JP2013514305A - エチニル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、N又はC−R1であり;
Yは、N又はC−R2であり;
Zは、CH又はNであり;
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体に関する。
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−メチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−メチル−6−ピリジン−4−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−メチル−6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−ピリジン−3−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−ピリジン−4−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−m−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−シクロブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(4−クロロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(6−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
5−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−ピリジン−2−イルアミン、
2−tert−ブチル−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−ピリミジン−5−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−フェニルエチニル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン、
2−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−プロパン−2−オール、
2−tert−ブチル−6−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
3−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン、
2−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン、
2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン又は
2−イソプロピル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン。
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン又は
2−メチル−2−(6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オール。
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−モルホリン−4−イル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−モルホリン−4−イル−6−m−トリルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン又は
6−フェニルエチニル−2−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン。
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン又は
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン。
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体である。
6−フェニルエチニル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン。
a) 式2:
で示される化合物を、式3:
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式(I):
[式中、置換基は、先に記載されている]で示される化合物とするか、又は、
b) 式4:
で示される化合物を、式5:
で示される化合物と反応させて、式(I):
[式中、置換基は、先に記載されており、halは、Cl、Br又はIより選択されるハロゲンである]で示される化合物とするか、又は
c) 式6:
で示される化合物を、式3:
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式(I):
[式中、置換基は、先に記載されている]で示される化合物とすること、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む。
式(IA)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンは、適切に置換された2−H−ピラゾール−3−イルアミン7及びブロモマロンアルデヒド8を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物を用いて、n−ブタノールのような溶媒中で縮合して、対応する6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体9を得ることにより、得ることができる。6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体9と適切に置換されたアリール−アセチレン3との薗頭カップリングは、所望の式(IA)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを与える(スキーム1)。
あるいは、中間体9は、トリメチルシリルアセチレン10と薗頭カップリングで反応することができ、6−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体11を与える。フッ化テトラブチルアンモニウム(シリカゲル上1.5mmol)を用いての、ジクロロメタンのような溶媒中でのシリル基の脱保護は、対応するエチニル誘導体12を与える。12の、適切に置換されたアリールハロゲニドとの薗頭カップリングは、所望の式(IA)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを与える(スキーム2)。この反応シークエンスは、もう一つの方法として、トリメチルシラニル誘導体11と適切に置換されたアリールハロゲニドとの、薗頭カップリング条件下での、シリル脱保護をインシチューで実現するフッ化テトラブチルアンモニウムの同時添加を用いてのカップリングにより適用することができる。
式(IB)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンは、アリール−アセチレン3と2−アミノ−5−ヨードピリジン13とを薗頭カップリングして、対応する5−エチニル−ピリジン−2−イルアミン誘導体14を得ることによって、得ることができる。14と(1,1−ジメトキシ−アルキル)−ジメチル−アミン15との、トリフルオロ酢酸のような酸触媒及びエタノールのような溶媒中の存在下での反応は、対応するアミジン16を与え、これをi−PrOH:THF(5:1 v/v)のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、所望のN−ヒドロキシアミジン17を得る。この化合物は、トリフルオロ酢酸無水物を用いて、THFのような溶媒中で環化して、所望の式(IB)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンを与える(スキーム3)。
式(IC)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンは、同様に、2−アミノ−5−ブロモピリミジン18と(1,1−ジメトキシ−アルキル)−ジメチル−アミン15を、トリフルオロ酢酸のような酸触媒及びエタノールのような溶媒の存在下で反応させて対応するアミジン19を得て、これをi−PrOH:THF(5:1 v/v)のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、N−ヒドロキシアミジン20を得ることによって、得ることができる。この化合物は、THFのような溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物を用いて環化して、所望の式(IC)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを与える(スキーム4)。
