TWI290552B - Indole derivatives or benzimidazole derivatives for modulating IkB kinase - Google Patents

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TWI290552B
TWI290552B TW092122309A TW92122309A TWI290552B TW I290552 B TWI290552 B TW I290552B TW 092122309 A TW092122309 A TW 092122309A TW 92122309 A TW92122309 A TW 92122309A TW I290552 B TWI290552 B TW I290552B
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Olaf Ritzeler
Gerhard Jaehne
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Description

1290552 A7 B7 五、發明說明（！） 本發明係有關抑制Ϊ/CB激酶之吲哚衍生物或苯並咪 唑何生物，其製法及其作為醫藥之用途。 專利申請案WO 94/12478特別說明可抑制血小板凝集 之吨啤衍生物。專利申請案WO 01/00610與WO 01/30774 5說月了調郎NF/c B之p引哚衍生物或苯並咪唾衍生物。nf KB為種可以活化許多種基因之雜二聚合之轉錄因子， 特別指編碼促炎細胞素如：IL-1、IL-2、TNFa或IL-6之 基因NF/C B存在於細胞胞液中，在此與其天然抑制劑工 /cB複合。細胞受到例如：細胞素刺激時，會造成ΙλΒ 10磷酸化，隨後因蛋白質分解作用而降解。這種蛋白質分解 作用造成NF/CB活化，然後移動進入細胞核中，在此活 化許多種促炎基因。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如·類風濕關節炎(與發炎有關）、骨關節炎、氣喘、 心肌梗塞、阿茲海默氏症、U型糖尿病、"發炎性腸部疾 15病"或動脈硬化等疾病之NF/cB之活化程度超過正常程 度。抑制NF/cB亦可治療癌症，因為其本身即可用於治 療或可加強抑制細胞之療法。已證實風濕病所使用之醫藥 如·糖皮質激素、水揚酸鹽或金鹽等，可在不同階段抑制 活化NF/cB之訊號鏈或直接干擾基因之轉錄。 20 上述訊號鏈之第_步為分解I/cB。此磷酸化作用受到 專一性I/cB激酶調節。迄今仍未知有可以專一性抑制 B激酶之抑制劑。 已知之I/cB激酶抑制劑經常因缺乏只抑制一種激酶之 抑制專-性而出現缺點。例如：大多數UB激酶抑制劑
92380A.doc A7 B7 1290552 五、發明說明（2) 同時抑制數種不同激酶，因為此等激酶之催化功能部位結 構類似。結果導致抑制劑以不期望之方式作用在多種酵素 上’包括彼等具有重要生命功能之酵素。 專利申請案WO 01/30774已說明可以調節NF/CB之 5弓卜朵衍生物’其對I/c B激酶具有強力抑制效果。然而， 01/30774所揭示之化合物及其實例中所說明之化合物 亦對其他激酶具有強力抑制效果，如：依賴cAMP之蛋白 質激酶、蛋白質激酶C與酪蛋白激酶II。然而，當改善其 專一性時，其中有些吲哚衍生物抑制ΙκΒ激酶之能力即 10 降低。此外，經口投予此等衍生物時，WO 01/30774所揭 示化合物可達成之血漿濃度不足。 為了努力取得有效治療類風濕關節炎(與發炎有關）、 骨關節炎、氣喘、心肌梗塞、阿茲海默氏症、癌症（加強 細胞毋性劑之治療）或動脈硬化等疾病之化合物，現已發 15現根據本發明吲哚衍生物與苯並咪唑衍生物沒有上述缺 點。根據本發明吲哚衍生物與苯並咪唑衍生物為ΙπΒ激 酶之強力抑制劑，因此可極具選擇性地抑制激酶，且在口 服後具有高度血襞濃度。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此本發明係有關式I化合物 20 f%- R1 η
R3 T/R4 -4- A7 B7 290552 五、發明說明（3) 及/或式I化合物之立體異構型與/或式I化合物之生理上可 财受之鹽，其中 X與Μ相同或相異且分別獨立為N原子或CH， R1與R11相同或相異且分別獨立為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 1. 氫原子 2. F、C卜 I 或 Br， 3. -(CrC4)-烷基， 4. -CN， 5. -CF3， 10 6. -OR5，其中R5為氫原子或-(CrC4)-烷基， 7. •N(R5)-R6，其中R5與R6分別獨立為氫原子 或-(CVCO-烷基， 8. -C(0)-R5，其中R5為氫原子或-(CrC4)-烷基， 或 15 9. -S(0)x-R5，其中X為整數零、1或2，且R5為 氫原子或-(CrC4)-烷基， R2為1.選自下列之雜芳基：3-羥基吡咯-2,4-二酮、咪 tl圭、17米嗤唆、咪ϋ坐咐、弓丨0坐、異咳吐、異U塞ϋ坐 咬、異0号n坐、2-異$嗤咬、異$嗤贫、異$嗤 20 酮、嗎咐、崎嗤、1，3,4_4二唾、$二嗤唆二 酿|、崎二吐酮、1，2,3,5-4嗔二嗤-2-氧化物、5-氧代·4,5-二氫-[1，3,4]崎二唑、5-氧代-1，2,4-噻二 0坐、六氩11比σ井、°比4、°比°坐、11比嗤咐、11比嗤 唆、塔畊、嘧唆、四嗤、噻二唑、噻唑、硫嗎 計 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 at B7 五、發明說明（4) 咐、三唾或三嗤酮，及 該雜芳基係未經取代或經分別獨立選自下列 之取代基取代一次、兩次或三次： 1·1 _C(0)-R5，其中 R5 為氫原子或_(CVC4)_ 5 烷基， 1.2 -(CrC4)-烷基， 1.3 -0-R5 ’其中R5為氫原子或-(Ci_C4)_烷 基， 1·4 -N(R5)-R6 ,其中R5與R6分別獨立為氫 10 原子或-(CrQ)-烷基， 1.5鹵素，或 1.6酮基， 2· _C(0)-OR5，其中R5為氫原子或_(Cl_c)烷基， 3· -C(0)-0R5，其中R5為氫原子或_(Cl_C4)-烷基， 15 或 4· _C(0)-N(R7)-R8,其中R7與R8分別獨立為氫 原子、-(C1-C4)-烧基_〇H、-CKC! -c4)-烧基或-(cr c4-烷基）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3為氳原子或_(crC4·烷基）， 20 R4為1·選自下列之雜芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪 唑、咣唑、哼唑、異噚唑、噻唑、異噻唑、四 唑、1，2,3,5-啐噻二唑-2-氧化物、三唑酮、I»号二 °坐酮、異啐唆酮、今二唾咬二酮、三峻、3-經 基吡咯-2,4-二酮、5-氧代-1，2,4-噻二唑、吡 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 a7 Β7 五、發明說明（5) 淀、π比σ井、癌唆、,u朵、異,n朵、巧卜坐、酞 σ井、σ奎咐、異ϊϊ奎咐、4 口号咐、π奎ϋ坐υ林、嗜咐、 咔咁及此等雜環基之苯並稠合環戊衍生物或 環己衍生物， 5 其中雜芳基係未經取代或經分別獨立選自下 列之取代基取代一次、兩次或三次：-(crc5)-烷 基、-(C1-C5)-烧氧基、鹵素、石肖基、胺基、三 氟甲基、羥基、羥基-(CrCO-烷基、亞甲二氧 基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥 10 羰基、胺羰基或-(CrC4)-烷氧羰基，或 2.選自下列之芳基：苯基、萘基、1·萘基、2-萘 基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基與4-聯苯 基、蒽基與茴基，且該芳基係未經取代或經分 別獨立選自下列之取代基取代一次、兩次或三 15 次· -(Ci_C5)-烧基、-(C1-C5)-烧氧基、鹵素、石肖 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、胺基、三氟甲基、羥基、羥基-(CrC4)-烷 基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、甲醯基、乙醯 基、氰基、羥羰基、胺羰基或-(CrC4)-烷氧羰 基。 20 本發明尚有關式I化合物，其中 X與Μ相同或相異，分別獨立為N原子或CH， R1與R11如上述1.至9.之定義， R2為1.選自下列之雜芳基：咪唑、異噻唑、異啐唑、 2-異哼唑啶、異噚唑啶、異哼唑酮、1，3,4-哼二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（6) 唑、畤二唑啶二酮、1，2,3,5_畤二唑酮、啐唑、 5-氧代-4,5-二氫-[1，3,4]π号二唾、四唾、咳二 唑、噻唑、三唑或三唑鲷，且該雜芳基係未經 取代或經分別獨立選自下列之取代基取代一 5 次、兩次或三次·· 1.1酮基， 1.2鹵素，或 1.3 -(C1-C2)-烧基’或 2· -C(0)-N(R7)-R8，其中R7與R8分別獨立為氫原 10 子、-(C「C4)-烧基-0H、-〇-(crc4)-烷基或_(CrC4)- 烧基， R3為氫原子、甲基或乙基， R4為1 ·選自竹生自0比咬、°比ϋ井、喷咬、塔σ井、n比略、 咬喃、噻吩、咪嗤、呢唾、崎吐、異uf唑、喧 15 嗤、三β坐或異01唾之未飽和、部份飽和或完全 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 飽和環之雜芳基，其中該雜芳基係未經取代 或經分別獨立選自下列之取代基取代一次、 兩次或三次：-(CrC4)-烷基、-(CrC4)-烷氧 基、F、C卜I、Βι:、硝基、胺基、三氟甲基、 20 羥基、羥基-(CrC4)-烷基、亞甲二氧基、伸乙 二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、羥羰基、胺 羰基或-(CrC4)-烷氧羰基，或 2·苯基，且該苯基係未經取代或經分別獨立選自 下列之取代基取代一次、兩次或三次：F、C1、 A7 B7 1290552 五、發明說明（7) I、Br、CF3、-OH、-(CVC4)-烧基或-(CrCO-烧 氧基。 本發明尚有關化合物： N-[(S)-2-二苯基胺基-1·(5-氧代-4,5-二氫[1，3,4]畤二唑-2-基) 5 乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， Ν-{1-胺甲醯基-2-[(4-氟苯基户比啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲 基-胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5_羧醯胺， N-[(S)-1 -(5 -氧代 _4,5_二氮-1，3,4-π亏二 °坐-2-基)-2-(苯基 °比咬_-2-基胺基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯 10 胺， N-{1-胺甲醯基-2-[(4-氟苯基)批啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-胺 基-癌唆-4-基)-1Η-弓丨11 朵-5-叛酿胺’ N-[2-[(4-氟苯基户比啶-2-基胺基]-1_(4H-[1，2,4]三唑-3-基）乙 基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4_基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， 15 Ν·[1-胺曱醯基-2-(苯基噻唑-2-基胺基）乙基]-(S)-2-(2-甲基 胺基-嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， N-[l -甲氧基胺甲醯基-2-(苯基《比啶-2-基胺基）乙基]-(S)-2-(2-甲基-胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5_羧醯胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-{ 1 -胺甲酿基·2-[(苯基)σ比唆-2-基胺基]乙基}-2-(2-胺基癌 20 啶-4·基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， Ν-{1-胺甲醯基-2-[(苯基)嘧啶-2-基胺基]乙基卜2-(2-甲基胺 基-嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， N-[l-(2-羥乙基胺甲醯基)-2-(苯基嘧啶-2-基胺基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（8) (S)-2-{[2-(2-曱基胺基嘧啶-4-基)-iH-吲咕-5-羰基]胺基卜3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)胺基]丙酸， N-{1 -胺甲醯基-2-[(4-氟苯基)_(5-曱基嘧啶-2-基）胺基]乙 基}-2-(2-甲基胺基嘧啶_4_基)_ih-吲哚-5-羧醯胺， 5 N-((S)-1-胺甲醢基-2-二苯基胺基乙基)_2弋2-甲基胺基痛咬- 4-基)-1Η-苯並咪唑_5·羧醯胺， N-{1-胺甲醯基_2-[(苯基)嘧啶_2_基胺基]乙基}-2-(2-甲基胺 基-嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺，或 N-{1-胺甲醯基_2-[(苯基>比啶·2-基胺基]乙基卜2-(2·甲基胺 10 基-嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "鹵素"一詞咸了解係指氟、氯、溴或碘。”_(CrC5)-烷基"或"-(CrC5)-烷氧基"一詞咸了解係其碳鏈為直鏈或分 支鏈且包含1至5個碳原子之烴基，如：甲基、乙基、丙 基、正丁基、戊基或第三丁基。"衍生自吡啶、吡畊、嘧 15 啶、嗒畊、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、嘮唑、異口夸 唑、噻唑與異噻唑之未飽和、部份飽和或完全飽和環之雜 芳基"之說明咸了解係指例如下列化合物，如：六氫吡 σ井、ϋ比唾咐、味唾咐、坐咬、咪唾咬、四氫ϋ比咬、異吟 嗤咐、異吃吐淀、嗎咐、異嗔唾咐、異喧吐咬、四氫-1，4-20 噻啡或六氫11比啶。 式I化合物之製法說明於例如：專利申請案W〇 01/00610與WO 01/30774。該化學反應之起始物係已知者 或很容易使用文獻中已知之方法製備。 本發明尚有關製備式I化合物與/或式I化合物之立體 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） --------- A7 B7 1290552 五、發明說明（〇 異構型與/或式I化合物之生理上可耐受之鹽之方法，其包 括 a) 由式IV化合物
