise de éster como descrito acima para dar o composto desejado (190 mg) como um sólido branco.
203
1Η RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (3H, t), 1,08 - 1,22 (2H, m), 1,26 - 1,30 (5H, m), 1,55 - 1,65 (4H, m), 1,70 - 1,84 (5H, m), 1,93 1,98 (1H, m), 2,16 - 2,21 (2H, m), 2,80 (1H, t), 2,93 - 3,00 (3H, m), 3,60 3,70 (1H, m), 4,02 (1H, d), 4,11 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,95 (1H, d), 12,17 (1H, s) m/z (ESI+) (M + H)+ = 438; HPLC tR = 2,81 min.
Como parte do programa acima do trabalho, vários materiais de partida de aminoésteres foram preparados e usados de acordo com os seguintes procedimentos
Cloridreto 2-(pirrolidin-3-ilóxi)acetato de (R)-etila
o (3R)-3-(etoxicarbonilmetóxi)pirrolidino-l-carboxilato de tercbutila (4,0 g, 15,42 mmol) foi dissolvido em HC1 4 N em 1,4-dioxano (50 ml), agitado na temperatura ambiente por 3 horas, evaporado, co-evaporado com 1,4-dioxano (3 x 50 ml) e secado sob alto vácuo para dar cloridreto 2(pirrolidin-3-ilóxi)acetato de (R)-etila como um óleo laranja que solidificou no repouso. (3,2 g, 100 %).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t), 1,89 - 1,98 (1H, m), 2,05 - 2,10 (1H, m), 3,14 - 3,4 (4H, m), 4,14 (2H, q), 4,18 (2H, s),
4,29 - 4,33 (1H, m), 9,29 (1H, amplo s), 9,65 (1H, amplo s).
o (3R)-3-(etoxicarbonilmetóxi)pirrolidino-l-carboxilato de terc-butila usado como o material de partida foi preparado como descrito abaixo
Uma solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em THF (58,7 ml, 58,75 mmol) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de 3hidróxipirrolidino-1-carboxilato de (R)-terc-butila (10 g, 53,41 mmol) em
204
DMF (100 ml) em um período de 10 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, bromoacetato de etila (8,92 g, 53,41 mmol) foi adicionado às gotas em 10 minutos (exoterma. Temperatura mantida abaixo de 30° C usando um banho de água gelada) e a reação foi agitada na temperatura ambiente por 20 horas.
A mistura de reação foi evaporada, EtOAc (200 ml) adicionado e lavado sequencialmente com água (4 x 50 ml), e salmoura saturada (50 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto (14g) como um óleo laranja.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 20 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir o produto (4,0 g, 28 %) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t), 1,41 (9H, s), 1,83 - 2,01 (2H, m), 3,2 - 3,32 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,1-4,2 (5H, m)
Cloridreto de 2-(pirrolidin-3-ilóxi)acetato de (S)-etila .HCI .N.
/—ó p—/ o
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima a partir de 3-(2-etóxi-2-oxoetóxi)pirrolidino-l-carboxilato de (S)-terc-butila (4,7g, 17,2 mmol) para dar o produto desejado (3,6 g, 100 %) como um óleo que solidificou no repouso.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t), 1,86 - 1,97 (1H, m), 2,04 - 2,12 (1H, m), 3,1 - 3,3 (4H, m), 4,12 (2H, q), 4,17 (2H, s),
4,27 - 4,33 (1H, m), 9,3 (1H, amplo s), 9,55 (1H, amplo s) o 3-(2-etóxi-2-oxoetóxi)pirrolidino-l-carboxilato de (S)-tercbutila usado como o material de partida foi preparado como descrito abaixo
Preparado de uma maneira similar àquela acima a partir de 3
205 hidróxipirrolidino-l-carboxilato de (S)-terc-butila (10 g, 53,41 mmol) para dar o produto desejado (4,7g, 32 %) como um óleo amarelo claro.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t), 1,41 (9H, s), 1,83 - 2,01 (2H, m), 3,2 - 3,32 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,1 - 4,2 (5H, m)
Cloridreto de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (R)-metila
—o
Ácido (R)-2-(l-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (5,0 g, 21,81 mmol) em HCl 4 N em dioxano (50 ml) foi agitado na temperatura ambiente por 20 horas. A mistura foi evaporada, coevaporada com dioxano (3 x 30 ml) e secada sob alto vácuo para dar um óleo amarelo.
