KR20070015372A - 인지, 집중력, 학습 효율 및/또는 기억력을 개선하기위하여 사용되는 6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-온 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 시아노피리미딘온, 그의 제조 방법, 인지, 집중, 학습 및(또는) 기억을 개선하기 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
시아노피리미딘온, 인지, 집중, 학습, 기억

Description

인지, 집중력, 학습 효율 및/또는 기억력을 개선하기 위하여 사용되는 6-아미노-5-시아노-피리미딘-4-온{6-AMINO-5-CYANO-PYRIMIDINE-4-ONES USED FOR IMPROVING PERCEPTION, POWER OF CONCENTRATION, LEARNING EFFICIENCY, AND/OR MEMORY POWER}
본 발명은 신규한 시아노피리미딘온, 그의 제조 방법, 인지, 집중, 학습 및(또는) 기억을 개선하기 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
포스포디에스테라제의 억제는 시클릭 뉴클레오티드 5'-3' 시클로 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 5'-3' 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 수준을 조절한다. 이들 시클릭 뉴클레오티드 (cAMP 및 cGMP)는 중요한 2차 전달자이고, 세포 신호 전달 캐스캐이드에서 중요한 역할을 담당한다. 이들 각각은 단백질 키나아제를 특히 (그러나 배타적이지는 않음) 활성화시킨다. cAMP에 의하여 활성화된 단백질 키나아제를 단백질 키나아제 A (PKA)라고 지칭하고, cGMP에 의하여 활성화된 단백질 키나아제를 단백질 키나아제 G (PKG)라고 지칭한다. 활성화된 PKA 및 PKG는 차례로 다수의 세포 효과기 단백질 (예를 들어, 이온 채널, G-단백질-커플링된 수용체, 구성-단백질)을 인산화할 수 있다. 이러한 방법으로 2차 전달자인 cAMP 및 cGMP는 다양한 기관에서 다양한 생리학적 과정을 조절할 수 있다. 그러나, 시클릭 뉴클레오티드는 또한 효과기 분자에 직접적으로 작용할 수도 있다. 그 러므로, 예를 들어 cGMP가 이온 채널에 직접적으로 작용할 수 있고, 따라서 세포 이온 농도에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다 (review in: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64). 포스포디에스테라제 (PDE)는 cAMP 및 cGMP의 활성을 조절하고, 차례로 이들 생리학적 과정을 조절하는 조절 기전이다. PDE는 시클릭 모노포스페이트를 비활성 모노포스페이트 AMP 및 GMP로 가수분해한다. 적어도 21개의 PDE 유전자가 현재 기재되어 있다 (Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784). 이들 21개의 PDE 유전자는 그의 서열 동일성을 기초로 11종의 PDE 과 (family)로 나뉠 수 있다 (명명법에 대하여, [http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.] 참조). 한 과 내의 각각의 PDE 유전자는 문자로 구별한다 (예를 들어, PDE1A 및 PDE1B). 한 유전자 내에 다른 스플라이스 변이체가 발생한다면, 이는 문자 뒤에 추가의 숫자로 표시한다 (예를 들어, PDE1A1).
1998년에 인간 PDE9A가 클로닝되고 서열화되었다. 다른 PDE와의 아미노산 동일성은 34%를 넘지 않고 (PDE8A), 23% 미만은 아니다 (PDE5A). 170 nM의 미카엘리스-멘텐 상수 (Km)로, PDE9A는 cGMP에 대하여 높은 친화도를 가진다. 또한, PDE9A는 cGMP에 대하여 선택적이다 (cAMP에 대한 Km=230μM). PDE9A는 cGMP 결합 도메인을 가지지 않으며, 이는 cGMP에 의한 알로스테릭 효소 조절을 제시한다. 웨스턴 블롯 분석에서 PDE9A는 인간에서, 특히 고환, 뇌, 소장, 골격 근육, 심장, 폐, 흉선 및 비장에서 발현된다고 나타났다. 뇌, 소장, 심장 및 비장에서 최대 발현이 발견되었다 (Fisher et al., J.　Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564). 인간 PDE9A에 대한 유전자는 크로모좀 21q22.3 상에 위치하고, 21개의 엑손을 포함한다. 현재까지, PDE9A의 4종의 다른 스플라이스-변이체가 확인되었다 (Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392). 종래의 PDE 억제제는 인간 PDE9A를 억제하지 못한다. 그러므로, IBMX, 디피리다몰, SKF94120, 롤리프람 및 빈포세틴은 100 μM까지의 농도에서 단리된 효소에 대하여 억제를 나타내지 않는다. 자프리나스트에 있어서 35 μM의 IC50가 나타났다 (Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564).
소더링 등 (Soderling et al.)은 1998년에 쥐 PDE9A를 클로닝하고, 시퀀싱하였다 (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). 인간 형태와 같이, 이는 70　nM의 Km으로 cGMP에 대하여 높은 친화도를 가진다. 특히, 마우스 신장, 뇌, 폐 및 심장에서 높은 발현을 나타내었다. 쥐 PDE9A는 200 μM 미만의 농도에서 IBMX에 의하여 억제되지 않고, 자프리나스트에 대한 IC50는 29 μM이다 (Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558). PDE9A는 래트 뇌의 일부 부분에서 강하게 발현된다고 발견되었다. 이들은 후구 (olfactory bulb), 해마, 피질, 기저핵 및 전뇌 기저부 (basal forebrain)를 포함한다 (Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076). 해마, 피질 및 전뇌 기저부는 학습 및 기억 과정에서 특히 중요한 역할을 한다.
이미 앞서 언급한 바와 같이, PDE9A는 cGMP에 대하여 특히 고친화도를 가지는 것에 의하여 구분하였다. 그러므로, PDE9A는 PDE2A (Km　=　10 μM; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979), PDE5A (Km　=　4 μM; Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626), PDE6A (Km　=　17 μM; Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141) 및 PDE11A (Km　=　0.52 μM; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707)에 비하여 낮은 생리학적 농도에서도 활성이다. PDE2A (Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292)와는 반대로, PDE9A의 촉매적 활성은 그것이 GAF 도메인 (PDE 활성이 알로스테릭하게 증가되는 cGMP-결합 도메인)을 가지지 않기 때문에 cGMP에 의하여 증가하지 않는다 (Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179). 그러므로, PDE9A 억제제는 기저 cGMP 농도를 증가시킬 수 있다.
US 5,002,949는 백색 혈전 형성을 억제하기 위한 시아노피리미딘온을 개시한다.
WO 02/06288는 mGluR 길항 효과를 갖는 시아노피리미딘온을 기재한다.
WO 95/10506은 우울증 및 알츠하이머병의 치료를 위한 시아노피리미딘온을 개시한다.
EP 130735는 강심제로서의 시아노피리미딘을 기재한다.
US 5,256,668 및 WO 99/41253은 항바이러스 효과를 가진 시아노피리미딘을 개시한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112006057842545-PCT00001
상기 식에서
A는 페닐, 헤테로아릴 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00002
의 기이며,
(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 헤테로아릴, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
상기 C1-C6-알킬은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 C1-C6-알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C6-알콕시(C1-C6)-알킬임),
상기 헤테로아릴은 C1-C6-알콕시로 임의로 치환된다),
R1 은 C3-C8-시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시(C1-C6)알킬, 벤질 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00003
의 기이고,
(여기서, C3-C8-시클로알킬은 히드록시, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
C1-C6-알킬은 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
벤질은 C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다),
R2는 수소이거나, 또는
R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C1-C6-알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 헤테로아릴, 벤질, 포르밀, C1-C6-알킬카르보닐 및 하기 기
Figure 112006057842545-PCT00004
,
Figure 112006057842545-PCT00005
(이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성한다 (여기서, C1-C6-알킬은 히드록시 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다).
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라서 구조이성질체 형태 (에난티오머, 디아스테레오머) 및 토토머 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 에난티오머 또는 디아스테레오머 및 그의 각각의 혼합물에 관한 것이다. 구조이성질체상 순수한 성분은 에난티오머 및(또는) 디아스테레오머의 상기 혼합물로부터 알려진 방식으로 단리할 수 있다.
본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다.
화합물 I의 생리학상 허용되는 염은 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
화합물 I의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기, 예를 들어 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 소듐 및 포타슘 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염) 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 가진 유기 아민, 예를 들어 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸-모르폴린, 데히드로아비에틸아민, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
용매화물은 본 발명의 목적에 있어서 고체 또는 액체 상태로 용매 분자와의 배위 (coordination)에 의한 복합체를 형성하는 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 함께 배위가 일어나는 용매화물의 특정 형태이다.
본 발명의 목적에 있어서, 치환기는 다르게 특정하지 않으면 하기 의미를 가진다.
C 1 -C 6 -알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-부틸, tert-부틸, 2-펜틸, 3-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
C 1 -C 6 -알콕시는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이다. 바람직한 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, tert-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 포함한다.
C 1 -C 6 -알콕시(C 1 -C 6 )알킬은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼에 연결된 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼이다. 바람직한 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸 및 2-에톡시에틸을 포함한다.
C 1 -C 6 -알킬카르보닐은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬카르보닐 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐 및 tert-부틸카르보닐을 포함한다.
