CN111194213A - 使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染 - Google Patents

使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染 Download PDF

Info

Publication number
CN111194213A
CN111194213A CN201880061684.2A CN201880061684A CN111194213A CN 111194213 A CN111194213 A CN 111194213A CN 201880061684 A CN201880061684 A CN 201880061684A CN 111194213 A CN111194213 A CN 111194213A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
group
compound
vancomycin
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880061684.2A
Other languages
English (en)
Inventor
S·詹森
M·拉杰塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aobao Bioscience Co Ltd
Original Assignee
Aobao Bioscience Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2017903033A external-priority patent/AU2017903033A0/en
Application filed by Aobao Bioscience Co Ltd filed Critical Aobao Bioscience Co Ltd
Publication of CN111194213A publication Critical patent/CN111194213A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明一般性涉及取代的硝基苯乙烯化合物在治疗金黄色葡萄球菌和肠球菌感染中的用途。在特别的方面，本发明涉及这些化合物在治疗金黄色葡萄球菌感染中的用途，其中所述细菌对万古霉素有一定的耐受性。

Description

使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染
提交数据
本申请与2017年8月1日提交的澳大利亚专利申请号2017903033相关并要求其优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般性涉及取代的硝基苯乙烯化合物在治疗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肠球菌(Enterococcal)感染中的用途。在特别的发明，本发明涉及这些化合物在治疗金黄色葡萄球菌感染中的用途，其中所述细菌对万古霉素有一定的耐受性。
背景技术
抗生素是对抗病原微生物最广泛使用的药剂。抗生素万古霉素是临床上重要的糖肽类抗生素的主要成员，其可用于对抗威胁生命的和耐药的革兰氏阳性细菌感染。自20世纪50年代开始使用以来，万古霉素已列入世界卫生组织的基本药物目录(2013)，该目录列出了基本卫生系统所需的最重要药物。
然而，自1980年以来，对抗生素产生耐受性的临床细菌分离株的比例不断增加。抗微生物剂耐受性的稳定增加是对广泛使用抗生素的进化反应。抗生素耐受性革兰氏阳性细菌病原体，包括万古霉素耐受性肠球菌(VRE)、艰难梭菌(Clostridium difficile)感染(CU)和甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(MRSA)，已成为全球公共卫生的严重关注问题。特别是，发现MRSA和VRE的发病率正在增加。
万古霉素耐受性肠球菌的出现日益增多，导致疾病控制中心的医院感染控制实践咨询委员会(Hospital Infection Control Practices Advisory Committee，HICPAC)制定了使用万古霉素的指南。美国国家过敏和感染性疾病研究所(National Institute ofAllergy and Infectious Diseases，NIAID’s)的优先病原体清单包括屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)(2014年新增)和金黄色葡萄球菌，它们是“其他新兴感染性疾病/病原体”。
MRSA在临床上特别成问题，因为它是多重耐药的并且对于许多常见的临床抗生素均是难治的。MRSA被认为是通过自然选择过程对β-内酰胺抗生素产生耐受性的任何金黄色葡萄球菌菌株，所述β-内酰胺抗生素包括青霉素类(甲氧西林、双氯西林、纳夫西林、苯唑西林等)和头孢菌素类。这种耐受性的进化不会导致该生物体比不具有抗生素耐受性的金黄色葡萄球菌菌株具有更强的固有毒性，但是耐受性的确使得用标准类型的抗生素更难以治疗MRSA感染，因此更加危险。
万古霉素，以前是MRSA的金标准治疗剂，由于出现了万古霉素耐受的和万古霉素中度耐受的(vancomycin-intermediate)金黄色葡萄球菌(VRSA和VISA)，因此变得越来越无效。1997年日本首次报道了对万古霉素敏感性降低的MRSA分离株(Hiramatsu K.等人(1997))。该分离株对万古霉素的最低抑制浓度(MIC)仅适度提高，在3-8mcg/ml的范围内，并被称为对万古霉素中度耐受的(vancomycin intermediatee-resistant)金黄色葡萄球菌(VISA)。在世界各地鉴定出的MRSA分离株中，越来越多地报道了VISA。尽管其MIC值适度增加，但VISA分离株感染的万古霉素治疗通常以治疗失败而告终(Linares J.(2001)；Fridkin SK,等人(2003))。2002年，美国报道了首例万古霉素耐受的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株(万古霉素MIC值大于100μg/ml)(Sievert D.M.等人(2008))。
在最初描述了万古霉素中度敏感菌株(VISA)之后不久，1997年首次描述了万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌(hVISA)的杂合抗性亚群(Hiramatsu K.等人(1997))。hVISA的最低抑制浓度(MIC)在中等敏感范围内，被认为可能代表了向完全VISA种群发展的一步。虽然很少有对高水平万古霉素耐受性的报道，但VISA和hVISA更常见，并与临床失败有关。显然，对这种分离株使用万古霉素疗法是不可能的。因此，临床医生不断受到金黄色葡萄球菌引起的感染的挑战，疑似的金黄色葡萄球菌和其他万古霉素耐受性细菌感染的治疗变得越来越复杂。
随着万古霉素耐受性菌株的流行增加，将需要具有万古霉素长效性和可靠性的新抗生素来抑制其影响。该需求产生的同时，大多数主要制药公司都停止了抗生素的开发工作。抗生素开发下降的原因在很大程度上是经济上的，这是由于患者短期使用，对耐受细菌具有活性的新抗生素的限制使用，以及批准的监管标准提高所致。
因此，防止感染性疾病不仅取决于当前抗微生物药剂的有效管理，而且还取决于新型化合物的开发以及新微生物靶标的确定，以解决由耐药性人类和动物病原体的产生引起的严重问题(Boucher H.W.(2010))。不幸的是，开发性药物达到并完成临床开发的可能性很小(Payne，D.J.等人(2007)，因此始终迫切需要确定新的靶标和药剂。特别地，存在未满足的对于有效治疗和/或预防抗生素耐受性金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和屎肠球菌相关感染的需求，包括由MRSA、VRE、VISA和VRSA引起的感染。
