CN111032659B - 用于治疗诸如帕金森病的疾病的咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮衍生物 - Google Patents

用于治疗诸如帕金森病的疾病的咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的化合物，其中L是键、三键、‑C(O)NH‑或‑NHC(O)‑；R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；R2是氟；R3是氟或氯；R4是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；R5和R6都是甲基并且虚线是键，或者R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或者R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；或者涉及其药用盐或酸加成盐，涉及所有可能的互变异构形式，涉及外消旋混合物，或涉及其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。

Description

用于治疗诸如帕金森病的疾病的咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮衍 生物
本发明涉及式I的化合物
Figure GDA0003691012440000011
其中
L是键、三键、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或涉及其药用盐或酸加成盐、所有可能的互变异构形式、外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
已经惊人地发现通式I化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。
代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III 组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多 CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(Celanire S， Campo B，Expert Opinion in Drug Discovery，2012)。
第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在该领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
mGluR4 PAM作为通过非多巴胺能方式的用于治疗运动(和非运动)症状的有希望的治疗剂以及帕金森病中的疾病调节剂出现。
帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质 (SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤 (tremor)，步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放来降低抑制性和兴奋性突触后电势。
寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体的退化的新型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的 6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂 (-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了有说服力的临床前证据，其表明 mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为用于此适应症的疾病调节剂，构成有效的方法。
选择性mGluR4调节剂的神经保护作用也被描述于Neuroreport，19(4)， 475-8，2008，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，100(23)，13668-73，2003和J.Neurosci. 26(27)，7222-9，2006和Mol.Pharmacol.74(5)，1345-58，2008中。
焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生 (PredigerR，等Neuropharmacology 2012；62：115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur.J.Pharmacol.，498(1-3)，153-6，2004)。
Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)以及小鼠和大鼠中的 EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology，46(2)， 151-9，2004)。
此外，mGluR4调节剂还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes， 53(4)，998-1006，2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1)， 371-7，2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research，11(9)3288-95，2005)中。 mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
提出的mGluR4 PAM的其他作用可以预期用于治疗呕吐(emesis)、强迫症(obsessive compulsive disorder)、厌食症(anorexia)和自闭症(autism)。
式I化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。它们可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病(diabetes type 2)。
本发明涉及式I化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，它们的制备方法以及它们在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式I化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是用于治疗或预防帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、厌食症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物给药有效量的式I化合物。
此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/ 或旋光异构体，或者含有氢、氟、碳、氧或氮的同位素的类似物。
不管所述术语是单独出现还是组合出现，以下对本说明书中使用的通用术语的定义都适用。
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2- 丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基”表示与O原子连接的如上所定义的低级烷基。
如本文中使用的，术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代。
如本文中使用的，术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代。
五元或六元杂芳基选自以下组：
Figure GDA0003691012440000041
杂环烷基选自以下组：
Figure GDA0003691012440000042
R5和R6都是甲基并且虚线是键，对应于下式的化合物：
Figure GDA0003691012440000051
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，对应于下式的化合物：
Figure GDA0003691012440000052
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在，对应于下式的化合物
Figure GDA0003691012440000053
术语″药用酸加成盐″包括与无机和有机酸，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
优选这样的式I的化合物，其中R2和R3都是氟。
本发明的一个实施方案是式IA的化合物
Figure GDA0003691012440000054
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐、所有可能的互变异构形式、外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-1H- 咪 唑并[1，2-a]咪唑 -2(3H)-酮
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑 -2(3H)-酮(对映体1)
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑 -2(3H)-酮(对映体2)
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑 -2(3H)-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5-碘-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a] 咪唑-2(3H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-碘-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5-碘-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a] 咪唑-2(3H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(吡啶-2-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(1-甲基咪唑-4-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-(嘧啶-4-基)-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑-[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(1-甲基咪唑-4-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-苯基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并 [1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷 -1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1H-吡唑-3-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]-咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-5-苯基-1H-咪唑并[1，2-a] 咪唑-2(3H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