3- 내지 8-원 시클로알킬은 고리 내에 3 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개, 특히 바람직하게는 5 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클로알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로 헵틸을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. 불소, 염소, 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 특히 바람직하다.
헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 갖고, S, O 및(또는) N로부터의 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 방향족, 모노시클릭 라디칼이다. 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이 바람직하다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 또는 질소 원자를 통하여 결합할 수 있다. 바람직한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐 및 피리다지닐을 포함한다.
5- 내지 6-원 헤테로시클릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 가지고, N, O, S로부터의 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼이다. N 및 O이 헤테로원자로서 바람직하다. 바람직한 예는 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐을 포함한다.
본 발명의 화합물 중의 라디칼이 임의로 치환되는 경우, 다르게 특정하지 않으면, 3개 이하의 동일하거나 상이한 치환기가 바람직하다.
본 발명의 추가의 실시태양은 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
{식 중에서,
A는 페닐, 헤테로아릴 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00006
의 기이며,
(여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 헤테로아릴, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
상기 C1-C4-알킬은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 C1-C4-알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C4-알콕시(C1-C4)-알킬임),
상기 헤테로아릴은 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된다),
R1 은 C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(C1-C4)알킬, 벤질 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00007
의 기이고,
(여기서, C3-C6-시클로알킬은 히드록시, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
C1-C4-알킬은 헤테로아릴, C3-C6-시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
벤질은 C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다),
R2는 수소이거나, 또는
R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C1-C4-알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 헤테로아릴, 벤질, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐 및 하기 기
Figure 112006057842545-PCT00008
,
Figure 112006057842545-PCT00009
(이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성한다 (여기서, C1-C4-알킬은 히드록시 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다).}
본 발명의 추가의 실시태양은 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
{식 중에서,
A는 페닐, 티에닐 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00010
의 기이며,
(여기서, 페닐 및 티에닐은 피리딜, 불소, 염소, 브롬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
상기 C1-C4-알킬은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 C1-C4-알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C4-알콕시(C1-C4)-알킬임),
상기 피리딜은 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된다),
R1 은 C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(C1-C4)알킬, 벤질 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00011
의 기이고,
(여기서, C3-C6-시클로알킬은 히드록시, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
C1-C4-알킬은 피리딜, C3-C6-시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
벤질은 C1-C4-알콕시, 불소, 염소 또는 브롬으로 임의로 치환된다),
R2는 수소이거나, 또는
R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C1-C4-알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 헤테로아릴, 벤질, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐 및 하기 기
Figure 112006057842545-PCT00012
,
Figure 112006057842545-PCT00013
(이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군에서 선택된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성한다 (여기서, C1-C4-알킬은 히드록시 또는 피리딜로 임의로 치환된다).}
본 발명의 추가의 실시태양은 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물에 관한 것이다.
{식 중에서,
A는 페닐, 티에닐 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00014
의 기이며,
(여기서, 페닐은 피리딜, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
상기 메틸은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 메틸이고, R4는 수소 또는 2-메톡시에틸임),
상기 피리딜은 메톡시로 임의로 치환된다),
R1 은 C3-C6-시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, 벤질 또는 화학식
Figure 112006057842545-PCT00015
의 기이고,
(여기서, C3-C6-시클로알킬은 히드록시, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
메틸, 에틸, 프로필은 피리딜, 시클로프로필 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
벤질은 메톡시, 에톡시, 불소 또는 염소로 임의로 치환된다),
R2는 수소이거나, 또는
R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 히드록시, 시아노, 옥소, 피리딜, 벤질, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 하기 기
Figure 112006057842545-PCT00016
,
Figure 112006057842545-PCT00017
(이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군에서 선택된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성한다 (여기서, 메틸, 에틸 및 프로필은 히드록시 또는 피리딜로 임의로 치환된다).}
[A] 하기 화학식 II의 화합물을 처음에 고온에서 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 하기 화학식 III의 화합물을 이용하여 하기 화학식 IV의 화합물로 전환한 후, 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물로 염기의 존재시에 비활성 용매 중에서 반응시키거나, 또는 변형된 순서로
Figure 112006057842545-PCT00018
Figure 112006057842545-PCT00019
Figure 112006057842545-PCT00020
Figure 112006057842545-PCT00021
(상기 식 중,
R1, R2 및 A는 상기 의미를 가진다)
[B] 화학식 II의 화합물을 처음에 비활성 용매 중에서 염기의 존재 시에 화학식 V의 화합물을 이용하여 하기 화학식 VI의 화합물로 전환한 후, 화학식 VI의 화합물을 높은 온도에서 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 화학식 III의 화합물과 반응시키고,
Figure 112006057842545-PCT00022
(A는 상기 의미를 가진다)
각 경우에 얻어진 화학식 I의 화합물을 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및(또는) (ii) 염기 또는 산과 반응시켜서 그의 용매화물, 염 및(또는) 염의 용매화물을 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조 방법을 추가로 발견하였다.
화학식 II의 화합물은 문헌 (R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870)으로부터 공지되어 있다. 화학식 III 및 V의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌으로부터 공지되어 있거나, 문헌으로부터 공지된 방법과 유사하게 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌[H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewoehner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421] 참조).
공정 단계 (II) + (III) → (IV)에 적절한 용매는 반응 조건 하에서 변화하지 않는 고비점, 비활성 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 술폴란을 포함한다. 용해물 중에 용매 없이 반응을 수행하는 것이 가능할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중에서 특히 바람직하게 수행한다.
반응은 일반적으로 +70℃ 내지 +200℃의 온도 범위, 바람직하게는 +100℃ 내 지 +150℃의 온도 범위에서 일어난다. 반응은 대기압, 높은 압력 또는 낮은 압력 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 대기압 하에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 이 경우에 화학식 II의 화합물 1 몰을 기준으로 1 내지 2 몰의 양으로, 바람직하게는 1 몰에 동등한 양으로 사용된다.
공정 단계 (VI) + (III) → (I)에 적절한 용매는 반응 조건 하에서 변화하지 않는 보통의 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세토니트릴을 포함한다. 본 반응을 용매 없이 수행할 수 있다. 반응은 용매 없이 또는 아세토니트릴 중에서 특히 바람직하게 수행한다.
반응은 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃의 온도 범위, 바람직하게는 +70℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 일어난다. 반응은 대기압, 높은 압력 또는 낮은 압력 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 대기압 하에서 수행한다.
화학식 III의 화합물은 이 경우에 화학식 VI의 화합물 1 몰 기준으로 1 내지 10몰의 양, 바람직하게는 3 내지 10몰의 과량으로 사용된다.
공정 단계 (IV) + (V) → (I) 또는 (II) + (V) → (VI)에 유용한 용매는 반응 조건 하에서 변화하지 않는 보통의 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 아세토니트릴, 디옥산 또는 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올을 포함한다. 언급한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능할 것이다. 디메틸포름아미드 또는 아 세토니트릴은 공정 단계 (IV) + (V) → (I)에 특히 바람직하며, 공정 단계 (II) + (V) →(VI)에 대하여 에탄올이 특히 바람직하다.
반응은 일반적으로 +50℃ 내지 +150℃의 온도 범위, 바람직하게는 +70℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 일어난다. 반응은 대기압, 높은 압력 또는 낮은 압력 (예를 들어, 0.5 내지 5 bar) 하에서 수행할 수 있다. 일반적으로 대기압 하에서 수행한다.
공정 단계 (IV) + (V) → (I) 또는 (II) + (V) → (VI)에 적절한 염기는 바람직하게는 알칼리 금속 카르보네이트, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘 또는 세슘 카르보네이트 또는 유기 아민 염기, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 N-메틸-피페리딘이다. 탄산칼륨 또는 트리에틸아민이 특히 바람직하다.
이 경우에 염기는 화학식 IV 또는 II의 화합물 1 몰 기준으로 1.5 내지 4 몰의 양, 바람직하게는 1.5 내지 2 몰의 양으로 사용된다. 화학식 V의 화합물은 화학식 IV 또는 II의 화합물 1 몰을 기준으로 1 내지 1.5 몰의 양, 바람직하게는 1.2 몰의 양으로 사용된다.
본 발명의 방법은 예를 들어 하기 반응식으로 예시될 수 있다.
Figure 112006057842545-PCT00023
a) 에탄올, 트리에틸아민, 5-16 시간 환류; b) 아세토니트릴, 85-90℃, 1-7 일.
Figure 112006057842545-PCT00024
a) 1. 톨루엔, 보론 트리플루오라이드-에테레이트, 실온, 30 분; 2. 아민 성 분 R1R2NH, 150℃, 16 시간; 또는: 150℃에서 출발 화합물의 용해물, 1-16 시간; b) DMF, 트리에틸아민, 100℃, 16 시간 또는 DMF, 탄산칼륨, 90℃, 16 시간.
본 발명의 화합물은 예측할 수 없었던 광범위한 범위의 약리 효과를 나타낸다. 이들은 특히 PDE9A 억제에 의하여 구별된다.
놀랍게도 본 발명의 화합물은 인지, 집중, 학습 또는 기억을 개선하기 위한 의약을 제조하는 데 적절하다.
