CN102382063A - 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物 - Google Patents

用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102382063A
CN102382063A CN2011102634188A CN201110263418A CN102382063A CN 102382063 A CN102382063 A CN 102382063A CN 2011102634188 A CN2011102634188 A CN 2011102634188A CN 201110263418 A CN201110263418 A CN 201110263418A CN 102382063 A CN102382063 A CN 102382063A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
compound
formula
group
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011102634188A
Other languages
English (en)
Inventor
M·亨德里西
L·巴发克
H·赫罗思
D·卡托斯
A·特斯蒂根
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN102382063A publication Critical patent/CN102382063A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物。本发明涉及新的氰基嘧啶酮类化合物，制备它们的方法，以及它们在制备用于改善感知、注意力、学习效率和/或记忆容量的药物中的用途。

Description

用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物
本申请是申请号为200480042444.6、申请日为2004年12月31日的发明专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及新的氰基嘧啶酮类化合物，它们的制备方法，以及其在制备用于改善感知、注意力、学习和/或记忆的药物中的用途。 
背景技术
对磷酸二酯酶的抑制调节环状核苷酸5′-3′环腺苷-磷酸(cAMP)或5′-3′环一磷酸鸟嘌呤(cGMP)的水平。这些环核苷酸(cAMP和cGMP)是重要的第二信使，并因此在细胞信号转导级联中起重要作用。它们两个中的每一个尤其是、但不是排他地，重激活蛋白激酶。被cAMP激活的蛋白激酶称为蛋白激酶A(PKA)，被cGMP激活的蛋白激酶称为蛋白激酶G(PKG)。激活的PKA或PKG反过来能磷酸化许多细胞效应性蛋白(例如离子通道、G蛋白偶联受体、结构蛋白)。以这种方式，第二信使cAMP和cGMP有可能在各种器官中控制各种生理学过程。然而，环化核苷酸还能够直接对效应分子起作用。因此，现已知，例如，cGMP能够直接对离子通道起作用并因此能够影响细胞离子浓度(参见Wei等，Prog.Neurobiol.，1998，56：37-64)。磷酸二酯酶(PDE)是控制cAMP和cGMP活性的控制机理，并因此反过来控制这些生理学过程。PDEs将环状一磷酸酯水解成非活性的单磷酸酯AMP和GMP。现已描述了平均至少21种PDE基因(Exp.Opin.Investig.Drugs 2000，9，1354-3784)。这21种PDE基因可以根据它们的序列同源性分成11个PDE家族(对于提出的命名，参见http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html.)。一个家族内的各个PDE基因由字母区分(例如PDE1A和PDE1B)。如果在基因中还出现不同的剪接变体，那么通过字母后的附加的数字表示(例如PDE1A1)。 
人PDE9A在1998年首次被克隆和测序。具有其它PDEs的氨基酸同一性最大34％(PDE8A)并且决最小28％(PDE5A)。具有170nM的米-曼氏常数(Km值)，PDE9A对cGMP具有高的亲和力。此外，PDE9A 对cGMP来说是选择性的(cAMP的Km值＝230μM)。PDE9A没有cGMP结合区域，表明变构酶通过cGMP调节。在Western印迹分析中表明，PDE9A在人体中尤其是在睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心、肺、胸腺和脾中表达。在脑、小肠、心和脾中发现最高表达(Fisher等，J.Biol.Chem.，1998，273(25)：15559-15564).人PDE9A的基因位于染色体21q22.3上并包含21个外显子.到目前为止，已经识别了4种PDB9A的可供选择的剪接变体(Guipponi等，Hum.Genet.，1998，103：386-392)。传统的PDE抑制剂不抑制人PDE9A.因此，IBMX、潘生丁、SKF94120、咯利普兰和长春西汀对分离酶在高达100μM的浓度没有抑制作用。扎普司特的IC50值为35μM(Fisher等，J.Biol.Chem.，1998，273(25)：15559-15564). 
鼠科PDE9A在1998年由Soderling等被克隆和测序(J.Biol.Chem，1998，273(19)：15553-15558).如人形式，这对cGMP具有高的亲和性，具有70nM的Km.在小鼠肾、脑、肺和心中发现特别高的表达.鼠科PDE9A在低于200μM的浓度时不被IBMX抑制；扎普司特的IC50值是29μM(Soderling等，J.Biol Chem，1998，273(19)：15553-15558)。现已发现，PDE9A在大鼠脑的一些区域中强烈表达。这些包括嗅球、海马、皮层、基底神经节和基底前脑(Andreeva等，J.Neurosci.，2001，21(22)：9068-9076)。尤其是所述的海马、皮层和基底前脑在学习和记忆过程中起特别重要的作用. 
如上所述，PDE9A对cGMP具有特别高的亲和性.因此，即使在低的生理浓度下PDE9A也是活性的与PDE2A(Km＝10μM；Martins等，J.Biol Chem.，1982，257：1973-1979)，PDE5A(Km＝4μM；Francis等，J.Biol.Chem.，1980，255：620-626)，PDE6A(Km 17μM；Gillespie和Beavo，J.Biol.Chem.，1988，263(17)：8133-8141)和PDE11A(Km＝0.52μM；Fawcett等，Proc.Nat.Acad Sci.，2000，97(7)：3702-3707)相反。与PDE2A相反(Murashima等，Biochemistry，1990，29：5285-5292)，PDE9A的催化活性不被cGMP增加，因为它没有GAF区域(cGMP-结合区域通过其，PDE活性被变构增加)(Beavo等，Current Opinion于Cell Biology，2000，12：174-179)。因此，PDE9A抑制剂可以导致基线cGMP浓度增加。 
US 5,002,949公开了氰基嘧啶酮类可用于抑制白血栓生成。 
WO 02/06288描述了具有mGluR拮抗作用的氰基嘧啶酮类。 
WO 95/10506公开了用于治疗抑郁症和阿尔茨海默氏病的氰基嘧啶酮类。 
EP 130735描述了作为强心剂的氰基嘧啶类。 
US 5,256,668和WO 99/41253公开了具有抗病毒作用的氰基嘧啶类。 
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物 
其中 
A是苯基、杂芳基或下式基团 
Figure BSA00000569688100032
其中苯基和杂芳基任选被最高达2个基团所取代，所述的基团彼此独立地选自杂芳基、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基和苄基， 
其中C1-C6-烷基任选被式-NR3R4的基团所取代，其中R3是C1-C6-烷基和R4是氢或C1-C6-烷氧基(C1-C6)烷基，以及 
杂芳基任选被C1-C6-烷氧基所取代， 
R1是C3-C8-环烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基(C1-C6)烷基、苄基或下式的基团 
Figure BSA00000569688100041
其中C3-C8-环烷基任选被羟基、C1-C6-烷基或三氟甲基所取代， 
C1-C6-烷基任选被杂芳基、C3-C8-环烷基或羟基所取代， 
以及苄基任选被C1-C6-烷氧基或卤素所取代， 
R2是氢， 
或者 
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成任选被最高达2个取代基所取代的5-至6-元杂环基，所述的取代基彼此独立地选自C1-C6-烷基、羟基、氰基、氧代、杂芳基、苄基、甲酰基、C1-C6-烷基羰基和下列基团之一， 
Figure BSA00000569688100042
其通过两个氧原子与杂环中的一个碳原子相连， 
其中C1-C6-烷基任选被羟基或杂芳基所取代， 
及其盐、溶剂化物和/或盐的溶剂化物。 
取决于它们的结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映体、非对映体)和互变异构体形式存在。因此，本发明涉及所述的对映体或非对映体及其各自的混合物。立体异构体纯的组分可以以已知方式从对映体和/或非对映体的这些混合物中分离得到。 
对本发明来说，作为盐优选的是本发明化合物的生理学上可接受的盐。 
化合物(I)的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐. 
化合物(I)的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选地，碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐) 以及衍生于氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、脱氢枞胺、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和甲基哌啶。 
对本发明来说，溶剂化物是指本发明化合物的那些形式，其以固态或液态的形式与溶剂分子配位形成络合物。水合物是溶剂化物的一种特定形式，其中与水进行配位。 
对本发明来说，所述的取代基具有下面含义，除非另外指出： 
C1-C6 -烷基是具有1-6个、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。优选的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基和正己基. 
C1-C6 -烷氧基是具有1-6个、优选1-4个、特别优选1-3个碳原子的直链或支链烷氧基。优选的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。 
C1-C6 -烷氧基(C1-C6)烷基是具有1-6个、优选1-4个、特别优选1-3个碳原子的直链或支链烷氧基，其与具有1-6个、优选1-4个、特别优选2-3个碳原子的直链或支链烷基连接。优选的例子包括甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基和2-乙氧基乙基. 
C1-C6 -烷基羰基是具有1-6个、优选1-4个、特别优选1-3个碳原子的直链或支链烷基羰基.优选的例子包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和叔丁基羰基。 
3-至8-元环烷基是环中具有3-8个、优选3-6个和特别优选5-6个碳原子的饱和环烷基。优选的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。 
卤素是氟、氯、溴和碘。氟、氯、溴是优选的，氟和氯是特别优选的. 
