JP2018522037A - エチニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
R1は、水素、F、又はClであり;
Lは、結合又は低級アルキレンであり;
R2は、−(CH2)nO−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)nC(O)O−低級アルキル、低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、=O、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルにより置換されており;
nは、1、2、又は3であり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルであり;
R4は、場合によりFにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり;
Yは、CF又はCClである)の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体に関する。
用語「ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリルから選択される5員又は6員のヘテロアリール基」は、以下の基を意味する。
(式中、
R1は、F又はClであり;
R2は、−(CH2)nO−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−(CH2)nC(O)O−低級アルキルであり;
nは、1、2、又は3であり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルである)の化合物
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体、例えば、以下の化合物:
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシエチル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3−メトキシプロピル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン又は
エチル4−[(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]ブタノアート
である。
(式中、
R1は、F又はClであり;
Lは、低級アルキレンであり;
R2は、低級アルキル又はハロゲンにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルであり;
nは、1、2、又は3である)の化合物
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体、例えば、以下の化合物:
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(m−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(p−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(o−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン又は
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
である。
(式中、
R1は、水素、F、又はClであり;
Lは、結合又は低級アルキレンであり;
R2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される5員又は6員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、=O、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルにより置換されており;
nは、1、2、又は3であり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルであり;
R4は、場合によりFにより置換されているフェニルであり;
Yは、CF又はCClである)
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくは立体異性体、
例えば、以下の化合物:
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−ピリミジン−4−イル−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−ピリジル)−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチル−2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチル−4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−9a−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8(2H,7H)−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3,5−ジメチル−4−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−(2−クロロ−4−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(2−クロロ−4−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−(6−クロロ−3−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(6−クロロ−3−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−5−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピラジン−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(2−tert−ブトキシピリミジン−5−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS又は9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(2−ベンジルオキシピリミジン−5−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−[2−(シクロプロポキシ)ピリミジン−5−イル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(5−メトキシピラジン−2−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(5−ベンジルオキシピラジン−2−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリダジン−3−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピリダジン−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリダジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−チアゾール−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
2−[(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]チアゾール−4−カルボニトリル
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1,4−ジメチルイミダゾール−2−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1,2−ジメチルイミダゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1−エチルピラゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(ピリミジン−4−イルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(2−メチルピラゾール−3−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(1−メチルピラゾール−4−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン又は
(9aS)−7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
である。
a)式IV:
の化合物を式XLR2(式中、Xは、ハロゲンである)と反応させて
式I:
の化合物にし、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。
HEK293細胞において発現する組み換えヒトmGlu4における、インビトロアッセイにおけるCa2+動員を用いたEC50値の決定:
ヒトmGlu4受容体をコードしているcDNAを安定的にトランスフェクトしたモノクローナルHEK-293細胞株を生成した:mGlu4のポジティブアロステリック調節因子(PAM)を用いる作業については、PAM活性に対するアゴニストに分化することができるように、受容体発現レベル及び構成的受容体活性の低い細胞株を選択した。1mM グルタミン、10%(vol/vol)熱不活化ウシ胎仔血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mL ハイグロマイシン及び15μg/mL ブラストサイジンを添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地において、標準的なプロトコール(Freshney, 2000)に従って細胞を培養した(全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen(Basel, Switzerland)製であった)。
以下の組成の錠剤を従来の方法で生成する:
mg/錠剤
活性成分 100
粉末状ラクトース 95
ホワイトコーンスターチ 35
ポリビニルピロリドン 8
デンプングリコール酸ナトリウム 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤の重量 250
実施例1
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(826mg、1.18mmol、0.02当量)を、THF(100ml)に溶解した。2,6−ジフルオロ−4−ヨードアニリン(15g、58.8mmol)及びフェニルアセチレン(7.2g、7.8ml、70.6mmol、1.2当量)を、室温で加えた。トリエチルアミン(29.8g、41ml、0.29mol、5当量)、トリフェニルホスフィン(617mg、2.35mmol、0.04当量)及びヨウ化銅(I)(112mg、0.58mmol、0.01当量)を加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和NaHCO3溶液で抽出し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水で3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜40:60の勾配で溶離するシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(12.6g、収率93%)を、黄色の固体として得た、MS:m/e=230.1(M+H+)。