式(ID)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンは、適切に置換された6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エステル22の、臭化水素酸を用いての脱カルボキシル化で、対応するピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オール誘導体23を得て、これをジクロロメタンのような溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物24及びトリエチルアミンのような塩基を使用してトリフラート誘導体25へと変換することによって、得ることができる。25と式3とのアリール−アセチレンを用いての薗頭カップリングは、所望の式(ID)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを与える(スキーム5)。
式(IE)の6−エチニル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンは、適切に置換された5−ハロピリジンアルデヒド又はケトン26とヒドラジンとの、メタノールのような溶媒中でのカップリング、続いての二酸化マンガンのような酸化剤を用いる酸化により、対応する6−ブロモ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体27を得ることによって、得ることができる。27とアリール−アセチレン3との薗頭カップリングは、所望の式(IE)の6−エチニル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンを与える(スキーム6)。
式(IB)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンは、2−アミノ−5−ヨードピリジン13と適切に置換された酸クロリド28との、Et3Nのような塩基存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中での反応で、対応するN−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−アミド29を得ることによって、得ることができる。29とローソン試薬との、トルエンのような溶媒中での反応は、対応するチオアミド30を与える。30を、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びEt3Nのような塩基を用いて、EtOHのような溶媒中で反応させて、対応するヒドロキシアミジン31を得て、これをトルエンのような溶媒中、p−TsCl及びピリジンで処理して、所望の6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン32を得る。27と適切に置換されたアリール−アセチレン3との薗頭カップリングは、所望の式(IB)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンを与える(スキーム7)。
式(ID)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンは、3−ブロモピリジン33及びO−(2,4−ジニトロ−フェニル)−ヒドロキシルアミン34からの、アセトニトリルのような溶媒中での1−アミノ−3−ブロモ−ピリジニウム 2,4−ジニトロ−フェノラート35の形成によって、得ることができる。ピリジニウム誘導体35を、適切に置換されたプロピン酸メチルエステル36及びK2CO3のような塩基を用いて、DMFのような溶媒中で反応させて、対応する6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸エステル37を得て、臭化水素酸を用いてこれを脱カルボキシル化して、対応する6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン誘導体38を得る。38と適切に置換されたアリール−アセチレン3との薗頭カップリングは、所望の式(ID)の6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンを与える(スキーム8)。
式(IC)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンは、適切に置換された1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン39と2−ブロモマロンアルデヒド40との、AcOH中での縮合で、対応する6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン21を得ることによって、得ることができる。21と適切に置換されたアリール−アセチレン3との薗頭カップリングは、所望の式(IC)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを与える(スキーム9)。
式(IC)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンはまた、適切に置換された1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン39と2−ブロモマロンアルデヒド40とのAcOH中での縮合で、対応する6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン21を得ることによって、得ることができる。21とトリメチルシリルアセチレン10との薗頭カップリングは、対応する6−トリメチルシラニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン41を与える。41及び適切に置換されたアリール−ハロゲニド5との、インシチューでの脱シリル化と同時の薗頭カップリングは、所望の式(IC)の6−エチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンを与える(スキーム10)。
細胞内Ca2+動員アッセイ
ヒトmGlu5a受容体をエンコードするcDNAを用いて安定してトランスフェクトした、単クローン性HEK−293細胞系を生成した;mGlu5ポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)を有する仕事について、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞系を、PAM活性に対するアゴニストの分化を可能にするように選択した。細胞は、1mMのグルタミン、10%(vol/vol)の熱不活化仔ウシ血清、ペニシリン/ストレプトマイシン、50μg/mlのハイグロマイシン及び15μg/mlのブラストサイジンが補充された高グルコースを有する、DulbeccoのModified Eagle Mediumの標準プロトコル(Freshney、2000)に従って培養した(全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen、Basel、Switzerlandからである)。
以下の組成の錠剤を常法により製造した:
mg/一錠当たり
有効成分 100
粉末乳糖 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
Naカルボキシメチルデンプン 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(27mg、0.04mmol)をTHF 1mlに溶解した。6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(150mg、0.76mmol)及びフェニルアセチレン(130μl、1.21mmol)を室温で加えた。トリエチルアミン(310μl、2.3mmol)、トリフェニルホスフィン(6mg、0.023mmol)及びヨウ化銅(I)(4mg、0.023mmol)を加え、そして混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして飽和NaHCO3溶液を用いて、そして少量のジクロロメタンを用いて2回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラムに直接乗せ、ヘプタン:酢酸エチル 100:0→50:50で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物を、黄色の固体として得た(150mg、収率90%)。MS: m/e = 220.3 (M+H+)。
2−メチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 234.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及びフェニルアセチレンから調製することができる。
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 252.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及び1−エチニル−2−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 252.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 252.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及び1−エチニル−4−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