杂芳基是具有5-6个环原子和最高达3个选自S、O和/或N的杂原子的芳香族单环基团。具有最高达2个杂原子的5-至6-元杂芳基是优选的。所述的杂芳基可以通过碳或氮原子连接。优选的例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、 
Figure BSA00000569688100051
唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基。 
5-至6-元杂环基是具有5-6个环原子和最高达2个选自N、O、S 的杂原子的单环、饱和或部分不饱和杂环基团。N和O是优选的杂原子。优选的例子包括吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡喃基、噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。 
当本发明化合物中的基团是任选取代的，除非另有说明，被最高达三个相同或不同的取代基取代是优选的。 
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 
A是苯基、杂芳基或下式基团 
其中苯基和杂芳基任选被最高达2个基团所取代，所述的基团彼此独立地选自杂芳基、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基和苄基， 
其中C1-C4-烷基任选被式-NR3R4的基团所取代，其中R3是C1-C4-烷基和R4是氢或C1-C4-烷氧基(C1-C4)烷基，以及 
杂芳基任选被C1-C4-烷氧基所取代， 
R1是C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基(C1-C4)烷基、苄基或下式基团 
其中C3-C6-环烷基任选被羟基、C1-C4-烷基或三氟甲基所取代， 
C1-C4-烷基任选被杂芳基、C3-C6-环烷基或羟基所取代， 
以及苄基任选被C1-C4-烷氧基或卤素所取代， 
R2是氢， 
或者 
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成任选被最高达2个取代基所取代的5-至6-元杂环基，所述的取代基彼此独立地选自C1-C4-烷基、羟基、 氰基、氧代、杂芳基、苄基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基和下列基团之一， 
其通过两个氧原子与杂环中的一个碳原子相连， 
其中C1-C4-烷基任选被羟基或杂芳基所取代， 
及其盐、溶剂化物和/或盐的溶剂化物。 
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 
A是苯基、噻吩基或下式基团 
Figure BSA00000569688100072
其中苯基和噻吩基任选被最高达2个基团所取代，所述的基团彼此独立地选自吡啶基、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基和苄基， 
其中C1-C4-烷基任选被式-NR3R4的基团所取代，其中R3是C1-C4-烷基和R4是氢或C1-C4-烷氧基(C1-C4)烷基，以及 
吡啶基任选被C1-C4-烷氧基所取代， 
R1是C3-C6-环烷基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基(C1-C4)烷基、苄基或下式基团 
其中C3-C6-环烷基任选被羟基、C1-C4-烷基或三氟甲基所取代， 
C1-C4-烷基任选被吡啶基、C3-C6-环烷基或羟基所取代， 
以及苄基任选被C1-C4-烷氧基、氟、氯或溴所取代， 
R2是氢， 
或者 
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成任选被最高达2个取代基所取代的选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的5-至6-元杂环基，所述的取代基彼此独立地选自C1-C4-烷基、羟基、氰基、氧代、杂芳基、苄基、甲酰基、C1-C4-烷基羰基和下列基团之一， 
Figure BSA00000569688100081
其通过两个氧原子与杂环中的一个碳原子相连， 
其中C1-C4-烷基任选被羟基或吡啶基所取代， 
及其盐、溶剂化物和/或盐的溶剂化物。 
本发明的另一实施方案涉及式(I)的化合物，其中 
A是苯基、噻吩基或下式基团 
Figure BSA00000569688100082
其中苯基任选被最高达2个基团所取代，所述的基团彼此独立地选自吡啶基、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基和苄基， 
其中甲基任选被式-NR3R4的基团所取代，其中R3是甲基和R4是氢或2-甲氧基乙基，以及 
吡啶基任选被甲氧基所取代， 
R1是C3-C6-环烷基、甲基、乙基、丙基、2-甲氧基乙基、苄基或下式基团 
Figure BSA00000569688100091
其中C3-C6-环烷基任选被羟基、甲基或三氟甲基所取代， 
甲基、乙基、丙基任选被吡啶基、环丙基或羟基所取代， 
以及苄基任选被甲氧基、乙氧基、氟或氯所取代， 
R2是氢， 
或者 
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成任选被最高达2个取代基所取代的选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的5-至6-元杂环基，所述的取代基彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氰基、氧代、吡啶基、苄基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和下列基团之一， 
Figure BSA00000569688100092
其通过两个氧原子与杂环中的一个碳原子相连， 
其中甲基、乙基和丙基任选被羟基或吡啶基所取代， 
及其盐、溶剂化物和/或盐的溶剂化物。 
此外，还发现制备本发明式(I)化合物的方法，其特征在于，或者 
[A]首先，式(II)的化合物 
Figure BSA00000569688100093
与式(III)的化合物 
HNR1R2(III) 
其中 
R1和R2具有上面所述的含义， 
在高温下、在惰性溶剂中或也在不存在溶剂的情况下转化为式(IV)的化合物 
Figure BSA00000569688100101
其中 
R1和R2具有上面所述的含义， 
接着，后者在惰性溶剂中在碱存在下与式(V)的化合物反应 
Figure BSA00000569688100102
其中 
A具有如上所述的含义， 
或者在反应剂的改变顺序中， 
[B]首先，式(II)的化合物与式(V)的化合物在惰性溶剂中在碱存在下转化为式(VI)的化合物 
Figure BSA00000569688100103
其中 
A具有如上所述的含义， 
接着，后者在高温下在惰性溶剂中或也存不存在溶剂的情况下与式(III)的化合物反应， 
任选，在每种情况中所得的式(I)化合物与合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应，得到它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。 
式(II)的化合物从文献中是已知的(R.Gompper，W.Toepfl，Chem.Ber.1962，95，2861-2870)。式(III)和(V)的化合物是商业上可获得的，从文献中已知的或可以以类似于文献中的已知方法制备(参见，例如，H.Gielen，C.Alonso-Alija，M.Hendrix，U. 
Figure BSA00000569688100111
，D.Schauβ，Tetrahedron Lett.2002，43，419-421)。 
合适于方法步骤(II)+(III)→(IV)的溶剂是高沸点的、惰性有机溶剂，其在反应条件下是不改变的。这些优选的溶剂包括甲苯、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或环丁砜。也可能在没有溶剂的情况下在熔融状态下进行反应。所述的反应特别优选在没有溶剂的情况下或在二甲基甲酰胺、乙腈或甲苯中进行。 
所述的反应通常在+70℃～+200℃的温度范围内进行，优选在+100℃～+150℃的温度范围内进行。所述的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。它通常在大气压下进行. 
在此情况中，基于1mol的式(II)化合物，式(III)化合物的用量为1-2mol，优选1mol当量的量。 
合适于方法步骤(VI)+(III)→(I)的溶剂是普通的有机溶剂，其在反应条件下是不改变的。这些优选的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈。也可能在没有溶剂的情况下进行反应。所述的反应特别优选在没有溶剂的情况下或在乙腈中进行。 
所述的反应通常在+50℃～+150℃的温度范围内进行，优选在+70℃～+100℃的温度范围内进行。所述的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。它通常在大气压下进行。 
在此情况中，基于1mol的式(VI)化合物，式(III)化合物的用量为1-10mol，优选过量3-10mol。 
合适于方法步骤(IV)+(V)→(I)或(H)+(V)→(VI)的溶剂是普通的有机溶剂，其在反应条件下是不改变的。这些优选的溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、二 
Figure BSA00000569688100112
烷或醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇。也可能使用上述溶剂的混合物。对于方法步骤(IV)+(V)→(I)，二甲基甲酰胺或乙腈是特别优选的，对于方法步骤(II)+(V)→(VI)，乙醇是特别优选的。 
所述的反应通常在+50℃～+150℃的温度范围内进行，优选在+70℃～+100℃的温度范围内进行。所述的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-5巴)下进行。它通常在大气压下进行。 
合适于方法步骤(IV)+(V)→(I)或(II)+(V)→(VI)的碱优选是碱金属碳酸盐例如锂、钠、钾或铯的碳酸盐或有机胺碱，例如，吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或N-甲基哌啶。碳酸钾或三乙胺是特别优选的。 
在此情况中，基于1mol式(IV)或(H)的化合物，所述碱的用量为1.5-4mol，优选为1.5-2mol。基于1mol式(IV)或(II)的化合物，式(V)化合物的用量为1-1.5mol，优选为1.2mol。 
本发明的方法可以通过下面的结构式的方案进行举例说明： 
方案I：
X＝Cl，Br 
a)乙醇，三乙胺，5-16h回流；b)乙腈，85-90℃，1-7天。 
方案II：
Figure BSA00000569688100131
X＝Cl，Br 
a)1.甲苯，三氟化硼-醚合物，RT，30min.；2.胺组分R1R2NH，150℃，16h；或：初始化合物在150℃的熔融物，1-16h；b)DMF，三乙胺，100℃，16h或DMF，碳酸钾，90℃，16h。 
本发明的化合物表现出有用范围的药理学作用，这种药理学作用是之前无法预见的。它们特别抑制PDE9A。 
现已意外地发现，本发明的化合物适合于制备用于改善感知、注意力、学习或记忆的药物。 
由于它们的药理学性能，本发明的化合物可以单独使用或与用于改善感知、注意力、学习和/或记忆的其它药物一起联用。 
本发明的化合物特别适合于改善认知损伤后的感知、注意力、学习或记忆，例如，特别是在下列情形/疾病/综合征中出现的那些，例如，“轻度认知损伤”、与年龄有关的学习和记忆损伤、与年龄有关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后出现的痴呆(“中风后痴呆”)、创伤后痴呆、一般性注意力损伤、学习和记忆有问题的儿童中的注意力障碍、阿尔茨海默氏病、莱维体性痴呆、额叶变性痴呆、包括皮克氏综合征、帕金森氏病、进行性核性麻痹、皮质延髓变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、多发性硬化、丘脑性变性、克-雅二氏性痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症或科尔萨科夫综合征。 
本发明化合物的体外作用可以用下列生物学测定来表示： 
PDE抑制
重组体PDE1C(GenBank/EMBL登录号：NM_005020，Loughney等.J.Biol.Chem.1996271，796-806)，PDE2A(GenBank/EMBL登录号：NM_002599，Rosman等.Gene 1997 191，89-95)，PDE3B(GenBank/EMBL登录号：NM_000922，Miki等.Genomics 1996，36，476-485)，PDE4B(GenBank/EMBL登录号：NM_002600，Obernolte等.Gene.1993，129，239-247)，PDE5A(GenBank/EMBL登录号：NM_001083，Loughney等.Gene 1998，216，139-147)，PDE7B(GenBank/EMBL登录号：NM_018945，Hetman等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97，472-476)，PDE8A(GenBank/EMBL登录号：AF_056490，Fisher等.Biochem.Biophys.Res.Commun.1998，246，570-577)，PDE9A(Fisher等，J.Biol.Chem，1998，273(25)：15559-15564)，PDE10A(GenBank/EMBL登录号：NM_06661，Fujishige等.J Biol Chem.1999，274，18438-45)，PDE11A(GenBank/EMBL登录号：NM_016953，Faweett等.Proc.Natl.Acad.Sci.2000，97，3702-3707)在Sf9晶胞中借助于pFASTBAC杆状病毒表达系统(GibcoBRL)进行表达。 
将测试物质溶于100％DMSO中并连续稀释以测定它们对PDE9A的体外作用。典型地，从200μM系列稀释至1.6μM(在试验中所得最终浓度：4μM-0.032μM)。在每种情况中，将2μl稀释物质溶液加入到微量滴定板的孔中(Isoplate；Wallac Inc.，Atlanta，GA)。然后，加入50μL如上所述的PDE9A制剂的稀释液。选择PDE9A制剂的稀释液，以便在随后培养期间小于70％的底物被转化(典型的稀释液：1∶10000；稀释缓冲剂：50mM Tris/HCl pH7.5，8.3mM MgCl2，1.7mMEDTA，0.2％BSA)。所述的底物，[8-3H]鸟苷3′，5′-环磷酸(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)用分析缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5，8.3mM MgC12，1.7mM EDTA)以1∶2000稀释至0.0005μCi/μL的浓度。最后，通过加入50μL(0.025μCi)稀释底物启动酶反应。将分析混合物在室温下培养60min，接着通过加入25μl溶于分析缓冲液中的PDE9A抑制剂(例如，制备实施例1的抑制剂， 最终浓度10μM)终止反应。其后，马上加入25μL含18mg/ml钇闪烁近似珠(Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)的悬浮液，将该微量滴定板用薄膜密封，并在室温下放置60min。然后，所述的板在Microbeta闪烁计数器中每孔测定30s(Wallac Inc.，Atlanta，GA)。IC50值从物质浓度对抑制百分比的图绘中确定。 
测试物质对重组体PDE3B、PDE4B、PDE7B、PDE8A、PDE10A和PDE11A的体外作用通过如上所述的PDE9A试验方案进行测定，但是进行下列修改：所使用的底物是[5′，8-3H)腺苷3′，5′-环磷酸(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)。加入抑制剂溶液以终止反应是不必要的。代之，底物和PDE培养后，接着直接加入如上所述的钇闪烁近似珠，并由此终止反应。为了测定对重组体PDE1C、PDE2A和PDE5A的相应作用，该方案还进行如下修改：在PDE1C的情况中，还向反应混合物中加入调钙素10-7M和CaCl23mM。在试验中，通过加入cGMP 1μM刺激PDE2A，并使用0.01％的BSA浓度进行试验。PDE1C和PDB2A所使用的底物是[5′，8-3H)腺苷3′，5′-环磷酸(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech.，Piscataway，NJ)以及PDE5A是[8-3H]鸟苷3′，5′-环磷酸(1μCi/μL；Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)。 
基于IC50值，本发明化合物的选择性PDE9A-抑制作用的代表性例子列于表1-3中. 