6mlの密閉した容器に、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)(100mg、0.44mmol)、及びトルエン(2.5ml)を導入した。カルボニルジイミダゾール(149mg、0.92mmol、2.1当量)を室温で加えた。混合物を115℃で40分間撹拌した。エチル 2−(3−オキソピペラジン−2−イル)アセタート[Abelman & al., Tetrahedron Lett. 44,1823(2003)](81mg、0.44mmol、1.0当量)の混合物を加え、115℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムに直接かけた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 10:90〜100:0の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(50mg、収率29%)を、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=396.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,4,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(70mg、0.177mmol)を、ジオキサン(2.0ml)に溶解した。Cs2CO3(115mg、0.354mmol、2.0当量)、3−ブロモピリジン(31mg、0.195mmol、1.1当量)、酢酸パラジウム(II)(8.0mg、0.035mmol、0.2当量)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン[Xantphos(登録商標)](30.7mg、0.053mmol、0.3当量)を室温で加えた。混合物を110℃で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そしてシリカゲルカラムに直接かけた。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 0:100〜100:0の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(47mg、収率56%)を、白色の固体として得た、MS:m/e=473.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−ピリミジン−4−イル−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,4,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例1、工程2)及び4−ブロモピリミジン塩酸塩から、白色の固体として得た、MS:m/e=474.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−ピリジル)−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−3,4,9,9a−テトラヒドロ−2H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例1、工程2)及び2−ブロモピリミジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=473.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を用いて、2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)及びメチル 2−[(2RS)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル]アセタート[Abelman & al., Tetrahedron Lett. 44,1823(2003)]から、白色の固体として得た、MS:m/e=410.2(M+H+)。
エナンチオマーのキラル分離を、Chiralpak IEカラム(ヘキサン/EtOH/DCM/Et2N−70/20/10/0.1%)を用いるキラルHPLCにより達成して、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(4.2a)をオフホワイトの固体(MS:410.1(M+H+))として;及び(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(4.2b)をオフホワイトの固体(MS:410.1(M+H+))として得た。
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(4.1)(実施例4、工程1)及び2−ブロモピリジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=487.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(4.2a)(実施例4、工程2)(60mg、0.15mmol)、2−ヨードピリジン(60.1mg、0.29mmol、2.0当量)及びK2CO3(40.5mg、0.29mmol、2.0当量)を、ジオキサン(1.8ml)と合わせて、褐色の懸濁液を与えた。3分間アルゴン下での超音波処理後、ヨウ化銅(I)(5.58mg、0.29mmol、0.2当量)、及びtrans−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(8.34mg、9.27μl、0.59mmol、0.4当量)を加えた。反応混合物をアルゴン下、140℃で2時間撹拌した。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ブロモピリジンから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=487.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び3−ヨードピリジンから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=487.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモピリジンから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=487.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=487.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチル−2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−6−メチルピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=501.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチル−4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモ−2−メチルピリジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aRS)−7−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−9a−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8(2H,7H)−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−4−メチルピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=501.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−ブロモ−4−メチルピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ブロモ−5−メチルピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=501.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ブロモ−5−メチルピリジンから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=501.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び5−ブロモ−2−メチルピリジンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3,5−ジメチル−4−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ブロモ−3,5−ジメチルピリジン塩酸塩から、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=515.2(M+H+)。
(9aRS)−2−(2−クロロ−4−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−クロロ−4−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=521.2、523.2(M+H+)。
(9aS)−2−(2−クロロ−4−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−クロロ−4−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=521.2、523.2(M+H+)。
(9aRS)−2−(6−クロロ−3−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−クロロ−5−ヨードピリジンから、結晶質の淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=521.2、523.2(M+H+)。
(9aS)−2−(6−クロロ−3−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−クロロ−5−ヨードピリジンから、結晶質の淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=521.2、523.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び5−ヨード−2−メトキシピリジンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=517.4(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ヨード−2−メトキシピリジンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=517.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=517.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモピリミジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=488.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモピリミジン塩酸塩から、白色の固体として得た、MS:m/e=488.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ブロモピリミジン塩酸塩から、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=488.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−5−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び5−ブロモピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=488.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモ−2,6−ジメチルピリミジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=516.