R1 、R4 (IV) R2 NH, 其中Rl、R2與R4如上述式I中之定義，與式in化 10 合物之醯基氣或活化酯
N
R11 計 (ΪΙΙ)
R3、H 15 其中D1為-COOH且Rll、X、Μ與R3如上述式j 中之定義， 於驗之存在下或若適當時，於含脫水劑之溶液之存在 下反應，並轉化產物形成式I化合物， 2〇 b)分離方法a)所製得之式I化合物，形成純對映異構 物，依據該式I化合物之化學結構，應會出現對映異 構型，因此採用與純對映異構性酸或鹼形成鹽之方 法、於對掌性固定相上進行層析法或使用純對掌性對 映異構性化合物（如：胺基酸）進行衍化，分離所得之 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 1290552 、發明說明（10) 非對映異構物，並脫除對掌性辅助基團，或 c)單離出方法4或4所製備之純型式I化合物，或當含 有酸性或驗性基團時，可轉化成生理上可耐受之鹽 類。 - 5 吲哚羧酸衍生物或苯並咪唑羧酸衍生物之製法係採用
Houben-Weyl 說明於"Methoden der 0rg. Chemie" [Meth〇ds 〇f Org· Chemistry]，volume E6-2A 或 E6-2B 中之方法。因 此，為了製備式III吲哚羧酸衍生物或苯並咪唑羧酸衍生 物，最好由肼基苯甲酸與芳基酮或雜芳基酮於l45〇c下， 10於作為溶劑之聚碗酸之存在下反應。所必要之肼基苯甲酸 係類似習此相關技藝之人士所採用之方法製備，例如：由 相應之苯甲酸苯胺製備；芳基酮或雜芳基酮亦可類似習此 相關技藝之人士所採用之方法製備，例如：由相應之醯基 氣或腈類與例如：有機金屬化合物反應。 15 肽化學之偶合法係習此相關技藝之人士習知之方法 (參見例如· Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]，volumes 15/1 與 15/2, Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)，宜用於縮合式 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IV化合物與式III化合物。如：羰基二咪唑、碳化二亞胺 2〇 (如：二環己基碳化二亞胺或二異丙基碳化二亞胺(DIC)、 〇-((氰基（乙氧羰基)_亞甲基)-胺基)_n，n，n，，n，_四甲基糖醛 鏘四氟硼酸鹽(TOTU)或丙基膦酸酐(PPA)之化合物適用為 縮合劑或偶合劑。 縮合反應係於標準條件下進行。縮合時，通常其中未 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規;(210 X 297公爱) A7 B7 1290552 五、發明說明（U) 反應之胺基必需使用可逆性保護基保護。此點同樣適用於 不涉及反應之羧基，此等基團最好在縮合反應中呈-(CrC6)-燒 基酯、苯曱基酯或第三丁基酯存在。若胺基仍呈前體形式 (如：琐基或·氰基)且僅於縮合後氫化形成時，則不一定要 5 保護胺基。縮合後，所出現之保護基可依適當方式脫除。 例如：N〇2基團（在胺基酸中呈脈基保護）、苯甲氧羰基及 苯甲基酯之苯甲基可採用氫化法脫除。第三丁基型之保護 基可於酸性條件下脫除，而9-芴基甲氧羰基則使用二級胺 脫除。 10 本發明亦有關一種醫藥，其特徵在於含有有效量之至 少一種式I化合物與/或式I化合物之生理上可财受之鹽與/ 或式I化合物可視需要存在之立體異構型，及醫藥上適用 且生理上可耐受之載劑物質、添加物與/或其他活性化合 物及輔助物質。 15 基於其醫樂性質’根據本發明化合物適於預防及治療 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有彼等涉及Ι/cB激酶活性增高之疾病。此等疾病包括 例如：運動部位之慢性疾病如：發炎性、免疫性或代謝所 媒介之急性與慢性關節炎、關節病、類風濕關節炎，或退 化性關節疾病如：骨關節病、椎關節強直、H型糖尿病、 20發炎性腸部疾病、關節創傷後軟骨流失或因半月板或膝蓋 骨受傷或韌帶斷裂後之關節相當長期無法移動所致之軟骨 流失，或結締組織疾病如：膠原性疾病與牙周病，肌痛及 月代謝障礙，或因腫瘤壞死因子a (TNF α )過度表現或 TNFa濃度提尚所致之疾病，如：惡病質、多發性硬化、 -13- 1290552 A7 B7 五、發明說明（！2) 顱與腦創傷、克隆氏症(Cr〇hn，s disease)與腸潰瘍，或如： 動脈硬化症、狹窄、潰瘍、阿茲海默氏症、肌肉分解、癌 症（用於加強細胞毒性劑之治療）、心肌梗塞、痛風、敗血 病、敗血性休克、内毒性休克、病毒感染如：流感、肝 5炎、HIV感染、AIDS等疾病，或因腺病毒或疱疹病毒引 起之疾病，寄生蟲感染如：瘧疾或麻風，真菌或酵母菌感 染’腦膜炎，慢性發炎性肺病如：慢性氣管炎或氣喘，急 性呼吸窘迫症候群、急性滑膜炎、肺結核、乾癖、糖尿 病、治療器官接受者對抗移植器官之急性或慢性排斥反 10應，慢性移植物對抗宿主疾病及發炎性血管疾病。上述疾 病可因使用根據本發明化合物而接受更專一性之治療，且 縮小副作用範圍’因為該化合物基本上僅抑制I K B激 酶0 根據本發明醫藥可經口、吸入式、經直腸或穿皮式投 15藥或利用皮下、肌内、腹膜内或靜脈内注射投藥。以經口 投藥較佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦有關一種製造醫藥之方法，其包括由至少一 種式I化合物與醫藥上適用且生理上可财受之賦形劑，及 若適當時使用之其他合適活性化合物、添加物或輔助物 20 質，共同形成適合投藥之型式。 合適之固體或蓋倫式劑型為膠囊、散劑、糖衣錠、錠 劑、（微)膠囊、栓劑、糖漿、果汁、懸浮液、乳液、滴劑 或注射液，及延緩活性化合物釋出製劑，當製備此等製劑 時，可使用常用之輔助物質，如：載劑物質、崩解劑、結 -14· 本紙張尺度適用中國國家標平(INS)A4規;^ (210 X 297公餐了 A7 B7 1290552 五、發明說明（13) 合劑、包衣劑、膨脹劑、滑動劑或潤滑劑、香料、甜味劑 與溶解劑。可述及之常用辅助物質為破酸鎮、二氧化鈦、 乳糖、甘露糖醇與其他糖類、滑石、乳蛋白、明膠、澱 粉、纖維素與其衍生物、動物性與植物性油如：魚肝油、 5葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇與溶劑如：無菌水與 一 70醇或多元醇如：甘油。醫藥製劑最好製成單位劑型投 藥，各單位包含特定劑量之根據本發明式j化合物作為活 性成分。若為固體單位劑型如：錠劑、膠囊、糖衣錠、或 栓劑時，此劑量可至高為約1〇〇〇 mg ,較佳為約5〇 mg至 10 300 mg，若為安瓶型之注射液時，包含至多約3〇〇mg，較 佳為約10mg至1〇〇 mg。依根據式I化合物之活性而定， 治療體重70公斤成人之活性化合物每日劑量為約2〇mg至 1000 mg ’較佳為1〇〇 mg至500 mg。然而，較高或較低劑 量亦可能適用。每曰劑量可以利用單一劑量單位一天僅投 15藥一次’或投予數個較小劑量單位，或利用更細分之劑量 在預定之間隔下投藥多次。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 綠 通常，採用質譜測定法(FAB-MS，ESI-MS)測定終產 物。溫度係以攝氏溫度表示;RT代表室溫(22°C至26。〇。 所採用之縮寫已有解說或係慣用法。藉助於下列實例更詳 20 細說明本發明。 製備實例 A)苯胺製法 八丄)2_(對-氟苯胺基)吡啶(2) -15- 本紙張尺度週用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 一 A7 B7 1290552 五、發明說明（Η)
取含 29.34g(0.264 mol) 4-氟苯胺⑴與 29v98g(0.264 m〇l) 2_氯咐》淀⑺於150°C下加熱2小時。冷卻至rj後， 分溶於500 ml IN NaOH與500 ml乙酸乙酿之間。水相經 各3〇〇ml乙酸乙酯萃取2次，合併之有機相經硫酸鎂脫 水。蒸發溶劑後，殘質溶於500ml乙酸乙酯中，添加約 10 40s活性碳。混合物於RT下攪拌ίο分鐘，經矽藻土過 渡。活性碳經各1升乙酸乙醋再洗條4次。真空(i.v·)排除 溶劑，殘質自120 ml乙酸乙酯中沉澱。抽吸過濾固體， 於50°Ci.v·乾燥，得到41g2_(對-氟胺基户比啶(3); 收率83%. 15 實驗式 〇ηΗ9Ν2; M.W· = 188.21; MS (M+H) 189·卜 lU NMR (CDC13) 6.68-6.75 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.05 (t, 2H), 7.24-7.32(m，2H)，7.43-7.49 (m，1H)，8.18 (d，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α·2·)2-(苯胺基)嘧啶⑹
-16- A7 B7 1290552 五、發明說明（15) 類似Α·1·)說明之方式，由16.2g苯胺(4)與氣嘧啶(5) 反應，得到9·15 g (31%)苯胺基嘧啶6。 實驗式 C10H9N3 ; M.W· = 171.08; MS (M+H) 172.2。 5 Β·)利用絲胺酸内酯I之胺基酸合成法 B · 1 .)(8)-2-胺基-3 -二苯基胺基丙酸甲酯(山
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β·1·1)Ν-苯甲氧羰基丄_絲胺酸_点_内酯（8) 取54.8g(0.209 m〇l)三苯基膦懸浮於600ml乙腈中，懸 20浮液冷卻至_35°C至-45°C，同時隔絕濕氣。於此溫度下， 在50分鐘内滴加36 4 g (〇 2〇9 mol)偶氮二羧酸二乙酯。 然後於_35°C下攪拌混合物15分鐘。慢慢滴加含50 g (0.209 mol) N-笨甲氧羰基心絲胺酸⑺之500 mi乙腈溶液 至此混合物中，同時使溫度不可上升至-35°C以上。所得 -17- 本纸張尺度通用1P國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552 at B7 五、發明說明（ι〇 混合物於5°C下攪拌12小時。為了中止反應，減壓排除 反應溶液中之溶劑，粗產物經中壓矽膠層析法純化 (DCM/AcCN:25/l)，排除溶劑後，得到2〇 8g N•苯甲氧羰 基絲胺酸-谷-内酯⑻;收率45%;(亦參見Org· Synth· 5 1991 (70) Iff·)，為細針狀物。 實驗式 CnHnNOwM.W·: 221.2; MS (M+H) 222.1。 lU NMR(DMSO-d6)4.30(m, lH),4.45(m, 1H), 5·10 (s,2H), 5.22(m，2H)，7.45 (m，5H)，8·20 (d，J = 9.8 Hz，1 H)。 10 B.1.2.)(S)-2-苯甲氧羰基胺基-3_二苯基胺基丙酸⑼ 取 5.0g(22.6 mmol)絲胺酸内酯(5)與 20g(118.2 mmol)二 苯基胺共同攪拌，混合物於l〇〇°C下加熱2小時。粗產物 經中壓矽膠層析法純化(；DCM/甲醇：9/1，然後乙酸乙酯/正 庚烷：4/1)。排除溶劑後，得到3.65g(收率42%)透明之2-15苯甲氧羰基胺基-3-二苯基胺基丙酸(9)。 實驗式 C23H22N204: M.w· = 390.44: MS (M+H) 391.2。 lU NMR (DMSO-d6) 3.85 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 4.9 (m，2Η)，6·9 (m，5H)，7·25 (m，10H)。 20 B.1.3.)(S)-2-苯甲氧羰基胺基-3-二苯基胺基丙酸曱酯（10) 於-5°C下，滴加6.5ml(89.1 mmol)亞硫酿氣滴加至75 ml甲醇中，攪拌混合物15分鐘。添加含3·6 g(9.22 mmol)2-苯甲氧羰基胺基-3-二苯基胺基丙酸(9)之75 ml甲 醇溶液，混合物於室溫下再攪拌3小時。蒸發溶劑後， -18- 本紙張尺度遇用肀國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1290552 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（17) 殘質溶於乙酸乙酯中，全部經碳酸鈉溶液萃取。經急驟層 析法純化(正庚烧/乙酸乙酯7:3)，產生2.76 g (收率50%) 2-苯甲氧羰基胺基-3-二苯基胺基丙酸甲酯（1〇)。· 實驗式 C24H24N204: M.W. = 404.47: MSD (M+H) 405.2。 5 lU NMR (DMSO-d6) 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.18 (m, 1H),
