KR102015826B1 - 퓨리닐-n-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents
퓨리닐-n-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학 약물의 분야, 특히, 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식(I)에 도시된 구조식을 갖는 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체를 제공한다. 본 발명은 또한 상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명에 제공된 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는 PI3K 및 HDAC 이기능성 표적을 갖는 키나아제 억제제뿐만 아니라, 단일의 PI3K 또는 HDAC 기능성 표적을 갖는 키나아제 억제제일 수 있어서, 다중-표적 억제제를 제조하기 위한 새로운 선택을 제공할 수 있다.
화학식(I)
화학식(I)
Description
본 발명은 화학 약품의 분야, 특히, 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체(purinyl-N-hydroxyl pyrimidine formamide derivative), 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
종양은 유전적 또는 유전 외적 변화와 흔히 연루되는 복잡한 발병 기전을 갖는 세포 악성 증식에 의한 일종의 질환이다. 종양의 발생 및 성장은 다양한 수용체 또는 신호 전달 경로에 의존하여 특정의 표적 점에 작용하는 항신생물 약물(antineoplastic drug)를 제조하는 것은 하기 문제에 직면한다: 1) 종양 세포가 완전히 치사될 수 없고; 2) 이는 약물 내성을 가지기 쉽다. 현재, 비록 멀티-약물 조합물이 상기 문제를 해결하였지만, 약물들 사이의 상호작용을 유발시켜서 예측하지 못한 부작용을 생성시키는 듯하고; 게다가, 각각의 약물의 병용 사용은 별도의 사용과는 다르다. 약물 조합과 비교하면, 멀티-표적 약물은 약물들 사이의 상호작용을 피할 수 있고 단일-표적 약물의 효과보다 명확하게 더 우수한 치료 효과를 갖는다.
최근에, 악성 종양에 대한 연구가 꾸준히 심화됨에 따라서, 더 많은 종양 신호 경로가 발견되고 있다. 이들 중에, 표적 지점으로서 PI3K에 의해서 매개되는 신호 전달 경로를 갖는 항신생물 원안이 점점 연구 핫스팟(study hotspot)이 되어가고 있다. 종양의 발생 및 진행에서 역할을 하는 PI3K/Akt/mTOR 신호 경로의 중요한 역할은 많은 연구에서 입증되었고, 폐암 및 간암에서의 이의 기능이 또한 보고되었다.
히스톤 데아세틸라아제(HDAC)는 종양과 밀접하게 관련되어 있고; 히스톤 N-라이신 잔기의 탈아세틸화를 통해서, 유전자 전사 조절 및 염색질 리모델링이 실현될 수 있다. 또한, HDAC는 비-히스톤 탈아세틸화, 예컨대, p21, 마이크로튜불린, HSP90(열 충격 단백질 90) 등을 촉매작용할 수 있다. HDAC를 억제하는 것이 종양 세포의 주기 저지(cycle arrest), 분화 및 아폽토시스(apoptosis)를 유도할 수 있다.
PI3K 단백질 키나아제 및 HDAC는 종양 세포 생존을 위한 가장 중요한 표적 점이고; HDAC 억제제는 유전외적 조절 기전을 통한 종양 세포 메신저 다중 표적점에 대한 억제 효과를 가질 수 있다. PI3K 억제제 및 HDAC 억제제의 유의한 항암 효과가 임상에서 입증되었다. 보리노스타트(vorinostat: SAHA), 파노비노스타트(panobinostat: LBH589) 및 키드아미드(chidamide)로서의 다중 HDAC 억제제가 승인 하에 시장에 출시되었다.
PI3K 키나아제 억제제 GDC-0941의 구조적 특성을 기반으로 하여, Qian CG 등은 약물작용발생단 스플라이싱(pharmacophore splicing), 즉, PI3K 키나아제 억제제 및 HDACI 억제제의 약물작용발생단을 분자내로 스플라이싱하는 방법을 이용하였다. 상당한 양의 생체내/시험관내 스크리닝을 통해서, 가장 바람직한 화합물 CUDC-907이 발혀졌다. 그것은 타입 I(Type I)의 PI3K 효소 및 타입 I 및 II의 HDAC 효소를 효능적으로 억제할 수 있고, HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC6, HDAC10, HDAC11, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ의 활성에 대한 이의 억제 값은 각각 1.7, 5.0, 1.8, 191, 27, 2.8, 5.4, 19, 54, 39 및 311nM이다[1]. 후속 약리학적 실험은 다중 신호 경로가 CUDC-907를 통해서 HDAC를 억제시킴으로써 감소되고, 종양 세포 성장이 그에 따라서 억제된다. 이의 유리한 후속 실행을 위해서, Curis는, 2015년 4월 6일에, FDA가 CUDC-907를 광범위 큰 B 세포 림프종(diffuse large b-cell lymphoma)을 치료하기 위한 희귀약(orphan drug)의 자격을 허여하였다고 선언했다. 그러한 진전은 또한 DAC-키나아제 다중-표적 억제제의 조사 및 개발을 촉진하고 고무시킨다.
그러나, 최근에, 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 생화학적 구조를 갖는 이작용성 키나아제 억제제에 대한 관련된 보고가 없다.
발명의 요약
본 발명은 PI3K 및 HDAC 이작용성 표적을 갖는 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체를 제공한다.
상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는 그 구조가 화학식(I)에 나타낸 바와 같다:
화학식(I)
상기 식에서,
X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고;
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고;
R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 양태로서,
X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R1은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 할로겐, 
이고; X은 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 -Cl, 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸 알킬이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡실, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 또는 2; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R16은 C1-C4 알킬, 
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R17은 -NH2, 
이다.
가장 바람직하게는, X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 하이드록시 에틸이고; R1은 -Cl, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -OH, -CF3, -Cl, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 또는 2; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R17은 -NH2, 
이다.
상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는, X가 O인 때에, 하기 화학식(II)의 구조식으로 표현된다:
화학식(II)
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고;
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고;
R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
본 발명이 바람직한 양태로서, R1은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 -Cl, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, _이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 또는 2; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 할로겐, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R17은 -NH2, 
이다.
가장 바람직하게는, R1은 -Cl, 
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -OH, -CF3, -Cl, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
; n=1 또는 2; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R17은 -NH2, 
이다.
상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는, X는 O이고 R2는 메틸인 때에, 하기 화학식(III)을 구조를 나타낸다:
화학식(III)
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고;
R3은 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고;
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고;
R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 양태로서, R1은 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, 
이고; R3은 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 -Cl, 
이고; R3은 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R3은 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R3은 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R1은 할로겐, 
; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R1은 할로겐, 
이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 또는 2; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐, 
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는, R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R17은 -NH2, 
, -OH 또는 할로겐이다.
더욱 바람직하게는, R1은 할로겐, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R17은 -NH2, 
이다.
가장 바람직하게는, R1은 -Cl, 
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는 
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -OH, -CF3, -Cl, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬, 
이고; n=1 또는 2; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐, 
, t-부틸옥시카르보닐 또는 
이고; R16은 C1-C4 알킬, 
이고; R17은 -NH2, 
이다.
상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는 하기 구조식으로 나타낸다:
본 발명은 또한 상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 제조 방법을 제공하고, 이의 합성 경로는 다음과 같다:
퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 상기 제조 방법은 하기 작업 단계를 포함한다:
1) 원료 1 및 에틸 포르메이트가 알칼리성 조건하에 2 시간 동안 반응된 후에, 디메틸 설페이트를 첨가하여 3 내지 8시간 동안 50℃에서 반응시켜 중간체 2를 얻는데; 상기 알칼리를 소듐 메톡사이드 또는 소듐 에톡사이드이며; 반응에 사용된 용매가 에틸 알코올, 벤젠, 메틸벤젠 또는 테트라하이드로푸란 중 어느 하나이고, 상기 원료 1과 에틸 포르메이트의 반응 온도가 0 내지 20℃이고;
2) 진한 염산의 조건하에 에틸 알코올 중에서 중간체 2와 카르바미드의 환류 반응을 통해서 중간체 3을 얻는데; 상기 카르바이드의 용량이 0.9 내지 1.2 당량의 중간체이고; 상기 진한 염산이 촉매량이고; 반응에 사용된 용매가 메탄올, 에탄올 및 아세토니트릴 등이고; 반응 온도가 60 내지 80℃이고, 반응 시간이 5 내지 8시간이고;
3) 빙초산의 조건하에 환류를 통해서 중간체 3과 액체 브롬을 탈수소화하는데; 상기 액체 브롬의 투입량이 중간체의 1.1 내지 1.5 당량이고; 반응에 사용된 용매가 높은 비점을 갖는 산 용매이고, 빙초산이 바람직하고; 반응 온도가 80 내지 120℃이고;
4) 옥시염화인 중에서의 중간체 4와 알칼리의 환류 반응을 통해서 중간체 5를 얻는데; 상기 알칼리가 에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 및 DIEA 중 어느 하나이고; 상기 알칼리의 투입량이 중간체 4의 1.5 내지 2 당량이고; 반응 온도가 60 내지 100℃이고, 반응 시간이 2 내지 6시간이고;
5) 알칼리성 조건에서 원료 6과 R2I의 치환 반응을 통해서 중간체 7을 얻는데; 반응에 사용된 용매는 아세톤, 아세토니트릴 또는 DMF (N,N-디메틸포름아미드) 중 어느 하나이고; R2I의 투입량은 원료 6의 2 내지 3 당량이고; 상기 알칼리는 탄산세슘, 탄산칼륨, NaOH 및 KOH 중 어느 하나이고; 상기 알칼리의 투입량은 원료 6의 1.5 내지 2 당량이고, 반응 온도는 25 내지 80℃이고, 반응 시간응 0.5 내지 2시간이고;
6) 중간체 7와 
의 반응을 통해서 중간체 8을 얻는데; 반응에 사용된 용매는 6개 미만의 탄소를 함유하는 유기 알코올 용매, 예컨대, 메탄올 및 에탄올이고; 
의 투입량은 중간체의 중간체의 1.5 내지 2 당량이고;
7) THF (테트라하이드로푸란)에서의 중간체 8과 n-부틸리튬의 2 내지 3시간의 반응 후에 1 내지 3시간 반응을 위해서 DMF를 첨가함으로써 중간체 9를 얻는데; 상기 n-부틸리튬의 투입량은 중간체 8의 1.6 당량이고; 중간체 9와 n-부틸리튬의 반응을 위한 온도는 -78 내지 -40℃이고; DMF의 투입량은 중간체 8의 2 당량이고;
8) 중간체 9와 환원제의 반응을 통해서 중간체 10을 얻는데; 반응에 사용되는 용매는 THF, 에탄올 또는 메탄올 중 어느 하나이고; 상기 환원제는 LiAlH4 또는 NaBH4이고, 이의 투입량은 중간체 9의 2 내지 3 당량이고; 반응 온도는 0 내지 25℃이고;
9) 알칼리성 조건하에 중간체 10과 메탄 설포닐 클로라이드의 반응을 통해서 중간체 11을 얻는데; 반응에서 사용된 용매가 THF 또는 CH2Cl2(디사이클로메탄)이고; 알칼리가 트리에틸아민 또는 DIEA이고, 이의 투입량이 중간체 10의 2 내지 3 당량이고; 메탄 설포닐 클로라이드의 투입량이 중간체 10의 1.5 내지 2 당량이고; 반응 온도가 0 내지 25℃이고;
10) 중간체 11과 R3-NH2의 반응을 통해서 중간체 12를 얻는데; 반응에 사용되는 용매가 에탄올 또는 메탄올이고; R3-NH2의 투입량이 중간체 11의 1.5 내지 2 당량이고; 반응 온도가 0 내지 25℃이고, 반응 시간이 1 내지 5시간이고;
11) 알칼리성 조건하에 중간체 12와 중간체 5의 반응을 통해서 중간체 13을 얻는데; 반응에 사용되는 용매가 아세토니트릴, 에틸 알코올 또는 디사이클로메탄 중 적어도 하나이고; 중간체 5의 투입량이 중간체 12의 1.1 내지 1.2 당량이고;
12) Pd에 의해서 촉매 반응되는 중간체 13 및 R1-B(OH)2의 커플링된 반응을 통해서 중간체 14를 얻는데; 반응에 사용되는 용매가 7 : 3 : 2의 부피비로 메틸벤젠, 에틸 알코올 및 물의 혼합 용액이고; 무기 알칼리가 반응에 첨가되어야 하고, 이의 투입량이 중간체 13의 1.5 내지 2 당량이고; 상기 무기 알칼리가 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, NaOH 또는 KOH 중 어느 하나이고; 상기 Pd 촉매가 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로라이드 또는 팔라듐 아세테이트 중 어느 하나이고, 이의 투입량이 촉매 당량이고; ;반응 온도가 80 내지 100℃이고, 반응 시간이 5 내지 8시간이고;
13) 중간체 14와 하이드록실아민의 반응을 통해서 화학식(I)의 화합물을 얻는데; 반응에 사용된 용매가 메탄올과 디사이클로메탄의 혼합 용액이고; 상기 하이드록실아민의 농도가 4N이고; 반응 온도가 주위 온도이고, 반응 시간이 1 내지 8시간이다.