2−メチル−6−ピリジン−4−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 235.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及び4−エチニルピリジンから調製することができる。
2−メチル−6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 248.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及び4−エチニルトルエンから調製することができる。
6−(4−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 268.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン及び1−クロロ−4−エチニルベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−アミン(9g、64.7mmol)を、BuOH(100ml)に溶解した。2−ブロモマロンアルデヒド(9.76g、64.7mmol)及びp−TsOH・H2O(615mg、3.23mmol)を室温で加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(120gr、ヘプタン中0%〜40% EtOAc)により精製し、そして少量のジイソプロピルエーテルを用いて結晶化した。結晶をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、そして50℃及び<20mbarで1時間乾燥させた。所望の化合物を、明黄色の固体として得た(9.5g、収率58%)。MS: m/e = 256.1/254.1 (M+H+)。
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 276.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−2−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−3−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−4−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−ピリジン−3−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 277.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び3−エチニルピリジンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−ピリジン−4−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 277.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び4−エチニルピリジンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−4−メトキシベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−m−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−3−メチルベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−3−メトキシベンゼンから調製することができる。
2−シクロブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−2−シクロブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 254.0/252.1 (M+H+))は、実施例9、工程1の一般的方法に従って、5−シクロブチル−1H−ピラゾール−3−イルアミン及び2−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 274.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−シクロブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例18、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−4−メチルベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(4−クロロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 310.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び1−エチニル−4−クロロベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(6−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:2−tert−ブチル−6−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 272.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及びトリメチルシリルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程1)(2.4g、8.85mmol)を、ジクロロメタン(10ml)に溶解し、そしてシリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド(7.1g、10.6mmol、1.5mmol/g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、そして、混合物をシリカゲルカラム70g上に直接乗せ、そしてヘプタン:酢酸エチル 100:0→40:60で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物を、明黄色の固体として得た(1.45g、収率83%)。MS: m/e = 200.2 (M+H+)。
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 311.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び2−クロロ−5−ヨードピリジンから調製することができる。
5−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物(オフホワイトの固体、MS: m/e = 292.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び5−ヨードピリジン−2−アミンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 311.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び3−ブロモ−5−クロロピリジンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−ピリミジン−5−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 278.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び3−ブロモピリミジンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 312.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び1,2−ジフルオロ−4−ヨードベンゼンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン
標記化合物は、特許出願WO2008001070(実施例114)に記載されている一般的方法に従って調製することができる。
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 284.0 (M+H+))は、実施例9、工程1の一般的方法に従って、5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2H−ピラゾール−3−イルアミン(実施例26、工程1)及び2−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
標記化合物(灰色の固体、MS: m/e = 304.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例26、工程2)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