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモ−2−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=502.4(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ブロモ−2−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=502.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモピラジンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=488.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−ブロモピラジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=488.4(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピラジン−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモピラジンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=502.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ブロモ−6−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=502.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ブロモ−6−メチルピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=502.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ブロモ−2−メトキシピリミジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−2−(2−tert−ブトキシピリミジン−5−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ブロモ−2−(tert−ブトキシ)ピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=504.3([M−tBu]+)。
(9aS又は9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ブロモ−2−エトキシピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=532.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ブロモ−2−イソプロポキシピリミジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=546.3(M+H+)。
(9aS)−2−(2−ベンジルオキシピリミジン−5−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピリミジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=594.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例36)(60mg、0.116mmol)を、クロロホルム(3.0ml)に溶解した。クロロホルム(0.5ml)中のジクロロメタン中の1M溶液の三臭化ホウ素(0.139ml(0.139mmol、1.2当量))の溶液を、5分間かけて加えた。混合物を室温で3.5時間撹拌し、次に5% NaHCO3溶液(0.6ml)の添加によりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、蒸発させた。この操作を2回繰り返した。粗生成物を、酢酸エチル:ヘプタン 50:50〜100:0の勾配で、次にMeOH:酢酸エチル 6:94、次にMeOH:ジクロロメタン 15:85で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(19mg、収率33%)を、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=504.2(M+H+)。
(9aS)−2−[2−(シクロプロポキシ)ピリミジン−5−イル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ブロモ−2−シクロプロポキシピリミジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=544.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(5−メトキシピラジン−2−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−ブロモ−5−メトキシピラジンから、淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−2−(5−ベンジルオキシピラジン−2−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び2−(ベンジルオキシ)−5−ブロモピラジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=594.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリダジン−3−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ヨードピリダジンから、淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=488.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び3−ヨードピリダジンから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=488.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピリダジン−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ヨード−6−メチルピリダジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=502.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び6−ブロモ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(CAS: 1123169-25-4)から、淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリダジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ブロモピリダジンヒドロブロミドから、黄色の固体として得た、MS:m/e=488.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び5−ヨード−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(CAS: 153239−91−9)から、淡赤色の固体として得た、MS:m/e=518.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−チアゾール−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモチアゾールから、淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=493.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−5−メチルチアゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=507.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−4−メチルチアゾールから、黄色の固体として得た、MS:m/e=507.1(M+H+)。
2−[(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]チアゾール−4−カルボニトリル
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモチアゾール−4−カルボニトリルから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=518.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)チアゾールから、黄色の固体として得た、MS:m/e=561.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)チアゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=561.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=490.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1,4−ジメチルイミダゾール−2−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−ブロモ−1,4−ジメチル−1H−イミダゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=504.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1,2−ジメチルイミダゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−ブロモ−1,2−ジメチル−1H−イミダゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=504.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ヨード−2−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=572.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=490.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=490.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=490.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=490.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び5−ブロモ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=504.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=490.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=490.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1−エチルピラゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−エチル−4−ヨード−1H−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=504.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−イソプロピル−4−ヨード−1H−ピラゾールから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(CAS: [220299−49−0])から、白色の固体として得た。