본 발명의 화합물은 그의 약리학적 특성에 따라서 단독으로 사용되거나 또는 인지, 집중, 학습 및(또는) 기억을 개선하기 위한 다른 의약과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경증 인지 손상, 연령-관련 학습 및 기억 장애, 연령-관련 기억 손상, 혈관치매, 두개뇌 외상, 뇌졸중, 뇌졸중후 치매 (post-stroke dementia), 외상후 치매, 일반 집중 장애 (general concentration impairments), 학습 및 기억 문제점을 가진 어린이의 집중 장애, 알츠하이머병, 루이체 치매, 전두엽 퇴화를 동반한 치매, 예를 들어 픽 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵상 마비, 피질기저핵 퇴화를 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 다발 경화증, 시상 퇴화, 크로츠펠트-자콥 치매 (Creutzfeld-Jacob dementia), HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병과 같은 증상/질환/증후군에서 특히 발생하는 것과 같은 인지 장애 후에 인지, 집중, 학습 또는 기억을 개선하는 데 특히 적절하다.
본 발명의 화합물의 시험관내 효과는 하기 생물학적 분석으로 나타낼 수 있다.
PDE 억제
재조합 PDE1C (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996　271, 796-806), PDE2A (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997　 191, 89-95), PDE3B (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485), PDE4B (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_002600, Obernolte et　al. Gene. 1993, 129, 239-247), PDE5A (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147), PDE7B (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476), PDE8A (GenBank/EMBL 등록 번호: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998,　246, 570-577), PDE9A (Fisher et al., J.　Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564), PDE10A (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45), PDE11A (GenBank/EMBL 등록 번호: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707)을 pFASTBAC 바쿨로바이러스 발현 시스템 (GibcoBRL)을 보조로 Sf9 세포에서 발현하였다.
시험 물질을 100% DMSO 중에서 용해시키고, 차례로 희석하여 PDE9A에 대하여 그의 시험관내 효과를 측정하였다. 통상적으로, 200 μM에서 1.6　μM으로 일련의 희석액을 제조하였다 (분석에서의 얻어진 최종 농도: 4 μM에서 0.032 μM). 희석한 물질 용액의 2 ㎕ 부분을 마이크로타이터 플레이트의 웰로 도입하였다 (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA). 그후, 상기 PDE9A 제제의 희석액의 50 ㎕을 첨가하였다. PDE9A의 제제의 희석액을 물질의 70% 미만이 그후의 인큐베이션 동안 전환되도록 선택하였다 (통상적인 희석: 1:10000; 희석 완충액: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3　mM MgCl2, 1.7　mM EDTA, 0.2% BSA). 물질 [8-3H]구아노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (1 μCi/㎕; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)을 분석 완충액 (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA)으로 1:2000으로 희석하여 0.0005 μCi/㎕의 농도로 희석하였다. 최종적으로 효소 반응을 50　㎕ (0.025　μCi)의 희석된 물질을 첨가함으로써 시작하였다. 분석 혼합물을 60 분 동안 실온에서 인큐베이션하고, 반응을 분석 완충액 중에 용해된 25 ㎕의 PDE9A 억제제 (예를 들어, 제조 실시예 1로부터의 억제제, 10 μM의 최종 농도)를 첨가하여 중단시켰다. 그후 즉시, 18　mg/ml의 이트륨 신틸레이션 프록시미티 비드 (Yttrium Scintillation Proximity Beads) (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)를 함유하는 25 ㎕의 현탁액을 첨가하였다. 마이크로타이터 플레이트를 필름으로 밀봉하고, 실온에서 60 분 동안 정치하였다. 그후, 플레이트를 마이크로베타 신틸레이션 계수기 (Microbeta scintillation counter) (Wallac Inc., Atlanta, GA) 중에서 웰당 30 초 동안 측정하였다. IC50 값을 물질 농도 대 백분율 억제의 그래프 플롯으로부터 측정하였다.
재조합 PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A 및 PDE11A에 대한 시험 물질의 시험관내 효과를 하기 적응으로 PDE9A에 대하여 상기 분석 프로토콜에 의하여 측정하였다: 사용된 물질은 [5',8-3H]아데노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (1　μCi/㎕; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)이다. 반응을 중단시키기 위하여 억제제 용액을 첨가하는 것은 불필요하다. 대신에, 기질 및 PDE를 인큐베이션하고, 상기와 같이 이트륨 신틸레이션 프록시미티 비드를 직접적으로 첨가하고, 반응을 중단시켰다. 재조합 PDE1C, PDE2A 및 PDE5A에 대한 상응하는 효과를 측정하기 위하여, 프로토콜을 추가로 이하와 같이 적용하였다: PDE1C의 경우에는, 추가로 칼모듈린 10-7　M 및 CaCl2 3　mM을 반응 혼합물로 첨가하였다. PDE2A를 cGMP 1　μM를 첨가하여 분석에서 자극하였고, 0.01%의 BSA 농도를 사용하여 분석하였다. PDE1C 및 PDE2A에 대하여 사용한 기질은 [5',8-3H]아데노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (1 μCi/㎕; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)이고, PDE5A에 대해서는 [8-3H]구아노신 3',5'-시클릭 포스페이트 (1　μCi/㎕; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ)였다.
본 발명의 화합물의 PDE9A-억제 효과의 대표적인 실시예를 IC50 값의 기준에 기초하여 표 1 내지 3에 나열하였다.
표 1-3: 실시예 38, 112 및 113에 의한 PDE 동종효소 (인간)의 억제
Figure 112006057842545-PCT00025
Figure 112006057842545-PCT00026
Figure 112006057842545-PCT00027
Figure 112006057842545-PCT00028
장기간 강화
장기간 강화는 학습과 기억 과정의 세포 상관관계로 간주한다. 하기 방법은 PDE9 억제가 장기간 강화에 영향을 주는지 여부를 측정하기 위하여 사용할 수 있다.
래트 해마를 절단 블레이드 (초퍼)에 약 70도의 각도로 위치시켰다. 400 ㎛-두께의 해마 슬라이스를 제조하였다. 슬라이스를 매우 부드럽고, 철저하게 습윤된 브러쉬 (담비털)를 이용하여 블레이드로부터 제거하였고, 95% O2/5% CO2로 기체를 공급한 차가운 영양 용액 (124 mM NaCl, 4.9 mM KCl, 1.3 mM MgSO4 x 7 H2O, 2.5 mM CaCl2 무수, 1.2　mM KH2PO4, 25.6　mM NaHCO3, 10 mM 글루코스, pH 7.4)으로 유리 도관 (glass vessel)으로 전달하였다. 측정 동안, 슬라이스를 1-3　mm-높이 액체 수준 하의 온도-조절된 챔버에서 유지하였다. 유속은 2.5　ml/분이었다. 초기 기체는 약간 높은 압력 (약 1 atm) 하에서 프리챔버 중의 마이크로니들을 통하여 공급하였다. 슬라이스 챔버를 마이크로순환을 유지할 수 있는 방법으로 프리챔버에 연결하였다. 마이크로순환이 마이크로니들을 통하여 95% O2/5% CO2 유출에 의하여 구동된다. 신선하게 제조된 해마 슬라이스는 1 시간 이상 동안 33℃에서 슬라이스 챔버에서 적응시켰다.
자극 수준을 초점 흥분 후시냅스 포텐셜 (focal excitatory postsynaptic potential) (fEPSP)이 최대 흥분 후시냅스 포텐셜 (maximum excitatory postsynaptic potential) (EPSP)의 30%가 되도록 선택하였다. 라커처리한 스테인리스 스틸로 이루어진 단일극성 자극 전극 및 일정-전류 이상 (biphasic) 자극 생성기 (AM Systems 2100)을 샤퍼 콜래터럴스 (전압: 1-5　V, 0.1　ms의 1극성 펄스 폭, 전체 펄스 0.2 ms)의 국소 자극에 사용하였다. 보통 영양 용액으로 채운 유리 전극 (필라멘트가 있는 보로실리케이트 유리, 1-5　MOhm, 직경: 1.5　mm, 팁 직경: 3-20 ㎛)을 사용하여 방사층 (stratum radiatum)으로부터 흥분 후시냅스 포텐셜 (fEPSP)를 기록하였다. 장 포텐셜 (field potential)을 DC 전압 증폭기를 이용한 슬라이스 챔버의 모서리에 위치한 염소화된 은 기준 전극 (chlorinated silver reference electrode)에 대하여 측정하였다. 장 포텐셜을 저역 통과 필터 (low-pass filter) (5 kHz)를 통하여 여과하였다. fEPSPs의 기울기 (fEPSP slope)를 실험의 통계적 분석을 위하여 측정하였다. 신경생리학 분야 (Department of Neurophysiology)에서 개발한 소프트웨어 프로그램 (software program) (PWIN)의 보조로 실험을 기록, 분석 및 조절하였다. 각각의 시점에서 평균 fEPSP 기울기를 형성하고, 다이어그램을 구성하는 것을 적절한 매크로에 의하여 자동 데이타 기록과 함께 EXCEL 소프트웨어의 보조로 수행하였다.
