JPH1045723A

JPH1045723A - 新規なピリダジノン誘導体

Info

Publication number: JPH1045723A
Application number: JP9134941A
Authority: JP
Inventors: Darin Arthur Allen; ダーリン・アーサー・アレン; James Patrick Dunn; ジェームズ・パトリック・ダン; Eric Brian Sjogren; エリック・ブライアン・シューグラン; David Bernard Smith; デビッド・バーナード・スミス
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1996-05-30
Filing date: 1997-05-26
Publication date: 1998-02-17
Anticipated expiration: 2017-05-26
Also published as: ATE229007T1; EP0810218A1; DE69717537T2; BR9703332A; DK0810218T3; DE69717537D1; TR199700419A2; AR008377A1; CA2205757A1; EP0810218B1; JP2790450B2; CA2205757C; ES2186821T3; US5886178A; CN1169426A; CN1136197C; PT810218E

Abstract

(57)【要約】【課題】抗炎症及び鎮痛活性を有する新規な３−アロ
イルベンジルピリダジノン誘導体を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）：【化１２】（式中、破線は、場合による結合；Ｒ₁ は、Ｈ、ハロ、
アルキル、アミノ、アルキルアミノなど；Ｒ₃ 及びＲ₄
は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルオキシなど；Ｒ₅
は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルオキ
シなど；Ｒ₇ は、Ｈ、アルキル、シアノなど；Ｒ₁₀は、
置換（ハロ、アルキルチオなど）されていもよい、フェ
ニル、ピリジル、チエニル又はフリルなど；Ｒ₂₀は、
Ｈ、アルキル、ハロアルキルなど）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、抗炎症及び鎮痛化合物；特に、
３−アロイルベンジルピリダジノン誘導体類、それらを
含む製薬組成物、それらの使用法及びそれらの化合物の
製造法に関する。

【０００２】まず第一の特徴において、本発明は、式
（Ｉ）：

【０００３】

【化３】

【０００４】（式中、破線は、場合による結合を表し；
Ｒ₁ は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ、アミ
ノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシルアミ
ノであり；Ｒ₃ 及びＲ₄ は、独立して、Ｈ、ハロ、アル
キル、アルキルオキシ又はヒドロキシであり；Ｒ₅ は、
Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルオキシ、
アルケニルオキシ、アルキニル又はアルケニルである
が；但し、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 及びＲ₅ の少なくとも１つ
は、Ｈであり；Ｒ₇ は、Ｈ、アルキル、シアノ又はアミ
ドであり；Ｒ₁₀は、式（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）：

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；Ｒ₁₂、Ｒ
₁₃、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、
アルキルオキシ又はアルキルチオであり；そしてＲ
₁₄は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルチオ、アルキルオ
キシ、アルケニルオキシ、アルキニル、アルケニル又は
−ＳＯ₂ Ｒ₁₇（ここで、Ｒ₁₇は、アルキル又は−ＳＯ₂
ＮＲ₁₈Ｒ₁₉（ここで、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、独立して、Ｈ又
はアルキルである）である）である）で示される基であ
るが；但し、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びＲ₁₆のうち少
なくとも２つは、Ｈであり、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及
びＲ₁₆のうち２つだけがＨの場合には、水素以外の置換
基は、すべて隣接しておらず；Ｒ₁ もＲ₃ もＨでない場
合には、Ｒ₁₂及びＲ₁₆の少なくとも１つは、Ｈであり；
そしてＲ₂₀は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル又はアルケニルである）で示される化合物か
ら選択される化合物、及びそれらの製薬的に許容し得る
塩を提供する。

【０００７】別の特徴において、本発明は、薬剤として
の、式（Ｉ）の化合物又は製薬的に許容し得るそれらの
塩の用途を提供する。

【０００８】別の特徴において、本発明は、哺乳類にお
ける炎症性又は自己免疫性疾患を治療するための製薬的
組成物を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は製薬的
に許容し得るそれらの塩の用途を提供する。

【０００９】別の特徴において、本発明は、式（Ｉ）の
化合物の治療的有効量又はその製薬的に許容し得る塩、
及び製薬的に許容し得る賦形剤を含む製薬的組成物を提
供する。

【００１０】特に記載がない場合、明細書及び請求項に
おいて使用された以下の用語は、下記の意味を有する：

【００１１】「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を
有する１価の直鎖飽和炭化水素基、又は３〜６個の炭素
原子を有する１価の分岐状若しくは環状飽和炭化水素基
を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プ
ロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ペン
チルなどを意味する。

【００１２】「アルキルオキシ」とは、−ＯＲ基（式
中、Ｒは、アルキルである）を意味し、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシなどを意味
する。

【００１３】「アルキルチオ」とは、−ＳＲ基（式中、
Ｒは、アルキルである）を意味し、メチルチオ、ブチル
チオなどを意味する。

【００１４】「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子
を有する１価の直鎖炭化水素基、又は３〜６個の炭素原
子を有し、二重結合を含む１価の分岐状炭化水素基を意
味し、例えば、エチニル、プロペニルなどを表す。

【００１５】「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子
を有する１価の直鎖炭化水素基、又は３〜６個の炭素原
子を有し、三重結合を含む１価の分岐状炭化水素基を意
味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどを
表す。

【００１６】「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ
及びヨードを意味し、好ましくはフルオロ及びクロロを
意味する。

【００１７】「ハロアルキル」とは、１〜３個のフッ素
又は塩素原子により置換されているアルキルを意味し、
例えば、−ＣＨ₂ Ｃｌ、−ＣＦ₃ 、−ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、−
ＣＨ₂ ＣＣｌ₃ などを意味する。

【００１８】「アルキルアミノ」とは、−ＮＨＲ基（式
中、Ｒは、アルキルである）を意味し、例えば、メチル
アミノ、（１−メチルエチル）アミノなどを意味する。

【００１９】「ジアルキルアミノ」とは、−ＮＲＲ′基
（式中、Ｒ及びＲ′は、独立して、アルキルである）を
意味し、例えば、ジメチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、ジ（１−メチルエチル）アミノなどを意味する。

【００２０】「アシルアミノ」とは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
基（式中、Ｒは、アルキルを意味する）を意味し、例え
ば、アセチルアミノ、ペンタノイルアミノなどを意味す
る。

【００２１】「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^a Ｒ^b 基
（式中、Ｒ^a 及びＲ^b は、独立してＨ又はアルキルであ
る）を意味し、例えば、Ｒ^a 及びＲ^b がいずれもＨの場
合、アミド基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂ として表される。

【００２２】「ヒドロキシアルキル」とは、１若しくは
２個のヒドロキシ基により置換されている、１〜４個の
炭素を有する１価の直鎖炭化水素基又は３〜４個の炭素
分子を有する１価の分岐状炭化水素基を意味するが、但
し、２個のヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ
炭素分子上にないことを条件とする。例は、ヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、
３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３
−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−
２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、
３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチ
ル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、好ましくは２
−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル及
び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルで
ある。

【００２３】「場合による」又は「場合により」とは、
後述の事柄又は状況が起こるかもしれないが、起こる必
要はないということも意味し、その記述には、その事柄
又は状況が起こる例及び起こらない例を含むことを意味
する。例えば、「場合による結合」とは、その結合は存
在するかもしれないし、存在しないかもしれず、その記
述には、単結合及び二重結合を含むことを意味する。

【００２４】「製薬的に許容し得る賦形剤」とは、一般
的に安全で、非毒性で、生物学的にも、ほかの点におい
ても有害でない製薬的組成物を調製することにおいて有
益である賦形剤を意味し、獣医学的な使用もヒトへの製
薬的な使用にも許容可能な賦形剤を含む。明細書及び請
求項に用いられる「製薬的に許容し得る賦形剤」とは、
１種又は２種以上のそのような賦形剤を含む。

【００２５】化合物の「製薬的に許容し得る塩」とは、
製薬的に許容可能な塩及び所望の基剤の薬理学的活性を
有する塩を意味する。そのような塩には：

【００２６】（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐
酸などのような無機酸と共に形成される酸付加塩；又は
酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン
酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾ
イル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン
酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレン
スルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースル
ホン酸、４−メチルビシクロ−〔２．２．２〕オクト−
２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，
４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１
−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチ
ル酢酸、第三ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコ
ン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル
酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と共に
形成される酸付加塩；あるいは

【００２７】（２）親化合物中に存在する酸性プロトン
が金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ
土類イオン若しくはアルミニウムイオンによって置換さ
れる時に形成される塩；又は例えば、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロ
メタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基との配
位体を含む。

【００２８】「治療すること」又は疾患の「治療」と
は、疾患の予防、抑制、症候の緩解の原因となることを
含む。

【００２９】「治療的有効量」とは、疾患治療のため
に、哺乳類に投与した場合に、化合物の量が、疾患のた
めの治療に効果をもたらすに十分であるということを意
味する。「治療的有効量」とは、化合物、疾患、その重
篤度、及び治療を受ける哺乳類の年齢、体重などによっ
て変わるであろう。