已经报道了几种苄基硝基乙烯的抗微生物性质(Nicoletti G.等人(2013)，Schales,O.和Graefe,H.A.(1952)，Worthen,L.R.和Bond,H.W.(1970)，Milhazes,N.等人(2006))。Nicoletti等人调查了23种苄基硝基烯烃对一组具有临床意义的细菌(Vincent,C.等人(2000))和真菌物种(Worthen,L.R.和Bond,H.W.(1970))的构效关系(SAR)。SAR研究显示硝基乙烯基和硝基丙烯基侧链对抗微生物活性的重要性，Park和Pei认为这对于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是必不可少的，其中硝基丙烯基取代基活性最高(Park,J.和Pei,D.(2004))。这23种化合物显示出在物种之间不同的广谱的抗微生物活性，对革兰氏阳性细菌和真菌的活性最大，而对肠道革兰氏阴性杆菌(rods)的活性最小。活性最高的化合物之一是取代的硝基苯乙烯化合物和酪氨酸模拟物，3,4-亚甲基二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯。其对许多革兰氏阴性和大多数革兰氏阳性细菌物种以及许多真菌物种均具有广谱的杀微生物作用，并且对严格的厌氧菌和细胞内病原体，包括结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)和恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)具有活性(Nicoletti G.等人(2013)，Denisenko,P.P.(2002)，White,K.S.(2008))。它对小鼠和鸡的口服毒性低，并且很难从肠道吸收(Nicoletti G.等人(2013)，Nicoletti A.等人(2004)。
发明内容
本发明的第一个方面提供一种治疗患者中的金黄色葡萄球菌感染的方法，其中所述金黄色葡萄球菌对万古霉素具有至少部分耐受性，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
Figure BDA0002421571610000041
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure BDA0002421571610000042
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基(arylsulphenyloxy)、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基(alkylsulphenyl)、芳基亚硫酰基(arylsulphenyl)、羰基烷氧基(carboalkoxy)、羰基芳氧基(carboaryloxy)、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物，或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
在一个实施方案中，在式I化合物中，X和Y相同或不同，并且选自O和N，更优选X和Y均为氧。
在一个实施方案中，在式I化合物中，R1和R2相同或不同，并且选自氢、羟基、卤素或任选取代的C1-6烷基。
在式I化合物中，优选R3至R5相同或不同，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基。优选地，卤素为氯或溴。
式I化合物的E异构体是优选的。
在一个实施方案中，式I化合物中X、Y、
Figure BDA0002421571610000051
R6和R7如上定义；R1和R2相同或不同，并且选自氢、羟基、Cl、Br和C1-4烷基；以及R3至R5相同或不同，并且选自氢、羟基、Cl、Br、硝基、C1-4烷氧基或C1-4烷基。
式I化合物的具体示例如下：
X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)(BDM-I)
Figure BDA0002421571610000052
X和Y为O，并且R1至R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯)
Figure BDA0002421571610000053
X为N，Y为NH，R1为甲基，并且R2和R3为氢(苯并咪唑-5-β-硝基丙烯)
Figure BDA0002421571610000061
X为N，Y为NH，R1为氢，R2为甲基，并且R3不存在(2-甲基苯并咪唑-5-β-硝基乙烯)
Figure BDA0002421571610000062
X为O，Y为N，R1和R2为氢，并且R3不存在(苯并噁唑-5-β-硝基乙烯)
Figure BDA0002421571610000063
X为N，Y为O，R1和R2为甲基，并且R3不存在(2-甲基苯并噁唑-5-β-硝基丙烯)
Figure BDA0002421571610000064
在一个优选的实施方案中，化合物为：X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲基二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)(BDM-I)
Figure BDA0002421571610000065
本发明的第二方面提供一种治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的方法，其中所述感染在万古霉素治疗后没有被解决，所述方法包含向所述患者施用本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
在特别的实施方案中，所述化合物为BDM-I。
本发明的第三方面提供一种治疗患者中肠球菌感染的方法，所述方法包含向所述患者施用万古霉素或其衍生物和本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
在特别的实施方案中，肠球菌属(Enteroccus)为vanB VRE并且式I化合物为BDM-I。在某些实施方案中，所述肠球菌(Enterococcus)为粪肠球菌或屎肠球菌。
本发明的另一方面提供一种组合物，其包含万古霉素或其衍生物和本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的组合。
在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
在实施方案中，所述金黄色葡萄球菌为MRSA、VRSA、VISA或hVISA。
在一个实施方案中，如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和万古霉素或其衍生物以一起足以治疗受试者中疾病或病症的量存在于组合物中。在一个实施方案中，如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和万古霉素或其衍生物以协同有效的量存在于组合物中。在一个实施方案中，如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物和/或万古霉素或其衍生物以少于试剂单独使用的最低抑制浓度(MIC)的量存在于组合物中。
附图说明
图1：在BDM-I存在下，在110天的时间内连续传代的一式三份Sa375培养物的平均BDM-I MIC。当能够(或不能够)以较高的BDM-I浓度维持生长时，收集样品进行MIC测试。误差线表示标准偏差。
图2：vanB VRE临床分离株的BDM-I和万古霉素棋盘格测试(checkerboardassays)(通过肉汤微量稀释法)。单个MIC用红色表示，灰色方框中的数字表示不同BDM-I和万古霉素组合的FICi值。X表示生长，并且每个棋盘格测试重复三次(每次相同的结果)。请注意，如果MIC为≤4mcg/ml，则屎肠球菌分离株被认为对万古霉素敏感。
具体实施方式
本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而并非旨在进行限制。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。类似于或等同于本文描述的那些材料和方法的任何材料和方法都可以用于实施本发明。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”或变体如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为暗示包括陈述的元素或整数或元素或整数的组，但不包括排除任何其他元素或整数或元素或整数的组。