여기서, X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고;
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2,
본 발명의 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는 이의 토토머, 입체이성질체 및 모든 비율의 혼합물을 포함하고, 또한 이의 동위원소에 의해서 치환된 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 여기서, 산 부가 염은 염이 모 화합물 유리 알칼리와 무기산 또는 유기산의 반응을 통해서 얻어지는 것을 나타낸다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 메타인산, 황산, 아황산 및 과염소산 등을 포함한다. 유기산은 아세트산, 프로피온산, 아크릴산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시벤조산, γ-하이드록시부티르산, 메톡시벤조산, 프탈산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 만델산, 석신산 및 말론산 등을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범위에서 어떠한 것이 어떠한 과도한 독성, 자극 또는 과민성 반응 없이 인간 및 다른 동물의 조직과 접촉되고, 약물이 수용체에 투여되는 동안에 본 발명의 화합물 또는 그러한 화합물의 프로드럭(prodrug)을 직접적으로 또는 간접적으로 제공함을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 수화물을 제공한다. 용어 "수화물"은 비공유 분자들 사이의 작용력을 통해서 화학양론 또는 비-화학양론으로 조합되는 물의 화합물을 나타낸다.
본 발명은 상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 폴리머 물질을 제공한다. 용어 "폴리머 물질"은 X-선 분말 회절 패턴 또는 적외선 분광법과 같은 물리적인 방법에 의해서 표현될 수 있는 화합물 또는 이의 복합체의 고체 결정을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 약제 조성물을 제공하고; 그러한 약제 조성물은 화학식(I)-(III)에 나타낸 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체 및 이의 염 또는 수화물과 약제학적으로 허용되는 보조 성분에 의해서 제조도니다. 상기 보조 성분은 사이클로덱스트린, 아르기닌 또는 메글루민이다. 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, (C1-4 알킬)-α-사이클로덱스트린, (C1-4 알킬)-β-사이클로덱스트린, (C1-4 알킬)-γ-사이클로덱스트린, (하이드록실-C1-4 알킬)-α-사이클로덱스트린, (하이드록실-C1-4 알킬)-β-사이클로덱스트린, (하이드록실-C1-4 알킬)-γ-사이클로덱스트린, (카르복실-C1-4 알킬)-α-사이클로덱스트린, (카르복실-C1-4 알킬)-β-사이클로덱스트린, (카르복실-C1-4 알킬)-γ-사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린의 카르보하이드레이트 에테르, β-사이클로덱스트린의 카르보하이드레이트 에테르, γ-사이클로덱스트린의 카르보하이드레이트 에테르, α-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르, β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 및 γ-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르로부터 선택된다. 상기 보조 성분은 또한 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 작용제(agent)를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 약제 조성물은 또한 이온 교환제, 알루미늄 옥사이드, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴을 포함하고; 완충 물질은 포스페이트, 글리신, 아르기닌 및 소르브산 등을 포함한다.
상기 약제 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다. 여기서, 상기 액체 형태는 수용액의 형태일 수 있고; 상기 고체 형태는 분말, 입자, 정제 도는 동결건조 분말의 형태일 수 있다. 약제 조성물은 또한 주입용 물, 염수 용액, 글루코스 수용액, 주사/주입용 염수, 주사/주입용 글루코스, 링거 용액 또는 락테이트를 함유하는 링거 용액을 포함한다.
PI3K 억제제를 제조하는데 있어서의 화학식(I)-(III)에 나타낸 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체 및 이의 염, 수화물 또는 약제 조성물의 용도.
HDAC 억제제를 제조하는데 있어서의 화학식(I)-(III)에 나타낸 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체 및 이의 염, 수화물 또는 약제 조성물의 용도.
항신생물 약물을 제조하는데 있어서의 화학식(I)-(III)에 나타낸 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체 및 이의 염, 수화물 또는 약제 조성물의 용도.
본 발명은 또한 경구 또는 정맥내 주입 제제(preparation)를 제조하는데 있어서의 화학식(I)-(III)에 나타낸 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체 및 이의 염, 수화물 또는 약제 조성물의 용도를 제공한다. 상기 경구 또는 정맥내 주입 제제는 적어도 하나의 화학식(I)-(III)에 나타낸 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체 및 이의 염, 수화물 또는 약제 조성물 및 어떠한 부형제 및/또는 보조제를 포함한다.
본 발명에 제공된 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체는 PI3K 및 HDAC 이작용성 표적을 지니는 키나아제 억제제뿐만 아니라, 단일의 PI3K 또는 HDAC 작용성 표적를 지니는 카나아제 억제제일 수 있어서, 항신생물 약물을 제조하기 위한 새로운 선택을 제공한다.
실시예
1: 2
-
사이클로피리미딘
-5-
카르복실산
에틸 에스테르의 합성 (중간체 5)
나트륨(13.8g)을 벤젠(300mL)과 에틸 알코올(27g)의 혼합물에 첨가하고; 에틸 프로메이트(45g, 0.61mol)와 에틸 3-에톡시프로피오네이트(44g, 0.3mol)의 혼합물을 상기 언급된 혼합물에 0℃에서 서서히 첨가한다. 얻은 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 디메틸 설페이트(76g, 0.61mol)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하고; 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 세척하고; 유기층을 분리하고 추출하고, 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이를 여과하고 증발시켜 잔류물을 얻고 진공 조건하에 증류시키고, 이어서, 중간체를 얻고; 상기 화합물은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.
중간체 2(21.4g, 0.11mol), 카르바미드(5.7g, 0.095mol), 진한 염산 및 에탄올(36%-38%, 5mL)의 에탄올 (300mL) 혼합물을 환류 상태에서 밤새 가열하고; 에탄올 중에서 상기 잔류물을 재결정하고 증발시켜 무색 프리즘 모양 중간체 3 (7.8g, 65%)을 얻는다.
환류 상태에서 중간체 3(2.5g, 14.7mmol)과 브롬(2.4g, 15mmol)의 아세트산 용액(55mL)를 1.5시간 동안 가열하고; 상기 용매를 제거하여 조악한 중간체 4 (3.6g, 99%)를 얻고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용될 수 있다.
환류 상태에서 중간체 4(3.6g, 21mmol), 옥시염화인(25mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (2.5mL)의 혼합물을 1.5시간 동안 가열하고; 상기 용매를 제거하고, 이어서, 빙수(10mL)를 상기 잔류물에 첨가하고; 상기 혼합물을 2N 수산화나트륨(90mL)에 첨가하고 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피를 통해서 정제(용매 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1로 전개시킴)하여 중간체 5(1.2g, 30%)를 얻는다.
실시예
2: 2
-(((2-클로린-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)피리미딘-5-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 13-1)
중간체 12-1 (1-(2-클로린-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일)-N- 메틸 메틸아민 및 중간체 5를 1:1의 당량으로 아세토니트릴 혼합물에 첨가하고, N,N-디이소프로필에틸아민을 서서히 첨가하여 밤새 반응시키고; 이어서, 아세토니트릴로부터 생성물을 용해시키고, 이를 여과하여 미정제 생성물을 얻고, 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 세척하고, 이를 건조시켜 표제 중간체 13-1를 얻는다.
실시예
3: 2
-(
((2-
(6-
메톡시피리딘
-3-일)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물
CLJ
-1)
중간체 13-1, 6-메톡시피리딘-3-보론산 및 PdCl2(dppf)를 반응 플라스크에 첨가하고; 이를 진공화시키고, 질소를 유입시키고; 메틸벤젠:에틸 알코올 = 1:1의 20mL 용액과 2mol/L의 2mL Na2CO3 수용액을 순서대로 첨가하고; 80℃로 가열하고 밤새 반응시킨다. 반응이 완료된 후에 kieselguhr로 감압 여과를 수행하고; 압력을 감소시키고, 용매를 제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1를 전개시킴)를 수행하여 주요 중간체 14-1를 얻는다.
한편, 수산화칼륨의 메탄올 용액을 0℃의 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 메탄올 교반 용액에 첨가하고; 이어서, 혼합물 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이를 낮은 온도에서 정치시키고; 얻은 침강물을 분리하고 유리 하이드록실아민을 함유한 용액을 제조한다.
중간체 14-1를 유리 하이드록실아민 용액내로 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하고; 이어서, 반응 후의 반응 혼합물에 물을 첨가하고, pH를 7-8로 조정하고, 일부 고형물이 용해된 후에 이를 여과하고, 여과 케이크를 메틸 알코올과 디사이클로메탄으로 세정하여 표제 화합물 화합물 CLJ-1을 얻는다.
LCMS: 507.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.23 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.21-4.27 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
실시예
4: 2
-(
((9-에틸-2(6-메톡실 3-피리딜)
-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-2)
메틸 아이오다이드이 반응 단계 5에서 에틸 아이오다이드로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 41%이다.
LCMS: 521.3[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J=7.0Hz, 3H)，3.71-3.82 (m, 4H), 4.21-4.29 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.58 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.72 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
실시예
5: 2
-(
((9-이소프로필-2-(6-메톡실-3-피리딜)
-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-3)
메틸 아이오다이드가 반응의 단계 5에서 2-아이오도프로판로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하다, 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 534.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (d, 6H,J=6.8Hz)，3.17 (s, 3H), 3.68-3.75 (br, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.19-4.28 (br, 4H), 4.78-4.87 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.55 (dd, 1H, J=8.4Hz,J=2.4Hz), 8.71 (s, 2H), 9.12 (s, 1H).
실시예
6: 2
-(
((9-사이클로펜틸-2-(6-메톡실-3-피리딜)
-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-4)
메틸 아이오다이드가 반응 단계 5에서 아이오도사이클로펜탄으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 48%이다.