본 발명의 화합물의 10 μM 용액으로 해마 슬라이스를 과융해 (superfusion)하면 LTP의 현저한 증가가 야기되었다.
본 발명의 화합물의 생체내 효과는 하기 실시예에서 나타낼 수 있다:
사회적 인식 시험 (Social recognition test)
사회적 인식 시험은 학습 및 기억 시험이다. 이는 래트에서 동일한 종의 알려진 구성원 및 알려지지 않은 구성원을 구별하는 능력을 측정하는 것이다. 그러므로, 이 시험은 본 발명의 화합물의 학습- 또는 기억-개선 효과를 조사하기에 적절하다.
군 내에서 기른 성체 래트를 시험 시작 30분 전에 시험 케이지 내에 혼자 두었다. 시험 시작 4분 전에, 시험 동물을 관찰 상자로 두었다. 적응 시간 후에, 어린 (juvenile) 동물을 시험 동물과 함께 성체 동물이 어린 동물을 면밀하게 관찰하는 절대 시간을 2분 동안 측정하였다 (시험 1). 명백하게 어린 동물에 대한 모든 거동, 즉 항문성기 관찰, 추적 및 그루밍 (grooming) (이 동안, 늙은 동물은 어린 동물에서 1 cm 이하의 거리였음)을 측정하였다. 그후, 어린 동물을 제거하고, 성체를 본 발명의 화합물 또는 비히클로 처리하고, 이어서 그의 원래 케이지로 옮였다. 시험은 24 시간의 유지 시간 후에 반복하였다 (시험 2). 시험 1에 비교하여 감소된 사회적 상호작용 시간은 성체 래트가 어린 동물을 기억했다는 것을 나타낸다.
성체 동물에 시험 1 전에 정해진 시간 (예를 들어, 1시간) 내에, 또는 비히클 (10% 에탄올, 20% 솔루톨, 70% 생리 식염수) 또는 10% 에탄올, 20% 솔루톨, 70% 생리 식염수에 용해된 본 발명의 화합물 0.1　mg/kg, 0.3　mg/kg, 1.0　mg/kg 또는 3.0　mg/kg을 직접 복강내 주사하였다. 비히클-처리한 래트는 시험 1에 비교하여 시험 2에서 사회적 상호작용 시간의 감소를 나타내지 않았다. 결과적으로, 이들은 이들이 이미 어린 동물과 접촉했던 것을 잊은 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물을 처리한 후의 두번째 접촉에서는 사회적 상호작용 시간이 비히클을 처리한 동물에 비교하여 현저하게 감소하였다. 이는 물질을 처리한 래트가 어린 동물을 기억하였으며, 따라서 본 발명의 화합물이 학습 및 기억에 개선 효과를 나타낸다는 것을 의미한다.
신규한 활성 성분을 비활성 무독성 제약학상 적절한 담체 또는 용매를 사용하여 정제, 피복된 정제, 환약, 과립, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용액과 같은 통상적인 제제로 공지된 방법으로 전환시킬 수 있다. 이러한 경우에는, 치료적으로 유효한 화합물은 완전한 혼합물의 약 0.5 내지 90 중량%의 농도, 즉 표시한 용량 범위를 얻는데 충분한 양으로 존재한다.
예를 들어 용매 및(또는) 담체로 활성 성분을 희석하고, 적절한 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용함으로써, 제제를 제조할 수 있으며, 예를 들어 물을 희석제로 사용하고 유기 용매를 보조 용매로 사용하는 경우가 가능하다.
투여는 통상적인 방법으로, 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구, 특히 설하 또는 정맥내로 이루어진다. 그러나, 입 또는 코를 통한 흡입에 의하여, 예를 들어 스프레이의 보조로 이루어질 수도 있거나, 피부를 통하여 국소적으로 이루어질 수도 있다.
일반적으로 효과적인 결과를 얻기 위하여, 경구 투여시에 약 0.001 내지 10, 바람직하게는 약 0.005 내지 3 mg/kg 체중의 양으로 투여하는 것이 이롭다고 증명되었다.
그럼에도 불구하고, 특히 체중의 함수 또는 투여 경로의 특징, 의약에 대한 각각의 반응, 제제의 특성 및 투여 시간 또는 간격에 따라서 적절한 경우에 언급한 용량을 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 그러므로, 일부 경우에는 상기 언급한 최소량 미만으로 투여하는 것이 충분할 수 있고, 반면 다른 경우에는 언급한 상한을 넘어야 한다. 만일 더욱 많은 용량을 투여한다면, 하루에 걸쳐 복수회의 단일 용량으로 이들을 분할하는 것을 권할 수 있다.
다르게 언급되지 않으면, 모든 언급한 양은 중량%를 지칭한다. 액체/액상 용액에 대하여 언급한 용매 비율, 희석 비율 및 농도는 각각의 경우 부피에 기초한 것이다. 용어 "w/v"는 "중량/부피"를 의미한다. 그러므로, "10% w/v"는 100 ml의 용액 또는 현탁액이 10 g의 물질을 함유하는 것을 의미한다.
Abbreviations:
DCI 직접 화학적 이온화 (MS)
DMSO 디메틸 술폭시드
ESI 전자분무 이온화 (MS)
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 커플링된 액체 크로마토그래피-질량 크로마토그래피
min 분
m.p. 녹는점
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명 분광법
Rf 유지 지수 (retention index) (TLC)
RT 실온
Rt 유지 시간 (HPLC)
LC-MS 및 HPLC 방법:
방법 1:
기기: HPLC 어질런트 시리즈 1100 (HPLC Agilent series 1100)이 장착된 마이크로매스 플랫폼 (Micromass Platform LCZ); 칼럼: 그롬-실 (Grom-Sil) 120 ODS-4 HE, 50　mm x 2.0　mm, 3 ㎛; 용리제 A: 1　l의 물 + 1　ml의 50% 포름산, 용리제 B: 1　l의 아세토니트릴 + 1　ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 분 100% A → 0.2 분 100% A → 2.9　min 30% A → 3.1 분 10% A → 4.5 분 10% A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8　ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 2:
기기: HPLC 어질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 쿠아트로 LCZ (Micromass Quattro LCZ); 칼럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 ㎛; 용리제 A: 1 l의 물 + 1 ml의 50% 포름산, 용리제 B: 1 l의 아세토니트릴 + 1 ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 분 100% A → 0.2 분 100% A → 2.9　분 30% A → 3.1 분 10% A → 4.5 분 10% A; 오븐: 55℃; 유속: 0.8 ml/분; UV 검출: 208-400 nm.
방법 3:
기기: HPLC 어질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 플랫폼; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 (Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury) 20　mm x 4　mm; 용리제 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 포름산, 용리제 B: 1　l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 분 90% A 유속 1　ml/분 → 2.5 분 30% A 유속 2　ml/분 → 3.0 분 5% A 유속 2　ml/분 → 4.5 분 5% A 유속 2　ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4:
기기: HPLC 어질런트 시리즈 1100이 장착된 마이크로매스 쿠아트로; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20　mm x 4　mm; 용리제 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 포름산, 용리제 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 분 90% A 유속 1　ml/분 → 2.5 분 30% A 유속 2　ml/분 → 3.0 분 5% A 유속 2　ml/분 → 4.5 분 5% A 유속 2　ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 5:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ (Micromass ZQ); HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795 (Waters Alliance 2795); 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20　mm x 4　mm; 용리제 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 포름산, 용리제 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 분 90% A 유속 1　ml/분 → 2.5 분 30% A 유속 2　ml/분 → 3.0 분 5% A 유속 2　ml/분 → 4.5 분 5% A 유속 2　ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈 (HP 1100 series); UV DAD; 칼럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20　mm x 4　mm; 용리제 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 포름산, 용리제 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 포름산; 구배: 0.0 분 90% A 유속 1　ml/분 → 2.5 분 30% A 유속 2　ml/분 → 3.0 분 5% A 유속 2　ml/분 → 4.5 분 5% A 유속 2　ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 칼럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE 50　mm x 2　mm, 3.0 ㎛; 용리제 A: 물 + 500 ㎕의 50% 포름산/l, 용리제 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕의 50% 포름산/l; 구배: 0.0 분 0% B → 2.9 분 70% B → 3.1 분 90% B → 4.5 분 90% B; 오븐: 50℃; 유속: 0.8　ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 8:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2790; 칼럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE 50　mm x 2　mm, 3.0 ㎛; 용리제 A: 물 + 500 ㎕의 50% 포름산/l, 용리제 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕의 50% 포름산/l; 구배: 0.0 분 5% B → 2.0 분 40% B → 4.5 분 90% B → 5.5 분 90% B; 유속: 0.0 분 0.75　ml/분 → 4.5 분 0.75　ml/분 → 5.5 분 1.25　ml/분; 오븐: 45℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2790; 칼럼: 그롬-실 120 ODS-4 HE　50　mm x 2　mm, 3.0 ㎛; 용리제 A: 물 + 500 ㎕의 50% 포름산/l, 용리제 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕의 50% 포름산/l; 구배: 0.0 분 0% B → 0.2 분 0% B → 2.9 분 70% B → 3.1 분 90% B → 4.5 분 90% B; 오븐: 45℃; 유속: 0.8　ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 10:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 칼럼: 머크 크로모리쓰 스피드ROD RP-18e 50　mm x 4.6　mm; 용리제 A: 물 + 500 ㎕의 50% 강도 포름산/l, 용리제 B: 아세토니트릴 + 500 ㎕의 50% 포름산/l; 구배: 0.0 분 10% B → 3.0　분 95% B → 4.0 분 95% B; 오븐: 35℃; 유속: 0.0 분 1.0　ml/분 → 3.0 분 3.0　ml/분 → 4.0 분 3.0　ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 11:
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2790; 칼럼: 업티스피어 C (Uptisphere C) 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ㎛; 용리제 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산, 용리제 A: 물 + 0.05% 포름산; 구배: 0.0 분 5% B → 2.0 분 40% B → 4.5 분 90% B → 5.5　min 90% B; 오븐: 45℃; 유속: 0.0 분 0.75 ml/분 → 4.5 분 0.75 ml/분 → 5.5 분 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 12:
기기: DAD 검출이 있는 HP 1100; 칼럼: Kromasil RP-18, 60　mm x 2　mm, 3.5 ㎛; 용리제 A: 5　ml의 HClO4/l 물, 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2% B → 0.5 분 2% B → 4.5 분 90% B → 6.5 분 90% B; 유속: 0.75　ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 13:
기기: DAD 검출이 있는 HP 1100; 칼럼: Kromasil RP-18, 125 mm x 4 mm, 5 ㎛; 용리제 A: 5 ml의 HClO4/l 물, 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2% B → 0.5 분 2% B → 4.5　min 90% B → 6.5 분 90% B; 유속: 0.75 ml/분; 온도: 30℃; UV 검출: 210　nm.