表1-3：通过实施例38、112和113，PDE同功酶(人)的抑制 
表1：实施例38 
  同功酶   IC50[nM]
  PDE1C   ＞4000
  PDE2A   ＞4000
  PDE3B   ＞4000
  PDE4B   ＞4000
  PDE7B   2200
  PDE8A   4000
  PDE9A   5
  PDE10A   ＞4000
  PDE11   ＞4000
表2：实施例112 
  同功酶   IC50[nM]
  PDE1C   ＞4000
  PDE2A   ＞4000
  PDE3B   ＞4000
  PDE4B   ＞4000
  PDE7B   ＞4000
  PDE8A   ＞4000
  PCE9A   5
  PDE10A   ＞4000
  PDE11   ＞4000
表3：实施例113 
  同功酶   IC50[nM]
  PDE1C   ＞4000
  PDE2A   ＞4000
  PDE3B   ＞4000
  PDE4B   ＞4000
  PDE7B   ＞4000
  同功酶   IC50[nM]
  PDE8A   ＞4000
  PDE9A   15
  PDE10A   ＞4000
  PDE11   1500
长程增强效应
长程增强效应被认为是学习和记忆过程的一种细胞相关物。下列方法可以用于测定PDE9抑制是否对长程增强效应具有影响： 
大鼠海马位于切削刀片(切碎机)的约70度角。制备400μm厚的海马切片。使用非常软的、充分润湿的刷子(貂毛)从刀片中移走切片并转移到带冷营养物溶液(124mM NaCl，4.9mM KCl，1.3mM MgSO4x7H2O，2.5mM CaCl2无水，1.2mM KH2PO4，25.6mM NaHCO3，10mM葡萄糖，pH 7.4)并用95％O2/5％CO2充气的玻璃容器中。在测定期间，将切片保持在1-3mm-高液面下的温度控制室中。流速为2.5ml/min。最初充气在稍微高压(约1atm)下通过显微操作针在前室中进行。切片室与前室以这样一种方法连接，以致可以保持微循环，所述的微循环由流经显微操作针的95％O2/5％CO2驱动.将刚制得的海马切片在切片室中在33℃下适应至少1小时。 
选择刺激水平，以便局部兴奋性突触后电位(fEPSP)为最大兴奋性突触后电位(EPSP)的30％。由喷漆不锈钢和直流双相刺激发生器(AM Systems 2100)组成的单极刺激电极用于Schaffer collaterals的局部刺激(电压：1-5V，一个极性的脉冲持续时间0.1ms，总脉冲时间0.2ms)。借助玻璃电极(丝状硼硅玻璃，1-5MOhm，直径：1.5mm，电极头直径：3-20μm)，充满标准营养物溶液，用于记录辐射层的兴奋性突触后电位(fEPSP)。使用直流电压放大器测定位于切片室边缘的氯化银参比电极的场势。该场势通过低通滤波器(5kHz)过滤。确定fEPSPs斜率(fEPSP斜率)以进行实验的统计分析。实验的记录、分析和对照采用软件(PWIN)，该软件由神经生理学系开发。各个时间点的平均fEPSP斜率值的形成和图表的构造采用EXCEL软件，其通过合适的宏具有自动数据记录。 
海马切片用本发明化合物的10μM溶液表面灌流(superfusion)导 致LTP显著增加。 
本发明化合物的体内作用例如可以如下表示： 
社会识别测试
社会识别测试是一种学习和记忆测试。它测定大鼠区别相同物种的已知和未知成员的能力.因此，本测试适合于检查本发明化合物的学习-或记忆-改善作用。 
将成年大鼠以组圈养并在开始测试前30分钟将它们单独放置在测试笼中。开始测试前4min，将测试动物放在一个观察箱中。经过这段适应时间后，将一只幼年动物与测试动物放在一起，测得成年动物视察年轻动物的绝对时间为2min(试验1).测定明显指向年轻动物的所有行为，即肛门与生殖器检查，追踪和理毛，在此期间，年长动物与年轻动物的距离最高1cm。然后，移去年轻动物，成年大鼠用本发明化合物或赋形剂治疗，接着将它们返回到它原来的笼中。停留24小时后重复该测试(试验2)。与试验1相比，社会相互作用减小表明成年大鼠记得了年轻动物。 
成年动物在试验1前的规定时间间隔内(例如1小时)或在试验1后立即接受腹膜内注射赋形剂(10％乙醇，20％Solutol，70％生理盐水)或溶于10％乙醇、20％Solutol、70％生理盐水中的0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg或3.0mg/kg本发明的化合物。与试验1相比较，在试验2中，赋形剂治疗的大鼠在社会相互作用时间上没有表现出减少。因而，它们忘记了它们已经与年轻动物进行过一次接触.令人吃惊地，用本发明的化合物治疗后，与那些用赋形剂治疗的动物相比较，在第二回合中的社会相互作用时间显著减少。这意味着用物质治疗的大鼠记得该幼年动物，因此本发明的化合物表现出对学习和记忆的改善作用。 
新的活性组分可以以已知方式转化为常规制剂例如片剂、糖锭剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、悬浮液和溶液，通过使用惰性、无毒、药学上合适的载体或溶剂。在这些情况中，治疗有效的化合物在每种情况中以约0.5-90％重量的浓度存在于全部混合物中，即其数量足以获得所表明的剂量范围。 
例如，通过用溶剂和/或载体稀释该活性组分，可以制得制剂，任 选使用乳化剂和/或分散剂，其中在使用水作为稀释剂的情况下，任选使用有机溶剂作为辅助溶剂。 
以常规方式给药，优选口服、经皮或胃肠外，尤其是经舌或静脉内。但是，还可以通过口腔或鼻吸入给药，例如通过喷雾或通过皮肤局部给药。 
一般地，为了获得有效结果，给药数量约0.001-10，口服给药优选约0.005-3mg/kg体重通常被证明是有利的。 
然而，任选偏离所述的数量，特别是与体重、给药途径的性质、个体对药物的反应、其制剂性质以及给药时间点或间隔有关。因此，在一些情况中，小于上述最低数量也是足够的，而在其它情况下，必须超过所述上限，如果给予较大的数量，可以建议在一天内分开给予多个单剂量。 
除非另有说明，否则所有的所述数量都是指重量百分比。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度在每种情况下都是基于体积。″w/v是指″重量/体积″.因此，例如，″10％w/v″是指：100ml溶液或悬浮液含有10g物质。 
缩写
Figure BSA00000569688100191
LC-MS和HPLC方法：
方法1：
仪器：带HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱子：Grom-Sil 120 ODS-4HE，50mm x 2.0mm，3μm；洗脱液A：1升水+1ml 50％的甲酸，洗脱液B：1升乙腈+1ml 50％的甲酸；梯度：0.0min 100％ A→0.2min 100％ A→2.9min 30％ A→3.1min 10％A→4.5min 10％A；炉温：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。 
方法2：
仪器：带HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱子：Grom-Sil 120 ODS-4HE，50mm x 2.0mm，3μm；洗脱液A：1升水+1ml 50％的甲酸，洗脱液B：1升乙腈+1ml 50％的甲酸；梯度：0.0min 100％ A→0.2min 100％ A→2.9min 30％ A→3.1min 10％ A→4.5min 10％A；炉温：55℃；流速：0.8ml/min；UV检测：208-400nm。 
方法3：
仪器：带HPLC Agilent系列1100的Micromass Platform LCZ；柱子：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm x 4mm；洗脱液A：1升水+0.5ml 50％的甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％的甲酸；梯度：0.0min 90％A，流速1ml/min→2.5min30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。 
方法4：
仪器：带HPLC Agilent系列1100的Micromass Quattro LCZ；柱子：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm x 4mm；洗脱液A：1升水+0.5ml 50％的甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml 50％的甲酸；梯度：0.0min 90％A，流速1ml/min→2.5min 30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；炉温：50℃；UV检测：208-400nm。 
方法5：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2795；柱子：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm x 4 mm；洗脱液A：1升水+0.5ml 50％的甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml50％的甲酸；梯度：0.0min 90％A流速1ml/min→2.5min 30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。 
方法6：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱子：Phenomenex Synergi 2μHydro-RP Mercury 20mm x4mm；洗脱液A：1升水+0.5ml 50％的甲酸，洗脱液B：1升乙腈+0.5ml50％的甲酸；梯度：0.0min 90％A，流速1ml/min→2.5min 30％A，流速2ml/min→3.0min 5％A，流速2ml/min→4.5min 5％A，流速2ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。 
方法7：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱子：Grom-Sil 120 ODS-4HE 50mm x 2mm，3μm；洗脱液A：水+500μl 50％的甲酸/升，洗脱液B：乙腈+500μl 50％的甲酸/升；梯度：0.0min 0％ B→2.9min 70％ B→3.1min 90％ B→4.5min 90％B；炉温：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm. 