LCMS: 561.3 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ: 1.54-1.64 (m, 2H), 1.84-1.98 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 4H), 4.17-4.29 (br, 4H), 4.87-4.97 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J=8.8Hz), 8.52 (dd, 1H, J=8.8, 2.0Hz), 8.73 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.10 (d, 1H, J=2.0Hz), 11.13 (s, 1H).
실시예
7: N-
하이드록시
-2-(
((2-(6-메톡실-3-피리딜)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(에틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-5)
메틸아민이 반응 단계 9에서 에타민으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 33%이다.
LCMS: 521.3[M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.02 (t, 3H, J=4.8Hz), 3.23 (q, 3H, J=4.8Hz), 3.64-3.71 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92( s, 3H), 4.21-4.29 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.58 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.72 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
실시예
8: N-
하이드록시
-2-(
((2-(6-메톡실 -3-피리딜)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(프로필)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-6)
메틸아민이 반응 단계 9에서 프로필암모니아로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 33%이다.
LCMS: 535.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (t, 4.8Hz, 3H), 1.57-1.63 (m, 2H), 3.49 (t, J=4.8Hz, 2H)，3.71-3.78 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.21-4.27 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).
실시예
9: 2
-(
((2-(p-아미노-3-피리딜)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-7)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-6-아미노피리딘 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 49%이다.
LCMS: 492.5 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.14 (s, 3H), 3.65-3.82 (m, 7H), 4.12-4.30 (br, 4H), 5.13 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.93 (s, 1H).
실시예
10: 2
-(
((2-(4-피리딜)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메틸)
아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-8)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 4-피리딘 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 30%이다.
LCMS: 574.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ: 3.24 (s, 3H), 3.72-3.80 (br, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 8.26 (s, 2H), 8.71-8.78 (m, 4H), 9.05 (s, 1H), 11.07 (s, 1H).
실시예
11: 2
-(
((2-(3-피리딜)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메틸)
아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-9)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 3-피리딘 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율이 33%이다.
LCMS: 477.5 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.23 (s, 1H), 3.68-3.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.17-4.32 (br, 4H), 7.45-7.51 (m, 1H), 8.60-8.68 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 9.53 (s, 1H).
실시예
12: 2
-(((2-(피리미딘-5-일)-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-10)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 피리미딘-5-보론산을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하다; 3 단계의 합한 수율은 35%이다.
LCMS: 478.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 3H), 3.72-3.78 (br, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.25-4.32 (br, 4H), 5.19 (s, 2H), 8.72 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.62 (s, 2H).
실시예
13: 2
-(
((2-(2-아미노피리미딘-5-일)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-11)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 2-아미노피리미딘-5-보론산으로 대체함을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 493.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.71-3.82 (m, 7H), 4.20-4.28 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.11 (s, 2H).
실시예
14: 2
-(
((2-(4-아민 메틸피리미딘)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-12)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 4-아민 메틸피리미딘 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 33%이다.
LCMS: 507.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.92 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.71-3.80 (m, 7H), 4.20-4.28 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.11 (s, 2H).
실시예
15: 2
-(
((2-
(4-
메틸피리미딘
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-13)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 4-메톡시피리딘 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 32%이다.
LCMS: 492.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ: 2.45 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.71-3.80 (m, 7H), 4.20-4.28 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.11 (s, 2H).
실시예
16: 2
-(((2-(퀴놀린-3-일)-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-14)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 퀴놀론-3-보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 37%이다.
LCMS: 527.5 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.21 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.30 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.65 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.80 (t,1H，J=7.6Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.16 (d, 1H, J=8.0Hz), 8.71 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
실시예
17: 2
-(
((2-
(1H-
인다졸
-5-일)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-15)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 1H-인다졸-5-보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 45%이다.
LCMS: 516.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.24 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.18-4.36 (br, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.91 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
실시예
18: N-
하이드록시
-2-(
((2-
(1H-
인다졸
-5-일)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(프로필)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-16)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 1H-인다졸-5-보론산으로 대체되고, 한편, 메틸아민이 반응 단계 9에서 프로필아민으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 27%이다.
LCMS: 544.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.90 (t, 4.8Hz, 3H), 1.57-1.64 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 3.49 (t, 2H, J=4.8Hz), 3.73-3.84 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.64 (s, 2H).
실시예
19: N-
하이드록시
-2-(
((2-
(1H-
인다졸
-5-일)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(부틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물
CLJ
-17)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 1H-인다졸-5-보론산으로 대체되고, 한편, 메틸아민이 반응 단계 9에서 부틸로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 558.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.90 (t, 3H, J=4.8Hz), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 2.24 (s, 1H), 3.49 (t,2H, J=4.8Hz)，3.73-3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.64 (s, 2H).
실시예
20: 2
-(
((2-(2-티에닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메틸)
아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-18)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 티오펜-2-보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 28%이다.
LCMS: 481.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.18 (s, 3H), 3.72 (s, 7H), 4.22 (s, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J=4.8Hz), 8.23 (s, 1H), 8.68 (s, 2H).
실시예
21: 2
-(
((2-(3-메틸-2-티에닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-19)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (3-메틸-2-티에닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하다; 최종 2 단계의 합한 수율은 53%이다.
LCMS: 496.1[M+1]+. 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) δ: 2.34 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.73-3.79 (br, 7H), 4.22 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.82 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.20 (s, 1H), 8.72 (s, 2H).
실시예
22: 2
-(
((2-(5-카르복실-2-티에닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-20)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (5-카르복실-2-티에닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 48%이다.
LCMS: 526.1[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 3H), 3.72-3.82 (br, 7H), 4.26 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.25 (s, 1H), 8.73 (s, 2H).
실시예
23: 2
-(
((2-(5-n-부틸-2-티에닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-21)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (5-카르복실-2-티에닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 48%이다.
LCMS: 538.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.33-1.51 (m, 4H), 2.36 (t, 2H, J=7.6Hz), 3.18 (s, 3H), 3.71 (s, 7H), 4.16-4.30 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.15 (t, 1H, J=3.6Hz), 7.58 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.72 (s, 2H).
실시예
24: 2
-(
((2-(3-티에닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메틸)
아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-22)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 피롤-2-보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 43%이다.
LCMS: 482.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.19 (s, 3H), 3.71 (s, 7H), 4.12-4.30 (br, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.13 (t, 1H, J=3.2Hz), 7.61 (d, 1H, J=4.4Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.8Hz), 8.70 (s, 2H).
실시예
25: 2
-(
((2-(3-메틸-3-티에닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-23)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (3-메틸-3-티에닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은56%이다.
LCMS: 496.1[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.38 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.71-3.77 (br, 7H), 4.18-4.32 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.12 (t, 1H, J=3.2Hz), 7.58 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.72 (s, 2H).
실시예
26: 2
-(
((2-(1H-2-피롤릴)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메
틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-24)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (1(1H)-2-피롤릴)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 49%이다.
LCMS: 565.1[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 3H), 3.71 (s, 7H), 4.22-4.28 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.82 (d, 1H, J=4.4Hz), 8.17 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 11.43 (s, 1H).
실시예
27: 2
-(((1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-4-피라졸릴)-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-25)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-4-피라졸릴)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 52%이다.
LCMS: 537.1[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.88 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.71-3.76 (m, 9H), 4.22-4.26 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.46 (t, 2H, J=7.6Hz), 7.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.70 (s, 2H).
실시예
28: 2
-(
((2-(2-푸릴)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메틸)아
미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-26)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 2-푸란 보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 46%이다.
LCMS: 466.1[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.21 (s, 3H), 3.63-3.77 (m, 7H), 4.11-4.29 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.14 (d, 1H, J=2.8Hz), 7.80 (s, 1H), 8.72 (s, 2H).
실시예
29: 2
-(
((2-
(3-
하이드록시페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-27)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 3-하이드록시 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 37%이다.
LCMS: 492.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.73-3.79 (br, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.23-4.29 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 8.73 (s, 2H).
실시예
30: 2
-(
((2-
(4-
하이드록시페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물
CLJ
-28)
6-메톡시피리딘-3-붕산이 p-하이드록시 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 53%이다.
LCMS: 492.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz，DMSO) δ: 3.18 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.27 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.64 (s, 2H).
실시예
31: 2
-(
((2-
(4-
메톡시페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸
(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-29)
6-메톡시피리딘-3-붕산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 22%이다.
LCMS: 506.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.23 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.22-4.28 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
32: 2
-((9-에틸-2(4-
메톡시페닐
)-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일)
메
틸)(메틸)아미노-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-30)
6-메톡시피리딘-3-붕산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 메틸 아이오다이드가 반응 단계 5에서 에틸 아이오다이드로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 46%이다.
LCMS: 520.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (t, 2H, J=7.0Hz), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.12 (q, 3H, J=7.2Hz)，4.22-4.30 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
실시예
33: 2
-(((9-이소프로필-2-(6-
메톡시벤젠
)-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-31)
메틸 아이오다이드이 단계 5에서 2-아이오도프로판으로 대체되고, 6-메톡시-3-피리딘 보론산이 반응 단계 12에서 6-메톡시 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 38%이다.
LCMS: 534.3 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (d, 6H, J=6.4Hz), 3.19 (s, 1H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.18-4.28 (br, 4H), 4.78-4.84 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.30 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.73 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
실시예
34: 2
-(((9-
사이클로펜틸
-2(4-
메톡시페닐
)-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-32)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 메틸 아이오다이드가 반응 단계 5에서 사이클로펜탄으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 39%이다.
LCMS: 562.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.56-1.64 (m, 4H), 1.83-1.92 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.22-4.30 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
35: N-
하이드록시
-2-(((2-(4-
메톡시페닐
)-6-
모르폴리노
-9-부틸-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-33)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 메틸 아이오다이드가 반응 단계 5에서 부틸 아이오다이드으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 36%이다.
LCMS: 548.4[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (t, 3H, J=5.2Hz), 1.29 (t, 2H, J=7.0Hz), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.12 (q, 3H, J=7.0Hz)，4.22-4.28 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
실시예
36: N-
하이드록시
-2-(((2-(4-
메톡시페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일)메틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-34)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 메틸아민이 반응 단계 9에서 암모니아로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 37%이다.
LCMS: 492.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.68-3.72 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.22-4.30 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
37: 2
-(
((2-
(3,4,5-
tri메톡시
페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-35)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 3,4,5-트리메톡시 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 29%이다.
LCMS: 551.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.21 (s, 3H), 3.69-3.76 (br, 7H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 4.18-4.31 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 8.70 (s, 2H).
실시예
38: 2
-(
((2-(벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-36)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 벤조 1,3 디옥솔란-5-보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 45%이다.
LCMS: 520.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.21 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.22 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.08 (s, 2H), 6.90 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.87 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.71 (d, 2H, J=4.4Hz).
실시예
39: 2
-(
((2-(벤조[d][1.4]디옥시
헤테로사이클릭
헥실렌
-6-일)-9-
메
틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아
미드의 합성 (화합물 CLJ-37)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 반응 단계 12에서 벤조 1,4 디옥산-6-보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 41%이다.
LCMS: 533.7 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.25 (br, 4H), 4.28 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.92 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
실시예
40: 2
-(
((2-
(2-
메톡시
-5-
트리플루오로메틸페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-38)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 2-메톡시-5-트리플루오로메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 31%이다.