출발 물질:
하기 반응에 필요한 아미딘은 문헌[Gielen H., Alonso-Alija C., Hendrix M., Niewoehner U., Schauss D., Tetrahedron Lett. 43, 419-421 (2002)]에 기재된 방법에 의하여 상응하는 니트릴 또는 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 1A
2-(3,4-디클로로페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드
Figure 112006057842545-PCT00029
2.88 g (54 mmol)의 염화암모늄을 아르곤 대기 하에서 50 ml의 톨루엔 중에 현탁하고, 0℃로 냉각하였다. 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄 용액 27 ml을 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 5　g (27　mmol)의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 50 ml의 메탄올을 적가하였다. 생성물을 흡입과 함께 여과에 의하여 침전된 고체로부터 분리하고, 필터 케이크를 메탄올로 수회 세척하였다. 조합한 여과물을 증발 건조시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 10:1 중에 현탁하고, 다시 흡입과 함게 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 6.2 g (이론치의 77%)을 얻었다.
MS (ESIpos): m/z = 203 [M+H]+.
실시예 2A
6-메톡시피리딘-3-일보론산
Figure 112006057842545-PCT00030
1 g (5.32 mmol)의 5-브로모-2-메톡시피리딘을 순수 테트라히드로푸란 10 ml 중에 용해시키고, -78℃로 냉각하였다. 헥산 중의 0.4 g (6.38 mmol)의 1.6 M n-부틸리튬 용액을 첨가하여 황색 용액을 얻었고, 이를 주어진 온도에서 30분 동안 교반하였다. 3　g (15.9 mmol)의 트리이소프로필 보레이트를 첨가하고, 추가의 1시간 동안 교반하고, 그 동안 용액을 -20℃로 가온하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 조 (crude) 용액을 1 N 염산으로 pH 5로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 디에틸 에테르 중에 현탁하고 여과한 연한 갈색 고체를 얻었다. 생성물 0.38 g (이론치의 47%)을 단리하였다.
MS (ESIpos): m/z = 154 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00031
실시예 3A
메틸 [2-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세테이트
Figure 112006057842545-PCT00032
1.35 g (5.89 mmol)의 메틸 (2-브로모페닐)아세테이트를 1　g (6.55　mmol)의 6-메톡시피리딘-3-일보론산 및 1.98 g (13.09 mmol)의 불화세슘과 함께 아르곤 하에서 20　ml의 1,2-디메톡시에탄으로 도입하였다. 0.22 g (0.19　mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 첨가 후에, 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1). 1.1 g (이론치의 68%)의 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 2.1 분, MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00033
실시예 4A
2-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에탄이미드아미드 히드로클로라이드
Figure 112006057842545-PCT00034
1.14 g (21.37 mmol)의 염화암모늄을 아르곤 대기 하에서 20 ml의 톨루엔 중에서 현탁하고, 0℃로 냉각하였다. 톨루엔 중의 2 M 트리메틸알루미늄 용액 10.7 ml을 적가한 후, 혼합물을 실온으로 가온한 후, 1.5 시간 동안 교반하였다. 1.1　g (4.27 mmol)의 메틸 [2-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 2 일 동안 80℃에서 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후에, 50 ml의 메탄올을 적가하였다. 생성물을 흡입과 함께 여과하여 침전된 고체로부터 분리하고, 필터 케이크를 메탄올로 수회 세척하였다. 조합한 여과물을 증발 건조한 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 10:1 중에서 현탁하고, 다시 흡입 여과하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물 0.5 g (이론치의 46%)를 얻었다.
LC-MS (method 5): Rt = 0.94 분, MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00035
실시예 5A
2-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질]-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00036
0.55 g (1.96 mmol)의 2-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐]에탄이미드아미드 히드로클로라이드를 20 ml의 디옥산 중에서 0.4 g (1.96 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 0.79　g (7.81　mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 그후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 약 2 ml은 별도로 하고, 아세토니트릴을 남은 용액에 첨가하고, 이때 생성물이 침전되었다. 여과에 이어, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하고, 생성물을 높은 진공 하에서 건조시켰다. 표제 화합물 276 mg (이론치의 38%)를 얻었다.
LC-MS (method 5): Rt = 2.08 분, MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00037
실시예 6A
2-벤질-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00038
100 mg (0.59 mmol)의 2-페닐에탄아미딘 히드로클로라이드를 2 ml의 에탄올 중에서 119　mg (0.59 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 237 mg (2.34 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 50　ml의 디클로로메탄 중에 취하고, 2 M 염산으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 200:1, 100:1). 표제 화합물 75 mg (이론치의 50%)를 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.2 분
MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+.
실시예 7A
2-(3-메틸벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00039
1.45 g (9.83 mmol)의 2-(3-메틸페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 40 ml의 에탄올 중에서 2　g (9.83 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 2　g (19.67　mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC에 의하여 정제하였다. 생성물 0.4 g (이론치의 15%)를 얻었다.
LC-MS (method 2): Rt = 2.83 분, MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00040
실시예 8A
2-(2-메틸벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00041
3 g (16.45 mmol)의 2-(2-메틸페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 60 ml의 디옥산 중에 3.3　g (16.45　mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 6.6 g (64.9 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 여과에 의하여 트리에틸암모늄 염을 제거한 후, 여과물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 3.6 g (이론치의 81%)의 생성물을 얻었다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.13 분, MS (ESIpos): m/z = 272 [M+H]+.
실시예 9A
2-(2-플루오로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00042
3.5 g (18.5 mmol)의 2-(2-플루오로페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 50 ml의 디옥산 중에 3.8　g (18.5　mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 7.5 g (74.2 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 여과에 의하여 트리에틸암모늄 염을 제거한 후, 여과물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 생성물을 1 N 염산 및 물을 첨가하여 침전시켰다. 3.8 g (이론치의 75%)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.03 분, MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00043
실시예 10A
2-(2-에톡시벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00044
4.2 g (19.7 mmol)의 2-(2-에톡시페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 80 ml의 디옥산 중에서 4.0　g (19.7 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 7.9 g (78.7 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 여과에 의하여 트리에틸암모늄 염을 제거한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하였다. 생성물을 1 N 염산 및 물을 첨가하여 침전시켰다. 5.3 g (이론치의 90%)의 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS (방법 3): Rt = 2.32 분, MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00045
실시예 11A
2-(3-클로로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00046
실시예 2A의 제조 방법과 유사하게, 0.5 g (2.00 mmol)의 2-(3-클로로페닐)에탄아미딘 히드로브로마이드를 0.41 g (2.00 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 0.81 g (8.01 mmol)의 트리에틸아민과 반응시켜 0.5 g (이론치의 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (DCI, NH3): m/z = 292 [M+H]+, 309 [M+NH4]+.
실시예 12A
2-(4-클로로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00047
실시예 2A의 제조 방법과 유사하게, 10 g (48.8 mmol)의 2-(4-클로로페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 9.91 g (48.8 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 19.7 g (195 mmol)의 트리에틸아민과 반응시켜 7.00 g (이론치의 49%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.35 분
MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
실시예 13A
2-(3,4-디클로로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00048
실시예 2A의 제조 방법과 유사하게, 1.00 g (4.17 mmol)의 2-(3,4-디클로로페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 0.85 g (4.17 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 1.69 g (16.7 mmol)의 트리에틸아민과 반응시켜 0.6 g (이론치의 44%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.7 분
MS (DCI, NH3): m/z = 343 [M+NH4]+.