方法8：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2790；柱子：Grom-Sil 120 ODS-4HE 50mm x 2mm，3μm；洗脱液A：水+500μl 50％的甲酸/升，洗脱液B：乙腈+500μl 50％的甲酸/升；梯度：0.0min 5％ B→2.0min 40％ B→4.5min 90％ B→5.5min 90％B；流速：0.0min 0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；炉温：45℃；UV检测：210nm。 
方法9：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2790；柱子：Grom-Sil 120 ODS-4HE 50mm x 2mm，3μm；洗脱液A：水+500μl 50％的甲酸/升，洗脱液B：乙腈+500μl 50％的甲酸/升；梯度：0.0min 0％ B→0.2min 0％ B→2.9min 70％ B→3.1min 90％ B→4.5min 90％B；炉温：45℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。 
方法10：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱子：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50mm x 4.6mm；洗脱液A：水+500μl 50％的甲酸/升，洗脱液B：乙腈+500μl 50％的甲酸/升；梯度：0.0min 10％ B→3.0min 95％ B→4.0min 95％B；炉温：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min；UV检测：210nm. 
方法11：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance2790；柱子：Uptisphere C 1850mm x 2.0mm，3μm；洗脱液B：乙腈+0.05％甲酸，洗脱液A：水+0.05％的甲酸；梯度：0.0min 5％ B→2.0min 40％ B→4.5min 90％ B→5.5min 90％B；炉温：45℃；流速：0.0min0.75ml/min→4.5min 0.75ml/min→5.5min 1.25ml/min；UV检测：210nm。 
方法12：
仪器：带DAD检测的HP 1100；柱子：Kromasil RP-18，60mm x 2mm，3.5μm；洗脱液A：5ml HClO4/升水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％ B→6.5min 90％B；流速：0.75ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm. 
方法13：
仪器：带DAD检测的HP 1100；柱子：Kromasil RP-18，125mm x4mm，5μm；洗脱液A：5ml HClO4/升水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％ B→6.5min 90％B；流速：0.75ml/min；温度：30℃；UV检测：210nm。 
初始化合物
下列反应所需的脒由相应的腈或酯通过Gielen H.，Alonso-Alija C.，Hendrix M.， 
Figure BSA00000569688100221
U.，SchauβD.，Tetrahedron Lett.43，419-421(2002)的方法进行制备。 
实施例1A
2-(3，4-二氯苯基)乙脒盐酸盐 
在氩气氛中，将2.88g(54mmol)氯化铵悬浮在50ml甲苯中并冷却至0℃。滴加27ml 2M在甲苯中的三甲基铝溶液，将混合物温热至室温，然后搅拌1.5h。加入5g(27mmol)3，4-二氯苯基乙腈，接着将混合物在80℃下加热过夜。冷却至0℃后，滴加50ml甲醇。通过抽滤从析出的固体中分离得到产物，接着将滤饼用甲醇洗涤几次.将合并的滤液蒸发至干，然后将残余物悬浮在二氯甲烷/甲醇10∶1中，并再次进行抽滤。浓缩滤液，得到6.2g(理论收率的77％)标题化合物。 
MS(ESIpos)：m/z＝203[M+H]+. 
实施例2A
6-甲氧基吡啶-3-基硼酸 
将1g(5.32mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶溶解在10ml无水四氢呋喃中并冷却至-78℃。加入0.4g(6.38mmol)1.6M正丁基锂的己烷溶液，生成一种黄色溶液，将其在给定的温度下搅拌30min。加入3g(15.9mmol)硼酸三异丙酯，接着再搅拌1h，在此期间，将该溶液温热至-20℃。加入水，接着将混合物搅拌过夜。将粗溶液用1N盐酸酸化至pH 5，并用乙酸乙酯萃取两次。有机相再硫酸钠中干燥，过滤，浓缩，得到浅褐色固体，将该固体悬浮在二乙醚中并过滤，分离得到0.38g(理论收 率的47％)产物。 
MS(ESIpos)：m/z＝154[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.83(s，3H)，6.76(d，1H)，8.0(dd，1H)，8.52(s，1H)， 
实施例3A
[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酸甲酯 
Figure BSA00000569688100241
在氩气中，将1.35g(5.89mmol)(2-溴苯基)乙酸甲酯与1g(6.55mmol)6-甲氧基吡啶-3-基硼酸和1.98g(13.09mmol)氟化铯一起加入到20ml 1，2-二甲氧基乙烷中.加入0.22g(0.19mmol)四(三苯膦)钯(0)后，将反应混合物在100℃搅拌4h。冷却至室温后，接着加入乙酸乙酯和水的混合物并用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁中干燥后，在真空中除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯9∶1)提纯。得到1.1g(理论收率的68％)产物。 
LC-MS(方法5)：Rt＝2.1min.，MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.51(s，3H)，3.63(s，2H)，3.9(s，3H)，6.89(d，1H)，7.26(m，1H)，7.38(m，3H)，7.63(dd，1H)，8.08(m，1H). 
实施例4A
2-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙亚胺酸酰胺(ethanimidamid)盐酸盐 
Figure BSA00000569688100242
在氩气氛中，将1.14g(21.37mmol)氯化铵悬浮在20ml甲苯中并冷却至0℃。滴加10.7ml 2M三甲基铝的甲苯溶液后，将混合物温热至室温，然后搅拌1.5h。加入1.1g(4.27mmol)[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙酸甲酯，接着将混合物在80℃下搅拌2天。冷却至5℃后，滴加50ml甲醇。通过抽滤从析出的固体中分离得到产物，将滤饼用甲醇洗涤数次。将合并的滤液蒸发至干，然后将残余物悬浮在二氯甲烷/甲醇10∶1中，并再次进行抽滤。浓缩滤液，得到0.5g(理论收率的46％)标题化合物。 
LC-MS(方法5)：Rt＝0.94min.，MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.79(s，2H)，3.9(s，3H)，6.89(d，1H)，7.31(m，2H)，7.46(m，2H)，7.68(dd，1H)，8.12(m，1H)，8.72(s，1H)，8.8(s，2H). 
实施例5A
2-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
将0.55g(1.96mmol)2-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]乙亚胺酸酰胺盐酸盐与0.4g(1.96mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和0.79g(7.81mmol)三乙胺一起溶解在20ml二 烷中并在90℃下搅拌过夜。然后，在真空中除去溶剂，直到剩余约2ml，接着向剩余溶液中加入乙腈，此时析出产物。过滤，接着用乙腈和甲醇洗涤，接着产物在高真空中进行干燥。获得276mg(理论收率的38％)标题化合物。 
LC-MS(方法5)：Rt＝2.08min.，MS(ESIpos)：m/z＝365[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝2.31(s，3H)，3.9(s，3H)，3.98(s，2H)，6.89(d，1H)，7.28(m，1H)，7.39(m，3H)，7.63(dd，1H)，8.08(m，1H). 
实施例6A
2-苄基-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100261
将100mg(0.59mmol)2-苯基乙脒盐酸盐与119mg(0.59mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和237mg(2.34mmol)三乙胺一起溶解在2ml乙醇中并在70℃下搅拌5h。然后，在真空中除去溶剂，接着将残余物溶解在50ml二氯甲烷中并用2M盐酸洗涤。有机相在硫酸镁中干燥后，在真空中除去溶剂，残余物通过硅胶快速色谱提纯(流动相：二氯甲烷/甲醇200∶1，100∶1)提纯。得到75mg(理论收率的50％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.2min. 
MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+. 
实施例7A
2-(3-甲基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100262
将1.45g(9.83mmol)2-(3-甲基苯基)乙脒盐酸盐与2g(9.83mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和2g(19.67mmol)三乙胺一起溶解 在40ml乙醇中并在70℃下搅拌5h。然后，在真空中除去溶剂，残余物通过制备性HPLC提纯。得到0.4g(理论收率的15％)产物. 
LC-MS(方法2)：Rt＝2.83min.，MS(ESIpos)：m/z＝272[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝2.25(a，3H)，2.50(s，3H)，3.91(s，2H)，7.19(m，4H). 
实施例8A
2-(2-甲基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100271
将3g(16.45mmol)2-(2-甲基苯基)乙脒盐酸盐与3.3g(16.45mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和6.6g(64.9mmol)三乙胺一起溶解在60ml二 
Figure BSA00000569688100272
烷中并在90℃下搅拌过夜。过滤除去三乙铵盐后，将滤液浓缩，残余物用二氯甲烷研磨。获得3.6g(理论收率的81％)产物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.13min.，MS(ESIpos)：m/z＝272[M+H]+. 
