CN116635029A - Rev-erb激动剂 - Google Patents

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约翰·K·沃克
托马斯·帕特里克·伯里斯
萨迪查·西陶拉
阿林丹姆·查特吉
拿破仑·克莱门特·达库尼亚
埃里克·乔恩·雅各布森
詹姆斯·罗伯特·布林恩
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Paragas Pharmaceuticals
St Louis University
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Paragas Pharmaceuticals
St Louis University
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Abstract

公开了调节将可用于治疗各种疾病的REV‑ERB核受体的化合物。这些化合物可以用于治疗应用，如治疗神经退行性疾病，如焦虑症；自身免疫性疾病或病症；或肌肉病症，如肌肉减少症。

Description

REV-ERB激动剂
技术领域
本公开涉及病理学、核受体、分子生物学和药物学领域。更具体地，本公开涉及用于处理可用于治疗一种或多种疾病或病症的REV-ERB核受体的激动剂。化合物调节将可用于治疗各种疾病的REV-ERB核受体。
政府支持
本发明是根据美国国防部(United States Department of Defense)授予的授权号W81WH-16-1-0236在政府支持下进行的。政府对本发明拥有某些权利。
背景技术
核受体通常被归类为配体调节的转录因子，因为许多成员充当各种生理配体，包含类固醇激素、脂质和脂肪酸的受体。核受体超家族是用于人类疾病的治疗药物靶标的主要类别之一。核受体家族的成员具有保守的模块化结构域结构。配体与被称为配体结合结构域(LBD)的区域结合引起此结构域中的构象变化，所述构象变化引起下游事件的级联。许多激素，如类固醇激素(雌激素、孕激素、糖皮质激素、雄激素和盐皮质激素)和甲状腺激素在已知靶向核受体超家族的成员之前(甚至在知晓超家族的存在之前)就被鉴定到，并且这些配体的类似物的开发产生许多治疗化合物的设计。目前，已知超过一半的核受体超家族(其中有人体中的48个成员)的生理配体。靶向配体调节的核受体的药物的成功使得对鉴定超家族的“孤儿”成员的天然或合成配体产生实质性关注，所述配体可以用作探测受体功能并了解其潜在治疗价值的化学工具。
REV-ERB核受体最初被鉴定为孤儿受体。REV-ERB由于REV-ERB的独特基因组组织而获得其不寻常的名称α。REV-ERBβ由c-erbA癌基因的相反DNA链编码，并且因此名称来源于“c-erbA的反链”。
REV-ERBα和REV-ERBβ是存在于如骨骼肌、脑、脂肪组织和肝脏等许多组织中的孤儿核受体(NR)。这些受体与ROR一起用于调节体内的炎症。REV-ERBα最初根据其典型NR结构域结构而被鉴定为孤儿NR。REV-ERBα基于其与其它NR的同源性进行鉴定，并且与REV-ERBα具有重叠的表达模式。尽管相较于REV-ERBβ对REV-ERBα的功能了解相对更多，但这种表达的重叠以及DNA结合和转录活性的相似性表明这些受体可能缺乏被称为激活功能2(AF-2，螺旋12)的LBD的羧基末端尾，所述羧基末端尾是共激活剂识别所必需的。与之相反，这两种受体由于其与如NcoR等辅阻遏物结合都已示出是转录的阻遏物。这两种受体还与被称为RevRE的相同DNA反应元件结合，其中观察到所述受体通过主动募集转录辅阻遏物来组成性地阻遏靶基因转录。最近，血红素已被鉴定为这些NR的内源性配体，但最近一直致力于开发用于此靶标的合成配体。尽管一直致力于开发这些潜在的疗法，但尚未进展到临床环境。
REV-ERB是配体调节的以及关于靶向REV-ERB的治疗潜力的大量信息的这一发现使得发现了合成REV-ERB配体并且在包含2型糖尿病、肥胖症、心脏病、自身免疫、慢性炎症、焦虑症、睡眠障碍、癌症、肌肉萎缩症和认知障碍的若干人疾病模型中对所述配体进行验证。
鉴于这些NR的重要性，开发调节REV-ERBα和REV-ERBβ的活性的治疗剂，特别是那些可以靶向血脑屏障中的NR的治疗剂是具有商业利益的。
因此，期望开发调节将可用于治疗各种疾病的REV-ERB核受体的化合物。
发明内容
本发明的目标是提供调节REV-ERB核受体的化合物。
因此，根据本公开，提供了可用于调节，如拮抗REV-ERB的活性的化合物。
本公开提供了一种式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物
其中
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
Z1为CR9或N；
Z2为CR10或N；
R1为各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C5烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4亚烷基-G1、OC1-C4亚烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R11独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
本公开还提供了一种式II的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
Z3为CR9或N；
Z4为O、S或NR10；
R1为C1-C5卤代烷基、卤素、氰基、C1-C5烷氧基或NR5R5；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C5烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或-OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或-OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G1、O-C1-C4亚烷基-G3、NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基；
R11为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基；并且
每个R12独立地为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基。
本公开还提供了一种式III的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
本公开还提供了一种式IV的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
本公开还提供了一种式V的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物
其中
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
本公开还提供了一种式VI的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物
其中
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
本公开还提供了一种组合物，所述组合物包括如上所述的式I、II、III、IV、V或VI的化合物和药学上可接受的佐剂。
本公开还提供了一种用于治疗患有2型糖尿病；肥胖症；心脏病，如充血性心力衰竭；自身免疫和自身免疫性疾病，如多发性硬化(MS)和类风湿性关节炎；慢性炎症和炎性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肠易激性疾病(IBD)；神经炎症和神经炎性疾病，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和帕金森氏病(Parkinson's disease)；脓毒症，如由细菌、病毒或真菌感染引起的；焦虑；睡眠障碍；癌症；肌肉萎缩症和认知障碍的受试者的方法，所述方法包括施用药学有效量的如上所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物或如上所述的组合物。
本公开的实施例，包含本公开的发明内容的实施例或本文中描述的任何其它实施例，可以以任何方式组合，并且实施例中变量的描述不仅涉及本公开的组合物，而且还涉及本公开的任何组合物的方法或用途。
本公开的其它目的、特征和优点将从以下详细描述中变显而易见。然而，应当理解，尽管详细描述和具体实例表示本公开的优选实施例，然而其仅以说明的方式给出，因为根据此详细描述本公开的精神和范围内的不同变化和修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
图1是展示在雌性和雄性小鼠中腹膜内注射(A)实例71(SLUPP-1799)和(B)实例78(SLUPP-1657)的化合物之后随时间推移的平均血浆浓度的图表。
具体实施方式
如本文所使用的，术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包含(includes)”、“包含(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征在于”或其任何其它变体旨在涵盖非排他性包含，经受明确指出的任何限制。例如，包括要素列表的混合物、组合物或方法不一定仅限于那些要素，而是可以包含未明确列出的或这种混合物、组合物或方法固有的其它要素。
过渡性短语“由…组成”排除未指定的任何要素、步骤或成分。如果在权利要求中，这会使权利要求接近于包含除了通常与之相关的杂质外，所列举的那些材料以外的材料。当短语“由…组成”出现在权利要求的主体条款中而不是紧跟前序部分时，其仅限制在所述条款中所阐述的元件；作为整体其它要素未被排除在权利要求之外。
过渡性短语“基本上由…组成”用于定义混合物、组合物或方法，包含除了那些字面上公开的之外的材料、步骤、特征、组分或元素，条件是这些另外的材料、步骤、特征、组分或元素不会实质性地影响所要求保护的发明的基本和新颖的特性。术语“基本上由…组成”占据介于“包括”与“由…组成”之间的中间地带。
在申请人已经用如“包括”等开放式术语定义发明或其部分的情况下，容易理解的是(除非另有说明)应将描述解释为也使用术语“基本上由…组成”或“由…组成”来描述这种发明。
此外，除非明确相反地说明，否则“或”是指包括性的或而不是排他性的或。例如，以下任一项均满足条件A或B：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)、A为假(或不存在)并且B为真(或存在)以及A和B均为真(或存在)。
同样，本发明的元件或组件之前的不定冠词“一个(a)”和“一种(an)”旨在关于元件或组件的实例(即出现)的数量不是限制性的。因此，“一个(a)”或“一种(an)”应被理解为包含一个、一个或多个、或至少一个，并且元件或组件的单数词形式也包含复数，除非该数字明显意味着是单数。
除非另有说明，否则所有百分比、份数、比率等均以重量计。当将量、浓度或其它值或参数给定为范围、优选范围或定义为从下限或下限首选值列表到上限或上限首选列表的范围时，这应理解为具体公开由任何范围下限或较低优选值和任何范围上限或较高优选值的任一对形成的任何或所有范围，无论是否单独公开范围。在本文中叙述数值范围的情况下，除非另有说明，否则所述范围旨在包含其端点，以及所述范围内的所有整数和分数。当界定范围时，无意将本发明的范围限于所叙述的具体值。当术语“约”用于描述值或范围端点时，本公开包含所提及的具体值或端点。
在上述叙述中，术语“烷基”，单独使用或用于复合词如“卤代烷基”，包含直-链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。“烷氧基”包含例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。“烷基氨基”、“二烷基氨基”等类似于上述实例定义。“环烷基”包含例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷氧基”表示通过氧原子连接的环烷基，如环戊氧基和环己氧基。术语“亚烷基(alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”意指被两个基团取代的烃基，包含直链或支链亚烷基，如亚甲基、乙烯、1,2-丙烯、1,3-丙烯。
术语“卤素”，无论是单独还是在如“卤代烷基”等复合词中，或在如“被卤素取代的烷基”等描述中使用时，包含氟、氯、溴或碘。此外，当用于复合词如“卤代烷基”时，或当用于如“被卤素取代的烷基”等描述时，所述烷基可以部分或完全被卤素原子取代，这可以是相同或不同的。“卤代烷基”或“被卤素取代的烷基”的实例包含F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
当取代基(例如R1)与式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物的其余部分之间的连接点被说明为浮动时，所述连接点可以通过置换氢原子连接到化合物的其余部分的任何可用碳原子或氮原子。
术语“任选地经取代的”是指未经取代的或具有至少一个非氢取代基的部分，其不会压制未经取代的类似物所具有的生物活性。除非另有指示，否则如本文中所用，以下定义应适用。术语“任选地用…取代”可与短语“未经取代的或未用…取代”或术语“(未)经取代的”互换使用。除非另有说明，否则任选地经取代的部分可以在部分的任何可取代位置处具有取代基，并且每个取代彼此独立。短语“任选地被至多n个取代基取代”(其中n是整数)意指所述部分是未经取代的或在部分中的任何可取代位置被数量≤n的取代基取代。例如，当n是5时，基团可以被0、1、2、3、4或5个取代基取代。如果所述部分的可替换位置少于n个，则取代基的数量被限制为所述部分上的可替换位置的最大值。
在化学基团的上下文中使用时：“氢”意指-H；“羟基”意指-OH；“氧代”意指＝O；“羰基”意指-C(＝O)-；“羧基”意指-C(＝O)OH(也写做-COOH或-CO2H)；“卤基”独立地意指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”意指-NH2；“羟基氨基”意指-NHOH；“硝基”意指-NO2；亚氨基意指＝NH；“氰基”意指-CN；“异氰酸酯”意指-N＝C＝O；“叠氮基”意指-N3；在单价上下文中，“磷酸盐”意指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价上下文中，“磷酸盐”意指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”意指-SH；并且“硫代”意指＝S；“磺酰基”意指-S(O)2-；“羟基磺酰基”意指-SO2OH；“氨基磺酰基”意指-SO2NH2并且“亚磺酰基”意指-S(O)-。
在化学式的上下文中，符号“-”意指单键，“＝”意指双键，并且“≡”意指三键。符号“----”表示任选的键，如果存在的话，其为单键或双键。符号表示单键或双键。因此，例如，式/>包含/>并且应当理解，没有一个此类环原子形成多于一个双键的一部分。此外，应注意到共价键符号“-”，当连接一个或两个立构原子时，并不表示任何优选的立体化学。相反，其涵盖了所有立体异构体及其混合物。符号在垂直穿过键绘制时(例如，/>针对甲基的)表示所述基团的连接点。应注意，通常仅以这种方式为较大的基团识别连接点，以便帮助读者明确地识别连接点。符号/>意指其中连接到楔形厚端的基团“在页面外侧”的单键。符号/>意指其中连接到楔形厚端的基团“在页面内侧”的单键。符号/>意指其中双键(例如，E或Z)周围的几何形状未定义的单键。因此这两种选项以及其组合都是预期的。本申请中所示结构的原子上的任何未定义的化合价都隐含地表示与所述原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示与所述碳连接的氢朝纸平面之外定向。
当基团“R”被描绘为环系统上的“浮动基团”时，例如，式：
中，
则R可以替代与任何环原子连接的任何氢原子，包含描绘、暗示或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当基团“R”被描绘为稠环系统上的“浮动基团”时，例如，式：
中，
除非另有指定，否则R可以替代连接到任一稠环的任何环原子上的任何氢。可替代的氢包含描绘的氢(例如，与上式中的氮连接的氢)、暗示的氢(例如，上式未示出但理解为存在的氢)、明确定义的氢和任选的氢，其存在取决于环原子的特性(例如，当基团X等于-CH-时，与X连接的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所描绘的实例中，R可以位于稠环系统的5元环或6元环上。在上式中，紧跟在括号中括起来的基团“R”后面的下标字母“y”表示数值变量。除非另有指定，否则此变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环系统的可替代氢原子的最大数量限制。
对于以下基团和化合物类别，基团中的碳原子数如下所示：“Cn”定义了基团/类别中碳原子的确切数量(n)。“C≤n”定义了可以在基团/类别中的碳原子的最大数目(n)，所讨论的基团的最小数目尽可能小，例如，可以理解，基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中的最小碳原子数为二。与“烷氧基(C≤10)”进行了比较，所述基团表示具有1至10个碳原子的烷氧基。还比较了“磷化氢(C≤10)”，所述基团表示具有0至10个碳原子的磷化氢基团。“Cn-n′”定义了基团中碳原子的最小数量(n)和最大数量(n′)。因此，“烷基(C2-10)”表示具有2至10个碳原子的那些烷基。通常，碳数指标遵循其修改的组，用括号括起来，并且完全用下标书写；但是，所述指标也可以放在组之前，或者不带括号书写，不表示含义的任何变化。因此，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃(C5)”和“烯烃C5”都是同义词。当以下任何基团或化合物类别与术语“取代”一起使用时，替代氢原子的化学基团的任何碳原子不计入所述基团或化合物类别的总碳原子限值。当本文定义的任何化学基团或化合物类别被术语“经取代的”修饰时，未对替代氢原子的部分中的任何碳原子进行计数。因此，总共有七个碳原子的甲氧基己基是经取代的烷基(C1-6)的实例。除非另有指定，否则在没有碳原子限制的权利要求集中列出的任何化学基团或化合物类别的碳原子限制小于或等于十二。
当用于修饰化合物或原子时，除下文所指出的之外，术语“饱和”意指化合物或原子不具有碳-碳双键并且不具有碳-碳三键。在饱和基团的经取代的型式的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在此类键时，不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和”用于修饰物质的溶液时，其意指所述溶液中不能再溶解更多的所述物质。
术语“脂肪族”，当不使用“经取代的”修饰语时，表示如此修饰的化合物/基团是无环或环状，但为非芳香族烃类化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳香族环(脂环)的形式连接在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，即通过单个碳-碳键连接(烷烃/烷基)；或不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。
术语“芳香族”表示如此修饰的化合物或化学基团具有平面不饱和原子环，其中在完全共轭的环状π系统中具有4n+2个电子。芳香族化合物或化学基团可以被描绘为单共振结构；然而，一个共振结构的描绘也被认为是指任何其它共振结构。举例来说：
也被用于指/>
芳香族化合物也可以用圆圈来描绘，以表示完全共轭环状π系统中电子的离域性质，下面示出了其两个非限制性实例：
术语“烷基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指以碳原子为连接点的单价饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(正-Pr或丙基)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPr或异丙基)、-CH2CH2CH2CH3(正-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基、叔丁基、t-Bu或tBu)和-CH2C(CH3)3(新戊基)是烷基的非限制性实例。术语“烷二基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指二价饱和脂肪族基团，以一个或两个饱和碳原子为连接点，具有直链或支链无环结构，没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-和-CH2CH2CH2-是烷二基的非限制性实例。术语“亚烷基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地为氢或烷基。亚烷基的非限制性实例包含：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基，如此术语在上文所定义的。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。
术语“环烷基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指以碳原子为连接点的单价饱和脂肪族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。非限制性实例包含：-CH(CH2)2(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。术语“环烷二基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指以两个碳原子为连接点的二价饱和脂肪族基团，没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团是环烷二基的非限制性实例。“环烷烃”是指化合物H-R，其中R是环烷基，如此术语在上文所定义的。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“烯基”是指以碳原子为连接点的单价不饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，没有碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。非限制性实例包含：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CHCH＝CH2。术语“烯二基”是指以两个碳原子为连接点的二价不饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个非芳香族碳-碳双键，没有碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和-CH2CH＝CHCH2-是烯二基的非限制性实例。应注意，虽然烯二基是脂肪族，但一旦在两端连接，就不排除此基团形成芳香族结构的一部分。术语“烯烃(alkene)”和“烯烃(olefin)”是同义词并且是指具有式H-R的化合物的类别，其中R是烯基，如此术语在上文所定义的。类似地，术语“末端烯烃”和“α-烯烃”是同义词并且是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中所述键是分子末端处的乙烯基的一部分。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“炔基”是指以碳原子为连接点的单价不饱和脂肪族基团，具有直链或支链的无环结构，具有至少一个碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。如本文所使用的，术语炔基不排除存在一个或多个非芳香族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。“炔烃”是指具有式H-R的化合物的类别，其中R是炔基。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“芳基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指以芳香族碳原子为连接点的单价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子全为碳，并且其中所述基团不含除碳和氢以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或未稠合的。如本文所使用的，所述术语不排除存在连接到第一芳香族环或任何另外的芳香族环的一个或多个烷基或芳烷基(碳数量限制允许)。芳基的非限制性实例包含苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团。术语“芳烃二基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指以两个芳香族碳原子为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳香族环结构的一部分，其中环原子全为碳，并且其中所述单价基团不含除碳和氢以外的原子。如本文所使用的，术语不排除存在连接到第一芳香族环或任何另外的芳香族环的一个或多个烷基、芳基或芳烷基(碳数量限制允许)。如果存在多于一个环，则所述环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环可以通过以下一种或多种连接：共价键、烷二基或烯二基(碳数量限制允许)。芳烃二基的非限制性实例包含：
“芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基，如所述术语在上文所定义的。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例是：苄甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。