LCMS: 574.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.15 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.30 (d, 1H, J=8.8Hz), 7.76 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.80 (s, 1H), 8.71 (s, 2H).
실시예
41: 2
-(((2-(2-(3-(1-하이드록시에틸)2-페닐)-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-39)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 3-(1-하이드록시에틸) 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 33%이다.
LCMS: 536.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.17 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 4H), 3.80 (s, 4H), 3.93 (s, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 2H).
실시예
42: 2
-(
((2-
(3-(
하이드록시메틸
)페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-40)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 3-하이드록시메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 36%이다.
LCMS: 506.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.17 (d, 2H, J=9.2Hz), 3.14 (s, 3H), 3.73-3.79 (br, 4H), 3.91 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.59 (d ,4H, J=13.2Hz), 6.86 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J=14.0Hz), 7.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 2H).
실시예
43: 2
-(
((2-(3-(2-하이드록실에톡실)페닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-41)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 (3-(2-하이드록실에톡실)페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 32%이다.
LCMS: 536.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz，CDCl3) δ: 3.23 (s, 3H)，3.73-3.79 (m, 6H), 3.75 (s, 3H), 4.23-4.29 (br, 4H), 4.33 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 8.73 (s, 2H).
실시예
44: 2
-(
((2-(4-((2-하이드록시카프로일)설피드릴
)페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드
(화합물의 합성 CLJ-42)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (4-((2-하이드록시카프로일)설피트릴)페닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 536.3[M+1]+. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.72-3.78 (m, 6H), 3.76 (s, 3H), 4.23-4.31 (br, 4H), 4.33 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.56 (s, 1H), 6.82 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.18 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.73 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
실시예
45: 2
-(
((2-
(4-
이소부톡시페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-43)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 이소부톡시 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 49%이다.
LCMS: 548.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (s, 6H)，1.88 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.71-3.79 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.22-4.28 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.34 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.73 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
46: 2
-
((
(2-p-
아미노페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메
틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-44)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-아미노 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 34%이다.
LCMS: 491.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.17 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 7H), 4.20 (s, 4H), 5.13 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.59 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.70 (s, 2H).
실시예
47: N-
하이드록시
-2-(((2-(4-
아미노페닐
)-6-
모르폴리노
-9-프로필-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-45)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-아미노 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 반응 단계 5에서 메틸 아이오다이드로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 519.4[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.9 (t, J=5.2Hz, 3H), 1.74-1.81 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.74-3.80 (br, 4H), 4.16 (t, 2H, J=10.0Hz), 4.27 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.64 (s, 2H).
실시예
48: 2
-(
((2-(4-N,N-(하이드록시메틸)di메틸
페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-46)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 4-N,N-디메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 50%이다.
LCMS: 519.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.06 (s, 6H), 3.16 (s, 3H), 3.74-3.80 (br, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.27 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.64 (s, 2H).
실시예
49: N-
하이드록시
-2-(((2-(4-
메틸아미노
페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일)메틸)(부틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-47)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메틸아미노 보론산으로 대체되고, 한편, 메틸아민이 반응 단계 9에서 부틸 아민으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 21%이다.
LCMS: 547.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.90 (t, 3H, J=4.8Hz), 1.37-1.43 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 3.49 (t, 2H, J=4.8Hz), 3.73-3.84 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.12 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.64 (s, 2H).
실시예
50: 2
-(((9-
메틸
-2(p-
아미노에틸
벤젠)-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물
CLJ
-48)
6-메톡시-3-피리딘 보론산이 반응 단계 12에서 p-아미노에틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 37%이다.
LCMS: 519.3 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.18 (t, 3H, J=7.2Hz), 3.05-3.12 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.67-3.75 (br, 7H), 4.15-4.26 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.53-5.66 (t, 1H, J=5.2Hz), 6.59 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.14 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
실시예
51: 2
-(((9-
메틸
-2(p-
N,N
-
디이소펜테닐
페닐아미노
)-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-49)
6-메톡시-3-피리딘 보론산이 반응 단계 12에서 4-N,N-디이소펜테닐 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 38%이다.
LCMS: 627.5 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.70 (d, J=3.6Hz, 12H), 3.21 (s, 3H), 3.67-3.76 (br, 7H), 3.92 (d, J=5.6Hz, 4H), 414-4.26 (br, 4H), 5.16 (s, 4H), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
실시예
52: 2
-(
((2-(3-(2-사이클로에틸 설폰아미드)
페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-50)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (3-(2-사이클로에틸 설폰아미도)페닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 38%이다.
LCMS: 617.4 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.22 (s, 3H), 3.73-3.78 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 4.23-4.31 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.82-7.92 (m, 2H), 8.73 (s, 2H), 9.43 (s, 1H).
실시예
53: 2
-(
((2-(3-(2-사이클로프로필 설폰아미드)
페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-51)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (4-(2-사이클로프로필 설폰아미도)페닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 631.2 [M+1]+. 1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.28 (m, 2H), 3.10 (t, 2H, J=2.4Hz), 3.23 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.80 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.21-4.31 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.24 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.78 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
54: 2
-
((
(2-(4-t-
부틸옥시카르보닐
아미노)페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-52)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (4-아미노 t-부틸옥시카르보닐 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 32%이다.
LCMS: 591.3 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 9H), 3.18 (s, 3H), 3.64-3.72 (m, 7H), 4.22 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.11 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.81 (s, 2H), 9.41 (s, 1H).
실시예
55: 2
-
(((2-(2-메탄설폰아미드)페닐)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-53)
6-메톡시피리딘-3-붕산이 단계 12에서 2-메탄설폰아미드 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 39%이다.
LCMS: 569.2 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.21 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.63-3.72 (m, 7H), 4.42-4.46 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.70 (s, 2H).
실시예
56: 2
-(
((2-
(-4-
클로린
-3-
트리플루오로메틸페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-54)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 4-클로린-3-트리플루오로메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 25%이다.
LCMS: 578.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.30 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.87 (s, 4H), 4.35 (s, 4H), 7.55 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.54 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.77 (s, 2H), 8.95 (s, 1H).
실시예
57: 2
-
((
(2-p-
트리플루오로메틸페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물
CLJ
-55)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-트리플루오로메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 41%이다.
LCMS: 544.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (s, 3H)，3.70-3.76 (br, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.27 (s, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.82 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.58 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.64 (s, 2H).
실시예
58: 2
-
((
(2-3,5-
디트리플루오로메틸페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-56)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 3,5-디트리플루오로메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 40%이다.
LCMS: 612.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 3H), 3.63-3.74 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.24-2.30 (br, 4H), 5.20 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.90 (s, 2H).
실시예
59: 2
-(
((2-
(4-
메틸설포닐페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-57)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메틸설포닐 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 3 단계의 합한 수율은 21%이다.
LCMS: 554.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.25 (s, 6H), 3.73 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.25 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 8.02 (d, 2H, J=7.8Hz), 8.61 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.73 (s, 2H).
실시예
60: 2
-(
((2-(4-(N-(3-사이클로프로필)설폰아미드
)페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-58)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (4-(N-(3-사이클로프로필)설폰아미드)페닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 41%이다.
LCMS: 631.3 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.21 (m, 2H), 3.12 (t, 2H, J=2.0Hz), 3.22 (s, 3H), 3.70-3.78 (m, 6H), 3.82 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.21-4.29 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.80 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.70 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
실시예
61: 2
-(
((2-
(3-(N-(
하이드록시메틸
)
설폰아미드
)페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-59)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (3-(N-(하이드록시메틸)설포n일)페닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 48%이다.
LCMS: 584.2 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.18 (s, 3H), 3.73-3.79 (br, 4H), 3,75 (s, 3H), 4.20-4.28 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 5.48 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
실시예
62: 2
-(
((2-(p-메틸 벤젠)
-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메
틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-60)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 59%이다.
LCMS: 490.5 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.36 (s, 3H), 3.21 (s.3H), 3.72 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.18-4.30 (br, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.27 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.29 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.71 (s, 2H).
실시예
63: 2
-(
((2-
(4-
에틸페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸(메
틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-61)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 4-에틸 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 44%이다.
LCMS: 503.8[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.21(t, 3H, J=7.2Hz), 2.66(q, 2H, J=7.2Hz), 3.23 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.30 (d, 2H, J=7.2Hz), 8.30 (d, 2H, J=7.6Hz), 8.73 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예
64: 2
-(
((2-
(4-
프로필페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메틸
(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드 (화합물 CLJ-62)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 4-프로필 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 517.0 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (t, 3H, J=7.2Hz), 1.62 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J=7.6Hz), 3.22 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.23 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.28 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.29 (d, 2H, J=8.0Hz), 8.72 (s, 2H).
실시예
65: 2
-(((9-
메틸
-2(4-t-
부틸페닐
)-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일)
메
틸)(메틸)아미노-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-63)
6-메톡시-3-피리딘 보론산이 반응 단계 12에서 p-3차 부틸 보론산으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 42%이다.
LCMS: 532.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.32 (s,9H), 3.23 (s, 3H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.17-4.29 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.48 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.29 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.73 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예
66: 2
-(
((2-
(3-
카르바모일페닐
)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))
메
틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-64)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 3-카르바모일 페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은47%이다.
LCMS: 519.2[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.23 (s, 3H), 3.73-3.79 (br, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.23-4.29 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.24-7.32 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.09 (s, H).
실시예
67: 2
-(((2-(3-(N-(하이드록시에틸)아실아미노)페닐)-9-메틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-65)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 (3-(N-(하이드록시에틸)아실아미노)페닐)보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 47%이다.
LCMS: 563.2 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.18 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.71-3.77 (br, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.20-4.28 (br, 4H), 5.16 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H), 8.72 (s, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
68: 2
-(
((2-
(3-(4-(
하이드록시메틸
)피페라진-1-카르보닐)페닐)-9-
메
틸-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아
미드의 합성 (화합물 CLJ-66)
으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고, except that 6-메톡시피리딘-3-보론산 is replaced by (3-(4-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르보닐)페닐)보론산 in step 12; 최종 2 단계의 합한 수율은is 49%.
LCMS: 618.3 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.55-2.63 (br, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 4H), 3.72-3.78 (br, 4H), 3.76 (s, 3H), 4.22-4.28 (br, 4H), 4.60 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.24-728 (m, 2H), 7.84-7.90 (m, 1H), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
69: 2
-((
(2-(4-
((4-
모르폴리닐메틸
)페닐)-9-
메틸
-6-모르폴린-9H-퓨린-8-일))메틸(메틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-67)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 단계 12에서 4-(4-모르폴리닐메틸)페닐보론산으로 대체됨을 제외하고는 작업은 실시예 3의 작업과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 52%이다.
LCMS: 575.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.50-2.58 (br, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.72-3.78 (br, 11H), 4.18-4.32 (br, 4H), 5.18 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.06 (d, 2H, J=8.4Hz), 8.10 (d, 2H, J=8.4Hz).
실시예
70: 2
-((
(2-
(4-
클로린
)-9-
메틸
-6-
모르폴리노
-9H-퓨린-8-일)
메틸(메
틸)아미노)-N-하이드록실 피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-68)
반응 단계 12가 생략되고; 표제 화합물이 단계 14를 통해서 중간체 13에 의해서 얻어짐을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 단계의 수율은 86%이다.
LCMS: 433.6 [M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.20 (s, 3H), 3.65 (s, 7H), 3.91-4.31 (br, 4H), 5.14 (s, 2H), 8.70 (s, 2H).