“由……组成(consisting of)”是指包括并且限于短语“由……组成”之后的任何事物。因此，短语“由……组成”表示所列出的元素是必需的或强制性的，并且不能存在其他元素。“基本上由……组成(consisting essentially of)”是指包括在该短语之后列出的任何元素，并且限于不干扰或不影响本公开中针对所列元素所规定的活性或作用的其他元素。因此，短语“基本上由……组成”表示所列出的元素是必需的或强制性的，但是其他元素是可选的，并且可能存在或可能不存在，这取决于它们是否影响所列出的元素的活性或作用。
如本文所用，除非上下文另外明确指出，单数形式的“一(a)”，“一(an)”和“该(the)”包括复数方面。因此，例如，提及“一个细菌”包括单个细菌，以及两个或更多个细菌。提及“一个微生物”包括一个微生物，以及两个或多个微生物；等等。
本公开部分基于发明人的发现，即甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌中BDM-I的MIC与万古霉素的MIC之间存在反比关系。这种“跷跷板(see-saw)”效应表明使用BDM-I在治疗至少对万古霉素有一定耐受性的MRSA感染中的优势。本发明人还已经注意到BDM-1和万古霉素之间针对肠球菌的协同作用。
在第一方面，本发明提供一种治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的方法，其中所述金黄色葡萄球菌对万古霉素具有至少部分耐受性，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
在第二方面，本发明提供一种治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的方法，其中所述感染在万古霉素治疗后没有被解决，所述方法包含向所述患者施用本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
在第三方面，本发明提供一种治疗患者中肠球菌感染的方法，所述方法包含向患者施用万古霉素或其衍生物和本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。
在特别的实施方案中，所述肠球菌属为vanB VRE并且式I化合物为BDM-I。在某些实施方案中，所述肠球菌为粪肠球菌或屎肠球菌。
在第四个方面，本发明提供一种组合物，其包含万古霉素或其衍生物和本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的组合。
在第五个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的药物中的用途，其中所述金黄色葡萄球菌对万古霉素具有至少部分耐受性。
在第六个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的药物中的用途，其中所述感染在万古霉素治疗后没有被解决。
在第七个方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗患者中肠球菌感染的药物中的用途，其中所述药物以与万古霉素或其衍生物的组合施用。
在特别的实施方案中，所述化合物为BDM-I。
在式(I)化合物中，术语“杂原子”指O、N或S。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，优选氯和溴。
术语“烷氧基”在本文中以其最广义使用，是指直链、支链或环状含氧基团，每个基团具有烷基部分，优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基。这种烷氧基的示例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“C1-4烷基”或“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链、支链或环状烃基。这种烷基的示例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
式I化合物的盐优选是药学上可接受的，但是应该理解，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为它们可用作制备药学上可接受的盐的中间体。药学上可接受的盐的示例包括药学上可接受的阳离子的盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵的盐；药学上可接受的无机酸的酸加成盐，例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的盐；或药学上可接受的有机酸的盐，例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘液酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸和缬草酸。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”指由基本化合物制得的化合物，该化合物基本达到与基本化合物相同的药物作用。
另外，本文定义的某些式(I)化合物可以与水或常规有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物涵盖在本发明的范围内。
与式I化合物相关的术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。此外，本发明进一步包括利用化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。
在一个实施方案中，在式I化合物中，X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲基二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)，并且化合物具有以下结构：
Figure BDA0002421571610000101
BDM-I
万古霉素作为预防或抑制革兰氏阳性细菌生长的抗生素是本领域熟知的。特别地，万古霉素用于治疗或预防由革兰氏阳性细菌引起的细菌感染。
如本文所用的术语“万古霉素衍生物”是指具有衍生自万古霉素的结构的化合物，其具有与万古霉素相同或基本相似的生物学活性和理化性质。示例包括但不限于万古霉素的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐、和N-氧化物。在本文公开内容的上下文中，提及万古霉素的生物活性是指其对革兰氏阳性细菌生长的抑制或杀生物活性。
本发明人已经发现伴随着万古霉素MIC增加的细菌细胞壁厚度的增加导致BDM-I敏感性的增加。符合该发现的证明是，增加BDM-I MIC会导致细胞壁厚度的减少，这与万古霉素MIC的减少有关。本发明还注意到在BDM-I和万古霉素之间对vanB万古霉素耐受性肠球菌的敏感性具有协同作用。
因此，在另一方面，提供了一种增加万古霉素或其衍生物对肠球菌的杀生物活性的方法，该方法包括使肠球菌与万古霉素或其衍生物以及本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物接触。
在一个实施方案中，将万古霉素或其衍生物与本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物一起使用或施用，以抑制或预防抗生素耐受性细菌的生长或治疗、抑制或预防抗生素耐受性细菌的感染。
在一个实施方案中，所述抗生素耐受性细菌为万古霉素耐受性细菌。
应当理解，提及“万古霉素耐受性细菌”包括万古霉素耐受性革兰氏阳性菌株，它们既完全耐受万古霉素对生长的抑制或预防，又需要高水平的万古霉素来预防或抑制细菌的生长。
如本领域已知的，存在三类万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌，它们在万古霉素敏感性方面不同。万古霉素中度耐受的金黄色葡萄球菌(VISA)、异质万古霉素中度耐受的金黄色葡萄球菌(hVISA)和高水平万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌(VRSA)。VISA也被称为GISA(糖肽中度耐受的金黄色葡萄球菌)，表明对所有糖肽抗生素显示耐受性。MRSA还显示出对万古霉素的中度耐受性和完全耐受性。如本文所用，提及万古霉素耐受性金黄色葡萄球菌应被理解为是指证明对万古霉素具有一定耐受性的所有金黄色葡萄球菌菌株，包括VISA、hVISA、VRSA、GISA和MRSA。