ジオキサン(2ml)中の(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[1−(2−トリメチルシリルエトキシメチル)ピラゾール−4−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(85mg、0.140mmol)の十分に撹拌した溶液に、ジオキサン中のHClの4M溶液(0.35ml(1.4mmol、10当量))を加えた。反応物を、55℃で4時間、そして室温で16時間撹拌した。溶液を、25%水酸化アンモニウム溶液(0.48ml、3.08mmol、22当量)の添加により>8に調整し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水でで洗浄し、真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン−酢酸エチル 50:50〜0:100の勾配、続いて溶離剤として酢酸エチル中4% MeOHを用いるSiO2(20g)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(43mg、収率64%)を、白色の固体として得た、MS:m/e=476.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
DMF(2ml)中の(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(36mg、0.076mmol)の溶液に、鉱油中水素化ナトリウムの60%懸濁液(3.9mg、0.1mmol、1.3当量)を0℃で加えた。反応物を5分間撹拌し、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(12.7mg、9.3μl、0.083mmol、1.1当量)加えた。黄色の溶液を室温に温め、2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル/水での標準処理の後、有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中酢酸エチル 50%〜100%の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2(20g))により精製した。標記化合物(16mg、収率39%)を、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=548.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び3−ヨード−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾールから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=491.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を用いて、2−クロロ−6−フルオロ−4−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、橙色の固体として得た、MS:m/e=246.1、248.1(M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を用いて、2−クロロ−6−フルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例73、工程1)及びメチル 2−[(2RS)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル]アセタートから、白色の固体として得た、MS:m/e=424.3、426.2(M+H+)。
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例73、工程2)及び3−ヨードピリジンから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=503.2、505.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例73、工程2)及び4−ヨードピリジンから、淡褐色の固体として得た、MS:m/e=503.2、505.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例73、工程2)及び2−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=503.2、505.1(M+H+)。
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例73、工程2)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=506.2、508.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
実施例4、工程2に記載のように同様の分離技術を使用して;エナンチオマーのキラル分離を、溶離剤として(ヘプタン/EtOH/NH4OAc−60/39.9/0.1%)を用いるChiralpak ADカラムを用いたキラルHPLCにより達成して、(9aS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(1:1 安定したアトロプ異性体の混合物)を淡褐色の固体として(MS:m/e=506.3、508.2(M+H+));ならびに(9aR)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(1 安定したアトロプ異性体=エンティティA)淡褐色の固体として(MS:506.2、508.2(M+H+));及び(9aR)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(1 安定したアトロプ異性体=エンティティB)を淡褐色の固体として(MS:506.2、508.1(M+H+))を得た。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシエチル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
DMF(2ml)中の(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(60mg、0.147mmol)の溶液に、鉱油中水素化ナトリウムの60%懸濁液(12mg、0.3mmol、2当量)を0℃で加えた。反応物を10分間撹拌し、2−ブロモ−2−メトキシエタン(61mg、42μl、0.44mmol、3当量)を加えた。溶液を0℃で2時間撹拌し、次に室温に温め、そして1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル/水での標準処理の後、有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を、ヘプタン中20%〜100%酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2(20g))により精製した。標記化合物(18mg、収率26%)を、白色の固体として得た、MS:m/e=468.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3−メトキシプロピル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−ブロモ−3−メトキシプロパンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=482.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
DMF(2ml)中の(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(60mg、0.147mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(61mg、38μl、0.26mmol、1.8当量)の溶液に、K2CO3(61mg、0.44mmol、3当量)を室温で加えた。反応物を10分間撹拌し、2−ブロモ−2−メトキシエタン(61mg、42μl、0.44mmol、3当量)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次に65℃まで温め、そして6時間撹拌した。次に、2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(20μl)を加え、反応物を65℃で16時間撹拌した。別の2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(20μl)を加え、混合物を65℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル/水での標準処理の後、有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を精製し、ヘプタン中10%〜100%酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2(20g))により未反応の出発物質から分離した。標記化合物を、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=492.2(M+H+)。
エチル 4−[(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]ブタノアート
DMF(1.5ml)中の(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)(55mg、0.134mmol)及びエチル 4−ブロモヌタノアート(52mg、39μl、0.27mmol、2.0当量)の溶液に、Cs2CO3(88mg、0.27mmol、2.0当量)を室温で加えた。反応物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル/水での標準処理の後、有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を精製し、そしてヘプタン中10%〜100%酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2(20g))により未反応出発物質から分離した。標記化合物を、淡黄色のロウ状の固体として得た、MS:m/e=524.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(m−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
DMF(1.8ml)中の(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)(50mg、0.122mmol)及び1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(27mg、20μl、0.147mmol、1.2当量)の溶液に、Cs2CO3(80mg、0.24mmol、2.0当量)を室温で加えた。反応物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。酢酸エチル/水での標準処理の後、有機層をMgSO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗物質を精製し、そしてヘプタン中10%〜80%酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2(20g))により未反応出発物質から分離した。標記化合物(59mg、94%)を、白色の固体として得た、MS:m/e=514.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(p−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=514.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(o−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=514.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−(ブロモメチル)−1,3−ジメチルベンゼンから、白色の固体として得た、MS:m/e=528.4(M+H+)。