【００３０】「Ｍｅ」とは、メチルを意味する。

【００３１】式（Ｉ）の化合物のベンジルピリダジノン
核は、以下のように番号付けされる：

【００３２】

【化５】

【００３３】Ｒ₁₀置換基の側鎖は、以下のように番号付
けされる：

【００３４】

【化６】

【００３５】ピリジン、チオフェン及びフラン環は、１
位以外の環上のいずれの位置でもカルボニル基と結合す
ることができる。したがって、ピリジン環は、２−、３
−又は４−ピリジルになり、チオフェン環は、２−又は
３−チエニルになり、フラン環は、２−又は３−フリル
になることができる。

【００３６】本出願に使用されている命名法は、一般的
にはＩＵＰＡＣの推奨に基づいている。しかしながら、
この推奨に強く固執すると、１つの置換基が変化しただ
けで、実質的に名前が変更するという結果になるので、
化合物は、基本の分子構造に対する命名法を一貫して維
持するという方法で命名されている。

【００３７】本発明の代表的な化合物は、以下のとおり
である：

【００３８】Ｉ．Ｒ₄ ＝Ｒ₁₂＝Ｒ₁₃＝Ｒ₁₅＝Ｒ₁₆＝Ｒ₂₀
＝Ｈであり、Ｒ₁₀が式（Ａ）の基である化合物は、表
１：

【００３９】

【表１】

【００４０】に示され、以下のように命名されている：１：６−〔３−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジ
クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリタジン−３−オン。２：６−〔３−（４−メトキシベンンゾイル）−２−ク
ロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。４：｛２−〔３−（４−クロロベンゾイル）−２−クロ
ロフェニル〕−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピ
リダジン−３−イル）｝−アセトニトリル。７：６−〔３−（４−メトキシベンンゾイル）−２−メ
トキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。１０：６−〔３−（４−メチルチオベンゾイル）−２−
メチルベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。１１：６−〔３−（４−メトキシベンンゾイル）−２−
メチルベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。１３：６−〔３−（４−メチルベンゾイル）−４−メト
キシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。１６：｛２−〔３−（４−メトキシベンゾイル）−４−
クロロフェニル〕−２−（６−オキソ−１，６−ジヒド
ロピリダジン−３−イル）｝−アセトニトリル。２１：６−〔３−（４−メチルベンゾイル）−２，４−
ジフルオロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。２３：６−〔３−（４−クロロベンゾイル）−２−アセ
トアミノベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。

【００４１】II．Ｒ₁ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝Ｒ₁₃＝Ｒ₁₅＝Ｈで
あり、Ｒ₅ ＝ＯＭｅであり、Ｒ₁₀が式（Ａ）の基である
化合物は、表２：

【００４２】

【表２】

【００４３】に示され、以下のように命名されている：２４：６−〔３−（２−クロロ−４−フルオロベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン。２６：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン。２８：６−〔３−（２，６−ジクロロ−４−メチルベン
ゾイル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン，ｍ／ｅ＝４１６（Ｍ＋）。３０：｛２−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メトキシフェニル〕−２−（６−オキソ−
１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）｝アセトニト
リル。３１：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２−メチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン。３５：６−〔３−（２，６−ジクロロ−４−エトキシベ
ンゾイル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オン。３９：６−〔３−（２，６−ジブロモ−４−メチルベン
ゾイル）−６−１トキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン。４１：６−〔３−ベンゾイル−６−メトキシベンジル〕
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。４４：６−〔３−（２，４，６−トリメチルベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン。

【００４４】III.Ｒ₁ ＝Ｒ₃ ＝Ｒ₄ ＝Ｒ₁₃＝Ｒ₁₅＝Ｈで
あり、Ｒ₁₀が式（Ａ）の基である化合物は、表３：

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】に示され、以下のように命名されている：４９：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−アリルオキソベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン。５３：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−プロポキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン。５７：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−ブトキシベンジル〕−２−ブチル−２Ｈ−ピ
リダジン−３−オン。６１：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メチルベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン。６２：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メチルベンジル〕−２−メチル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン。６３：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メチルベンジル〕−２−エチル−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン。６７：６−｛１−〔３−（２，４，６−トリクロロベン
ゾイル）−６−メチルフェニル〕エチル｝−２−メチル
−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６８：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メチルベンジル〕−２−（２−フルオロエチ
ル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。７０：６−〔３−（２，４−ビス（メチルチオ）−６−
クロロベンゾイル−６−メチルベンジル〕−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン。７３：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン。７４：６−｛１−〔３−（２，４，６−トリクロロベン
ゾイル）−６−クロロフェニル〕エチル｝−２Ｈ−ピリ
ダジン−３−オン。７７：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−フルオロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン。７８：６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）ベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。

【００４８】式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ₄ 、
Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅及びＲ₁₆が、Ｈであり、更に：（１）Ｒ₁ が、Ｈ、ハロ又はアルキルであり；好ましく
はＨ、Ｃｌ又はＭｅであり；より好ましくはＣｌ又はＭ
ｅであり；（２）Ｒ₃ が、Ｈ、ハロ又はアルキルであり；好ましく
はＨ、Ｃｌ又はＭｅであり；より好ましくはＨであり；（３）Ｒ₅ が、Ｈ、ハロ、アルキル又はアルキルチオで
あり；好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＳＭｅ又はＯＭｅで
あり；より好ましくはＨであり；（４）Ｒ₇ が、Ｈ又はシアノであり、好ましくはＨであ
り；（５）Ｒ₁₀が、式（Ａ）の基であり；（６）Ｒ₁₄が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルチオ又は
アルキルオキシであり；好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｓ
Ｍｅ又はＯＭｅであり、より好ましくはＳＭｅ、ＯＭｅ
又はＣｌであり；最も好ましくはＯＭｅであり；（７）Ｒ₂₀が、Ｈ又はアルキルであり；好ましくはＨ又
はＭｅであり；より好ましくはＨであり；そして（８）場合による結合が存在する化合物である。

【００４９】他の好ましい化合物は、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ
₄ 、Ｒ₁₃及びＲ₁₅がＨである化合物を含み；そして更
に：（１）Ｒ₅ が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルチオ又は
アルキルオキシであり；好ましくはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍ
ｅ、ＳＭｅ又はＯＭｅであり；より好ましくはＨ、Ｆ、
Ｃｌ、Ｍｅ又はＯＭｅであり；最も好ましくはＦ又はＯ
Ｍｅであり；（２）Ｒ₇ が、Ｈ又はアルキルであり；好ましくはＨ又
はＭｅであり；より好ましくはＨであり；（３）Ｒ₁₀が、式（Ａ）の基であり；（４）Ｒ₁₂及びＲ₁₆が、Ｈ、ハロ又はアルキルであり；
好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＭｅであり；より好まし
くはＣｌ又はＭｅであり；（５）Ｒ₁₄が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルチオ又は
アルキルオキシであり；好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｍｅ、Ｓ
Ｍｅ又はＯＭｅであり；より好ましくはＣｌ、Ｍｅ又は
ＯＭｅであり；最も好ましくはＣｌ又はＭｅであり；（６）Ｒ₂₀が、Ｈ又はアルキルであり；好ましくはＨ又
はＭｅであり；より好ましくはＨであり；そして（７）場合による結合が存在する化合物である。

【００５０】典型的に特に好ましい化合物は以下のもの
である：６−〔３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルベ
ンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）ベン
ジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−フルオロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−メチルベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−メチルベンジル〕−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−
３−オン。６−〔３−（２，６−ジクロロ−４−メチルベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−メトキシベンジル〕−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン。６−〔３−（２，６−ジブロモ−４−メチルベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン。６−〔３−（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−６
−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。６−〔３−（４−メトキシベンゾイル）−２−クロロベ
ンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン。

【００５１】本発明の化合物は、以下に示した反応スキ
ームに記述した方法により調製することができる。

【００５２】これらの化合物を調製する際使用される出
発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co., のような商
業的供給者から入手するか、又はFieser and Fieser's
Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John
Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon
Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevie
r Science Publishers, 1989); and Organic Reaction
s, Volumes 1-40 (JohnWiley and Sons, 1991)のような
参考文献に記載の方法にしたがい、当業者に知られた方
法により調製される。以下のスキームは、単に、本発明
の化合物を合成し得るいくつかの方法を説明しているに
すぎず、これらのスキームへの種々の変更を行うことが
でき、本開示を参照する当業者に示唆されるものであろ
う。

【００５３】出発物質及び反応の中間体は、所望によ
り、ろ過、蒸留、結晶、クロマトグラフィーなどに限る
ものではないが、それらを含む従来の技術を用いて、単
離され、精製される。そのような物質は、物理定数及び
スペクトルデータを含む従来の方法を用いて、特性化さ
れる。

【００５４】相反して明記されない限り、ここに記載さ
れた反応は、大気圧で、温度範囲は、約−７８℃〜約１
５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃で、最も好
ましくは約室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で
行われる。

【００５５】スキームＡ、Ｂ及びＣは、式（Ｉ）の化合
物を調製する択一的方法を説明している。

【００５６】スキームＡは、３−アロイルトルエンから
の式（Ｉ）の化合物の合成を記載している。

【００５７】

【化７】

【００５８】

【化８】

【００５９】工程１において、以下のいずれかの方法に
より、式２の３−アロイルトルエンが調製される：

【００６０】（ａ）Ｒ₁₀を含む化合物（例えば、Ｒ
₁₀Ｈ：Ｒ₁₀は、本発明の概要に定義したとおりである）
を、フリーデル・クラフツ・アシル化の条件で、式１の
塩化３−トルオイル又は臭化３−トルオイルと反応させ
ることにより調製される。この反応に適切なルイス酸
は、ＡｌＣｌ₃ 、ＢＦ₃ などである。この反応に適切な
溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジ
クロロエタン、又はベンゼン、トルエンなどのようなＲ
₁₀を含む化合物のみ（neat））である。塩化／臭化トル
オイル１は、対応する安息香酸から、有機化学の通常の
当業者に既知の方法により、調製することができる；