실시예 14A
2-(3-플루오로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00049
실시예 2A의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.43 mmol)의 2-(3-플루오로페닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 87 mg (0.43 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 174 mg (1.72 mmol)의 트리에틸아민과 반응시켜 28 mg (이론치의 24%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.2 분
MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
실시예 15A
4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00050
실시예 2A의 제조 방법과 유사하게, 0.5 g (2.10 mmol)의 2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에탄아미딘 히드로클로라이드를 0.43　g (2.10　mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 0.85 g (8.38 mmol)의 트리에틸아민과 반응시켜 0.4 g (이론치의 59%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 326 [M+H]+.
실시예 16A
4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00051
실시예 2A의 제조 방법과 유사하게, 3.10 g (17.6 mmol)의 2-(3-티에닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 3.57 g (17.6 mmol)의 메틸 2-시아노-3,3-디메틸티오프로프-2-에노에이트 및 7.10 g (70.2 mmol)의 트리에틸아민과 반응시켜 2.19 g (이론치의 47%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.1 분
MS (ESIpos): m/z = 263.9 [M+H]+.
실시예 17A
메틸 (2E/Z)-2-시아노-3-(시클로헥실아미노)-3-메틸티오프로프-2-에노에이트
Figure 112006057842545-PCT00052
0.6 g (2.9 mmol)의 메틸 3,3-비스(메틸티오)-2-시아노아크릴레이트를 20 ml의 아세토니트릴 중에서 0.29 g (2.9 mmol)의 시클로헥실아민과 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 성분을 진공 중에서 제거하였다. 0.74 g (이론치의 98%)의 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.85 분
MS (DCI, NH3): m/z = 254.9 [M+H]+, 272 [M+NH4]+.
실시예 18A
메틸 (2E/Z)-2-시아노-3-(시클로펜틸아미노)-3-메틸티오프로프-2-에노에이트
Figure 112006057842545-PCT00053
0.3 g (1.47 mmol)의 메틸 3,3-비스(메틸티오)-2-시아노아크릴레이트를 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.13 g (1.47 mmol)의 시클로펜틸아민과 70℃에서 30 분 동안 가열하였다. 휘발성 성분을 진공 중에서 제거하였다. 0.35 g (이론치의 98%)의 생성물을 황색 오일로서 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.6 분
MS (DCI, NH3): m/z = 241 [M+H]+, 258 [M+NH4]+.
예시 실시태양:
하기 화합물들을 반응식 I에 표시한 일반적인 합성 경로로 제조하였다.
<반응식 I>
Figure 112006057842545-PCT00054
a) 에탄올, 트리에틸아민, 5-16 시간 환류; b) 아세토니트릴, 85-90℃, 1-7 일.
실시예 1
2-(3,4-디클로로벤질)-6-옥소-4-(1-피페리디닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00055
100 mg (0.34 mmol)의 2-(3,4-디클로로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 261 mg (3.07 mmol)의 피페리딘과 85℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 진공 중에서 휘발성 구성성분을 제거한 후에, 잔류물을 분취용 HPLC으로 정제하였다. 42 mg (이론치의 38%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.8 분
MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00056
실시예 2
2-벤질-6-옥소-4-(1-피페리디닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00057
43 mg (0.17 mmol)의 2-벤질-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 0.3 ml의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 42.7 mg (0.50 mmol)의 피페리딘과 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그후, 얻어진 조 생성물을 분취용 HPLC으로 정제하였다. 11 mg (이론치의 22%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.3 분
MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00058
실시예 3
4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페리디닐]-2-(3-메틸벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00059
0.1 g (0.37 mmol)의 2-(3-메틸벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴을 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.142 g (1.16 mmol)의 2-(4-피페리디닐)에탄-1-올과 90℃에서 아르곤 하에서 7일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.047 g (이론치의 36%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 7): Rt = 3.01 분, MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00060
실시예 4
4-(시클로펜틸아미노)-2-(3-메틸벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00061
0.1 g (0.37 mmol)의 2-(3-메틸벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴을 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.31 g (3.65 mmol)의 시클로펜틸아민과 아르곤 하에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.03 g (이론치의 26%)의 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
LC-MS (방법 10): Rt = 2.27 분, MS (ESIpos): m/z = 309 [M+H]+.
실시예 5
4-[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-2-(3-메틸벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00062
0.1 g (0.37 mmol)의 2-(3-메틸벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴을 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.11 g (1.1 mmol)의 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올과 90℃에서 아르곤 하에서 5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 0.035 g (이론치의 29%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS (방법 7): Rt = 2.91 분, MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00063
실시예 6
4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페리디닐]-2-(2-메틸벤질)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00064
0.1 g (0.37 mmol)의 2-(2-메틸벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴을 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.14 g (1.1 mmol)의 2-(4-피페리디닐)에탄-1-올과 90℃에서 아르곤 하에서 5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 13 mg (이론치의 10%)의 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
LC-MS (방법 5): Rt = 1.74 분, MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00065
실시예 7
2-(2-플루오로벤질)-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페리디닐]-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00066
0.1 g (0.37 mmol)의 2-(2-플루오로벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴을 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.14 g (1.1 mmol)의 2-(4-피페리디닐)에탄-1-올과 90℃에서 아르곤 하에서 6일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 31 mg (이론치의 24%)의 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
LC-MS (method 2): Rt = 2.94 분, MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00067
실시예 8
2-(2-에톡시벤질)-4-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페리디닐]-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00068
0.1 g (0.37 mmol)의 2-(2-에톡시벤질)-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로-5-피리미딘카르보니트릴을 3 ml의 아세토니트릴 중에서 0.13 g (0.99 mmol)의 2-(4-피페리디닐)에탄-1-올과 90℃에서 아르곤 하에서 5일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 조 생성물을 분취용 HPLC으로 정제하였다. 45 mg (이론치의 43%)의 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.01 분, MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00069
실시예 9
2-(3-클로로벤질)-6-옥소-4-(프로필아미노)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00070
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 203 mg (3.43 mmol)의 n-프로필아민과 반응시켜 12　mg (이론치의 12%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00071
실시예 10
2-(3-클로로벤질)-4-(시클로펜틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00072
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 292 mg (3.43 mmol)의 시클로펜틸아민과 반응시켜 10　mg (이론치의 9%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.6 분
MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00073
실시예 11
2-(3-클로로벤질)-6-옥소-4-(1-피롤리디닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00074
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 244 mg (3.43 mmol)의 피롤리딘과 반응시켜 29　mg (이론치의 27%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00075
실시예 12
4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-2-(3-클로로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 150 mg (0.51 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 582 mg (5.14 mmol)의 4,4-디메틸-피페리딘과 반응시켜 96 mg (이론치의 52%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.8 분
MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00077
실시예 13
2-(3-클로로벤질)-4-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00078
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 257 mg (3.43 mmol)의 2-메톡시에틸아민과 반응시켜 61 mg (이론치의 56%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.0 분
MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00079
실시예 14
2-(3-클로로벤질)-4-(모르폴린-4-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00080
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 150 mg (0.51 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 448 mg (5.14 mmol)의 모르폴린과 반응시켜 109 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.0 분
MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00081
실시예 15
2-(3-클로로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00082
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 343 mg (3.43 mmol)의 N-메틸피페라진과 반응시켜 101 mg (이론치의 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.5 분
MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00083
실시예 16
2-(3-클로로벤질)-4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00084
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(3-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 470 mg (3.43 mmol)의 2-메톡시벤질아민과 반응시켜 37 mg (이론치의 28%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.6 분
MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00085
실시예 17
2-(4-클로로벤질)-4-(시클로부틸아미노)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00086
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(4-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 244 mg (3.43 mmol)의 시클로부틸아민과 반응시켜 15 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.5 분
MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00087
실시예 18
2-(4-클로로벤질)-6-옥소-4-(1-피롤리디닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00088
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.34 mmol)의 2-(4-클로로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 244 mg (3.43 mmol)의 피롤리딘과 반응시켜 45 mg (이론치의 42%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00089
실시예 19
4-(시클로펜틸아미노)-2-(3-플루오로벤질)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00090
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.36 mmol)의 2-(3-플루오로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 309 mg (3.63 mmol)의 시클로펜틸아민과 반응시켜 12 mg (이론치의 11%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00091
실시예 20
2-(3-플루오로벤질)-6-옥소-4-(1-피페리디닐)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00092
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.36 mmol)의 2-(3-플루오로벤질)-4-(메틸-술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 309 mg (3.63 mmol)의 피페리딘과 반응시켜 40 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.3 분
MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00093
실시예 21
6-옥소-4-(1-피페리디닐)-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00094
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.31 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 262 mg (3.07　mmol)의 피페리딘과 반응시켜 26 mg (이론치의 22%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.7 분
MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00095
실시예 22
6-옥소-4-(프로필아미노)-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00096
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 224 mg (3.80 mmol)의 n-프로필아민과 반응시켜 14 mg (이론치의 13%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.1 분
MS (ESIpos): m/z = 275.2 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00097
실시예 23
4-(시클로프로필아미노)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00098
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 217 mg (3.80 mmol)의 시클로프로필아민과 반응시켜 44 mg (이론치의 43%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.8 분
MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00099
실시예 24
4-(시클로펜틸아미노)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00100
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 150 mg (0.57 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 485 mg (5.70 mmol)의 시클로펜틸아민과 반응시켜 46 mg (이론치의 26%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 301.2 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00101
실시예 25
6-옥소-4-(1-피롤리디닐)-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00102
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 270 mg (3.80 mmol)의 피롤리딘과 반응시켜 64 mg (이론치의 59%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.1 분
MS (ESIpos): m/z = 287 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00103
실시예 26
4-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00104
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴를 377 mg (3.80 mmol)의 4-메틸피페리딘과 반응시켜 65 mg (이론치의 54%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.5 분
MS (ESIpos): m/z = 315 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00105
실시예 27
4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00106
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 430 mg (3.80 mmol)의 4,4-디메틸피페리딘과 반응시켜 42 mg (이론치의 34%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.6 분
MS (ESIpos): m/z = 329 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00107
실시예 28
4-[4-(tert-부틸)피페리딘-1-일]-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00108
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 536 mg (3.80 mmol)의 4-tert-부틸피페리딘과 반응시켜 57 mg (이론치의 42%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.9 분
MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00109
실시예 29
4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00110
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 384 mg (3.80 mmol)의 피페리딘-4-올과 반응시켜 47 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.50 분
MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00111
실시예 30
4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00112
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 491 mg (3.80 mmol)의 2-(4-피페리디닐)에탄-1-올과 반응시켜 64 mg (이론치의 49%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.70 분
MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00113
실시예 31
4-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00114
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 285 mg (3.80 mmol)의 2-메톡시에틸아민과 반응시켜 76 mg (이론치의 69%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.7 분
MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00115
실시예 32
4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00116
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 544 mg (3.80 mmol)의 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸과 반응시켜 65 mg (이론치의 48%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.0 분
MS (ESIpos): m/z = 359 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00117
실시예 33
4-(7,11-디옥사-3-아자스피로[5.5]운데크-3-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00118
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 597 mg (3.80 mmol)의 1,5-디옥사-9-아자스피로[5.5]운데칸과 반응시켜 86 mg (61% of theory)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.0 분
MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00119
실시예 34
4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00120
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 380 mg (3.80 mmol)의 N-메틸피페라진과 반응시켜 36 mg (이론치의 30%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.2 분
MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00121
실시예 35
6-옥소-4-(피페라진-1-일)-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00122
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 80 mg (0.30 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐-메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 326 mg (3.80 mmol)의 피페라진과 반응시켜 45 mg (이론치의 49%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.15 분
MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00123
실시예 36
4-(벤질아미노)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00124
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 407 mg (3.80 mmol)의 벤질아민과 반응시켜 43 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.3 분
MS (ESIpos): m/z = 323 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00125
실시예 37
4-[(2-메톡시벤질)아미노]-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00126
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 100 mg (0.38 mmol)의 4-(메틸술파닐)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 521 mg (3.80 mmol)의 2-메톡시벤질아민과 반응시켜 62 mg (이론치의 46%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.4 분
MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00127
실시예 38
4-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질]-6-옥소-1,6-디히드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00128
실시예 1의 제조 방법과 유사하게, 80 mg (0.22 mmol)의 2-[2-(6-메톡시피리딘-3-일)-벤질]-4-(메틸술파닐)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 85 mg (0.65 mmol)의 2-(4-피페리디닐)에탄-1-올과 반응시켜 62 mg (이론치의 63%)의 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 하기 반응식 II에 표시한 일반적인 합성 경로에 의하여 제조하였다.
<반응식 II>
Figure 112006057842545-PCT00129
a) 1. 톨루엔, 보론 트리플루오라이드-에테레이트, 실온, 30 분; 2. 아민 성분 R1R2NH, 150℃, 16 시간; 또는: 150℃, 1-16 h에서 출발물질의 용해물; b) DMF, 트리에틸아민, 100℃, 16 시간 또는 DMF, 탄산칼륨, 90℃, 16 시간.
실시예 39
4-(시클로헥실아미노)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00130
69.5 mg (0.39 mmol)의 2-(3-티에닐)에탄아미딘 히드로클로라이드를 0.5 ml의 DMF 중에서 100　mg (0.39 mmol)의 메틸 (2E/Z)-2-시아노-3-(시클로헥실아미노)-3-메틸티오프로프-2-에노에이트 및 159 mg (1.57 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 소량의 물로 취하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄, 그후 디클로로메탄/메탄올 200:1, 100:1). 23 mg (이론치의 19%)의 생성물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 4.55 분
MS (DCI, NH3): m/z = 315 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00131
실시예 40
4-(4-포르밀피페라진-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00132
11.3 mg (0.17 mmol)의 이미다졸을 아르곤 대기 하에서 33.6 mg (0.33 mmol)의 트리에틸아민 및 7.64 mg (0.17 mmol)의 포름산과 함께 5 ml의 디클로로메탄으로 도입하고, 0℃로 냉각하였다. 그후, 디클로로메탄 중의 21.1 mg (0.17 mmol)의 옥살릴 클로라이드의 용액을 적가한 후, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 50 mg (0.17 mmol)의 6-옥소-4-(피페라진-1-일)-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 1 N 포타슘 바이술페이트 용액으로 세척하고, 디클로로메탄상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:1, 80:1, 60:1). 16　mg (이론치의 29%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.4 분
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00133
실시예 41
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00134
50 mg (0.17 mmol)의 6-옥소-4-(피페라진-1-일)-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 DMF 중에서 34 mg (0.33 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 14.3 mg (0.18 mmol)의 아세틸 클로라이드와 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리해내고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:1, 80:1, 60:1). 42 mg (이론치의 74%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.5 분
MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00135
실시예 42
4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-옥소-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112006057842545-PCT00136
50 mg (0.17 mmol)의 6-옥소-4-(피페라진-1-일)-2-(3-티에닐메틸)-1,6-디히드로피리미딘-5-카르보니트릴을 DMF 중에서 34 mg (0.33 mmol)의 트리에틸아민과 함께 용해시키고, 19.9 mg (0.18 mmol)의 브로모에탄을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 그후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 분리해내고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬-크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 100:1, 80:1, 60:1, 40:1). 38 mg (이론치의 70%)의 표제 화합물을 얻었다.
HPLC (방법 12): Rt = 3.3 분
MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+
Figure 112006057842545-PCT00137
하기 표에서 나열한 예시 실시태양을 상기 실시예와 유사하게 제조하였다.
Figure 112006057842545-PCT00138
Figure 112006057842545-PCT00139
Figure 112006057842545-PCT00140
Figure 112006057842545-PCT00141
Figure 112006057842545-PCT00142
Figure 112006057842545-PCT00143
Figure 112006057842545-PCT00144
Figure 112006057842545-PCT00145
Figure 112006057842545-PCT00146
Figure 112006057842545-PCT00147
Figure 112006057842545-PCT00148
Figure 112006057842545-PCT00149
Figure 112006057842545-PCT00150
Figure 112006057842545-PCT00151
Figure 112006057842545-PCT00152
Figure 112006057842545-PCT00153
Figure 112006057842545-PCT00154
Figure 112006057842545-PCT00155
Figure 112006057842545-PCT00156
Figure 112006057842545-PCT00157
Figure 112006057842545-PCT00158
Figure 112006057842545-PCT00159

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112006057842545-PCT00160
    상기 식에서
    A는 페닐, 헤테로아릴 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00161
    의 기이며,
    (여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 헤테로아릴, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
    상기 C1-C6-알킬은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 C1-C6-알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C6-알콕시(C1-C6)-알킬임),
    상기 헤테로아릴은 C1-C6-알콕시로 임의로 치환된다),
    R1 은 C3-C8-시클로알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시(C1-C6)알킬, 벤질 또는 화 학식
    Figure 112006057842545-PCT00162
    의 기이고,
    (여기서, C3-C8-시클로알킬은 히드록시, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
    C1-C6-알킬은 헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
    벤질은 C1-C6-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다),
    R2는 수소이거나, 또는
    R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C1-C6-알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 헤테로아릴, 벤질, 포르밀, C1-C6-알킬카르보닐 및 하기 기
    Figure 112006057842545-PCT00163
    ,
    Figure 112006057842545-PCT00164
    (이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성한다 (여기서, C1-C6-알킬은 히드록시 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다).