实施例9A
2-(2-氟苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
将3.5g(18.5mmol)2-(2-氟苯基)乙脒盐酸盐与3.8g(18.5mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和7.5g(74.2mmol)三乙胺一起溶解在50ml二 
Figure BSA00000569688100274
烷中并在90℃下搅拌过夜。过滤除去三乙铵盐后，将滤液 浓缩，接着将残余物溶解在乙酸乙酯中。通过加入1N盐酸和水析出产物。获得3.8g(理论收率的75％)标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.03min.，MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300NHz)：δ＝2.31(s，3H)，4.06(s，2H)，7.19(m，2H)，7.41(m，2H). 
实施例10A
2-(2-乙氧基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100281
将4.2g(19.7mmol)2-(2-乙氧基苯基)乙脒盐酸盐与4.0g(19.7mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和7.9g(78.7mmol)三乙胺一起溶解在80ml二 烷中并在90℃下搅拌过夜.过滤除去三乙铵盐后，将滤液浓缩，接着将残余物溶解在乙酸乙酯中。通过加入1N盐酸和水析出产物。获得5.3g(理论收率的90％)标题化合物。 
LC-MS(方法3)：Rt＝2.32min.，MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.19(t，3H)，2.30(s，3H)，3.99(q，2H+s，2H)，6.93(m，2H)，7.27(m，2H). 
实施例11A
2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100283
类似于实施例2A的制备，将0.5g(2.00mmol)2-(3-氯苯基)乙脒氢 溴酸盐与0.41g(2.00mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和0.81g(8.01mmol)三乙胺反应，得到0.5g(理论收率的86％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(DCI，NH3)：m/z＝292[M+H]+，309[M+NH4]+. 
实施例12A
2-(4-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100291
类似于实施例2A的制备，将10g(48.8mmol)2-(4-氯苯基)乙脒盐酸盐与9.91g(48.8mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和19.7g(195mmol)三乙胺反应，得到7.00g(理论收率的49％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.35min. 
MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]+. 
实施例3A
2-(3，4-二氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100292
类似于实施例2A的制备，将1.00g(4.17mmol)2-(3，4-二氯苯基)乙脒盐酸盐与0.85g(4.17mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和1.69g(16.7mmol)三乙胺反应，得到0.6g(理论收率的44％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.7min. 
MS(DCI，NH3)：m/z＝343[M+NH4]+. 
实施例14A
2-(3-氟苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
类似于实施例2A的制备，将100mg(0.43mmol)2-(3-氟苯基)乙脒盐酸盐与87mg(0.43mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和174mg(1.72mmol)三乙胺反应，得到28mg(理论收率的24％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.2min. 
MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+. 
实施例15A
4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100302
类似于实施例2A的制备，将0.5g(2.10mmol)2-[3-(三氟甲基)苯基]乙脒盐酸盐与0.43g(2.10mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和0.85g(8.38mmol)三乙胺反应，得到0.4g(理论收率的59％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝326[M+H]+. 
实施例16A
4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100311
类似于实施例2A的制备，将3.10g(17.6mmol)2-(3-噻吩基)乙脒盐酸盐与3.57g(17.6mmol)2-氰基-3，3-二甲基硫代丙-2-烯酸甲酯和7.10g(70.2mmol)三乙胺反应，得到2.19g(理论收率的47％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.1min. 
MS(ESIpos)：m/z＝263.9[M+H]+. 
实施例17A
(2E/Z)-2-氰基-3-(环己基氨基)-3-甲硫基丙-2-烯酸甲酯 
Figure BSA00000569688100312
在室温下，将0.6g(2.9mmol)3，3-二(甲硫基)-2-氰基丙烯酸甲酯与0.29g(2.9mmol)环己胺在20ml乙腈中搅拌1h。在真空中除去挥发性组分。得到0.74g(理论收率的98％)黄色油形式的产物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.85min. 
MS(DCI，NH3)：m/z＝254.9[M+H]+，272[M+NH4]+. 
实施例18A
(2E/Z)-2-氰基-3-(环戊基氨基)-3-甲硫基丙-2-烯酸甲酯 
Figure BSA00000569688100321
将0.3g(1.47mmol)3，3-二(甲硫基)-2-氰基丙烯酸甲酯与0.13g(1.47mmol)环戊胺在3ml乙腈中在70℃下加热30min。然后，在真空中除去挥发性组分。得到0.35g(理论收率的98％)黄色油形式的产物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.6min. 
MS(DCI，NH3)：m/z＝241[M+H]+，258[M+NH4]+. 
示范性实施方案
下面的化合物通过方案I中所述的一般合成路线进行制备： 
方案I：
Figure BSA00000569688100322
X＝Cl、Br 
a)乙醇，三乙胺，5-16h回流；b)乙腈，85-90℃，1-7天。 
实施例1
2-(3，4-二氯苄基)-6-氧代-4-(1-哌啶基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100331
在85℃下，将100mg(0.34mmol)2-(3，4-二氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与261mg(3.07mmol)哌啶搅拌16h.在真空中除去挥发性组分后，残余物通过制备性HPLC提纯。得到42mg(理论收率的38％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.8min. 
MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.45-1.70(m，6H)，3.73-3.89(m，6H)，7.35(dd，1H)，7.57-7.66(m，2H)，11.1(s，1H). 
实施例2
2-苄基-6-氧代-4-(1-哌啶基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100332
43mg(0.17mmol)2-苄基-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈悬浮在0.3ml乙腈中并在85℃下与42.7mg(0.50mmol)哌啶搅拌16h。然后，所得粗产物用制备性HPLC提纯。得到11mg(理论收率的22％) 标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.3min. 
MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+
1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝1.59-1.77(m，6H)，3.83(s，2H)，3.93(t，4H)，7.24-7.34(m，5H). 
实施例3
4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-2-(3-甲基苄基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100341
在氩气氛中，将0.1g(0.37mmol)2-(3-甲基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈与0.142g(1.16mmol)2-(4-哌啶基)乙-1-醇在3ml乙腈中在90℃下加热7天.冷却至室温后，粗产物通过制备性HPLC进行提纯。获得0.047g(理论收率的36％)无色固体形式的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝3.01min，MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.05(m，2H)，1.36(m，2H)，1.69(m，3H)，2.25(s，3H)，2.89(t，2H)，3.42(t，2H)，3.68(s，2H)，4.51(d，2H)，7.18(m，4H). 
实施例4
4-(环戊基氨基)-2-(3-甲基苄基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100342
在氩气氛中，将0.1g(0.37mmol)2-(3-甲基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈与0.31g(3.65mmol)环戊胺在3ml乙腈中在90℃下加热过夜。冷却至室温后，粗产物通过制备性HPLC进行提纯。获得0.03g(理论收率的26％)无色固体形式的标题化合物。 
LC-MS(方法10)：Rt＝2.27min.，MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H]+. 
实施例5
4-[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]-2-(3-甲基苄基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
在氩气氛中，将0.1g(0.37mmol)2-(3-甲基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈与0.11g(1.1mmol)(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇在3ml乙腈中在90℃下加热5天。冷却至室温后，粗产物通过制备性HPLC进行提纯。获得0.035g(理论收率的29％)无色固体形式的标题化合物。 
LC-MS(方法7)：Rt＝2.91min.，MS(ESIpos)：m/z＝325[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.94(m，4H)，2.28(s，2H)，3.76(m，3H)，3.70(s，2H)，3.81(m，2H)，4.4(m，1H)，7.15(m，4H)，12.34(s，1H). 
实施例6
4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-2-(2-甲基苄基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100352
在氩气氛中，将0.1g(0.37mmol)2-(2-甲基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈与0.14g(1.1mmol)2-(4-哌啶基)乙-1-醇在3ml乙腈中在90℃下加热5天。冷却至室温后，粗产物通过制备性HPLC进行提纯。获得13mg(理论收率的10％)无色固体形式的标题化合物。 
LC-MS(方法5)：Rt＝1.74min，MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.06(m，2H)，1.34(m，2H)，1.68(m，3H)，2.30(s，3H)，3.00(t，2H)，3.42(t，2H)，3.80(s，2H)，4.51(d，2H)，7.16(m，4H)，12.33(s，1H). 
实施例7
2-(2-氟苄基)-4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100361
在氩气氛中，将0.1g(0.37mmol)2-(2-氟苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈与0.14g(1.1mmol)2-(4-哌啶基)乙-1-醇在3ml乙腈中在90℃下加热6天。冷却至室温后，粗产物通过制备性HPLC进行提纯。获得31mg(理论收率的24％)无色固体形式的标题化合物。 
LC-MS(方法2)：Rt＝2.94min.，MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.01(m，2H)，1.33(m，2H)，1.67(m，3H)，2.97(t，2H)，3.41(dd，2H)，3.87(s，2H)，4.32(t，1H)，4.47(d，2H)，7.16(m，2H)，7.36(m，2H)，12.38(s，1H). 
实施例8
2-(2-乙氧基苄基)-4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌啶基]-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈 
Figure BSA00000569688100371
在氩气氛中，将0.1g(0.37mmol)2-(2-乙氧基苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢-5-嘧啶腈与0.13g(0.99mmol)2-(4-哌啶基)乙-1-醇在3ml乙腈中在90℃下加热5天。冷却至室温后，粗产物通过制备性HPLC进行提纯。获得45mg(理论收率的43％)无色固体形式的标题化合物。 
LC-MS(方法6)：Rt＝2.01min，MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.04(m，2H)，1.23(t，3H)，1.34(m，2H)，1.67(m，3H)，2.94(t，2H)，3.41(t，2H)，3.87(s，2H)，3.96(q，2H)，4.48(d，2H)，6.92(m，2H)，7.17(m，2H，12.26(s，1H). 
实施例9
2-(3-氯苄基)-6-氧代-4-(丙基氨基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100372
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(3-氟苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与203mg(3.43mmol)正丙胺反应，得到12mg(理论收率的12％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.75(t，3H)，1.40(m，2H)，3.23(m，2H)，3.83(s，2H)，7.23-7.38(m，4H)，7.42(s，1H)，12.34(s，1H). 
实施例10
2-(3-氯苄基)-4-(环戊基氨基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100381
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与292mg(3.43mmol)环戊胺反应，得到10mg(理论收率的9％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.6min. 
MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝138-1.85(m，8H)，3.82(s，2H)，4.20-4.37(m，1H)，7.23-7.46(m，4H)，7.66-7.80(s，1H)，12.25-12.44(s，1H). 