4−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び4−エチニルアニリンから調製することができる。
2−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−プロパン−2−オール
工程1:6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 256.0/254.1 (M+H+))は、実施例9、工程1の一般的方法に従って、5−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル及び2−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
標記化合物(灰色の固体、MS: m/e = 278.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例28、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例28、工程2)(60mg、0.22mmol)を、THF 5mlに溶解し、そして0〜5℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド溶液(150μl、0.45mmol、THF中3N )を、0〜5℃で滴下した。反応混合物を0〜5℃で30分間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 100:0→70:30)によって精製し、そしてEt2O中で懸濁させた。所望の化合物を、明褐色の固体として得た(7mg、収率12%)。MS: m/e = 278.1 (M+H+)。
2−tert−ブチル−6−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 295.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び3−ブロモ−5−フルオロベンゼンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 245.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−ピラゾロ(1,5−a)ピリミジン−3−カルボニトリル及びフェニルアセチレンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1:5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 195.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−アミノ−5−ヨードピリジン及びフェニルアセチレンから調製することができる。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 220.3 (M+H+))は、特許出願WO2007059257(第109頁、工程A、B及びC)に記載されている一般的方法に従って、5−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミン(実施例31、工程1)から出発して調製することができる。
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 201.0/199.2 (M+H+))は、特許出願WO2007059257(第109頁、工程A、B及びC)に記載されている一般的方法に従って、2−アミノ−5−ブロモピリミジンから出発して調製することができる。
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 221.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例32、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1:ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オール
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 135.1 (M+H+))は、EP1972628に記載されている一般的方法に従って、調製することができる。
ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−オール(実施例22、工程1)(200mg、1.49mmol)を、ジクロロメタン(10ml)に溶解し、そしてトリエチルアミン(200μl、1.49mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(250μl、1.49mmol)を0〜5℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、そして次に飽和NaHCO3溶液を用いて、そして2回ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をブラインで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。所望の化合物を、白色の固体として得た(400mg、定量的)。MS: m/e = 267.0 (M+H+)。
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 219.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、トリフルオロメタンスルホン酸ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イルエステル(実施例33、工程2)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1:6−ブロモ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 200.1/198.0 (M+H+))は、B. Abarca et al. / Tetrahedron 64 (2008) 3794-3801に記載されている一般的方法に従って、調製することができる。
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 220.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例34、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
3−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び3−エチニルアニリンから調製することができる。
2−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例9、工程1)及び2−エチニルアニリンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 312.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−エチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例21、工程2)及び1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼンから調製することができる。
2−イソプロピル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−2−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 240.2/242.2 (M+H+))は、実施例1、工程1の一般的方法に従って、5−イソプロピル−2H−ピラゾール−3−イルアミンから調製することができる。
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 245.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−イソプロピル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例38、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1:N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
5−ヨードピリジン−2−アミン(5g、22.7mmol)をジクロロメタン50mlに溶解し、そしてEt3N(6.3ml、45.5mmol、2当量)を室温で加えた。混合物を0〜5℃に冷却し、そして塩化ピバロイル(3.4ml、27.3mmol、1.2当量)を滴下した。反応混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。所望のN−(5−ヨードピリジン−2−イル)ピバルアミド(7.34g、収率99.8%)を、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 305.0 (M+H+)。