1′-(2，6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(嘧啶-5-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1′-(2，6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(2-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a] 咪 唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并 [1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-甲基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-甲磺酰基-2′，3′-二氢螺[环丙烷 -1，1′-咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(羟基甲基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮，或
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(1-羟基乙基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮。
本发明的另一个目的是式IA-E、IA-F和IA-G的化合物。
Figure GDA0003691012440000091
本发明的另一个目的是式IB的化合物
Figure GDA0003691012440000092
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐、所有可能的互变异构形式、外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a] 咪 唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-5′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2，6-二氟-苯基]-3′-(1-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-(1-羟基乙基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
本发明的另一个目的是式IB-E、IB-F和IB-G的化合物。
Figure GDA0003691012440000111
本发明的另一个目的是式IC的化合物。
Figure GDA0003691012440000112
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐、所有可能的互变异构形式、外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-(3′-甲基-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[3′-(羟基甲基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺，或
N-[3，5-二氟-4-[3′-(1-羟基乙基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺。
本发明的另一个目的是式IC-E、IC-F和IC-G的化合物。
Figure GDA0003691012440000121
Figure GDA0003691012440000131
本发明的另一个目的是下式的化合物
Figure GDA0003691012440000132
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被低级烷基、被卤素取代的低级烷基或被卤素取代的低级烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、低级烷基、卤素、被羟基取代的低级烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被低级烷基、羟基或＝O取代；
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐、所有可能的互变异构形式、外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是式ID-E、ID-F和ID-G的化合物。
Figure GDA0003691012440000141
本发明的式I化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1至8中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
式I化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的文献所述的或实施例中的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
本发明的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括：
a)使式Ib的化合物
Figure GDA0003691012440000151
与合适的下式的有机金属试剂反应
R4-M
其中M是硼酸衍生物(Suzuki反应)或M是锡烷(Stille反应)。如果需要，可以使用经保护的有机金属衍生物(例如N-Boc)，接着进行合适的脱保护程序，得到式Ic的化合物
Figure GDA0003691012440000152
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且R4是甲基或者五元或六元杂芳基，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或
b)使式Ib的化合物
Figure GDA0003691012440000153
与烷基溴化镁反应，然后与
Figure GDA0003691012440000154
或甲磺酰氯反应
得到式Ie的化合物
Figure GDA0003691012440000161
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或
c)使式XIV的化合物
Figure GDA0003691012440000162
与硼氢化钠(NaBH4)或烷基溴化镁(RMgBr，其中R＝烷基)反应，得到式Id的化合物
Figure GDA0003691012440000163
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且R4是被羟基取代的低级烷基，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或
d)使式Ia的化合物
Figure GDA0003691012440000164
与N-碘代琥珀酰亚胺反应，得到式Ib的化合物
Figure GDA0003691012440000171
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或
e)使式Ib的化合物
Figure GDA0003691012440000172
与下式的酰胺反应
Figure GDA0003691012440000173
得到式Ig的化合物
Figure GDA0003691012440000174
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，
或
f)使式II的化合物
Figure GDA0003691012440000175
其中X是碘或溴，与R1-L-H反应
得到式Ia的化合物
Figure GDA0003691012440000181
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
g)使式Ib的化合物
Figure GDA0003691012440000182
与iPrMgCl反应，接着加入甲磺酰氯
得到式If的化合物
Figure GDA0003691012440000183
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
式I的化合物的制备在方案1至8中和实施例1-59中更详细地进一步描述。
方案1
Figure GDA0003691012440000191
上面式中“metal-catalyzed cross-coupling”表示“金属催化的交叉偶联”
其中R4＝H的式I化合物可以由式II的芳基卤化物(X＝Br或I)与合适的偶联反应配对物(partner)在过渡金属催化剂的交叉偶联反应中获得，所述交叉偶联反应如Sonogashira反应(利用炔)、Suzuki反应(利用硼酸衍生物)、Buchwald反应(利用胺)、羰基化胺化(carbonylative amination)(利用胺)或铜催化的反应(利用酰胺或杂芳烃)。式II的芳基卤化物可以通过如下方式生成：使式VI的苯胺与硫光气反应，接着与式VII的氨基酸甲酯反应以得到式IV的硫脲，其与2，2-二甲氧基-乙胺缩合而得到式III的化合物，并用TFA处理而得到II。
方案2
Figure GDA0003691012440000192
备选地，类似于方案1，其中R5或R6是氢而另一个是甲基并且虚线不存在的式I化合物可以制备自式VIII的芳基卤化物(X＝Br或I)。式VIII 的芳基卤化物可以通过如下方式制备：使式VI的苯胺与2-溴-丙酰基溴反应以得到式X的酰胺，接着与2-溴-咪唑反应以得到式IX的咪唑衍生物，接着进行Ag2CO3介导的反应以得到VIII。手性化合物VIII的外消旋混合物可以利用手性HPLC分离。
方案3
Figure GDA0003691012440000201
备选地，通过利用合适的卤化剂如N-碘代琥珀酰亚胺进行卤化，其中R4是卤素(例如R4＝I)的式I化合物可以制备自其中R4是氢的式I化合物。
方案4
Figure GDA0003691012440000202
备选地，利用过渡金属催化的交叉偶联反应如Suzuki反应(利用(杂) 芳基硼酸衍生物或甲基硼酸衍生物)或Stille反应(利用(杂)芳基锡烷)，其中R4是甲基、芳烃或杂芳烃的式I化合物可以制备自其中R4是卤素(X＝ Br、I)的式I化合物。如果使用N-Boc保护的杂芳基衍生物，则这些可以随后脱保护，例如使用三氟乙酸。
方案5
Figure GDA0003691012440000211
备选地，通过与(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺反应，接着进行水处理以得到式XIV的醛，该醛可以使用还原剂如NaBH4进行还原或与有机金属试剂如烷基溴化镁反应，其中R4是式-CH(OH)R的醇(其中R＝H或烷基) 的式I化合物可以制备自其中R4是氢的式I化合物。
方案6
Figure GDA0003691012440000212
备选地，通过与卤素交换试剂如iPrMgCl反应以产生阴离子对应物，接着加入3-氧杂环丁酮，其中R4是3-羟基氧杂环丁烷-3-基的式I化合物可以制备自其中R4是碘的式I化合物。