不将本发明限制于任何一种理论或应用方式，本发明人已经发现，与这些抗生素耐受性细菌菌株单独暴露于每一个化合物相比，式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与万古霉素的组合显著降低了vanB VRE的细菌生长。因此，在本文公开的一个实施方案中，VRE包含vanB耐受性基因。
在一个实施方案中，万古霉素或其衍生物和式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物为药物组合物形式。
因此，在本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其用于减少受试者的细菌生长或用于预防、抑制或治疗受试者的细菌感染的方法，所述组合物包含万古霉素或其衍生物和本文所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本文所用的“药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂”是用于将本文中允许(enabled)的组合物递送给受试者的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或载体。载体可以是液体或固体，并且在选择时应考虑计划的给药方式。从与组合物的其他成分相容并且对受试者无害的意义来讲，每种载体必须是药学上“可接受的”。
万古霉素或其衍生物和式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物以协同有效量存在于组合或组合物中。
万古霉素或其衍生物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的“协同有效量”是指组合或组合物中每种组分的量，其对于抑制或预防细菌生长产生大于每种组分的相加作用的功效。本领域技术人员将充分了解可用于确定两种化合物在抗微生物测试中的作用的特定方法。例如，通常使用棋盘格、分级抑制浓度(fractional inhibitoryconcentration(FIC))和时间杀灭测试方法。协同作用可以根据分级抑制浓度(FIC)指数来定义，该指数是组合中所用的每种药物的FIC的总和，如Sande等人,p.1080-1105,A.Goodman等人编辑,The Pharmacological Basis of Therapeutics,MacMillanPublishing Co.,Inc.,New York(1980)所描述。在严格的科学的且优选的情况下，定义协同作用由小于0.5的FIC指数定义，即，当每种药物如果单独使用需要产生相同的作用(即每种药物的最小抑制浓度(MIC))的四分之一或更少浓度的组合产生50％的抑制作用时。在此严格定义下，FIC指数为0.5定义了累加响应。在用于本文目的的更宽泛的定义下，协同有效量由小于1.0的FIC指数定义，即，当每种药物的MIC的一半或更少的组合产生50％抑制时。在这个较宽泛的定义下，FIC指数为1.0定义了累加响应。在该试验下，可以从万古霉素或其衍生物与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的各种组合对于细菌生长的剂量响应曲线制得等效线图，其中协同作用由线下的点表示，线连接万古霉素或其衍生物的为1的FIC指数与式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的为1的FIC指数。该标准允许人员确定所测试组合的MIC，从而提供获得协同混合物所需的每种组分的MIC。确切的量将取决于，例如特定的革兰氏阳性细菌菌株和所采用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物或万古霉素或其衍生物的结构。
本领域技术人员将认识到，由于上述计算中的固有局限性，实际剂量可以在相对宽的范围内变化，并且根据本领域的现有技术，将能够更精确地确定将要有效产生协同效果所使用的组分的那些量。
提及如本文所定义的“协同作用”也应被理解为是指包含万古霉素或其衍生物和式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的组合的组合物的抗菌活性。不将本发明限制于任何一种理论或作用方式，协同的抗菌活性包括万古霉素的抗菌活性的增加(enhancement)或增强(potentiation)。协同活性还包括抑制、减少或预防革兰氏阳性细菌生长所需的每种试剂的剂量或MIC的降低。
用于确定特定抗微生物剂的MIC的合适方法是本领域技术人员熟知的。在一个示例性例子中，万古霉素或式I化合物或其衍生物或药用盐的MIC均可以使用CLSI指南(Performance standards for antimicrobial susceptibility testing,17thinformational supplement(M100-517)Wayne,Pa:Clinical and Laboratory StandardsInstitute；2007.Clinical and Laboratory Standards Institute)通过琼脂稀释法确定。然而，本领域技术人员将理解，可以使用任何合适的确定MIC的方法。
根据临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)和美国食品药品监督管理局(FDA)的解释性标准，金黄色葡萄球菌被认为在MIC≤2mcg/ml对万古霉素敏感，而如果MIC为4至8mcg/ml则对万古霉素中度耐受。欧洲抗微生物断点协调委员会(European Committee to Harmonize Antimicrobial Breakpoints，EUCAST))认为，如果MIC≤2mcg/ml，则金黄色葡萄球菌对万古霉素耐受。
如果MIC≤4mcg/ml，则屎肠球菌分离株被认为对万古霉素敏感。
显然，具体剂量的“量”将随着诸如所治疗的特定病情，受试者的身体状况，所治疗的受试者的类型，治疗的持续时间，同时疗法的性质(如果有)，以及所采用的特定制剂和式(I)化合物或其衍生物的结构等因素而变化。可以利用的万古霉素的剂量是本领域熟知的。
本发明的组合物可以另外与其他药物组合以提供有效的组合。其旨在包括药物活性剂的任何化学相容的组合，只要该组合不消除本文所述的组合或组合物的活性即可。其他试剂的非限制性示例是抗微生物剂。
应当理解，本文所述的组合或组合物和另一种药物可以分开、顺序或同时施用。在治疗微生物感染时可以使用的其他药物包括其他抗感染剂，例如抗生素。
本文所描述的关于组合或组合物的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”意指将组合或组合物引入需要治疗的受试者的系统中。当本文描述的组合或组合物与一种或多种其他活性剂组合提供时，“施用”及其变体应被理解为包括化合物和其他活性剂的同时和/或顺序引入。
在本发明的任何方法的特定实施方案中，组合疗法的两种组分在彼此的10天内，彼此的5天内，彼此的24小时内施用或同时施用。这些化合物可以一起配制为单一组合物，或者可以分开配制和施用。治疗的持续时间取决于所治疗的细菌感染的类型，受试者的年龄和状况，受试者疾病的阶段和类型，以及受试者对治疗的反应。另外，具有更大细菌感染风险的人(例如，正在接受外科手术的人)可以接受预防性治疗。
各种实施方案的施用途径包括但不限于局部、经皮和全身施用(例如静脉内、肌内、皮下、吸入、直肠、颊、阴道、腹膜内、关节内、眼内或口服施用)。如本文所用，“全身施用”是指所有非皮肤施用途径，并且具体地排除了局部和透皮施用途径。在一个实施方案中，施用是静脉内和/或口服施用。
在组合疗法中，可以独立控制组合中每种组分的施用剂量和频率。例如，一种化合物可以每天施用三次，而第二种化合物可以每天施用一次。可以在包括休息时间在内的开-关循环中给予组合治疗，以使受试者的身体有机会从任何尚未预料到的副作用中恢复。化合物也可以一起配制，使得一次施用可以递送两种化合物。