  2. 제1항에 있어서,
    A는 페닐, 헤테로아릴 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00165
    의 기
    (여기서, 페닐 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 헤테로아릴, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
    상기 C1-C4-알킬은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 C1-C4-알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C4-알콕시(C1-C4)-알킬임),
    상기 헤테로아릴은 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된다),
    R1 은 C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(C1-C4)알킬, 벤질 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00166
    의 기이고,
    (여기서, C3-C6-시클로알킬은 히드록시, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
    C1-C4-알킬은 헤테로아릴, C3-C6-시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되 고,
    벤질은 C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된다),
    R2는 수소이거나, 또는
    R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C1-C4-알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 헤테로아릴, 벤질, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐 및 하기 기
    Figure 112006057842545-PCT00167
    ,
    Figure 112006057842545-PCT00168
    (이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하는 (여기서, C1-C4-알킬은 히드록시 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된다) 것인 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 페닐, 티에닐 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00169
    의 기
    (여기서, 페닐 및 티에닐은 피리딜, 불소, 염소, 브롬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 서로 독 립적으로 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
    상기 C1-C4-알킬은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 C1-C4-알킬이고, R4는 수소 또는 C1-C4-알콕시(C1-C4)-알킬임),
    상기 피리딜은 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된다),
    R1 은 C3-C6-시클로알킬, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시(C1-C4)알킬, 벤질 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00170
    의 기이고,
    (여기서, C3-C6-시클로알킬은 히드록시, C1-C4-알킬 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
    C1-C4-알킬은 피리딜, C3-C6-시클로알킬 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
    벤질은 C1-C4-알콕시, 불소, 염소 또는 브롬으로 임의로 치환된다),
    R2는 수소이거나, 또는
    R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 C1-C4-알킬, 히드록시, 시아노, 옥소, 헤테로아릴, 벤질, 포르밀, C1-C4-알킬카르보닐 및 하기 기
    Figure 112006057842545-PCT00171
    ,
    Figure 112006057842545-PCT00172
    (이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군에서 선택된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하는 (여기서, C1-C4-알킬은 히드록시 또는 피리딜로 임의로 치환된다) 것인 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 페닐, 티에닐 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00173
    의 기
    (여기서, 페닐은 피리딜, 불소, 염소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 벤질옥시 및 벤질의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 라디칼로 임의로 치환되고,
    상기 메틸은 화학식 -NR3R4의 기로 임의로 치환되고 (R3은 메틸이고, R4는 수소 또는 2-메톡시에틸임),
    상기 피리딜은 메톡시로 임의로 치환된다),
    R1 은 C3-C6-시클로알킬, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메톡시에틸, 벤질 또는 화학식
    Figure 112006057842545-PCT00174
    의 기이고,
    (여기서, C3-C6-시클로알킬은 히드록시, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고,
    메틸, 에틸, 프로필은 피리딜, 시클로프로필 또는 히드록시로 임의로 치환되고,
    벤질은 메톡시, 에톡시, 불소 또는 염소로 임의로 치환된다),
    R2는 수소이거나, 또는
    R1 및 R2는 결합되어 있는 질소 원자와 함께 메틸, 에틸, 프로필, tert-부틸, 히드록시, 시아노, 옥소, 피리딜, 벤질, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐 및 하기 기
    Figure 112006057842545-PCT00175
    ,
    Figure 112006057842545-PCT00176
    (이는 헤테로사이클의 탄소 원자 중 하나에 2개의 산소 원자를 통하여 연결됨)의 군에서 서로 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐의 군에서 선택된 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하는 (여기서, 메틸, 에틸 및 프로필은 히드록시 또는 피리딜로 임의로 치환된다) 것인 화합물, 그의 염, 용매화물 및(또는) 그의 염의 용매화물.
  5. [A] 하기 화학식 II의 화합물을 처음에 고온에서 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 하기 화학식 III의 화합물을 이용하여 하기 화학식 IV의 화합물로 전환한 후, 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물로 염기의 존재시에 비활성 용매 중에서 반응시키거나, 또는 변형된 순서로
    <화학식 II>
    Figure 112006057842545-PCT00177
    <화학식 III>
    Figure 112006057842545-PCT00178
    <화학식 IV>
    Figure 112006057842545-PCT00179
    <화학식 V>
    Figure 112006057842545-PCT00180
    (상기 식 중,
    R1, R2 및 A는 상기 의미를 가진다)
    [B] 화학식 II의 화합물을 처음에 비활성 용매 중에서 염기의 존재 시에 화학식 V의 화합물을 이용하여 하기 화학식 VI의 화합물로 전환한 후, 화학식 VI의 화합물을 높은 온도에서 비활성 용매 중에서 또는 용매 없이 화학식 III의 화합물 과 반응시키고,
    <화학식 VI>
    Figure 112006057842545-PCT00181
    (A는 상기 의미를 가진다)
    각 경우에 얻어진 화학식 I의 화합물을 적절한 경우에 적절한 (i) 용매 및(또는) (ii) 염기 또는 산과 반응시켜서 그의 용매화물, 염 및(또는) 염의 용매화물을 얻는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 치료 및(또는) 예방을 위한 화합물.
  7. 1종 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약학상 허용되고, 본질적으로 비독성인 담체 또는 부형제를 포함하는 의약.
  8. 인지, 집중, 학습 및(또는) 기억의 손상의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 손상이 알츠하이머병의 결과인 것인 용도.
  10. 인지, 집중, 학습 및(또는) 기억을 개선하기 위한 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하여 인간 또는 동물에서 인지, 집중, 학습 및(또는) 기억의 손상을 조절하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 손상이 알츠하이머병의 결과인 것인 방법.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
PE20091211A1 (es) 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
CA2757231A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
PL2603511T3 (pl) 2010-08-12 2017-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US9340504B2 (en) * 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3165520A (en) 1965-01-12 Certificate of correction
US3169965A (en) 1965-02-16 New x-mercapto-pyrazolo
DE1147234B (de) 1960-05-11 1963-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin
GB937723A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
CH396925A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
DE1149013B (de) 1960-05-11 1963-05-22 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen
DE1153023B (de) 1960-05-11 1963-08-22 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen
CH396923A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
CH396924A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
CH398626A (de) 1960-05-11 1966-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
DE1156415B (de) 1960-05-11 1963-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen
ES267249A1 (es) 1960-05-11 1961-11-01 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de pirazolo-pirimidinas nuevas
CH396926A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
DE1161281B (de) 1960-05-11 1964-01-16 Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen.
GB973361A (en) 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
CH396927A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
US3732225A (en) 1970-07-23 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives
US3847908A (en) 1973-03-05 1974-11-12 Squibb & Sons Inc 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidinones and pyrimidines
GR82004B (ko) * 1983-06-30 1984-12-12 American Home Prod
US4505910A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
US6211158B1 (en) 1987-04-10 2001-04-03 Roche Diagnostics Gmbh Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents
DE3739366A1 (de) 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
US6903224B2 (en) 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5270315A (en) 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5041449A (en) 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US6350753B1 (en) 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5466806A (en) 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5684164A (en) 1988-04-11 1997-11-04 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
JP2619710B2 (ja) 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
US5002949A (en) 1990-05-01 1991-03-26 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5256668A (en) 1993-03-17 1993-10-26 American Home Products Corporation Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus
ATE177430T1 (de) 1993-05-12 1999-03-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Nukleoside und oligonukleotide mit 2'- ethergruppen
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
DK0679657T3 (da) 1994-04-27 2003-10-27 Novartis Ag Nukleosider og oligonukleotider med 2'-ethergrupper
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
US6509320B1 (en) 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
KR100412480B1 (ko) 1996-10-16 2003-12-31 아이씨엔 파마슈티컬스, 인코포레이티드 푸린 ｌ-누클레오시드, 이의 유사체 및 이들의 용도
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
DE19838705A1 (de) 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one
AR023052A1 (es) * 1998-09-25 2002-09-04 Mitsuharu Yoshimura Milton Derivados de pirimidona
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6225315B1 (en) 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
US6100037A (en) 1999-01-07 2000-08-08 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human cyclic nucleotide PDEs
US6369222B1 (en) 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
CA2417631A1 (en) 2000-08-01 2003-01-29 Bayer Aktiengesellschaft Selective pde 2 inhibitors, used as medicaments for improving cognition
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
JPWO2002086160A1 (ja) 2001-04-18 2004-08-12 三菱レイヨン株式会社 ハイブリダイゼーションプローブ
KR100602927B1 (ko) * 2001-06-01 2006-07-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루타메이트 수용체로서의 피리미딘, 트리아진 및 피라진유도체
BR0210391A (pt) 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
EP1409562B1 (en) 2001-07-25 2006-04-12 PPG Industries Ohio, Inc. High refractive index optical resin composition
SE0103795D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
DE10156249A1 (de) 2001-11-15 2003-05-28 Bayer Ag Regulation der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 9A
DE10219435A1 (de) 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
EP1460077B1 (en) 2003-03-18 2007-08-01 The Jordanian Pharmaceutical Manufacturing Co. Ltd. Novel pyrazolopyrimidones and their use as PDE inhibitors
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
DE10320785A1 (de) 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
KR101099409B1 (ko) 2003-06-06 2011-12-27 아렉시스 악티에볼라그 피부 상태 또는 암 치료를 위한 ｓｃｃｅ 저해제로서의융합된 헤테로사이클 화합물의 용도
DE10328479A1 (de) 2003-06-25 2005-01-13 Bayer Ag 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
JP2006201272A (ja) 2005-01-18 2006-08-03 Tamura Seisakusho Co Ltd Ｉｐ電話端末及びカラオケ配信サーバシステム
PE20091211A1 (es) 2007-11-30 2009-09-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirazolopirimidina como moduladores de pde9a
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
CA2757231A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators

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