方案7
Figure GDA0003691012440000213
备选地，通过与卤素交换试剂如iPrMgCl反应以产生阴离子对应物，接着加入甲磺酰氯，其中R4是甲磺酰基的式I化合物可以制备自其中R4是碘的式I化合物。
方案8
Figure GDA0003691012440000221
备选地，通过在铜催化的胺化反应中与氮杂环丁酮反应，其中R4是 2-氧代氮杂环丁烷-1-基的式I化合物可以制备自其中R4是碘的式I化合物。
生物学测定和数据：
利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4 的EC50值：
生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50 μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自 Invitrogen，Basel，Switzerland)。
实验前约24小时，5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/ 透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES) 中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional DrugScreening System)7000 (Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4 的EC20。
响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+ ((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应的％表示的最大响应。
在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
实施例和数据列表：
Figure GDA0003691012440000231
Figure GDA0003691012440000241
Figure GDA0003691012440000251
Figure GDA0003691012440000261
Figure GDA0003691012440000271
Figure GDA0003691012440000281
Figure GDA0003691012440000291
Figure GDA0003691012440000301
Figure GDA0003691012440000311
Figure GDA0003691012440000321
Figure GDA0003691012440000331
式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外的其它治疗上有价值的物质。
如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
如之前进一步提及的，式(I)化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
制备包含本发明的化合物的药物组合物：
以常规方式制备具有以下组成的片剂：
Figure GDA0003691012440000341
制备过程
1.将成分1、2、3和4混合并且使用净化水造粒。
2.将颗粒在50℃干燥。
3.使颗粒通过合适研磨设备。
4.添加成分5并混合三分钟；在合适压机上压制。
制备具有以下组成的胶囊：
Figure GDA0003691012440000351
制备过程
1.将成分1、2和3在合适混合器中混合30分钟。
2.添加成分4和5并混合3分钟。
3.填充到合适胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合器；向其中添加滑石并充分混合。将混合物通过机器填充到合适胶囊例如硬明胶胶囊中。
制备具有以下组成的注射液：
成分 mg/注射液
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
制备过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用合适溢额(overage)填充到小瓶中并消毒。
实验部分：
实验部分：
缩写
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
PPTS 对甲苯磺酸吡啶
Figure GDA0003691012440000363
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
DME 1，2-二甲氧基乙烷
dba 二亚苄基丙酮
TLC 薄层色谱法
DMSO 二甲亚砜
TMEDA 四甲基乙二胺
实施例和所需中间体的制备的描述：
实施例A.1
1-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的制备
Figure GDA0003691012440000361
a)步骤1：5-溴-1-氯-3-氟-2-异硫氰酰基-苯
Figure GDA0003691012440000362
在0℃向4-溴-2-氯-6-氟-苯胺(1g，4.46mmol)在THF(20ml)中的溶液中逐滴加入饱和NaHCO3水溶液(5ml)和硫光气(0.407ml，5.35mmol) 并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。粗产物通过在硅胶上的柱色谱(在己烷中的2-3％EtOAc)纯化，得到5-溴-1-氯-3-氟-2-异硫氰酰基-苯(620mg，52％)，为无色液体。
b)步骤2：3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-5，5-二甲基-2-硫代-咪唑烷-4-酮
Figure GDA0003691012440000371
在25℃向2-氨基-2-甲基-丙酸甲酯盐酸盐(600mg，3.92mmol)和5- 溴-1-氯-3-氟-2-异硫氰酰基-苯(1064mg，4mmol)在二
Figure GDA0003691012440000373
烷(20ml)中的溶液中加入Et3N(0.825ml，5.88mmol)并将混合物在90℃搅拌16h。在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过急骤色谱(在己烷中的30-40％EtOAc)纯化，得到3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-5，5-二甲基-2-硫代-咪唑烷-4-酮(1g，73％)，为浅褐色固体。
d)步骤3：3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-2-[-2，2-二甲氧基-乙基亚氨基]-5，5-二甲 基-咪唑烷-4-酮
Figure GDA0003691012440000372
在25℃向3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-5，5-二甲基-2-硫代-咪唑烷-4-酮(1 g，2.85mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中，加入2，2-二甲氧基-乙胺(1.87 ml，17.1mmol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入tBuOOH(70％溶液，在H2O中)(2.5ml，17.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHSO3水溶液猝灭并蒸发MeOH。将所得的剩余物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。粗产物通过急骤色谱(40-70％EtOAc/己烷)纯化，得到3-(4-溴-2-氯-6-氟-- 苯基)-2-[-2，2-二甲氧基乙基亚氨基]-5，5-二甲基-咪唑烷-4-酮连同一些杂质 (450mg，37％)，为黄色粘性固体。M+H+＝421.8。
d)步骤4：1-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮
在0℃向3-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-2-[-2，2-二甲氧基-乙基亚氨基]-5，5- 二甲基咪唑烷-4-酮(450mg，1.07mmol)在DCE(10ml)中的溶液中，加入TFA(0.493ml，6.40mmol)并将混合物在90℃搅拌1h。在减压下蒸发溶剂；将所得的粗制品用CH2Cl2(30ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将所得的剩余物通过急骤色谱(20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(4-溴-2-氯-6-氟-苯基)-3，3-二甲基-1H咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮(275mg，72％)，为灰白色固体。M+H+＝ 358.1。
类似于实施例A.1，由商购可得的苯胺制备下表的实施例A.2至A.4：
Figure GDA0003691012440000381
实施例A.5
1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的制备
Figure GDA0003691012440000391
a)步骤1：2-溴-N-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-丙酰胺
Figure GDA0003691012440000392
在0℃向4-溴-2，6-二氟-苯胺(4g，19.2mmol)在DMF(40ml)中的溶液中，加入Et3N(4.04ml，28.9mmol)和2-溴-丙酰溴(3.01ml，28.8mmol) 并将反应混合物在25℃搅拌16h。在减压下蒸发溶剂并将所得的粗制品通过急骤色谱(在己烷中的20-30％EtOAc)纯化，得到2-溴-N-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-丙酰胺(2.8g，42％)，为灰白色固体。M+H+＝343.8。
b)步骤2：N-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-2-(2-溴-咪唑-1-基)-丙酰胺
Figure GDA0003691012440000393
在0℃向NaH(60％，在油中)(209mg，5.25mmol)在THF(10ml) 中的悬浮液中，逐滴加入2-溴-咪唑(447mg，3.06mmol)在THF(10ml) 中的溶液，并将反应混合物在25℃搅拌30min。将反应混合物冷却至0℃并加入2-溴-N-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-丙酰胺(1.5g，4.37mmol)在THF(10 ml)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物用水猝灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将所得的粗制品通过急骤色谱(在己烷中的40-50％EtOAc)纯化，得到N-(4- 溴-2，6-二氟-苯基)-2-(2-溴咪唑-1-基)-丙酰胺(260mg，15％)，为灰白色固体。M+H+＝409.9。