本文所述的组合或组合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物/万古霉素或其衍生物的组合)的施用可以通过任何合适的方式进行，其在目标部位产生足以治疗革兰氏阳性细菌感染的量或有效减少细菌生长的量。化合物可以任何合适的量包含在任何合适的载体物质中，并且通常以占组合物总重量的1-95％的量存在。可以以适合于口服、肠胃外(例如静脉内、肌肉内)、直肠、经皮、鼻内、阴道、吸入、皮肤(贴剂)或眼内施用途径的剂型提供组合物。因此，组合物可以是例如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、凝胶剂包括水凝胶、糊剂、软膏剂、霜剂、膏药、浸液、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂的形式。可以根据常规药学实践来配制药物组合物(参见，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，ARGennaro编辑，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999，MarcelDekker，New York)。
可以以本领域已知的多种方式配制组合或组合物中的每种试剂。例如，第一和第二试剂可以一起或分开配制。合意地，将第一和第二试剂一起配制以用于试剂的同时或接近同时施用。
本文所用的术语“治疗”涵盖受试者，优选哺乳动物，更优选人的病症或疾病的任何治疗，并且包括：(i)预防可能易患疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生的疾病或病情；(ii)抑制疾病或病症，即阻止其发展；(iii)减轻疾病或病症，即引起病症的消退；或(iv)减轻由疾病引起的病症，即疾病的症状。
如本文所用，术语“预防”是指预先施用药物以避免或预防疾病或障碍的一种或多种症状的出现。医学领域的普通技术人员认识到术语“预防”不是绝对术语。在医学领域中，应理解为是指预防性施用药物以实质上减少病症的可能性或严重性，或病症的症状，这是本公开中旨在的意义。如在本领域的标准文本中使用的“医师的案头参考(Physician’sDesk Reference)”，关于障碍或疾病的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指在疾病或障碍本身完全显现之前避免疾病或障碍的起因、影响、症状或进展。
本文提及的所有专利、专利申请和出版物均通过引用全文并入本文。
本领域技术人员将理解，本文描述的发明除了具体描述的之外还可以进行变化和修改。应当理解，本发明包括所有落入本发明精神和范围内的此类变化和修改。本发明还单独地或共同地包括在本说明书中提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何两个或多个的任何和所有组合。
实施例
实施例1
BDM-I和万古霉素与MRSA的相互作用
分离株MIC测试和统计学分析
本研究选择了103种MRSA菌血症分离株(来自利物浦医院，悉尼，澳大利亚)。通过CLSI(临床实验室标准协会(Clinical Laboratory Standards Institute)，针对有氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验方法(Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically)：第9版：批准标准M07-A9，CLSI，韦恩，PA，USA，2012.2012)描述的肉汤微量稀释法(BMD)使用CAMHB(Oxoid-ThermoFisher,Hampshire,UK)确定BDM-I的MIC，BDM-I的浓度范围为1至10mg/L，增量为1mg/L。所有分离株之前均接受过万古霉素MIC测试和hVISA/VISA鉴定(van Hal，Barbagiannakos等人，2011；van Hal,Jones等人，2011)。使用斯皮尔曼检验(Spearman’s test)完成用于确定变量之间相关性的统计分析；P<0.05被认为具有显著性。使用SPSS统计软件(版本22.0；SPSS Inc，Chicago，IL，USA)完成计算。
体外突变体产生
在大约110天的时间内，对两个MRSA分离株Sa057(VSSA)和Sa375(VISA)完成了一式三份系列的诱导实验。在此期间，每天在补充了浓度不断增加的BDM-I的Luria Bertani肉汤(Luria Bertani broth，LBB)中对分离株进行传代，随着LBB BDM-I浓度的增加，分离株储存在-80℃以用于进一步分析。
全基因组测序
根据制造商的说明，使用ISOLATE基因组DNA提取试剂盒(Bioline，London ENG)提取的基因组DNA构建DNA文库。使用用于离子激流(Ion Torrent)的NEBNext快速DNA片段化和文库制备套件(NEBNext Fast DNA Fragmentation&Library Prep Set)(New EnglandBiolabs，Ipswich USA)和Ion Xpress Plus片段文库试剂盒(Life Technologies，Carlsbad USA)，按照制造商的说明生成了400bp的条形码文库。然后使用热循环仪扩增条形码文库，随后使用Agencourt AMPure XP试剂(Beckman Coulter，Brea USA)进行纯化。然后将纯化的文库合并在一起，并按照制造商的说明使用Ion OneTouchTM2系统(LifeTechnologies)结合到Ion SphereTM颗粒上进行富集和克隆扩增。使用Qubit 2.0荧光计(Life Technologies)完成扩增文库的定量。将DNA样品加载到Ion 318TM v2芯片(LifeTechnologies)上，并根据制造商的说明进行测序。随后，使用CLC Genomics Workbenchver.7.0.3(CLCbio，N Aarhus DEN)分析了全基因组测序读数。
Sa375突变体的电子显微镜学
全基因组测序后，对Sa375突变体完成透射电子显微镜术(TEM)。将每个突变体Sa375分离株以及祖先Sa375和Sa057分离株的过夜培养物离心，然后重悬在0.1M二甲砷酸盐缓冲液(pH 7.4)的2.5％戊二醛溶液中。固定至少4小时后，将缓冲液换成2％四氧化锇，然后用乙酸钠冲洗，最后用乙酸铀酰染色60分钟。然后将样品在乙醇中脱水，然后用Spurr树脂在丙酮(1：1)中渗透30分钟，然后再次在6：1树脂中渗透22小时。然后允许样品在70℃进行15小时的聚合反应，然后使用装有Soft Imaging Systems MegaView III CCD相机(Munster，德国)的80kV的Morgagni 268D透射电子显微镜(FEI，Eindhoven，荷兰)进行切割并成像。总共对十个单独的细胞进行了十次测量。
结果
使用BMD方法确定了一批具有不同万古霉素敏感性的临床MRSA分离株的BDM-I的MIC。MIC范围为2-5mg/L，VSSA(n＝43)、hVISA(n＝54)和VISA分离株的平均值分别为3.42、3.28和2.5mg/L(表1)。有趣的是，与之前确定的这些菌株的万古霉素MIC相比，观察到“跷跷板”效应，因为BDM-I的MIC呈反比相关(Rho＝-0.24；P＝0.0145)。这在表1中得到了最好的说明，其中VSSA分离株的平均BDM-I MIC高于hVISA和VISA分离株的平均BDM-I MIC。
表1：通过BMD确定的BDM-I和万古霉素的平均MIC和MIC50值，其中根据万古霉素表型将分离株分组。值得注意的是，BDM-I MIC与万古霉素MIC之间呈反比相关
Figure BDA0002421571610000181
为了进一步探索BDM-I的抗微生物潜力以及在BDM-I MIC和万古霉素MIC之间观察到的反比关系，本发明人评估了MRSA分离株(选自以上收集物)在延长的暴露时间下发展增加的BDM-I MIC的能力；在浓度不断增加的BDM-I存在下，将两种MRSA分离株Sa057(VSSA)和Sa375(VISA)传代培养(一式三份)约110天(见图1)；仅显示了Sa375的图形。在临床背景下，此类信息非常重要，因为在体内长时间使用抗生素通常会由于耐受性突变的产生而导致治疗失败(Mwangi，Wu等人，104；Pelegi,Miyakis等人，2012)。
一式三份110天培养物的MIC测试显示，分离的Sa057(VSSA)菌落不一致地显示BDM-I的MIC轻微增加了1.5mg/L(即，从3.5增加至5mg/L)；请注意，在一式三份实验中测试的21个菌落中，只有6个显示出这一小幅增加。相比之下，所有测试的Sa375(VISA)菌落(21个中的21个)显示BDM-I的MIC增加了3mg/L(即，从2mg/L增加到5mg/L)。