Este foi dissolvido em metanol (50 ml) a 10° C e a solução saturada com gás de HCl. A mistura de reação foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo foi co-evaporado com metanol (2 x 30 ml) e tolueno (3 x 30 ml) e secado sob alto vácuo para dar um óleo amarelo (4,0 g).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 - 1,57 (1H, m), 2,063- 2,13 (1H, m), 2,47 - 2,59 (3H, m), 2,7 - 2,8 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,14 - 3,25 (1H, m), 3,27 - 3,48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s)
Cloridreto de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de (S)-metila .HCl
N o \__/ —o
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima a partir de ácido (S)-2-(l-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (5,0 g, 21,81 mmol) para dar o composto desejado (4,0 g, 100 %) como um óleo amarelo.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 - 1,57 (1H, m),
206
2,063 - 2,13 (1Η, m), 2,47 - 2,59 (3H, m), 2,7 - 2,8 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,14 - 3,25 (1H, m), 3,27 - 3,48 (3H, m), 3,61 (3H, s), 9,42 (2H, s).
Cloridreto de 2-metil-2-(3-piperidil)propanoato de etila
H—ci
2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etila (1,80 g, 9,3 mmol) em etanol (100 ml) e ródio a 5 % em alumina (180 mg, 0,09 mmol) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão de 4 bar e um temperatura de 25° C por 12 horas.
A mistura de reação foi filtrado através de Celite para remover o catalisador. 10 ml de HCl 4 N em dioxano foram adicionados para formar o sal de cloridreto e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar cloridreto de 2-metil-2-(3-piperidil)propanoato etila como um óleo marrom (2,19 g, 100%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,07 - 1,08 (6H, m),
1,20 (3H, t), 1,52 - 1,70 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,96 - 2,04 (1H, m), 2,60 -
2,80 (2H, m), 3,05 - 3,19 (2H, m), 4,08 (2H, q), 8,75 - 9,35 (2H, m)
O 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etila usado como o material de partida foi preparado como descrito abaixo
A uma solução de 3-piridila acetato etila de (3,30 g, 20,0 mmol) em DMF (30,0 ml) foi adicionado uma solução 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (80,0 ml, 40 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de adicionar Mel (3,99 ml, 64,0 mmol) em uma porção. A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente por 18 horas.
A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em DCM (150 ml), e lavada seqüencialmente com NH4C1 saturado (25 ml), água (50 ml), e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em
207
MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 50 % de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2-metil-2-piridin-3-il-propanoato de etila (1,80 g, 9,3 mmol, 47 %) como um óleo laranja.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 (3H, t), 1,55 (6H, s), 4,08 (2H, q), 7,35 - 7,39 (1H, m), 7,70 - 7,75 (1H, m), 8,46 - 8,48 (1H, m),
8,56 (1H, d) m/z (ESI+) (M + H)+ = 194; HPLC tR = 0,71 min.
Cloridreto de l-(3-piperidil)ciclopropano-l-carboxilato etila
H-CI
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima pela reação de 2-piridin-3-ilacetato de etila com 1,2-dibromoetano para dar 1piridin-3-ilciclopropano-l-carboxilato de etila que foi depois hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo marrom (reação quantitativa).
*H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 - 1,22 (5H, m), 1,23 - 1,28 (2H, m), 1,45 - 1,83 (5H, m), 2,67 - 2,93 (2H, m), 3,02 - 3,36 (2H, m), 4,01 - 4,08 (2H, m), 8,75 - 9,35 (2H, m)
Cloridreto de l-(3-piperidil)ciclobutano-l-carboxilato de etila
H—Cl
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima pela reação de 2-piridin-3-ilacetato de etila com 1,3-dibromopropano para dar 1piridin-3-ilciclobutano-l-carboxilato de etila que foi depois hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo marrom (reação quantitativa).
’H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 - 1,18 (1H, m), 1,20
208
- 1,26 (3Η, t), 1,62 - 1,79 (5H, m), 2,03 - 2,31 (5H, m), 2,58 - 2,78 (2H, m),
3,19 (2H, d), 4,13 (2H, q), 8,90 - 9,42 (2H, d)
2-metil-2-(4-piperidil)propanoato de etila o
2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de etila (1,50 g, 7,77 mmol) em etanol (100 ml) e ródio a 5 % em alumina (150 mg, 0,075 mmol) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a uma pressão de 4 bars e uma temperatura de 25° C por 12 horas.