c)步骤3：1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮
在25℃向N-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-2-(2-溴-咪唑-1-基)-丙酰胺(260 mg，0.636mmol)在NMP(2ml)中的溶液中，加入Ag2CO3(174.82mg，0.636 mmol)并将反应混合物在150℃搅拌1h。将反应混合物冷却至25℃，用 EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并且将滤液用水和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在减压下蒸发。将所得的粗制品通过急骤色谱(在己烷中的20-30％EtOAc)纯化，得到1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并 [1，2-a]咪唑-2-酮(65mg，35％)，为灰白色固体。M+H+＝327.8。
1-(4-溴-2，6-二氟-苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2-酮的对映体 (实施例A.5)通过手性HPLC分离，并且将两种对映体任意地指定为“对映体1”和“对映体2”。
实施例1
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑 -1，1′-环丙烷]-2-酮的制备
Figure GDA0003691012440000401
向3-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′环丙烷]-2-酮(实施例A.4)(350mg，1.03mmol)在THF(20ml)中的溶液中，加入苯乙炔(0.22ml，2.06mmol)和Et3N(0.722ml，5.15mmol)并将反应混合物用氮气吹扫10min。然后，加入PdCl2(PPh3)2(43.3mg，0.062mmol) 和CuI(5.88mg，0.031mmol)，并将反应混合物再次用氮气吹扫10min。将反应混合物在70℃搅拌2h。将反应混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。将所得的粗制品通过急骤色谱(在己烷中的30-50％EtOAc)纯化，得到3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]-咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮(320mg，86％)，为浅褐色固体。M+H+＝361.6。
类似于实施例1，利用Sonogashira交叉偶联由溴-或碘-中间体 A.1-A.5和商购可得乙炔类化合物来制备下表的实施例2-5和中间体B.1：
Figure GDA0003691012440000411
Figure GDA0003691012440000421
实施例6
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并 [1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮的制备
Figure GDA0003691012440000422
在室温在氩气下向1′-(4-溴-2，6-二氟苯基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a] 咪唑]-2′(1′H)-酮(实施例A.4)(20mg，58.8μmol，1eq.)在DME(200μl)和水(50μl)中的溶液中，加入2-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂戊硼烷(23.6mg，88.2μmol，1.5eq.)、三苯基膦(6.17mg，23.5μmol， 0.4eq.)、Na2CO3(31.2mg，294μmol，5eq.)和Pd(OAc)2(2.64mg，11.8 μmol，0.2eq.)。将混合物在70℃搅拌1h。将反应混合物用饱和NaHCO3- 水溶液稀释并且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶上的急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化。获得所需的1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮(17mg，38.1 μmol，64.8％收率)，为灰白色半固体。M+H+＝402.2。
实施例7
N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶 -2-甲酰胺的制备
Figure GDA0003691012440000431
向7′-(2，6-二氟-4-碘-苯基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例A.3)(500mg，1.29mmol，1eq.)和吡啶酰胺(237mg，1.94mmol，1.5 eq.)在甲苯(15ml)中的溶液中，加入磷酸钾盐(548mg，2.58mmol，2eq.)、CuI(37mg，0.19mmol，0.15eq.)和反式-1，2二氨基环己烷(29.5mg，0.260 mmol，0.2eq.)，并将反应混合物在100℃在氮气下加热20h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机物用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶上的急骤色谱(40-60％EtOAc/己烷)纯化，得到 N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶 -2-甲酰胺(220mg，0.580mmol，43.3％收率)，为黄色固体。M+H+＝381.8。
实施例B.2
7′-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2，6-二氟-苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000432
在25℃向化合物1′-(4-溴-2，6-二氟苯基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a] 咪唑]-2′(1′H)-酮(实施例A.4)(150mg，0.440mmol，1eq.)和4-(二氟甲氧基)苯基硼酸(165mg，0.880mmol，2eq.)在DMF(10ml)和H2O(0.1ml) 中的溶液中，加入Na2CO3(93.5mg，0.880mmol，2eq.)并将反应混合物用氩气吹扫10min。然后，加入Pd(PPh3)4(51mg，0.040mmol，0.1eq.) 并将反应混合物再次用氩气吹扫10min。将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应用EtOAc(100ml)稀释并且将有机层用水(2x20ml)和盐水(20ml) 洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将粗产物通过急骤色谱(在己烷中的5％EtOAc)纯化，得到7′-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2，6-二氟-苯基] 螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(200mg，0.500mmol，86.58％收率)，为黄色固体。M+H+＝404.0
实施例B.3
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000441
向7′-(2，6-二氟-4-碘-苯基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例A.3)(300mg，0.770mmol，1eq.)和4-叔丁基-1H-吡唑(192mg，1.55 mmol，2eq.)在甲苯(40ml)中的溶液中，加入K3PO4(494mg，2.32mmol， 3eq)和N，N′-二甲基-1，2-环己烷二胺(23mg，0.160mmol，0.21eq.)，并将反应混合物用氮气吹扫10min。加入CuI(15mg，0.08mmol，0.1eq.)并将反应混合物在110℃加热16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的50-70％EtOAc)纯化，得到7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(200mg，0.520mmol，61.3％收率)，为黄色固体。M+H+＝384.0。
实施例B.4
3，5-二氟-4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)-N-(2-吡啶基) 苯甲酰胺的制备
Figure GDA0003691012440000442
将化合物7′-(2，6-二氟-4-碘-苯基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例A.3)(250mg，0.650mmol，1eq.)、2-氨基吡啶(122mg， 1.29mmol，2eq.)和三乙胺(0.27ml，1.94mmol，3eq.)在DMF(5ml)中的溶液用氩气吹扫10min，然后在25℃加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁- 二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(52.7mg，0.060mmol，0.1eq)。将反应混合物用氩气吹扫10min，然后在80℃在CO气体(1atm)下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并将溶剂蒸发至干。将剩余物放入EtOAc(250ml) 中，用水(2x100ml)和盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的30-60％EtOAc)纯化，得到3，5-二氟 -4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(150mg，0.390mmol，91.4％收率)，为浅褐色固体。M+H+＝381.7。
实施例B.5
7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并 [1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000451
向7′-(4-溴-2，6-二氟-苯基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例A.4)(150mg，0.440mmol，1eq.)在甲苯(20ml)中的溶液中，加入 1-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(111mg，0.660mmol，1.5eq.)、(±)-2，2′-联(二苯基膦)-1，1′-联萘基(27.5mg，0.040mmol，0.1eq.)和Cs2CO3(431mg，1.32 mmol，3eq.)并将反应混合物用氮气吹扫10min。加入Pd2dba3(16.6mg， 0.020mmol，0.04eq.)并将反应混合物再次脱气10min。将反应混合物在 110℃搅拌16h，冷却至25℃，并用EtOAc(150ml)稀释。有机层用水(2 x50ml)和盐水(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过急骤色谱(在己烷中的40％EtOAc)纯化，将所需级分在真空中浓缩至干，并且将剩余物用戊烷捣碎，得到7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1- 基]苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(170mg，0.400mmol， 81.2％收率)，为黄色固体。M+H+＝427.9。