4·4 (m，1H)，4·95 (m，2H)，6.9 (m，6H)，7·3 (m，9H)，7.85 (d，J = 9·8Ηζ，1H)。 Β·1·4·) (S)-2-胺基-3·二苯基胺基丙酸甲酯⑴） 10 為了脫除Ζ保護基，取2.7g(6.68 mmol)Z-保護之衍生 物（10)溶於500 ml甲醇中，於氮蒙氣保護下，添加1〇〇mg 觸媒（10%Pd(OH)2_C)。然後以大量氫氣置換惰性氣體，混 合物於氫蒙氣下振盪2小時。為了中止反應，濾出觸 媒’濃縮濾液。得到L65 g (產量：91%) 2-胺基-3-二苯基 15 胺基丙酸甲酯（11)。 實驗式 C16H18N2〇2; M.W. = 270.32: MS (M+H) 271.2。 lH NMR (DMSO-d6) 3.45 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.95 (m，1H)，6.9(m，6H)，7.3(m”4H) 〇 20 Β·2·)利用丙烯酸(i公之胺基酸合成法 Β·2·1·)分離對映異構物 利用丙稀酸製備之消旋性胺基酸係利用製備性 HPLC ,使用對掌性相解析成對映異構物，如：chiralpak AD (Daicel) 100x38〇,灯，流速3〇0ml/分鐘。利用分析級 -19- 本紙張尺度通用中國國冢標準(CNS)A4規格(21^97公釐）_
A7 B7 1290552 五、發明說明（1〇 HPLC測定對映異構物之純度，如：Chiralpak-AD-H (Daicel) 4.6 x 250, 30〇C，流速 1 ml/分鐘，室溫）。 Β·2·2· (3-(N-4-氣苯基-Ν-2-β比唆基)胺基)-2-(二-第三丁氧幾 5 基)胺基丙酸甲酯（M)
15 Β·2·2·1·)2-(二-第三丁氧羰基)胺基丙烯酸甲酯（13) 取 50 g (0.228 mol) Boc-絲胺酸（12)溶於 300 ml 乙腈 中。添加 107 g (0.493 mol)Boc 酸酐與 2.64g(22 m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mol)DMAP。混合物於室溫下攪拌一夜，ί·ν•排除溶劑 後，殘質溶於500 ml乙酸乙酯中。有機相經5〇〇 ml 1Ν 20 HC1洗務後，經硫酸鎮脫水。於-30°C下，自200 ml庚烧 中結晶後，抽吸過濾固體，得到23 g丙稀酸(13)。母液濃 縮’殘質)合於140 ml乙猜中。添加31g(〇.142niol) Boc酸 酐與1.26g(l〇 mmol)DMAP。混合物於5〇。(：下加熱8小時 後，i.v·排除溶劑，殘質溶於50〇ml乙酸乙酯中。有機相 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐) -- A7 B7 1290552 五、發明說明（19) 經400ml IN HC1洗滌後，經硫酸鎂脫水。Lv·排除溶劑 後，自庚烷中結晶，再得到31.5 g丙烯酸酯（13)。產量： 54·5 g (0.181 mol) 79%。實驗式 C14H23N06 ; M.W·= 301.34: MS ((M*2)+Na+) 625·7。 5 NMR (DMSO-d6) 1.40 (s，18Η)，3·74 (s，3Η)，5·85 (s, 1Η), 6.28 (s，1H) 〇 Β·2·2·2·) (3-(N-4-氟苯基-N-2-吡啶基)胺基)-2-(二-第三丁氧 羰基)胺基丙酸曱酯（Η) 1〇 取 11.5 g (38.2 mmol)丙稀酸醋（13)與 7.2g(38.2 mmol) 苯胺(3)及37·3 g (114 mmol)碳酸铯混合。添加100 ml乙 腈，混合物於55°C下攪拌2天。之後再於室溫下攪拌2 天。經矽藻土抽吸過濾固體，以各100 ml乙腈洗滌3 次。ί·ν·排除合併之有機相中之溶劑後，殘質經矽膠使用 15 庚烷/乙酸乙酯4:1層析。產量：14g(75%)(14)。 實驗式 C25H32FN306; M.W· = 489.55; MS (M+H) 490.6。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR (CDC13) 1.28 (s，18H)，3·72 (s，3H)，4·25 (dd，1H)， 4·75 (dd，1Η)，5·83 (dd，1Η)，6·22 (d，1Η)，6.56-6.61 (m，1Η)， 7.05-7.12 (m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，8.18(d，lH)。 20 Β·2·3·) (3-(N-苯基嘧啶基)胺基)-2-(二-第三丁氧幾基） 胺基丙酸甲酯〇i) -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1290552 發明說明（20)
類似B.2.2.2.)說明之方式，由35 g(6)反應得到3 g(7°/〇) 胺基酸(15)。 實驗式 C24H32N4〇6 ; M.W· = 472.23: MS (M+H) 473·卜 ο 11
C·)雜環母物質之合成法 5 IX
C.L)吲哚母物質合成法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 2-(2-甲基胺基癌变-4-基)-1Η-口弓|σ朵-5-叛酸（2J0 C.l.l·) 1-二甲胺基·4,4-二甲氧戊-1-烯-3-酮（Μ) 取 100g(0.76mol) 3,3-二甲氧基-2-丁酮（16)與 90.2g N，N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛（17) (0.76 mol)於120°C下共 同攪拌48小時。反應中形成之甲醇利用蒸餾法連續自反 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A7 B7
1290552 應溶液中排除。當溶液冷卻時即自行結晶，添加少量庚燒 有助於完全結晶。結果產生128.24 g粗產物（18)(收率 90%)，未再純化即用於反應。 實驗式 C9H17l^〇3: M.W. = 187.24: MS (M+H) 188.2。 5 !H NMR (DMSO-d6) 1.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 9H), 5.39 (d，J =15 Hz，lH)，7-59(d，J=15Hz，1H)。 C· 1·2·)[4_(1，1_二曱氧乙基)响啶_2_基]甲基胺（19) 取1·22 g(53 mmol)鈉溶於1〇〇 ml無水乙醇中。擾拌添 10 加 5.8 g (53 mmol)二甲基胍鹽酸鹽與 i〇g(53 mmol) 1-二甲 胺基_4,4_二甲氧戊-1-烯-3-酮（18)至此溶液中，全部煮沸加 熱4小時。為了中止反應，蒸發乙醇。所得產物(19)未再 純化即用於下一個反應。產量：1]·5 g (58 mmol,全收量）。 實驗式 C9H15N302: M.W· = 197.24: MS (M+H) 198.2。 15 lU NMR (DMSO-d6) 1.45 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 6.75 (d, J =3 Hz, 1H), 7.0-7.1 (s(b), 1H), 8.30 (d, J = 3 Hz, 1H) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C.1.3·) 2_(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-lH-吲哚-5-羧酸（20) 2〇 於室溫下攪拌添加5g (25mmol) [4-(l，l-二甲氧乙基)嘧 啶-2-基]甲基胺（19)與3.85 g 4-肼基苯甲酸至150 ml 50〇/〇硫 酸中，混合物於130°C下加熱4小時。反應中形成之甲醇 利用蒸餾法連續自反應溶液中排除。冷卻至10°C後，反應 混合物倒至200 ml冰上，以濃氫氧化鈉溶液調至pH約 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） "" A7 B7 1290552 五、發明說明（22) 5.5。濾出硫酸鈉沉澱及此反應過程所形成之產物混合物， 過濾之殘質經曱醇萃取數次。合併之甲醇萃液濃縮，產物 (20)經急驟層析法純化(DCM/甲醇9:1)。產量：0.76 g (11%)。 5 實驗式 C14H13N402 ; M.W· = 268.28: MS (M+H) 269·卜 !H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 6.90-7.10 (s(b), 1H), 7.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.30 (s,lH), 7.80 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J=3 Hz，1H)，11.85 (s，1H)，12.40-12.60 (s(b)，1H)。 10 C.2·)苯並味峻母物質合成法： 2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5_羧酸（25)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 C.2.1·) 4_二曱基胺基甲氧丁_3_烯-2-酮鹽酸鹽 取300 g (307 ml, 2.54 mol)甲基乙二醛二甲基縮醛(21) 於 110°C 下，與 303 g (337 ml，2.54 mol) N，N-二甲基甲醯 胺二甲基縮醛(17)共同攪拌4小時。反應中形成之甲醇利 用蒸餾法連續自反應溶液中排除。反應溶液冷卻後，以庚 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1290552 五、發明說明（23) 烷萃取，蒸發溶劑。產生3〇3g粗產物(22)(收率70%)， 未再純化即用於反應。 實驗式 C8H15N03; M.W.= 173.21: MS (M+H) 174·卜 'H NMR (DMSO-d6) 2.10 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 5 3.25 (s，3H)，3·3 (s，3H)，4·42 (s，1H)，5.19 (d (b)，J = 12.8 Hz， lH)，7.60(d，J=15Hz，lH)。 C2.2·) (4-二甲氧甲基喊鳴>2-基）甲基胺(23) 取0·33 g(14.4 mmol)鈉溶於50 ml無水乙醇中。攪拌 10 添加含 1.57 g (14.4mmol)甲基胍鹽酸鹽與 2.48g(14.4mmol) 4-二甲胺基-1，1-二甲氧丁-3-烯-2-酮(22)至此溶液中，全部 煮沸加熱3小時。蒸發乙醇，以中止反應。所得產物(23) 未再純化即用於下一個反應。產量2.6g(全收量）。 實驗式 C8H13N302 ; M.W· = 183.21; MS (M+H) 184.1。 15 'H NMR (DMSO-d6) 2.78 (s, 6H), 3.10 (s, 3H), 5.02 (s,lH), 6.62 (d，J =3 Hz，1H)，8.30 (d，J =3Hz，1H)。 C.2.3.)2-甲基胺基嘧啶-4-甲醛（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取10g(54 mmol) (4_二甲氧甲基嘧啶-2-基）甲基胺(23) 20 溶於54ml 2N硫酸中，溶液於80°C下攪拌加熱3小時。反 應冷卻後，使用Na2C03固體小心調整溶液至pH約9，以 乙醇萃取3次。合併脫水之萃液，蒸發溶劑後，產生標題 醛化合物(24)，收率60%(4·47 g)。 實驗式 C6H7N30; M.W· = 137.12 ; MS (Μ+Η) 138·2。 -25- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（24) ]H NMR (DMSO-de) 2.60 - 2.80 (s(b), 3H), 6.95 (d, J = 3 Hz, 1H)，7.40 -7.60 (s(b)，1H)，8.55 (d，J=3 Hz，1H)。 C.2A)2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧酸（25) 5 取4.3g(31.3 mmol)甲基胺基嘧啶-4-甲醛(24)與4.8 8(31.1111111〇1)3,4-二胺基苯甲酸於30〇1111硝基苯中，150°〇 下加熱2小時。混合物冷卻至0°C後，自硝基苯中過濾分 離苯並咪唑沉澱，產物(25)經急驟層析法純化〇)CM/甲醇 4:1)° 產量：2.66 g (32%)° 10 實驗式 C13HnN502; M.W· = 269.28; MS (M+H) 270.2。 ]H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 7.50 (d, J=3 Hz, 1H), 7.75 (d，J =4.5 Hz，1H)，7·90 (d，J = 4.5 Hz，1H)，8.35 (s，1H)，8·55 (d，J=3 Hz，1Η)，8·70-9·05 (s(b)，1H)。 15 D.)吲哚終產物 D.l.)N-[(S)-2-二苯基胺基-1-(5氧代-4,5-二氫[1，3,4]畤二唑-2-基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯 胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1290552