A mistura de reação foi filtrado através de Celite para remover o catalisador. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar 2-metil2-(4-piperidil)propanoato de etila como um óleo preto (reação quantitativa).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (6H, s), 1,17 (3H, t), 1,25 - 1,33 (2H, m), 1,48 (1H, d), 1,52 - 1,64 (2H, m), 1,80 (1H, s), 2,55 -
2,61 (2H, m), 3,09 (2H, d), 4,05 (2H, q)
O 2-metil-2-piridin-4-il-propanoato de etila usado como o material de partida foi preparado como descrito abaixo
A uma solução de 4-piridil acetato de etila (1,855 ml, 12,12 mmol) em DMF (30,0 ml) foi adicionado LiHMDS (15,15 ml, 15,15 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos antes de adicionar iodeto de metila (1,21 ml, 19,4 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por uma hora antes de adicionar mais LiHMDS (15,15 ml, 15,15 mmol). A reação foi agitada por mais uma hora na temperatura ambiente antes de adicionar mais iodeto de metila (1,21 ml, 19,4 mmol). A reação foi depois agitada na temperatura ambiente por duas horas.
A mistura de reação foi evaporada até a secura e dissolvida em DCM (150 ml), e lavada sequencialmente com NH4C1 saturado (25 ml), água
209 (50 ml), e salmoura saturada (25 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi carregado em Celite e purificado pela cromatografia de sílica por vaporização instantânea, gradiente de eluição de 0 a 50 % de EtOAc em 5 isoexano. As frações puras foram evaporadas até a secura para produzir 2metil-2-piridin-4-il-propanoato de etila (1,061 g, 5,50 mmol, 45 %) como um óleo amarelo.
m/z (ESI+) (M + H)+ = 194; HPLC tR = 2,44 min. l-(4-piperidil)ciclobutano-l-carboxilato de etila
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima pela reação de 4-piridil acetato de etila com 1,3-dibromopropano para dar 1piridin-4-ilciclobutano-l-carboxilato de etila que foi depois hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo preto (reação quantitativa).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (2H, t), 1,10 - 1,23 (5H, m), 1,50 - 1,54 (2H, m), 1,63 - 1,75 (3H, m), 1,83 (1H, s), 1,95 - 2,01 (2H, m), 2,22 - 2,28 (2H, m), 2,42 (1H, d), 2,99 (1H, d), 4,07 (2H, q) l-(4-piperidil)ciclopropano-l-carboxilato de etila
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima pela reação de 4-piridil acetato de etila com 1,2 dibromoetano para dar 1 -piridin-4
210 ilciclopropano-l-carboxilato de etila que foi depois hidrogenado para dar o composto desejado como um óleo preto (reação quantitativa).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 - 0,78 (2H, m),
0,92 - 0,98 (2H, m), 1,14 (3H, t), 1,23 - 1,32 (2H, m), 1,42 - 1,50 (2H, m),
2,38 (2H, t), 2,89 - 2,93 (4H, m), 4,01 (2H, q)
2-(3-piperidilóxi)propanoato de etila
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima a partir de 2-piridin-3-iloxipropanoato de etila para dar o composto desejado como uma goma preta (reação quantitativa).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 - 1,22 (5H, m),
1,25 - 1,27 (2H, m), 1,38 (2H, d), 1,64 - 1,68 (2H, m), 1,76 - 1,86 (2H, m), 2,76 - 3,05 (2H, m), 3,36 - 3,42 (1H, m), 4,03 - 4,18 (3H, m)
2-metil-2-(3-piperidilóxi)propanoato de etila
O
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima a partir de 2-metil-2-piridin-3-ilóxi-propanoato de etila para dar o composto desejado como uma goma preta (reação quantitativa).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (3H, t), 1,23 -
1.28 (2H, m), 1,30 (6H, s), 1,54 - 1,59 (1H, m), 1,82 - 1,91 (1H, m), 2,20 -
2.29 (2H, m), 2,69 (1H, d), 2,95 - 2,97 (2H, m), 3,17 - 3,28 (1H, m), 4,10 (2H, q)
2-(3-piperidilóxi)acetato de etila o
Preparado de uma maneira similar àquela descrita acima a
211 partir de 2-(2-cloropiridin-3-il)oxiacetato de etila para dar o composto desejado como uma goma marrom (reação quantitativa).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (3H, t), 1,54 -
1,65 (2H, m), 1,76 - 1,84 (2H, m), 2,89 - 2,95 (4H,m), 3,13 - 3,19 (1H, m), 5 3,68 - 3,76 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,20 (2H, s)
Como parte do programa acima de trabalho, vários ésteres intermediários de produtos finais foram caracterizados. Os exemplos representativos são dados abaixo
Éster Nome 'HRMNÔ MS m/e MFT
2-[(3S)-l-[5-[((2r,5s)-5metiIsulfonil-2adamantil)-carbamoi 1 ] 6-propilsulfanil -piridin2-il]-3-piperidil]-acetato de metila 1H RMN (300,13 MHz, CDCH) 0,97 (3 H, t), 1,15 1,35 (2H, m), 1,55 - 1,75 (5H, m), 1,82 - 1,87 (1H, m), 1,94 2,26 (14 H, m), 2,70 - 2,80 (4H, m), 2,92 - 3,01 (1H, m), 3,07 3,18 (2 H, m), 3,63 (3H, s), 4,11 - 4,25 (3H, m), 6,32 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,84(1 H, d) 564; HPLC tR = 2,72 min.