【００６１】（ｂ）式３の化合物〔式中、Ｌは、アシル
化の条件での脱離基（例えば、アルコキシ（好ましく
は、メトキシ又はエトキシ）、ジアルキルアミノ、ハロ
（好ましくはクロロ）又は好ましくはＮ，Ｏ−ジメチル
ヒドロキシルアミノである〕を、不活性雰囲気下に、有
機金属試薬Ｒ₁₀ ^- Ｍ⁺ 〔例えば、グリニャール又はアリ
ールリチウム試薬〕と反応させることにより調製され
る。この反応に適切な溶媒は、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランなどを含む；あるいは

【００６２】（ｃ）化合物Ｒ₁₀ ^- Ｍ⁺ 及び３の代わり
に、それぞれ、式（５）の有機金属試薬及び式４のアシ
ル化試薬を使用した以外は、方法（ｂ）に記載のとおり
行うことにより調製される。

【００６３】上記に記載の反応条件を利用した３−アロ
イルトルエンの例示的な調製は、実施例１（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）に記載されている。

【００６４】３−アロイルトルエン２の置換基の性質及
び出発物質の入手の可能性により、上記の方法の１つが
他の方法より好ましいかもしれない。例えば、３−ベン
ゾイル−２，４−ジクロロトルエンの合成においては、
２，４−ジクロロトルエンにおける３位でのアニオン生
成が容易であり、その後Ｎ，Ｏ−ジメチルベンズアミド
と反応させ、所望の生成物を得ることができるので、工
程１（ｃ）の方法が好ましかろう。

【００６５】３−メチル安息香酸及びその類似化合物
は、商業的に入手できるか、又はIwao, M.; J. Org. Ch
em., 1990, 55, 3622-3627に記載の方法をわずかに変更
することで、調製することができる。この方法による２
−クロロ−３−メチル安息香酸の調製は、実施例１
（ａ）に記載されている。

【００６６】工程２において、臭化３−アロイルベンジ
ル６は、Ｎ−ブロモスクシンイミドのような適切なブロ
ム化試剤により、３−アロイルトルエン２のベンジルの
ブロム化により調製される。この臭素化は、ベンゾイル
ペルオキシドのような遊離基開始剤の存在下に、不活性
雰囲気下（例えば、アルゴン又は窒素、好ましくは窒
素）で加熱して進められる。この反応に適切な溶媒は、
ＣＣｌ₄ 及びベンゼンのような塩素化又は芳香族炭化水
素である。

【００６７】工程３において、（３−アロイルフェニ
ル）アセトニトリル７は、シアン化イオンによる、臭化
３−アロイルベンジル６のブロモ基の求核置換により調
製される。この置換は、反応化合物６を、ジメチルスル
ホキシド、水性ジオキサン又はジメチルホルムアミドの
ような適切な極性非プロトン性溶媒中のシアン化物（例
えば、ＫＣＮ又はＮａＣＮ）と反応させることにより行
われる。

【００６８】工程４において、２−｛（３−アロイルフ
ェニル）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）｝
アセトニトリル８ａは、式７の化合物による、３，６−
ジクロロピリダジン中のクロロ基の求核置換により調製
される。この反応は、強塩基（例えば、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、ジイソプロピルアミドリチウムな
ど）の存在下に、不活性雰囲気下で実施される。この反
応に適切な溶媒は、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−
メチルピロリドン、ＴＨＦなどの水性有機溶媒である。
更に、アルキル基としてＲ₇ を有する式（Ｉ）の化合物
が所望の場合、アルキル基は、工程４において、化合物
８ａをアルキル化剤Ｒ″Ｚ（式中、Ｚは、水素化ナトリ
ウムのような塩基の存在下かつ非プロトン性有機溶媒中
において、アルキル化の条件での脱離基（例えば、ブロ
モ、ヨード、メシラート、トリフラートなど）である）
と反応させることにより導入することができる。

【００６９】工程５において、式（Ｉ）の６−（３−ア
ロイルベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンは、加
水分解の条件で、８ａ又は８ｂから調製することができ
る。Ｒ₇ としてシアノ基を有する式（Ｉ）の化合物が所
望の場合、化合物８ａの加水分解は、例えば氷酢酸中の
酢酸ナトリウムのような、弱塩基の存在下で実施され、
こうしてシアノ基を無傷のままで残す。Ｒ₇ として水素
又はアルキル基を有する式（Ｉ）の化合物が所望の場
合、シアノ基の加水分解／脱カルボキシルは、例えば氷
酢酸中のＨＣｌのような水性強酸、又は例えばジオキサ
ンのような適切な有機溶媒中の水性塩基（例えば、Ｌｉ
ＯＨ、ＫＯＨなど）のいずれかの存在下に、化合物８ａ
又は８ｂを加熱することにより実施される。塩基性反応
条件で、脱カルボキシルが起こらない場合、この反応混
合物を酸性にして、遊離の酸を得ることで行われてもよ
いが、これは、周囲温度又は加熱のいずれかで脱カルボ
キシルする。

【００７０】工程６において、式（Ｉ）の化合物（式
中、Ｒ₂₀は、水素ではない）は、式（Ｉ）の対応する化
合物（Ｒ₂₀は、Ｈである）を、アルキル化剤Ｒ₂₀Ｚ（式
中、Ｚは、アルキル化の条件での脱離基（例えば、ブロ
モ、ヨード、メシラート、トリフラートなど）である）
と反応させることにより、調製することができる。この
反応は、非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、アセ
トン、ＤＭＦなど）中の塩基（例えば、炭酸カリウム、
炭酸セシウムなど）の存在下に、実施される。

【００７１】この方法による６−｛（３−アロイルベン
ジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン｝（Ｒ₇ は、Ｈで
ある）の調製は、実施例２に詳述されており、対応する
式（Ｉ）の化合物（Ｒ₂₀は、メチルである）への式
（Ｉ）の化合物（Ｒ₇ は、Ｈである）の転化は、実施例
５に記載されている。

【００７２】スキームＢでは、２−フェニルアセテート
からの式（Ｉ）の化合物の合成を記載しているが、ここ
でＲ₅ は、フリーデル・クラフツ反応におけるオルト−
パラ配向基である。

【００７３】

【化９】

【００７４】

【化１０】

【００７５】工程１において、２−フェニル−２−（６
−クロロピリダジン−３−イル）アセテート１１ａ又は
１１ｂは、式７の化合物の代わりに式１０の２−フェニ
ルアセテートを使用した以外は、スキームＡの工程４に
記載のとおり行い、調製される。

【００７６】工程２において、６−ベンジルピリダジン
−３−オン１２（Ｒ₇ は、Ｈ又はアルキルである）は、
化合物１１ａ及び１１ｂ中のエステル基を、それぞれ加
水分解及び脱カルボキシルして調製される。加水分解／
脱カルボキシルは、水性塩基（例えば、ＬｉＯＨ、Ｎａ
ＯＨなど）の存在下に、かつジオキサンのような適切な
有機溶媒中で加熱して進められる。脱カルボキシルが塩
基条件下で起こらない場合、反応混合物を酸性化し、遊
離の酸を得ることにより脱カルボキシルが行われるが、
この遊離の酸は、周囲温度又は加熱により脱カルボキシ
ルする。上記の加水分解／脱カルボキシルの反応条件
は、３−クロロピリダジン環のピリダジン−３−オンへ
の加水分解をも引き起こす。

【００７７】別の方法として、工程２は、工程２（別の
方法）に示した２つの工程で実施することができる。そ
れは、周囲温度での水性塩基の存在下に、まずエステル
基の加水分解及び脱カルボキシルを行って、式１３ａ又
は１３ｂの６−ベンジル−３−クロロピリダジンを得る
が、これは、その後、スキームＡ工程５に記載のように
進めることにより、６−ベンジルピリダジン−３−オン
１２に変換される。この２つの工程において、式１３ｂ
の化合物は、式１３ａの対応する化合物から、スキーム
Ａ工程４に記載の反応条件を用いて、１３ａをアルキル
化剤Ｒ″Ｚと反応させて調製することもできる。

【００７８】式１３ａの化合物（Ｒ₇ は、Ｈである）
の、式１３ｂの対応する化合物（Ｒ₇は、メチルであ
る）への変換は、実施例４に詳述されている。

【００７９】工程３において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ
₁₀を含む化合物及び化合物１の代わりに、それぞれ式１
２の化合物及びハロゲン化アシル１４（Ｌは、クロロ基
又はブロモ基である）を使用した以外は、スキームＡ工
程１（ａ）に記載のとおりに行い、調製した。

【００８０】工程４において、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₂₀
は、水素ではない）は、スキームＡ工程６に記載のよう
に行い、調製することができる。この方法による６−
（３−アロイルベンジル）−ピリダジン−３−オン（Ｒ
₇ は、Ｈである）の調製は、実施例３に詳述されてい
る。