실시예
71: N-
하이드록시
-2-(((2-(4-
메톡시페닐
)-9-
메틸
-6-(피페라진-1-일)-9H-퓨린-8-일)메틸)(메틸)아미노)피리미딘-5-포름아미드의 합성 (화합물 CLJ-69)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 모르폴린 고리가 반응 단계 6에서 피페라진 고리로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 20%이다.
LCMS: 505.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.78-2.86 (br, 4H), 3.17 (s, 4H), 3.23 (s, 3H)，3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
실시예
72: N-
하이드록시
-2-(((2-(4-
메톡시페닐
)-9-
메틸
-6-(4-(2-하이드록시에틸 피페라진)-1-일)-9H-퓨린-8-일)
메틸
)(
메틸
)아미노)피리미딘-5-
포름아미드의
합성 (화합물 CLJ-70)
6-메톡시피리딘-3-보론산이 p-메톡시 페닐보론산으로 대체되고, 한편, 모르폴린 고리가 반응 단계 6에서 4-(2-하이드록시에틸 피페라진)으로 대체됨을 제외하고는 합성 방법은 실시예 3의 방법과 동일하고; 최종 2 단계의 합한 수율은 27%이다.
LCMS: 549.3[M+1]+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.53 (t, 2H, J=5, 2Hz), 3.45 (t, 2H, J=5.2Hz), 3.2 (s, 3H), 3.47 (s, 4H), 3.62-3.70 (br, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.33 (d, 2H, J=8.8Hz), 8.72 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
실시예
73: 효소형 I(
HDAC1
)의 히스톤
데아세틸라아제
및 모든 효소형의 포스포이노시톨 3-키나아제의 활성에 대한 화합물의 억제능의 측정
하기 시험은 HDAC 키나아제, PI3K 키나아제 및 mTOR를 억제하기 위한 본 발명의 소분자 화합물 및 대조 화합물 CUDC907 및 LBH589의 억제 값 IC50을 측정하기 위해서 사용된다.
a) HDAC1의 효소 활성에 대한 화합물의 억제능을 측정하기 위한 시험관내 시험:
형광 발색단 4-아미노-7-쿠마린 커플린된 Ac-펩티드(Lys-Ac-AMC)의 기질 방법을 통한 HDAC 활설에 대한 억제능의 측정. HDAC1 단백질은 BPS Bioscience Company로부터 구매되며; 반응 완충 시스템은 개질된 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 완충액(pH7.0)이다. 모든 소분자 화합물이 제조되고 100% DMSO(디메틸 설촉사이드)에 의해서 용해된다. HDAC가 요소 용액으로서 작용하는 특정의 농도로 완충액에 첨가되고; 트립신 및 형광 발색단 4-아미노-7-쿠마린 커플링된 Ac-펩티드 기질이 기질 용액으로서 작용하는 특정의 농도로 완충앵ㄱ에 첨가된다. 설계된 농도로 화합물을 384 웰 플레이트의 반응 웰에 첨가하고, 이어서, 15μL HDAC 용액을 주위 온도에서 15분 동안의 반응 웰에 첨가하고(15μL 블랭크 완충액을 대조 웰 0 내로 첨가함); 10μL 기질 용액을 첨갛하고 반응을 개시시키고; 반응 동안에, HDAC1 단백질의 최종 농도는 6nM, 트립신 0.05μM 및 Ac-펩티드 8μM이다. 주위 온도하에 1시간 동안 인큐베이션을 위한 암실에서 384 웰 플레이트를 유지시키고, 이어서, 마이크로플레이트 리더(방출 파장 355nm, 흡수 파장: 460nm)로 형광 세기를 측정하고, 소프트웨어 GraphPad Prism으로 결과 데이터를 분석한다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터) /(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다:
여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
b) PI3Kα 및 PI3Kδ 활성에 대한 화합물의 억제능을 측정하기 위한 시험관내 시험:
키나아제-Glo(Promege Company로붙 구매; Catalog No.: V3771)에 의한 PI3Kα 및 PI3Kδ 활성에 대한 화합물의 억제능의 검출. PI3Kα 단백질은 Invitrogen Company (Catalog No.: PV4788)로부터 구매되며, PI3Kδ 단백질은 Millipore Company (Catalog No.: 14-604-K)로붙 구매된다. 반응 시스템은 또한 PIP2(Life Technologies Company로부터 구매한 4,5-디포스포이소시타이드)로서의 기질 및 ATP(Sigma Company로붙 구매한 트리포사데닌)을 포함한다. 반응 완충액 시스템은 50mM HEPES (4-하이드록시에틸피페라진 에탄 설폰산), 3mM MgCl2, 1mM EGTA (에틸렌글리콜 비스(2-아미노 에틸에테르)쿠아드롤), 100mM NaCl, 0.03% CHAPS (3-[3-(콜라미도프로필)디메틸아미노]-1-프로판설폰산), 2mM DTT(디티오트레이톨)을 포함한다. 반응 완충액의 pH 값은 7.5이다. 설계된 농도의 화합물(또는 블랭크 대조군(blank control)), 단백질 키나아제 (PI3Kα 시험에서 1.65 nM의 농도의 PI3Kα 및 PI3Kδ 시험에서 5.7 nM의 농도의 PI3Kδ) 및 기질(50μM농도의 PIP2 및 25μM농도의 ATP)의 조성을 함유하는 384 웰 플레이트의 상응하는 웰에 10μL 반응 시스템을 준비한다. 주위 온도하에 (PI3Kα 시험에서 1시간 및 PI3Kδ 시험에서 2시간 동안) 인큐베이션하기 위해서 시스템을 고르게 혼합한다. 인큐베이션(incubation) 후에, 주위 온도로 예열된 10μL 키나아제-Glo를 각각의 반응 웰에 참가하여 반응을 종료시키고; 이를 고르게 혼합한 후에 15분 동안 진탕시키고, 이어서, 마이크로플레이트 리더(microplate reader)로 형광 세기를 측정하고, 소프트웨어 GraphPad Prism으로 결과 데이터를 분석한다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다:
여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
c) PI3Kβ 및 PI3Kγ 활성에 대한 화합물의 억제능을 측정하기 위한 시험관내 시험:
ADP-Glo(Promege Company로붙 구매함; Catalog No.: v9102/3)에 의한 PI3Kβ 및 PI3Kγ 활성에 대한 화합물의 억제능 검출. PI3Kβ 단백질은 Millipore Company (Catalog No.: 14-603-K)로부터 구매되며, PI3Kγ 단백질은Invitrogen Company (Catalog No.: PR8641C)로부터 구매된다. 반응 시스템은 또한 PIP2로서의 기질 및 ATP를 포함한다. 반응 완충액 시스템은 50mM HEPES, 3mM MgCl2, 1mM EGTA, 100mM NaCl, 0.03% CHAPS 및 2mM DTT를 포함한다. 반응 완충액의 pH 값은 7.5이다. 설계된 농도의 화합물(또는 블랭크 대조군), 단백질 키나아제 (PI3Kβ 시험에서 4.8 nM의 농도의 PI3Kβ 및 PI3Kγ 시험에서 7.6 nM의 농도의 PI3Kγ) 및 기질(50μM농도의 PIP2 및 25μM농도의 ATP)의 조성을 함유하는 384 웰 플레이트의 상응하는 웰에 10μL 반응 시스템을 준비한다. 주위 온도하에 1 시간 동안 인큐베이션하기 위해서 시스템을 고르게 혼합하고, 새로운 384 웰을 준비하고, 본래의 384 웰 플레이트의 각각의 웰로부터의 5μL 반응물을 새로운 384 웰 플레이트의 상응하는 웰에 옮기고; 주위 온도로 예열된 5μL ADP-Glo를 주위 온도에서 각각의 새로운 반응 웰에 첨가하여 반응을 종료시키고; 이를 고르게 혼합한 후에 40분 동안의 인큐베이션을 위해서 암실에서 서서히 진탕시키고; 10μL 시험 액체를 각각의 반응 웰에 첨가하고, 이를 1분 동안 진탕시켜 고르게 혼합하고, 이를 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서, 마이크로플레이트 리더로 형광 세기를 측정하고, 소프트웨어 GraphPad Prism으로 결과 데이터를 분석한다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다:
여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
d) mTOR 활성에 대한 화합물의 억제능을 측정하기 위한 시험관내 시험
mTOR 단백질은 Millipore Company(Catalog No.: 14-770)로부터 구매된다. 반응 완충액 시스템은 50mM HEPES, 10mM MgCl2, 1mM EGTA, 3mM MnCl, 0.01% Tween-20 (Chengdu Kelong Chemical Regent Factory로부터 구매함) 및 2mM DTT를 포함한다. 반응 완충액의 pH 값은 7.5이다. 설계된 농도의 화합물(또는 블랭크 대조군), mTOR 단백(2.5nM의 농도), ULight-4E-BP1(37 번째 및 46 번째 트레오닌 잔기를 함유함, Thr37/46) 펩티드(PE Company로부터 구매함, Catalog No.: TRF0128-M) 및 ATP 기질(50nM의 농도의 ULight-4E-BP1 펩티드, 및 10.8μmM의 농도의 ATP)의 조성을 함유하는 384 웰 플레이트의 상응하는 웰에 10μL 반응 시스템을 준비한다. 주위 온도하에 1시간 동안 인큐베이션하기 위해서 이를 고르게 혼합하고, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 및 Eu-안티-포스포릴화-4E-BP1(Thr37/46) 항체(PE Company로부터 구매함, Catalog No.: TRF0216-M)를 함유하는 10μL 시험 액체를 반응 웰(시험 액체가 첨가된 후에, EDTA의 농도는 8mM이고, Eu-포스포릴화-4E-BP1 항체의 농도는 2nM이다)에 첨가하고; 이를 고르게 혼합하고, 이를 주위 온도에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서, 마이크로플레이트 리더로 형광 세기를 측정하고, 소프트웨어 GraphPad Prism으로 결과 데이터를 분석한다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다:
여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 및 효소형 I(HDAC1)의 히스톤 데아세틸라아제, 모든 효소형(전체 4개의 효소형)의 포스포이노시톨 3-키나아제 및 포유동물 시스템에서의 수용체의 시놀리무스(sirolimus)의 활성에 대한 이의 억제능의 시험 결과가 하기 표 1에 기재되어 있다. IC50의 결과 값은 A＞10μM, 10μM＞B＞1μM, 1μM＞C＞0.1μM, 0.1μM＞D＞1nM 및 E＜1nM의 등급을 통해서 표현된다. 참조 화합물 CUDC907은 문헌에서의 방법[1]에서와 같이 합성되고; LBH589는 Selleck Company로부터 구매된다. 구조는 다음과 같다:
표 1: 본 발명의 화합물의 활성 억제능의 시험 결과
결과는 상기 화합물의 대부분이 HDAC1 활성을 억제하는 능력을 가지며, 키나아제 PI3Kα의 활성에 대한 질소-함유 6-원 헤테로사이클릭 화합물의 억제 값 IC50이 0.1μM 미만이고; HDAC1 및 PI3Kα의 활성에 대한 화합물 CLJ-5 및 CLJ-10 - CLJ-13의 억제 값 IC50이 모두 0.1μM 미만이기 때문에, 이들 화합물이 전형적인 이작용성 화합물임을 나타낸다. 부분 화합물은 PI3Kα 활성에 대한 명확한 억제 효과가 없지만, HDAC 활성에 대한 유용한 억제 효과가 있고; HDAC1의 활성에 대한 CLJ-8, CLJ-9, CLJ-15, CLJ-22, CLJ-24, CLJ-26, CLJ-27, CLJ-29, CLJ-36, CLJ-37, CLJ-44, CLJ-46, CLJ-57 및 CLJ-67로서의 화합물의 억제 값 IC50이 1nM 미만이며, 그에 따라서, 이들은 높은 활성을 갖는 HDAC 억제제로서 사용될 수 있다. PI3Kα 활성에 대한 CLJ-5의 억제 값 IC50은 0.1μM 미만이고; 한편, CLJ-5는 PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 및 mTOR의 활성에 대한 유용한 억제 효과를 가지며, 그에 따라서, 이는 PI3K의 단일 기능 화합물이다.