XyS L Γ h 0 />—Z (lR,5S)-3-[5-(2adamantil-carbamoil)-6metilsulfanil-piridin-2il]-3-azabiciclo- [3,l,0]hexano-6carboxilato de metila 1H RMN (300,072 MHz, CDCH) 1,59 (t, 1H), 1,64 1,81 (m, 4H), 1,82 - 2,07 (m, 10H), 2,24 - 2,29 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,87 (d, 2H), 4,20 - 4,30 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,82 6,93 (m, 1H), 7,84 (d, 1H) 442; HPLC tR = 3,09 min
\ O Έ 9 xjr h ° /!0-,oh (3R)-l-[6cicloexilsulfanil-5[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino3-carbóxi lato de metila 1H RMN (300,072 MHz, CDCH) 1,29 - 2,38 (m, 26H), 3,23 (quinteto, 1 H), 3,47 - 3,58 (m, 1H), 3,59 - 3,70 (m, 1H), 3,72-3,81 (m, 5 H), 3,94 - 4,05 (m, 1H), 4,19 - 4,27 (m, 1H), 6,11 (d, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 1H), 7,92 (d, 1 H) 514; HPLC tR = 2,65 min.
o—. A \ L 1 h o icj metila (3S)-l-[(2r,5s)-5(2-adamantilcarbamoil)6-propilsulfanil-piridin2-il]pirrolidino-3carboxilato 1H RMN (300,072 MHz, CDCH) 1,03 (t, 3H), 1,61 2,09 (m, 16H), 2,31 (q, 2H), 3,15 - 3,28 (m, 3H), 3,45 - 3,87 (m, 7H), 4,22 - 4,32 (m, 1H), 6,10 (d, 1H), 7,04 - 7,13 (m, 1H), 7,90 (d, 1H) 458; HPLC tR = 3,33 min.
212
0 ΥΥ να/Α ° S 3-[5- (cicloexilcarbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzoato de metila 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 0,70 (t, 3 H), 1,20 1,52 (m, 7H), 1,58 - 1,69 (m, 1H), 1,70 - 1,82 (m, 2 H), 1,95 - 2,09 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,96 - 4,08 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,95 (d, 1 H) 429; HPLC ír = 3,06 min
/ ο οζ \ L1 Η ^>^Χ<Νχ-τ^ Ο 1ÍJ 2-[(3R)-l-[5-(2adamantil-carbamoil)-6etilsulfanil-piridin-2i 1] pirrolidin-3 -il] acetato de metila 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,38 (t, 3 H), 1,61 1,81 (m, 5H), 1,81 -2,08 (m, 10 H), 2,24 (q, 1H), 2,49 (d, 2H), 2,65 - 2,79 (m, 1H), 3,10-3,21 (m, 1 H), 3,23 (q, 2H), 3,48 (q, 1H), 3,59 - 3,69 (m, 1H), 3,71 (s, 3 H), 3,79 (t, 1H), 4,21 4,31 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,88 (d, 1H) 458; HPLC ír = 3,28 min.