(9aRS)−2−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼンから、白色の固体として得た、MS:m/e=534.3、536.3(M+H+)。
(9aRS)−2−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼンから、白色の固体として得た、MS:m/e=534.3、536.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼンから、白色の結晶質固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンから、白色の固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼンから、白色の固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び2−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミドから、淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミドから、白色の固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミドから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(ピリミジン−4−イルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例83に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−(ブロモメチル)ピリミジンヒドロブロミドから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=502.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程1)及び4−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール ヒドロブロミドから、淡褐色の固体として得た、MS:m/e=504.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−ピラゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=504.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−(ブロモメチル)−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=504.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び1−(2−ブロモエチル)−2−メチル−1H−イミダゾール ヒドロブロミドから、白色の固体として得た、MS:m/e=518.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(2−メチルピラゾール−3−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び5−(2−ブロモエチル)−1−メチル−1H−ピラゾールから、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=518.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(1−メチルピラゾール−4−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例79に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例4、工程2)及び4−(2−ブロモエチル)−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=518.2(M+H+)。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
NaH(油中60%)(5.44g、136.2mmol)を、THF(150ml)中のtrans−シンナミルアルコール(18.27g、136.2mmol)の撹拌した溶液に0℃で加え、反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次にグリシジルメチルエーテル(10g、113.5mmol)を反応混合物に加え、そして反応混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10〜12% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標記化合物(8.4g、25%)を、黄色の液体として得た。
デス・マーチンペルヨージナン(6.93g、16.4mmol)を、ジクロロメタン(60ml)中の1−[(E)−シンナミル]オキシ−3−メトキシ−プロパン−2−オール(実施例102、工程1)(2.42g、10.9mmol)の撹拌した溶液に25℃で加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌し、水でクエンチし、そしてジクロロメタン(2×60ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標記化合物(2.00g、83%)を、黄色の油状物として得た。
ジクロロメタン(150ml)中の1−[(E)−シンナミル]オキシ−3−メトキシ−プロパン−2−オン(実施例102、工程2)(3.00g、13.6mmol)の溶液に、(カルボエトキシメチレン)トリフェニル−ホスホラン(9.50g、27.3mmol)を加え、反応混合物を25℃で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標記化合物(3.26g、82%)を、淡黄色の油状物として、MS:m/e=291.3(M+H+)を得た。
エチル(Z)−3−[[(E)−シンナミル]オキシメチル]−4−メトキシ−ブタ−2−エノアート(実施例102、工程3)(3.62g、12.5mmol)を、密閉管中、エタノール(4ml)中の飽和NH3溶液に溶解し、これを90℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)により精製した。標記化合物(1.9g、回収された出発物質に基づいた85%)を、黄色の油状物として、MS:m/e=307.9(M+H+)を得た。
トリホスゲン(1.29g、4.37mmol)を、トルエン(100ml)中の2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)(1.00g, 4.37mmol)の撹拌した溶液に25℃で加え、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたイソシアナートをジクロロメタン(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(30ml)中のエチル(3RS)−3−アミノ−3−[[(E)−シンナミル]オキシメチル]−4−メトキシ−ブタノアート(実施例102、工程4)(1.34g、4.37mmol)及びEt3N(1.82ml、13.1mmol)の撹拌した溶液に0℃で加えた。次に、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(30〜40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(1.38g、56%)を、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=563.2(M+H+)。
THF(30ml)中のエチル(3RS)−3−[[(E)−シンナミル]オキシメチル]−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)−フェニル]−カルバモイルアミノ]−4−メトキシ−ブタノアート(実施例102、工程5)(3.00g、5.34mmol)の溶液を、THF(40ml)中のNaH(油中60%)(320mg、8.01mmol)の十分に撹拌した溶液に0℃で加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×120ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20〜30% EA/ヘキサン)により精製して、標記化合物(2.50g、91%)を、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=517.0(M+H+)。
DMF(6.7ml)中の(6RS)−6−[[(E)−シンナミル]オキシメチル]−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)−フェニル]−6−(メトキシメチル)ヘキサヒドロピリミジン−2,4−ジオン(実施例102、工程6)(1.00g、1.94mmol)の溶液に、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマート(0.868g、3.87mmol)及び炭酸セシウム(1.39g、4.26mmol)を加えた。反応混合物を55℃で16時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を60mlのEtOAc/ヘプタン 3:1に溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中0〜40% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.18g、92%)を、白色の泡状物として、MS:m/e=560.2((M−Boc)+H+)を得た。
ニトロメタン(30ml)中のtert−ブチル N−[2−[(6RS)−6−[[(E)−シンナミル]オキシメチル]−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(メトキシメチル)−2,4−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル]エチル]カルバマート(実施例102、工程7)(1.150g、1.74mmol)の溶液に、塩化セリウム(III)七水和物(0.714g、1.92mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.287g、1.92mmol)、及び1,3−プロパンジオール(0.208g、194ul、1.92mmol)を加えた。混合物を100℃で32時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン/MeOH 93:7(60ml)に溶解した。固体を濾別し、濾液を水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を溶離剤として1:1 EtOAc/ヘプタン、次にEtOAc、そして最後にEtOAc/MeOH 95:5を用いるSilica-Aminophaseカラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、debocylated物質を含有する淡黄色の固体490mgを生成し、不純物を分離するのが困難であった。この物質をTHF(22ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.168g、231ul、1.66mmol)及びジ−tert−ブチル ジカルボナート(0.289g、1.33mmol)を加え、そして混合物を25℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中0〜100% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.362g、38%)を、白色の固体として得た、MS:m/e=444.2((M−Boc)+H+)。