N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(実施例39、工程1)(5.8g、19.1mmol)をトルエン30mlに溶解し、そしてローソン試薬(7.7g、19.1mmol、1当量)を室温で加えた。反応混合物を110℃で48時間撹拌した。粗生成物を、冷却したトルエンの反応混合物をシリカゲルカラム300gに直接乗せ、ヘプタン:酢酸エチル 100:0→80:20で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のN−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−チオプロピオンアミドを、黄色の油状物として得た(5.1g、収率75%)。MS: m/e = 321.0 (M+H+)。
N−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−チオプロピオンアミド(実施例39、工程2)(5.1g、15.9mmol)をEtOH 50mlに溶解し、そしてEt3N(2.9ml、20.7mmol、1.3当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3g、19.1mmol、1.2当量)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。懸濁液を水100mlで希釈し、そして濾過した。結晶を水で洗浄し、そして50℃及び<10mbarで2時間乾燥させた。所望のN−ヒドロキシ−N'−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミジン(4.35g、収率86%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 319.9 (M+H+)。
N−ヒドロキシ−N'−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミジン(実施例39、工程3)(2.8g、8.77mmol)を、トルエン15ml及びピリジン(2.8ml、35.1mmol、4当量)に懸濁した。混合物を0〜5℃に冷却し、そしてp−トルエンスルホニルクロリド(6.7g、35.1mmol、4当量)を加えた。反応混合物を0〜5℃で1時間、そして室温で4時間撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を用いて抽出し、そして少量のジクロロメタンを用いて2回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム20gに直接乗せ、ヘプタン:酢酸エチル 100:0→0:100で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の2−tert−ブチル−6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(2g、収率76%)を、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 302.1 (M+H+)。
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 276.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例39、工程4)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−メチル−2−(6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オール
工程1:3−アセトキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸
アセチルクロリド5ml中の3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸(1.5g、12.69mmol)の溶液を、80℃、窒素下で2時間加熱した。過剰量の塩化アセチルを減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして蒸発させて、所望の3−アセトキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸(1.65g、収率81%)を、無色の液体として得た。
CH2Cl2(25ml)中のアセトキシ−2,2−ジメチル−プロピオン酸(実施例40、工程1)(2.2g、13.75mmol)の溶液に、塩化オキサリル(2.62ml、27.50mmol)及び2〜4滴のDMFを加え、そして25℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた酢酸 2−クロロカルボニル−2−メチル−プロピルエステル(2.4g)を、精製せずに次の工程に直接用いた。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 363.2 (M+H+))は、実施例39、工程1の一般的方法に従って、2−アミノ−5−ヨードピリジン及び酢酸2−クロロカルボニル−2−メチル−プロピルエステル(実施例40、工程2)から調製することができる。
標記化合物(MS: m/e = 379.4 (M+H+))は、実施例39、工程2の一般的方法に従って、酢酸 2−(5−ヨード−ピリジン−2−イルカルバモイル)−2−メチル−プロピルエステル(実施例40、工程3)から調製することができる。
標記化合物(MS: m/e = 378.0 (M+H+))は、実施例39、工程3の一般的方法に従って、酢酸 2−(5−ヨード−ピリジン−2−イルチオカルバモイル)−2−メチル−プロピルエステル(実施例40、工程4)から調製することができる。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 360.0 (M+H+))は、実施例39、工程4の一般的方法に従って、酢酸 2−[N−ヒドロキシ−N'−(5−ヨード−ピリジン−2−イル)−カルバムイミドイル]−2−メチル−プロピルエステル(実施例40、工程5)から調製することができる。
MeOH(8ml)中の酢酸 2−(6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロピルエステル(実施例40、工程6)(750mg、2.09mmol)及びK2CO3(576mg、4.18mmol、2当量)の溶液を、25℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の2−(6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール(662mg、収率91%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 318.0 (M+H+)。
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 292.0 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、2−(6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール(実施例40、工程7)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン
工程1:1−アミノ−3−ブロモ−ピリジニウム 2,4−ジニトロ−フェノラート
アセトニトリル(4ml)中の3−ブロモピリジン(2.3g、15.0mmol)の溶液に、O−(2,4−ジニトロ−フェニル)−ヒドロキシルアミン(3.0g、15.0mmol、1当量)を加え、そして反応混合物を40℃で16時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、そして乾燥させて、所望の1−アミノ−3−ブロモ−ピリジニウム 2,4−ジニトロ−フェノラート(4.5g、収率85%)を、褐色の固体として得た。
DMF(20ml)中の1−アミノ−3−ブロモ−ピリジニウム 2,4−ジニトロ−フェノラート(実施例41、工程1)(1.98g、14.16mmol)の溶液に、4,4−ジメチル−ペンタ−2−イン酸メチルエステル(CAS 20607-85-6)(5g、14.16mmol、1当量)及びK2CO3(3.9g、28.3mmol、2当量)を加え、そして25℃で空気をパージしながら撹拌した。DMFを完全に蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水(100ml)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。望まれない位置異性体、4−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステルを伴う、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.04g、収率24%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 312.2 (M+H+)。