术语“杂芳基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指以芳香族碳原子或氮原子为连接点的单价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，其中所述环原子中的至少一个是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不含除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫以外的原子。此外，存在于所述基团中的一个或多个硫原子可以被氧化为磺酰基或亚磺酰态。如果存在多于一个环，则所述环可以是未定的稠合的或未稠合的。如本文所使用的，所述术语不排除存在连接到芳香族环环系统的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数量限制允许)。杂芳基的非限制性实例包含苯呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指以氮原子为连接点的杂芳基。术语“杂芳烃二基”是指以两个芳香族碳原子、两个芳香族氮原子、或一个芳香族碳原子和一个芳香族氮原子为两个连接点的二价芳香族基团，所述原子形成一个或多个芳香族环结构的一部分，每个芳香族环结构具有三个到八个环原子，其中所述芳香族环结构的环原子中的至少一个是氮、氧或硫，并且其中二价基团不含除碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环是稠合的；然而，术语杂芳烃二基不排除存在连接到一个或多个环原子的一个或多个烷基或芳基(碳数量限制允许)。杂芳烃二基的非限制性实例包含：
“杂芳烃”是指化合物H-R，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“杂环烷基”是指以碳原子或氮原子为连接点的单价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳香族环结构的一部分，每个非芳香族环结构具有三个到八个环原子，其中所述非芳香族环结构的环原子中的至少一个是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不含除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子。如果存在多于一个环，则所述环是稠合的。如本文所使用的，所述术语不排除存在连接到一个或多个环原子或与杂环烷基融合的芳香族基团的一个或多个烷基(碳数量限制允许)。而且，所述术语不排除在环或环系统中存在一个或多个双键，条件是所得基团包含作为连接点的至少一个非芳香族环系统。杂环烷基的非限制性实例包含氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、环氧乙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指以氮原子为连接点的杂环烷基。N-吡咯烷基是这种基团的实例。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“酰基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指基团-C(O)R，其中R为氢、烷基、环烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基，如那些术语在上文所定义的。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，除了基团-C(O)R的氧原子已被硫原子替代，-C(S)R。术语“醛”对应于如上所述的烷烃，其中至少一个氢原子已被-CHO基团替代。当这些术语中的任一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子(包含直接连接到羰基或硫代羰基的碳原子上的氢原子，如果有的话)已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是经取代的酰基的非限制性实例。
术语“烷氧基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指基团-OR，其中R是烷基，如所述术语在上文所定义的。非限制性实例包含：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OC(CH3)3(叔丁氧基)、-OCH(CH2)2、-O-环戊基和-O-环己基。术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指定义为-OR的基团，其中R分别为环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。术语“烷硫基”和“酰硫基”，当不使用“经取代的”修饰语时，是指基团-SR，其中R分别为烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基替代。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基替代。当这些术语中的任一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-N2、-N3、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-OC(O)CH3、-NHC(O)CH3、-S(O)2OH、-S(O)2NH2或氨基保护基团替代。
术语“烷基亚磺酰基”、“烷基亚磺酰基氨基”、“烷基磺酰基”和“烷基磺酰氨基”分别是指基团-S(O)R、-NHS(O)R、-S(O)2R和-NHS(O)2R，其中R是烷基，如所述术语在上文所定义的。上述术语可与任何其它适当的化学基团，如“环烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰”、“杂芳基磺酰基”和“杂环烷基磺酰基”一起使用，其中R是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环烷基，如那些术语在上文所定义的。
“氨基酸”是在同一线性碳架上包含-CO2H和-NH2基团的官能团。在其优选的实施例中，术语“氨基酸”是指天然存在的或商购可得的氨基酸之一以及其对映异构体和非对映异构体。如本文所使用的，术语“氨基酸残基”是指通过由烷二基(C≤6)连接的胺基和羧酸盐基团两者连接的二价氨基酸，所述烷二基已任选地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、或-S(O)2NH2、或烷基(C1-12)、烯基(C2-12)、炔基(C2-12)、芳基(C6-12)、芳烷基(C7-12)、杂芳基(C1-12)、杂环烷基(C2-12)、酰基(C1-12)或这些基团中的任一个的取代版本所取代，其中化学基团上的一个或多个氢原子已被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2或-S(O)2NH2取代，例如，在一些实施例中，氨基酸残基是α-氨基酸，其中烷二基是亚甲基，使得羰基和胺由单个碳连接。氨基酸残基可以是标准氨基酸之一，如亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸或组氨酸。这些氨基酸残基可以用侧链上的官能团、胺基或羧酸基团上的一个或多个保护基团保护。/>
“氨基保护基团”在本领域中是众所周知的。氨基保护基团是在修饰分子的一些其它部分的反应期间防止胺基的反应性的基团并且可以很容易地去除以生成所需胺。至少可以在Greene和Wuts,1999中找到氨基保护基团，所述文献通过引用并入本文。氨基保护基团的一些非限制性实例包含甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，如苯磺酰、对甲苯磺酰等；烷氧基羰基或芳氧基羰基(与受保护的胺形成氨基甲酸酯)，如苄氧基羰基(Cbz)、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、苄巯氧羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基硅基乙氧基羰基(Teoc)、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧基羰基(Fmoc)、环戊氧羰基、金刚烷氧酰基、环己氧羰基、苯硫代羰基等；芳烷基，如苄基、三苯甲基、苄氧基甲基等；以及甲硅烷基，如三甲基硅基等。另外，“氨基保护基团”可以是二价保护基团，使得伯胺上的两个氢原子都被单个保护基团替代。在此类情况下，氨基保护基团可以是邻苯二甲酰亚胺(phth)或其经取代的衍生物，其中术语“经取代的”如以上所定义。在一些实施例中，卤代邻苯二甲酰亚胺衍生物可以是四氯邻苯二甲酰亚胺(TCphth)。
在整个本申请中，术语“约”用于表示值包含对于用于测定值的装置、方法的固有的误差变化，或研究对象之间存在的变化，或规定值的+/-5％。
术语“包括”、“具有”和“包含”为开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，如“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“包含(includes)”和“包含(including)”，也是开放式的。例如，任何“包括”、“具有”或“包含”一个或多个步骤的方法不限于仅拥有那些一个或多个步骤，并且还涵盖其它未列出的步骤。
在说明书和/或权利要求书中使用的术语“有效”意指足以实现期望的、预期的或预计的结果。“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”在用于用化合物治疗患者或受试者的上下文中时意指当施用于受试者或患者用于治疗疾病时，足以实现疾病的此类治疗的化合物的量。
如本文所使用的，术语“IC50”是指抑制剂量，其为获得的最大应答的50％。此定量度量指示将给定生物、生化或化学过程(或过程的组成部分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少特定药物或其它物质(抑制剂)。
第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但这些原子在三个维度上的构型不同。
如本文所使用的，术语“患者”或“受试者”是指活脊椎动物生物体，如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、鸟、鱼或其转基因物种。在某些实施例中，患者或受试者是灵长类动物。人受试者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
如本文所通常使用的，“药学上可接受的”是指在正确医学判断的范围内适于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”意指本公开的如上所定义的药学上可接受的并且具有期望的药理活性的化合物的盐。这种盐包含用以下形成的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、乙酸、脂肪族一元羧酸和二元羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘酸、乳酸、月桂基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、经苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等。药学上可接受的盐还包含碱加成盐，所述碱加成盐可以在当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包含氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包含乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应当认识到，形成本公开的任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要所述盐作为整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的另外的实例在《药用盐手册：性质和用途(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,and Use)》(2002)中呈现。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如涉及携带或运输化学剂的液态或固态填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或封装材料。
“预防(prevention)”或“预防(preventing)”包含：(1)抑制可能处于疾病风险和/或易患所述疾病但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病理学或症状学的受试者或患者的疾病的发作，和/或(2)减缓可能处于疾病风险和/或易患所述疾病但尚未经历或表现出所述疾病的任何或所有病理学或症状学的受试者或患者的疾病的病理学或症状学的发作，包含再激活。
“前药”意指在体内可代谢地转化为根据本公开的抑制剂的化合物。前药本身还可以具有或可以不具有与给定的靶蛋白相关的活性。例如，可以将包括羟基的化合物作为通过体内水解转化为羟基化合物的酯施用。可以在体内转化成羟基化合物的适合的酯包含乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、对-二-甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎宁酸酯、氨基酸的酯等。类似地，包括胺基的化合物可以作为通过体内水解转化为胺化合物的酰胺施用。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其它原子键合，但其中这些原子在三个维度上的构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，所述立体异构体是彼此的镜像，如左手和右手。“非对映异构体”是给定化合物的不是对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立体中心(stereocenter)或立体中心(stereogenic center)，所述中心是带有基团的分子中使得任何两个基团的交换都会产生立体异构体的任何点，但不一定是原子。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，但其它原子也可能是有机和无机化合物中的立体中心。一个分子可以具有多个立体中心，从而产生许多立体异构体。在立体异构由四面体立体中心(例如，四面体碳)生成的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不会超过2n，其中n是四面体立体中心的数量。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。可替代地，对映异构体的混合物可以是对映异构富集的，使得一种对映异构体的存在量大于50％。通常，可以使用本领域已知的技术分解或分离对映异构体和/或非对映异构体。可以设想，对于立体化学尚未定义的任何立体中心或手性轴，所述立体中心或手性轴可以以其R形式、S形式或R和S形式的混合物存在，包含外消旋和非外消旋混合物。如本文所使用的，短语“基本上不含其它立体异构体”意指组合物含有≤15％，更优选地≤10％，甚至更优选地≤5％，或最优选地≤1％的另一种立体异构体。
“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指当施用于受试者或患者用于治疗疾病时，足以实现疾病的此类治疗的量。
“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包含(1)抑制经历或表现出疾病的病理学或症状学的受试者或患者的疾病(例如，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，(2)改善正在经历或表现出疾病的病理学或症状学的受试者或患者的疾病(例如，逆转病理学和/或症状学)，和/或(3)实现正在经历或表现出疾病的病理学或症状学的受试者或患者中疾病的任何可测量的减少。在一些实施例中，治疗患有本文所述的病理状态之一的患者包括向此类患者施用本文所述的一定量的化合物，所述化合物在治疗上有效地控制病状或将患者的生存能力延长超过在没有这种治疗的情况下所预期的生存能力。如本文所使用的，术语“抑制”病状也指减缓、中断、阻止或停止病状，并且不一定表示病状的完全消除。据信，延长患者的生存能力，除了本身是显着有利的效果之外，还表明病状在一定程度上被有益地控制。
上述定义取代通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突定义。然而，某些术语已定义的事实不应被视为表明任何未定义的术语是不确定的。相反，所使用的所有术语被认为是用术语描述本公开使得普通技术人员可以理解本公开的范围和实践。
本文提供了可用于调节如REV ERB等核受体的活性的化合物。这些化合物可能能够调节REV ERBα或REV ERBβ受体的活性。这些化合物可用于治疗与这些受体和这些受体调节的生物途径的错误调节相关的疾病或病症。所述化合物可以呈现与本领域已知的那些化合物不同的化合物的骨架，或者这些化合物可以显示出一种或多种有利的药物性质，如改善的活性、药代动力学特征或稳定性。将更详细地描述这些详细内容。
本公开涉及式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的化合物，如发明内容、以下优选实施例A至S中的任一个以及本文中的任何其它实施例、包括所述化合物的组合物以及用于治疗患有以下的受试者的方法中所定义的：2型糖尿病；肥胖症；心脏病，如充血性心力衰竭；自身免疫和自身免疫性疾病，如多发性硬化(MS)和类风湿性关节炎；慢性炎症和炎性疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肠易激性疾病(IBD)；神经炎症和神经炎性疾病，如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病；脓毒症，如由细菌、病毒或真菌感染引起的；焦虑；睡眠障碍；癌症；肌肉萎缩症和认知障碍，所述方法包括向受试者施用有效量的任何化合物。
治疗受试者的显着适应症包含神经炎症；心脏病，如充血性心力衰竭；炎性疾病；脓毒症和自身免疫性疾病。更显着的适应症包含神经炎症、脓毒症和/或IBD。
式I的化合物的优选实施例包含以下。
优选A：式I的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2或CH2；
R1为C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
优选B：式I的化合物，其中
Y为O；
Z1为CR9；
Z2为N；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R9为H或甲基；并且
每个R11独立地为H或甲基。
优选C：式I的化合物，其中
Y为O；
Z1为N；
Z2为CR10；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R10为H或甲基；并且
每个R11为H或甲基。
式II的化合物的优选实施例包含以下。
优选D：式II的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2或CH2；
R1为C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基
R4为H或C1-C5烷基；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素或C1-C5卤代烷基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基；
优选E：式II的化合物，其中
Y为O；
Z3为CR9；
Z4为N；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R9为H或甲基；
R11为H或甲基；并且
每个R12独立地为H或甲基。
优选F：式II的化合物，其中
Y为O；
Z1为N；
Z2为CR10；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
每个R7独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R10为H或甲基；
R11为H或甲基；并且
每个R12独立地为H或甲基。
式III的化合物的优选实施例包含以下。
优选G：式III的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2、NH或N+(CH3)2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
优选H：式III的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
优选J：优选H的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
式IV的化合物的优选实施例包含以下。
优选K：式IV的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2、NH或N+(CH3)2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
优选L：优选K的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
优选M：式IV的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
式V的化合物的优选实施例包含以下。
优选N：式V的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2、NH或N+(CH3)2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
优选O：优选N的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
优选P：式V的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
式VI的化合物的优选实施例包含以下。
优选Q：式VI的化合物，其中
Y为O、S、SO或SO2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
优选R：优选Q的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
优选S：式VI的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII的式的化合物，包含其任何实施例，可以通过合成有机化学领域已知的一般方法来制备。
本领域已知有多种合成方法能够制备芳香族和非芳香族杂环和环系统；广泛综述参见八卷集的《综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)》,A.R.Katritzky和C.W.Rees主编,普格蒙出版社(Pergamon Press),牛津(Oxford),1984和十二卷集的《综合杂环化学II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)》,A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven主编,普格蒙出版社,牛津,1996。
如方案1至6中描述的以下方法和变化中的一种或多种可以用于使用下面详述的一般合成方案和实验程序中所展示的方法来制备化合物。除非另有说明，否则方案中的中间体的变量的定义如发明内容中以上定义的。
通用合成方案和实验程序仅出于说明目的而呈现，并且不旨在是限制性的。用于制备本公开的化合物的起始材料是市售可得的或者可以使用本领域已知的常规方法来制备。溶剂和试剂，其合成制备没有在下面进行描述，可以在例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)或飞世尔科技公司(Fisher Scientific)购买。
5-芳氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶和2-芳氧基-9H-嘌呤的制备。
方案1强调了5-芳氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶和2-芳氧基-9H-嘌呤的一般合成。在如DMF或THF等溶剂中，使用氢化钠和适当的卤基-R1试剂进行咪唑吡啶或嘌呤1a与所需R1取代基的烷基化，以得到1b。1b中的氯基的置换是通过在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF或THF等溶剂中与所需醇(或胺或硫醚)反应来完成的，以得到1c。
方案1
6-芳氧基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
和6-芳氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
方案2强调了6-芳氧基-1H--吡唑并[3,4-b]吡啶和6-芳氧基-1H--吡唑并[3,4-d]嘧啶的一般合成。在如DMF或THF等溶剂中，使用氢化钠和适当的卤基-R1试剂进行吡唑代吡啶或吡唑代嘧啶2a与所需R1取代基的烷基化，以得到2b。2b中的氯基的置换是通过在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF或THF等溶剂中与所需醇(或胺或硫醚)反应来完成的，以得到2c。
方案2
6-芳氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
和2-芳氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
方案3强调了6-芳氧基-1H--吡咯并[2,3-b]吡啶和2-芳氧基-7H--吡咯并[2,3-d]嘧啶的一般合成。在如DMF或THF等溶剂中，使用氢化钠和适当的卤基-R1试剂进行吡咯代吡啶或吡咯代嘧啶3a与所需R1取代基的烷基化，以得到3b。3b中的氯基的置换是通过在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF或THF等溶剂中与所需醇(或胺或硫醚)反应来完成的，以得到3c。
方案3
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5-芳氧基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备
方案4强调了芳氧基-吡唑并[4,3-d]嘧啶的一般合成。将吡唑4a暴露于硝酸和硫酸的混合物中提供了硝基类似物4b。在DMF中使用碘甲烷和碳酸钾完成4b的酸的甲基化，以得到酯4c。在甲醇中使用雷尼镍(Raney nickel)完成4c的硝基的还原，以得到胺4d。在丙酮中4d与苯甲酰异硫氰酸酯的反应提供了硫脲中间体，所述中间体在存在碳酸钾的情况下在水/丙酮混合物中环化，以得到硫代吡唑并嘧啶-酮4e。在如DMF等溶剂中使用碘甲烷和碳酸钾烷基化硫脲4e，以得到硫醚4f。酰胺4f暴露于DMF中的氧氯化磷和吡啶提供氯4g。使用碳上的钯作为异丙醇中的催化剂氢解4g提供4小时，其中R3是氢。如果需要，可以使用本领域技术人员已知的方法将4g转化为具有R3取代基的类似物。在二氯甲烷中用间氯过苯甲酸氧化硫醚4h得到砜4i。4i中的磺基的置换是通过在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF或THF等溶剂中与所需醇(或胺或硫醚)反应来完成的，以得到4j。
方案4
2-烷氧基-1,6-萘啶的制备
方案5突出了烷氧基-萘啶和烷氧基-喹啉的一般合成。5a中的氯基的置换是通过在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF或THF等溶剂中与所需醇(或胺或硫醚)反应来完成的，以得到5b。
方案5
2-芳氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
方案6强调了2-芳氧基吡唑并[4,3-d]嘧啶的一般合成。3-氧代丁酸乙酯与乙酸酐和三乙氧基甲烷反应得到烯醇醚6b。将6b暴露于2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐和三甲胺作为乙醇中的弱碱提供环化产物6c。烯胺的形成是通过在DMF中用1,1-二甲基-N,N-二甲基甲胺作为溶剂处理6c得到6d来进行的。6d与乙酸铵在氢氧化铵和乙醇的混合物中反应，以得到吡啶嘧啶酮6e。酰胺6e暴露于氧氯化磷提供氯6f。用碳上的钯作为催化剂，用甲醇中的甲酸铵氢解6f，提供6g。在二氯甲烷/乙腈溶剂混合物中6g与硫酰氯的反应得到粗中间体，所述中间体在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF等溶剂中与所需醇(或胺或硫醚)反应，以得到6h。
方案6
2-芳氧基萘啶的制备
方案7强调了芳氧基-萘啶和芳氧基-喹啉的一般合成。7a中的氯基的置换是通过在存在如碳酸钾等弱碱的情况下，在如DMF等溶剂中通过添加经适当取代的苯氧基化合物来完成的，以得到7c。可替代地，氯可以用适当取代的2-溴苯酚置换，以得到化合物7b。对应的芳基溴可以使用在如二噁烷等溶剂中，如四(三苯基膦)钯(0)等催化剂，如碳酸钾等弱碱，与所需的芳基溴进行钯催化的交叉偶联，以得到7c。
方案7
1,6-萘啶基-2-氨基化合物的制备
方案8强调了2-氨基取代的1,6-萘啶类的一般合成。起始材料中的对应氯基8a可以使用在如甲苯等溶剂中，如三(二苄基啶丙酮)钯(0)等钯源、如BINAP等催化剂、如丁醇钠等烷氧基碱，通过钯催化的胺布赫瓦尔德型反应(Buchwald type reaction)被氨基取代，以得到8b。通过在如丙酮等溶剂中8b与碘甲烷的反应可以实现对应胺基的甲基化，以得到化合物8c。
方案8
本领域技术人员认识到，各种官能团可以转化为其它官能团，以提供式I、II、III、IV、V和VI的不同化合物。式I、II、III、IV、V和VI的化合物以及本文所述的中间体可以经受各种亲电、亲核、自由基、有机金属、氧化和还原反应以添加取代基或改性现有取代基。关于以简单直接的方式说明官能团相互转化的宝贵资源，参见Larock,R.C.,《综合有机转化：官能团制备指南(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations)》,第2版,纽约的威利-VCH出版社(Wiley-VCH,New York),1999。在许多情况下，上述反应也可以交替进行。
式I、II、III、IV、V和VI中的任一种的任何化合物都可以作为游离碱或药学上可接受的盐获得。本领域技术人员认识到，由于在生理条件下化合物的盐与其对应的非盐形式相平衡，因此盐共享非盐形式的生物学效用。因此，式I、II、III、IV、V和VI中的任何一种的化合物的多种盐可用于治疗遭受根据本公开的疾病的(即是在药学上可接受的)受试者。式I、II、III、IV、V和VI中的任何一种的化合物的盐包含具有无机或有机酸，如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸的酸-加成盐。当式I、II、III、IV、V和VI中的任何一种的化合物含有如羧酸或苯酚等酸性部分时，盐还包含由有机或无机碱，如吡啶、三乙胺或氨；或钠、钾、锂、钙、镁或钡的酰胺、氢化物、氢氧化物或碳酸盐形成的那些盐。当式I、II、III、IV、V和VI中的任何一种的化合物包括季铵离子(例如Y为N+(R5)2)时，盐还包含卤化物，如碘化物、氢氧化物或碳酸盐。因此，本公开包括式I、II、III、IV、V和VI中的任何一种的化合物及其药学上可接受的盐。值得注意的是，式I、II、III、IV、V和VI的化合物的三氟乙酸盐可以在去除Boc保护基团后获得。值得注意的是，式I、II、III、IV、V和VI的化合物的碘盐可以在氨基的烷基化后获得。
人们认识到，上述用于制备式1的化合物的一些试剂和反应条件可能与中间体中存在的某些官能团不相容。在这些情况下，将保护/脱保护序列或官能团相互转化掺入到合成中将有助于获得所需的产物。保护基团的使用和选择对于化学合成的技术人员来说将是显而易见的(参见例如，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.《有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)》,第2版；纽约的威立出版社(Wiley:New York),1991)。本领域的技术人员将认识到，在一些情况下，在引入如任何单个方案中描述的给定试剂之后，可能需要执行未详细描述的另外的常规合成步骤以完成式1的化合物的合成。本领域技术人员还将认识到，可能有必要以不同于所呈现的制备本公开的化合物的特定顺序所暗示的顺序来执行上述方案中所展示的步骤的组合。
本文所述的化合物可用于调节REV-ERB，并且因此可用于治疗若干人疾病，包含2型糖尿病、肥胖症、心脏病、自身免疫、慢性炎症、焦虑症、睡眠障碍、癌症、肌肉萎缩症和认知障碍。
A.治疗活性
核受体是在各种治疗应用中普遍存在的一类蛋白质。核受体是与负责感知类固醇和甲状腺激素以及其它信号传导分子的细胞一起发现的蛋白质。这些受体通常与其它蛋白质一起工作以调节特异性基因的表达。核受体通常将直接与DNA结合并调节基因的表达。这种结合过程通常由配体的结合控制。虽然有许多核受体，但这些蛋白质通常分组为甲状腺激素受体样、类视黄醇X受体样、雌激素受体样、神经生长因子IB样、类固醇生成因子样、生殖细胞核因子样、核受体8、具有两个DNA结合结构域的核受体或其它核受体。本文所述的化合物可以用于调节一种或多种核受体，如REV ERBα或REV ERBβ受体的活性。所述化合物可能破坏这些核受体的活性。这些活性的破坏可用于一种或多种治疗应用，如神经退行性疾病、自身免疫性病症或肌肉病症，如肌肉减少症。
1.神经退行性疾病
在一些实施例中，本文所述的化合物和方法可以用于治疗一种或多种神经退行性疾病。神经退行性疾病通常是指其中受试者的神经系统的功能受到损害的疾病或病状。术语“神经退行性疾病或病症”和“神经系统病症”涵盖主要涉及周围神经系统或中枢神经系统的疾病或病症。如本文所使用的，术语“神经退行性疾病”、“神经退行性病症”、“神经系统疾病”和“神经系统病症”可互换使用。
神经系统病症或疾病的实例包含但不限于慢性神经系统疾病，如糖尿病周围神经病变(包含第三神经麻痹、单神经病、多发性单神经病、糖尿病性肌萎缩症、自主神经病和胸腹神经病)、阿尔茨海默氏病、年龄相关性记忆丧失、衰老、年龄相关痴呆、皮克氏病(Pick'sdisease)、弥漫性路易体病、进行性核上性麻痹(斯蒂尔-理查森综合征(Steel-Richardsonsyndrome))、多系统退化(害羞-德拉格综合征(Shy-Drager syndrome))、运动神经元疾病，包含肌萎缩侧索硬化症(“ALS”)、退行性共济失调、皮质基底变性，关岛ALS-帕金森痴呆复合征、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿氏病、帕金森病、多发性硬化(“MS”)、突触核蛋白病、原发性进行性失语症、纹状体黑质变性、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)/脊髓小脑性共济失调3型和橄榄体脑桥小脑萎缩、抽动秽语综合征(Gilles De La Tourette'sdisease)、延髓和假性延髓麻痹、脊髓和脊髓肌萎缩(甘迺迪氏症(Kennedy's disease))、原发性侧索硬化症、家族性痉挛性截瘫、韦尼克-科萨科夫相关痴呆(Wernicke-Korsakoff's related dementia)(酒精诱发痴呆)、韦德尼格-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmanndisease)、库格尔伯格-韦兰德病、泰萨二氏病(Tay-Sach'sdisease)、桑德霍夫病、家族性痉挛病、沃伊法特-库格尔伯格-韦兰德病、痉挛性下肢轻瘫、进行性多灶性白质脑病和朊病毒病(包含克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob)、格斯特曼-施特劳斯勒-舍因克病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、库鲁病(Kuru)和致命性家族性失眠症)。本发明的方法中还包含的其它病状包含与年龄相关的痴呆和其它痴呆；以及具有记忆丧失的病状，包含血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格病(Binswanger'sdisease))、内分泌或代谢起源的痴呆、头部创伤和弥漫性脑损伤的痴呆；拳击手失智症和额叶痴呆。还有由脑缺血或梗死，包含栓塞性闭塞和血栓性闭塞以及任何类型的颅内出血(包含但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下腔和脑内)，以及颅内和椎内病变(包含但不限于挫伤、穿透、剪切、压迫和撕裂)引起的其它神经退行性病症。因此，所述术语还涵盖急性神经退行性病症，如涉及中风、创伤性脑损伤、精神分裂症、外周神经损伤、低血糖、脊髓损伤、癫痫以及缺氧和低氧的那些病症。
在一些实施例中，所述神经退行性病症是淀粉样变性。淀粉样变性见于阿尔茨海默氏病、遗传性脑血管病、非神经性遗传性淀粉样蛋白、唐氏综合征(Down's syndrome)、巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆—韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)、多发性骨髓瘤、胰腺和心脏相关淀粉样变性、慢性血液透析关节病以及芬兰和爱荷华州淀粉样变性(Finnish and Iowa amyloidosis)。
可以用本文所述的化合物或方法治疗的神经退行性疾病的实例包含帕金森病和类似的病状，如药物诱导的帕金森综合征(Parkinsonism)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、特发性帕金森病、常染色体显性帕金森病、帕金森病、家族性1型(PARK1)、帕金森病3，常染色体显性路易体(PARK3)、帕金森病4，常染色体显性路易体(PARK4)、帕金森病5(PARK5)、帕金森病6、常染色体隐性早发性(PARK6)、帕金森病2，常染色体隐性遗传幼年(PARK2)、帕金森病7，常染色体隐性早发性(PARK7)、帕金森病8(PARK8)、帕金森病9(PARK9)、帕金森病10(PARK10)、帕金森病11(PARK11)、帕金森病12(PARK12)、帕金森病13(PARK13)或线粒体帕金森病。
(a)i.与恐惧或焦虑相关的疾病和病症
此外，神经退行性病症可能是与恐惧或焦虑相关的病症或疾病。与恐惧或焦虑相关的疾病和病症与大脑中恐惧处理中心的失调有关。特别地，睾酮或其衍生物或本公开的调配物可以用于治疗与恐惧或焦虑相关的疾病或病症。在不受理论束缚的情况下，用调节大脑对恐惧的应答的药剂治疗这些疾病和病症对于治疗这些疾病和病症是有效的。通常，如社交恐惧症和非社交恐惧症等恐惧症都围绕着对特定事物的恐惧。在非限制性实例中，非社交恐惧症包含蜘蛛恐惧症、血液恐惧症或化学恐惧症，并且分别与对特定物体(如蜘蛛、血液和化学物质)的恐惧有关。另一方面，社交恐惧症是对普遍或特定社会状况的恐惧。在一些非限制性实例中，社交恐惧症可能与如与人群一起参加活动、与陌生人交谈或在俱乐部结识新朋友等广义社交场合有关。另一方面，在一些非限制性实例中，特定的社交恐惧症可能包含对公开演讲的恐惧、对与特定群体(如异性)交谈的恐惧，或与如牙医或医生等特定人群的恐惧或互动。
此外，与恐惧或焦虑相关的疾病或病症包含与对初始发作期间存在的特定情况或刺激的恐惧相关的恐慌症。恐慌症的特点在于恐惧的快速和反复发作，在一些情况下，使人衰弱，这可能影响个人的工作能力，并且可以随地持续几分钟到几小时。此外，患者往往害怕再次发作。用可以调节恐惧的化合物治疗这些疾病或病症是潜在的治疗上重要的治疗选择。此外，广泛性焦虑症是在患者对常规担忧表现出焦虑时，即使患者不再有合理的理由担心，这也无法解决。
此外，人们可能会固定在模式和惯例上，以至于这些成为痴迷。当个体感到被迫进行这些活动作为减少焦虑的手段时——即使这些活动干扰了个体的日常生活——个体可能会被诊断患有强迫症。个体的这种焦虑驱动的强迫可以通过改变个体的恐惧应答来调节。
最后，当身体的战斗或逃跑系统因暴露于实际或想象的可怕刺激而失调时，就会产生创伤后应激障碍(PTSD)。在患有PTSD的个体中，即使在刺激被移除后，个体仍会继续做出反应，就好像存在可怕的刺激一样。通常，所述病症与退伍军人最相关，但可能发生在个体经历任何创伤事件或与个体关系密切的人经历创伤事件之后。通常，这些事件与身体伤害的威胁有关。
2.自身免疫性病症或炎性病状
如本文所提供的，化合物可以用于调节REV-ERB NR，使得其可以被用于治疗一种或多种自身免疫性病症或与慢性炎症相关的病状。自身免疫性疾病是由对功能正常的身体部位或器官系统的异常免疫应答引起的病状。截至目前，有80种类型的自身免疫性疾病。这些自身免疫性疾病通常有一些共同的小症状，包含低烧和一般的嗜睡或疲倦感。其它症状因特定的自身免疫性疾病而异。自身免疫性病症的病因通常是未知的，但已知一些在家族中遗传或具有遗传成分。其它病症是由感染或一些环境因素引发的。目前的治疗因病状的类型和严重程度而异，但通常包含一些抗炎化合物，如NSAID和/或免疫抑制剂。据估计，美国有2400万人患有某种形式的自身免疫性疾病或病症。自身免疫性病症通常始于成年期，但在一些情况下会影响儿童。此外，自身免疫性病症在女性中比在男性中更普遍。
此类疾病或病症的一些非限制性实例包含获得性免疫缺陷综合征(AIDS，其是具有自身免疫性组分的病毒性疾病)、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性艾迪生氏病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病(AIED)、自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、白塞氏病、心肌病、口炎性腹泻-疱疹样皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIPD)、瘢痕性类天疱疮、冷凝集素病、肢端硬皮综合征、克罗恩氏病、德戈斯氏病、幼年型皮肌炎、盘状狼疮、原发性混合型冷球蛋白血症、纤维肌痛-纤维肌炎、格雷夫斯氏病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型慢性关节炎(斯提耳氏病)、幼年型类风湿性关节炎、美尼尔氏病、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺综合征、风湿性多肌痛、多肌炎和皮肌炎、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、雷诺氏现象、莱特尔氏综合征、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、全身性硬皮病、进行性全身性硬化症(PSS)、全身性硬化症(SS)、舍格伦综合征、僵人综合征、全身性红斑狼疮(SLE)、高安氏动脉炎、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、科恩氏病、肠粘膜炎症、与结肠炎相关的消耗性疾病、葡萄膜炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病、阿尔茨海默氏病、哮喘、特应性过敏、过敏、动脉粥样硬化、支气管哮喘、湿疹、肾小球肾炎、移植物抗宿主病、溶血性贫血、骨关节炎、败血症、中风、组织和器官移植、血管炎、糖尿病性视网膜病、呼吸机诱导的肺损伤、病毒感染、自身免疫性糖尿病等。炎性病症包含例如慢性和急性炎性病症。
3.肌肉减少症
肌肉减少症(来自希腊语，意思是“肉体的贫困”)是骨骼肌量(25岁后每年损失0.5-1％)、质量和与老化相关的力量的退行性损失。肌肉减少症是虚弱综合征的组成部分。截至2009年，医学文献中没有普遍接受的肌肉减少症的定义。
肌肉减少症的特征首先在于肌萎缩(肌肉尺寸减小)，以及肌肉组织“质量”下降，这是由如用脂肪替代肌纤维、纤维化增加、肌肉代谢变化、氧化应激和神经肌肉接头变性等此类因素引起的。综合起来，这些变化会导致肌肉功能的逐渐丧失和虚弱。
缺乏运动目前被认为是肌肉减少症的重要危险因素。不仅是肌肉，而且肌肉的整个肌肉骨骼系统、神经肌肉反应性、内分泌功能、血管毛细血管通路、肌腱、关节、韧带和骨骼都依赖于定期和终身锻炼来保持完整性。运动和活动增加已示出对肌肉减少症的情境有益，即使在老年人中也是如此。然而，即使是训练有素的运动员也会经历肌肉减少症的影响。即使是在整个成年生活中继续训练和比赛的大师级运动员，肌肉质量和力量也会逐渐减少，并且速度和力量项目的记录在30岁后逐渐下降。
简单的周长测量值不能提供足够的数据来确定个体是否患有严重的肌肉减少症。肌肉减少症还以不同类型的肌纤维的周长减少为特征。骨骼肌具有不同的纤维类型，其特征在于表达不同的肌球蛋白变体。在肌肉减少症期间，“2型”纤维周长(II型)减少，“I型”纤维周长(I型)几乎没有减少，并且去神经支配的2型纤维通常通过慢速1型纤维运动神经通过再神经支配转化为1型纤维。
卫星细胞是靠近肌纤维的小型单核细胞。卫星细胞通常在受伤或运动时被激活。然后这些细胞分化并融合成肌肉纤维，从而帮助维持其功能。一种理论认为，肌肉减少症部分是由于卫星细胞激活失败而引起的。因此，修复受损肌肉或对营养信号做出应答的能力受损。
极度的肌肉损失通常是合成代谢信号，如生长激素和睾酮的减少，以及分解代谢信号，如促炎细胞因子的促进的结果。
由于工业化人群的身体活动减少和寿命延长，肌肉减少症正在成为主要的健康问题。肌肉减少症可能发展到老年人可能失去其独立生活能力的程度。此外，在基于人群的研究中，肌肉减少症是残疾的重要独立预测指标，与平衡不良、步速、跌倒和骨折有关。肌肉减少症可以被认为是骨质疏松症的肌肉类似物，骨质疏松症是骨质流失，也是由不活动引起的并通过运动抵消。骨质疏松症和肌肉减少症的结合导致老年人群中常见的严重虚弱。
运动已被认为与治疗肌肉减少症具有极大关注。若干报告示出，骨骼肌合成蛋白质的本事和能力增加，以应对短期阻力运动。此外，据报道，运动可以改善老年受试者的身体表现(力量和活动能力)。然而，没有足够的研究来证实这些发现的长期性。
目前，尚无批准用于治疗肌肉减少症的药剂。可能的治疗策略包含使用睾酮或合成代谢类固醇，但鉴于前列腺症状的担忧，长期使用这些药物在男性中存在争议，并且由于担心男性化，女性基本上禁用。最近的实验结果示出，睾酮治疗可能诱发不良心血管事件。其它批准的药物已示出在这种情况下几乎没有效果，包含如DHEA和人生长激素等药剂。临床开发中的新疗法在这一领域具有很大的前景，包含选择性雄激素受体调节剂(SARM)，如最近的研究所证明的。非甾体性SARM特别令人关注，因为其在睾酮对肌肉的合成代谢作用之间表现出显着的选择性，但显然几乎没有雄激素作用，如男性的前列腺刺激或男性的男性化。
C.治疗方法
1.药物调配物
在具体实施例中，在进行活性成分的临床应用时，将需要制备适合于预期应用的药物组合物。通常，这将需要制备基本上无热原以及任何其它可能对人或动物有害的杂质或污染物的药物组合物。通常期望采用适当的缓冲剂以使复合物稳定并允许靶细胞摄取。
如上所述，本公开的水性组合物包括在医药学上可接受的载剂或水性培养基中进一步分散的有效量的活性化合物。此类组合物也被称为接种物。短语“药学或药理学上可接受的”是指在适当地施用于动物或人时不会产生不良反应、过敏性或其它不良反应，以及具有体内使用必须的无菌性的组合物。
如本文所使用的，“医药学上可接受的载剂”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂及其类似物。将此类培养基和药剂用于药物活性物质是本领域公知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗性组合物中的用途。补充性活性成分也可以并入到组合物中。
可以在合适地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合的水中制备治疗组合物的溶液。还可以在甘油、液体聚乙二醇、其混合物中以及在油中制备分散体。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以预防微生物的生长。
本公开的治疗组合物有利地以可注射组合物的形式作为液体溶液或悬浮液进行施用；在注射之前，也可以制备适合于液体溶液或悬浮在液体中的固体形式。此等制剂还可以被乳化。用于此类目的的典型组合物包括医药学上可接受的载剂。例如，组合物可以含有每毫升磷酸盐缓冲盐水10mg、25mg、50mg或多达约100mg人血清白蛋白。其它医药学上可接受的载剂包含水溶液、无毒赋形剂，包含盐、防腐剂、缓冲剂及其类似物。
非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。水性载剂包含水、酒精/水溶液、盐溶液、肠胃外媒剂，如氯化钠、林格氏葡萄糖(Ringer'sdextrose)等。静脉内媒剂包含液体和营养补充剂。防腐剂包含抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。根据熟知的参数调节药物组合物的各种组分的pH和精确浓度。
另外的调配物适合于口服施用。口服调配物包含此类典型赋形剂，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。所述组合物采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、缓释调配物或粉末的形式。当途径是局部使用时，形式可以是乳膏、软膏、控释贴剂、药膏或喷雾。在一些实施例中，局部调配物用于施用于皮肤、粘膜，如眼睛、眼睑、生殖器、肛门或口腔或鼻内部，或特别地角膜。
有效量的治疗组合物基于预期目标来确定。术语“单位剂量”或“剂量”是指适合在受试者中使用的物理上离散单位，各单位含有预定量的治疗性组合物，所述治疗性组合物经计算产生如上所述的与其施用(即适当的途径和治疗方案)相关联的期望反应。根据治疗次数和单位剂量两者要施用的量取决于期望保护。
治疗组合物的精确量还取决于从业者的判断，并且是各个体所特有的。影响剂量的因素包含患者的身体和临床状态、施用途径、治疗的预期目标以及特定治疗物质的效力、稳定性和毒性。
2.施用途径
本公开的调配物合适于口服施用。然而，本公开的治疗组合物将通过任何常见途径进行施用，只要靶组织是通过所述途径可获得的。这包含眼部、鼻腔、颊部、角膜、直肠、阴道或局部施用，以及皮内、皮下、肌肉内、腹膜内或静脉注射。因此，组合物将以包含生理上可接受的载体、缓冲剂或其它赋形剂的途径可接受的组合物进行医药学调配。
与剂量一样，递送时间(包含间隔和总剂量次数)取决于从业者的判断，并且因人而异。影响剂量的因素包含患者的身体和临床状态、施用途径、治疗的预期目标以及特定治疗物质的效力、稳定性和毒性。
3.组合疗法
在许多临床情况下，建议使用不同疗法的组合。因此，设想除了上述疗法之外，还将希望向患者提供另一种临床上批准的药物疗法。上文描述了标准疗法的实例。组合可以通过同时施用包含两种药剂的单一组合物或药理学调配物，或与两种不同的组合物或调配物一起施用来实现，其中一种组合物包含本公开的药剂并且另一种组合物包含标准疗法。可替代地，标准疗法可以在本药剂治疗之前或之后间隔数分钟到数周到数月。在单独应用治疗的实施例中，通常将确保在每次递送时间之间不会超过显著的时间段，使得药剂仍将能够对受试者发挥有利的组合作用。在此类情况下，经考虑在彼此相隔约12小时至24小时内，并且更优选地在彼此相隔约6小时至12小时内以两种方式施用，其中最优选的是仅约12小时的延迟时间。在一些情况下，可能期望显著延长治疗时间段，然而，其中在相应施用之间需要若干(2、3、4、5、6或7)天到若干(1、2、3、4、5、6、7或8)周的间隔时间。
还可以设想的是，将期望多于一次施用本公开的药剂或标准疗法。可以采用各种组合，其中本公开的化合物是“A”，并且标准疗法是“B”，如下所例示：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
也考虑了其它组合。
c-erbA编码甲状腺激素受体(TRβ)，并且因此REV-ERBa由编码TRβ的基因相反链上的DNA序列编码。REV-ERBa和在REV-ERBa几年后鉴定的密切相关的REV-ERBβ两者都具有缺乏羧基末端激活功能-2(AF-2)的非典型LBD。因为AF2区域识别转录激活所需的辅激活因子，所以这些受体通常表征为不能激活转录。实际上，REV-ERB是转录的组成型阻遏物，因为其与如核受体辅阻遏物1(NCoR)等辅阻遏物不断结合。由于活性组蛋白去乙酰化和染色质浓缩，通过核受体(通过DNA反应元件)将辅阻遏物募集到靶基因，导致靶基因受到阻遏。与作为专性异二聚体(同源二聚体或具有RXR的异二聚体)并识别以回文或重复方式组织的核心“半位点”的2个拷贝的许多其它核受体不同，REV-ERB通常作为单体起作用并识别单个5'扩展AGGTCA“半站点”。然而，已有在一些条件下的REV-ERB同型二聚体的报道。REV-ERB具有重叠的时间和空间表达模式，这与目前对其在功能上显示出显着重叠的理解是一致的。两者都广泛表达，并且有趣的是，这两种受体都表现出昼夜节律表达模式，这对于其在昼夜节律转录调节中的作用至关重要。
血红素与REV-ERB的LBD的直接结合使用若干生化和生物物理学方法得到证实，包含阻断血红素结合并导致转录阻遏物功能丧失和靶基因转录去阻遏的关键残基突变。此外，细胞内血红素水平的降低降低了REV-ERB介导的REV-ERB靶基因阻遏，减少了REV-ERB与细胞中NCoR-HDAC3辅阻遏物复合物之间的相互作用，并削弱了NCoR向REV-ERB靶基因启动子的募集。这些研究连同检查血红素对REV-ERB的亲和力的另外的生物物理学研究表明，血红素作为REV-ERB的可交换配体起作用。呈载脂蛋白形式并与血红素结合的REV-ERB的晶体结构提供了对通过REV-ERB的血红素协调的分子细节以及可以如何通过合成配体靶向REV-ERB的一些见解。结合血红素的REV-ERBαLBD的结构表明，REV-ERB配体结合口袋与其它核受体位于同一结构区域。REV-ERB是配体调节的以及关于靶向REV-ERB的治疗潜力的大量信息的这一发现使得发现了合成REV-ERB配体并且在包含2型糖尿病、肥胖症、心脏病、自身免疫、慢性炎症、焦虑症、睡眠障碍、癌症、肌肉萎缩症和认知障碍的若干人疾病模型中对所述配体进行验证。
REV-ERB是骨骼肌的氧化能力和线粒体生物发生的关键调节剂。REV-ERBα无效小鼠的线粒体含量和氧化功能降低，这导致运动能力降低。REV-ERB也参与脂肪生成。REV-ERBα表达在脂肪生成过程中被高度诱导，并且在3T3-L1细胞中REV-ERBα的过表达导致脂肪生成的标志物，包含aP2、PPARγ和C/EBPα的表达增加以及脂质积累增加。此外，在这些细胞中REV-ERBα的过表达与PPARγ配体协同作用以增加脂肪生成的标志物。尽管在基于细胞的模型中脂肪生成需要REV-ERBα表达，但体内Rev-erbα缺乏与高脂肪饮食导致的肥胖增加和体重增加有关。这种明显的差异可能是由于REV-ERBα在脂肪形成中的双重作用，其中REV-ERBα表达在脂肪形成的初始阶段升高，但蛋白质在所述过程的后期阶段降解以允许脂肪细胞的有效发育。有趣的是，在脂肪形成后期中REV-ERBα的降解似乎取决于REV-ERBα的天然配体的水平增加。REV-ERBα缺陷小鼠也表现出显着的肝脂肪变性，这表明REV-ERB的药理学激活可能有助于治疗脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
REV-ERBα已被证明调节巨噬细胞中的促炎细胞因子IL-6的产生和释放。此外，对巨噬细胞中的REV-ERBα和REV-ERBβ结合位点的全基因组分析表明，这些受体参与靶基因的复杂调节水平，从而表明在这种细胞类型中具有重要作用。除了调节IL-6之外，REV-ERB已被证明在调节先天免疫系统方面发挥着另外的重要作用，其中所述REV-ERB直接调节NLRP3炎性小体的组分的表达。REV-ERB通过直接阻遏Nlrp3和Il1b基因来阻遏NLRP3炎性小体的活性。REV-ERB激动剂已被证明在治疗NLRP3炎性小体异常升高的疾病状态(如暴发性肝炎和败血症)中显示出功效。一系列慢性炎性疾病也被证明与NLRP3活性升高相关(阿尔茨海默氏病以及其它神经退行性疾病、代谢性疾病(肥胖、NASH、2型糖尿病)、自身免疫性疾病、痛风、心脏病(动脉粥样硬化和心力衰竭)等)，并且这些研究表明REV-ERB激动剂也可以具有治疗这些疾病的效力。鉴于ROR和REV-ERB的相反作用，REV-ERB可能会阻遏TH17细胞的发育。TH17细胞分化的评估在REV-ERBα无效小鼠中发生改变，表明合成的REV-ERB配体可用于改变TH17发育，并且因此治疗自身免疫。
在造血细胞中敲低REV-ERBα，随后将骨髓移植到LDL受体无效小鼠中，显示了REV-ERB在动脉粥样硬化中的关键作用。这些小鼠显示动脉粥样硬化斑块发展增加，而脂质水平未受影响。这种效应归因于巨噬细胞功能的改变，因为REV-ERBα的过表达被示出引起抗炎M2巨噬细胞增加。这些数据表明，增加REV-ERB阻遏活性可能有助于治疗/预防动脉粥样硬化，最近使用REV-ERB激动剂证明了这一点。另外的研究证实，REV-ERB在抑制胆固醇合成和降低LDL水平方面非常有效，从而表明开发用于治疗动脉粥样硬化的REV-ERB激动剂可能具有另外的优势。最近，REV-ERB合成配体在治疗心力衰竭和缺血性心脏病模型中显示出功效。
REV-ERB是哺乳动物生物钟的主要调节成分。REV-ERBα是Bmal1的循环表达的关键调节因子。两个反应元件位于Bmal1启动子中，并且Bmal1表达受REV-ERBα阻遏。鉴于REV-ERBα表达本身由BMAL1/CLOCK异二聚体通过在REV-ERBα启动子中发现的E盒DNA反应元件调节，昼夜节律反馈回路表现出额外的复杂性。REV-ERBα-/-小鼠表现出Bmal1的异常表达，并表现出昼夜节律运动行为的周期和阶段的改变。REV-ERBβ-/-小鼠表现出更微妙的昼夜节律表型，但双REV-ERB无效小鼠是心律失常的并且表现出与Bmal1-/-、Cry1-/-/Cry2-/-和Per1-/-/Per2-/-小鼠相似的表型。事实上，REV-ERB基因的表达是由其启动子元件中的电子盒驱动的，这些启动子元件类似于驱动Cry和Per基因昼夜节律表达的元件。这些数据表明，REV-ERB应被视为核心时钟基因，而不是仅调节核心时钟基因的表达模式的辅助环的组成部分。鉴于REV-ERB在时钟调节中的作用，若干人已经证明了药理学靶向REV-ERB作为模块时钟相关疾病(包含睡眠障碍和代谢紊乱)的方法的效用。此外，由于异常的昼夜节律与癌症之间的特征相似，许多研究人员已经在癌症动物模型中检测了REV-ERB配体的功效。事实上，REV-ERB激动剂已示出在胶质母细胞瘤和乳腺癌的模型中具有抗癌活性。
无需进一步详细阐述，相信本领域的技术人员可以使用先前描述在最大程度上利用本公开。以下非限制性实例是对本公开的说明。
包含了以下实例以进一步说明本公开的各个方面。本领域的技术人员应当理解，以下实例中所公开的技术表示由本发明人发现的在本公开的实践中很好地起作用并且因此可以被认为构成其实践的优选模式的技术和/或组合物。然而，根据本公开，此项技术的技术人员应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施例进行许多改变并且仍然获得相同或类似的结果。
以下实例中的步骤说明了整个合成转化中每个步骤的程序，并且每个步骤的起始材料可能不一定由在其它实例或步骤中描述的其程序的特定制备运行来制备。除色谱溶剂混合物或另有说明外，百分比均按重量计。除非另有说明，否则色谱溶剂混合物的份数和百分比均按体积计。1H NMR谱(除非另有说明，否则DMSO-d6，400MHz)以来自四甲基硅烷的ppm低场报告；“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三峰，“dd”表示双峰的双峰，“dt”表示三峰的双峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，并且“br s”表示宽单峰。
合成实例
实例1：2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-9-甲基-9H-嘌呤(CDD-1285)的制备
步骤1：2-氯-9-甲基-9H-嘌呤的制备
将2-氯-9H-嘌呤(200mg，1.30mmol)、K2CO3(540mg，3.9mmol)和碘甲烷(370mg，2.6mmol)的混合物在0℃下搅拌2小时。加入水(50mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的期望粗材料(80mg，37％)：MS(ES):m/z＝169(M+H)。
步骤2：2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-9-甲基-9H-嘌呤的制备
将[1,1'-联苯]-2-醇(67mg，0.39mmol)、2-氯-9-甲基-9H-嘌呤(60mg，0.36mmol)和K2CO3(148mg，1.10mmol)于DMF(2mL)中的混合物在110℃下加热过夜。冷却后，加入水(50mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈米白色固体的期望产物(70mg，65％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.37(s,1H),7.52–7.45(m,1H),7.45–7.39(m,3H),7.36(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.33–7.27(m,2H),7.24(ddd,J＝7.4,4.2,1.2Hz,2H),3.68(s,3H)；MS(ES):m/z＝302(M+H)。
实例2：9-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-9H-嘌呤(CDD-1289)的 制备
步骤1：2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-9-甲基-9H-嘌呤的制备
/>
将2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(125mg，0.523mmol)、2-氯-9-甲基-9H-嘌呤(80mg，0.48mmol)和K2CO3(197mg，1.43mmol)于DMF(2mL)中的混合物在110℃下加热过夜。冷却后添加水(50mL)并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈灰色固体的期望材料(65mg，37％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.84(s,1H),8.67(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),7.95–7.87(m,1H),7.86–7.74(m,3H),7.40(ddd,J＝7.9,4.8,0.8Hz,1H),3.69(s,3H)；MS(ES):m/z＝372(M+H)。
实例3：5-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(CDD-1316) 的制备
步骤1：6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将含2,6-二氯-3-硝基吡啶(5.00g，30.6mmol)的乙醇溶液(152mL)加入到甲胺于乙醇中的溶液(40％，5.29g，46.0mmol)中，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，并且通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚，0-60％)纯化粗品，以提供呈黄色固体的预期产物(2.52g，44％)；MS(ES)m/z＝188(M+H)。
步骤2：6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的制备
将6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(2.58g，13.8mmol)溶于盐酸(35％，70mL)中。添加氯化亚锡(13.0g，68.8mmol)，并且然后将反应混合物加热回流过夜。将混合物冷却到室温并且调整到pH＝7至8。将所得固体通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取滤液。将合并的有机相用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，以得到呈棕色固体的预期的粗产物(2.3g，100％)：MS(ES)m/z＝158(M+H)。
步骤3：5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
向6-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(2.30g，14.6mmol)和三甲氧基甲烷(73mL)的混合物中加入TsOH(8.5mg，1.5mmol)并将混合物加热回流过夜。冷却后，将混合物在真空中浓缩，并且通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0-90％)纯化粗品，以得到呈黄色固体的预期产物(1.1g，45％)：MS(ES)m/z＝168(M+H)。
步骤4：5-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
向5-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(300mg，1.79mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(9mL)中的混合物中加入K3PO4(760mg，0.900mmol)、[1,1'-联苯]-2-醇(60mg，3.58mmol)、环己烷-1,2-二胺(102mg，0.180mmol)和CuI(34mg，0.18mmol)。将混合物用氮冲洗10分钟，并且然后在230℃下加热8小时。冷却后将混合物过滤并浓缩。通过反相柱(MeCN/水：0-95％)纯化残余物，以得到呈白色固体的预期产物(105mg，20％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.23(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.54–7.46(m,3H),7.45–7.38(m,1H),7.34(dd,J＝8.1,6.8Hz,3H),7.30–7.22(m,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),3.63(s,3H)；MS(ES)m/z＝302(M+H)
实例4：3-甲基-5-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(CDD-1459) 的制备
步骤1：3'-甲基联苯-2-醇的制备
将3-溴-3-甲苯(1.00g，5.88mmol)、K2CO3(1.62g，11.8mmol)、2-羟基苯硼酸(1.14g，8.24mmol)和PdCl2(PPh3)4(430mg，0.59mmol)于H2O(1.5mL)和二噁烷(15mL)中的混合物用N2冲洗，并且然后在90℃下加热过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(0.80g，74％)：MS(ES):m/z＝185(M+H)。
步骤2：N-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将3'-甲基联苯-3-醇(300mg，1.63mmol)、6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(277mg，1.48mmol)和K2CO3(614mg，4.45mmol)于DMF(2mL)中的混合物在70℃下加热6小时。将混合物冷却，添加水(15mL)，并且用EtOAc(2x 15mL)萃取混合物。将合并的EtOAc层在真空中干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(256mg，47％)：MS(ES):m/z＝336(M+H)。
步骤3：N2-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)吡啶-2,3-二胺的制备
在N2气氛下，向N-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-3-硝基吡啶-2-胺(256mg，0.76mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(100mg，0.076mmol)，并在室温下在氢气下搅拌混合物过夜。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色油的预期产物(110mg，47％)：MS(ES):m/z＝306(M+H)。
步骤4：3-甲基-5-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
向N2-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)吡啶-2,3-二胺(110mg，0.360mmol)于原甲酸三甲酯(15mL)中的混合物中加入甲苯磺酸(20mg，0.036mmol)，并将混合物在102℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(40mg，35％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.9-7.92(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(d,J＝9.6Hz,1H),7.02-7.48(m,9H),6.63-6.65(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.29(s,3H),MS(ES):m/z＝316(M+H)。
实例5：5-(3'-氟联苯-2-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(CDD-1496)的 制备
步骤1：6-(2-溴苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
向6-(2-溴苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(400mg，1.20mmol)于水(1mL)和二噁烷(8mL)中的溶液中加入3-氟苯硼酸(242mg，1.70mmol)、K2CO3(340mg，2.40mmol)和PdCl2(dppf)(60mg，0.06mmol)。将混合物用N2冲洗，并且然后在90℃下加热8小时。冷却后，添加水(20mL)，并且用EtOAc(2x 20mL)萃取混合物。将合并的EtOAc层在减压下浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，以得到呈黄色油的6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(115mg，27％)：MS(ES)m/z＝349.9(M+H)。
步骤2：6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的制备
在N2气氛下，向6-(2-溴苯氧基)-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(115mg，0.34mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中加入Pd/C(95mg)，并在室温下在H2气氛下搅拌混合物4小时。将混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩，以得到呈棕色油的6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(90mg，86％)：MS(ES)m/z＝310.1(M+H)。
步骤3：5-(3'-氟联苯-2-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
向6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(90mg，0.29mmol)于三甲氧基甲烷(3mL)中的溶液中加入p-TsOH(5mg，0.03mmol)并在102℃下在N2气氛下将混合物加热过夜。冷却后，将混合物浓缩至干燥，并通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的5-(3'-氟联苯-2-基氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(12mg，13％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.41–7.27(m,4H),7.22(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.11(t,J＝7.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),3.65(s,3H)；MS(ES)m/z＝320(M+H)。
实例6：3-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(CDD-1317)的 制备
步骤1：6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
将2,6-二氯吡啶-3-胺(5.00g，30.6mmol)于乙醇(152mL)中的溶液加入甲胺于乙醇中的溶液(40％，5.29g，46.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂，并且通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚0-60％)纯化粗品，以得到呈黄色固体的预期产物(2.52g，44％)：MS(ES)m/z＝188(M+H)。
步骤2：N-甲基-3-硝基-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(1.00g，5.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入2-(吡啶-3-基)苯酚(913mg，5.30mmol)和碳酸钾(1.47g，10.7mmol)。将混合物在80℃下加热3小时。冷却后将混合物在水(50mL)与乙酸乙酯(3x 40mL)之间分配。将合并的有机相用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0-95％)纯化粗品，以得到呈橙色固体的预期产物(890mg，49％)：MS(ES)m/z＝323(M+H)。
步骤3：N2-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2,3-二胺的制备
向N-甲基-3-硝基-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2-胺(840mg，2.60mmol)于CH3OH(13mL)中的悬浮液中加入Pd/C(10％，200mg)并将混合物在氢气气氛下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈黑色固体的预期产物(486mg，56％)：MS(ES)m/z＝293(M+H)。
步骤4：3-甲基-5-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
向N2-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-2,3-二胺(486mg，1.65mmol)于三甲氧基甲烷(9mL)的混合物中加入4-甲基苯磺酸(8.5mg，0.05mmol)。然后将混合物加热回流3小时。冷却后将混合物在真空中浓缩，并通过反相柱(NaHCO3/乙腈水溶液：0-95％)纯化粗品，以得到呈黄色固体的预期产物(200mg，45％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.68(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.45(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.57(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.52–7.43(m,1H),7.42–7.32(m,2H),7.23(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),3.62(s,3H)；MS(ES)m/z＝303(M+H)。
实例7：6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(CDD-1304) 的制备
步骤1：6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(100mg，0.650mmol)和K2CO3(270mg，1.95mmol)于DMF(2mL)中的混合物中加入碘甲烷(184mg，1.30mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3小时。加入水(30mL)，并用DCM(3x 50mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体的期望材料(82mg，75％)：MS(ES):m/z＝169(M+H)。
步骤2：6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
将[1,1'-联苯]-2-醇(91mg，0.54mmol)、6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(91mg，0.49mmol)和K2CO3(202mg，1.46mmol)于DMF(2mL)中的混合物在110℃下加热过夜。冷却后，加入水(50mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的期望材料(95mg，65％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.03(s,1H),8.22(s,1H),7.44(dqd,J＝21.4,7.4,1.4Hz,1H),7.31(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.3Hz,1H),3.83(s,1H)；MS(ES):m/z＝303(M+H)。
实例8：1-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(CDD-1450) 的制备
步骤1：6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
在0℃下在N2下向6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.30mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，78mg，1.95mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并且然后添加碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后投入冰冷的水(5mL)，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)纯化残余物，以得到呈黄色固体的预期产物(160mg，73％)：MS(ES):m/z＝168.1(M+H)。
步骤2：1-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
向6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(80mg，0.48mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入3'-甲基联苯-2-醇(97mg，0.52mmol)和K2CO3(199mg，1.43mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。冷却后将混合物过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(21.9mg，15％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.53–7.42(m,2H),7.37(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.26–7.15(m,3H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),3.76(s,3H)；MS(ES):m/z＝316.1(M+H)。
实例9：N-甲基-2'-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)联苯-3-胺(CDD- 1430)的制备
步骤1：6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
在0℃下在N2下向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(300mg，1.94mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，116mg，4.85mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将碘甲烷(0.15mL，2.3mmol)滴加到在室温下搅拌1.5小时的混合物中。加入冰冷的水(10mL)，并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0–60％)纯化残余物，以得到呈黄色固体的预期产物(170mg，52％)：MS(ES):m/z＝169.0(M+H)。
步骤2：甲基(2'-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)联苯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
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向6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(90mg，0.53mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入2'-羟基联苯-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.587mmol)和K2CO3(221mg，1.60mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。冷却后，将混合物倒入水(5mL)上，并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。将有机相在减压下浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0–80％)纯化残余物，以得到呈黄色油的产物(120mg，52％)：MS(ES):m/z＝431.8(M+H)。
步骤3：N-甲基-2'-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)联苯-3-胺的制备
向甲基(2'-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基氧基)联苯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.280mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。混合物在室温下搅拌1.5小时并且然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色固体的预期产物(69mg，56％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.05(s,1H),8.24(s,1H),7.45(ddd,J＝15.4,7.5,1.8Hz,2H),7.37(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.28(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.70(d,J＝50.4Hz,3H),2.55(d,J＝21.0Hz,3H)；MS(ES):m/z＝331.8(M+H)。
实例10：1-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(CDD-1427) 的制备
步骤1：6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的制备
在0℃下在N2下向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(80mg，0.52mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，19mg，0.78mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。向混合物中加入碘甲烷(0.04mL，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时之后，添加冰冷的水(5mL)，并且用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取混合物。将有机相经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)纯化残余物，以得到呈黄色固体的预期产物(40mg，46％):MS(ES)m/z＝169.0(M+H)。
步骤2：1-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶的制备
/>
向6-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(40mg，0.24mmol)于DMF(3mL)中的混合物中加入2-(吡啶-3-基)苯酚(45mg，0.26mmol)和K2CO3(98mg，0.71mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。冷却后，将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰色固体的预期产物(31.7mg，44％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.04(s,1H),8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.44(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.90–7.78(m,1H),7.60–7.48(m,2H),7.44(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.39–7.29(m,2H),3.84(s,3H)；MS(ES)m/z＝304(M+H)。
实例11：1-甲基-6-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶(CDD-1429)的制备
向6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(40mg，237umoL)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(68.1mg，285umol)和碳酸钾(98.4mg，712umol)。将混合物在130℃下加热过夜。冷却后，通过制备型HPLC(A：水(0.06％TFA)；B：MeCN；20–50％ B)纯化粗品，以得到呈白色固体的预期产物(65mg，73％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.07(s,1H),8.88(s,1H),8.67(d,J＝4.6Hz,1H),8.30–8.21(m,2H),7.95–7.87(m,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(dd,J＝7.9,5.2Hz,1H),3.86(s,3H)；MS(ES):m/z 372(M+H)。
实例12：6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(CDD-1309) 的制备
步骤1：3-乙氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丙酸乙酯的制备
在40℃下在N2气氛下将金属钠(380mg，16.5mmol)溶解在EtOH(12mL)中。一旦溶解，就加入一份1-甲基-1H-吡唑-5-胺(400mg，4.12mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并且然后在20分钟内滴加丙炔酸乙酯(808mg，8.24mmol)。将混合物回流加热16小时，冷却至室温，并且然后在真空中浓缩。加入水(50mL)，并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。将合并的EtOAc层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，以得到呈棕色固体的期望材料(456mg，46％)：MS(ES):m/z＝242(M+H)。
步骤2：1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮的制备
将3-乙氧基-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)丙酸乙酯(400mg，1.66mmol)在乙酸(5mL)中的溶液加热回流3小时，并且在冷却后，然后在真空中浓缩。加入水(30mL)，并用DCM(3x 50mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，以得到呈黄色固体的期望材料(215mg，87％)：MS(ES):m/z＝150(M+H)。
步骤3：6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
将1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6(7H)-酮(150mg，1.00mmol)和POCl3(3mL)的混合物在90℃下加热过夜。将混合物冷却至室温，投入冰上，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈黄色固体的期望材料(93mg，55％)：MS(ES):m/z＝168(M+H)。
步骤4：6-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
将[1,1'-联苯]-2-醇(112mg，0.66mmol)、6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg，0.60mmol)和K2CO3(250mg，1.8mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在130℃下加热过夜。冷却后加入水(50mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈米白色固体的期望材料(70mg，39％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.52(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.50–7.41(m,3H),7.39(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.31(ddd,J＝8.0,5.2,1.5Hz,3H),7.27–7.21(m,1H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H),3.76(s,3H)；MS(ES):m/z＝302(M+H)。
实例13：1-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(CDD-1450) 的制备
步骤1：6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
在0℃下向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.3mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，78mg，1.9mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)并且将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(10mL)，并用EtOAc(2x10mL)萃取混合物。通过组合闪蒸(EtOAc/石油醚：0-50％)纯化合并的EtOAc层，以得到呈淡黄色固体的预期产物(160mg，73％)：MS(ES):m/z＝168.1(M+H)。
步骤2：1-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
将6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(80mg，0.48mmol)、3'-甲基联苯-2-醇(97mg，0.52mmol)和K2CO3(198mg，1.43mmol)于DMF(3mL)中的混合物在130℃下加热过夜。冷却后，将混合物倒入水(15mL)上并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机相在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的产物(22mg，15％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.53–7.42(m,2H),7.37(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.26–7.14(m,3H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.23(s,3H)；MS(ES):m/z＝316.1(M+H)。
实例14：6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(CDD-1477)的 制备
步骤1：6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
在0℃下在N2下向6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，1.30mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，78mg，1.95mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并且然后添加碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将冰冷的水(5mL)滴入用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取的混合物中。将有机相经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过快速硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0–60％)纯化残余物，以得到呈黄色固体的预期产物(160mg，73％)。通过以下证实结构：1H-NMR和2D-NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),4.03(s,3H)。
步骤2：6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备
将6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，1.20mmol)、3'-氟联苯-2-醇(408mg，2.20mmol)、K3PO4(509mg，2.40mmol)、环己烷-1,2-二胺(68mg，0.60mmol)和CuI(23mg，0.10mmol)于NMP(6mL)中的混合物用N2流冲洗5分钟，并且然后在200℃下加热3小时。将混合物冷却，浓缩，并且然后通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色油的预期产物(22mg，7％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.50(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.43–7.23(m,5H),7.08(td,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),3.76(s,3H)；MS(ES):m/z＝320.0(M+H)。
实例15：2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备 (CDD-1306)的制备
步骤1：2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg，0.654mmol)、K2CO3(271mg，1.96mmol)和碘甲烷(279mg，1.96mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液在0℃下搅拌3小时。加入水(30mL)，并用DCM(3x 50mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体的期望材料(83mg，76％)：MS(ES)m/z＝169(M+H)。
步骤2：2-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将[1,1'-联苯]-2-醇(93mg，0.54mmol)、2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(83mg，0.50mmol)和K2CO3(207mg，1.50mmol)于DMF(2mL)中的混合物在110℃下加热过夜。冷却后加入水(50mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的期望材料(70mg，47％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,1H),7.50–7.37(m,1H),7.37–7.27(m,1H),7.27–7.17(m,1H),6.51(d,J＝3.6Hz,1H),3.64(s,1H)；MS(ES)m/z＝302(M+H)。
实例16：7-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(CDD-1399) 的制备
步骤1：2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
在0℃下向2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.50g，9.77mmoL)于乙腈(40mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，470mg，11.7mmol)。将混合物温热至室温，并搅拌30分钟。添加碘甲烷(3.00g，21.1mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在水(40mL)与乙酸乙酯(3x 30mL)之间分配。将合并的有机相用盐水(2x 40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅色谱法(乙酸乙酯:石油醚1:4)纯化残余物，以得到呈白色固体的预期产物(1.3g，79％)：MS(ES):m/z＝168(M+H)。
步骤2：7-甲基-2-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
向2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg，1.19mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入2-(吡啶-3-基)苯酚(245mg，1.43mmol)和碳酸钾(294mg，3.58mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。冷却后，过滤混合物并通过制备型HPLC(A：水(10mMNH4HCO3)；B：乙腈：20％-40％ B)纯化滤液，以得到呈灰色固体的预期产物(104mg，29％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67(s,1H),8.64–8.62(m,1H),8.43(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.56(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.42–7.32(m,3H),7.27(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.52(d,J＝3.6Hz,1H),3.64(s,3H)；MS(ES):m/z＝303(M+H)。
实例17：N-甲基-2'-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-胺(CDD- 1426)的制备
步骤1：3-溴苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
将Boc2O(7.50g，34.9mmol)加入到3-溴苯胺(5.00g，29.1mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中，并将混合物在38℃下加热3小时。将混合物在真空中浓缩。加入石油醚(30mL)，并且过滤所得固体，以得到呈浅棕色固体的期望产物(7.0g，88％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.57(s,1H),7.76(s,1H),7.40–7.32(m,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(ddd,J＝7.9,1.9,1.1Hz,1H),1.47(d,J＝2.5Hz,9H)。
步骤2：3-溴苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将氢化钠(60％矿物油分散体，0.49g，12.1mmol)分份加入到3-溴苯基氨基甲酸叔丁酯(3.00g，11.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中。气体停止演化后，添加碘甲烷(3.45mL，55.1mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌5小时。加入水(30mL)后，将混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将组合的有机相经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，以得到呈棕色油的产物(2.9g，92％)：MS(ES):m/z＝230.0和232.0(M-55)。
步骤3：2'-羟基联苯-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向3-溴苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.90g，6.64mmol)和2-羟基苯硼酸(1.37g，9.30mmol)于二噁烷/H2O(10:1，32mL)中的溶液在N2下加入K2CO3(1.84g，113mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.49g，0.66mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。冷却后，过滤混合物，并将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0–50％)纯化残余物，以得到呈棕色固体的产物(1.38g，69％)：MS(ES):m/z＝322.0(M+Na)。
步骤4：甲基(2'-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向2-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(150mg，0.895mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入2'-羟基联苯-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(295mg，0.984mmol)和K2CO3(371mg，2.69mmol)。将混合物在130℃下加热过夜。冷却后加入水(5mL)，并用乙酸乙酯(2x15 mL)萃取混合物。将合并的有机相在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0–50％)纯化黄色油，以得到呈黄色油的预期产物(160mg，42％)：MS(ES):m/z＝431.2(M+H)。
步骤5：N-甲基-2'-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-胺的制备
向甲基(2'-(7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.37mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。将混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的预期产物(112mg，68％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.68(s,1H),7.47–7.36(m,3H),7.31(dd,J＝7.4,6.4Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.14–7.04(m,1H),6.73(s,2H),6.55(dd,J＝18.1,5.0Hz,2H),3.65(s,3H),2.54(s,3H)；MS(ES):m/z＝331.2(M+H)。
实例18：6-(联苯-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CDD-1460)的制备
将6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg，1.2mmol)、联苯-2-醇(408mg，2.4mmol)、K3PO4(509mg，2.40mmol)、环己烷-1,2-二胺(68mg，0.60mmol)和CuI(23mg，0.10mmol)于NMP(6mL)中的混合物用N2冲洗5分钟，并且然后在200℃下加热3小时。将混合物冷却，并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈黑色油的预期产物(27mg，8％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.53–7.47(m,3H),7.42–7.24(m,6H),7.14(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(d,J＝3.4Hz,1H),3.59(s,3H)；MS(ES):m/z＝301.0(M+H)。
实例19：6-(3'-氟联苯-2-基氧基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CDD-1479)的 制备
向6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(160mg，0.96mmol)于NMP(2mL)中的溶液中加入3'-氟联苯-2-醇(363mg，1.93mmol)、K3PO4(409mg，1.93mmol)、CuI(18mg，0.10mmol)和环己烷-1,2-二胺(55mg，0.48mmol)。将混合物抽真空并用N2回填三次，在150℃下加热30分钟，并且在180℃下加热3.5小时。冷却后，添加水(20mL)，并且用EtOAc(2x 20mL)萃取混合物。将合并的EtOAc层浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(22mg，7％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.92-7.94(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.5(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),7.5-7.1(s,6H),7.1-6.6(m,2H),6.6(m,1H),6.39-6.4(m,1H),3.59(s,3H)；MS(ES)m/z＝319(M+H)。
实例20：1-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(CDD-1478) 的制备
步骤1：3'-甲基联苯-2-醇的制备
将3-溴甲苯(1.00g，5.88mmol)、K2CO3(1.62g，11.8mmol)、3-羟基苯硼酸(1.14g，8.24mmol)和PdCl2(PPh3)4(430mg，0.590mmol)于H2O(1.5mL)和二噁烷(15mL)中的混合物用N2冲洗，并且然后在90℃下加热过夜。冷却后，将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(0.80g，74％)：MS(ES):m/z＝185(M+H)。
步骤2：1-甲基-6-(3'-甲基联苯-2-基氧基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
向6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(150mg，0.900mmol)于NMP(2mL)中的溶液中加入3'-甲基联苯-2-醇(329mg，1.81mmol)、K3PO4(380mg，1.81mmol)、CuI(17mg，0.09mmol)和环己烷-1,2-二胺(51mg，0.45mmol)。将混合物抽真空并用N2回填三次，在150℃下加热30分钟，并且在180℃下加热3.5小时。冷却后，添加水(20mL)，并且用EtOAc(2x20mL)萃取混合物。将合并的EtOAc层浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的预期产物(71mg，11％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.91-7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.09–7.49(m,9H),6.57-6.59(d,J＝9.6Hz,1H),6.39-6.40(d,J＝9.6Hz,1H),3.6(s,3H),2.27(s,3H)；MS(ES):m/z＝315(M+H)。
实例21：5-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(CDD- 1435)的制备
步骤1：1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸的制备
在0℃下向发烟硝酸(1.26mL，30.0mmol)缓慢逐滴加入发烟硫酸(9.76mL，105mmol)30分钟。此时分批加入1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(2.1g，15.0mmol)，保持内部温度低于60℃。将反应混合物在60℃下搅拌4小时，并且然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰上。当冰融化时，将反应混合物用EtOAc(3x 100mL)萃取。将有机层合并，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发，以得到呈白色固体的期望化合物(1.75g，63％)：MS(ES):m/z＝186(M+H)。
步骤2：1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制备
将1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸(3.20g，17.3mmol)、K2CO3(9.56g，69.2mmol)和碘甲烷(7.37g，51.9mmol)于DMF(30mL)中的溶液在30℃下搅拌过夜。加入水(100mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体的期望材料(2.42g，71％)：MS(ES):m/z＝200(M+H)。
步骤3：4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的制备
将1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(2.42g，12.2mmol)和雷尼镍(Raney-Ni)(240mg，10％w)于MeOH(30mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌6小时，并且然后通过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到呈黄色固体的预期产物(1.89g，92％)：MS(ES):m/z＝170(M+H)。
步骤4：1,3-二甲基-5-硫代-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(4H)-酮的制备
将苯甲酰异硫氰酸酯(109mg，0.67mmol)加入到4-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(103mg，0.610mmol)于丙酮(5mL)中的溶液中，并将混合物搅拌1小时。将混合物在EtOAc与盐水之间分配。将有机层经MgSO4干燥，并在真空中蒸发。将所得粗材料溶于丙酮(6mL)、MeOH(6mL)、水(1.5mL)中。加入碳酸钾(165mg，1.22mmol)，并且将混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却，浓缩，并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的期望材料(85mg，71％)：MS(ES):m/z＝197(M+H)。
步骤5：1,3-二甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮的制备
将1,3-二甲基-5-硫代-5,6-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(4H)-酮(1.1g，5.6mmol)、K2CO3(2.32g，16.8mmol)和碘甲烷(877mg，6.17mmol)于DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到呈白色固体的期望材料(982mg，84％)：MS(ES):m/z＝211(M+H)。
步骤6：7-氯-1,3-二甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备
向1,3-二甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮(400mg，1.9mmol)于POC13(10mL)中的溶液中加入DMF(0.1mL)和吡啶(0.1mL)。将混合物在100℃下加热2小时。冷却后，将混合物在真空中浓缩。将粗残余物用饱和NaHCO3水溶液中和并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到呈米白色固体的期望材料(350mg，81％)：MS(ES):m/z＝229(M+H)。
步骤7：1,3-二甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备
将7-氯-1,3-二甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(200mg，0.873mmol)和Pd/C(20mg，10％w)于异丙醇(5mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌6小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，以得到呈米白色固体的期望材料(105mg，62％)：MS(ES):m/z＝195(M+H)。
步骤8：1,3-二甲基-5-(甲磺酰)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备
在0–5℃下，向1,3-二甲基-5-(甲硫基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(105mg，0.54mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中分若干份加入3-氯过苯甲酸(186mg，1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后用饱和NaHCO3溶液淬灭。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱法纯化残余物，以得到呈米白色固体的期望材料(80mg，66％)：MS(ES):m/z＝227(M+H)。
步骤9：5-([1,1'-联苯]-2-基氧基)-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶的制备
将1,3-二甲基-5-(甲磺酰)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(80mg，0.35mmol)、[1,1'-联苯]-2-醇(90mg，0.53mmol)和K2CO3(147mg，1.06mmol)于DMF(2mL)中的混合物在130℃下加热过夜。冷却后，加入水(50mL)，并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。将合并的DCM层用盐水洗涤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈米白色固体的期望材料(25mg，22％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.54–7.19(m,9H),4.04(s,3H),2.34(d,J＝11.5Hz,3H)；MS(ES):m/z＝317(M+H)。
实例22：2-(联苯-2-基氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(CDD-1449)的制备
步骤1：2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的制备
将3-氧代丁酸乙酯(19.5mL，205mmol)加入到乙酸酐(13.0mL，103mmol)于三乙氧基甲烷(16.9mL，103mmol)中的溶液中。将混合物在N2下在120℃下加热2小时。完成后，将反应混合物冷却到室温并在真空中蒸发。蒸馏残余物，以得到呈橙黄色液体的期望产物(bp148℃，15g，78％)，直接用于下一步。
步骤2：4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
将三乙胺(11.6mL，83.8mmol)滴加到2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(15.0g，80.6mmol)和2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(26.9g，96.7mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中。将混合物在100℃下加热2小时。然后0℃下添加冰水(70mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，用水洗涤固体，并在减压下干燥，以得到呈米白色固体的标题化合物(10g，59％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(s,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.77(s,3H),2.60(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
向4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(10g，47mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(12.7mL，94.2mmol)。将混合物在130℃下加热2小时。将混合物冷却并且加入到冰水(150mL)中。将黄色沉淀过滤，用水洗涤，并在40℃下干燥14小时，以得到呈黄色固体的预期产物(14g，84％)：MS(ES):m/z＝268.1(M+H)。
步骤4：2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮的制备
将4-(2-(二甲氨基)乙烯基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.00g，15.0mmol)、乙酸铵(3.46g，44.9mmol)和氢氧化铵(4mL)于EtOH(10mL)中的混合物在100℃下加热24小时。将混合物冷却到室温，过滤，用EtOH(10mL)洗涤，并在减压下干燥，以得到呈黄色固体的期望产物(1.8g，62％)：MS(ES):m/z＝193.2。
步骤5：5-氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮(1.80g，9.32mmol)于POCl3(2.86mL)中的混合物在105℃下加热2小时。将混合物冷却至室温后，将其倒入冰水上，用饱和NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的EtOAc层干燥并浓缩，以获得呈棕色固体的期望产物(1.8g，91％)：MS(ES):m/z＝211.9(M+H)。
步骤6：2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
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将密封管中的5-氯-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.60g，2.8mmol)、甲酸铵(1.79g，28.3mmol)和Pd/C(10％，0.6g)于MeOH(9mL)中的悬浮液在100℃下加热过夜。冷却后，过滤混合物，并将滤液浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚：0–75％)纯化残余物，以得到呈黄色固体的产物(0.32g，64％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.25(d,J＝8.1,0.8Hz,2H),8.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.67(d,J＝6.0Hz,1H),2.70(s,3H)。
步骤7：2-(联苯-2-基氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
在0℃下将二氯硫酰(0.65mL，5.6mmol)加入到2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.10g，0.56mmol)于MeCN(2mL)和DCM(2.5mL)中的混合物中。加入2-羟基联苯。将混合物在0℃下搅拌1.5小时后，过滤沉淀物并用MeCN洗涤，以得到黄色固体。将DMF(2mL)添加到固体中，随后是联苯-2-醇(209mg，1.13mmol)和K2CO3(234mg，1.89mmol)。将混合物在130℃下加热过夜，并且然后冷却。将残余物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的期望产物(1.3mg，1％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.65(s,1H),9.40(s,1H),8.78(d,J＝5.9Hz,1H),7.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.56–7.35(m,6H),7.25(d,J＝22.3,6.7Hz,3H)；MS(ES):m/z＝300.0(M+H)。
实例23：N-甲基-2'-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-胺(CDD-001506)的 制备
步骤1：甲基(2'-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下将含二氯硫酰(0.60mL，11mmol)的DCM(1.5mL)加入到2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.20g，1.1mmol)于MeCN(2.5mL)和DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌2小时并且溶剂被N2吹走。将NMP(3mL)添加到残余物中，随后是2'-羟基联苯-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(325mg，1.09mmol)和DIPEA(1.18g，9.10mmol)。将混合物在60℃下加热过夜。冷却后，将混合物在EtOAc与水之间分配。将有机相浓缩，并且通过制备型TLC纯化残余物，以得到呈黄色油的期望产物(150mg，31％)：MS(ES):m/z＝429.1(M+H)。
步骤2：N-甲基-2'-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-胺的制备
将TFA(0.5mL)加入到甲基(2'-(吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基氧基)联苯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.35mmol)于DCM(2mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈白色固体的期望产物(11mg，9％)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),9.42(s,1H),8.78(d,J＝6.0Hz,1H),7.62(d,J＝6.0Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.43–7.31(m,2H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.54(d,J＝7.7Hz,1H),6.49(s,1H),6.38(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.57(d,J＝5.0Hz,1H),2.45(d,J＝5.1Hz,3H)；MS(ES):m/z＝329.0(M+H)。
实例24：2-(联苯-2-基氧基)-1,6-萘啶(CDD-1487)的制备
向2-氯-1,6-萘啶(100mg，0.61mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(168mg，1.22mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、联苯-2-醇(207mg，1.22mmol)和环己烷-1,2-二胺(35mg，0.31mmol)。将混合物用N2冲洗三次，并且然后在130℃下加热15小时。冷却后将混合物在水(20mL)与EtOAc(2x 25mL)之间分配。将合并的EtOAc层在真空中浓缩，并且通过制备型HPLC纯化残余物，以得到呈黄色油的2-(联苯-2-基氧基)-1,6-萘啶(37mg，21％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.56(s,1H),8.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(qd,J＝7.7,1.8Hz,3H),7.40(tdd,J＝19.0,7.7,1.2Hz,4H),7.28(dt,J＝7.6,2.9Hz,3H),7.24–7.19(m,1H)；MS(ES)m/z＝299(M+H)。
实例25：2-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-1,6-萘啶(CDD-1497)的制备
向2-氯-1,6-萘啶(45mg，0.28mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加K2CO3(78mg，0.56mmol)、CuI(6.0mg，0.028mmol)、2-(吡啶-3-基)苯酚(96mg，0.56mmol)和环己烷-1,2-二胺(17mg，0.14mmol)。将混合物排空并用N2回填三次。将混合物在130℃下加热15小时。冷却后，添加水(15mL)，并且用EtOAc(2x 20mL)萃取混合物。将合并的EtAOc层在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，以得到呈黄色油的2-(2-(吡啶-3-基)苯氧基)-1,6-萘啶(12mg，14％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.63–8.56(m,2H),8.50(d,J＝9.0Hz,1H),8.41(d,J＝4.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝15.0,7.6Hz,2H),7.53–7.39(m,3H),7.31(dd,J＝8.3,3.5Hz,2H)；MS(ES):m/z＝300(M+H)。
实例26：N-([1,1'-联苯]-2-基)-1,6-萘啶-2-胺(SLUPP-1101)
向2-氯-1,6-萘啶(100mg，0.61mmol)和2-氨基联苯(123mg，0.73mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中加入NaOtBu(117mg，1.22mmol)，Pd2(dba)3(63mg，0.06mmol)和BINAP(76mg，0.12mmol)。将混合物用氩冲洗三次，并且然后在110℃下加热2小时。冷却后，将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶(己烷/EtOAc)上纯化残留物，以得到呈淡固体的期望产物(98mg，54％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.90(d,J＝9.05Hz,1H)7.21-7.26(m,1H)7.27-7.36(m,4H)7.38-7.45(m,4H)7.67(d,J＝7.09Hz,1H)8.02(d,J＝8.80Hz,1H)8.38(d,J＝5.87Hz,1H)8.87(d,J＝0.49Hz,1H)9.09(s,1H).MS(ES):m/z＝298.2(M+H)。
实例27：N-([1,1'-联苯]-2-基)-N,N-二甲基-1,7-萘啶-2-碘化铵(SLUPP-1102)
向N-([1,1'-联苯]-2-基)-1,7-萘啶-2-胺(39mg，0.13mmol)和K2CO3(34mg，0.26mmol)于丙酮(1mL)中的混合物加入CH3I(114mg，0.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，加入水并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。在硅胶(己烷/EtOAc)上纯化残留物，以得到呈淡固体的期望产物(22mg，52％)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d6)δppm 4.38(s,3H)7.05(d,J＝8.80Hz,1H)7.18-7.33(m,5H)7.45-7.68(m,4H)8.09(d,J＝8.07Hz,1H)8.25(d,J＝6.36Hz,1H)8.46(d,J＝6.36Hz,1H)9.43(br.s.,1H).MS(ES):m/z＝326.2(M+)。
实例28：N-苄基-2-((7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)硫代)(SLUPP-975)的制 备
步骤1：2-((7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)硫代)乙酸甲酯的制备
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将2-氯-7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉(400mg，1.53mmol)、K2CO3(634mg，4.59mmol)和巯基乙酸甲酯(194.7mg，1.83mmol)于乙腈(10ml)中的混合物在室温(rt)下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，加入水并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残留物在硅胶(己烷/EtOAc)上纯化，以得到呈白色固体的期望产物(382mg，76％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.70(s,3H),3.95(s,3H),4.23(s,2H),7.30(d,J＝2.69Hz,1H),7.35(dd,J＝9.29,2.69Hz,1H),7.76(s,1H),7.89(dd,J＝9.17,2.08Hz,1H)；MS(ES)m/z＝332.1(M+H)。
步骤2：2-((7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)硫代)乙酸的制备
向2-((7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)硫代)乙酸甲酯(380mg，1.15mmol)于THF(8mL)中的混合物中加入最低H2O的LiOH溶液，并在室温下搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，用1N HCl算话并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到呈棕色固体的期望产物(319mg，87％)：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm:1.58(br.s.,1H),3.96(s,2H),3.99(s,3H),7.29-7.33(m,2H),7.54(s,1H),8.00(dd,J＝9.78,1.96Hz,1H)；MS(ES):m/z＝318.0(M+H)。
步骤3：N-苄基-2-((7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)硫代)乙酰胺(SLUPP-975)的制备
将2-((7-甲氧基-4-(三氟甲基)喹啉-2-基)硫代)乙酸(75mg，0.24mmol)，TBTU(76mg，0.24mmol)和Hunig碱(0.12ml，0.71mmol)于DMF(2mL)中的混合物在氩气下在室温下搅拌20分钟。加入苯甲胺并搅拌过夜。将混合物用水猝灭并用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。在50g C18反相柱(乙腈/水)上纯化残留物，以得到呈白色固体的期望产物(77mg，79％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:3.90(s,3H),4.13(s,2H),4.31(d,J＝6.11Hz,2H),7.15-7.22(m,5H),7.34-7.37(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.73(s,1H),7.88-7.91(m,1H),8.74(t,J＝5.75Hz,1H)；MS(ES):m/z＝407.1(M+H)。
按照与实例1至28概述的那些程序类似的程序，制备如下化合物，如表2所示。
表2：另外的化合物实例
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生物学实例
实例A：REV-ERB配体的FRET测定
使用荧光共振能量转移测定评估化合物作为REV-ERBα或REV-ERBβ的配体起作用的能力，所述测定检测这些受体与核受体辅阻遏物(NCoR)蛋白之间的相互作用(使用了ID2辅阻遏物相互作用结构域肽)。已知这种相互作用是配体依赖性的，并且因此可以检测这两种蛋白质的亲和力的改变的此测定能够检测配体。在这些测定中使用REV-ERBα或REV-ERBβ的His标记的配体结合结构域(LBD)和荧光素标记的NCoR ID2肽(生命技术公司(LifeTechnologies)编号PV4624)。His标记的LBD在大肠杆菌(E.coli)(氨基酸281-614REV-ERBα和381-579REV-ERBβ)中表达，并用铽(Tb)标记的抗His抗体(生命技术公司编号PV5895)进行标记。测定缓冲液为具有5mM DTT(二硫苏糖醇)的PBS(磷酸盐缓冲盐水)。测定中各种试剂的最终浓度为：REV-ERB LBD(任一同种型)[5nM]，荧光素标记的NCoR ID2肽[250nM]，Tb标记的抗his抗体[10nM]，二甲亚砜[1％]和测试化合物[不同浓度]。测定在总体积为20μl的康宁(Corning)NBS黑色384孔板中进行。将测定板在室温下避光温育1小时，并且然后在伯腾(Biotek)酶标仪上用以下激发/发射对(340nm/495nm和340nm/520nm)评估TR-FRET。520nm/495nm发射信号比被用作LBD与NCoR肽之间相互作用程度的指标，并使用GraphPadPrizm软件计算EC50。
FRET测定中的测试结果总结于表2中。在表2中，“++”表示IC50≤0.25μM，“+”表示IC50≤1μM，并且“-”表示IC50>1μM。
表2
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实例B：选定化合物的药代动力学
向小鼠腹腔内注射(5mg/kg)实例71或实例78的化合物，并以施用后0.83小时、0.25小时、0.5小时、1.0小时、3.0小时和6.0小时的间隔采集血浆样品，以分析这些化合物的药代动力学特征。示出了在注射后这些时间点，雄性和雌性小鼠的平均血浆含量，用于图1A和表3中的实例71，以及图1B和表4中的实例78。
表3
表4
预示性实例
预示性实例1：评估REV-ERB激动剂在神经退行性动物模型中的功效。
衰老加速小鼠P8(SAMP8)小鼠模型是研究阿尔茨海默氏病和用于开发治疗AD的药物的良好表征的模型。REV-ERB激动剂SR9009有效逆转这些小鼠中与AD样病理相关的认知能力下降。此小鼠模型将用于评估REV-ERB激动剂化合物在逆转认知能力下降方面的功效。将SAMP8小鼠(幼小：5个月大或年长：13个月大)用媒剂或REV-ERB激动剂处理1个月，随后在分开的天数使用三种不同的行为测定(用于海马任务评估的T迷宫、用于非空间参考记忆评估的新物体识别和用于操作性联想评估的杠杆按压)评估记忆。在最终研究之后，将处死小鼠并评估脑中的炎症。
预示性实例2：评估REV-ERB激动剂在心肌病模型中的功效
为了使用临床上相关的疾病模型评估REV-ERB激动剂在心脏保护中的功效，将使用体内压力超负荷经主动脉收缩(TAC)模型测试化合物。TAC将在9周龄的成年雄性和雌性野生型C57BL/6小鼠中进行。TAC后一天，将基于BW随机分配小鼠以接受媒剂或REV-ERB激动剂。将每两周通过ECHO(由盲法超声医师)评估小鼠持续6周，以监测对心脏功能和结构重塑的影响。详细分析将在6周结束时进行，包含心脏重量(双心室重量相对于胫骨长度归一化)、湿肺重(监测肺水肿)、心脏纤维染色(WGA)、纤维化(三色或天狼猩红(picosiriusred))、肌细胞比对、TUNEL和基因表达(ANF、BNP、ACTA1等)。将通过Langendorff设备分离成年肌细胞，并且肌细胞的宽度和长度将被测量为同心与离心肥大的指标。
预示性实例3：评估REV-ERB激动剂在肌萎缩侧索硬化症模型中的功效
SOD1G93A小鼠模型是ALS的良好表征的模型。小鼠表现出肌无力的进展，涉及上运动神经元和下运动神经元两者以及在人中观察到的细胞和分子变化。为了确定REV-ERB激动剂的潜在治疗效果，测试化合物或安慰剂将从出生后第30天或第60天开始至终末期每天腹膜内施用一次。据报道，初始神经肌肉接头(NMJ)去神经支配、行为缺陷、上皮质脊髓运动神经元和下脊髓运动神经元的病理变化以及神经胶质激活在此时间范围内发生。将使用腿部伸展和爪子抓地耐久性测定来监测运动行为。将分析NMJ神经支配(基于大小、荧光Nissl染色和运动皮质内的位置鉴定)、上皮质脊髓运动神经元和下脊髓运动神经元病理和数量、神经胶质激活(IBA1和CD68表达)和星形胶质细胞激活(也将补体C3表达为激活的GFAP阳性细胞)以评估REV-ERB激动剂相较于安慰剂的功效。
预示性实例4：评估REV-ERB激动剂在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)模型中的功效
饮食诱导的肥胖症小鼠模型将用于复制在人中观察到的NASH的病因和自然进展。小鼠将被喂食含有大量反式脂肪、果糖和胆固醇的饮食6个月以诱导NASH，然后通过腹膜内施用REV-ERB激动剂或安慰剂30天，同时保持NASH饮食。将每天监测体重和食物摄入量。将每周用血糖仪对血糖进行定量，并在实验结束时收集最终空腹血糖。将收集肝脏并对其进行称重。将通过临床化学和ELISA(肝酶水平)分析血浆脂质水平和肝脏健康。qPCR(参与脂肪生成、肝脂肪变性炎症的基因)、蛋白质印迹和免疫组织化学(检测纤维化、脂肪变性和炎症的信号)将用于评估疾病严重程度并评估REV-ERB激动剂在减少和/或逆转疾病方面的功效。
本公开的实施例包含以下内容。
1.一种下式的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地为C或N；
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或下式的化合物：
其中：
Y2为O、S(O)r、NRd或+NReRf，其中
r为0、1或2；
Rd、Re和Rf各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
R3为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
p为1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
2.根据实施例1所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
X1和X2各自独立地为C或N；
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
3.根据实施例1或实施例2所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
6.根据实施例1或实施例2所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
7.根据实施例1、2和6中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
8.根据实施例1、2和6中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
9.根据实施例1或实施例2所述的化合物，其中X1为C。
10.根据实施例1或实施例2所述的化合物，其中X1为N。
11.根据实施例1、2、9和10中任一项所述的化合物，其中X2为C。
12.根据实施例1、2、9和10中任一项所述的化合物，其中X2为N。
13.根据实施例1、2、3、6和9至12中任一项所述的化合物，其中Y1为O。
14.根据实施例1、2、3、6和9至12中任一项所述的化合物，其中Y1为S。
15.根据实施例1、2、3、6和9至12中任一项所述的化合物，其中Y1为NRa。
16.根据实施例15所述的化合物，其中Ra为氢。
17.根据实施例1、2、3、6和9至12中任一项所述的化合物，其中Y1为+NRbRc。
18.根据实施例17所述的化合物，其中Rb为甲基。
19.根据实施例17或实施例18所述的化合物，其中Rc为甲基。
20.根据实施例1至4、6、7和9至19中任一项所述的化合物，其中A1为芳烃二基(C≤18)或经取代的芳烃二基(C≤18)。
21.根据实施例20所述的化合物，其中A1为芳烃二基(C≤18)。
22.根据实施例20所述的化合物，其中A1为经取代的芳烃二基(C≤18)。
23.根据实施例1至4、6、7和9至19中任一项所述的化合物，其中A1为环烷二基(C≤18)或经取代的环烷二基(C≤18)。
24.根据实施例23所述的化合物，其中A1为环烷二基(C≤18)。
25.根据实施例23所述的化合物，其中A1为经取代的环烷二基(C≤18)。
26.根据实施例1至4、6、7和9至19中任一项所述的化合物，其中A1为芳烯二基(C≤18)或经取代的芳烯二基(C≤18)。
27.根据实施例26所述的化合物，其中A1为芳烯二基(C≤18)。
28.根据实施例26所述的化合物，其中A1为经取代的芳烯二基(C≤18)。
29.根据实施例1至3、5和8至19中任一项所述的化合物，其中A1为-(CH2)mC(O)-。
30.根据实施例29所述的化合物，其中m为1。
31.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
32.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为卤基。
33.根据实施例32所述的化合物，其中R1为氟或溴。
34.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为羟基。
35.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
36.根据实施例35所述的化合物，其中R1为烷基(C≤12)。
37.根据实施例35所述的化合物，其中R1为经取代的烷基(C≤12)。
38.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。
39.根据实施例38所述的化合物，其中R1为环烷基(C≤12)。
40.根据实施例39所述的化合物，其中R1为经取代的环烷基(C≤12)。
41.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为芳基(C≤12)或经取代的芳基(C≤12)。
42.根据实施例41所述的化合物，其中R1为芳基(C≤12)。
43.根据实施例41所述的化合物，其中R1为经取代的芳基(C≤12)。
44.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基(C≤12)或经取代的杂芳基(C≤12)。
45.根据实施例44所述的化合物，其中R1为杂芳基(C≤12)。
46.根据实施例44所述的化合物，其中R1为经取代的杂芳基(C≤12)。
47.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
48.根据实施例47所述的化合物，其中R1为杂环烷基(C≤12)。
49.根据实施例47所述的化合物，其中R1为经取代的杂环烷基(C≤12)。
50.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为烷氧基(C≤12)或经取代的烷氧基(C≤12)。
51.根据实施例50所述的化合物，其中R1为烷氧基(C≤12)。
52.根据实施例51所述的化合物，其中R1为经取代的烷氧基(C≤12)。
53.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为芳烷氧基(C≤12)或经取代的芳烷氧基(C≤12)。
54.根据实施例53所述的化合物，其中R1为芳烷氧基(C≤12)。
55.根据实施例53所述的化合物，其中R1为经取代的芳烷氧基(C≤12)。
56.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为芳烷基氨基(C≤12)或经取代的芳烷基氨基(C≤12)。
57.根据实施例56所述的化合物，其中R1为芳烷基氨基(C≤12)。
58.根据实施例56所述的化合物，其中R1为经取代的芳烷基氨基(C≤12)。
59.根据实施例1至30中任一项所述的化合物，其中R1为-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或经取代的-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)。
60.根据实施例59所述的化合物，其中R1为-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)。
61.根据实施例59所述的化合物，其中R1为经取代的-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)。
62.根据实施例1至61中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
63.根据实施例1至61中任一项所述的化合物，其中R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。
64.根据实施例63所述的化合物，其中R2为烷基(C≤8)。
65.根据实施例63所述的化合物，其中R2为经取代的烷基(C≤8)。
66.根据实施例1至61中任一项所述的化合物，其中R2为烷氧基(C≤8)或经取代的烷氧基(C≤8)。
67.根据实施例66所述的化合物，其中R2为烷氧基(C≤8)。
68.根据实施例66所述的化合物，其中R2为经取代的烷氧基(C≤8)。
69.根据实施例1至68中任一项所述的化合物，其中n为1或2。
70.根据实施例69所述的化合物，其中n为1。
71.根据实施例69所述的化合物，其中n为2。
72.根据实施例1所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
Y2为O、S(O)r、NRd或+NReRf，其中
r为0、1或2；
Rd、Re和Rf各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
R3为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
p为1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
73.根据实施例1或实施例72所述的化合物，其中Y1为O。
74.根据实施例1、72和73中任一项所述的化合物，其中R3为氰基。
75.根据实施例1、72和73中任一项所述的化合物，其中R3为羧基。
76.根据实施例1至75中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
77.一种式(VIII)的化合物：
其中：
X为N或CH；
R1为H、卤素或C1-C6烷基；
L为键或C1-C2亚烷基；
Ar1为苯基或萘基；
R2选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-L2-R3和-O-L2-R3，其中
L2为C1-C2亚烷基，并且
R3选自由以下组成的组：C6-C10芳基和C3-C6环烷基，其中所述C6-C10芳基未被取代或被1-3个基团取代，所述基团可相同或不同，选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和苯基；
n为选自0、1和2的整数，
或其药学上可接受的盐。
78.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
79.一种药物组合物，其包括：
(A)根据实施例1至78中任一项所述的化合物；以及
(B)赋形剂。
80.根据实施例79所述的药物组合物，其中所述药物组合物已经被调配用于通过以下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部、经颊、经皮、阴道、在乳膏中、在脂质组合物中、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注。
81.根据实施例78所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配为单位剂量。
82.一种使用根据实施例1至81中任一项所述的化合物或药物组合物治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
83.根据实施例82所述的方法，其中所述疾病或病症是神经系统疾病。
84.根据实施例83所述的方法，其中所述神经系统疾病是焦虑症。
85.根据实施例82所述的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性病症。
86.根据实施例82所述的方法，其中所述疾病或病症是肌肉病症。
87.根据实施例86所述的方法，其中所述肌肉病症是肌肉减少症。
88.根据实施例82至87中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施用第二治疗剂。