X X ό metila (lR,5S)-3-[6ciclopentila sulfanil-5(3-piridin-3-ila pirrolidino-1carbonil)piridin-2-il]-3 azabiciclo [3,l,0]hexano-6carboxilato 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1,63 (4H, m), 1,69 1,80 (3H, m), 2,11 - 2,20 (3H, m), 2,25 (2H, s), 2,36 (1H, s), 3,52 - 3,60 (4H, m), 3,69 (4H, s), 3,74 - 3,87 (4H, m), 4,05 4,12 (2H, m), 5,99 (1H, d), 7,21 - 7,29 (2H, m), 7,57 (1H, s), 8,41 - 8,47 (1H, m) 493
\ΧΧ 2- [(3 S)-1 -[6-ciclopentilsulfanil-5 -[3 -(2-hidróxipropan-2-il)piperidinol-carbonil]piridin-2-il]- 3- piperidil]acetato de metila 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,10 - 1,40 (10 H, m), 1,52 - 1,80 (12H, m), 1,86 1,95 (2H, m), 2,08 - 2,16 (3 H, m), 2,26 - 2,29 (2H, m), 2,60 (1H, s), 2,72 - 2,79 (2 H, m), 2,92 - 3,01 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,03 - 4,16 (2H, m), 4,24 (1H, d), 6,31 (1H, d), 7,19(1 H, d) 504
1 Η 0.,0 /X. X. /X χ7 IX 0 ^ζ^ΤΙ Ν 2-[(3S)-l-[5- (piperidino-l-carbonil)- 6-propilsulfanil-piridin2-il]-3-piperidil]-acetato de metila 1H RMN (300,072 MHz, CDC13) 1,01 (3 H, t), 1,22 1,35 (1H, m), 1,62 - 1,78 (11 H, m), 1,87 - 1,93 (1 H, m), 2,03 2,13 (1H, m), 2,22 - 2,35 (2H, m), 2,71 - 2,80 (1H, m), 2,92 3,02 (1H, m), 3,05 - 3,17 (2H, m), 3,43 - 3,65 (3H, m), 3,69 (3 H, s), 4,13-4,25 (2 H, m), 6,32 (1H, d), 7,21 (1H, d) 420
213
Ά/ metila (lS,5R)-3-[5-(2adamantilcarbamoil)-6etilsulfanil-piridin-2-il]3- azabiciclo[3,1,0]hexano -6-carboxilato 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,26 (3H, t), 1,49 1,54 (3H, m), 1,71 (2H, s), 1,77 - 1,81 (5H, m), 1,84 (1H, s), 1,91 (2H, s), 2,05 - 2,08 (2H, m), 2,23 - 2,24 (2H, m), 3,03 (2H, q), 3,51 (2H, d), 3,62 (2H, s), 3,81 (2H, d), 3,92 - 3,97 (1H, m), 4,01 - 4,09 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,62 - 7,67 (2H, m) 456; HPLC tR = 3,31 min.
f? ο ο. , ο 11 J< J ΤΑ ΙΑΝ ^\ΧΝ Ν χ^ 2-[(3S)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfan i I-p i ridin-2-i 1]-3 piperidil]acetato de metila 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 0,95 (3 H, t), 1,10 1,18 (1H, m), 1,20 - 1,30 (5H, m), 1,42 (1H, d), 1,60 (3H, m), 1,64 - 1,69 (2H, m), 1,73 (1 H, m), 1,79 (3H, t), 1,85 - 1,90 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,73 2,79 (1H, m), 2,86 - 3,00 (3 H, m), 3,63 (4H, d), 4,18 (1H, d), 4,27 (1H, d), 6,48 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,79(1 H, d) 434; HPLC tR = 3,14 min.
. ιΐΐ H s < Ο Α Λ (3 S)-1 -[5-(2-adamantilcarbamoil)-6etilsulfanil-piridin-2il]pirrolidino-3carboxilato de metila 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,27 (3 H, t), 1,52 (2H, d), 1,72 (2H, s), 1,78 1,86 (6 H, m), 1,92 (2H, s), 2,08 (2H, d), 2,15 - 2,21 (1H, m), 2,24 - 2,30 (1H, m), 3,06 (2 H, q), 3,27 -3,36 (2H, m), 3,48 - 3,58 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,70 - 3,75 (1H, m), 3,94 - 3,99 (1 H, m), 6,19 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,67(1 H, d) 444; HPLC tR = 3,25 min.
1 1 Χΐ Τ ΑΑ 5 2-[(3R)-l-[5-(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]acetato de metila 1H RMN (500,13 MHz, DMSO-d6) 0,96 (3 H, t), 1,06 1,11 (1H, m), 1,24 - 1,32 (5H, m), 1,54 - 1,64 (4 H, m), 1,70 1,73 (3H, m), 1,80 - 1,84 (3H, m), 1,97 - 2,02 (1H, m), 2,26 2,31 (2H, m), 2,82(1 H, t), 2,96 (2H, t), 3,02 (1H, t), 3,61 (3H, s), 3,60 - 3,66 (1 H, m), 4,02 (1H, d), 4,08 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,91 (1H, d) 452; HPLC tR = 3,29 min.
ί . 1 ίΊ Α ^ΙΧ χ ' ν ν r Μ · '-.Α . γ 1 -[ l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6ciclopentil-sulfanilpiridin-2-il]-3piperidil]ciclopropano1-carboxilato de etila 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) 0,81 - 0,88 (2 H, m), 1,00 - 1,08 (2H, m), 1,15 (3H,t), 1,25 (3H, m), 1,35 1,41 (1H, m), 1,44 - 1,50 (5 H, m), 1,48 - 1,74 (10 H, m), 1,75 - 1,82 (2H, m), 2,03 -2,11 (2H, m), 2,71 - 2,89 (2 H, m), 3,60 3,65 (1H, m), 3,87 - 3,93 (1 H, m), 3,98 - 4,07 (2H, q), 4,32 4,45 (2H, m), 6,47 (1H, d), 7,57 -7,6O(1H, d), 7,72 (1H, d) 500; HPLC tR = 3,71 min.