【００８１】スキームＢは、フリーデル・クラフツ反応
条件下、オルト−パラ−配向基としてＲ₅ を有する式
（Ｉ）の化合物、並びにＲ₄ 、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅
及びＲ₁₆のいずれかをメチル基として有する式（Ｉ）の
化合物を調製するのに、特に適している。

【００８２】別の方法として、式（Ｉ）の化合物は、２
−フェニルアセテート（Ｒ₅ は、フリーデル・クラフツ
反応におけるオルト／パラ配向基である）から、スキー
ムＣに示したとおりに調製することもできる。

【００８３】

【化１１】

【００８４】工程１において、３−アロイルフェニルア
セテート１５は、式１及びＲ₁₀の化合物の代わりに、そ
れぞれ式１０の２−フェニルアセテート及びハロゲン化
アシル１４を使用した以外は、スキームＡ工程１（ａ）
に記載のように、アシル化の工程を実施して、調製し
た。

【００８５】工程２において、２−（３−アロイルフェ
ニル）−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセ
テート１６ａ又は１６ｂは、式７の化合物の代わりに、
式１５の化合物を使用した以外は、スキームＡ工程４に
記載のように行い、調製した。

【００８６】式（Ｉ）の化合物（Ｒ₂₀は、Ｈである）
は、スキームＢの工程２又は工程２（別の方法）に記載
の反応条件を利用して、エステル基の加水分解／脱カル
ボキシル及びクロロピリダジン環のピリダジノンへの加
水分解を実施することにより、化合物１６ａ又は１６ｂ
から調製される。式（Ｉ）の化合物（Ｒ₂₀は、水素では
ない）は、スキームＡ工程６に記載の方法により調製す
ることができる。

【００８７】スキームＡ〜Ｃを利用した反応条件のもと
で不安定な基を有する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の
対応する化合物上に存在する別の基に変更することによ
り調製することができる；例えば、アルケニルオキシ又
は他のアルキルオキシ基を含む式（Ｉ）の化合物は、式
（Ｉ）の対応する化合物上のメトキシ置換基の脱アルキ
ル／アルキル化により調製することができる。式（Ｉ）
の化合物（Ｒ₅ は、メトキシである）の、式（Ｉ）の対
応する化合物（Ｒ₅ は、脱アルキル／アルキル化を行う
ことによりエトキシである）への変換は、実施例６に記
載されている。式（Ｉ）の対応する化合物に存在する基
の置換により調製することができる式（Ｉ）の化合物、
例えば、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₁₄は、メチルチオであ
る）は、式（Ｉ）の対応する化合物上の塩素原子を置換
することにより調製され、そして式（Ｉ）の化合物（Ｒ
₅ は、Ｈである）は、式（Ｉ）の化合物中の対応するハ
ロ基の脱ハロゲンにより調製される。式（Ｉ）の化合物
（Ｒ₄ は、クロロである）の、式（Ｉ）の対応する化合
物（Ｒ₁₄は、メチルチオである）への変換は、実施例７
に記載されている。式（Ｉ）の化合物（Ｒ₅ は、ブロモ
である）の、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ₅ は、水素
である）への変換は、実施例８に記載されている。

【００８８】本発明の化合物は、プロスタグランジンＧ
／ＨシンターゼＩ及びII（ＣＯＸＩ及びＣＯＸII）、特
に生体外（In Vitro）ＣＯＸIIの阻害剤であり、生体内
（InVivo)での抗炎症特性及び鎮痛特性を有する。した
がって、この化合物及びこれを含む組成物は、哺乳類、
特にヒトでの、例えば、関節炎、痛風及び自己免疫障害
（例えば、全身性エリテマトーデス、リウマチ様関節炎
及びＩ型糖尿病）のような疾患が原因の炎症及び疼痛の
治療において、抗炎症剤及び鎮痛剤として有用である。

【００８９】プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ阻害
剤として、本発明の化合物は、癌、特に結腸癌の予防及
び治療に有用であることも期待されている。プロスタグ
ランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬剤は癌の動物モ
デルでは有効であり、ＣＯＸ−２遺伝子発現はヒトの結
腸直腸癌において更に規制されることが明らかにされて
いる（Eberhart, C.E., et. al.; Gastroenterology,
(1994), 107, 1183-1188 and Ara, G., and Teicher,
B.A., Prostaglandins, Leukotrienes and Essential F
atty Acids, (1996), 54, 3-16）。その上、プロスタグ
ランジンＧ／Ｈシンターゼを阻害する薬剤の使用と結腸
直腸癌を進行させる危険の減少との間の相関関係を示す
疫学的証拠も存在する（Heath, C.W. Jr., et. al.; Ca
ncer, (1994), 74, No.10, 2885-8)。

【００９０】本発明の化合物は、アルツハイマー病の予
防及び治療にも有用であることが期待されている。イン
ドメタシン、プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼ阻害
剤は、アルツハイマー患者の認識低下を抑制することが
明らかにされている（Rogers, J., et. al., Neurolog
y, (1993), 43, 1609）。同様に、プロスタグランジン
Ｇ／Ｈシンターゼを阻害する薬剤の使用は、アルツハイ
マー病の発症を遅らせることに疫学的に関連している
（Breitner, J.C.S., et. al., Neurobiology of Agin
g, (1995), 16, No.4, 523 and Neurology, (1994), 4
4, 2073)。

【００９１】本発明の化合物の抗炎症性活性は、ＣＯＸ
Ｉ及びＣＯＸII、特にＣＯＸIIを、生体外で阻害する化
合物の能力を、放射測定検定を用いて、実施例１０及び
１１で詳述するように測定して検定される。この活性
は、実施例１２及び１３に詳述するように、ラット・カ
ラギーニン・足検定及びラット空嚢検定のような生体内
検定により検定することもできる。本発明の化合物の鎮
痛活性は、実施例１４に詳述するように、酢酸誘発性ラ
ット苦悶検定及びラットの関節炎疼痛モデルのような生
体内検定により検定される。

【００９２】一般的に、本発明の化合物は、治療的有効
量を同様の有用性が可能な許容し得るいずれかの薬剤投
与方法によって投与される。本発明の化合物の実際の
量、すなわち活性成分は、例えば、治療されるべき疾患
の重篤度、患者の年齢及び相対的な健康状態、使用され
る化合物の効力、投与経路及び投与形態、並びにその他
の要因のような種々の要因に依存する。

【００９３】治療的有効量の式（Ｉ）の化合物の量は、
服用者の体重１キログラム、１日当たり、約０．１〜７
５mg、好ましくは５〜２０mg/kg/日の範囲となる。その
ため、７０kgの人に処方する場合、用量範囲は、好まし
くは約３５０mg〜１．４g/日となる。

【００９４】一般的に、本発明の化合物は、以下の経路
のいずれかによって、製薬的組成物として投与される：
経口、全身（例えば、経皮、鼻内又は坐剤による）又は
非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）投与。好ま
しい投与法は、苦痛の程度により調整が可能な簡便な日
常的な用量による養生法を用いた経口投与である。組成
物は、錠剤、丸剤、カプセル、半固形、粉末、徐放性配
合物、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾル又はその
他の適切な組成物の形態をとることができ、通常、少な
くとも１種の製薬的に許容し得る賦形剤との組み合わせ
で式（Ｉ）の化合物を用いる。許容し得る賦形剤は、非
毒性で、投与を助けるものであり、式（Ｉ）の化合物の
治療的利点に有害な影響を与えるものではない。そのよ
うな賦形剤は、固体、液体、半固体のいずれかであり、
エアロゾル組成物の場合には、当業者に一般的に入手可
能な気体の賦形剤である。

【００９５】固体の製薬的賦形剤には、デンプン、セル
ロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロー
ス、ゼラチン、麦芽、米、小麦、白亜、シリカゲル、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モ
ノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥ス
キムミルクなどを含む。液体及び半固体の賦形剤には、
グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノー
ル、及び石油、動物油、植物油又は合成油を含む種々の
油（例えば、ピーナッツオイル、大豆油、鉱油、ごま油
など）から選択される。好ましい液体担体、特に注射し
得る溶液は、水、食塩水、水性ブドウ糖及びグリコール
を含む。

【００９６】圧縮気体は、エアロゾル形態で本発明の化
合物を分散させるために用いてよい。この目的に適した
不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。

【００９７】他の適切な製薬的賦形剤及びそれらの配合
物は、E.W. Martin (Mack Publishing Company, 18th e
d., 1990) 編によるRemington's Pharmaceutical Scien
cesに記載されている。

【００９８】配合物中のこの化合物含量は、当業者に採
用されるすべての範囲にわたることができる。典型的に
は、配合物は、重量％（wt％）に基づいて、１種以上の
適切な製薬的賦形剤を考慮しながら、配合物全体に対し
て式（Ｉ）の化合物約０．０１〜９９．９９重量％を含
む。好ましくは、この化合物は、約１〜８０重量％の含
量で存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的な製薬的
配合物は、実施例９に記載されている。

【００９９】

【実施例】以下の調製及び実施例は、当業者が本発明を
より明確に理解し、実施できるようにするためのもので
ある。これは、本発明の範囲を限定するものではなく、
単に詳述し、代表するものとして考えられるべきであ
る。