89.根据实施例82至88中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述化合物一次。
90.根据实施例82至88中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述化合物两次或更多次。
91.一种调节核受体的活性的方法，所述方法包括使所述核受体与有效量的根据实施例1至81中任一项所述的化合物接触。
92.根据实施例91所述的方法，其中所述核受体是rev-erb核受体。
93.根据实施例91或实施例92所述的方法，其中所述方法是在体外进行的。
94.根据实施例91或实施例92所述的方法，其中所述方法是离体进行的。
95.根据实施例91或实施例92所述的方法，其中所述方法是在体内进行的。
可以在无需过分实验的情况下根据本公开制备和执行本文所公开和要求保护的所有组合物和方法。虽然本公开的组合物和方法已结合优选实施例描述，但是对于本领域的技术人员显而易见的是，可以对组合物和方法和本文所述方法中的步骤或步骤顺序进行变更，而这些变更不脱离本公开的构思、精神和范围。更具体地，将显而易见的是，化学和生理学相关的某些药剂可以取代本文所描述的药剂，同时将实现相同或类似的结果。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，所有此类类似的取代和修改都被认为处于由所附权利要求限定的本公开的精神、范围和概念内。

Claims (123)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
Z1为CR9或N；
Z2为CR10或N；
R1为各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C5烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4亚烷基-G1、OC1-C4亚烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R11独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2或CH2；
R1为C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y为O；
Z1为CR9；
Z2为N；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R9为H或甲基；并且
每个R11独立地为H或甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y为O；
Z1为N；
Z2为CR10；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R10为H或甲基；并且
每个R11为H或甲基。
5.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
Z3为CR9或N；
Z4为O、S或NR10；
R1为C1-C5卤代烷基、卤素、氰基、C1-C5烷氧基或NR5R5；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C5烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或-OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或-OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基；
R11为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基；并且
每个R12独立地为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2或CH2；
R1为C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基
R4为H或C1-C5烷基；
每个R9独立地为H、C1-C6烷基、卤素或C1-C5卤代烷基；
每个R10独立地为H、C1-C6烷基或C1-C5卤代烷基。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中
Y为O；
Z3为CR9；
Z4为N；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R9为H或甲基；
R11为H或甲基；并且
每个R12独立地为H或甲基。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中
Y为O；
Z1为N；
Z2为CR10；
R1为甲基；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R12的取代基取代；
每个R7独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；
R10为H或甲基；
R11为H或甲基；并且
每个R12独立地为H或甲基。
9.一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2、NH或N+(CH3)2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
13.一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2、NH或N+(CH3)2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
16.根据权利要求9所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
17.一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
每个R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C5卤代烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
Y为O、S、SO、SO2、NH或N+(CH3)2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
21.一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
其中
X为CR4或N；
Y为直接键、O、S、SO、SO2、CH2或NR5或N+(R5)2；
R1为H、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；或各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代的C1-C6烷基或C3-C7环烷基：卤素、羟基、C1-C5烷氧基或NR5R5；
R2为C1-C5烷基、C3-C6环烷基或C1-C4亚烷基-COR8；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
R3为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
R4为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、卤素、C1-C5烷氧基、NR5R5或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基；
每个R5独立地为H、C1-C5烷基或C3-C7环烷基；
每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C1-C4烷基-G1、OC1-C4烷基-G1或C3-C7环烷基；或G2；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5、C1-C5卤代烷基、C3-C7环烷基、氰基、C1-C5烷氧基或O-C3-C7环烷基；
R8为G3、O-C1-C4亚烷基-G3或NH-C1-C4亚烷基-G3；
每个G1独立地为各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R6和R7和选自氮原子环成员上的R11的取代基取代；
每个G2为各自任选地被至多5个独立地选自R7或G3的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7或G3和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
G3为各自任选地被至多5个独立地选自R7的取代基取代的苯基或萘基；或5元至6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环或8元至10元杂芳香族二环系统，每个环或环系统包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，每个环或环系统任选地被至多5个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；并且
每个R9独立地为H、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基或被NR5R5或OR5取代的C1-C5烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中
Y为O、S、SO或SO2；
R1为H或C1-C5烷基；
R2为C1-C5烷基或C3-C6环烷基；或各自任选地被至多5个独立地选自R6和R7的取代基取代的苯基或萘基；
R3为H或C1-C5烷基；并且
R4为H或C1-C5烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R3为H；并且
R4为H。
24.根据权利要求21所述的化合物，其中
Y为O；
R1为H；
R2为被一个R6取代并且任选地被至多2个独立地选自R7的取代基取代的苯基；
R3为H；
R4为H；
R6为G2；
G2为任选地被至多3个独立地选自R7的取代基取代的苯基；或5元至6元完全不饱和杂环，所述杂环包含选自碳原子和1至4个独立地选自至多2个O原子、至多2个S原子和至多4个N原子的杂原子的环成员，所述环成员任选地被至多3个独立地选自碳原子环成员上的R7和选自氮原子环成员上的R9的取代基取代；
每个R7独立地为H、C1-C6烷基、卤素、NHR5或C1-C5卤代烷基；并且
每个R9独立地为H或甲基。
25.一种组合物，其包括根据权利要求1至24中任一项所述的化合物以及药学上可接受的佐剂。
26.一种用于治疗患有2型糖尿病、肥胖症、心脏病、自身免疫、慢性炎症、神经炎症、焦虑症、败血症、睡眠障碍、癌症、肌肉萎缩症和认知障碍的受试者的方法，所述方法包括施用药学有效量的根据权利要求1至24中任一项所述的化合物。
27.一种式(VII)的化合物：
其中：
X1和X2各自独立地为C或N；
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或下式的化合物：
其中：
Y2为O、S(O)r、NRd或+NReRf，其中
r为0、1或2；
Rd、Re和Rf各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
R3为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
p为1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
X1和X2各自独立地为C或N；
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求27或权利要求28所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求27至29中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求27或权利要求28所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
Y1为O、S(O)q、NRa或+NRbRc，其中
q为0、1或2；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本，或–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求27、28和32中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为环烷二基(C≤18)、杂环烷二基(C≤18)、芳烃二基(C≤18)、杂芳烃二基(C≤18)、芳烯二基(C≤18)或其经取代的版本；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求27、28和32中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
其中：
A1为–(CH2)mC(O)-，其中m为1、2或3；
R1为氢、氨基、氰基、卤基、羟基、磺酰基或烷基(C≤12)、环烷基(C≤12)、芳基(C≤12)、芳烷基(C≤12)、杂芳基(C≤12)、杂环烷基(C≤12)、烷氧基(C≤12)、芳烷氧基(C≤12)、烷基氨基(C≤12)、二烷基氨基(C≤12)、芳烷基氨基(C≤12)、-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或其经取代的版本；
R2为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
n为1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求27或权利要求28所述的化合物，其中X1为C。
36.根据权利要求27或权利要求28所述的化合物，其中X1为N。
37.根据权利要求27、28、35和36中任一项所述的化合物，其中X2为C。
38.根据权利要求27、28、35和36中任一项所述的化合物，其中X2为N。
39.根据权利要求27、28、29、32和36至38中任一项所述的化合物，其中Y1为O。
40.根据权利要求27、28、29、32和36至38中任一项所述的化合物，其中Y1为S。
41.根据权利要求27、28、29、32和36至38中任一项所述的化合物，其中Y1为NRa。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中Ra为氢。
43.根据权利要求27、28、29、32和36至38中任一项所述的化合物，其中Y1为+NRbRc。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中Rb为甲基。
45.根据权利要求43或权利要求44所述的化合物，其中Rc为甲基。
46.根据权利要求27至30、32、33和35至45中任一项所述的化合物，其中A1为芳烃二基(C≤18)或经取代的芳烃二基(C≤18)。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中A1为芳烃二基(C≤18)。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中A1为经取代的芳烃二基(C≤18)。
49.根据权利要求27至30、32、33和35至45中任一项所述的化合物，其中A1为环烷二基(C≤18)或经取代的环烷二基(C≤18)。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中A1为环烷二基(C≤18)。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中A1为经取代的环烷二基(C≤18)。
52.根据权利要求27至30、32、33和35至45中任一项所述的化合物，其中A1为芳烯二基(C≤18)或经取代的芳烯二基(C≤18)。
53.根据权利要求53所述的化合物，其中A1为芳烯二基(C≤18)。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中A1为经取代的芳烯二基(C≤18)。
55.根据权利要求27至29、31和34至45中任一项所述的化合物，其中A1为-(CH2)mC(O)-。
56.根据权利要求56所述的化合物，其中m为1。
57.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
58.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为卤基。
59.根据权利要求59所述的化合物，其中R1为氟或溴。
60.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为羟基。
61.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为烷基(C≤12)或经取代的烷基(C≤12)。
62.根据权利要求62所述的化合物，其中R1为烷基(C≤12)。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中R1为经取代的烷基(C≤12)。
64.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为环烷基(C≤12)或经取代的环烷基(C≤12)。
65.根据权利要求65所述的化合物，其中R1为环烷基(C≤12)。
66.根据权利要求66所述的化合物，其中R1为经取代的环烷基(C≤12)。
67.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为芳基(C≤12)或经取代的芳基(C≤12)。
68.根据权利要求68所述的化合物，其中R1为芳基(C≤12)。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R1为经取代的芳基(C≤12)。
70.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基(C≤12)或经取代的杂芳基(C≤12)。
71.根据权利要求71所述的化合物，其中R1为杂芳基(C≤12)。
72.根据权利要求71所述的化合物，其中R1为经取代的杂芳基(C≤12)。
73.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为杂环烷基(C≤12)或经取代的杂环烷基(C≤12)。
74.根据权利要求74所述的化合物，其中R1为杂环烷基(C≤12)。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R1为经取代的杂环烷基(C≤12)。
76.根据权利要求27至57中任一项所述的化合物，其中R1为烷氧基(C≤12)或经取代的烷氧基(C≤12)。
77.根据权利要求77所述的化合物，其中R1为烷氧基(C≤12)。
78.根据权利要求78所述的化合物，其中R1为经取代的烷氧基(C≤12)。
79.根据权利要求27至37中任一项所述的化合物，其中R1为芳烷氧基(C≤12)或经取代的芳烷氧基(C≤12)。
80.根据权利要求80所述的化合物，其中R1为芳烷氧基(C≤12)。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中R1为经取代的芳烷氧基(C≤12)。
82.根据权利要求27至37中任一项所述的化合物，其中R1为芳烷基氨基(C≤12)或经取代的芳烷基氨基(C≤12)。
83.根据权利要求83所述的化合物，其中R1为芳烷基氨基(C≤12)。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中R1为经取代的芳烷基氨基(C≤12)。
85.根据权利要求27至30中任一项所述的化合物，其中R1为-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)或经取代的-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)。
86.根据权利要求86所述的化合物，其中R1为-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R1为经取代的-杂环烷二基(C≤8)-杂芳基(C≤12)。
88.根据权利要求27至88中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
89.根据权利要求27至88中任一项所述的化合物，其中R2为烷基(C≤8)或经取代的烷基(C≤8)。
90.根据权利要求90所述的化合物，其中R2为烷基(C≤8)。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中R2为或经取代的烷基(C≤8)。
92.根据权利要求27至88中任一项所述的化合物，其中R2为烷氧基(C≤8)或经取代的烷氧基(C≤8)。
93.根据权利要求93所述的化合物，其中R2为烷氧基(C≤8)。
94.根据权利要求93所述的化合物，其中R2为经取代的烷氧基(C≤8)。
95.根据权利要求27至95中任一项所述的化合物，其中n为1或2。
96.根据权利要求96所述的化合物，其中n为1。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中n为2。
98.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物被进一步定义为：
其中：
Y2为O、S(O)r、NRd或+NReRf，其中
r为0、1或2；
Rd、Re和Rf各自独立地为氢、烷基(C≤6)或经取代的烷基(C≤6)；
R3为氢、氨基、羧基、氰基、卤基、羟基、烷基(C≤8)、环烷基(C≤8)、芳基(C≤8)、芳烷基(C≤8)、杂芳基(C≤8)、杂环烷基(C≤8)、烷氧基(C≤8)、酰胺基(C≤8)、烷基氨基(C≤8)、二烷基氨基(C≤8)或其经取代的版本；并且
p为1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
99.根据权利要求27或权利要求99所述的化合物，其中Y1为O。
100.根据权利要求27、99和100中任一项所述的化合物，其中R3为氰基。
101.根据权利要求27、99和100中任一项所述的化合物，其中R3为羧基。
102.根据权利要求27至102中任一项所述的化合物，其被进一步定义为：
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐。
103.一种式(VIII)的化合物：
其中：
X为N或CH；
R1为H、卤素或C1-C6烷基；
L为键或C1-C2亚烷基；
Ar1为苯基或萘基；
R2选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-L2-R3和-O-L2-R3，其中
L2为C1-C2亚烷基，并且
R3选自由以下组成的组：C6-C10芳基和C3-C6环烷基，其中所述C6-C10芳基未被取代或被1-3个基团取代，所述基团可相同或不同，选自由以下组成的组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基和苯基；
n为选自0、1和2的整数，
或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求104所述的化合物，其选自由以下组成的组：
/>
或其药学上可接受的盐。
105.一种下式的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐。
106.一种下式的化合物：
其药学上可接受的盐。
107.一种药物组合物，其包括：
(A)根据权利要求1至107中任一项所述的化合物；以及
(B)赋形剂。
108.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述药物组合物已经被调配用于通过以下方式施用：口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部、经颊、经皮、阴道、在乳膏中、在脂质组合物中、通过导管、通过灌洗、通过连续输注、通过输注、通过吸入、通过注射、通过局部递送或通过局部灌注。
109.根据权利要求108所述的药物组合物，其中所述药物组合物被调配为单位剂量。
110.一种使用根据权利要求1至110中任一项所述的化合物或药物组合物治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的所述化合物或所述药物组合物。
111.根据权利要求111所述的方法，其中所述疾病或病症是神经系统疾病。
112.根据权利要求112所述的方法，其中所述神经系统疾病是焦虑症。
113.根据权利要求111所述的方法，其中所述疾病或病症是自身免疫性病症。
114.根据权利要求111所述的方法，其中所述疾病或病症是肌肉病症。
115.根据权利要求115所述的方法，其中所述肌肉病症是肌肉减少症。
116.根据权利要求111至116中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括施用第二治疗剂。
117.根据权利要求111至116中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述化合物一次。
118.根据权利要求111至116中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用所述化合物两次或更多次。
119.一种调节核受体的活性的方法，所述方法包括使所述核受体与有效量的根据权利要求1至110中任一项所述的化合物接触。
120.根据权利要求120所述的方法，其中所述核受体是rev-erb核受体。
121.根据权利要求120或权利要求121所述的方法，其中所述方法是在体外进行的。
122.根据权利要求120或权利要求121所述的方法，其中所述方法是离体进行的。
123.根据权利要求120或权利要求121所述的方法，其中所述方法是在体内进行的。
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