214
χΝ Ν 1 4-[[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]amino]metil]cicloexano1 -carboxilato de metila 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,87 - 0,98 (5 H, m), 1,12 - 1,25 (3H, m), 1,29 - 1,41 (4H, m), 1,49 - 1,55 (2 H, m), 1,61-1,70 (4 H, m), 1,83 (2H, d), 1,92 - 1,97 (4H, m), 2,14 2,22 (1H, m), 3,06 (2 H, t), 3,15 (2H, t), 3,59 (3H, s), 3,82 -3,83 (1H, m), 4,90 (1 H, s), 6,01 (1H, d), 6,43 (1H, d), 7,62 (1H, d) 448; HPLC tR = 3,09 min.
Υ 0 Γ'Ύ ο./Ο JL J. J Τ\ jCl ν 2-[l-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfan i 1 -p iridin-2-il] -3 piperidil]-2-metilpropanoato de etila 1H RMN (400,13 MHz, CDC13) 0,96 (3 H, t), 1,12 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,17 - 1,22 (4H, m), 1,23 (1 H, d), 1,30 1,38 (2H, m), 1,45 - 1,55 (2H, m), 1,58 - 1,75 (9 H, m), 1,92 1,96 (2H, m), 2,59 - 2,65 (1H, m), 2,70 - 2,74 (1H, m), 2,96 3,03 (1H, m), 3,12 - 3,19 (1 H, m), 3,88 - 3,95 (1H, m), 4,09 (2H, q), 4,33 (2H, d), 6,25 (1H, d), 6,38 (1H, d), 7,70(1 H, d) 476; HPLC tR = 3,48 min.
1 ίί ο °ν° /χΑΝΑ> k/. Λ Λ Η Ν Ν S 2-[(3 S)-1 -[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-pirazin2-iletilsulfanil)piridin-2il]-3-piperidil]acetato de metila Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) 1,09- 1,15(1 H, m), 1,21 - 1,31 (5 H, m), 1,40- 1,48 (1H, m), 1,57 - 1,65 (2 H, m), 1,69- 1,75 (4H, m), 1,81 - 1,91 (1H, m), 2,19 - 2,32 (2H, m), 2,73 - 2,79 (1H, m), 2,90 - 3,00 (1 H, m), 3,12 (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,39 - 3,46 (1H, m), 3,56 (3 H, s), 3,58 - 3,63 (1H, m), 4,22 (1H, d), 4,32 (1H, d), 6,52 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,49 (1H, d), 8,52 8,55 (2 H, m) 498
1 ? (Α °V° /χ^-Ν'Ο V. Λ Ã Η ^V N Ν S 2-[(3S)-l-[5-(cicloexiIcarbamoil)-6-fenotilsulfanil-piridin-2-il]-3piperidil]acetato de metila ’H RMN (400,13 MHz, CDC13) 1,21 - 1,33 (3 H, m), 1,41 - 1,50 (3H, m), 1,53 - 1,63 (2H, m), 1,68 - 1,73 (3 H, m), 1,88 - 1,92 (1H, m), 1,96 - 2,00 (2H, m), 2,03 - 2,09 (1 H, m), 2,22 (2H, d), 2,75 - 2,81 (1H, m), 2,98 3,04 (3H, m), 3,36 - 3,47 (2H, m), 3,65 (3 H, s), 3,90 - 4,03 (1H, m), 4,23 - 4,30 (2H, m), 6,33 - 6,43 (2H, m), 7,19 - 7,32 (5 H, m), 7,78 (1H, d) 496

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato que é:
    Ácido
  2. 2-[(3R)-1 -[5- (cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-3-carboxílico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-4-carboxílico
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-4-piperidil]acético
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]acético
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidino-3-carboxílico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]pirrolidino-3-carboxílico
    Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-piperazin-1-il]acético
    Ácido (3R,5S)-4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]amino]adamantano-1-carboxílico
    Ácido (3R,5S)-4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-amino]adamantano-1-carboxílico
    Ácido 4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]metil-amino]cicloexano-1-carboxílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[5- (cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzóico
    Ácido 3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 8/22 il] sulfanil-benzóico
    Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] sulfanil-benzóico
    Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxibenzóico
    Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]óxifenil]-acético
    Ácido 3-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]-propiônico
    Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanil-fenóxi]acético
    Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]óxi-fenóxi]acético
    Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]-propiônico
    Ácido 2-[4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanil-fenil]acético
    Ácido 2-[3-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxifenil]-acético
    Ácido 2-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]sulfanil-benzóico
    Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]oxiciclo-exano-1-carbocílico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-2-carbocílico
    Ácido (2S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin2-il] -pirrolidino-2-carbocílico
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-4-piperidil]propiônico
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 9/22
    Ácido 4-[[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] amino] -metil] cicloexano-1 -carbocílico
    Ácido 3-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]amino]-propiônico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]azepano-4-carbocílico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
    4-metil-piperidino-4-carbocílico
    Ácido (1S,5R)-3-[5- (cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il] -3 -azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 4-[[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] amino] -cicloexano-1 -carbocílico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
    4-propan-2-il-piperidino-4-carbocílico
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]3 -metil-piperidino-4-carbocílico
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]-2-metil-propiônico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5- (cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 3-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]propiônico
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]azetidin-3-il]oxiacético
    Ácido 1-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]ciclobutano-1-carbocílico
    Ácido 1-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carbocílico
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 10/22 il]pirrolidin-3-il] oxiacético
    Ácido 2-[[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]-óxi]propiônico
    Ácido 2-[[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil] óxi]-2-metil-propiônico
    Ácido 2-[[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-3-piperidil]óxi]acético
    Ácido 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-