随后，为了鉴定与这种MIC增加相关的突变，对从9个(每系列3个)Sa375突变菌落分离的基因组DNA进行了全基因组测序(WGS)。有趣的是，变体分析后，在walK基因中(针对所有菌落)鉴定了单核苷酸多态性(SNP)，该walK基因编码多传感器信号转导组氨酸激酶(参见表2)。重要的是，要注意Sa375已在walK中包含一个突变(氨基酸变化M220I)，导致细胞壁厚度增加(van Hal，Steen等人，2014)，这是与中度万古霉素耐受性相关的表型。这样，由于观察到了BDM-I MIC与万古霉素MIC之间的反比关系，可以假设新鉴定的walK突变是代偿性的，并导致细胞壁厚度的减少，从而增加了对万古霉素的敏感性。
表2：具有BDM-I MIC增加的测序菌落中鉴定出的突变。显示的突变是针对Sa057和Sa375测序的所有菌落中都存在的突变
*在所有三个系列菌落中鉴定的突变
Figure BDA0002421571610000191
为了证实这一点，对选择的Sa375突变体(每个系列1个)和对照(Sa057和Sa375)进行了透射电子显微镜术(TEM)和万古霉素MIC测试。
总之，与Sa375祖细胞株相比，每种突变体均显示出细胞壁厚度的减少。其他的MIC测试还表明，该突变体现在对万古霉素敏感。Sa375-L37F和Sa375-G560S突变体分离株的万古霉素MIC为0.5mg/L，Sa375-G30W的万古霉素MIC为1mg/L，其显著低于4mg/L的Sa375祖先万古霉素MIC。该数据表明，在BDM-I存在下，恢复到具有较薄细胞壁的VSSA表型是有益的，但是导致对万古霉素的敏感性增加。
结论
基于上述结果，在万古霉素易感性减少的MRSA感染的情况下，BDM-I显示出可作为挽救疗法的选项的潜力，因为相关的表型(即，细胞壁厚度增加)导致BDM-I敏感性增加。
实施例2
BDM-I协同作用研究
使用如文献(Orha，Bayram等人，2005；Sopirala，Mangino等人，2010)描述的棋盘格法确定BDM-I的协同作用。在MHB中以两倍于所需浓度的浓度制备抗生素稀释液，并以等体积(50μL)合并到无菌96孔板的单个孔中。每种抗生素的最终浓度范围如下：5-0.25mg/LBDM-I，以及从16-0.0625mg/L两倍稀释的万古霉素。然后将10μL制备的细菌悬浮液(稀释至1x105 Cfu)接种到每个孔中，然后将板在37℃孵育16-20小时过夜。然后按照CLSI所述进行肉汤微量稀释测试，确定MIC值。用如下公式计算分级抑制浓度指数(FICI)：FICI＝FIC A+FIC B，其中FIC A是组合中药物A的MIC除以单独药物A的MIC，并且FIC B同样地针对药物B。如下确定FICI值：FICI≤0.5表示协同作用，FICI>0.5至≤4表示没有相互作用，FICI>4表示拮抗作用(Odds，2003)。
图3显示万古霉素与固定浓度的BDM-I组合显示了对vanB VRE分离株的协同活性。
参考文献
Clinical Laboratory Standards Institute,Methods for DilutionAntimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically:第9版:Approved Standard M07-A9,CLSI,Wayne,PA,USA,2012.2012.
van Hal SJ,Barbagiannakos T,Jones M等人,Methicillin-resistantStaphylococcus aureus vancomycin susceptibility testing:methodologycorrelations,temporal trends and clonal patterns.The Journal of antimicrobialchemotherapy 2011；66:2284-7.10
van Hal SJ,Jones M,Gosbell IB等人,Vancomycin heteroresistance isassociated with reduced mortality in ST239 methicillin-resistantStaphylococcus aureus blood stream infections.PLoS One 2011；6:e21217.
Orhan G,Bayram A,Zer Y等人,Synergy tests by E test and checkerboardmethods of antimicrobial combinations against Brucella melitensis.Journal ofclinical microbiology 2005；43:140-3.
Sopirala MM,Mangino JE,Gebreyes WA等人,Synergy testing by Etest,microdilution checkerboard,and time-kill methods for pan-drug-resistantAcinetobacter baumannii.Antimicrobial agents and chemotherapy 2010；54:4678-83.
Odds FC.Synergy,antagonism,and what the chequerboard puts betweenthem.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2003；52:1.
Mwangi MM,Wu SW,Zhou Y等人,Tracking the in vivo evolution ofmultidrug resistance in Staphylococcus aureus by whole-genomesequencing.Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America 2007；104:9451-6.
Peleg AY,Miyakis S,Ward DV等人,Whole genome characterization of themechanisms of daptomycin resistance in clinical and laboratory derivedisolates of Staphylococcus aureus.PLoS One 2012；7:e28316.
van Hal SJ,Steen JA,Espedido BA等人,In vivo evolution ofantimicrobial resistance in a series of Staphylococcus aureus patientisolates:the entire picture or a cautionary tale？Journal of AntimicrobialChemotherapy 2014；69:363-67.
Boucher,H.W.Challenges in anti-infective development in the era ofbad bugs,no drugs:A regulatory perspective using the example of bloodstreaminfection as an indication.Clin.Infect.Dis.,2010,50,S4-S9.
Payne,D.J.；Gwynn,M.N.；Holmes,D.J.；Pompliano,D.L.Drugs for bad bugs:confronting the challenges of antibacterial discovery.Nat.Rev.Drug Discov.,2007,6,29-40.
Nicoletti,G.；Cornell,H.J.；Hügel,H.M.；White,K.S.；Nguyen,T.；Zalizniak,L.；Nugegoda,D.Synthesis and antimicrobial activity of nitroalkenylarenes.Anti-Infect.Agents,2013,11,179-191.
Schales,O.；Graefe,H.A.Arylnitroalkenes:A new group of antibacterialagents.J.Am.Chem.Soc.,1952,74,4486-4490.
Worthen,L.R.；Bond,H.W.Antimicrobial activity of somebetanitrostyrenes.J.Pharm.Sci.,1970,59,1185-1186.