取 5.0g(l8.64mmol)2♦甲基胺基嘧啶_4·基) 5-羧酸(20)溶於1·2升DMF中，然後依序添加7 9g(24⑽ mmol) TOTU與7.9 ml (46.45 mmol)乙基二異丙基胺。溶液 15於5°C下攪拌20分鐘後，添加〇.73ga28 mm〇1) (s>2_胺 基-3-二苯基胺基丙酸甲酯（11)。混合物攪拌15小時後， 減壓濃縮，殘質溶於正丁醇中；有機相經飽和碳酸氫鈉溶 液萃取，以分離副產物。有機相經MgS04脫水後，濃 縮，經矽膠急驟層析法(DCM:MeOH = 19:1)分離出標題化 20 合物(26)之曱酯，產量：4.3 g (98%)。 實驗式 C30H28N6O3: M.W· = 520.22: MS (Μ+Η) 521·3 〇 lH NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 3.60 (s, 3H), 4.19-4.5.8 (m, 2H)，4.85(q，1H), 6·90_7·10 (m，7H)，7·18 (d, J = 3 Hz， 1H)，7.25-7.40 (m，5H)，7.50(d，J = 4·5 Hz，1H)，7·65 (d，J = -27· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552 Λ7 B7 五、發明說明（26) 4·5 Hz，1H)，8·05 (s，1H)，8·35 (d，J = 3 Ηζ，1Η)，8·70 (d，J =3.75 Hz，1H)，11·85 (s，1H)。 D· 1 ·2·) N-((S)-2-二苯基胺基小胼基羰基乙基)_2·(2-甲基-胺 5 基嘧啶-4-基)-ΐΗ·吲哚-5-羧醯胺（27) 取 1.0 g (1.92 mmol) 3-二苯基胺基-2-{[2·(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-吲呼、羰基]-⑻-胺基}丙酸甲醋(26)溶於1〇 ml甲醇中後，添加0.48 g (9.95 mmol)肼水合物，混合物 於室溫下攪拌15小時。自母液中過濾分離出沉澱之產物 10 (0.3 g)。再由濃縮之母液經矽膠急驟層析法(DCM:MeOH = 19:1)分離出腙(27)(0.1 g)。產量：〇.4g (40%) tj 實驗式 C29H28N8〇2; M.W. = 520.6; MS (M+H) 521.4 'H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02-4.58 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.85 (q,lH), 6.90-7.10 (m, 7H), 7.18 (d, J =3 Hz, 1H), 15 7.20-7.45 (m, 5H), 7.50 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H),8.35 (s(b), 1H), 9.30 (s，1H)，11.70 (s，1H)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D.1.3·) N-[(S)-2·二苯基胺基小(5-氧代-4,5-二氳[1，3,4]噚二 20 唑-2-基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5- 羧醯胺（28) 取 200mg(0.384 mmol) N-((S)-2-二苯基胺基-1-肼基羰 基乙基)-2_(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺(27)懸 浮於20 ml二氣曱烷中，於0°C下，攪拌滴加20%碳醯氣 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（π 之甲笨溶液(0.398 mmol)。混合物於室溫下攪拌15小時， 蒸發溶劑。經矽膠急驟層析法(DCM:Me〇H==9⑴分離出呤 二峻_(28)。產量：160 mg (76%)。 實驗式 C30Ii26N8O3; M.W· = 546.6; MS (M+H) 547.3 〇 lH NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4,02-4.58 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.90-7.10(m, 7H),7.15(d,J =3 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 6H),7.52 (d,J=4.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J =4.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.92 (d, J=3 Hz, 1H), 11.78 (s,lH), 12.15-12.40 (s(b), 1H) 〇 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D.2·) N-{1-胺甲醯基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基胺基]乙基卜2-(2·甲基胺基哺咬-4-基)-1Η-,11 朵-5-叛酸（迎）
D.2.1·) 3-[(4-氟苯基)吡啶-2-基胺基]-2-{[2-(2-甲基胺基-嘧 啶-4-基)-1Η-吲咕-5-羰基]胺基}丙酸甲醋（29) 取〇.75g(1.53 mmol)(14)溶於10升二呤烷中，溶液冷 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 A7 B7 五、發明說明（28) 卻至0°c，添加10 ml 4N HC1之二崎烷溶液，使混合物在 2小時内回復室溫。然後繼續攪拌12小時。ί·ν·排除溶劑 後’殘質溶於10ml DMF中（溶液A)。取617mg酸(20)溶 於20 ml DMF中，溶液冷卻至〇°c，添加L〇5g HATU與 5 h6 ml DIEA。混合物於0°C下攪拌40分鐘後，添加溶液 A。使混合物回升室溫後，繼續攪拌4小時。i v•排除溶劑 後，殘質分溶於100 ml飽和NaHC〇3溶液與100 ml乙酸 乙醋之間。水相經各50 ml乙酸乙酯萃取3次，合併之有 機相經100 ml飽和NaCl溶液洗滌。有機相使用硫酸鎂脫 10水。Lv•排除溶劑後，殘質經矽膠使用庚烷/乙酸乙酯1:3 層析。得到 560 mg(68%)酯(29)。 實驗式 C29H26FN703; M.W· = 539.57: MS (M+H) 540.2。 ϋ·2·2·)Ν-{1 -胺甲醯基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基胺基]乙基μ 15 2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺（13) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取 320 mg (0·593 mmol)醋(29)溶於 0°C 下之 50 ml 氨_ 飽和甲醇溶液中。溶液攪拌24小時後使之回升RT。i.v. 排除溶劑後，殘質自5 ml乙酸乙酯中沉澱。抽吸過濾固 體，於50°C下i.v·乾燥，得到270 mg (87%)醯胺(30)。 2〇 實驗式 C28H25FN802; M.W· = 524·56; MS (M+H) 525.2。 !H NMR (DMSO-d6) 2·45 (s，3H)，4·10 (d，1H)，4.52-4.66 (m， 2H), 6.26 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.02 (bs, 1H), 7.09-7.17 (m> 2H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 3H), 7.92 (s，1H)，8·27-8·36 (M，2H)，8·59 (d，lH)，11·70 (s, 1H)。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明Ο) D.3.) N-[(S)-1 -(5-氧代-4,5-二氫-1，3,4-口号二口坐-2-基)-2-(苯 基说啶-2-基胺基）乙基]_2_(2·甲基胺基嘧咬基)-1Η-巧卜朵_5:象酿胺(E3
15 D.3.1·) (3·(Ν-苯基-N-2-吡啶基)胺基)-2-(二·第三丁氧幾基)- 胺基丙酸甲酯(31) 取 4.96g(16.5mmol)丙稀酸酯（13)與 5.6g(32.9mmol) 2-苯胺基吡啶及32J6g (98.7mmol)碳酸铯混合。添加5〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乙腈，混合物於45°C下攪拌2天。經矽藻土抽吸過渡固 20 體，以各100 ml乙腈洗務3次。合併之有機相蒸發，殘 質經矽膠使用庚烷/乙醚1:1層析。得到5.66g (73%)醋 (31)。 實驗式 C25H33N306; M.W· = 471.56; MS (M+H) 472.2。 -31- 本紙張尺度適用甲國國家標準(CNS)A4規格（210x297公 1290552 A7 B7 五、發明說明（3〇) D·3·2·)依Β·2·1·)之說明分離對映異構物。 D·3·3·) 2气[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羰基]-胺 基}-3-(苯基η比啶-2-基胺基)丙酸甲酯（32) 5 取2.9g (31)之S對映異構物溶於30ml二噚烷中，溶 液冷卻至〇°C。添加30 ml 4N HC1之二崎烷溶液，然後使 混合物回升至RT，攪拌12小時^ i v·排除溶劑。殘質溶 於 3〇 ml DMF 中（溶液 A)。取 2.47g(9.2mmol)酸(20)溶於 5() ml 〇MF 中，冷卻至 〇°C，添加 4.21g HATU 與 6.4ml 10 DIEA。混合物於〇°C下攪拌45分鐘後，使混合物回升室 溫’添加溶液A。於室溫下攪拌混合物12小時。i.v·排除 溶劑’殘質分溶於30〇 ml飽和NaHC03溶液與300 ml乙 酸乙酯之間。水相經各100 ml乙酸乙酯萃取3次，合併 之有機相經400 ml飽和NaCl溶液洗滌。有機相使用硫酸 15鎮脫水。i.v·排除溶劑後，殘質經矽膠使用庚烷/乙酸乙酯 I:3 層析。得到 1.78g(55%)酯(32)。 實驗式 C29H27N703; M.W· = 521.58; MS (M+H) 522.2。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d-3.4·) M-[(S)-1 -(5-氧代-4,5-二氫-1，3,4-噚二唑-2-基)-2-(苯 20 基°比啶-2-基胺基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)- 1H-吲哚-5-羧醯胺(33) 取 1.78 g(3.4 mmol)酯(32)溶於 30 ml MeOH 中。添加 〇·83 ml肼水合物，混合物於4〇°c下攪拌5小時。之後， 再添加1·6 ml肼水合物，混合物於室溫下攪拌15小時。 -32-本紙張尺度適;《 T關家標準(CNS)A4規格（210 X297公爱） 1290552 A7 B7 五、發明說明（3!) i.v.排除溶劑後，殘質溶於80 ml二氯甲烷中，添加含3.2 ml 20%碳醯氯之甲苯溶液，攪拌混合物3天。之後，i.v· 排除溶劑，殘質分溶於80ml水與80 ml乙酸乙酯之間。 之後即有固體沉澱析出，抽吸過濾固體。取有機相蒸發， 5 殘質與固體合併，經矽膠使用庚烷/乙酸乙酯1:5層析。 得到 390 mg (21%)畤二唑酮(33)。 實驗式 C29H25N903: M.W· = 547.58; MS (M+H) 548.2 〇 lH NMR (DMSO-d6) 2.96 (s, 3H), 4.30 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 5.40 (dd, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.98 (bs, 10 1H), 7.16 (d, lH),7.22-7.33(m, 4H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d,lH), 8.31-8.35 (m, 1H)，9.00 (d，1H)，11.72 (s，1H)，12.15 (s，1H)。 D.4·) N-{1_胺甲醯基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基胺基]乙基}-2-15 (2-胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺〇i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- A7 B7 1290552 五、發明說明（32 ) D.4.1·) 3-[(4-氟苯基)吡啶-2-基胺基]-2-{[2-(2-胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羰基]胺基}丙酸甲酯（34) 類似D.2.1·)說明之方式，由750 mg(14)反應製得370 mg(460/〇)曱基酯(34)。 5 實驗式 C28H24FN703: M.W· = 525.55; MS (M+H) 526.2。 D.4.2.) N-{1-胺甲醯基-2-[(4-氟苯基)吡啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-胺基嘧啶-4·基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺（35) 類似D.2.2·)說明之方式，由150 mg(34)反應製得95 10 mg (65%)醯胺(35)。 實驗式 C27H23FN802; M.W· = 510.54; MS (M+H) 511·2。 lH NMR (DMSO-d6) 4.08-4.17 (m, 1H), 4.54-4.65 (m, 2H), 6.29 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.22-7.31 (m,4H), 7.38-7.56 (m, 6H), 7.92 (s, 15 1H)，8.29-8.35 (m，2H)，8.74 (d，1H)，11.80(s，1H)。 D.5·) Ν-[2-[(4·氟苯基)吡啶-2-基胺基]-1 -(4H-[1，2,4]三唑-3-基）乙基]-2_(2-甲基胺基嘧啶·4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-34· 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（21G X297公爱） 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1290552 μ ____B7 _ _五、發明說明（33) ' ^ 取 130 mg (0.25 mm〇1)醯胺(35)溶於 10 ml DMf 中。 添加40 //1DMF二甲基縮醛，混合物於9〇°c下加熱4】 時。i.v·排除溶劑後，殘質溶於3·5πιι乙酸中。添加27以 肼水合物後3混合物攪拌18小時。ί·ν·排除溶劑，殘質1 5製備性HPLC純化。得到84mg(50%)三唑(36)。 實驗式 C29H25FN10O; M.w· = 548.59; MS (M+H) 549.2 〇 lU NMR (DMSO-d6) 3.04 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 1H), 5.60-5.67 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.17-7.37 (m, 7H),7.45.7.65(m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.19 (d, 10 1H)，8·35 (d，1H)，8.39 (d，1H)，11.85 (s，1H)。 D.6.) N-[l-胺甲醯基-2_(苯基噻唑-2-基胺基）乙基]-S-2-(2-甲 基·胺基嘧啶_4_基)_1H-吲哚-5-羧醯胺（42)