실시예
74: 세포 증식 활성에 대한 화합물의
억제능의
측정
하기 시험은 시험관내 배양된 종양 세포주에 대한 본 발명의 소분자 화합물 및 SAHA, LBH589 및 키드아미드(chidamide)로서의 참조 화합물의 억제 값 IC50을 측정하기 위해서 사용된다.
종양 세포주는 American Type Culture Collection (ATCC)로부터 구매되며, ATCC에 의해서 권장되는 배양 방법에 따라서 대수 생장의 상태로 배양된다. 대수 상에서의 세포는 2000-3000/웰로 96 웰 플레이트상에 평판되고; 정착-의존성 세포에 관해서는, 화합물이 세포 유착 후에 96시간 동안 배양을 위해서 특정의 농도로 시험 웰에 첨가되어야 한다. 세포 증식 활성을 고형 종양 모델을 나타내는 종양 세포의 경우에는 방법 MTT로 그리고 혈액성 종양 모델을 나타내는 종양 세포의 경우에는 방법 cck-8로 세포 증식 활성을 측정하고 결과 데이터를 소프트웨어 GraphPad Prism로 분석하였다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다. 여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 시험관내 배양된 종양 세포주의 세포 증식 활성에 대한 이의 억제능이 하기 표 2에 기재되어 있다. IC50 결과 값은 A＞1μM, 1μM＞B＞100nM, 100nM＞C＞10nM 및 10 nM＞D＞0.1nM의 등급을 통해서 표현된다. 여기서, 양성 약물 SAHA은 Dalian Meilun Biotech Co., Ltd로부터 구매되며; LBH589는 Selleck Company로부터 구매되고, 키드아미드는 ChipScreen Company에 의해서 제공되고; SAHA와 키드아미드의 구조적 화학식은 다음과 같다:
표 2: 본 발명의 화합물의 증식 활성 억제능
상기 표로부터 상기 화합물 모두가 시험된 종양 세포주의 증식 활성에 유용한 억제 효과를 가지며; 그러한 억제 효과는 SAHA 및 키드아미드로서 양성 약물의 것보다 명확하게 우수하고 일부 화합물은 LBH589와 동일한 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다. 대부분의 화합물의 값 IC50은 1μM 미만이고; 가장 높은 억제 효과를 나타내는 화합물은 CLJ-12, CLJ-13, CLJ-21 - CLJ-25, CLJ-29, CLJ-36 및 CLJ-48이고, 3 가지 유형의 종양 세포주의 증식 활성에 대한 이의 억제 값 IC50은 0.1nM 내지 10nM이고; 한편, CLJ-7 및 CLJ-38은 선택적인 항-종양 효능을 나타내는데, 그 이유는 급성 골수성 백혈병을 나타내는 MV4-11에 대한 IC50의 값이 10nM 미만이기 때문이고, 반면에, 결장암을 나타내는 hct116 세포에 대한 IC50의 값은 100nM 미만이어서, 이들은 특이 유형의 종양의 활성에 대한 강한 억제능을 가질 수 있음을 나타낸다.
실시예
75: 종양 세포의
마커
단백질
아세틸화
수준에 대한 본 발명의 화합
물의 영향의 측정
실시예 73 및 74의 결과와 연관되어 바람직한 화합물로서의 5 가지의 화합물 CLJ-1, CLJ-8, CLJ-11, CLJ-29 및 CLJ-44를 선택한다. 하기 시험은 종양 세포에서의 마커 단백질 H3 및 α-튜블린 아세틸화를 유도하기 위한 본 발명의 몇 가지 바람직한 소분자 화합물 및 SAHA, LBH589 및 CUDC907로서의 참조 화합물의 EC50을 측정하기 위해서 사용하였다.
시험 양태: American Type Culture Collection(ATCC)로부터의 A2780 세포가 5000 세포/웰로 96 웰 플레이트 상에 평판시키고; 세포 유착 후에, 세포를 각각 1.6, 8, 40, 200 및 1000nM의 농도의 화합물 또는 SAHA, LBH589 및 CUDC907로서의 양성 참조 화합물로 6시간 동안 처리하고; 이어서, 사이토블롯(cytoblot)의 방법으로 아세틸화된 히스톤 H3(Ac-H3) 및 아세틸화된 Ac-α-튜블린의 단백질 수준을 시험하였다. 특정의 작업: 처리 후에, 각각의 웰을 50-100μl의 냉 TBS 완충액[20mM 트리스(트리스메틸 아미노메탄으로서의 조성물), pH7.5]으로 한번 세척하고, 이를 4°C에서 1시간 동안 100μL의 4% 사전-냉각 파라포름알데하이드로 고정시키고; 파라포름알데하이드가 세척된 후에, 50μL의 사전-냉각 메틸 알코올을 각각의 웰에 첨가하고, 4°C에서 5분 동안 고르게 평판시키고; 메틸 알코올이 세척된 후에, 이를 3% 탈지 분유를 함유하는 TBS 완충액으로 한번 세척하고 50μL의 항체액을 첨가하고, 이를 4°C에서 약간 진탕시키고, 밤새 인큐베이션하였다. Ac-H3의 측정 후에, 항체액이 Ac-H3 항체 및 양고추냉이 과산화물 커플링된 이차 항체를 3% 탈지유 분말을 함유하는 TBS 완충액으로 동일한 시스템에 희석시킴으로써 제조되며(Ac-H3 항체는 Santa Cruz Company로부터 구매되며 1:100의 비율로 희석되고; 양고추냉이 과산화물 커플링된 이차 항체가 Jackson Company로부터 구매되며, 1:2000의 비율로 희석된다); 아세틸화된 Ac-α-튜불린의 측정을 위해서, 항체액은 Ac-α-튜불린 항체 및 양고추냉이 과산화물 커플링된 이차 항체를 3% 탈지유 분말을 함유하는 TBS 완충액으로 동일한 시스템에 희석시킴으로써 제조된다(Ac-α-튜불린 항체는 Santa Cruz Company로부터 구매되며 1:100의 비율로 희석되고; 양고추냉이 과산화물 커플링된 이차 항체가 Jackson Company로부터 구매되며, 1:2000의 비율로 희석된다). 다음날 항체액을 따라내고 이를 TBS 완충액으로 두번 세척하고; 이어서, 향상 화학 발광 (ECL) 액체(Abbkine Company로부터 구매함)를 첨가하고, 마이크로플레이트 리더로 화학 발관 세기를 측정하고, 결과 데이터를 소프트웨어 GraphPad Prism으로 분석한다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogEC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다.
여기서, Y는 활성화율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
본 발명의 몇 가지 바람직한 화합물 및 종양 세포 A2780에서의 히스톤 H3 및 α-튜불린의 아세틸화 활성을 촉진시키는 이들의 능력이 하기 표 3에 기재되어 있다. 결과 EC50 값은 A＞200nM, 200nM＞B＞100nM 및 C＜100nM의 등급을 통해서 나타낸다. 여기서, 양성 약물 SAHA는 Dalian Meilun Biotech Co., Ltd.로부터 구매되며; LBH589는 Selleck Company로부터 구매되고, CUDC907는 문헌에서의 방법[1]과 같이 합성된다.
표 3: 종양 세포에서의 히스톤 H3 및α-튜불린의 아세틸화 활성을 촉진시키는 본 발명의 화합물의 능력
표 3으로부터, 마커 단백질으 아세틸화 활성을 유도하는데 있어서의 5 가지의 바람직한 화합물의 능력의 측정을 통해서, HDAC 효소의 활성에 대한 이들의 억제능이 입증될 수 있음이 나타났다. 마커 단백질의 아세틸화 활성을 유도하는데 있어서의 5 가지의 바람직한 화합물의 능력은 양성 약물 SAHA의 것보다 우수하고, LBH589 및 CUDC907의 것들과 동일하다.
실시예
76:
시험관내
모든 효소형의
HDAC
효소 및 모든 효소형의
포스포
이노시톨 3-키나아제의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제능의 측정
하기 시험은 효소형의 HDAC1-11 효소 및 PI3K 키나아제를 억제하기 위한 본 발명의 몇 가지 바람직한 소분자 화합물 및 대조 화합물 CUDC907 및 LBH589의 IC50을 측정하기 위해서 사용된다.
형광 발색단 커플링된 아세틸화된 펩티드 단편(Lys-Ac-AMC)의 기질 방법을 통한 효소형의 HDAC의 억제능의 측정. 효소형의 HDAC2-11 단백질은 제품 번호 HDAC2, 50002; HDAC3, 50003; HDAC4, 50004; HDAC5, 50005; HDAC6, 50006; HDAC7, 50007; HDAC8, 50008; HDAC9, 50009; HDAC10, 50060; HDAC11, 50011로서 BPS Bioscience Company로부터 구매된다. 반응 완충액 시스템은 개질된 트리스 완충액(pH7.0)이다. 소분자 화합물이 제조되고 100% DMSO로 용해된다. HDAC는 효소 용액으로 작용하는 특정의 농도로 완충액내로 제조되고; HDAC1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 9 효소형을 위한 시험에서, 트립신 및 형광 발색단 4-아미노-7-쿠마린 커플링된 Ac-펩티드 기질이 기질 용액으로 작용하는 특정의 농도로 완충액내로 제조되고; HDAC8, 10 및 11 효소형을 위한 시험에서, 형광 발색단 4-아미노-7-쿠마린 커플링된 Ac-펩티드 기질이 기질 용액으로서 작용하느 특정의 농도로 완충액에 제조되고, 또한 특정의 농도를 갖는 트립신액이 제조된다. 화합물을 설계된 농도로 384 웰 플레이트의 반응 웰내로 첨가하고, 이어서, 15μL HDAC 효소 용액을 주위 온도에서 15분 동안 인큐베이션하기 위해서 반응 웰에 첨가하고(15μL 블랭크 완충액을 대조 웰 0에 첨가하고); 이어서, 10μL 기질 용액을 첨가하여 반응을 개시시킨다. HDAC1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 9 효소형의 시험을 위해서 주위 온도하에 1시간 동안 인큐베이션하기 위해서 384 웰 플레이트를 암실에서 유지시키고, 이어서, 형광 세기를 마이크로플레이트 리더(방출 파장: 355nm, 흡수 파장: 460nm)로 측정하거나; HDAC8, 10 및 11 효소형의 시험을 위해서 3시간 동안 인큐베이션하고, 트립신액을 암실에서의 또 다른 2시간 인큐베이션을 위해서 반응 웰내로 첨가하고, 이어서, 마이크로플레이트 리더로 형광 세기를 측정한다. 각각의 효소형의 시험에서의 특이성 프로테아제, 트립신 및 Ac-펩티드의 최종 농도는 각각 다음과 같다: HDAC2의 경우에, 프로테아제의 농도는 4nM이고, Ac-펩티드는 10μM이고, 트립신은 0.05μM이고; HDAC3의 경우에, 프로테아제의 농도는 7nM이고, Ac-펩티드는 5μM이고, 트립신은 0.05μM이고; HDAC4의 경우에, 프로테아제의 농도는 0.05nM이고, Ac-펩티드는 20μM이고, 트립신은 0.05μM이고; HDAC5의 경우에, 프로테아제의 농도는 1.5nM이고, Ac-펩티드는 20μM이고, 트립신은 0.05μM이고; HDAC6의 경우에, 프로테아제의 농도는 8nM이고, Ac-펩티드는 11μM이고, 트립신은 0.01μM이고; HDAC7의 경우에, 프로테아제의 농도는 0.05nM이고, Ac-펩티드는 20μM이고, 트립신은 0.05μM이고; HDAC8의 경우에, 프로테아제의 농도는 150nM이고, Ac-펩티드는 10μM이고, 트립신은 50μM이고; HDAC9의 경우에, 프로테아제의 농도는 0.5nM이고, Ac-펩티드는 20μM이고, 트립신은 0.05μM이고; HDAC10의 경우에, 프로테아제의 농도는 13nM이고, Ac-펩티드는 4μM이고, 트립신은 0.05μM이고, HDAC11의 경우에, 프로테아제의 농도는 5nM이고, Ac-펩티드는 10μM이고, 트립신은 50μM이다.