Milhazes,N.；Calheiros,R.；Marques,M.P.M.；Garrido,J.；Cordeiro,M.N.D.S.；Rodrigues,C.；Quinteira,S.；Novais,C.；Peixe,L.；Borges,F.β-Nitrostyrenederivatives as potential antibacterial agents:A structure-property-activityrelationship study.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,4078-4088.
Vincent,C.；Duclos,B.；Grangeasse,C.；Vaganay,E.；Riberty,M.；Cozzone,A.J.；Doublet,P.Relationship between exopolysaccharide production and protein-tyrosine phosphorylation in Gram-negative bacteria.J.Mol.Biol.,2000,304,311-321.
Park,J.；Pei,D.trans-β-Nitrostyrene derivatives as slow-bindingInhibitors of protein tyrosine phosphatases.Biochemistry,2004,43,15014-15021.
Denisenko,P.P.；Sapronov,N.S.；Tarasenko,A.A.Antimicrobial andradioprotective compounds.WO/2002/102789,March 27 2002.
White,K.S.The antimicrobial mechanism of action of3,4-methylenedioxy-β-nitropropene.PhD Thesis.RMIT University:Melbourne,2008.
Nicoletti,A.；Borland,R.；Williams,T.G.Growth Promotion Method.PCT/AU2004/000253 27 February,2004.
Howden,B.P.,Davies,J.K.,Johnson,P.D.,Stinear,T.P.,and Grayson,M.L.(2010)Reduced vancomycin susceptibility in Staphylococcus aureus,includingvancomycin-intermediate and heterogeneous vancomycin-intermediate strains:resistance mechanisms,laboratory detection,and clinical implications.Clin.Microbiol.Rev.23,99-1 39.
Rice,L.B.(2008)The Journal of Infectious Diseases；197:1079-1081.
Hiramatsu K,Aritaka N,Hanaki H,等人,(1997)Dissemination in Japanesehospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant tovancomycin.Lancet 350:1670-3.
Hiramatsu K,Hanaki H,Ino T,Yabuta K,Oguri T,Tenover FC.(1997)Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strain with reducedvancomycin susceptibility.J Antimicrob Chemother.40(1):135–136.Linares J.(2001)The VISA/GISA problem:therapeutic implications.Clin Microbiol Infect.7(suppl 4):8–15.
Fridkin SK等人,(2003)Epidemiological and microbiologicalcharacterization of infections caused by Staphylococcus aureus with reducedsusceptibility to vancomycin,United States,1997–2001.Clin Infect Dis.36(4):429–439.
Sievert DM,Rudrik JT,Patel JB,McDonald LC,Wilkins MJ,Hageman JC.(2008).Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus in the United States,2002-2006.Clin Infect Dis.46(5):668–674.
Zhu,W.,Murray,P.R.,and Huskins,W.C.(2010)Dissemination of anEnterococcus Inc 18-like VanA plasmid associated with vancomycin-resistantStaphylococcus aureus.Antimicrob.Agents Chemother 54,4214-4320.(1 1)Perkins,H.R.(1982)Vancomycin and related antibiotics.Pharmacol.Ther.16,181-197.

Claims (20)

1.一种治疗患者中的金黄色葡萄球菌(S.aureus)感染的方法，其中所述金黄色葡萄球菌对万古霉素具有至少部分耐受性，所述方法包括向所述患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
Figure FDA0002421571600000011
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure FDA0002421571600000012
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物，或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
2.一种治疗患者中的金黄色葡萄球菌感染的方法，其中所述感染在万古霉素治疗后没有被解决，所述方法包括向所述患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
Figure FDA0002421571600000021
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure FDA0002421571600000022
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物，或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在所述式I化合物中，X和Y相同或不同，并且选自O和N，更优选X和Y均为氧。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，R1和R2相同或不同，并且选自氢、羟基、卤素或任选取代的C1-6烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，R3至R5相同或不同，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述式I化合物选自：
X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)(BDM-I)
Figure FDA0002421571600000031
X和Y为O，并且R1至R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯)
Figure FDA0002421571600000032
X为N，Y为NH，R1为甲基，并且R2和R3为氢(苯并咪唑-5-β-硝基丙烯)
Figure FDA0002421571600000041
X为N，Y为NH，R1为氢，R2为甲基，并且R3不存在(2-甲基苯并咪唑-5-β-硝基乙烯)
Figure FDA0002421571600000042
X为O，Y为N，R1和R2为氢，并且R3不存在(苯并噁唑-5-β-硝基乙烯)
Figure FDA0002421571600000043
X为N，Y为O，R1和R2为甲基，并且R3不存在(2-甲基苯并噁唑-5-β-硝基丙烯)
Figure FDA0002421571600000044
7.根据权利要求6所述的方法，其中X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)(BDM-I)
Figure FDA0002421571600000045
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述金黄色葡萄球菌为VRSA、VISA或hVISA。
9.一种治疗患者中肠球菌(Enterococcal)感染的方法，所述方法包含向所述患者施用万古霉素或其衍生物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物：
Figure FDA0002421571600000051
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure FDA0002421571600000052
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物，或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在所述式I化合物中，X和Y相同或不同，并且选自O和N，更优选X和Y均为氧。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中在所述式I化合物中，R1和R2相同或不同，并且选自氢、羟基、卤素或任选取代的C1-6烷基。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中在所述式I化合物中，R3至R5相同或不同，并且选自氢、羟基、卤素、硝基、C1-6烷氧基或任选取代的C1-6烷基。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述式I化合物选自：
X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)(BDM-I)
Figure FDA0002421571600000065
X和Y为O，并且R1至R3为氢(3,4-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯)
Figure FDA0002421571600000062
X为N，Y为NH，R1为甲基，并且R2和R3为氢(苯并咪唑-5-β-硝基丙烯)
Figure FDA0002421571600000063
X为N，Y为NH，R1为氢，R2为甲基，并且R3不存在(2-甲基苯并咪唑-5-β-硝基乙烯)
Figure FDA0002421571600000064
X为O，Y为N，R1和R2为氢，并且R3不存在(苯并噁唑-5-β-硝基乙烯)
Figure FDA0002421571600000071
X为N，Y为O，R1和R2为甲基，并且R3不存在(2-甲基苯并噁唑-5-β-硝基丙烯)
Figure FDA0002421571600000072
14.根据权利要求13所述的方法，其中X和Y为O，R1为甲基，并且R2和R3为氢(3,4-亚甲基二氧基-β-甲基-β-硝基苯乙烯)(BDM-I)
Figure FDA0002421571600000073
15.根据权利要求9至14中任一项所述的方法，其中所述肠球菌为vanB VRE。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述肠球菌为粪肠球菌(E.faecalis)或屎肠球菌(E.faecium)。
17.一种组合物，其包含万古霉素或其衍生物和本文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐或衍生物的组合。
18.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的药物中的用途，其中所述金黄色葡萄球菌对万古霉素具有至少部分耐受性：
Figure FDA0002421571600000074