实施例B.6
7′-[2，6-二氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a] 咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000461
向7′-(2，6-二氟-4-碘-苯基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例A.3)(300mg，0.770mmol，1eq.)和4-(三氟甲基)-1H-吡唑(158mg， 1.16mmol，1.5eq.)在甲苯(1.5mL)中的溶液中，加入K3PO4(494mg，2.32 mmol，3eq.)和1，2-N，N′二甲基-1，2-环己烷二胺(23mg，0.160mmol，0.21 eq.)并用氮气脱气10min。加入CuI(15mg，0.080mmol，0.1eq.)，将反应混合物再次用氮气脱气10min，并在微波中在130℃搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释，有机物用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶上的急骤色谱(在己烷中的50％ EtOAc)纯化，得到7′-[2，6-二氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(40mg，0.1mmol，13％收率)，为粘性凝胶。 M+H+＝396.0。
实施例8
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5-碘-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮的制备
Figure GDA0003691012440000462
在0℃将1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-1H-咪唑并 [1，2-a]咪唑-2(3H)-酮(实施例5)(20mg，55μmol，Eq：1)溶解在CH2Cl2(1ml) 中，并加入NIS(18.6mg，82.6μmol，Eq：1.5)和PPTS(1.38mg，5.5μmol， Eq：0.1)。将混合物在0℃搅拌30min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶上的急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)。获得所需的1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5-碘-3，3-二甲基 -1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮(9mg，17.5μmol，31.7％收率)，为灰白色固体。M+H+＝490.1
类似于实施例8，由未官能化的中间体和NIS制备下表的实施例9-10 和C1至C.8：
Figure GDA0003691012440000471
Figure GDA0003691012440000481
Figure GDA0003691012440000491
实施例11
N-[3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0003691012440000492
向N-[3，5-二氟-4-(3′-碘-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′- 咪 唑并[1，2-a]咪唑]-7′- 基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(实施例C.1)(90mg，0.180mmol，1eq.)在1，4-二
Figure GDA0003691012440000493
烷(10ml)中的溶液中，加入2-(三丁基锡烷基)吡啶(196mg，0.530mmol， 3eq.)并将反应混合物用氮气吹扫10min。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(41 mg，0.040mmol，0.20eq)、三乙胺(0.1ml，0.71mmol，4eq.)和CuI(6.8mg， 0.040mmol，0.2eq)并将反应再次用氮气脱气10min。将反应混合物在 100℃搅拌16h，用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩并将剩余物通过制备型HPLC(NH4HCO3/CH3CN)纯化，得到 N-[3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′- 基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(16.5mg，0.040mmol，20％收率)，为灰白色固体。 M+H+＝459.0。
类似于实施例11，利用Stille交叉偶联由碘化物8-10与C.1、C.4、 C.5、C.7和C.8以及可商购获得的锡烷来制备下表的实施例12-23：
Figure GDA0003691012440000501
Figure GDA0003691012440000511
Figure GDA0003691012440000521
实施例24
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-苯基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a] 咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮的制备
Figure GDA0003691012440000531
在25℃向3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-碘-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮(实施例9)(50mg，0.103mmol，1eq.) 和苯基硼酸(18.8mg，0.154mmol，1.5eq.)在DMF(2ml)和H2O(0.5ml) 中的溶液中，加入Na2CO3(53.9mg，0.513mmol，5eq.)和PPh3(10.8mg， 0.041mmol，0.4eq.)并将反应混合物用氩气吹扫10min。然后，加入 Pd(OAc)2(4.6mg，0.021mmol，0.2eq.)并将反应混合物再次用氩气吹扫 10min。将反应混合物在80℃搅拌3h，然后冷却至25℃，用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得的粗制品通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，得到 3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-苯基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并-[1，2-a 咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮(4mg，9％)，为灰白色固体。M+H+＝438.0。
类似于实施例24，利用suzuki交叉偶联由碘化物8-10和C.1-C.8以及商购可得的硼酸或硼酸酯衍生物来制备下表的实施例25-39和D.1：
Figure GDA0003691012440000532
Figure GDA0003691012440000541
Figure GDA0003691012440000551
Figure GDA0003691012440000561
Figure GDA0003691012440000571
Figure GDA0003691012440000581
实施例40
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-5′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮的制备
Figure GDA0003691012440000582
在25℃在氩气下向3-(1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-5′-基)-1H-吡唑-1- 甲酸叔丁酯(20mg，35.2μmol，1eq.)(实施例D.1)在1，4-二
Figure GDA0003691012440000583
烷(350μl) 中的溶液中，加入HCl(4M，在二
Figure GDA0003691012440000584
烷中)(8.81μl，35.2μmol，1eq.)。将混合物搅拌16h同时将温度从40℃升高至80℃直至在TLC和LCMS 上观察到完全Boc脱保护。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制材料通过硅胶上的急骤色谱(在庚烷中的20％至100％EtOAc)纯化，得到 1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-5′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮(11.7mg，25μmol，71％收率)，为灰白色固体。M+H+＝468.3。
实施例41
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮的制备
Figure GDA0003691012440000591
在25℃向3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-碘-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮(实施例9)(100mg，0.205mmol)在二
Figure GDA0003691012440000592
烷(10ml)和水(125ml)中的搅拌溶液中，加入1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(181mg，0.616mmol)和K2CO3(85mg，0.616mmol)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(8mg，0.01mmol)并将反应混合物在80℃搅拌1h。将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释并用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将所得的粗制品通过硅胶上的柱色谱(在己烷中的30-40％EtOAc)纯化，得到Boc保护的化合物连同一些杂质，为粘性固体(115mg)，将其溶解在无水CH2Cl2(5ml)中，并在0℃加入在二
Figure GDA0003691012440000593