【０１００】実施例１（ａ）３−（４−メトキシベンゾイル）−２−クロロト
ルエンの合成乾燥ＴＨＦ（５００ml）中の２−クロロトルエン（１
４．５ml、１２３．８mmol）の溶液を、ジエチルエーテ
ル／液体窒素浴中で、窒素雰囲気下、−１００℃に冷却
した。 sec−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．３M 、１
００ml、１．０５当量）を加える間、反応温度が−９０
℃未満を保つような速度で、これを加えた。この温度で
２時間撹拌を続け、その後乾燥ＣＯ₂ をこの溶液に急速
に泡として通した。この添加が完了した後、乳白色反応
混合物を室温に加温し、有機溶媒を真空下に蒸発させ
た。得られたスラリーをエーテルと水とに分配した。こ
の水性相を分離し、濃ＨＣｌでpH２の酸性とし、生成物
をエーテルで抽出した。有機抽出物をブライン（brine)
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を真空下に留去
し、白色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（２５／７５／１：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯ
Ｈ）により精製し、その後トルエンから再結晶して、２
−クロロ−３−メチル安息香酸（３．０８ｇ、１５％）
を固体として得た。mp 140.9〜141.9 ℃

【０１０１】ＥｔＯＡｃ中の２−クロロ−３−メチル安
息酸（６．７５ｇ、３９．３９mmol）〔上記のとおりに
調製〕の懸濁液中に、ＤＭＦ数滴及び塩化オキサリル
（５．１ml、１．５当量）を加えた。反応混合物を１．
５時間撹拌した後、溶媒を真空下に留去し、塩化２−ク
ロロ−３−メチルベンゾイルを得たが、これは更なる精
製をすることなく、次の工程で使用した。

【０１０２】乾燥ＣＨ₂ Ｃｌ₂(６０ml）中の塩化２−ク
ロロ−３−メチルベンゾイル（１８．０５mmol）〔上記
のとおりに調製〕の溶液を、０℃に冷却し、ＡｌＣｌ
₃(２．４１ｇ、１当量）を加えた。１０分後、アニソー
ル（１．９６ml、１当量）を加えた。得られた燈色反応
混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、その後氷上に注
いだ。生成物をエーテル中に抽出し、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発さ
せ、３−（４−メチルベンゾイル）−２−クロロトルエ
ン（４．５５ｇ、収率９７％）を固体として得た。mp 6
4.7 〜65.8℃

【０１０３】（ｂ）３−（４−クロロベンゾイル）−２
−クロロトルエンの合成乾燥ＴＨＦ（８ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２
−クロロ−３−メチルベンズアミド（０．３９ｇ、１．
８３mmol）の溶液に、０℃で、臭化ｐ−クロロフェニル
マグネシウム（１M ＴＨＦ溶液２ml、１．１当量）を、
滴下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後
１M ＮＨ₄ Ｃｌでクエンチした。生成物をエーテル中に
抽出し、１M ＮＨ₄ Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に留去し、白色固形物
０．４８ｇを得、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：
９０）中に懸濁し、シリカゲルパッドを通してろ過し、
３−（４−クロロベンゾイル）−２−クロロトルエン
（０．２９ｇ）を白色結晶として得た。

【０１０４】（ｃ）３−（４−クロロベンゾイル）−
２，４−ジクロロトルエンの合成乾燥ＴＨＦ（１２５ml）中の２，４−ジクロロトルエン
（１６．７ml、１２１mmol）溶液に、−７８℃で、窒素
雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M、７６ml）を滴下で加
えた。１時間後、反応混合物中に、乾燥ＴＨＦ（５０m
l）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−クロロベンズ
アミド（２４．２６ｇ、１当量）の溶液を徐々に加え、
更に１時間撹拌を続けた。その後、反応を１M ＮＨ₄ Ｃ
ｌでクエンチし、室温になるまで放置した。溶媒を真空
下に留去し、得られた混合物をエーテルで希釈した。こ
の有機相を分離し、１M ＮＨ₄ Ｃｌ、ブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に留去し、
油状物を得たが、これをヘキサンから結晶させることに
より、３−（４−クロロベンゾイル）−２，４−ジクロ
ロトルエン（１９．９８ｇ）を白色結晶として得た。mp
132.0〜135.8 ℃

【０１０５】実施例２６−〔３−（４−メトキシベンゾイル）−２−クロロベ
ンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成３−（４−メトキシベンゾイル）−２−クロロトルエン
（４．５５ｇ、１７．４５mmol）〔実施例１（ａ）に記
載の方法により調製〕をベンゼン（１５０ml）中に溶解
し、溶液を窒素でパージした。Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（３．１０ｇ、１当量）及びベンゾイルペルオキシド
（０．４２ｇ、０．１当量）を加え、反応混合物を、一
晩還流温度で加熱した。反応混合物中に相当量の未反応
の出発物質がまだ存在していたので、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミド（１．５５ｇ、０．５当量）及びベンゾイルペ
ルオキシド（０．２１ｇ、０．０５当量）を追加で加
え、加熱を続けた。３時間後、反応混合物を室温に冷却
し、エーテルで希釈した。有機相を分離し、水及びブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下
に留去し、燈色油状物７．６ｇを得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（１９／９０：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
により精製し、臭化３−（４−メトキシベンゾイル）−
２−クロロベンジルを油状物として得たが、徐々に結晶
化した（５．１３ｇ、収率８７％）。これは、 ¹ＨＮＭ
Ｒにより純度約９０％であることが判明した。乾燥ＤＭ
ＳＯ（４０ml）中のＫＣＮ（１．０５ｇ、１．１当量）
の溶液に、臭化３−（４−メトキシベンゾイル）−２−
クロロベンジル（４．９７ｇ、１当量）〔上記のとおり
に調製〕を、窒素雰囲気下に加えた。３０分後、反応混
合物を水（１L)中に注ぎ、この生成物を酢酸エチル中に
抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、２−
〔３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−クロロフェ
ニル〕アセトニトリル（４．０８ｇ、収率９８％）を油
状物として得た。

【０１０６】ＤＭＦ（３０ml）中に、２−〔３−（４−
メトキシベンゾイル）−２−クロロフェニル〕アセトニ
トリル（４．０８ｇ、１４．２８mmol、１当量）〔上記
のとおりに調製〕及び３，６−ジクロロピリダジン
（２．１３ｇ、１当量）を溶解し、反応混合物を、窒素
雰囲気下に、０℃に冷却した。溶液に、９５％ＮａＨ
（０．７２ｇ、２．１当量）を、少量ずつ加えた。得ら
れた暗赤色の反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、室温
に加温し、１M ＨＣｌでクエンチした。生成物をエーテ
ル中に抽出し、抽出物を希ＨＣｌ、水及びブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に留去
し、燈色油状物５ｇを得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（３５／６５ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製
で、燈色泡沫物として、純品の｛２−〔３−（４−メト
キシベンゾイル）−２−クロロフェニル〕−２−（６−
クロロピリダジン−３−イル）｝−アセトニトリル
（３．００ｇ、収率５２％）を得た。

【０１０７】｛２−〔３−（４−メトキシベンゾイル）
−２−クロロフェニル〕−２−（６−クロロピリダジン
−３−イル）｝−アセトニトリル（３．０ｇ、７．５３
mmol）〔上記のとおりに調製〕、氷酢酸（５ml）、濃Ｈ
Ｃｌ（１０ml）及び水（５ml）を、還流温度で、一晩加
熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希
釈した。有機相を分離し、水、希ＮａＨＣＯ₃ 及びブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下
に蒸発させ、粗生の６−〔３−（４−メトキシベンゾイ
ル）−２−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン２．６６ｇを白色泡沫状物として得た。アセトン／
ヘキサンから再結晶して、６−〔３−（４−メトキシベ
ンゾイル）−２−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン（１．０４ｇ、収率３９％）を得た。mp 19
1.8〜193.0 ℃

【０１０８】２−クロロ−３−メチル安息香酸を２，３
−ジメチル安息香酸に代えた以外は、上記の実施例１及
び２と同様に処理を行い、２−｛〔３−（４−メトキシ
ベンゾイル）−２−メチル−フェニル〕−２−（６−ク
ロロピリダジン−３−イル）アセトニトリル｝及び
｛〔２−（４−メトキシベンゾイル）−６−メチル−フ
ェニル〕−２−（６−クロロピリダジン−３−イル）ア
セトニトリル｝の１：１混合物を得た。２−｛〔３−
（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルフェニル〕−
２−（６−クロロピリダジン−３−イル）アセトニトリ
ル｝をフラッシュクロマトグラフィー（３０／７０Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により単離し、その後、更に実施
例２に記載のように処理することにより、６−〔３−
（４−メトキシベンゾイル）−２−メチルベンジル〕−
２Ｈ−ピリダジン−３−オンに変換した。mp 158.3〜15
8.6 ℃

【０１０９】実施例３６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−フルオロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
合成メタノール（２９ml）中の２−フルオロフェニル酢酸
（３．８ｇ、２４．６５mmol）の溶液に、ｐ−トルエン
スルホン酸（２０mg）を加えた。反応混合物を、蒸気浴
上で１時間加熱した後、溶媒を真空下に留去した。シリ
カゲルのパッドを通して（酢酸エチル／エキサン：１０
／９０）、ろ過し、酢酸メチル２−フルオロフェニル
（４．３ｇ）を油状物として得た。