ジクロロメタン(11ml)及びDMF(1.6ml)中のtert−ブチル N−[2−[(6RS)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−(ヒドロキシメチル)−6−(メトキシメチル)−2,4−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル]エチル]カルバマート(実施例102、工程8)(0.260g、0.478mmol)の溶液に、粉末状の活性4Aモレキュラーシーブ(0.900g)、ピリジニウムジクロマート(0.675g、1.79mmol、3.75当量)及び酢酸(0.124g、118ul、2.06mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(50ml)で希釈し、次にSpeedex(約5g)を加え、懸濁液を5分間撹拌した。固体を濾別し、EtOAc(50ml)で洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、ヘプタン中0〜80% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.114g、54%)を白色の固体として得た、MS:m/e=440.2((M−Boc)+H+)。
ジクロロメタン(7ml)中のtert−ブチル (9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシラート(実施例102、工程9)(0.140g、0.259mmol)の溶液を、0〜2℃に冷却した。次に、HCl/ジオキサンの4N溶液(0.519ml、2.08mmol、8当量)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、5% NaHCO3溶液(5ml)の添加によりクエンチし、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(0.109g、96%)を結晶質の白色の固体として得た、MS:m/e=440.2(M+H+)。
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例102、工程10)及び3−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=517.2(M+H+)。
(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
実施例102のラセミ体のキラル分離を、溶離剤として(ヘキサン/EtOH/NH4OAc−70/30/0.1%)を用いるReprosil Chiral-NRカラムのキラルHPLCにより達成して、(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを白色の固体(MS:517.3(M+H+))として;及び(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを白色の固体(MS:517.3(M+H+))として生成した。
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例102、工程10)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=520.2(M+H+)。
(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、溶離剤として(ヘプタン/EtOH/NH4OAc−60/40/0.1%)を用いるChiralpak ADカラムでのラセミ(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例104)のキラルHPLC分離により、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=520.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
THF(100ml)中の1,2−エポキシブタン(19.33g、332.82mmol)の溶液を、THF(130ml)中のNaH(13.31g、332.82mmol)の懸濁液に0℃で加え、反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次に、THF(70ml)中のアリルアルコール(20.0g、277.35mmol)の溶液を25℃で加え、そして反応混合物を16時間還流した。水でクエンチし、EtOAc(2×500ml)での抽出後、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(15〜20% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標記化合物(13g、36%)を、黄色の液体として得た。
25℃で、ジクロロメタン(100ml)中の1−アリルオキシ−ブタン−2−オール(実施例106、工程1)(5.0g、38.5mmol)の溶液に、ピリジニウムジクロマート(20.72g、96.15mmol)を加え、反応混合物を25℃で5時間撹拌し、セライトに通して濾過し、そして濾液を濃縮した。標記化合物(4.3g、87%)を褐色の油状物として得、これを次の工程にそのまま用いるのに十分に純粋であった。
0℃で、THF(20ml)中のNaH(405mg、10.1mmol)の懸濁液に、トリエチル ホスホノアセタート(2.62g、11.7mmol)を加え、反応混合物を25℃で30分間撹拌し、次にTHF(5ml)中の1−アリルオキシ−ブタン−2−オン(実施例106、工程2)(1g、7.80mmol)の溶液を加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(2×40ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして得られた粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10〜15% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標記化合物(1.0g、65%)を、黄色の液体として得た。
エチル (EZ)−3−(アリルオキシメチル)ペンタ−2−エノアート(実施例102、工程3)(2.8g、14.12mmol)を、密閉管中、エタノール(5ml)中の飽和NH3溶液に溶解し、90℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(80〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製した。標記化合物(1.5g、回収された出発物質(1.0g)に基づいた49%)を、淡黄色の液体として得た。
トリホスゲン(2.76g、9.3mmol)を、トルエン(100ml)中の2,6−ジフルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例1、工程1)(2.13g、9.3mmol)の撹拌した溶液に25℃で加え、反応混合物を90℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたイソシアナートをジクロロメタン(50ml)で希釈し、ジクロロメタン(50ml)中のエチル (3RS)−3−(アリルオキシメチル)−3−アミノ−ペンタノアート(実施例106、工程4)(2.0g、9.3mmol)及びEt3N(3.91ml、27.9mmol)の撹拌した溶液に0℃で加えた。次に、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(2.0g、46%)を、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=471.1(M+H+)。
THF(20ml)中のエチル(3RS)−3−(アリルオキシメチル)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−カルバモイルアミノ]ペンタノアート(実施例106、工程5)(3.1g、5.51mmol)の溶液を、THF(20ml)中のNaH(油中60%)(0.220g、5.51mmol)の十分に撹拌した懸濁液に0℃で加え、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(2.0g、85%)を、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=425.4(M+H+)。
DMF(8.0ml)中のエチル(3RS)−3−(アリルオキシメチル)−3−[[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−カルバモイルアミノ]ペンタノアート(実施例106、工程6)(1.00g、2.36mmol)の溶液に、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバマート(1.06g、4.71mmol)及び炭酸セシウム(1.69g、5.18mmol)を加えた。反応混合物を55℃で16時間、及び70℃で6時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を60mlのEtOAc/ヘプタン 3:1に溶解した。不溶性物質を濾別し、濾液を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中0〜40% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.34g、92%)を、淡黄色の泡状物として、MS:m/e=468.3((M−Boc)+H+)を得た。
25mlのガラス製の圧力容器中、メタノール(10ml)中のtert−ブチル N−[2−[(6RS)−6−(アリルオキシメチル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−2,4−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル]エチル]カルバマート(実施例106、工程7)(0.525g、0.925mmol)及び1,3−ジメチルバルビツール酸(0.289g、1.85mmol)の溶液を、アルゴン流で脱気し、Pd(TPP)4触媒(53.4mg、46.2umol、5mol%)を加えた。容器を閉じ、混合物を80℃で3時間撹拌し、次に室温でさらに16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中0〜100% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.34g、70%)を、無定形の無色の樹脂として、MS:m/e=428.3((M−Boc)+H+)を生成した。
ジクロロメタン(33ml)及びDMF(3.5ml)中のtert−ブチル N−[2−[(6RS)−6−(アリルオキシメチル)−3−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−6−エチル−2,4−ジオキソ−ヘキサヒドロピリミジン−1−イル]エチル]カルバマート(実施例106、工程8)(0.620g、1.18mmol)の溶液に、粉末状の活性4Aモレキュラーシーブ(1.5g)、ピリジニウムジクロマート(1.55g、4.11mmol)及び酢酸(0.282g、269ul、4.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物をEtOAc(60ml)で希釈し、次に、Speedex(約5g)を加え、そして懸濁液を5分間撹拌した。固体を濾別し、EtOAc(60ml)で洗浄した。濾液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させた。得られた粗物質を、ヘプタン中0〜80% EtOAcの勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.274g、45%)を白色の固体として得た、MS:m/e=424.2((M−Boc)+H+)。