烷(1ml)中的4MHCl。将反应混合物在25℃搅拌16h。在减压下蒸发溶剂并且将所得的粗制材料通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，得到3-[2，6-二氟-4-(2苯基乙炔基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮(20mg，23％)，为白色固体。M+H+＝428.2。
实施例42
7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000601
在25℃向化合物7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-3′-碘-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例C.3)(100mg， 0.180mmol，1eq.)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (70mg，0.360mmol，2eq.)在DMF(3ml)和水(0.03ml)中的溶液中，加入 Na2CO3(38mg，0.360mmol，2eq.)，并将反应混合物用氩气吹扫10min。然后加入Pd(PPh3)4(21mg，0.020mmol，0.1eq.)并将反应混合物再次用氩气吹扫10min。然后将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应放入EtOAc (100ml)中并且有机物用水(2x30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机物用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。然后将粗制品通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN) 纯化，接着进行浓缩和冻干，得到7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪 -1-基]苯基]-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(38.6 mg，0.080mmol，43％收率)，为白色固体。M+H+＝494.1。
类似于实施例42，利用Suzuki交叉偶联由碘化物实施例9、C.1、C.6 和C.8以及商购可得的硼酸或硼酸酯衍生物来制备下表的实施例43-46：
Figure GDA0003691012440000602
Figure GDA0003691012440000611
实施例47
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a] 咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮的制备
Figure GDA0003691012440000621
在25℃向3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-碘-2，3-二氢螺[[1，3] 二唑并[1，2-a]-咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮(实施例9)(80mg，0.164mmol，1eq.) 和三甲基环三硼氧烷(0.088ml，0.624mmol，3.8eq.)在1，4-二
Figure GDA0003691012440000623
烷中的溶液中加入K2CO3(45.3mg，0.329mmol，2eq.)并将反应混合物用氩气吹扫 10min。然后向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.4mg，0.007mmol， 0.04eq.)并将反应混合物再次用氩气吹扫10min。将反应混合物在100℃搅拌5h。在减压下蒸发溶剂并将粗产物通过制备型-HPLC (NH4OAc/CH3CN)纯化，得到3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基 -2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮(9mg，15％)，为灰白色固体。M+H+＝376.2。
类似于实施例47，利用Suzuki交叉偶联由碘化物C.1和C.8以及三甲基环三硼氧烷来制备下表的实施例48-49：
Figure GDA0003691012440000622
Figure GDA0003691012440000631
实施例50
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000632
向7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-碘-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例9)(200mg，0.410mmol，1eq.)在THF(10ml) 中的冷(0℃)溶液中，加入iPrMgCl(2M，在THF中)(0.31ml，0.620mmol， 1.5eq.)并将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并加入3-氧杂环丁酮(59mg，0.82mmol，2eq.)。将反应混合物在25℃搅拌 12h，然后用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并将反应混合物用EtOAc(3x30ml) 萃取。将合并的有机物用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过急骤色谱(在己烷中的80％EtOAc)纯化并且蒸发的固体用乙醚/戊烷捣碎，得到7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(3- 羟基氧杂环丁烷-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(35mg， 0.080mmol，19％收率)，为浅黄色固体。M+H+＝434.1。
实施例51
N-[3，5-二氟-4-[3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0003691012440000641
在-78℃向N-[3，5-二氟-4-(3′-碘-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a] 咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(实施例C.1)(200mg，0.390mmol，1eq.) 和3-氧杂环丁酮(142mg，1.97mmol，5eq.)在THF(6ml)中的溶液中，加入iPrMgCl(2M，在THF在)(0.59ml，1.18mmol，3eq.)并将反应在相同温度下搅拌3h。使反应混合物温热至25℃并再搅拌3h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将所得的粗制品通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，得到N-[3，5-二氟-4-[3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(11mg，0.020mmol，6％收率)。 M+H+＝454.2。
类似于实施例51，利用Suzuki交叉偶联由碘化物C.1和三甲基环三硼氧烷来制备下表的实施例52：
Figure GDA0003691012440000642
Figure GDA0003691012440000651
实施例53
3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-甲磺酰基-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′- 咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000652
在-40℃向3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-碘-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮(实施例9)(30mg，0.06mmol)在 THF(5ml)中的溶液中，加入环戊基溴化镁(2M溶液，在二乙醚中)(0.09 ml，0.09mmol)并将反应混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物再次冷却至-40℃并加入甲磺酰氯(0.019ml，0.25mmol)，并将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc(3x10ml) 萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′- 甲磺酰基-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮(6mg， 22％)，为白色固体。M+H+＝440.0。
实施例54
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000661
向7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-碘-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例9)(50mg，0.130mmol，1eq.)和2-氮杂环丁酮(13.8mg，0.190mmol，1.5eq.)在甲苯(4ml)中的溶液中，加入磷酸钾盐(54.8mg，0.260mmol，2eq.)、CuI(4.92mg，0.030mmol，0.2eq.)和反式-N，N-二甲基环己烷-1，2-二胺(3.7mg，0.030mmol，0.2eq.)并将反应混合物在氮气氛下在100℃加热16h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到粗制7′-[2，6-二氟 -4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)螺[环丙烷-1，5′- 咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(55mg，0.130mmol，15％收率)，为褐色固体。将该粗产物与来自已经过14h反应时间的同等反应的粗产物(55mg， 0.130mmol，12％收率)合并。将合并的粗产物通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，得到7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(8 mg，0.020mmol，8％收率)，为灰白色固体。M+H+＝432.1。
实施例E.1
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a] 咪唑]-3′-甲醛的制备
Figure GDA0003691012440000662