H2SO4(5ml)及びH2O(5ml)中の6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル(実施例41、工程2)(1.1g、3.53mmol)の溶液を、80℃で36時間加熱した。反応混合物を2N 水酸化ナトリウムを用いて中和し、そして酢酸エチルで抽出した(4×60ml)。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 95:5→90:10)により精製した。所望の6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(370mg、収率38%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 254.2 (M+H+)。
標記化合物(白色の固体、MS: m/e = 275.4 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン(実施例41、工程3)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−2−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
3−tert−ブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(CAS 202403-45-0)(35%、13g、32.5mmol)を、酢酸(50ml)に溶解し、そして2−ブロモマロンアルデヒド(7.35g、48.7mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、2N 飽和NaHCO3溶液で中和し、そしてジクロロメタンで2回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル70gでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン:EtOAc 100:0→50:50)で精製した。所望の6−ブロモ−2−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(6.83g、収率83%)を、白色の固体として得た。MS: m/e = 255.0/257.1 (M+H+)。
標記化合物(黄色の固体、MS: m/e = 277.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例42、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:2−tert−ブチル−6−トリメチルシラニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 273.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例42、工程1)及びエチニル−トリメチル−シランから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−トリメチルシラニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例43、工程1)(100mg、0.37mmol)を、DMF(1ml)に溶解した。1,4−ジフルオロ−2−ヨードベンゼン(176mg、0.73mmol、2当量)、Et3N(150μl、1.1mmol、3当量)、ビス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(II)ジクロリド(13mg、0.02mmol、0.05当量)、トリフェニルホスフィン(3mg、0.011mmol、0.03当量)及びヨウ化銅(I)(2mg、0.011、0.03当量)を窒素下で加え、そして混合物を80℃に加熱した。THF中1M TBAF(440μl、0.44mmol、1.2当量)を、80℃で20分間滴下した。反応混合物を80℃で5分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に飽和NaHCO3溶液を用いて抽出し、そして少量のジクロロメタンを用いて2回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム20gに直接乗せ、ヘプタン:酢酸エチル 100:0→50:50で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(73mg、収率64%)を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 313.1 (M+H+)。
2−tert−ブチル−6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 295.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−tert−ブチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例42、工程1)及びエチニル−3−フルオロベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 313.1 (M+H+))は、実施例43、工程2の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−トリメチルシラニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例43、工程1)及び3,4−ジフルオロ−4−ヨードベンゼンから調製することができる。
2−tert−ブチル−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 312.2/314.1 (M+H+))は、実施例43、工程2の一般的方法に従って、2−tert−ブチル−6−トリメチルシラニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例43、工程1)及び3−クロロ−5−ヨードピリジンから調製することができる。
2−モルホリン−4−イル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明黄色の固体、MS: m/e = 284.2/286.1 (M+H+))は、実施例42、工程1の一般的方法に従って、5−モルホリン−4−イル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 51420-46-3)及び2−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 306.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例47、工程1)及びフェニルアセチレンから調製することができる。
2−モルホリン−4−イル−6−m−トリルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(褐色の固体、MS: m/e = 320.2 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例47、工程1)及びエチニル−3−メチルベンゼンから調製することができる。
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 324.3 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例47、工程1)及びエチニル−3−フルオロベンゼンから調製することができる。
6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明褐色の固体、MS: m/e = 340.0/342.1 (M+H+))は、実施例1の一般的方法に従って、6−ブロモ−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例47、工程1)及びエチニル−3−クロロベンゼンから調製することができる。
6−フェニルエチニル−2−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
工程1:6−ブロモ−2−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン
標記化合物(明赤色の固体、MS: m/e = 268.1/270.1 (M+H+))は、実施例42、工程1の一般的方法に従って、5−ピロリジン−1−イル−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イルアミン(CAS 154956-89-5)及び2−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
Xは、N又はC−R1であり;
Yは、N又はC−R2であり;
Zは、CH又はNであり;
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - Xが、C−R1であり、Yが、C−R2であり、Zが、Nである、式(I)の化合物にかかる、請求項1に記載の式(IA):