  3. 3-metil-piperidino-3-carbocílico
    Ácido 2-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -4-piperidil]-2-metil-propiônico
    Ácido 1-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il] -4-piperidil] ciclobutano-1 -carbocílico
    Ácido 1-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-4-piperidil]ciclopropano-1-carbocílico
    Ácido 4-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]piperidino-2-carbocílico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-cicloexilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-cicloexilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 11/22
    Ácido 1-[1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopentilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]ciclopropano-1-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il] -pirrolidino-3 -carbocílico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido (2S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-2-carbocílico
    Ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Ácido 4-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-propilsulfanil-piridin-2il]-piperidino-2-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6ciclopentilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-cicloexilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 12/22
    6 cicloexilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]oxiacético
    Ácido 2- [(3R)-1 - [5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il] -pirrolidin-3-il] acético
    Ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin2-il] -pirrolidino-3 -carbocílico
    Ácido (3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanil-piridin2-il] -pirrolidino-3 -carbocílico
    Ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-etilsulfanilpiridin-2-il] -3 -azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanilpiridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido (3R)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanilpiridin-2-il] -pirrolidino-3 -carbocílico
    Ácido (1S,5R)-3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metilsulfanilpiridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 4-[[[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propilsulfanil -piridin-2-il]amino]metil]cicloexano-1-carbocílico
    Ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]amino]cicloexano-1-carbocílico
    Ácido 4-[[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]amino]cicloexano-1-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]6-propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]piperidino-4-carbocílico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 13/22
    Ácido 2-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propil-sulfanil-piridin-2-il]-4-piperidil]acético
    Ácido (1R,5S)-3-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]-3azabiciclo [3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-4-metil-piperidino-4-carbocílico
    Ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propil-sulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 3-[1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-6propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]propiônico
    Ácido 2-[1-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-6propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propiônico
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil) -carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil] -carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil) -carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)- carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Ácido (2S)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-2-carbocílico
    Ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil) -carbamoil]piridin-2-il]-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 1 - [6-ciclopentilsulfanil-5-[((2r,5 s)-5 -hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]piperidino-4-carbocílico
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 14/22
    Ácido 2-[(3R)-1-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido (2S)-1-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-2-carbocílico
    Ácido (3R)-1-[6-cicloexilsulfanil-5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)-carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]-carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido (3R)-1- [5-[((2r,5 s)-5 -hidróxi-2-adamantil)carbamoil] -6(3-metil-butilsulfanil)piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Ácido (1R,5S)-3-[5-[((2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil)carbamoil]-6-(3-metilbutilsulfanil)piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1- [6-benzilsulfanil-5 - [ [ (2r,5 s)-5 -hidróxi-2adamantil]-carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-fenotil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-hidróxi-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[1- [5-[((2r,5 s)-5 -hidróxi-2-adamantil)carbamoil] -6propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]-2-metil-propiônico
    Ácido (1R,5S,6r)-3-(6-(ciclopentiltio)-5-(3-(piridin-3il)pirrolidino-1 -carbonil)piridin-2-il)-3 -azabiciclo [3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido (1S,5R)-3 - [6-cicloexilsulfanil-5-(3 -piridin-3 ilpirrolidino-1 -carbonil)piridin-2-il]-3-azabiciclo [3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-3-ilpirrolidino1 -carbonil) -piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 15/22
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-piridin-2-ilpirrolidino1 -carbonil) -piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(piperidino-1-carbonil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-(3-pirazin-2-ilpirrolidino1-carbonil) -piridin-2-il]-3-piperidil]acético ácido
    Ácido 2-[(3S)-1-[5- (4,4-difluoropiperidino-1 -carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3(trifluorometil)piperidino-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [6-propilsulfanil-5-[4(trifluorometil)piperidino-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(4-carbamoilpiperidino-1-carbonil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexil-ciclopropil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexil-(ciclopropilmetil)carbamoil)-6propil-sulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexil-etil-carbamoil)-6-propilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexil-propan-2-il-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[(4-hidroxicicloexil)carbamoil]-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-propilsulfanil-5-[3-[2(trifluorometil)fenila]-pirrolidino-1-carbonil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[((2r,5s)-5-metilsulfonil-2adamantil)carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [6-ciclopentilsulfanil-5-(3 -piridin-3 Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 16/22
    10 ilpirrolidino-1-carbonil)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2- [(3R)-1 - [5-(cicloexilcarbamoil)-6-fenotilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-fenotilsulfanilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3 iletilsulfanil)-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-pirazin-2iletilsulfanil)-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6- [2-(4fluorofenil)etóxi]-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(3metilbutóxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(3fenilapropóxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6-(2-piridin-3 iletóxi)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-metóxi-piridin-2il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propóxi-piridin-2il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6-( 1 -piperidil)piridin2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-clorofenila)etilamino]-5(cicloexilcarbamoil)-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-[3-(4fluorofenil)pirrolidin-1 -il]piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 17/22
    Ácido 2- [(3S)- 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2- [(3S)- 1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(3,4-diidro-1Hisoquinolin-2-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(4-fenilapiperazin1 -il)-piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6- [4-(4fluorobenzoil)piperazin-1-il]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-(4-acetilpiperazin-1-il)-5(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(4etilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-[4-(benzenosulfonil)piperazin-1-il]-5(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(4fenilametoxicarbonil-piperazin-1-il)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-propilaminopiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6(fenotilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-(metil-fenotilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexilcarbamoil)-6-(metil-propilamino)piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-pirrolidin-1-ilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-morfolin-4-ilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6-propilamino
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 18/22 piridin-2-il] -3 -piperidil] acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6-(metilpropil-amino)-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-metil-piridin-2-il]-
    3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(1-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-metil-piridin-2il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2il]-3-piperidil]-acético
    Ácido 3-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-butil-piridin-2-il]-3azabiciclo- [3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 2-[(3S)-1 -[6-butil-5-(cicloexilcarbamoil)piridin-2-il]-3piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexilcarbamoil)-6-ciclopropil-piridin2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(2-adamantilcarbamoil)-6-ciclopropilpiridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [6-ciclopropil-5-[[(2r,5 s)-5 -hidróxi-2adamantil]-carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-(cicloexil-metil-carbamoil)-6propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido [(3S)-1-{5- [((2r, 5s)-5 -metoxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
    Ácido [(3S)-1-{5-[((2r,5s)-5-hidroxiadamantan-2il)(metil)carbamoil]-6-(propiltio)piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 19/22
    Ácido {(3S)-1-[5-(adamantan-1-ilcarbamoil)-6(propiltio)piridin-2-il]piperidin-3-il} acético
    Ácido {(3S)-1-[6-(propiltio)-5-(tetraidro-2H-piran-4ilcarbamoil)piridin-2-il]piperidin-3-il}acético
    Ácido [(3S)-1-{5-[metil(tetraidro-2H-piran-4-il)carbamoil]-6(propiltio)-piridin-2-il}piperidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[6-cicloexilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [6-ciclopentilsulfanil-5 -[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3S)-1- [6-ciclopentilsulfanil-5 -[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 2-[(3S)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propóxi-piridin-2-il]-3-piperidil]acético
    Ácido (3R)-1-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Ácido (1R,5S)-3-[6-ciclopentilsulfanil-5-[[(2r,5s)-5(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]piridin-2-il]-3azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carbocílico
    Ácido 2-[(3R)-1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidin-3-il]acético
    Ácido 1-[5-[[(2r,5s)-5-(difluorometóxi)-2adamantil]carbamoil]-6-propilsulfanil-piridin-2-il]pirrolidino-3-carbocílico
    Petição 870190084853, de 29/08/2019, pág. 20/22
    Ácido (S)-2-(1-(5-(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético ou ácido (R)-2-(1-(5(cicloexilcarbamoil)-3-fluoro-6-(propiltio)piridin-2-il)piperidin-3-il)acético ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.
    5 2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento profilático ou
    10 terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um medicamento para o tratamento da
    15 síndrome metabólica, diabete tipo II, obesidade ou aterosclerose.
  6. 6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de 113HSD1 em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
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