向7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例1)(30.0mg，0.080mmol，1eq.)在THF(3ml)中的溶液中，加入Vilsmeier试剂((氯亚甲基)二甲基氯化亚胺)(32mg，0.250mmol，3eq.) 并将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应在真空中浓缩，然后用冰水稀释。将含水混合物用EtOAc(3x20ml)萃取。合并的有机物用水洗涤，用 Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将粗制材料与己烷一起捣碎，得到7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-3′- 甲醛(35mg，0.090mmol，79％收率)，将其在未经进一步纯化下用于后续步骤。M+H+＝390.1。
实施例E.2
N-[3，5-二氟-4-(3′-甲酰基-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基) 苯基]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0003691012440000671
在25℃，向N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(实施例7)(100mg，0.260mmol，1eq.)在DMF(7ml)中的溶液中，加入Vilsmeier试剂(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺 (168mg，1.31mmol，5eq.)并将反应混合物在70℃搅拌3h。将溶剂蒸发并将所得的粗制品放入乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到N-[3，5-二氟-4-(3′-甲酰基-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并 [1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(60mg，0.150mmol，36.9％收率) 连同一些杂质，为褐色液体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。 M+H+＝410.2。
实施例E.3
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并 [1，2-a]咪唑]-3′-甲醛的制备
Figure GDA0003691012440000681
在25℃向7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]螺[环丙烷-1，5′- 咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(实施例B.3)(200mg，0.520mmol，1eq.)在DMF (5ml)中的溶液中，加入Vilsmeier试剂(氯亚甲基)二甲基氯化亚胺(200 mg，1.56mmol，3eq.)并将反应混合物在70℃搅拌1h。将溶剂蒸发并将所得的粗制品放入乙酸乙酯中并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并蒸发，得到7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-3′-甲醛(150mg，0.360mmol，48.2％收率)连同一些杂质，为褐色半固体，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。M+H+＝ 412.0。
实施例55
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(羟基甲基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000682
向7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-3′-甲醛(实施例E.1)(20mg，0.050mmol，1eq.)在甲醇(1ml) 中的冷(-10℃)溶液中，加入硼氢化钠(0.97mg，0.030mmol，0.5eq.)并将反应在相同温度下搅拌15min。将反应在相同温度下用水猝灭，在真空中浓缩以蒸发甲醇并将含水剩余物用EtOAc(3x10ml)萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将此粗产物与来自等同反应(0.080mmol醛起始材料)的粗产物合并以通过制备型TLC(在己烷中的50％EtOAc)纯化，得到7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(羟基甲基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(16mg，0.040 mmol，30％收率)，为浅黄色固体。M+H+＝392.2。
类似于实施例55，由醛E.2通过用硼氢化钠还原来制备下表的实施例56：
Figure GDA0003691012440000691
实施例57
N-[3，5-二氟-4-[3′-(1-羟基乙基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺的制备
Figure GDA0003691012440000692
在0℃向N-[3，5-二氟-4-(3′-甲酰基-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并 [1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺(实施例E.2)(70mg，0.170mmol，1 eq.)在THF(5ml)中的溶液中，加入在乙醚中的甲基溴化镁(0.09ml，0.260 mmol，1.5eq.)并将反应混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物用饱和 NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并将所得的粗产物通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，得到N-[3，5-二氟-4-[3′-(1-羟基乙基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺(6.5mg，0.020mmol，8％收率)，为白色固体。M+H+＝426.1。
类似于实施例57，由醛E.3通过与甲基溴化镁反应来制备下表的实施例58：
Figure GDA0003691012440000701
实施例59
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(1-羟基乙基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮的制备
Figure GDA0003691012440000702
在0℃，向7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-氧代-螺[环丙烷 -1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-3′-甲醛(实施例E.1)(35.0mg，0.090mmol，1eq.) 在THF(5ml)中的溶液中，加入在乙醚中的甲基溴化镁(0.04ml，0.130 mmol，1.5eq)并将反应混合物在25℃搅拌1.5h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩，并将所得的粗产物通过制备型TLC(在己烷中的60％EtOAc)纯化，得到7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(1-羟基乙基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮(8.2mg，0.020mmol，20％收率)，为灰白色固体。 M+H+＝406.2。

Claims (12)

1.一种式I的化合物
Figure FDA0003691012430000011
其中
L是键、三键、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、C1-7烷基、卤素、被羟基取代的C1-7烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被C1-7烷基、羟基或＝O取代，其中所述杂环烷基选自以下组：
Figure FDA0003691012430000012
R5和R6都是甲基并且虚线是键；或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在；或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐或所有可能的互变异构形式。
2.根据权利要求1的化合物，其为式IA的化合物，
Figure FDA0003691012430000013
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、C1-7烷基、卤素、被羟基取代的C1-7烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被C1-7烷基、羟基或＝O取代，其中所述杂环烷基选自以下组：
Figure FDA0003691012430000021
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐或所有可能的互变异构形式。
3.根据权利要求2的式IA的化合物，所述化合物是
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮(对映体1)
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮(对映体2)
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5-碘-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-碘-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5-碘-3，3-二甲基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(吡啶-2-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(1-甲基咪唑-4-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-(嘧啶-4-基)-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑-[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(1-甲基咪唑-4-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-苯基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1′-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1H-吡唑-3-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]-咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