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−メチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−メチル−6−ピリジン−4−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−メチル−6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(4−クロロ−フェニルエチニル)−2−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(2−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(4−フルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−ピリジン−3−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−ピリジン−4−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−m−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3−メトキシ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−シクロブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−p−トリルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(4−クロロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(6−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
5−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−ピリジン−2−イルアミン、
2−tert−ブチル−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−ピリミジン−5−イルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−フェニルエチニル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
4−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン、
2−(6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)−プロパン−2−オール、
2−tert−ブチル−6−(5−フルオロ−ピリジン−3−イルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル、
3−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン、
2−(2−tert−ブチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イルエチニル)−フェニルアミン、
2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン又は
2−イソプロピル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジンである、請求項2に記載の式(IA)のエチニル誘導体。 - Xが、C−R1であり、Yが、Nであり、Zが、CHである、式(I)の化合物にかかる、請求項1に記載の式(IB):
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン又は
2−メチル−2−(6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−プロパン−1−オールである、請求項4に記載の式(IB)のエチニル誘導体。 - Xが、C−R1であり、Y及びZが、Nである、式(I)の化合物にかかる、請求項1に記載の式(IC):
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(2,5−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(3,4−ジフルオロ−フェニルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−tert−ブチル−6−(5−クロロ−ピリジン−3−イルエチニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−モルホリン−4−イル−6−フェニルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−モルホリン−4−イル−6−m−トリルエチニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−フルオロ−フェニルエチニル)−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
6−(3−クロロ−フェニルエチニル)−2−モルホリン−4−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン又は
6−フェニルエチニル−2−ピロリジン−1−イル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジンである、請求項6に記載の式(IC)のエチニル誘導体。 - Xが、C−R1であり、Yが、C−R2であり、Zが、CHである、式(I)の化合物にかかる、請求項1に記載の式(ID):
[式中、
R4は、0、1又は2個の窒素原子を含有する6員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はNRR'より選択される1〜3個の基により置換されており;
R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり;
R2は、水素、CN、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり;
R及びR'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである]で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び/もしくは光学異性体及び/もしくは立体異性体。 - 化合物が、下記:
6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン又は
2−tert−ブチル−6−フェニルエチニル−ピラゾロ[1,5−a]ピリジンである、請求項8に記載の式(ID)のエチニル誘導体。 - 化合物が、6−フェニルエチニル−[1,2,3]トリアゾロ[1,5−a]ピリジンである、請求項10に記載の式(IE)のエチニル誘導体。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、変法:
a) 式2:
で示される化合物を、式3:
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式(I):
[式中、置換基は、請求項1に記載されている]で示される化合物とするか、又は、
b) 式4:
で示される化合物を、式5:
で示される化合物と反応させて、式(I):
[式中、置換基は、請求項1に記載されており、halは、Cl、Br又はIより選択されるハロゲンである]で示される化合物とするか、又は
c) 式6:
で示される化合物を、式3:
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式(I):
[式中、置換基は、請求項1に記載のとおりである]で示される化合物とすること、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法。 - 請求項12の方法に従って製造された場合の、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項の化合物の少なくとも一種及びその薬学的に許容される塩ならびに治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- 統合失調症又は認知疾患の治療又は予防のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- mGluR5受容体のポジティブアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用。
- 統合失調症又は認知疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項17に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、統合失調症又は認知疾患を治療又は予防するための方法。
- 本明細書において先に記載された発明。
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