实施例11
2-(3-氯苄基)-6-氧代-4-(1-吡咯烷基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100382
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与244mg(3.43mmol)吡咯烷反应，得到29mg(理论收率的27％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.80-1.95(m，4H)，3.58-3.71(m，4H)，3.79(s，2H)，7.25-7.45(m，4H)，12.28-12.39(s，1H). 
实施例12
4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-氯苄基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100391
类似于实施例1的制备，将150mg(0.51mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与582mg(5.14mmol)4，4-二甲基哌啶反应，得到96mg(理论收率的52％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.8min. 
MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.96(s，6H)，130-1.41(m，4H)，3.75-3.87(m，6H，s bei 3.81)，7.24-7.45(m，4H)，12.39(s，1H). 
实施例13
2-(3-氨苄基)-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100392
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与257mg(3.43mmol)2-甲氧基乙胺反应，得到61mg(理论收率的56％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.0min. 
MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝3.38(s，3H)，3.53(t，2H)，3.75(q，2H)，3.88(s，2H)，6.00(t，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.38(s，1H)，12.56(s，1H). 
实施例14
2-(3-氯苄基)-4-(吗啉-4-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100401
类似于实施例1的制备，将150mg(0.51mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与448mg(5.14mmol)吗啉反应，得到109mg(理论收率的63％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.0min. 
MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝3.59-3.69(t，4H)，3.79-3.90(m，6H，s bei 3.8)，7.25-7.44(m，4H)，12.53(s，1H). 
实施例15
2-(3-氯苄基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100402
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与343mg(3.43mmol)N-甲基哌嗪反应，得到101mg(理论收率的84％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.5min. 
MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝2.18(s，3H)，2.35(t，4H)，3.79-3.88(m，6H，s bei 3.82)，7.25-7.44(m，4H)，12.48(s，1H). 
实施例16
2-(3-氯苄基)-4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(3-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与470mg(3.43mmol)2-甲氧基苄胺反应，得到37mg(理论收率的28％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.6min. 
MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.77(s，2H)，3.79(s，3H)，4.52(d，2H)，6.84(t，1H)，6.92-6.99(m，2H)，7.12(d，1H)，7.19-7.33(m，4H)，8.14(t，1H)，12.39(s，1H). 
实施例17
2-(4-氯苄基)-4-(环丁基氨基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100412
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(4-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与244mg(3.43mmol)环丁胺反应，得到15mg(理论收率的14％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.5min. 
MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.50-1.67(m，2H)，2.03-2.15(m，4H)，3.79(s，2H)，4.37-4.51(m，1H)，7.31-7.43(m，4H)，8.00(s，1H)，12.33(s，1H). 
实施例18
2-(4-氯苄基)-6-氧代-4-(1-吡咯烷基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100421
类似于实施例1的制备，将100mg(0.34mmol)2-(4-氯苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与244mg(3.43mmol)吡咯烷反应，得到45mg(理论收率的42％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝1.88-2.03(m，4H)，3.69-3.86(m，6H，s bei 3.82)，7.25-7.35(m，4H). 
实施例19
4-(环戊基氨基)-2-(3-氟苄基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
类似于实施例1的制备，将100mg(0.36mmol)2-(3-氟苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与309mg(3.63mmol)环戊胺反应，得到12mg(理论收率的11％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝313[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.29-1.71(m，8H)，3.89(s，2H)，3.98-4.14(m，1H)，7.11-7.42(m，4H)，7.63-7.75(s，1H)，12.34-12.43(s，1H). 
实施例20
2-(3-氟苄基)-6-氧代-4-(1-哌啶基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
类似于实施例1的制备，将100mg(0.36mmol)2-(3-氟苄基)-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与309mg(3.63mmol)哌啶反应，得到40mg(理论收率的35％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.3min. 
MS(ESIpos)：m/z＝313[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.40-1.66(m，6H)，3.66-3.76(m，4H)，3.76(s，2H)，7.12-7.42(m，4H)，12.27-12.41(s，1H). 
实施例21
6-氧代-4-(1-哌啶基)-2-[3-(三氟甲基)苄基]-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100441
类似于实施例1的制备，将100mg(0.31mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-[3-(三氟甲基)苄基]-1，6-二氢嘧啶-5-腈与262mg(3.07mmol)哌啶反应，得到26mg(理论收率的22％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.7min. 
MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.43-1.70(m，6H)，3.71-3.83(m，4H)，3.93(s，2H)，7.51-7.78(m，4H)，12.42(s，1H). 
实施例22
6-氧代-4-(丙基氨基)-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100442
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与224mg(3.80mmol)正丙胺反应，得到14mg(理论收率的13％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.1min. 
MS(ESIpos)：m/z＝275.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝0.79(t，3H)，1.46(m，2H)，3.29(m，2H)，3.81(s，2H)，7.06(d，1H)，7.33(s，1H)，7.49(m，1H)，7.87(s，1H)，12.27(s，1H). 
实施例23
4-(环丙基氨基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100451
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与217mg(3.80mmol)环丙胺反应，得到44mg(理论收率的43％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.8min. 
MS(ESIpos)：m/z＝273[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝0.60-0.78(m，4H)，2.84-2.98(m，1H)，3.80(s，2H)，7.08(d，1H)，7.35(s，1H)，7.49(m，1H)，7.85-8.05(s，1H)，12.32(s，1H). 
实施例24
4-(环戊基氨基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100452
类似于实施例1的制备，将150mg(0.57mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与485mg(5.70mmol)环戊胺反应，得到46mg(理论收率的26％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝301.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.40-1.91(m，8H)，3.81(s，2H)，4.36(m，1H)，7.07(d，1H)，7.34(s，1H)，7.50(m，1H)，7.65(s，1H)，12.28(s，1H). 
实施例25
6-氧代-4-(1-吡咯烷基)-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100461
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与270mg(3.80mmol)吡咯烷反应，得到64mg(理论收率的59％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.1min. 
MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.80-1.96(m，4H)，3.60-3.76(m，4H)，3.78(s，2H)，7.08(d，1H)，7.35(s，1H)，7.48(m，1H)，12.27(s，1H). 
实施例26
4-(4-甲基哌啶-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100462
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与377mg(3.80mmol)4-甲基 哌啶反应，得到65mg(理论收率的54％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.5min. 
MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝0.91(d，3H)，1.05-1.18(t，2H)，1.62-1.77(m，3H)，3.06(t，2H)，3.80(s，2H)，4.61(d，2H)，7.07(d，1H)，7.34(s，1H)，7.49(m，1H)，12.32(s，1H). 
实施例27
4-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100471
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与430mg(3.80mmol)4，4-二甲基哌啶反应，得到42mg(理论收率的34％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.6min. 
MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝0.97(s，6H)，1.37(t，4H)，3.77-3.87(m，6H，s在3.8)，7.06(d，1H)，7.34(s，1H)，7.49(m，1H)，12.31(s，1H). 
实施例28
4-[4-(叔丁基)哌啶-1-基]-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100481
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与536mg(3.80mmol)4-叔丁基哌啶反应，得到57mg(理论收率的42％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.9min. 
MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝0.82(s，9H)，1.02-1.42(m，3H)，1.74(d，2H)，2.96(t，2H)，3.78(s，2H)，4.72(d，2H)，7.06(d，1H)，7.33(s，1H)，7.49(m，1H)，12.35(s，1H). 
实施例29
4-(4-羟基哌啶-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100482
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与384mg(3.80mmol)哌啶-4-醇反应，得到47mg(理论收率的39％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝3.50min. 
MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.29-1.50(m，2H)，1.72-1.90(m，2H)，3.42-3.60(m，2H)，3.68-3.86(m，3H，s在3.79)，4.10-4.26(m，2H)，4.83(d，1H，OH)，7.07(d，1H)，7.35(s，1H)，7.50(m，1H)，11.79-12.29(s，1H，NH). 
实施例30
4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100491
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与491mg(3.80mmol)2-(4-哌啶基)乙-1-醇反应，得到64mg(理论收率的49％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.70min. 
MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.02-1.20(m，2H)，1.32-1.42(q，2H)，1.68-1.81(m，3H)，3.05(t，2H)，3.44(q，2H)，3.80(s，2H)，4.34(t，1H，OH)，4.62(d，2H)，7.06(d，1H)，7.34(s，1H)7.49(m，1H)，12.31(s，1H，NH). 
实施例31
4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100492
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6- 氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与285mg(3.80mmol)2-甲氧基乙基胺反应，得到76mg(理论收率的69％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.7min. 
MS(ESIpos)：m/z＝291[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.20(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，3.82(s，2H)，7.07(d，1H)，7.34(s，1H)，7.49(m，1H)，7.79(s，1H)，12.33(s，1H). 
实施例32
4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100501
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与544mg(3.80mmol)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷反应，得到65mg(理论收率的48％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.0min. 
MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.70(t，4H)，3.81(s，2H)，3.86-3.95(m，8H，s在3.92)，7.07(d，1H)，7.34(s，1H)，7.49(m，1H)，12.41(s，1H). 
实施例33
4-(7，11-二氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100511
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与597mg(3.80mmol)1，5-二氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷反应，得到86mg(理论收率的61％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝4.0min. 
MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝1.56(m，2H)，1.82-1.94(m，4H)，3.75-3.92(m，10H，s在3.80)，7.07(d，1H)，7.35(s，1H)，7.50(m，1H)，12.43(br，s，1H). 
实施例34
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100512
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与380mg(3.80mmol)N-甲基哌嗪反应，得到36mg(理论收率的30％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.2min. 
MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝2.19(s，3H)，2.37(t，4H)，3.77-3.91(m，6H，s在3.80)，7.07(d，1H)，7.35(s，1H)，7.50(m，1H)，12.43(s，1H). 
实施例35
6-氧代-4-(哌嗪-1-基)-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
类似于实施例1的制备，将80mg(0.30mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与326mg(3.80mmol)哌嗪反应，得到45mg(理论收率的49％)的标题化合物. 
HPLC(方法12)：Rt＝3.15min. 
MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝2.75(t，4H)，3.76-3.82(m，6H，s在3.80)，7.06(d，1H)，7.34(s，1H)，7.49(m，1H). 