1-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-5-苯基-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(吡啶-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
1-(2-氯-6-氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-3，3-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2(3H)-酮
1′-(2，6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(嘧啶-5-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
1′-(2，6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5′-(吡啶-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-(1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(2-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-甲基-2，3-二氢螺[[1，3]二唑并[1，2-a]咪唑-1，1′-环丙烷]-2-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-甲基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
3′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6′-甲磺酰基-2′，3′-二氢螺[环丙烷-1，1′-咪唑并[1，2-a][1，3]二唑]-2′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-3′-(2-氧代氮杂环丁烷-1-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(羟基甲基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮，或
7′-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3′-(1-羟基乙基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮。
4.根据权利要求1的化合物，其为式IB的化合物，
Figure FDA0003691012430000051
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、C1-7烷基、卤素、被羟基取代的C1-7烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被C1-7烷基、羟基或＝O取代，其中所述杂环烷基选自以下组：
Figure FDA0003691012430000052
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐或所有可能的互变异构形式。
5.根据权利要求4的式IB的化合物，其中所述化合物是
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[2，6-二氟-4-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-5′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
1′-(4′-(1，1-二氟乙基)-3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-基)-5′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，3′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-2′(1′H)-酮
7′-[2，6-二氟-4-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]苯基]-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2，6-二氟-苯基]-3′-(1-甲基吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮
7′-[4-(4-叔丁基吡唑-1-基)-2，6-二氟-苯基]-3′-(1-羟基乙基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-6′-酮。
6.根据权利要求1的化合物，其为式IC的化合物
Figure FDA0003691012430000061
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、C1-7烷基、卤素、被羟基取代的C1-7烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被C1-7烷基、羟基或＝O取代，其中所述杂环烷基选自以下组：
Figure FDA0003691012430000062
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐或所有可能的互变异构形式。
7.根据权利要求6的式IC的化合物，所述化合物是
N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基] 吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-(6′-氧代-3′-嘧啶-4-基-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(1H-吡唑-3-基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-(3′-甲基-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[3′-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺
N-[3，5-二氟-4-[3′-(羟基甲基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺，或
N-[3，5-二氟-4-[3′-(1-羟基乙基)-6′-氧代-螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]苯基]吡啶-2-甲酰胺。
8.根据权利要求1的化合物，其为式ID的化合物
Figure FDA0003691012430000071
其中
R1是苯基或者五元或六元杂芳基，它们任选地被C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基或被卤素取代的C1-7烷氧基取代；
R2是氟；
R3是氟或氯；
R4是氢、C1-7烷基、卤素、被羟基取代的C1-7烷基、S(O)2CH3，或者是五元或六元杂芳基或者杂环烷基，它们任选地被C1-7烷基、羟基或＝O取代，其中所述杂环烷基选自以下组：
Figure FDA0003691012430000072
R5和R6都是甲基并且虚线是键，或
R5和R6都是甲基并且虚线不存在，或
R5和R6中的一个是氢而另一个是甲基，并且虚线不存在；
或其药用盐或酸加成盐或所有可能的互变异构形式。
9.根据权利要求8的式ID的化合物，所述化合物是
3，5-二氟-4-[6′-氧代-3′-(2-吡啶基)螺[环丙烷-1，5′-咪唑并[1，2-a]咪唑]-7′-基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺。
10.一种用于制备如权利要求1至9中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括
a)使式Ib的化合物
Figure FDA0003691012430000081
与合适的下式的有机金属试剂反应
R4-M
其中在Suzuki反应中M是硼酸衍生物，或在Stille反应中M是锡烷，如果需要，可以使用经保护的有机金属衍生物，接着进行合适的脱保护程序，得到式Ic的化合物
Figure FDA0003691012430000082
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且R4是甲基或者五元或六元杂芳基，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
b)使式Ib的化合物
Figure FDA0003691012430000091
与烷基溴化镁反应，然后与
Figure FDA0003691012430000092
或甲磺酰氯反应
得到式Ie的化合物
Figure FDA0003691012430000093
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
c)使式XIV的化合物
Figure FDA0003691012430000094
与硼氢化钠或烷基溴化镁反应，得到式Id的化合物
Figure FDA0003691012430000095
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且R4是被羟基取代的C1-7烷基，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
d)使式Ia的化合物
Figure FDA0003691012430000101
与N-碘代琥珀酰亚胺反应，得到式Ib的化合物
Figure FDA0003691012430000102
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
e)使式Ib的化合物
Figure FDA0003691012430000103
与下式的酰胺反应
Figure FDA0003691012430000104
得到式Ig的化合物
Figure FDA0003691012430000105
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
f)使其中X是氯或碘的式II的化合物
Figure FDA0003691012430000111
与R1-L-H反应
得到式Ia的化合物
Figure FDA0003691012430000112
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
g)使式Ib的化合物
Figure FDA0003691012430000113
与iPrMgCl反应，接着加入甲磺酰氯
得到式If的化合物
Figure FDA0003691012430000114
其中取代基R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义，
并且如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物和药用赋形剂。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
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