모든 효소형의 포스포이노시톨-3-키나아제의 활성에 대한 억제능을 측정하는 방법은 실시예 73에서의 파트 b) 및 파트 c)에 기재된 바와 같다.
소프트웨어 GraphPad Prism으로 결과 데이터를 분석하고, 식
Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다.
여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
본 발명의 몇 가지 바람직한 화합물 및 11 효소형(HDAC1-11)의 히스톤 데아세틸라아제 및 모든 효소형의 포스포이노시톨 3-키나아제의 활성에 대한 이의 억제능이 하기 표 4에 기재되어 있다. 결과의 IC50 값은 A＞10μM, 10μM＞B＞1μM, 1μM＞C＞0.1μM, 0.1μM＞D＞1nM 및 E＜1nM의 등급을 통해서 표현된다. 여기서, 양성 약물 SAHA는 Dalian Meilun Biotech Co., Ltd.로부터 구매되며; LBH589는 Selleck Company로부터 구매되고, CUDC907는 문헌에서의 방법[1]에서와 같이 합성된다.
표 4: HDAC1-11 및 PI3K 키나아제의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제능
표 4로부터, 화합물 CLJ-1, CLJ-8, CLJ-29 및 CLJ-44이 HDAC1, HDAC2, HDAC3 and HDAC6, HDAC8 및 HDAC10의 활성에 대한 양성 화합물 CUDC-907 및 LBH589와 동일한 억제능을 지님을 알 수 있고; 여기서, 화합물 CLJ-1 및 CLJ-11은 HDAC1 및 PI3K 키나아제의 이중 활성에 대해서 CUDC-907와 동일한 억제능을 나타낸다.
실시예
77: 동물에서의 MV4-11 피하 종양을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 모델 시험
시험 양태: MV4-11 세포를 마우스당 107 세포의 접종량으로 54 NOD/SCID 자성 마우스에 피하 접종하고; 접종된 종양이 100mm3으로 성장한 때에, 균일한 총 종양 용적을 지니는 36 마리의 마우스를 선택하고, 들을 무작위로 6개의 군으로 구분한다. 처리군에 CLJ-1, CLJ-8, CLJ-11, CLJ-29 및 CLJ-44로서의 10mg/kg의 5가지의 화합물의 투여량으로 정맥내(i.v.) 주입하고, 시중에서 구입 가능한 약물인 SAHA를 50mg/kg의 투여량으로 양성 대조군에 복강내 투여하고; 대조군에는 동일한 양의 블랭크 용매를 투여하고; 22일 처리 동안 2일에 한번 약물 투여를 수행한다. 약물 투여 동안에, 2일마다 마우스의 체중 및 총 종양 부피를 측정하고 기록한다. 계산식은 V = π/6 x A2 x B이며, 여기서, V=총 종양 부피(mm3)이고, A=종양 폭(mm)이고, B=종양 길이(mm)이다. 시험 동물의 생존 상태에 대해서 관찰하고 기록한다. 약물 중단 후에, 경부 탈구를 통해서 마우스를 치사시키고, 동물 실험의 수술 사양에 따라서 이들의 종양을 벗겨낸다. 식 : 종양 억제율 = (1 - 처리군의 종양 중량/대조군의 종양 중량) x 100%로 종양 억제율을 계산함으로써 종양 활성에 대한 화합물의 억제능을 평가한다. t-시험의 방법으로 처리군과 대조군 각각 사이의 차이를 분석하고 비교한다. 차이의 유의한 수준의 등급은 ***, P＜0.001; **, P＜0.01; *, P＜0.05; 통계적 유의성 없음(ns), P＞0.05이다.
동물에서의 MV4-11 피하 종양을 치료하기 위한 몇 가지 바람직한 화합물 및 이의 모델 시험의 결과가 하기 표 5에 기재되어 있다. 결과를 나타내는 파라미터는 종양 억제율, 통계 차이 및 최종 생존 상태이다. 여기서, 양성 약물 SAHA은 Dalian Meilun Biotech Co., Ltd로부터 구매된다.
표 5: 동물에서의 MV4-11 피하 종양을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 모델의 효과
표 5로부터, 5가지의 바람직한 화합물이 피하 종양 MV4-11의 성장 활성을 억제할 수 있음을 나타낸다. 여기서, CLJ-1, CLJ-8, CLJ-29 및 CLJ-44로서의 4가지 화합물의 종양 억제율은 10mg/kg의 투여량 하에 60% 초과인 반면에, 양성 약물 SAHA는 종양 억제 효과가 없다. 한편, 화합물 CLJ-44 군에서의 6 마리의 시험된 동물이 모두 생존하여, 화합물이 명확히 독성 및 부작용이 없으며 그것이 아마도 가장 효능적인 화합물임을 나타낸다.
실시예
78: 다발성 혈액 종양 세포의 증식
활성에 대한 본 발명의 화합물의
억제능에 대한 시험
현재, 종양 치료에서의 HDAC 억제제의 바람직한 개발 방향은 혈액 종양을 치료하는 것이다. 하기 시험은 시험관내 배양된 다발성 혈액 종양 세포주의 증식에 대한 본 발명의 몇 가지 바람직한 화합물 및 참조 화합물 LBH589의 억제 값 IC50을 측정하기 위해서 사용된다.
U266 및 RPMI-8226로서의 인간 다발성 골수종 모델의 종양 세포 및 ramos 및 SUDHL-4로서의 인간 B-세포 림프종 모델의 종양 세포는 ATCC로부터 구매되고, ATCC에 의해서 권장되는 배양 방법에 따라서 대수 생장의 상태로 배양되며; MM1S로서의 인간 다발성 골수종 모델의 종양 세포는 Hematology Department of West China Hospital of Sichuan University에 의해서 제공되고, 상기 Department에 의해서 권장되는 배양 방법에 따라서 대수 생장의 상태로 배양되고; OCI-LY1로서의 인간 B-세포 림프종 모델의 종양 세포는 DSMZ로부터 구매되며, DSMZ에 의해서 권장되는 배양 방법에 따라서 대수 생장의 상태로 배양되고; HBL-1로서의 인간 B-세포 림프종 모델의 종양 세포는 RIKEN로부터 구배되고, RIKEN에 의해서 권장되는 배양 방법에 따라서 대수 생장의 상태로 배양된다. 대수 상에서의 세포는 7,500-10,000/웰에 따라서 96 웰 플레이트 상에 평판되고; 이어서, 화합물을 96시간 동안 인큐베이션을 위한 특정의 농도로 시험 웰 내로 첨가하고, 방법 cck-8로 세포 증식 활성을 측정하고, 소프트웨어 GraphPad Prism로 결과 데이터를 분석한다.
식 Y=배경 데이터 + (최고 데이터 - 배경 데이터)/(1+10^((LogIC50-X)* 곡률))으로 IC50의 값을 계산한다.
여기서, Y는 억제율(%)을 나타내고, X는 화합물 농도를 나타낸다.
본 발명의 몇 가지 바람직한 화합물 및 시험관내 배양된 다발성 혈액 종양 세포의 증식 활성에 대한 이의 억제 효과가 하기 표 6에 기재되어 있다. 결과의 IC50 값은 1μM＞A＞100nM, 100nM＞B＞10nM, 10nM＞C＞1nM 및 1nM＞D＞0.1nM의 등급을 통해서 표현된다. 양성 화합물 LBH589은 Selleck Company로부터 구매된다.
표 6: 다발성 혈액 종양 세포의 증식 활성에 대한 본 발명의 화합물의 억제능
표 6으로부터, 5가지의 바람직한 화합물은 인간 다발성 골수종 및 인간 B-세포 림프종의 몇몇의 종양 세포의 증식 활성에 대한 억제 효과를 가짐을 알 수 있고; IC50의 값은 nM 수준이다. 여기서, CLJ-1, CLJ-8, CLJ-29 및 CLJ-44로서의 4가지 화합물이 양성 약물 LBH589과 동일하거나 우수한 활성을 지닌다.
실시예
79: 다발성 동물 피하 고형 종양 모델의 활성에 대한 화합물
CLJ
-44의 억제능에 대한 조사
고형 종양 모델은 인간 결장암 hct116, 인간 유방암 MCF-7 및 MDA-MB-231을 포함하고; 혈액 종양 모델은 인간 다발성 골수종 MM1S 및 인간 B-세포 림프종 Raji를 포함한다.
1) 실험 동물: 양성 약물 LBH589은 Selleck Company로부터 구매했으며; SPF 자성 누드 마우스 BALB/c(Balb/C nu/nu), 주령 4-6, 18-22g 및 NOD/SCID 자성 마우스, 주령 6-8를 Beijing Huafukang Biotechnology Co., Ltd. Production Permit No.: SCXK (J) 2014-0012로부터 구매하였다. 시험 조건: SPF 동물 방; Laboratory Animal Usage License No.: SYXK (J) 2015-0023.
2) 세포 공급원 및 배양
인간 결장암 hct116, 인간 유방암 MCF-7 및 MDA-MB-231 및 인간 B-세포 림프종 Raji는 ATCC로부터 구매되고, 이의 사육은 State Key Laboratory of Biotherapy, Sichuan University에서 보존되고; 인간 다발성 골수종 세포주 MM1S는 Hematology Department of West China Hospital of Sichuan University에 의해서 제공되고, State Key Laboratory of Biotherapy, Sichuan University에서 계대배양된다. 세포 MM1S는 10% 소 태아 혈청(Hohhot Caoyuan Lvye Bioengineering Material Co., Ltd.) 및 100 U/mL 페니실린 및 스트렙토마이신(Beyotime)을 함유하는 RPMI1640 배지(HyClone)에서 배양된다.
3) 접종, 그룹화 및 처리: 세포를 무균 조건하에 대수 상에서 수거하여 계수하고; 단일 세포 현탁액을 준비를 위해서 소 태아 혈청뿐만 아니라 항생제를 함유하는 배지로 1 x 107-8 세포/mL로 희석시킨다. 세포 현탁액을 혼합하고; 100 μL의 세포 현탁액(5 x 106-2×107 세포)을 1mL 주입기로 동물의 등의 우측 상에 피하 주입한다. 종양이 약 120mm3의 평균 부피로 성장한 때에 과대 및 과소 종양을 갖는 동물을 배제시키고, 치료 및 약물 투여를 위한 적격 동물을 그룹으로 나눈다. 각각의 그룹으로 나눈 모델 및 약물 투여 빈도에 대해서는 표 7을 참조할 수 있다. 2일 마다 각각의 모델의 중량을 측정하고, 버니어 캘리퍼(vernier caliper)로 종양의 길이 및 폭을 측정하고; 경부 탈골을 통해서 시험 동물을 치사시키고; 중량 측정 및 사진촬영을 위해서 이들 종양을 벗겨낸다. 이어서, 종양 억제율(%)을 계산하고, 그러한 종양 억제율로 종양에 대한 억제 세기를 평가한다. 각각의 모델에 대한 화합물 CLJ-44의 처리 효과가 하기 표 7에 기재되어 있다.
표 7: 다양한 종양 모델에 대한 화합물 CLJ-44의 처리 효과의 요약
표 7로부터, 화합물 CLJ-44는 다양한 인간 피하 이식 종양 모델(결장암, 유방암, 다발성 골수종 및 B-세포 림프종)의 종양 활성에 유용한 억제 효과를 가짐을 알 수 있다. 각각의 모델에서의 투여량과 종양 억제율 사이의 우수한 상호 의존성이 있으며, 종양 활성에 대한 억제능은 참조 약물 SAHA 및 LBH589보다 명확하게 더 우수하다.
참고문헌:
[1] Qian, C., et al., Cancer network disruption by a single molecule 억제제 targeting both histone deacetylase activity and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. Clin Cancer Res, 2012. 18(15):p.4104-13.
Claims (65)
- 하기 화학식(I)의 구조식을 갖는 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체(purinyl-N-hydroxyl pyrimidine formamide derivative):
화학식(I)
상기 식에서,
X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H, 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고;
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,이고;
R17은 -NH2,, -OH 또는 할로겐이다.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
R1은 -Cl,이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 1에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 9에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 10에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡실, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 1에 있어서,
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 - 4; X는 O 또는 N-R'이고; R'는 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 12에 있어서,
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 또는 2; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 1에 있어서,
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 14에 있어서,
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 1에 있어서,
R16은 C1-C4 알킬,이고; X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 16에 있어서,
X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬이고; R1은 할로겐,이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R16은 C1-C4 알킬,
이고; R17은 -NH2,
인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 1에 있어서,
X는 O 또는 N-R'이고; R'은 -H 또는 하이드록시 에틸이고; R1은 -Cl,이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -OH, -CF3, -Cl, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 또는 2; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R16은 C1-C4 알킬,
이고; R17은 -NH2,
인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 1에 있어서,
X는 O이고, 구조식이 하기 화학식(II)인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체:
화학식(II)
상기 식에서,
R1은 할로겐,이고;
R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고;
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 - 4;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,이고;
R17은 -NH2,, -OH 또는 할로겐이다.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 19에 있어서,
R1은 -Cl,이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 19에 있어서,
R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸이고; R1은 할로겐,이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 19에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, _이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 26에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 27에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 19에 있어서,
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 - 4; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 29에 있어서,
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 또는 2; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 19에 있어서,
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 31에 있어서,
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 19에 있어서,
R16은 C1-C4 알킬,이고; R1은 할로겐,
이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 19에 있어서,
R1은 할로겐,이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R16은 C1-C4 알킬,
이고; R17은 -NH2,
인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 34에 있어서,
R1은 -Cl,이고; R2 및 R3은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬 또는 사이클로펜틸 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -OH, -CF3, -Cl, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
; n=1 또는 2; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R16은 C1-C4 알킬,
이고; R17은 -NH2,
인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 19에 있어서,
R2는 메틸이고, 구조식이 하기 화학식(III)인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체:
화학식(III)
상기 식에서,
R1은 할로겐,이고;
R3은 -H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C8 사이클로알킬이고;
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고;
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 - 4;
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고;
R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,이고;
R17은 -NH2,, -OH 또는 할로겐이다.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 36에 있어서,
R1은 -Cl,이고; R3은 -H, C1-C4 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 36에 있어서,
R3은 -H, 또는 C1-C4 알킬이고; R1은 할로겐,이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 36에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 43에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는이고; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 44에 있어서,
R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는이고; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, C3-C8 사이클로알킬, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 36에 있어서,
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 - 4; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 46에 있어서,
R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,이고; n=1 또는 2; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 36에 있어서,
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐,
, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이고; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 48에 있어서,
R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R16은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐,
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 36에 있어서,
R16은 C1-C4 알킬,이고; R1은 할로겐,
이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R17은 -NH2,
, -OH 또는 할로겐인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 36에 있어서,
R1은 할로겐,이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -NH2, -COOH, C1-C4 알킬 아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -OH, -CF3, 할로겐, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 - 4; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R16은 C1-C4 알킬,
이고; R17은 -NH2,
인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 청구항 36에 있어서,
R1은 -Cl,이고; R3은 -H 또는 C1-C4 알킬이고; R4 - R9는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -NH2, -COOH, 메틸아미노 또는
이고; R10 - R13은 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, 메톡시, -OH, -CF3, -Cl, -NH2, C1-C4 하이드록시로 치환된 알킬,
이고; n=1 또는 2; R14 및 R15는 독립적으로 -H, C1-C4 알킬, C1-C6 알케닐,
, t-부틸옥시카르보닐 또는
이고; R16은 C1-C4 알킬,
이고; R17은 -NH2,
인 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체.
- 하기 구조식을 갖는 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체:
- 청구항 1, 청구항 5, 청구항 8 내지 청구항 19, 청구항 22, 청구항 25 내지 청구항 36, 청구항 39, 및 청구항 42 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 따른 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1, 청구항 5, 청구항 8 내지 청구항 19, 청구항 22, 청구항 25 내지 청구항 36, 청구항 39, 및 청구항 42 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 따른 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체의 약제학적으로 허용되는 수화물.
- 약제학적으로 허용되는 보조 성분을 청구항 1, 청구항 5, 청구항 8 내지 청구항 19, 청구항 22, 청구항 25 내지 청구항 36, 청구항 39, 및 청구항 42 내지 청구항 53 중 어느 한 항에 따른 퓨리닐-N-하이드록실 피리미딘 포름아미드 유도체에 첨가함으로써 제조되는 종양 또는 다른 질환을 위한 약제 조성물로서,
종양 질환이 고형 종양(solid tumor), 육종(sarcoma), 혈액학적 악성종양(hematologic malignancies), 서브타입의 유방암(breast cancer of subtypes), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostatic cancer), 자궁경부 암종(carcinoma of uterine cervix), 고환암종(carcinoma of testis), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 간암(liver cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 위암(gastric cancer), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 방광암(carcinoma of urinary bladder), 생식세포 종양(germ-cell tumor), 비만세포종(mastocytoma), 비만세포증(mastocytosis), 해면 모세포종(spongioblastoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 흑색종(melanoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 무통 림프종(indolent lymphoma), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수종(myeloma), 및 골수형성 이상증후군(myelodysplastic syndrome)을 포함하고; 다른 질환이 건선(psoriasis), 자가면역 당뇨병(autoimmune diabetes), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 알츠하이머 질환(alzheimer disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅턴 질환(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌 변성 변화(spinocerebellum degenerative change), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 빈혈(anemia), 겸상 적혈구병(sickle cell disease), 지중해혈증(thalassemia), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 말라리아(malaria), 파동편모충증(trypanosomiasis), 연충증(helminthiasis), 원충 감염(protozoan infection), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 루푸스(lupus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 알레르기 비염(allergic rhinitis), 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌 약제 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 56에 있어서, 조성물이 경구 또는 정맥내 주입 제제를 제조하는데 있어서 사용되는 약제 조성물.
- 약제학적으로 허용되는 보조 성분을 청구항 54에 따른 염에 첨가함으로써 제조되는 종양 또는 다른 질환을 위한 약제 조성물로서,
종양 질환이 고형 종양(solid tumor), 육종(sarcoma), 혈액학적 악성종양(hematologic malignancies), 서브타입의 유방암(breast cancer of subtypes), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostatic cancer), 자궁경부 암종(carcinoma of uterine cervix), 고환암종(carcinoma of testis), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 간암(liver cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 위암(gastric cancer), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 방광암(carcinoma of urinary bladder), 생식세포 종양(germ-cell tumor), 비만세포종(mastocytoma), 비만세포증(mastocytosis), 해면 모세포종(spongioblastoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 흑색종(melanoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 무통 림프종(indolent lymphoma), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수종(myeloma), 및 골수형성 이상증후군(myelodysplastic syndrome)을 포함하고; 다른 질환이 건선(psoriasis), 자가면역 당뇨병(autoimmune diabetes), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 알츠하이머 질환(alzheimer disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅턴 질환(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌 변성 변화(spinocerebellum degenerative change), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 빈혈(anemia), 겸상 적혈구병(sickle cell disease), 지중해혈증(thalassemia), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 말라리아(malaria), 파동편모충증(trypanosomiasis), 연충증(helminthiasis), 원충 감염(protozoan infection), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 루푸스(lupus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 알레르기 비염(allergic rhinitis), 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌 약제 조성물. - 약제학적으로 허용되는 보조 성분을 청구항 55에 따른 수화물에 첨가함으로써 제조되는 종양 또는 다른 질환을 위한 약제 조성물로서,
종양 질환이 고형 종양(solid tumor), 육종(sarcoma), 혈액학적 악성종양(hematologic malignancies), 서브타입의 유방암(breast cancer of subtypes), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostatic cancer), 자궁경부 암종(carcinoma of uterine cervix), 고환암종(carcinoma of testis), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 간암(liver cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 위암(gastric cancer), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 방광암(carcinoma of urinary bladder), 생식세포 종양(germ-cell tumor), 비만세포종(mastocytoma), 비만세포증(mastocytosis), 해면 모세포종(spongioblastoma), 신경 모세포종(neuroblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 흑색종(melanoma), B-세포 림프종(B-cell lymphoma), T-세포 림프종(T-cell lymphoma), 무통 림프종(indolent lymphoma), 호지킨 림프종(hodgkin lymphoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 급성 림프성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 골수종(myeloma), 및 골수형성 이상증후군(myelodysplastic syndrome)을 포함하고; 다른 질환이 건선(psoriasis), 자가면역 당뇨병(autoimmune diabetes), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 간 섬유증(hepatic fibrosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 알츠하이머 질환(alzheimer disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 헌팅턴 질환(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 척수소뇌 변성 변화(spinocerebellum degenerative change), 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis), 빈혈(anemia), 겸상 적혈구병(sickle cell disease), 지중해혈증(thalassemia), 골관절염(osteoarthritis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 말라리아(malaria), 파동편모충증(trypanosomiasis), 연충증(helminthiasis), 원충 감염(protozoan infection), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 루푸스(lupus), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 알레르기 비염(allergic rhinitis), 및 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)을 포함하지만 이로 제한되는 것은 아닌 약제 조성물.
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