【０１１０】酢酸メチル２−フルオロフェニル（３．６
ｇ、２１．４mmol）〔上記のとおりに調製〕及び３，６
−ジクロロピリダジン（３．３５ｇ、２１．８mmol）
を、ＤＭＦ（２０ml）中に溶解した。鉱油中の６０％Ｎ
ａＨ（１．８６ｇ、４６．５mmol）を、１時間にわた
り、少量ずつ加えた。加えた後、混合物を１M ＮａＨＳ
Ｏ₄ ／氷中に注ぎ、生成物をエーテル中に抽出した。有
機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾
燥し、その後、真空下に濃縮した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１４％酢酸エ
チル、その後ヘキサン中２５％酢酸エチル）に付し、酢
酸メチル２−（２−フルオロフェニル）−２−（６−ク
ロロピリダジン−３−イル）（４．２５ｇ、収率６９
％）を燈色油状物として得たが、これは、更なる精製を
することなく次の工程で使用した。

【０１１１】メタノール（３０ml）中の酢酸メチル２−
（２−フルオロフェニル）−２−（６−クロロピリダジ
ン−３−イル）（４．２５ｇ、１４．８４mmol）〔上記
のとおりに調製〕の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２
ｇ／水１０ml）を加えた。１．５時間後、酢酸（１０m
l）を加え、一晩撹拌し続けた。生成物をエーテル中に
抽出し、抽出物を水、水性ＮａＨＣＯ₃ 及びブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に留去
し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中酢酸エチル１０％）に付し、６−（２−フ
ルオロベンジル）−３−クロロピリダジン（２．５６
ｇ）を油状物として得た。

【０１１２】６−（２−フルオロベンジル）−３−クロ
ロピリダジン（２．５ｇ、１１．２mmol）〔上記のとお
りに調製〕を、酢酸（１５ml）中に溶解した。酢酸ナト
リウム（３．３７ｇ、２４．８mmol）を加え、反応混合
物を、窒素雰囲気下に、１１０℃で加熱した。１．５時
間後、反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中
に抽出した。有機抽出物を、水、水性ＮａＨＣＯ₃ 及び
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真
空下に留去し、粗生成物をシルカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中酢酸エチル５０％）に付し、６−
（２−フルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オ
ン（１．５ｇ、収率５５％）を黄色固形物として得た。

【０１１３】塩化メチレン（２０ml）中の６−（２−フ
ルオロベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．
９ｇ、４．４mmol）〔上記のとおりに調製〕の溶液に、
周囲温度で、窒素雰囲気下に、ＡｌＣｌ₃ （１．７５
ｇ、１３．１mmol）を加えた。塩化２，４，６−トリク
ロロベンゾイル（１．９８ｇ、８．７８mmol）〔対応す
る酸から、ごく少量のＤＭＦ及び塩化オキサリル／塩化
メチレンによる処理により調製〕を、スラリーに加え
た。一晩撹拌した後、反応を氷でクエンチした。生成物
を酢酸エチルに抽出し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒
を真空下に留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（エーテル）に付し、不純な６−〔３−
（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６−フルオロ
ベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．４３
ｇ）を得た。アセトン／ヘキサン混合物から再結晶し、
純品の６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−フルオロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オン（０．３４ｇ、収率１８％）を固形物として得
た。mp 185.0〜185.3 ℃

【０１１４】２−フルオロフェニル酢酸を２−メトキシ
フェニル酢酸に代えた以外は、実施例３と同様に処理を
進め、６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンを得た。mp 178.8〜179.9 ℃

【０１１５】実施例４６−｛１−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイ
ル）−６−メチルフェニル〕エチル｝−２Ｈ−ピリダジ
ン−３−オンの合成ＤＭＦ（１５ml）中の６−（２−メチルベンジル）−３
−クロロピリダジン（２．０ｇ、９．１５mmol）〔２−
フルオロフェニル酢酸を、２−メチルフェニル酢酸に代
えた以外は、実施例３に記載のとおり処理を進めること
により調製〕の溶液に、ＮａＨ（０．４６１ｇ、１９．
２mmol）を加えた。５分後、ＭｅＩ（０．７ml、１０．
９８mmol）を加え、更に１０分間撹拌を続けた。反応混
合物を水に注ぎ、生成物をエーテル中に抽出し、ＭｇＳ
Ｏ₄ 上で乾燥した。溶媒を真空下に留去し、粗生の油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中
酢酸エチル１５％）に付し、６−〔１−（２−メチルフ
ェニル）エチル〕−３−クロロピリダジン（１．０ｇ）
を固形物として得、更に実施例３に記載のように処理を
進めることにより、６−｛１−〔３−（２，４，６−ト
リクロロベンゾイル）−６−メチルフェニル〕エチル｝
−２Ｈ−ピリダジン−３−オンに変換した。アセトン／
ヘキサンから再結晶することにより、純品の６−｛１−
〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６−メ
チルフェニル〕エチル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（０．２７ｇ）を得た。mp 221.2〜222.3 ℃

【０１１６】実施例５６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−メトキシベンジル〕−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン
−３−オンの合成乾燥ＤＭＦ（２ml）中の６−〔３−（２，４，６−トリ
クロロベンゾイル）−６−メトキシベンジル〕−２Ｈ−
ピリダジン−３−オン（０．５０ｇ、１．１８mmol）
〔実施例３に記載の方法により調製〕の溶液に、窒素雰
囲気下に、Ｃｓ₂ＣＯ₃ （０．７７ｇ、２当量）及びＭ
ｅＩ（０．１７ｇ、１当量）を加えた。２．５時間後、
反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈した。有機相を分離
し、１M ＮａＨＳＯ₄ 、水及びブラインにより洗浄し、
その後真空下に濃縮して、帯緑色油状物０．５ｇを得
た。フラッシュクロマトグラフィー（５０／５０〜７５
／２５：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後、アセトン／ヘキ
サンから再結晶して、６−〔３−（２，４，６−トリク
ロロベンゾイル）−６−メトキシベンジル〕−２−メチ
ル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．３１ｇ、収率６
０％）を得た。mp 149.8〜150.5 ℃

【０１１７】実施例６６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−エトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの
合成２，４，６−コリジン（２５０ml）中の６−〔３−
（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６−メトキシ
ベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２．５ｇ、
５．９mmol）〔２−フルオロフェニル酢酸を２−メトキ
シフェニル酢酸に代えた以外は、実施例３に記載のとお
り処理を進めることにより調製〕の溶液に、ヨウ化リチ
ウム（４．０ｇ、２９．７mmol）を加え、反応混合物
を、１６５℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温
に冷却し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機抽出
物をＨＣｌ水溶液（５％）、ＮａＨＣＯ₃ 及びブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。有機溶媒を、真空
下に留去し、粗生成物２．２５ｇを得、これをクロロホ
ルム／ヘキサンから再結晶することにより、純品の６−
〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６−ヒ
ドロキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（１．９７ｇ）を固形物として得た。mp 257.8℃

【０１１８】アセトン（５０ml）中の６−〔３−（２，
４，６−トリクロロベンゾイル）−６−ヒドロキシベン
ジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．５０ｇ、
１．２２mmol）〔上記のとおりに調製〕溶液に、ヨウ化
エチル（０．１ml、１．２２mmol）及び炭酸カリウム
（０．２５３ｇ）を加え、反応混合物を還流温度に加熱
した。３日後、有機物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び
水に分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し
た。溶媒を真空下に留去し、６−〔３−（２，４，６−
トリクロロベンゾイル）−６−エトキシベンジル−２Ｈ
−ピリダジン−３−オン〕及び６−〔３−（２，４，６
−トリクロロベンゾイル）−６−エトキシベンジル〕−
２−エチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの混合物を得
た。６−〔３−（２，４，６−トリクロロ−ベンゾイ
ル）−６−エトキシベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３
−オンを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル中ヘキサン３０％）により、固形物（０．２４
ｇ）として単離した。mp 163.5〜164.3 ℃

【０１１９】実施例７６−〔３−（４−メチルチオ−ベンゾイル）−２−クロ
ロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成乾燥ＤＭＦ（１．５ml）中の６−〔３−（４−クロロベ
ンゾイル）−２−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン
−３−オン（０．１２ｇ、０．３３mmol、１当量）〔実
施例２に記載のとおりに調製〕溶液に、窒素雰囲気下
に、ＮａＳＣＨ₃（０．０４７ｇ、２当量）を加えた。
反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、その後ＥｔＯＡ
ｃ及び１M ＨＣｌに分配した。有機相を分離し、水及び
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥した。溶媒を真
空下に留去し、６−〔３−（４−メチルチオ−ベンゾイ
ル）−２−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−
オン（０．１２ｇ）を油状物として得た。アセトンから
結晶させ、６−〔３−（４−メチルチオ−ベンゾイル）
−２−クロロベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（０．０８８ｇ、収率７２％）を黄褐色結晶物として得
た。mp 156.9〜157.2℃