实施例36
4-(苄基氨基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100522
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与407mg(3.80mmol)苄胺反应，得到43mg(理论收率的35％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.3min. 
MS(ESIpos)：m/z＝323[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝3.80(s，2H)，4.52(d，2H)，6.95(d，1H)，7.16-7.32(m，6H)，7.45(m，1H)，8.49(t，1H)，12.40(s，1H). 
实施例37
4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100531
类似于实施例1的制备，将100mg(0.38mmol)4-(甲基硫烷基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与521mg(3.80mmol)2-甲氧基苄胺反应，得到62mg(理论收率的46％)的标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝353[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝3.75(s，2H)，3.80(s，3H)，4.56(d，2H)，6.84-6.90(m，2H)，6.96-7.04(m，2H)，7.16(s，1H)，7.23(t，1H)，7.39(m，1H)，8.15(t，1H)，12.34(s，1H). 
实施例38
4-[4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基]-2-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苄基]-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100532
类似于实施例1的制备，将80mg(0.22mmol)2-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-苄基]-4-(甲基硫烷基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-5-腈与85mg(0.65mmol)2-(4-哌啶基)乙-1-醇反应，得到62mg(理论收率的63％)的标题化合物. 
下列化合物按照方案II中所示的一般合成路线来制备： 
方案II：
Figure BSA00000569688100541
X＝Cl，Br 
a)1.甲苯，三氟化硼-醚合物，室温，30分钟； 
2.胺-组分R1R2NH，150℃，16h；或者： 
初始化合物在150℃的熔融物，1-16h； 
b)DMF，三乙胺，100℃，16h或 
DMF，碳酸钾，90℃，16h。 
实施例39
4-(环己基氨基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100551
将69.5mg(0.39mmol)2-(3-噻吩基)乙脒-盐酸盐与100mg(0.39mmol)(2E/Z)-2-氰基-3-(环己基氨基)-3-甲硫基-丙-2-烯酸甲酯和159mg(1.57mmol)三乙胺在0.5ml DMF中溶解，并在100℃搅拌过夜。冷却后的混合物吸收在少量水中，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷相用硫酸钠干燥、浓缩，并且残余物用硅胶快速色谱法纯化(流动相：二氯甲烷，然后二氯甲烷/甲醇200∶1，100∶1)。得到23mg(理论产率的19％)产物。 
HPLC(方法12)：Rt＝4.55min. 
MS(DCI，NH3)：m/z＝315[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝0.98-1.43(m，5H)，1.53-1.74(m，5H)，3.78-3.94(m，3H，s在3.82)，7.06(d，1H)，7.33(s，1H)，7.50(m，1H)，7.54(m，1H)，12.28(s，1H). 
实施例40
4-(4-甲酰基哌嗪-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
在氩气气氛中，将11.3mg(0.17mmol)咪唑与33.6mg(0.33mmol)三乙胺和7.64mg(0.17mmol)甲酸加入到5ml二氯甲烷中，并冷却到0℃。然后滴加21.1mg(0.17mmol)草酰氯的二氯甲烷溶液，并将该混合物再搅拌15分钟。加入50mg(0.17mmol)6-氧代-4-(哌嗪-1- 基)-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈，该混合物在室温下搅拌过夜。然后用1N硫酸氢钾溶液洗涤，二氯甲烷相用硫酸钠干燥、浓缩，残余物用硅胶快速色谱法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100∶1，80∶1，60∶1)。得到16mg(理论产率的29％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.4min. 
MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ＝3.42-3.54(m，4H)，3.79-3.94(m，6H，s在3.82)，7.09(d，1H)，7.36(s，1H)，7.51(m，1H)，8.06(s，1H)，12.55(s，1H). 
实施例41
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100561
将50mg(0.17mmol)6-氧代-4-(哌嗪-1-基)-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与34mg(0.33mmol)三乙胺溶于DMF中，并与14.3mg(0.18mmol)乙酰氯在高温下搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，残余物用硅胶快速色谱法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100∶1，80∶1，60∶1)。得到42mg(理论产率的74％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.5min. 
MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝2.02(s，3H)，3.50-3.61(m，4H)，3.80-3.95(m，6H，s在3.82)，7.08(d，1H)，7.36(s，1H)，7.50(m，1H)，12.47(s，1H). 
实施例42
4-(4-乙基哌嗪-1-基)-6-氧代-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈 
Figure BSA00000569688100571
将50mg(0.17mmol)6-氧代-4-(哌嗪-1-基)-2-(3-噻吩基甲基)-1，6-二氢嘧啶-5-腈与34mg(0.33mmol)三乙胺溶于DMF中，加入19.9mg(0.18mmol)溴代甲烷，并在室温搅拌过夜。然后该混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机相，用硫酸钠干燥，残余物用硅胶快速色谱法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100∶1，80∶1，60∶1，40∶1)。得到38mg(理论产率的70％)标题化合物。 
HPLC(方法12)：Rt＝3.3min. 
MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝1.00(t，3H)，2.34(q，2H)，2.42(t，4H)，3.80(s，2H)，3.86(t，4H)，7.06(d，1H)，7.34(s，1H)，7.49(m，1H)，12.39(s，1H). 
在下列表中所示的示例性实施方案用类似于前述实施例中的方法进行制备： 
Figure BSA00000569688100581
Figure BSA00000569688100591
Figure BSA00000569688100601
Figure BSA00000569688100621
Figure BSA00000569688100631
Figure BSA00000569688100641
Figure BSA00000569688100671
Figure BSA00000569688100681
Figure BSA00000569688100691
Figure BSA00000569688100701
Figure BSA00000569688100711
Figure BSA00000569688100731
Figure BSA00000569688100741
Figure BSA00000569688100751
Figure BSA00000569688100761
Figure BSA00000569688100771
Figure BSA00000569688100781
Figure BSA00000569688100791

Claims (6)

1.式(I)的化合物，
Figure FSA00000569688000011
其中
A是苯基、噻吩基或下式基团
Figure FSA00000569688000012
其中苯基任选被最高达2个基团所取代，所述的基团彼此独立地选自吡啶基、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苄氧基和苄基，
其中甲基任选被式-NR3R4的基团所取代，其中R3是甲基和R4是氢或2-甲氧基乙基，以及吡啶基任选被甲氧基所取代，
R1是C3-C6-环烷基、甲基、乙基、丙基、2-甲氧基乙基、苄基或下式基团
Figure FSA00000569688000013
其中C3-C6-环烷基任选被羟基、甲基或三氟甲基所取代，甲基、乙基、丙基任选被吡啶基、环丙基或羟基所取代，以及苄基任选被甲氧基、乙氧基、氟或氯所取代，
R2是氢，
或者
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成任选被最高达2个取代基所取代的选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的5-至6-元杂环基，所述的取代基彼此独立地选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、羟基、氰基、氧代、吡啶基、苄基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和下列基团之一，
Figure FSA00000569688000021
其通过两个氧原子与杂环中的一个碳原子相连，
其中甲基、乙基和丙基任选被羟基或吡啶基所取代，
及其盐，
条件是，所述化合物不是：
Figure FSA00000569688000022
2.一种制备式(I)化合物的方法，
Figure FSA00000569688000023
其中A、R1和R2如权利要求1中所定义，
其特征在于，或者
[A]首先，式(II)的化合物
Figure FSA00000569688000031
与式(III)的化合物
HNR1R2(III)
其中
R1和R2如权利要求1中所定义，
在高温下、在惰性溶剂中或也在不存在溶剂的情况下转化为式(IV)的化合物
其中
R1和R2如权利要求1中所定义，
接着，后者在惰性溶剂中在碱存在下与式(V)的化合物反应
Figure FSA00000569688000033
其中
A如权利要求1中所定义，
或者在反应剂的改变顺序中，
[B]首先，式(II)的化合物与式(V)的化合物在惰性溶剂中在碱存在下转化为式(VI)的化合物
Figure FSA00000569688000041
其中
A如权利要求1中所定义，
接着，后者在高温下在惰性溶剂中或也在不存在溶剂的情况下与式(III)的化合物反应，
任选，在每种情况中所得的式(I)化合物与合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸反应，得到它们的溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
3.一种药物，其包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种药学上可接受的、基本上无毒的载体或赋形剂。
4.权利要求1的化合物在制备用于预防和/或治疗感知、注意力、学习和/或记忆的损伤的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述的损伤是阿耳茨海默氏病的结果。
6.权利要求1的化合物在制备用于改善感知、注意力、学习和/或记忆的药物中的用途。
CN2011102634188A 2004-01-14 2004-12-31 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物 Pending CN102382063A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004001873.1 2004-01-14
DE102004001873A DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2004-01-14 Cyanopyrimidinone

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800424446A Division CN1926117B (zh) 2004-01-14 2004-12-31 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102382063A true CN102382063A (zh) 2012-03-21

Family

ID=34778055

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800424446A Expired - Fee Related CN1926117B (zh) 2004-01-14 2004-12-31 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物
CN2011102634188A Pending CN102382063A (zh) 2004-01-14 2004-12-31 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800424446A Expired - Fee Related CN1926117B (zh) 2004-01-14 2004-12-31 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8088769B2 (zh)
EP (1) EP1709009B1 (zh)
JP (2) JP4951349B2 (zh)
KR (1) KR20070015372A (zh)
CN (2) CN1926117B (zh)
AU (1) AU2004313696B2 (zh)
BR (1) BRPI0418407A (zh)
CA (1) CA2553200A1 (zh)
DE (1) DE102004001873A1 (zh)
IL (1) IL176780A0 (zh)
NZ (1) NZ548470A (zh)
RU (1) RU2006129164A (zh)
WO (1) WO2005068436A1 (zh)
ZA (1) ZA200605781B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238723A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
JP5498392B2 (ja) * 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
NZ590788A (en) 2008-09-08 2012-11-30 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders
MX2011010184A (es) * 2009-03-31 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a.