ジクロロメタン(12ml)中のtert−ブチル (9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシラート(実施例106、工程9)(0.280g、0.535mmol)の溶液を、0〜2℃に冷却した。次に、ジオキサン中のHClの4N溶液(1.07ml、4.28mmol、8当量)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液をジクロロメタン(20ml)で希釈し、5% NaHCO3溶液(5ml)の添加によりクエンチし、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物(0.221g、98%)を、結晶質の白色の固体として得た、MS:m/e=424.2(M+H+)。
エナンチオマーのキラル分離を、溶離剤として(ヘキサン/EtOH/DCM/Et2N−70/20/10/0.1%)を用いるChiralpak IEカラムを用いたキラルHPLCにより達成して、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを淡黄色の固体(MS:424.2(M+H+))として;及び(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)−フェニル]−9a−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを淡黄色の固体(MS:424.2(M+H+))として得た。
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例106、工程11)及び3−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=501.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例106、工程11)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、白色の固体として得た、MS:m/e=504.3(M+H+)。
(9aRS)−7−[2−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を用いて、2−フルオロ−4−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、褐色の固体として得た、MS:m/e=212.2(M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を用いて、2−フルオロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例107、工程1)及びメチル 2−[(2RS)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル]アセタートから、白色の固体として得た、MS:m/e=392.2(M+H+)。
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aRS)−7−[2−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例107、工程2)及び3−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=469.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
トルエン(80ml)中の2,6−ジフルオロ−4−ヨード−フェニルアミン(3.00g、11.8mmol)の溶液に、CDI(5.72g、35.3mmol)を加え、反応混合物を110℃で1時間撹拌した。次に、(2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル)−酢酸メチルエステル(2.63g、14.1mmol)を加え、反応混合物を2時間還流した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(70% EA/ヘキサン)により精製して、標記化合物(4.37g、85%)を、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=436.2(M+H+)。
アルゴン下、THF(15ml)中の(9aRS)−7−(2,6−ジフルオロ−4−ヨードフェニル)−9a−メチルテトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8(2H,7H)−トリオン(実施例109、工程1)(2.5g、5.74mmol)の溶液に、1−エチニル−2−フルオロベンゼン(1.04g、977μl、8.62mmol)、Et3N(2.91g、4ml、28.7mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(80.6mg、115μmol、0.02当量)、トリフェニルホスフィン(15.1mg、57.4μmol、0.01当量)及びヨウ化銅(I)(5.47mg、28.7μmol、0.005当量)を加えた。反応混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、ヘプタン中50%〜100% EtOAc)により精製した。画分を真空下で濃縮して、標記化合物2.00gを白色の粉末として、MS:m/e=428.2(M+H+)を与えた。
エナンチオマーのキラル分離を、(ヘプタン/EtOH−60/40)を用いるChiral ADカラムを用いたキラルHPLCにより達成して、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを淡黄色の固体として(MS:428.3(M+H+));及び(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを淡黄色の固体として(MS:428.3(M+H+))を得た。
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例109、工程3)及び3−ヨードピリジンから、白色の固体として得た、MS:m/e=505.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程3に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例109、工程3)及び4−ブロモピリミジン塩酸塩から、淡黄色の固体として得た、MS:m/e=506.2(M+H+)。
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例109、工程3)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、淡黄色の結晶質固体として得た、MS:m/e=508.3(M+H+)。
(9aS)−7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
標記化合物を、実施例1、工程1に記載のものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−ヨードアニリン及びフェニルアセチレンから、淡褐色の固体として得た、MS:m/e=228.1、230.0(M+H+)。
標記化合物を、実施例1、工程2に記載のものと同様の化学を用いて、2−クロロ−4−フェニルエチニル−フェニルアミン(実施例112、工程1)及びメチル 2−[(2RS)−2−メチル−3−オキソ−ピペラジン−2−イル]アセタートから、白色の固体として得た、MS:m/e=406.3、408.2(M+H+)。
エナンチオマーのキラル分離を、(ヘプタン/EtOH−60/40)を用いるReprosil Chiral NRカラムを用いたキラルHPLCにより達成して、(9aS)−7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを白色の固体として(MS:428.3(M+H+));及び(9aR)−7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオンを白色の固体として(MS:428.3(M+H+))を得た。
標記化合物を、実施例5に記載のものと同様の化学を用いて、(9aS)−7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2,3,4,9−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン(実施例112、工程3)及び4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールから、オフホワイトの固体として得た、MS:m/e=488.2、490.2(M+H+)。
Claims (14)
- 式I:
(式中、
R1は、水素、F、又はClであり;
Lは、結合又は低級アルキレンであり;
R2は、−(CH2)nO−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、−(CH2)nC(O)O−低級アルキル、低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されているフェニルであるか、又はピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される5員若しくは6員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、=O、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルにより置換されており;
nは、1、2、又は3であり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルであり;
R4は、場合によりFにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり;
Yは、CF又はCClである)の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体。 - 請求項1記載の式Ia:
(式中、
R1は、F又はClであり;
R2は、−(CH2)nO−低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−(CH2)nC(O)O−低級アルキルであり;
nは、1、2、又は3であり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルである)の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体。 - 前記化合物が、
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシエチル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3−メトキシプロピル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン又は
エチル4−[(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]ブタノアート
である、請求項1及び2記載の式Iaの化合物。 - 請求項1記載の式Ib:
(式中、
R1は、F又はClであり;
Lは、低級アルキレンであり;
R2は、低級アルキル又はハロゲンにより置換されているフェニルであり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルであり;
nは、1、2、又は3である)の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体。 - 前記化合物が、
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(m−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(p−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(o−トリルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(2,6−ジメチルフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−[(3−クロロフェニル)メチル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(2−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(3−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン又は