【０１２０】実施例８６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−２
Ｈ−ピリダジン−３−オン〕の合成６−〔３−（２，４，６−トリクロロベンゾイル）−６
−ブロモベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（０．２０ｇ）〔２−フルオロフェニル酢酸を２−ブロ
モフェニル酢酸に代えた以外は、実施例３に記載のとお
りに処理を進めることにより調製〕及び５％Ｐ／Ｃ（１
００mg）を、エタノール（２０ml）中に懸濁した。この
混合物を、水素雰囲気下に、周囲温度、大気圧下で撹拌
した。３時間後、触媒をセライトを通してろ過すること
により除き、ろ液を真空下に蒸発させた。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中アセトン３０
％）により、６−〔３−（２，４，６−トリクロロベン
ゾイル）ベンジル〕−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
（０．１２ｇ）を固形物として得た。mp 149〜151 ℃

【０１２１】実施例９以下は、式（Ｉ）の化合物を含む代表的な製薬的配合物
である。

【０１２２】錠剤配合物以下の成分は、完全に混合し、一本線を刻んだ錠剤にプ
レスした。成分１錠剤当たりの量、mg 本発明の化合物 400 コーンスターチ 50 クロスカルメロースナトリウム 25 ラクトース 120 マグネシームステアリン酸塩 5

【０１２３】カプセル配合物以下の成分は、完全に混合し、固いゼラチンカプセルに
詰めた。成分１カプセル当たりの量、mg 本発明の化合物 200 噴霧乾燥のラクトース 148 マグネシュームステアリン酸塩 2

【０１２４】懸濁液配合物以下の成分は、混合し、経口投与用の懸濁液にした。成分量本発明の化合物 1.0 ｇフマル酸 0.5 ｇ塩化ナトリウム 2.0 ｇメチルパラベン 0.15ｇプロピルパラベン 0.05ｇ粒状の糖 25.5ｇソルビトール（70％溶液） 12.85 ｇＶ型ガムＫ（バンダービルト社） 1.0 ｇ風味料 0.035 ml 着色料 0.5 mg 蒸留水 100 mlまで適宜

【０１２５】注射し得る配合物以下の成分は、混合し、注射し得る配合物にした。成分量本発明の化合物 0.2 ｇナトリウムアセテ−緩衝液、 0.4M 2.0 ml 塩酸(1N)又は水酸化ナトリウム(1N) 適するpH値まで適宜水（蒸留、無菌） 20 ml まで適宜

【０１２６】局所用配合物局所用配合物は、以下の成分により調製した。成分量、ｇ本発明の化合物 10 スパン60 2 ツイーン（商標）60 2 ミネラル油 5 ペトロラタム 10 メチルパラベン 0.15 プロピルパラベン 0.05 BHA （ブチル化ヒドロキシアニソール） 0.01 水 100 まで適宜

【０１２７】上記の成分の水を除くすべてを、混合し、
撹拌しながら６０〜７０℃に加熱した。その後、６０℃
の十分な量の水を、激しく撹拌しながら加え、成分を乳
化し、その後総量１００ｇになるまで水を加えた。

【０１２８】坐剤配合物総量２．５ｇの坐剤は、本発明の化合物を、Witepsol
（登録商標）（飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ri
ches-Nelson Inc., New York）と混合して、調製し、以
下の構成を有する：本発明の化合物 500 mg Witepsol（商標）Ｈ−１５調節量

【０１２９】実施例１０生体外でのＣＯＸＩ及びＣＯＸII阻害生体外での本発明の化合物のＣＯＸＩ及びＣＯＸII阻害
活性は、特に精製されたＣＯＸＩ及びＣＯＸII酵素を、
J. Barnett et. al., Biochim, Biophys. Acta, 1209:
130-139 (1994)に記載のとおり調製して、使用すること
により測定した。

【０１３０】ＣＯＸＩ及びＣＯＸIIの試料は、ＥＤＴＡ
２mM及び１０％グリセロールを含むトリス−ＨＣｌ緩衝
液（５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．９）で希釈し、フェ
ノール２mMと共にまず５分間インキュベートし、その後
更に５分間ヘマチン１mMと共にインキュベートすること
により、再構成した。再構成したＣＯＸＩ及びＣＯＸII
酵素１２５μl を、ＤＭＳＯ２〜１５μl 又は担体ビヒ
クル（対照試料）中に溶解した本発明の化合物と共に、
振とう浴中で１０分間、室温でプレインキュベートし
た。この酵素反応を１−〔１４Ｃ〕アラキドン酸（８
０，０００〜１００，０００cpm/tube; 最終濃度２０m
M）２５μl を加えて開始し、反応を更に４５秒間放置
し、継続した。この反応を、２N ＨＣｌ１００μl 及び
水７５０μl を加えることにより終了させた。反応混合
物のアリコート（９５０μl)を、事前にメタノール２〜
３mlで洗浄し、蒸留水５〜６mlで平衡させたＣ₁₈Ｓｅｐ
−Ｐａｋカラム（J.T. Baker, Phillipsburg, NJ）１ml
上に装填した。酸素化された生成物を、アセトニトリル
／水／酢酸（５０：５０：０．１、v/v)３mlで、定量的
に溶離し、溶出液中の放射能をシンチレーション計数計
で測定した。

【０１３１】本発明の化合物は、この検定において活性
であった。

【０１３２】比較物としてのインドメタシン及び本発明
のいくつかの化合物のＣＯＸ阻害活性（ＩＣ₅₀として表
現、検定されたＣＯＸ酵素の５０％阻害をもたらす濃
度）は、表４に示した。

【０１３３】

【表５】

【０１３４】実施例１１細胞に基づく検定における、ＣＯＸＩ及びＣＯＸIIの阻
害：本発明の化合物の、細胞に基づく検定における、Ｃ
ＯＸＩ及びＣＯＸII阻害活性は、以下に記載のようにし
て測定した。

【０１３５】ＣＯＸ−１：細胞に関わるＣＯＸ−１に対
する試験化合物の阻害活性は、ヒト前単球ＴＨＰ細胞を
使用して測定した。細胞は、ＲＰＭＩ−１６４０培地
（Gibco)中の８×１０⁴ 細胞／ウェルの密度で、９６−
ウェルマイクロタイタープレート中で培養した。ＣＯＸ
−１活性は、３７℃で、スルホン酸ジメチル（ＤＭＳ
Ｏ、Aldrich)中のホルボール１２−ミリスチアート１３
−アセテート（ＰＭＡ、Sigma)０．１μM と共に、細胞
をインキュベートすることで認められた。４０〜４８時
間後、この培地を除き、細胞をリン酸塩緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ、Gibco)で２回洗浄し、ＤＭＳＯ中の所望の濃度の
試験化合物を含む新しい培地２２５μl/ウェル、又は担
体ビヒクル（対照ウェル）を加え、細胞を３７℃で３０
分間インキュベートした。その後、カルシウムイオノホ
アＡ２３１８７（Sigma)５μM を加え、更に１０分間、
インキュベートを続けた。プレートを氷に移すことによ
り、反応を終了させた。培養物の上澄みを移し、適切に
希釈し、各上澄み中に存在するトロンボキサンＢ₂(ＴＸ
Ｂ₂)の量を、ＥＬＩＳＡキット（Cayman Chemicals）を
用いて定量した。

【０１３６】ＣＯＸ−II：細胞に関わるＣＯＸ−２に対
する試験化合物の阻害活性は、ヒト包皮繊維芽細胞（Ｈ
ＦＦ）の一次培養物を使用して測定した。ＨＦＦ培養物
は、ＡＴＣＣから得られ、ＤＭＥＭ培地（Gibco)で成育
させ、１３〜３０継代で使用した。細胞は、９６−ウェ
ルマイクロタイタープレート中で、１０％子牛の胎児の
血清（Sigma)を含むＤＭＥＭ中の６〜８×１０⁴ 細胞／
ウェルの密度で培養し、接着するまで３７℃で培養し
た。培地を除き、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。ＣＯＸ
−２活性は、３７℃で、ホルボール１２−ミリステート
１３−アセテート（ＰＭＡ、Sigma)０．１μM 及びヒト
インターロイキン−１（Sigma)１ng/ml を含む新しいＤ
ＭＥＭと共に、細胞をインキュベートすることにより誘
導した。１６時間後、培地を除き、細胞をリン酸塩緩衝
食塩水（ＰＢＳ、Gibco)で２回洗浄した。ＤＭＳＯ中の
所望の濃度の試験化合物を含む新しい培地２００μl/ウ
ェル、又は担体ビヒクル（対照ウェル）を加え、細胞を
３７℃で３０分間インキュベートした。その後、カルシ
ウムイオノホアＡ２３１８７（Sigma)５μM を加え、更
に１０分間、インキュベートを続けた。プレートを氷に
移して、反応を終了させた。この培養物の上澄みを移
し、適切に希釈し、各上澄み中に存在するプロスタグラ
ンジンＥ₂(ＰＧＥ₂)の量を、ＥＬＩＳＡキット（Cayman
Chemicals）を用いて定量した。