-35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552 at B7 五、發明說明（34) D.6.1·)苯基噻唑-2-基胺（39) 取10g(65.7 mmol)苯基硫脲(37)溶於100 ml乙酸中。 添加9.9 ml縮醛(38)，混合物於100°C下加熱2小時。i.v. 5 排除溶劑，殘質分溶於300 ml IN NaOH與300 ml乙酸乙 酯之間。水相經各100 ml乙酸乙酯萃取兩次，合併之有 機相使用硫酸鎂脫水。排除溶劑，殘質自50 ml二異丙醚 中沉澱。抽吸過濾固體，於50°C下i.v.乾燥，得到2.5 g 苯胺(39)。蒸發二異丙醚母液，殘質經矽膠使用庚烷/乙酸 10 乙酯2:1層析。再產生3.5g(39)。產量：6·0 g(52%)。 實驗式 C9H8N2S; M.W· = 176.24; MS (M+H) 177· 1。 D.6.2·) (3-(N-苯基-N-2·噻唑基)胺基)-2-(二-第三丁氧-羰基) 胺基丙酸曱酯（40) 15 類似ϋ·3·1·)說明之方式，由3.8g(12.5 mmol)丙烯酸酯 (13)、2.2 g (12·5 mmol)苯胺(39)及20g碳酸铯反應製得 4·5 g(75%)酯(40) 〇 實驗式 C23H31N306S; M.W· = 477·58; MS (M+H) 478.2。 20 D.6.3·)依B.2.1·說明之方式分離對映異構物。 D.6.4·) S-2-{|>(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羰基]-胺 基}-3-(苯基噻唑-2-基胺基）丙酸甲酯（41) 類似ϋ·3·3·)說明之方式，由1.07g(2.2 mol)酯（40)與 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 B7 1290552 五、發明說明（35) 901 mg (3.3 mmol)酸(20)反應得到 640 mg (55%)(41)。 實驗式 C27H25N703S: M.W· = 527.61; MS (M+H) 528.1。 D.6.4.) N-[K胺甲醯基-2-(苯基噻唑-2-基胺基）乙基]-S-2-(2-5 甲基-胺基嘧啶-4-基-1H-吲哚-5-羧醯胺（42) 類似D.2.2.)說明之方式，由500mg(0.95 mmol)(41)反 應製得340 mg (70%)醯胺(42)。 實驗式 C26H24N802S; M.W· = 512.60; MS (M+H) 513.3。 lU NMR (DMSO-d6) 2.97 (s, 3H), 4.23-4.30 (Μ, 1H), 4.39-10 4.48 (Μ, 1H), 4.71-4.78 (m,lH), 6.78 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.28-7.35 (m，3H)，7.37-7.60(m，7H)，7.98 (s，1 H)，8.33 (d，1 H)，8.62 (d，1 H)，11.70 (s，1 H) 〇 D.7·) N-[l-甲氧胺曱酿基-2-(苯基0比咬-2-基胺基）乙基]-S-2-15 (2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚_5_羧醯胺（11) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） A7 B7 1290552 五、發明說明（36) 取80 mg (0.95 mmol)0-甲基羥基胺鹽酸鹽溶於1〇 ml THF中，冷卻至-40°C。滴加0.95 ml (1·9 mm〇i)2M異丙基 鎮化氣之THF溶液。使混合物於1小時内回升至_2〇〇c。 滴加含100 mg (〇·19 mmol)酯(32)之3 ml THF溶液。使混 合物於4小時内回升至rt，添加5 ml水中止反應。i v. 排除THF，殘質分溶於20ml飽和氯化錄溶液與2〇ml乙酸 乙酯之間。水相經各20 ml乙酸乙酯萃取3次，合併之有 機相經硫酸鎂脫水。ί·ν·排除溶劑，殘質經製備性HPLC 純化。得到60 mg (61%)羥基肟酸甲酯(43)。 10 15 實驗式 C29H28N803: M.W· = 536.60: MS (Μ+Η) 537·2。 !H NMR (DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.09-4.18 (m, 1H), 5.51-4.62 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.00 (bs, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.49-7.61 (m,5H), 7.98 (s, 1H), 8.29-8.36 (m，2H), 8·79 (d，lH)，11.31 (s，1H), 11.75 (s，1H)。 D.8·) N-{1-胺甲醯基-2-[(苯基）吡啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-胺基-嘧啶-4-基)·1Η-吲哚-5-羧醯胺（公） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1290552 B7 五、發明說明（37 ) D.8.1·) 3-[(苯基）吡啶-2-基胺基]-2-{[2-(2-胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5_羰基]胺基}丙酸甲酯（44) 類似 Β·1·4·)及 D.1.1·)說明之方式，由 540 mg(rac-lO) 反應製得816 mg (80%)曱酯(44)。 5 實驗式 C29H26N603 ; M.W· = 506·56; MS (M+H) 507.37。 D.8.2·) N-{1-胺甲醯基[-2·[(苯基）咕啶-2-基胺基]乙基]-2-(2-胺基-嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺（45) 類似D.2.2·)說明之方式，由150 mg(44)反應製得162 10 mg (67%)醯胺(45)。 計 實驗式 C28H25N702 ; M.W· = 491.56; MS (M+H) 492.32。 lU NMR(DMSO-d6) 3.18 (s(b),3H), 4.05-4.13 (m,2H), 4.85 (q, 1Η)，6·58 (s(b)，2H)，6.88 - 7.59 (m，19H)，7·98 (s，1H)，8.25 (d，J = 3 Hz，1H)，8.35(d，J=2Hz，lH)，11.78(s，lH)。 線 15 D.9·) N-{1-胺甲醯基-2-[(苯基）嘧啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲基-胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（3〇 D.9.1·) 3·[(苯基)喷唆，2_基胺基]_2七2_(2騰甲基胺基-喷唆一 基)-1Η-吲哚_5_羰基]胺基}丙酸甲酯（46) 類似D.2.1·)說明之方式，由2.36g (15)反應製得 1.75mg (67%)甲酯(46)。 實驗式 C28H26N803: M.W. = 522.57: MS (M+H) 523.3。 D.9.2·) N-{1-胺甲醯基_2[(苯基)嘧啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲基·胺基嘧啶-4-基)_1H-吲哚-5·羧醯胺(47) 10 15 類似ϋ·2·2·)說明之方式，由700mg (46)反應製得 440mg (65%)酿胺(47)。 實驗式 C27H25N902: M.W· = 507.21; MS (M+H) 508.4。 lH NMR (DMSO-d6) 3.0 (s(b), 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.45-4.59 (m, 2H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.10-7.60 (m, 12H)，7·95 (s，1H), 8.35 -8.45 (m, 4H)，11.85 (s(b), 1H)。 D.10·) N-[l -(2-經乙基胺甲酿基)-2-(苯基喊咬-2-基胺基）乙 基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（39) D.10.1·) 2-{[2-(2- f基胺基嘧啶-4-基)_1H-吲哚-5-羰基]胺 基}_3_(苯基嘧啶基胺基)丙酸（48)
取4.0g -甲酯（46)溶於400 ml甲醇中。添加4〇ml 2N 5 NaOH水溶液，全部於室溫下授拌12小時。蒸發溶劑 後，殘質溶於水中，使用飽和NaH2P04溶液調至pH約 5。濾出所得沉澱，以水洗滌。得到1·3 g(收率93%)酸 (48)。 實驗式 C29H26N603; M.W· = 506.21; MS (Μ+Η) 507·3 〇 10 D.10.2·) Ν_[1·(2-羥乙基胺甲醯基)_2-(苯基嘧啶_2_基胺基)-乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺 (49) 取200mg酸(48)溶於2ml無水DMF中。添加94 mg 15 HOAt及158 //1 DIEA。然後滴加56 /zl乙醇胺，混合物 冷卻至0°C;添加195 mg EDC。於室溫下攪拌2天後，蒸 發溶劑，粗產物利用MPLC純化(溶離液：DCM:MeOH = 9:1)。產量：108 mg (50%)標題醯胺(49)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實驗式 C31H31N802; M.W· = 549.64; MS (M+H) 550.4。 20 !H NMR (DMSO-d6) 1.2 (t, 2H), 3.0 (s(b), 3H), 3.35 (t, 1H), 4.00-4.32 (m, 2H), 4.80 - 4.99 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00-7.65 (m，7H)，7.90 (m，1H)，8·35-8·40 (m，1 H), 11.90 (s(b)，1 H)。 D.ll·) (S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘴咬-4-基卜朵-5-幾基]- -41- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ297公爱） " 1290552 at Β7 五、發明說明（4〇) 胺基}-3-[苯基-(4-三氟甲基鳴咬-2-基)胺基]丙酸（芝生)
D.11.1·)苯基-(4-三氟甲基嘴咬-2-基)胺（51) 類似Α·1·)說明之方式，由5」g苯胺⑷與5g氯嘧啶 15 (50)反應製得 5·1 g (78%)苯胺(51)。 實驗式 CnHANs: M.W· = 239.20: MS (M+H) 240.1。 D.11.2·) (3-(N-苯基-N-4-三氟甲基喊咬·2-基)胺基)-2-二-第 三丁氧羰基)胺基丙酸甲酯（52) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 類似D.3.1·)說明之方式，由2.5g(8.4 mmol)丙稀酶醋 20 (13)、3 g(12.5 mmol)苯胺(51)與 16g(50 mmol)碳酸铯反應 製得 3.9 g (86%)酯(52)。 實驗式 C25H31F3N406 ; M.W. = 540.54; MS (M+H) 541.2。 D.11.3·)依Β·2·1·)說明之方式分離對映異構物。 -42· 本紙張尺度適用宁國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（41) D.1L4·) S-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羰基]胺 基}-3-[苯基-(4-三氣甲基喊咬-2-基)胺基]-丙酸甲 酯（53) 5 類似 D.3.3·)說明之方式，由 743mg(1.375 mmol)酯（52) 之S對映異構物與550 mg (1.436 mmol)酸(20)反應製得 467 mg (58%) (53) 〇 實驗式 C29H25F3N803; M.W· = 590.57: MS (M+H) 591.7。 10 D.11.5·) (S)-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4畴基)-1Η-吲哚-5-羰基]- 胺基}-3-[苯基-(4-三氟甲基嘧啶-2-基）胺基]丙酸 (54) 類似 D.10.1.)說明之方式，由 97mg(0.164 mmol)酯（53) 反應製得 38 mg (40°/。）酸(54)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 實驗式 C28H23F3N803: M.W· = 576.54; MS (M+H) 577.7。 lU NMR (DMSO-d6) 2.95 (s, 3H), 4.27-4.34 (m, 1H), 4.54-4.63 (m, 1H), 4.83-4.92 (m, 1H), 6.90 (bs, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.36(m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H), 8.66(d, 1H), 11.70 (s, 20 1H)。 D.12·) 胺甲酿-2-[4-氣苯基]-(5-甲基喊淀-2-基)胺基}· 乙基卜2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺 (61) -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1290552 A7 B7 五、發明說明（42)
计 •線· 15 D.12.1·) 2-(2-甲基胺基喊咬-4-基)-1Η-丐|»朵-5-叛酸五氟苯基 81(55) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取 6.38 g (23.78 mmol)酸(20)懸浮於 1〇〇 ml THF 中。 添加 5·25 g (28.54 mmol)五氟苯酚與 5.47g(28.54 mmol) 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 20 (EDC*HC1)。混合物於室溫下攪拌15小時後，ί·ν·排除溶 劑，殘質分溶於300 ml飽和NaHC03溶液與300 ml乙酸 乙酯之間。經矽藻土濾出固體，殘質經各l〇〇ml乙酸乙酯 洗滌兩次。分相，水相經各l〇〇ml乙酸乙酯洗滌2次，合 併之有機相經200ml飽和NaCl溶液洗務後，經MgS〇4 -44- 本纸張尺度適用r ®圏豕標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1290552 五、發明說明（43 ) 脫水。ι·ν·排除溶劑後，殘質經矽膠使用庚烷/乙酸乙酯m 層析。得到4.7g(46%)五氟苯基酯（55)。 實驗式 C2〇HnF5N4〇2 ; M.W· = 434.33; MS (M+H) 435.4。 D.12.2.)2-氯-5-甲基嘧啶（57) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 取 ^.(^(61.35 111111〇1)2,4_二氯-5-甲基嘧啶（56)溶於 50 ml THF中。添加i2.93g(184 mmol)鋅，混合物加熱至 回流。慢慢滴加含3.51 ml (61.35 mmol)乙酸之10 ml THF 溶液。添加完畢後，混合物再加熱至回流1小時。再滴 加1.5 ml乙酸之5 ml THF溶液，混合物加熱至回流1小 時。使之冷卻至RT後，經矽藻土過濾；然後以各20 ml THF洗條2次。ί·ν·排除溶劑，殘質經矽膠層析。得到 4.7g(60%)氣嘧啶(57)。 實驗式 C5H5C1N2: M.W· = 128.56; MS (M+H) 129.2。 D.12.3·) (4-氟苯基)_(5_甲基嘧咬_2-基)胺（58) 類似Α·1·)說明之方式，由2.5g(19.45 mmol) 2-氣-5-甲 基嘧啶（57)與2·7 g (24.31 mmol)4-氟苯胺（1)反應製得 1.8g(45%)苯胺(58)。 實驗式 CuHhjFN^ M.W· = 203.22; MS (M+H) 204.2。 D.12.4.)(3_N-4-氟苯基-N-5-甲基喊唆-2-基)胺基)-2•二-第三 丁氧幾基)胺基丙酸甲醋（59) 類似D.3.I.)說明之方式，由2.67 g (8.86 mmol)丙稀酸 -45-本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 at B7 五、發明說明ο) 酯（10)、1.8 g (8.86 mmol)苯胺(58)與 8.66g (26·58 mmol)碳 酸铯反應製得2.88g(64%)酯(59)。 實驗式 C25H33FN406; M.W· = 504.56: MS (M+H) 505.6。 5 D.12.5·) 3-[(4-氟苯基)-(5_甲基嘧啶-2-基)胺基]-2-{|>(2-甲 基胺基喊唆-4-基)-1Η-ρ引哚-5-叛基]胺基}丙酸曱酯 (60) 取 500 mg(0.991 mmol)酯(59)溶於 10ml 二氣甲烷中， 溶液冷卻至〇°C，添加5 ml TFA，使混合物回升至RT 10 後，攪拌1小時。ί·ν·排除溶劑。殘質溶於l〇ml DMF中 後添加 430mg(0.991 mmol)(55)與 1·38 ml (7·93 mmol) DIEA。混合物於室溫下授拌15小時，之後i.v·排除溶 劑，殘質經矽膠使用庚烷/乙酸乙酯1:3層析。得到423 mg (77%)(60) 〇 15 實驗式 C29H27FN803 1VLW· = 554.59; MS (Μ+Η) 555·2。 D· 12·6·) Ν-{1-胺曱醯基-2-[(4-氟苯基)-(5-甲基嘧啶-2-基） 胺基]乙基卜2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚_5_羧醯胺 (61) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似 D.2.2·)說明之方式，由 260 mg(0.469 mmol)酯（60) 反應製得250 mg (99%)醯胺(61)。 實驗式 C28H26FN902 ; M.W. = 539.58; MS (M+H) 540.2. NMR (DMSO-d6) 2.11 (s，3H)，2.95 (s，3H)，4.21 (dd，1H)， 4.48 (dd, 1H), 4.75-4.80 (m, 1H), 7.01 (bs? 1H), 7.10-7.16 (m, 25 4H)，7·22-7·30 (m，3Η)，7·43 (s，1H)，7·47-7·53 (m，2H)，7.91· -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（45 ) (s，1H)，8.26 (s，2Η)，8·29·8·34 (m，2H)，11·70 (s，1Η)。 F.)苯並咪唑終產物 F· 1.) N-((S)小胺甲醯基-2-二苯基胺基乙基)·2-(2-甲基胺基-5 嘧啶-4-基)_1H-苯並咪唑-5-羧醯胺（位）
厂 15 Rl.l·) 3-二苯基胺基-2-{[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並 咪唑-5-羰基]-(S)-胺基}丙酸甲醋（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取2.6g(9.6mmol) 2-(2-甲基胺基嘧啶冰基HH-苯並咪 唑-5-羧酸（25)溶於300 ml DMF中，依序添加3.17g(9.6 mmol)TOTU與1.6ml(11.6mmol)乙基二異丙胺。混合物於 20 5°C 下攪拌 20 分鐘，添加 2.6 g(9.6mmol) (S)-2-胺基-3-二 苯基胺基丙酸甲酯（11)至溶液中。攪拌混合物16小時 後，減壓蒸發溶劑，經矽膠急驟層析法(DCM:MeOH =9:1) 分離出甲酯(62)。產量：1.61 g (32%)。 實驗式 C29H27N703: M.W. = 521.58: MS (M+H) 522.3 〇 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱Γ 1290552 at B7 五、發明說明（46) lU NMR(DMSO-d6) 2.95(s(b),3H), 3.60(s,3H), 4.19-4.40 (m, 2H), 4.90 (q, 1H), 6.90 - 7.10 (m, 6H), 7.25 - 7.35 (m, 6H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H),7.60 - 7.80 (d(b), 1H), 8.05 - 8.25 (d(b), 1H), 8.45 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.90(s(b), 1H), 11.85(s(b), 5 1H)。 F.1.2·) N-(S)-1 -胺曱醯基-2-二苯基胺基乙基)-2-(2-甲基胺 基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺（63) 取50ml(無水）甲醇於0°C下經氨飽和。添加〇.5g 10 (0·959 πιπιοί) 3_二苯基胺基-2_{[2-(2-甲基胺基鳴淀-4_基)· ti 1H-苯並咪唑-5-羰基]-(S)-胺基卜丙酸甲酯（62)，於室溫下 攪拌混合物24小時。蒸發溶劑與過量氨後，經矽膠急驟 層析法(DCM:MeOH =19:1)單離出醯胺(63)。產量：0.43 g (89%)。 15 實驗式 C29H28N802; M.W· = 506.57; MS (M+H) 507.2 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6) 2.95 (s(b), 3H), 4.02 - 4.35 (m, 2H), 4.85 (q, 1H), 6.80-7.10 (m, 6H), 7.15 - 7.25 (m, 5H), 7.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58 (s(b), 1H), 7.68 (s(b), 1H), 8.06 - 8.19 (d(b)，IH)，8.40 - 8.58 (m，2H)，13.10(s，1H)。 20 R2·) N-{1-胺甲醯基-2-[(苯基)嘧啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲 基胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺（65) -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 A7 B7 五、發明說明（47)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F.2.1·) 3-[(苯基)嘧啶-2-基胺基]-2-{[2-(2-甲基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑—5-羰基]胺基}丙酸甲酯（64) 10 類似D.2.1·)說明之方式，由657mg(15)反應製得210 mgP90/〇)曱酯(64)。 實驗式 C27H25N9〇3: M.w· = 523.56: MS (Μ+Η) 524·2。 F.2.2·) Ν-{1-胺曱醯基-2-[(苯基)嘧啶-2-基胺基]乙基}2-(2-15 甲基·胺基嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺（65) 類似D.2.2·)說明之方式，由200 mg (64)反應製得110 mg (65%)醯胺(65)。 實驗式 C26H24FN1()02 ; M.W. = 508.55; MS (M+H) 509.3。 lH NMR (DMSO-d6) 3.0 (s(b), 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.41-20 4.55 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.10-7.50 (m, 10H),7.65(q,2H),8.10(s, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.58 (d, 1H)，12.95 (s(b)，1H)。 F.3·) N-{1_胺甲醯基-2-[(苯基)吡啶-2-基胺基]乙基}_2-(2-曱 -49· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 at B7 五、發明說明（48) 基胺基·嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺（67)
10 F.3.1·) 3-[(苯基户比唆-2-基胺基]-2-{[2-(2-曱基胺基喊唆-4- 基)-1Η-苯並咪唑-5-羰基]胺基}丙酸甲酯（66) 類似D.2.1·)說明之方式，由3.44g(31)反應製得 0.85g(22%)甲酯(66)。 實驗式 C28H26N8〇3 ; M.w· = 522.57: MS (M+H) 523.3。 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 F.3.2·) N-{1-胺甲醯基-2-[(苯基）吡啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲基-胺基嘧啶_4_基)-1H-苯並咪唑-5-羧醯胺（67) 類似D.2.2·)說明之方式，由200 mg (66)反應製得160 mg (98%)醯胺(67)。 20 實驗式 C27H25N902 ; M.W. = 507.56; MS (M+HCOO·) 552.3。 !H NMR (DMSO-d6) 3.0 (s(b), 3H), 4.20-4.32 (m, 1H), 4.41-4.55 (m, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 7.20-7.75 (m, 14H), 8.10 (s, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.50 (d, 1H), 8.88 (d，1H)。 -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 A7 --B7 五、發明說明（49) 醫藥 I 么-P-Μ 酶 ELTSA ： 採用由生物素基化之受質肽及專一性多株或單株抗體 5 (例如：來自 New England Biolabs，Beverly，MA，USA，cat·:
9240)組成之ELISA法測定I/cB激酶活性，該肽中包含I /cB蛋白質自絲胺酸32至絲胺酸36之胺基酸序列，該抗 體則僅與I/cB肽磷酸化型結合。此複合物固定在與抗體 結合（塗覆蛋白質A)之分析板上，使用由結合生物素之蛋 10白質與HRP組成之共輛體(例如：抗生物鏈菌素-HRP)檢 測。藉由使用受質磷酸肽構成之標準曲線之助定量其活 性。 實施法 15 為了得到激酶複合物，取10 ml HeLa S3細胞萃液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S100 經 40 ml 50 mM HEPES pH 7.5 稀釋，經 40%硫酸銨 溶液處理，於冰上培養30分鐘。沉澱塊溶於5 ml SEC 緩衝液中（50 mM HEPES,pH7.5,lmM DTT, 0.5mM EDTA’IOmM 2-甘油磷酸酯），於20 000 g下離心15分 2〇 鐘’經〇·22 " m濾紙過滤。取樣加至320 ml Superose-6 FPLC 管柱（Amersham Pharmacia Biotech AB，Uppsala， Sweden)(其已先於SEC緩衝液中平衡），於4°C下，依流 速2 ml/分鐘操作。取出與670 kDa分子量標準物達相同移 動時間之溶離份合併，進行活化作用。活化作用係與1〇〇 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（5〇)
nM MEKK1 △、250/z M MgATP、10mM MgCl2、5mM 二 硫異赤蘚糖醇（DTT)、lOmM 2-甘油磷酸酯及2.5 // M microcystin-LR於37°C下培養。活化酵素保存在-80°C下。 取試驗物質(2 // 1)溶於DMSO中，於25°C下，與43 5 // 1活化酵素(於反應緩衝液50 mM HEPES pH 7·5, 10 mM
MgCl2，5 mM DTT，10 mM 冷-甘油磷酸酯，2.5 "Μ microcystin-LR中稀釋1:25)預培養30分鐘。添加5 // 1 受質肽（生物素-(CH2)6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 " Μ)，之後培養混合物1小時，添加15〇a 1 50 mM HEPES， 10 pH7.5,0.1%BSA，50mMEDTA，抗體[1:200]中止反應。然 後取出100 //1中止反應之混合物或標準磷酸肽系列稀 釋液（生物素-(ch2)6-drhds[po3]gldsmkd-conh2)加至 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 蛋白質 A 分析板中（Pierce Chemical Co.，Rockford, IL， USA)，然後使分析板振盪培養2小時。以PBS洗滌3次 15 後，添加100 # 1 〇.5/zg/ml抗生物鏈菌素-HRP (辣根過 氧化酶)(於50 mM HEPES/0.1% BSA中稀釋)30分鐘。以 PBS 洗條 5 次後添加 100//L TMB 受質（Kirkegaard & Perry Laboratories，Gaithersburg，MD，USA)，添加 100 /zL 〇·18 M硫酸中止顏色發展。於450 nm下測定吸光度。由 20 相應於4個參數之劑量·效應關係之線性迴歸製成標準曲 線。採用此標準曲線定量酵素活性或其被試驗物質之抑制 作用。 N-[(S)-2-二苯基胺基-1-(5-氧代-4,5-二氫[1，3,4]σ夸二 °坐-2-基）乙基]-2-(2-甲基胺基喊咬-4-基)-1Η-弓卜朵-5-緩酿胺之 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（S1) IC5〇 為 0.050 # Μ。 N-[(S)-2-二苯基胺基-1·(5·氧代_4,5-二氫[1，3,4]-°等二 唾_2-基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-lH-吲哚-5-羧醢胺 之血漿濃度. 5 對雄性C57/BL6小白鼠投予化合物n-[(S)-2-二苯基胺 基-H5-氧代·4,5-二氫[1，3,4] 口号二唑-2-基）乙基]-2-(2-曱基胺 基嘧咬-4-基)-1Η-吲哚_5_羧醯胺（下文稱為化合物28)。其 作法為依每公斤小白鼠體重各取約25 mg化合物28於 〇·5%經乙基纖維素(HEC)中濕式研磨，呈懸浮液經口投藥 10 (利用食道管）。於〇·25、0.5、1、2、4、6及8小時後抽 血樣（上述每個時間點各殺死兩隻動物取血樣）。將血樣轉 成含肝素之血漿。血漿樣本保存在-2(Tc下直到分析時為 止。 !5 分析： 灰漿樣本解凍。使用乙腈與會干擾分析之血漿蛋白質 形成沉澱。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 處理法:50 //1血漿+20 //1内標準物(5 +5〇 β 1緩衝液(2 mMol甲酸銨溶液，pH 2.6/乙腈，40:60, 20 v/v)，於Whirlmixer混合機上混合約1〇秒。添加15〇私！ 乙腈。全部再混合一次約1〇秒。取樣本離心(Hettich，EBA 12，約12〇〇〇rpm)。取出上澄液(每次約2〇〇…)移至玻璃 试官中。注入70 上澄液。 利用LC- MS/MS ,依據下列方法，採用各上澄液來決 -53- >紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐) A7 B7 1290552 五、發明說明（52 ) 定血漿中化合物13之濃度。 HPLC 系統：Agilent 1100 軟體：Analyst
管柱：125 X 4 mm Nucleosil 120 5 C18 (Machery & Nagel) 5 管柱長度：125 mm 檢測器：LC-MS/MS MS 儀器：PE-Sciex API 365 (Triple Quadrupole 質譜儀） 軟體··Μ&ο(^ιαη 軟體（PE-Sciex) 檢測器型態：MS/MS (MRM) 10 流速：0·5 mL/分鐘 注射體積：70 //1 内標準物：SK-7含於乙腈中 移動相：乙腈/2 mMol甲酸銨溶液，pH 2.6 (70:30, v/v) 滯留時間（Rt): 15内標準物：4·4分鐘 化合物28:3·9分鐘 本方法之檢測下限為0·01 Wg/mL。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 結果： 血漿中化合物28之最高濃度在43 #g/mL。以就 曲線下面積測定之暴露量為54 ^g/mLx小時。 蛋白質酪胺酸激酶 乍為已知之UB激酶抑制劑之專—性實例，使用激 -54 - 公釐） 1290552 at B7 五、發明說明（53 ) 酶酵素蛋白質酪胺酸激酶測定其IC50。 蛋白質路胺酸激酶活性係採用來自Upstate Biotechnologie之適當試驗套組，依據製造商之指示，以 ATP濃度為50 //M測定。不同於製造商方法之處在於改 5 用多重筛選分析板(Multi-Screen plates)(Millip〇re;磷酸纖維 素 MS-PH, cat· MAPHNOB10,或 Durapore PVDF，cat. MADVNOB 50)與改用適當消耗系統替代磷酸纖維素濾 紙。使用 Poly (Glu，Tyr 4:1) (Sigma cat· P0275)作為試驗套 組受質，試驗濃度為1 mg/ml。分析板隨後於Wallac 10 MicroBeta閃爍計數器中測定。每次均使用1〇〇以Μ試驗 物質。 試驗中之試驗物質均進行二重覆。採用GraFit 3.0套 裝軟體計算IC5〇。 N-[(S)-2-二苯基胺基-1-(5-氧代-4,5-二氫[1，3,4H 二唑-2-基) 15 乙基]冬(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5_羧醯胺(化合物28)於 蛋白質酪胺酸激酶分析法中之IC50為82.5 //M。 對照實驗： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依WO 01/30774之說明製備化合物：
conh2 20
-55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（54 ) ~ 下文中稱為對照化合物。對雄性NMRI小白鼠投予對 照化合物。其作法為依每公斤小白鼠體重各取約5〇mg 對照化合物於0.5%HEC中形成懸浮液經口投藥(利用食道 I)。於0·25、0.5、1、2、4、6及8小聘後抽血樣(上述 5母個時間點各殺死兩隻動物取血樣）。將血樣轉成含肝素 之血漿。血漿樣本保存在_2〇°C下直到分析時為止。 分析：採用HPLC/UV進行分析。 處理法:50 //1血漿+20 内標準物(5 緩衝液（1%甲酸/乙腈，40:60, v/v)，於Whirlmixer混合機 10上混合約10秒。添加150 /z 1乙腈。全部再混合一次約 10 秒。取樣本離心(Hettich，EBA 12，約 12 000 rpm)。取 出上澄液(每次約200 #1)移至玻璃試管中。注入ι〇〇/ζ1 上澄液。 利用HPLC/UV，依據下列方法，採用各上澄液來決 15 定血漿中對照化合物之濃度。 HPLC 系統：Gynkoteck P580 HPG 幫浦 + Gilson Abimed XL-231自動取樣器 軟體：Mass-chrom 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 管柱：125 X 4 mm Protosil 120 3 ODS AQ 3 (來自 Bischoff)
20 管柱長度：125 mm 檢測器：LC-MS/MS MS 儀器：PE-SciexAPI 365 (Triple Quadrupole 質譜儀） 軟體：MacQuan 軟體（PE-Sciex) 檢測器型態：MS/MS (MRM) -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1290552 五、發明說明（55) 流速：〇·5 mL/分鐘 注射體積：100 #1 内標準物：SK-7(Aventis化合物)含於乙腈中 移動相：乙腈/2 mMol甲酸銨溶液，pH 2.6(70:30, v/v) 5 滯留時間(Rt): 内標準物：4分鐘 對照化合物：1.5分鐘 採用與化合物28之實例中使用LC-MS/MS時之相同 檢測下限，即0.01 # g/mL。 10 結果： 血漿中對照化合物之最高濃度在1.5/zg/mL。以AUC 曲線下面積測定之暴露量為1.7//g/mL X小時。 相較於使用化合物28之實例，儘管對照化合物之投 15 藥劑量為化合物28之兩倍，達50 mg/kg，但對照實驗中 最高血漿濃度仍下降約60%。對照化合物所測得之AUC 值亦產生相同結果。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上述蛋白質酪胺酸激酶分析法中，對照化合物之IC50 為46.35 //Μ。因此，IC50顯然低於化合物28。 20 當比較蛋白質酪胺酸激酶與I/cB激酶之IC50值比例 時，更顯著證實I/cB激酶之專一性已有改善。以化合物 28為例，此比例為1650 (82.5/0.05)，而當使用對照化合物 時，其比例為46·35(46·35/1·0:依據來自WO 01/30774之數 據 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1290552 五、發明說明（56) 其他實例之專一性比例與/或血漿濃度及暴露程度均可 依類似方法測定。 實例 編號 分子式 ，中性化合物 分子量 IKK IC50 50 μΜ 專一性比例' 28 C30 H26 N8 03 546.59 0.05 1650 30 C28H25FN802 524.56 0.05 > 200 33 C29H25N903 547.58 0.012 > 833 35 C27H23FN802 510.54 0.01 > 1000 36 C29H25FN10O 548.59 0.005 > 2000 42 C26H24N802S 512.60 0.009 >1110 43 C29H28N803 536.60 0.0008 > 12500 45 C28 H25 N7 〇2 491.55 0.015 > 665 47 C27H25N902 507.56 0.006 > 1665 49 C31 H31 N7 〇3 549.63 0.035 > 285 54 C28H23F3N803 576.54 0.003 > 3330 61 C28H26FN902 539.58 0,006 > 1650 63 C28 H26 N8 02 506.57 0.003 > 1000 65 C26H24N10O2 508.55 0.004 > 2500 67 C27H25N902 507.56 0.002 > 5000 >代表高於 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (4)

  1. 六、申請專利範圍 專利申請案第92122209號4 ROC Patent Application No.92122309 修正之申請專利範圍中文本替換頁·附件(二) Amended Claims in Chinese -- Encl.fTT (民國96年1月if日送呈） (Submitted on January ί| , 2007) 一種式I化合物
    R1 R4 Ο
    R3 (i) 0 5 0 1 12C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !/二 =物之立體異構型與/或式1化合物之生理 上了耐之鹽，其中 X與M相同或相異縣別獨立為N原子或CH， R1與R11相同或相異i分別獨立為一 1·氫原子， 2· F、α、I 或 Br， -(C1-C4)-烧基， -CN， -CF3， OR，其中R為氫原子或_(Ci_c:烷基， ’其中❻R6分別獨立為氫原子或瓜以 規基’ 8· C(0)-R ’其中r為氫原子或_(CpC+燒美 9.-S(0)x-R5,其中x為签數零、i或之，且二5 子或-(CVCO-烧基， R2為i•選自下列之雜芳基：3邊基吼哈从二嗣、味 4 5 6 7 59 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）
    92380B-接 …0552 …0552
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 101520 米坐°疋、味σ坐σ林、p引唾、異嗜唾、異。塞 坐唆、異呤唑、2-異噚唑啶、異噚唑咬、異 ^唑鲷、嗎咁、哼唑、1，3,4-啐二唑、啐二唑 啶二_、啐二唑酮、！，2,3,5_十塞二唑_2_氧化 物氧代-4,5-二氫-[1，3,4]噚二唾、5-氧代_ 塞二唾、六氫^井、^井、吼唾、η比唾 啩、吡唑啶、嗒畊、嘧啶、四唑、噻二唑、 塞唾、硫嗎Π林、三唾或三唾_，及 該雜芳基係未經取代或經分別獨立選自下列 之取代基取代一次、兩次或三次： U -C(〇)-R5，其中R5為氫原子或_(c广c+ 燒基， h2 -(CrC4)-院基， 1·3 -0-R，其中r為氫原子或燒 基， I·4 -N(R5)-R6，其中R5與R6分別獨立為氫 原子或-(CVC4)-烷基， 1·5鹵素，或 1.6酮基， 2· -C(0)-〇R5，其中R5為氫原子或-(CrC4)-烷 基，或 3· -C(0)-N(R7)-R8，其中R7與R8分別獨立為氫 原子、-(C1-C4)-烧基-OH、-〇-(Ci-C4)-烧基或· (C1-C4-烧基）， -60 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552 六、申請專利範圍 R3為氫原子或-(CrC4-烷基）， R4為1.選自下列之雜芳基：σ比洛、呋喃、噻吩、咪 口坐、^比口坐、口号°坐、異' 口号口坐、口塞口坐、異口塞σ坐、 四唾、1，2,3,5-崎喧二唾-2-氧化物、三。坐酮、 5 4二唾酮、異崎ϋ坐嗣、σ寻二ti坐σ定二酮、三 ti坐、3-經基吼洛-2,4-二Μ、5-氧代-1，2,4-口塞二 峻、ϋ比U定、α比α井、嘴咬、TJ引σ朵、異,σ朵、口引 ϋ坐、敵13井、ϋ奎17林、異0奎嘴、0奎4 σ林、唆唾 咁、噌咁、β-咔咁及此等雜環基之苯並稠合 10 環戊衍生物或環己衍生物， 其中雜芳基係未經取代或經分別獨立選自下 列之取代基取代一次、兩次或三次：-(crc5)-烧基、-(crc5)-烧氧基、鹵素、石肖基、胺基、 三氟甲基、羥基、羥基-(crc4)-烷基、亞曱二 15 氧基、伸乙二氧基、曱醯基、乙醯基、氰 基、羥羰基、胺羰基或-(crc4)-烷氧羰基，或 2.選自下列之芳基：苯基、萘基、1-萘基、2-萘 基、聯苯基、2-聯苯基、3-聯苯基與4-聯苯 基、蒽基與苟基，且 20 該芳基係未經取代或經分別獨立選自下列之 取代基取代一次、兩次或三次·· -(crc5)-烧 基、-(C1-C5)-烧氧基、鹵素、石肖基、胺基、二 氟甲基、羥基、羥基-(crc4)-烷基、亞甲二氧 基、伸乙二氧基、甲酿基、乙酿基、氛基、 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    1290552 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 羥羰基、胺羰基或-(crc4)-烷氧羰基。 2·根據申請專利範圍第丨項之式I化合物，其中 X與Μ相同或相異，分別獨立為n原子或CH， R1與R11相同或相異且分別獨立為 5 1.氫原子， 2. F、Cl、I 或 Br， 3· -(Ci-C4)_烧基，
  2. 4. -CN，
  3. 5· -CF3，
  4. 6· -OR5 ’其中R5為氫原子或_(Cl_c4)_烷基， 7· -N(R5)-R6，其中R5與R6分別獨立為氫原子或_(CrC4)· 说基’ 8· -C(0)-R5，其中R5為氫原子或-(CrQ)·烷基，或 9· -S(0)x-R5，其中X為整數零、1或2，且R5為氫原 15 子或-(CrC4)-烧基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為1 ·選自下列之雜芳基：咪β坐、異嗔峻、異吟 唑、2-異啐唑啶、異噚唑啶、異崎唑酮、 1，3,4-畤二唑、啐二唑啶二酮、啐二唑 _、噚唑、5_氧代·4,5_二氫^,3,4]畤二唑、 2〇 四唑、噻二唑、噻唑、三唑或三唑酮，且該 雜芳基係未經取代或經分別獨立選自下列之 取代基取代一次'兩次或三次： 1.1 酮基， 1·2 F、Cl、I 或 Br，或 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公愛） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552 六、申請專利範圍 1.3 -(CrC2)-烷基，或 2· -C(0)-N(R7)-R8，其中R7與R8分別獨立為氫 原子、-(C「C4)-烷基-OH、-0-(CrC4)-烷基或-(CrC4)-烷基， 5 R3為氫原子、甲基或乙基， R4為1 ·選自衍生自σ比咬、吼。井、嘴唆、塔111井、π比 口各、吱喃、嗔吩、咪唾、吼°坐、吟嗤、異口夸 ϋ坐、υ塞υ坐、三n坐或異σ塞嗤之未飽和、部份飽 和或完全飽和環之雜芳基，其中該雜芳基係 10 未經取代或經分別獨立選自下列之取代基取 代一次、兩次或三次：-(crc4)-烷基、_(crc4)-烷 氧基、F、cn、I、Βι*、硝基、胺基、三氟甲 基、羥基、羥基-(crc4)-烷基、亞甲二氧基、 伸乙二氧基、甲醯基、乙醯基、氰基、經幾 15 基、胺叛基或-(C1-C4)-烧氧魏基’或 2.苯基，且該苯基係未經取代或經分別獨立選 自下列之取代基取代一次、兩次或三次：F、 α、I、Br、CF3、-OH、-(CrC4)-烷基或-(CrC4)-烧氧基。 20 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中： 該式I化合物為N-[(S)-2-二苯基胺基-1-(5-氧代-4,5-二 氫[1，3,4]崎二唑-2-基）乙基]-2-(2-曱基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧醯胺， N-{ 1 -胺甲酿基-2-[(4-氣苯基）吼°定-2 -基胺基]乙基}-2_ -63 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
    A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552 六、申請專利範圍 (2-甲基-胺基。密咬-斗-基)-1Η*Ί卜朵-5-竣酿胺’ N-[(S)-1 -(5-氧代-4,5-二氫-1,3，4-啐二唑-2-基)-2-(苯基 吼啶-2-基胺基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲 哚-5-羧醯胺， 5 N-{1-胺甲醯基_2-[(4-氟苯基）吼啶-2-基胺基]乙基}-2- (2-胺基-嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， N-[2_[(4-氟苯基户比啶-2-基胺基Η-(4H-[ 1，2,4]三唑-3-基）乙基]-2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基）-1H-吲哚-5-羧醯 胺， 10 N-[l-胺甲酿基-2-(苯基111 塞11 坐-2-基胺基）乙基]-(S)-2-(2_ 甲基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， N-[l-甲氧基胺甲醯基-2-(苯基吼啶-2-基胺基）乙基]-(S)-2-(2-甲基-胺基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， N-{1-胺甲醯基-2-[(苯基户比啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-胺 15 基嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5-羧醯胺， N-{1-胺甲醯基-2-[(苯基）嘧啶-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲 基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-吲哚-5_羧醯胺， N-[l-(2-羥乙基胺甲醯基)-2-(苯基嘧啶-2-基胺基）乙基]-2-(2-甲基胺基痛咬-4-基引。朵-5-魏酿胺’ 20 (S)-2- {[2-(2-甲基胺基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羰基]胺 基}_3_[苯基-(4-二氣曱基嘴咬-2-基)胺基]丙酸’ N-{ 1 -胺甲酿基-2-[(4-氣苯基)-(5-甲基嘴唆-2-基）胺基] 乙基}-2-(2-甲基胺基喊唆-4-基竣酿胺’ N - ((S)-1-胺曱醯基-2-二苯基胺基乙基)-2-(2-甲基胺基 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
    1290552 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺， N-{1 -胺甲酿基-2-[(苯基）嘴ϋ定-2 -基胺基]乙基}-2-(2-甲 基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺，或 Ν-{1 -胺甲酿基-2-[(苯基）ϋ比σ定-2-基胺基]乙基}-2-(2-甲 5 基胺基-嘧啶-4-基)-1Η-苯並咪唑-5-羧醯胺。 4. 一種製備根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項 之式I化合物之方法，其包括 a)由式IV化合物 R1 10
    、R4 (IV) R2 NH. 15 其中IU、R2與R4如上述式I中之定義，與式III 化合物之醯基氯或活化酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
    D1 (III) 其中D1為-COOH且Rll、X、Μ與R3如上述式I 中之定義， 於鹼之存在下或若適當時，於含脫水劑之溶液之存 在下反應，並轉化產物形成式I化合物， -65 -
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290552
    )刀離方4 a)所製得之式I化合物，形成純對映異構 物’依據該式I化合物之化學結構，以對映異構型 出現’採用與純對映異構性酸或鹼形成鹽之方法、 5 力對掌性固定相上進行層析法或使用純對掌性對映 異構性化合物（如〔胺基酸）進行衍化，分離所得之 2對映異構物，並脫除對掌性獅基團，或 C) 1離出方法a)或b)所製備之純型S I化合物，或當 含有酸性或鹼性基團時，可轉化成生理上可耐受之 鹽類。 1〇 5· 一種用於預防及治療所有涉及ΙκΒ激酶活性提高之疾 病的醫藥’其包含有效量之至少—種式！化合物與/或 =I化合物之生理上可耐受之鹽與/或式丨化合物可視 需要存在之立體異構型，及醫藥上適用且生理上可耐 受之載劑物質、添加物與/或其他活性化合物及輔助物 15 質。 6_ 一種以根據申請專利範圍第1至3項中一項或多項之 式I化合物於製造醫藥供預防及治療所有涉及ΙκΒ激 酶活性提高之疾病上之用途。 7·根據中請專利範圍第6項之用途，其中該疾病為運動 20 部位之慢性疾病如：發炎性、免疫性或代謝所媒介之 急性與慢性關節炎、關節病、類風濕關節炎，或退化 性關節疾病如··骨關節病、椎關節強直、η型糖尿 病、發炎性腸部疾病、關節創傷後軟骨流失或因半月 板或膝蓋骨受傷或韌帶斷裂後之關節相當長期無法移 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公愛）
    1290552 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 10 動所致之軟骨流失，或結締組織疾病如：膠原性疾病 與牙周病，肌痛及骨代謝障礙，或因腫瘤壞死因子α (TNFa)過度表現或TNFa濃度提高所致之疾病， 如：惡病質、多發性硬化、顱與腦創傷、克隆氏症 (Crohn’s disease)與腸潰瘍，或如：動脈硬化症、狹 窄、潰瘍、阿茲海默氏症、肌肉分解、癌症、心肌梗 塞、痛風、敗血病、敗血性休克、内毒性休克、病毒 感染如：流感、肝炎、HW感染、AIDS等疾病，或因 腺病毒或疱疹病毒引起之疾病，寄生蟲感染如：瘧疾 或麻風，真產或酵母菌感染，腦膜炎，慢性發炎性肺 病如：慢性氣管炎或氣喘，急性呼吸窘迫症候群、急 性滑膜炎、肺結核、乾癣、糖尿病、治療器官接受者 對抗移植H官之急性或慢性排斥反應，慢性移植物對 抗宿主疾病及發炎性血管疾病。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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