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[(4−フルオロフェニル)メチル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
である、請求項1及び4記載の式Ibの化合物。 - 請求項1記載の式Ic:
(式中、
R1は、水素、F、又はClであり;
Lは、結合又は低級アルキレンであり;
R2は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル若しくはトリアゾリルから選択される5員又は6員のヘテロアリール基であり、これらは、場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、=O、ベンジルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルにより置換されており;
nは、1、2、又は3であり;
R3は、水素、低級アルキル、又は−(CH2)nO−低級アルキルであり;
R4は、場合によりFにより置換されているフェニル、ピリジニル、又はピリミジニルであり;
Yは、CF又はCClである)の化合物、
あるいはその薬学的に許容し得る塩若しくは酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応する鏡像異性体及び/若しくは光学異性体及び/若しくはそれらの立体異性体。 - 前記化合物が、
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3−ピリジル)−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−ピリミジン−4−イル−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−ピリジル)−3,4,9,9a−テトラヒドロピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチル−2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチル−4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−(2,6−ジフルオロ−4−(フェニルエチニル)フェニル)−9a−メチル−2−(4−メチルピリジン−2−イル)テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8(2H,7H)−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチル−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(3,5−ジメチル−4−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−(2−クロロ−4−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(2−クロロ−4−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−2−(6−クロロ−3−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(6−クロロ−3−ピリジル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(6−メトキシ−3−ピリジル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−5−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2,6−ジメチルピリミジン−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピラジン−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチルピリミジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(2−tert−ブトキシピリミジン−5−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS又は9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−エトキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−イソプロポキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(2−ベンジルオキシピリミジン−5−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−ヒドロキシピリミジン−5−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−[2−(シクロプロポキシ)ピリミジン−5−イル]−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(5−メトキシピラジン−2−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−2−(5−ベンジルオキシピラジン−2−イル)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリダジン−3−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピラジン−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(6−メチルピリダジン−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−ピリダジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−6−オキソ−ピリダジン−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−チアゾール−2−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
2−[(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−1,6,8−トリオキソ−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]チアゾール−4−カルボニトリル
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルイミダゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1,4−ジメチルイミダゾール−2−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1,2−ジメチルイミダゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾール−4−イル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−メチルピラゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2,5−ジメチルピラゾール−3−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1−エチルピラゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(1−イソプロピルピラゾール−4−イル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−[1−(3−メトキシプロピル)ピラゾール−4−イル]−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2−クロロ−6−フルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(2−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(4−ピリジルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(ピリミジン−4−イルメチル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[(1−メチルピラゾール−4−イル)メチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[(2−メチルピラゾール−3−イル)メチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−2−(2−イミダゾール−1−イルエチル)−9a−メチル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(2−メチルピラゾール−3−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−[2−(1−メチルピラゾール−4−イル)エチル]−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aRS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aR)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−(メトキシメチル)−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−エチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
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(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−(3−ピリジル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−ピリミジン−4−イル−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
(9aS)−7−[2,6−ジフルオロ−4−[2−(2−フルオロフェニル)エチニル]フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン又は
(9aS)−7−[2−クロロ−4−(2−フェニルエチニル)フェニル]−9a−メチル−2−(1−メチルピラゾール−4−イル)−4,9−ジヒドロ−3H−ピラジノ[1,2−c]ピリミジン−1,6,8−トリオン
である、請求項1及び6記載の式Icの化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物の調製方法であって、工程が、
a)式IV:
の化合物を式XLR2(式中、Xは、ハロゲンである)と反応させて、
式I:
の化合物にし、そして、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。 - 処置的活性物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び2型糖尿病の処置において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び2型糖尿病を処置するための医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。
- パーキンソン病、不安症、嘔吐、強迫性障害、自閉症、神経保護、癌、うつ病、及び2型糖尿病を処置する方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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