【０１３７】本発明の化合物は、この検定において活性
であった。

【０１３８】本発明の化合物のうちのいくつかの、細胞
に基づく検定におけるＣＯＸＩ及びＣＯＸII阻害活性
（ＩＣ₅₀として表現）は、表５に示した。

【０１３９】

【表６】

【０１４０】実施例１２抗炎症性活性本発明の化合物の抗炎症性活性は、Winter C.A. et al.
(1962) "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of
the Rat as an Assay for Anti-inflammatoryDrugs". P
roc. Soc. Exp. Biol. Med. 111: 544-547 に記載の方
法に変更を加えて、ラットのカラゲーニン誘発による足
の浮腫の阻害を測定し、決定された。この検定は、ほと
んどのＮＳＡＩＤの抗炎症性活性のための生体内での第
一次のものとして用いられるものであり、ヒトでの効果
を推測するものと考えられている。要約すると、試験物
質は、容量１mlに調製された、ＮａＣｌの０．９％、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム０．５％、ポリソ
ルベート８０の０．４％、ベンジルアルコール０．９％
及び蒸留水９７．３％を含む水性賦形剤中の、溶液又は
懸濁液を、雌のラットに経口投与した。対照ラットは、
賦形剤のみを投与した。１時間後、０．９％塩水中の
０．５％カラゲーニン（IV型、Lambda, SigmaChemical
Co.）溶液０．０５mlを、右後ろ足の下足底部へ注射し
た。３時間後、このラットを、二酸化炭素雰囲気下に、
安楽死させ；後ろ足を下腿関節（tatso-crural）で切断
して除去し；次いで左右の後ろ足を計量した。各ラット
で、左足より右足の重量に増加がみられ、平均増加分を
各群で計算した。試験物質の抗炎症性活性は、賦形剤を
投与した対照群に対する、試験群の後ろ足の重量増加の
阻害割合として表現した。

【０１４１】本発明の化合物は、この検定において活性
であった。

【０１４２】本発明の化合物のいくつかの抗炎症性活性
（阻害割合として表現）は、表６に示した。

【０１４３】

【表７】

【０１４４】実施例１３生体内におけるエイコサノイド合成阻害生体内でエイコサノイド（eicosanoid）（プロスタグラ
ンジンＥ₂)合成を阻害する本発明の化合物の活性は、Fu
taki, M., et al.; (1993) "Selective Inhibition of
NS-398 on prostanoid production in inflamed tissue
in rat Carrageenan Air-pouch Inflammation" J. Pha
rm. Pharmacol. 45: 753-755 and Masferrer, J.L., et
al.; (1994) "Selective inhibition of inducible cy
clooxygenase 2 in vivo is Antiflammatory and Nonul
cerogenic" Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91: 3228-32
32に記載の方法に変更を加えた、ラットにおけるカラゲ
ーニン誘発性炎症（空嚢モデル）により、測定した。こ
の検定において、空嚢がラットに作られ、空嚢滲出液の
ＰＧＥ₂ レベルを、酵素免疫学的検定法により測定し
た。要約すると、雄のラットを６０：４０＝ＣＯ₂ ：Ｏ
₂ 混合物を用いて麻酔を行い、次いで、無菌状態下に、
背面近辺に、滅菌空気２０mlの皮下注射を行った。この
滅菌空気の注射は、皮下の「空嚢」を形成させるためで
ある。翌日、更に滅菌空気１０mlを、同様の方法で、前
回嚢を形成させた部位に注射した。試験物質を、容量１
ml/ 体重１００g で、ＮａＣｌの０．９％、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム０．５％、ポリソルベート
８０の０．４％、ベンジルアルコール０．９％及び蒸留
水９７．３％を含む水性賦形剤中の、溶液又は懸濁液を
経口投与した。対照ラットは、賦形剤のみを投与した。
３０分後、０．５％カラゲーニン（Sigma, Lambda, IV
型）溶液５mlを、空嚢へ注射した。この化合物を投与し
た３時間後、このラットを安楽死させた。０．９％無菌
食塩水中にインドメタシン１０μg/L 及びＥＤＴＡ５．
４mMを含む溶液１０mlを、空嚢に注射し；空嚢を切開
し、次いで滲出液を採取した。滲出液の総容量を記録
し、試料は、ＰＧＥ₂ 及び６−ケトＰＧＦ₁ をＥＬＩＳ
Ａ（Titerzyme （登録商標）、PerSeptiveDiagnostic
s）により、及びＴｘＢ₂ を放射能免疫検定法（New Eng
land Nuclear Research, Catalog No. NEK-037)によ
り、製造元の指示にしたがって分析した。

【０１４５】ＰＧＥ₂ の平均濃度を、各群で計算した。
試験物質の抗炎症性活性は、対照群に対する、試験群に
おけるＰＧＥ₂ 形成の阻害割合として表現した。

【０１４６】本発明の化合物は、この検定において活性
であった。

【０１４７】本発明の化合物のいくつか及び比較物とし
てのインドメタシンの抗炎症性活性（空嚢ＰＧＥ₂ 形成
の阻害割合として表現）は、表７に示した。

【０１４８】

【表８】

【０１４９】実施例１４鎮痛活性本発明の化合物の鎮痛活性は、Berkehkopf, J.W. and W
eichman, B.M. "Production of Prostacyclin in Mice
following Intraperitoneal Injection of Acetic Aci
d, Phenylbenzoquinone and Zymosan: Its Role in the
Writhing Response". Prostaglandins: 36: 693-70 (1
988) に記載の方法に変更を加えた、酢酸誘発性ラット
苦悶検定（Acetic Acid-induced Rat Writhing Assay）
により測定した。この検定は、ＮＳＡＩＤの鎮痛性活性
を評価するために用いられているいくつかの短期的な検
定のうちの１つであり、ヒトでの効果を推測するものと
考えられている。試験物質は、容量１ml/ 体重１００ｇ
で、ＮａＣｌの０．９％、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム０．５％、ポリソルベート８０の０．４％、
ベンジルアルコール０．９％及び水９７．３％を含む水
性賦形剤中の、溶液又は懸濁液を雄のSprague Dawleyラ
ットに経口投与した。対照ラットは、賦形剤のみを投与
した。化合物を投与した１時間後、０．７５％酢酸溶液
０．３ml／体重１００ｇを、腹腔内に注射した。この酢
酸注射は、一連の特徴的な苦悶応答を誘発するが、これ
を注射後１５〜３０分間にわたり数え上げた。試験物質
の鎮痛活性は、対照群に対する、試験群における苦悶の
阻害割合として表現した。

【０１５０】本発明の化合物は、この検定において活性
であった。

【０１５１】１０mg/kg での本発明の化合物のいくつか
の鎮痛活性（苦悶応答の阻害割合として表現）は、表８
に示した。

【０１５２】

【表９】

【０１５３】本発明の鎮痛活性は、ラットにおける佐剤
誘発性関節疼痛モデルを用いて測定もされるが、この疼
痛は、Winter C.A. and Nuss, G.W. (1966) "Treatmen
t ofAdjuvant Arthritis in rats with Antiinflammato
ry Drugs". Arthritis Rheum. 9: 394-403, and Winte
r, C.A., Kling P.J., Tocco, D.J. and Tanabe, K (19
79). "Analgestic activity of Diflunisal 〔MK-647;
5-(2,4-Difuluorophenyl)-salicylic acid〕in Rats wi
th hyperalgesia Induced by Freund's Adjuvant". J.
Pharmacol. Exp. Ther. 211: 678-685. に記載のよう
に、炎症を起こした膝関節を圧迫するか、曲げることに
対する動物の声による応答を評価するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 409/10 ２３７Ｃ０７Ｄ 409/10 ２３７ (72)発明者ジェームズ・パトリック・ダンアメリカ合衆国、カリフォルニア 94022、ロス・アルトス、ポルトラ・コート 270 (72)発明者エリック・ブライアン・シューグランアメリカ合衆国、カリフォルニア 94043、マウンテン・ビュー、デル・アベニュー 442 (72)発明者デビッド・バーナード・スミスアメリカ合衆国、カリフォルニア 94403、サン・マテオ、ウエスト・40ティエイチ・アベニュー 218

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、破線は、場合による結合を表し；Ｒ₁ は、Ｈ、ハロ、ア
ルキル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ又はアシルアミノであり；Ｒ₃ 及びＲ₄
は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ又
はヒドロキシであり；Ｒ₅ は、Ｈ、ハロ、アルキル、ア
ルキルチオ、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アル
キニル又はアルケニルであるが；但し、Ｒ₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ
₄ 及びＲ₅ の少なくとも１つは、Ｈであり；Ｒ₇ は、
Ｈ、アルキル、シアノ又はアミドであり；Ｒ₁₀は、式
（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）：【化２】（式中、Ｘは、Ｏ又はＳであり；Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、
独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルキルオキシ又はア
ルキルチオであり；そしてＲ₁₄は、Ｈ、ハロ、アルキ
ル、アルキルチオ、アルキルオキシ、アルケニルオキ
シ、アルキニル、アルケニル又は−ＳＯ₂ Ｒ₁₇（ここ
で、Ｒ₁₇は、アルキル又は−ＳＯ₂ ＮＲ₁₈Ｒ₁₉（ここ
で、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、独立して、Ｈ又はアルキルであ
る）である）である）で示される基であるが；但し、Ｒ
₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びＲ₁₆のうち少なくとも２つ
は、Ｈであり、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びＲ₁₆のうち
２つだけがＨの場合には、水素以外の置換基は、すべて
隣接しておらず；Ｒ₁ もＲ₃ もＨでない場合には、Ｒ₁₂
及びＲ₁₆の少なくとも１つは、Ｈであり；そしてＲ
₂₀は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル又はアルケニルである）で示される化合物、及びそれ
らの製薬的に許容し得る塩。
【請求項２】請求項１の化合物の治療的有効量及び製
薬的に許容し得る賦形剤を含む製薬的組成物。