AR077859A1 (es) * 2009-08-12 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
CN105541849B (zh) 2010-08-12 2018-03-23 勃林格殷格翰国际有限公司 6‑环烷基‑1,5‑二氢‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物及其作为PDE9A抑制剂的用途
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US9340504B2 (en) * 2013-11-21 2016-05-17 Purdue Pharma L.P. Pyridine and piperidine derivatives as novel sodium channel blockers

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
CN1328552A (zh) * 1998-09-25 2001-12-26 三菱化学株式会社 嘧啶酮衍生物

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3165520A (en) 1965-01-12 Certificate of correction
US3169965A (en) * 1965-02-16 New x-mercapto-pyrazolo
CH396924A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
CH396926A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
CH396927A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
CH396923A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Mercapto-pyrazolo(3,4-d)pyrimidinen
GB937723A (en) 1960-05-11 1963-09-25 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
DE1147234B (de) 1960-05-11 1963-04-18 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-6-benzyl-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin
DE1161281B (de) 1960-05-11 1964-01-16 Ciba Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-6-aralkyl-pyrazoloÄ3,4-dÜ-pyrimidinen.
CH396925A (de) 1960-05-11 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
DE1156415B (de) 1960-05-11 1963-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-4-hydroxy-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidinen
DE1153023B (de) 1960-05-11 1963-08-22 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-pyrazolo[3,4-d] pyrimidinen
DE1149013B (de) 1960-05-11 1963-05-22 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 4-Oxo-4, 5-dihydro-pyrazolo-[3, 4-d]Pyrimidinen
CH398626A (de) 1960-05-11 1966-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolopyrimidine
ES267249A1 (es) 1960-05-11 1961-11-01 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de pirazolo-pirimidinas nuevas
GB973361A (en) 1960-05-11 1964-10-28 Ciba Ltd Pyrazolo-pyrimidines and process for their manufacture
US3732225A (en) 1970-07-23 1973-05-08 Squibb & Sons Inc Pyrazolo(3,4-d)pyrimidine derivatives
US3847908A (en) 1973-03-05 1974-11-12 Squibb & Sons Inc 6-styrylpyrazolo(3,4-d)pyrimidinones and pyrimidines
GR82004B (zh) * 1983-06-30 1984-12-12 American Home Prod
US4505910A (en) * 1983-06-30 1985-03-19 American Home Products Corporation Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
US6211158B1 (en) * 1987-04-10 2001-04-03 Roche Diagnostics Gmbh Desazapurine-nucleotide derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof for nucleic acid sequencing and as antiviral agents
DE3739366A1 (de) 1987-04-10 1988-10-27 Boehringer Mannheim Gmbh Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel
US6903224B2 (en) * 1988-04-11 2005-06-07 Biochem Pharma Inc. Substituted 1,3-oxathiolanes
US5041449A (en) * 1988-04-11 1991-08-20 Iaf Biochem International, Inc. 4-(nucleoside base)-substituted-1,3-dioxolanes useful for treatment of retroviral infections
US6175008B1 (en) * 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6350753B1 (en) * 1988-04-11 2002-02-26 Biochem Pharma Inc. 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof
US5270315A (en) * 1988-04-11 1993-12-14 Biochem Pharma Inc. 4-(purinyl bases)-substituted-1,3-dioxlanes
US7119202B1 (en) * 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
JP2619710B2 (ja) * 1989-02-27 1997-06-11 日本製紙 株式会社 ２′，３′−ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法
US5002949A (en) 1990-05-01 1991-03-26 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidine derivatives
CA2100863A1 (en) 1991-01-23 1992-07-24 David A. Bullough Adenosine kinase inhibitors
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5256668A (en) 1993-03-17 1993-10-26 American Home Products Corporation Aminopyrimidine derivatives as antiviral agents for respiratory syncytial virus
DK0626387T3 (da) 1993-05-12 1999-09-27 Novartis Ag Nukleosider og oligonukleotider med 2'-ethergrupper
PT679657E (pt) 1994-04-27 2003-11-28 Novartis Ag Nucleosidos e oligonucleotidos com grupos 2'-eter
GB9423910D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
CN1233254A (zh) * 1996-10-16 1999-10-27 Icn药品公司 嘌呤l－核苷、其类似物及其用途
US6509320B1 (en) * 1996-10-16 2003-01-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Purine L-nucleosides, analogs and uses thereof
DE19709877A1 (de) 1997-03-11 1998-09-17 Bayer Ag 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate
DE19838705A1 (de) 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Neue Dihydro-(1,2,3)-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-7-one
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6225315B1 (en) * 1998-11-30 2001-05-01 Pfizer Inc Method of treating nitrate-induced tolerance
US6100037A (en) * 1999-01-07 2000-08-08 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human cyclic nucleotide PDEs
US6369222B1 (en) 2000-07-18 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. mGluR antagonists and a method for their synthesis
JP2004505054A (ja) 2000-08-01 2004-02-19 バイエル　アクチェンゲゼルシャフト 知覚を改善する医薬品としての選択的ｐｄｅ２インヒビター
GB0100621D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VI
DE10108752A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
JPWO2002086160A1 (ja) * 2001-04-18 2004-08-12 三菱レイヨン株式会社 ハイブリダイゼーションプローブ
EP1397351B1 (en) * 2001-06-01 2009-11-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine, triazine and pyrazine derivatives as glutamate receptors
US7067507B2 (en) * 2001-06-12 2006-06-27 Pharmacia & Upjohn Company Macrocycles useful in the treatment of Alzheimer's disease
DE60118801T2 (de) 2001-07-25 2006-11-02 PPG Industries Ohio, Inc., Cleveland Polymermischung mit hohem brechungsindex
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
SE0103795D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
DE10156249A1 (de) 2001-11-15 2003-05-28 Bayer Ag Regulation der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase 9A
DE10219435A1 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte Pyrazolo-pyrimidin-4-one
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
DE10238722A1 (de) * 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
ATE368666T1 (de) 2003-03-18 2007-08-15 Jordanian Pharmaceutical Mfg Pyrazolopyrimidinone und ihre verwendung als pde inhibitoren
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
DE10320785A1 (de) * 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
US8044060B2 (en) * 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
CA2525383C (en) * 2003-06-06 2012-03-06 Arexis Ab Use of heterocyclic compounds as scce inhibitors
DE10328479A1 (de) * 2003-06-25 2005-01-13 Bayer Ag 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone
DE102004001873A1 (de) * 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
JP2006201272A (ja) 2005-01-18 2006-08-03 Tamura Seisakusho Co Ltd Ｉｐ電話端末及びカラオケ配信サーバシステム
JP5498392B2 (ja) * 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
MX2011010184A (es) * 2009-03-31 2011-10-28 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4 -ona y su uso como moduladores de pde9a.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1142817A (zh) * 1993-10-12 1997-02-12 杜邦麦克制药有限公司 1n-烷基-n-芳基嘧啶胺及其衍生物
CN1328552A (zh) * 1998-09-25 2001-12-26 三菱化学株式会社 嘧啶酮衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEHAN HAGLI ET AL: "Chemistry and Positive Inotropic Effect of Pelrinone and Related Derivatives. A Novel Class of 2-Methylpyrimidones as Inotropic Agents", 《J. MED. CHEM.》 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL176780A0 (en) 2006-10-31
BRPI0418407A (pt) 2007-05-15
EP1709009B1 (de) 2013-11-20
JP4951349B2 (ja) 2012-06-13
AU2004313696A1 (en) 2005-07-28
AU2004313696B2 (en) 2011-08-18
JP5457476B2 (ja) 2014-04-02
US20080255118A1 (en) 2008-10-16
CA2553200A1 (en) 2005-07-28
CN1926117A (zh) 2007-03-07
RU2006129164A (ru) 2008-02-20
ZA200605781B (en) 2008-02-27
US20110207735A1 (en) 2011-08-25
WO2005068436A1 (de) 2005-07-28
NZ548470A (en) 2010-09-30
CN1926117B (zh) 2011-12-07
DE102004001873A1 (de) 2005-09-29
EP1709009A1 (de) 2006-10-11
KR20070015372A (ko) 2007-02-02
US8088769B2 (en) 2012-01-03
JP2012097115A (ja) 2012-05-24
US8431573B2 (en) 2013-04-30
JP2007518726A (ja) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1926117B (zh) 用于改进感知、注意力、学习效率、和/或记忆力的6-氨基-5-氰基-嘧啶-4-酮类化合物
JP6586104B2 (ja) ５−置換インダゾール−３−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
EP3409674B1 (en) Process for preparing compositions useful for treating disorders related to kit
CN106349217B (zh) 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
CN101268079B (zh) 用于治疗疼痛的哒嗪酮衍生物
EP2686318B1 (en) Pyrrolopyridineamino derivatives as mps1 inhibitors
CN101023079B (zh) 用于治疗癌症的取代的乙内酰脲类化合物
JP2019529519A (ja) 置換されたピロリジン類及び使用方法
US20090111838A1 (en) 6-arylamino-5-cyano-4-pyrimidinones as pde9a inhibitors
CN101084199A (zh) 取代的氨基化合物及其用途
EP3178820A1 (en) Pde9- inhibitors with imidazo triazinone backbone
CN105026395A (zh) 经取代的2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸(苄基-氰基-甲基)-酰胺类组织蛋白酶c抑制剂
CN101084198A (zh) 取代的氨基－嘧啶酮及其用途
ES2937236T3 (es) Derivados de dihidro-pirrolo-piridina
CN103153982A (zh) 作为alk抑制剂的4-(1h-吲哚-3-基)-嘧啶
CN102076684A (zh) 取代的嘧啶-4-酮衍生物
EP3523292B1 (en) Heteroaryl compounds and their use as mer inhibitors
CN102137861A (zh) 取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物
CN101247804B (zh) 化学化合物
CN101986782A (zh) 取代的杂芳基酰胺二氮杂*并嘧啶酮衍生物
CN102741248A (zh) 新的(杂环/稠合的哌啶)-(哌嗪基)-1-烷酮或(杂环/稠合的吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途
CN100376576C (zh) 取代的2-(二氮杂-双环-烷基)-嘧啶酮衍生物
CN104292154A (zh) 新化合物
MXPA06007982A (en) 6-amino-5-cyano-pyrimidine-4-ones used for improving perception, power of concentration, learning efficiency, and/or memory power
OA16957A (en) PDE9 inhibitors with imidazo triazinone backbone.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120321