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure FDA0002421571600000081
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
19.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗患者中金黄色葡萄球菌感染的药物中用途，其中所述感染在万古霉素治疗后没有被解决：
Figure FDA0002421571600000082
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure FDA0002421571600000091
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物，或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
20.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或衍生物在制备用于治疗患者中肠球菌感染的药物中的用途，其中所述药物与万古霉素或其衍生物组合施用：
Figure FDA0002421571600000101
其中：
X和Y相同或不同，并且各自为选自O、N和S的杂原子；
Figure FDA0002421571600000102
为双键或单键，这取决于杂原子X和Y；
R1至R5相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物；并且R6和R7相同或不同，并且选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰基氧基、烷基磺酰氧基、芳基亚硫酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、羰基烷氧基、羰基芳氧基、巯基、烷基硫基、芳基硫基、酰基硫基或含磷化合物，或者当存在双键时，R6和R7中的一个不存在。
CN201880061684.2A 2017-08-01 2018-07-30 使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染 Pending CN111194213A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2017903033A AU2017903033A0 (en) 2017-08-01 Bdm-i therapy
AU2017903033 2017-08-01
PCT/AU2018/050788 WO2019023741A1 (en) 2017-08-01 2018-07-30 TREATMENT OF STAPHYLOCOCCUS AND ENTEROCOCCUS INFECTIONS USING SUBSTITUTED NITROSTYRENE COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111194213A true CN111194213A (zh) 2020-05-22

Family

ID=65232108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880061684.2A Pending CN111194213A (zh) 2017-08-01 2018-07-30 使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20200237717A1 (zh)
EP (1) EP3661496A4 (zh)
CN (1) CN111194213A (zh)
AU (1) AU2018310749A1 (zh)
CA (1) CA3071577A1 (zh)
WO (1) WO2019023741A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202204350A (zh) 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
US11970494B2 (en) 2021-11-09 2024-04-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1863788A (zh) * 2001-06-18 2006-11-15 拜欧戴姆有限公司 抗菌和防辐射化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2331250T3 (es) * 2000-12-15 2009-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la girasa bacteriana y usos de los mismos.
AU2013204604B2 (en) * 2012-05-30 2016-05-19 Biodiem Limited Method of treating Scedosporium spp. infection

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1863788A (zh) * 2001-06-18 2006-11-15 拜欧戴姆有限公司 抗菌和防辐射化合物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CORNELL H等: "Comparions of halogenated β-Nitrostyrene as antimicrobial agents", 《APPLIED SCIENCES》, vol. 4, pages 380 - 389 *
NICOLETTI G 等: "Synthesis and antimicrobial activity of nitroalkenyl arenes", 《ANTI-INFECTIVE AGENTS》, vol. 11, pages 179 - 191, XP055571469, DOI: 10.2174/2211352511311020012 *
NUNO MILHAZES等: "β-Nitrostyrene derivatives as potential antibacterial agents:A structure–property–activity relationship study", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, no. 14, pages 4079 *
PETTIT R.K等: "E-combretastatin and E-resveratrol structural modifications:Antimicrobial and cancer cell growth inhibitory β-E-Nitrostyrenes", 《BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 17, pages 6606 - 6612, XP026545199, DOI: 10.1016/j.bmc.2009.07.076 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200237717A1 (en) 2020-07-30
WO2019023741A1 (en) 2019-02-07
CA3071577A1 (en) 2019-02-07
AU2018310749A1 (en) 2020-02-20
EP3661496A1 (en) 2020-06-10
EP3661496A4 (en) 2021-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lin et al. Antimicrobial resistance in Acinetobacter baumannii: From bench to bedside
RU2525915C2 (ru) Антибактериальные соединения
AU2019246969A1 (en) Prodrugs of fused-bicyclic C5aR antagonists
ES2803556T3 (es) Compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a clostridium difficile
RU2675819C1 (ru) Производные полимиксина и их применение
EA028342B1 (ru) Способы лечения пневмонии
AU2014259608B2 (en) Antimicrobial potentiators
WO2018138102A1 (en) Therapeutic combinations for the treatment of bacterial infections
CN111194213A (zh) 使用取代的硝基苯乙烯化合物治疗葡萄球菌和肠球菌感染
EP2879670A1 (en) Antibacterial compositions and methods
KR20110044168A (ko) 항생제 내성 세균 감염의 치료
WO2016007855A1 (en) N- (hydrophobe-substituted) vancosaminyl [ψ[c(=nh) nh] tpg4] vancomycin and [ψ[ch2nh]tpg4] vancomycin
Peng et al. A comparative phenotypic and genomic analysis of methicillin-resistant Staphylococcus aureus ST45 isolates from cellulitis and from osteomyelitis in Taiwan
WO2023230547A2 (en) Cilagicin compounds and methods of use thereof
Yu et al. Derivatives of aryl-4-guanidinomethylbenzoate and N-aryl-4-guanidinomethylbenzamide as new antibacterial agents: synthesis and bioactivity
WO2023245161A2 (en) Cationic nonribosomal lipopeptides and methods of use thereof
WO2022232245A2 (en) Macolacins and methods of use thereof
Sharma et al. Prominent Classes of Antibiotics and their Mechanism of Resistance against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus.
WO2013066469A2 (en) Kinase inhibitors capable of increasing the sensitivity of bacterial pathogens to b-lactam antibiotics
RU2575477C2 (ru) Соединения для лечения заболеваний, связанных с clostridium difficile
WO2024015914A2 (en) Antimicrobial peptide compounds and methods of use
WO2021130382A1 (en) Combination of a proteasome inhibitor and a hdac inhibitor and its use for the treatment of genetic diseases linked to a protein conformational disorder
WO2018170299A1 (en) Inhibitors of prokaryotic gene transcription and uses thereof
EP2124989A2 (en) Methods of treating infection
Oliva Mechanisms of Daptomycin Non-susceptibility in Clinical Isolates of Staphylococcus aureus

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination