PT2233483E - Derivados de indole ou de benzimidazole para a modulação da iκb cinase e produtos intermédios para a sua preparação - Google Patents

Derivados de indole ou de benzimidazole para a modulação da iκb cinase e produtos intermédios para a sua preparação Download PDF

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PT2233483E
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amino
hydrogen atom
pyrimidin
residue
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PT10163200T
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Gerhard Jaehne
Olaf Ritzeler
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ÍNDOLE OU DE BENZIMIDAZOLE PARA A MODULAÇÃO DA IkB CINASE E PRODUTOS INTERMÉDIOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A invenção refere-se a derivados de indole ou de benzimidazole que inibem a IkB cinase, a processos para a sua preparação e à utilização dos mesmos como produtos farmacêuticos. Reivindicam-se aqui produtos intermédios para a preparação destes compostos que representam iqualmente uma parte da invenção. As partes da descrição que não se referem aos produtos intermédios reivindicados, servem para explicar a invenção como um todo.
No pedido de patente WO 94/12478 descrevem-se, entre outros, derivados de indole que inibem a agregação de plaquetas sanguíneas. Nos pedidos de patente WO 01/00610 e WO 01/30774 descrevem-se derivados de indole e de benzimidazole capazes de modular o NFkB. O NFkB é um factor de transcrição heterodimérico capaz de activar um grande número de genes que codificam, entre outros, citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1, IL-2, TNFa ou IL-6. O NFkB encontra-se no citoplasma de células na forma complexada com o seu inibidor IkB de ocorrência natural. A estimulação de células, por exemplo, por citocinas, conduz à fosforilação e subsequente degradação proteolítica de IkB. Esta degradação proteolítica conduz à activação de NFkB, que migra 1 subsequentemente para o núcleo da célula e activa aí um grande número de genes pró-inflamatórios.
Em doenças como a artrite reumatóide (na inflamação), osteoartrite, asma, enfarte cardíaco, doenças de Alzheimer, diabetes do tipo II, síndrome do intestino irritável ou arteriosclerose, o NFkB está activado para além da magnitude normal. A inibição do NFkB é também útil na terapia do cancro, uma vez que esta é aí empregue isoladamente ou para o reforço da terapia com agentes citostáticos. Foi possível mostrar que produtos farmacêuticos, tais como os glucocorticóides, salicilatos ou sais de ouro, que são empregues na terapia do reumatismo, actuam de forma inibidora em diversos locais na cadeia de sinais de activação do NFkB ou interferem directamente com a transcrição dos genes. 0 primeiro passo na cascata de sinais mencionada é a degradação do IkB. Esta fosforilação é regulada pela IkB cinase específica. Até à data não são conhecidos quaisquer inibidores que inibam especificamente a IkB cinase. A desvantagem dos inibidores de IkB conhecidos é frequentemente o facto de carecerem de especificidade para inibir uma única classe de cinases. A maioria dos inibidores da IkB cinase, por exemplo, inibe várias cinases diferentes simultaneamente, porque os domínios catalíticos destas cinases apresentam estruturas semelhantes. Consequentemente os inibidores actuam, de forma indesejada, sobre muitas enzimas incluindo algumas com funções vitais. 2
No pedido de patente WO 01/30774 descrevem-se já derivados de índole capazes de modular o NFkB e que apresentam um forte efeito inibidor sobre a IkB cinase. Os compostos divulgados no documento WO 01/30774, que são descritos nos exemplos, revelam contudo também um forte efeito inibidor sobre outras cinases, tais como a proteína cinase dependente de cAMP, a proteína cinase C ou a caseína cinase II. Quando se melhora a especificidade, alguns destes derivados de indole revelam contudo a redução da inibição da IkB cinase. Além disso, o nível no plasma sanguíneo alcançável com os compostos divulgados no documento WO 01/30774 não é suficiente para uma aplicação oral destes derivados.
Numa tentativa de obter compostos eficazes para o tratamento da artrite reumatóide (na inflamação), osteoartrite, asma, enfarte cardíaco, doenças de Alzheimer, doenças cancerosas (potenciamento de terapias com agentes citotóxicos) ou arteriosclerose, verificou-se agora que os derivados de indole e de benzoimidazole de acordo com a invenção, não apresentam as desvantagens mencionadas acima. Os derivados de indole e de benzoimidazole de acordo com a invenção são fortes inibidores da IkB cinase, inibindo neste caso as cinases de forma muito selectiva e apresentam um nível elevado no plasma sanguíneo após toma oral. 3 A invenção refere-se por conseguinte, ao composto da
fórmula I
e/ou a uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou a um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I, em que X e M são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de N ou CH, RI e Rll são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, 4 8. -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (C1-C4) , ou 9. -S(0)x-R5, onde x é o número inteiro zero, 1 ou 2 e R5 é átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , R2 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo 3-hidroxipirro-2, 4-diona, imidazole, imidazolidina, imidazolina, indazole, isotiazole, isotiazolidina, isoxazole, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazole, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazole, 5-oxo-4,5-di-hidro- [ 1,3,4]oxadiazole, 5-oxo-l,2,4-tiadiazole, piperazina, pirazina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazole, tiadiazole, tiazole, tiomorfolina, triazole ou triazolona, e o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com 1.1 -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 1.2 -alquilo (C1-C4) , 1.3 -0-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (C1-C4) , 1.4 —N (R5) -R6, onde R5 e R6 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 1.5 halogéneo ou 5 1.6 resíduo ceto 2. -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (Ci-C4) , 3. -C(0)-0R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (C1-C4) , ou 4. -C (0)-N (R7)-R8, onde R7 e R8 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquil (C1-C4) -OH, -0-alquilo (C1-C4) ou -alquilo (C1-C4) , R3 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , R4 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, tetrazole, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazole, triazolona, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazole, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-l, 2,4-tiadiazole, piridina, pirazina, pirimidina, indole, isoindole, indazole, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, β-carbolina e derivados fundidos com um anel benzeno, derivados ciclopenta, ou derivados ciclo-hexa destes resíduos heteroarilo, em que o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo (C1-C5) , -alcoxilo (C1-C5) , 6 halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4) , metilenodioxilo, etilenodioxilo, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo ou -alcoxi(C1-C4)carbonilo, ou 2. um resíduo arilo do grupo fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-bifenililo, 3-bifenililo e 4-bifenililo, antrilo ou fluoroenilo, e o resíduo arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo (C1-C5) , -alcoxilo (C1-C5) , halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi- alquilo (C1-C4) , metilenodioxilo, etilenodioxilo, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo ou -alcoxi(C1-C4)carbonilo. A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula I, em que X e M são iguais ou diferentes e representam, independentemente um do outro, átomo de N ou CH, RI e Rll são definidos como acima em 1. a 9., R2 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo imidazole, isotiazole, isoxazole, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidindiona, 1,2,3,5-oxadiazolona, oxazole, 5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazole, tetrazole, tiadiazole, tiazole, 7 triazole ou triazolona, e o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com 1.1 resíduo ceto, 1.2 halogéneo ou 1.3 -alquilo (C1-C2) , ou 2. -C (0)-N (R7)-R8, onde R7 e R8 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio, -alquil (C1-C4)-OH, -0-alquilo (C1-C4) ou -alquilo (C1-C4) , R3 representa átomo de hidrogénio, metilo ou etilo, R4 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo dos anéis insaturados, parcialmente saturados ou completamente saturados, que derivam de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, triazole ou isotiazole, em que o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo (C1-C4) , -alcoxilo (C1-C4) , F, Cl, I, Br, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4) , metilenodioxilo, etilenodioxilo, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, -alcoxi(C1-C4)carbonilo, ou aminocarbonilo ou 2. fenilo, e o fenilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com F, Cl, I, Br, CF3, -OH, -alquilo (C1-C4) ou alcoxilo (C1-C4) . A invenção refere-se ainda ao composto [ (S)-2-difenilamino-l-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3, 4]oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboxílico, {l-carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carboxílico, [ (S)-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboxílico, {l-carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carboxílico, [2 —[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-l-(4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboxílico, [l-carbamoil-2-(fenil-tiazol-2-il-amino)-etil]-amida do ácido (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico, [l-metoxicarbamoil-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido (S)-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carboxílico, {l-carbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico, {l-carbamoil-2-[(fenil)-pirimidil-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico, 9 [1-(2-hidroxi-etilcarbamoil)-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico, ácido (S) — 2 —{ [2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carbonil]-amino}-3-[fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-propiónico, {l-carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboxílico, ((S)-l-carbamoil-2-difenilamino-etil)-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxílico, {l-carbamoil-2-[(-fenil)-pirimidin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5- carboxilico ou {l-carbamoil-2-[(-fenil)-piridin-2-il-amino]-etilj-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5- carboxilico. 0 termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "-alquilo(Ci-C5)" ou "-alcoxilo(Ci-C5) " significa resíduos hidrocarbonados cuja cadeia carbonada é linear ou ramificada e contém 1 até 5 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, n-butilo, pentilo ou terc-butilo. A expressão "resíduo heteroarilo do grupo dos anéis insaturados, parcialmente saturados ou completamente saturados, que derivam de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole" significa, por exemplo, compostos como a piperazina, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, tetra-hidropiridina, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, isotiazolina, isotiazolidina, tetra-hidro-1,4-tiazina ou piperidina. 10 A preparação dos compostos da fórmula I efectua-se, por exemplo, tal foi como descrito nos pedidos de patente WO 01/00610 e WO 01/30774. As substâncias de partida das transformações químicas são conhecidas ou passíveis de ser facilmente preparadas segundo métodos conhecidos da literatura. A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação do composto da fórmula I e/ou de uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I, que é caracterizado pela a) transformação de um composto da fórmula IV,
onde Rl, R2 e R4 são definidos como na fórmula I, com um cloreto de ácido ou com um éster activado do composto da fórmula III, R11 R3'
(III) em que Dl é -C00H e Rll, X, M e R3 sao definidos como na fórmula I, na presença de uma base ou eventualmente de um 11 desidratante em solução, e conversão num composto da fórmula I, b) separação de um composto da fórmula I preparado segundo o processo a) , que devido à sua estrutura química ocorre em formas enantioméricas, nos enantiómeros puros, por formação de sais com ácidos ou bases enantiomericamente puros, cromatografia em fases estacionárias quirálicas, ou derivatização por meio de compostos quirálicos enantiomericamente puros, tais como aminoácidos, separação dos diastereómeros assim obtidos, e dissociação dos grupos auxiliares quirálicos, ou c) isolamento do composto da fórmula I preparado segundo os processos a) ou b) na forma livre ou, no caso da presença de grupos ácidos ou básicos, por conversão em sais fisiologicamente aceitáveis.
A preparação dos derivados do ácido indolecarboxílico ou benzimidazolecarboxílico efectua-se segundo um dos métodos descritos em Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", volume E6-2A e E6-2B, respectivamente. Para a preparação dos derivados do ácido indolecarboxílico ou benzimidazoecarboxílico da fórmula III é assim possível transformar, de um modo preferido, ácidos hidrazinobenzóicos e arilcetonas, ou heteroarilcetonas, na presença de ácido polifosfórico, como solvente, a 145 °C. A preparação dos ácidos hidrazinobenzóicos necessários efectua-se segundo métodos familiares ao especialista, p. ex. a partir das correspondentes anilinas do ácido benzóico; as arilcetonas, ou heteroarilcetonas, são igualmente preparadas segundo métodos familiares ao especialista, p. ex. a partir dos correspondentes 12 cloretos de ácidos ou nitrilos por transformaçao com, p. ex., compostos organo-metálicos.
Para a condensação dos compostos da fórmula IV com os da fórmula III utiliza-se vantajosamente os métodos de acoplamento da química de péptidos bem conhecidos em si pelo especialista (ver, p. ex., Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 15/1 e 15/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974). Consideram-se como agentes de condensação ou reagentes de acoplamento, compostos como o carbonildiimidazole, carbodiimidas, tais como a diciclo-hexilcarbodiimida ou a diisopropilcarbodiimida (DIC), o tetrafluoroborato de 0-((ciano(etoxicarbonil)-metileno)amino)-N,N,N',N'-tetrametil-urónio (TOTU) ou o anidrido do ácido propilfosfónico (PPA).
As condensações podem realizar-se sob condições padrão. Na condensação é necessário, em regra, que os grupos amino não reagentes existentes sejam protegidos por grupos de protecção reversíveis. 0 mesmo é válido para grupos carboxilo que não participam na reacção que, durante a condensação, estão de um modo preferido presentes como ésteres de alquilo(Ci-C6), ésteres benzílicos ou ésteres terc-butílicos. É desnecessária uma protecção dos grupos amino quando os grupos amino estão ainda presentes na forma de precursores, como grupos nitro ou grupos ciano e são apenas formados por hidrogenação após a condensação. Após a condensação, os grupos de protecção existentes são adequadamente dissociados. Os grupos N02 (protecção de guanidino em aminoácidos) , grupos benziloxicarbonilo e grupos benzilo em ésteres benzílicos podem ser removidos, por exemplo, por hidrogenação. Os grupos de protecção do tipo terc-butílico são dissociados em condições ácidas, enquanto o resíduo 13 9-fluoroenilometiloxicarbonilo é removido por aminas secundárias. A invenção refere-se também a produtos farmacêuticos caracterizados por um teor eficaz em, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou um sal fisiologicamente aceitável do composto da fórmula I e/ou uma forma eventualmente estereoisomérica do composto da fórmula I, em conjunto com um veiculo farmaceuticamente adequado e fisiologicamente aceitável, um aditivo e/ou outras substâncias activas e auxiliares.
Devido às propriedades farmacológicas, os compostos de acordo com a invenção são adequados para a profilaxia e terapia de todas as doenças em cujo decurso está envolvida uma actividade aumentada da IkB cinase. Incluem-se, por exemplo, doenças crónicas do aparelho motor, tais como artrites inflamatórias, agudas e crónicas, de causas imunológicas ou metabólicas, artropatias, artrite reumatóide ou doenças degenerativas das articulações, tais como osteoartroses, espondiloses, diabetes do tipo II, síndrome do intestino irritável, atrofia da cartilagem após traumatismo das articulações ou repouso prolongado das articulações após lesões do menisco, ou da rótula, ou roturas de ligamentos ou doenças do tecido conjuntivo, tais como colagenoses e doenças periodontais, mialgias e distúrbios do metabolismo ósseo, ou doenças devidas a uma sobreexpressão do factor de necrose tumoral alfa (TNFa) ou a uma concentração aumentada em TNFa, tais como caquexia, esclerose múltipla, traumatismo crânio-encefálico, doença de Crohn e úlceras intestinais, ou doenças, tais como a arteriosclerose, estenoses, ulceração, doenças de Alzheimer, deterioração muscular, doenças cancerosas (potenciamento de 14 terapias com agentes citotóxicos), enfarte cardíaco, gota, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, infecções virais, tais como a gripe, hepatite, infecções por VIH, SIDA ou doenças provocadas por adenovírus ou vírus do herpes, infecções parasitárias, tais como a malária ou lepra, infecções por fungos ou por leveduras, inflamações das meninges, doenças pulmonares inflamatórias crónicas, tais como a bronquite crónica ou asma, síndrome do desconforto respiratório agudo, sinovite aguda, tuberculose, psoríase, diabetes, tratamento de reacções de rejeição agudas ou crónicas do receptor de órgãos contra o órgão transplantado, doenças crónicas do enxerto contra hospedeiro e doenças vasculares inflamatórias. As doenças mencionadas podem ser tratadas de forma muito mais específica e com um menor espectro de efeitos secundários com os compostos empregues de acordo com a invenção, porque essencialmente só é inibida a IkB cinase. A aplicação dos produtos farmacêuticos de acordo com a invenção pode efectuar-se por aplicação oral, inalativa, rectal ou transdérmica ou por injecção subcutânea, intra-articular, intraperitoneal ou intravenosa. É preferida a aplicação oral. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um produto farmacêutico que é caracterizado pela conversão de, pelo menos, um composto da fórmula I com um veículo farmaceuticamente adequado e fisiologicamente aceitável e eventualmente outras substâncias activas, aditivas ou auxiliares adequadas numa forma de administração adequada. São formas de preparação sólidas ou galénicas adequadas, por exemplo, granulados, pós, drageias, comprimidos 15 xaropes, sumos, (micro)cápsulas, supositórios, xaropes, sumos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injectáveis, bem como preparados com libertação retardada da substância activa, em cuja preparação são utilizados adjuvantes habituais, tais como veiculos, desintegrantes, aglutinantes, agentes de revestimento, agentes de intumescimento, anti-aderentes ou lubrificantes, aromatizantes, adoçantes e solubilizantes. Indicam-se como substâncias auxiliares frequentemente utilizadas, o carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, lactoproteina, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, tais como óleo de fígado de bacalhau, óleo de girassol, óleo de amendoim ou óleo de sésamo, polietilenoglicol e solventes, tais como, por exemplo, água esterilizada e álcoois mono ou polivalentes, tal como a glicerina. Os preparados farmacêuticos são preparados e administrados, de um modo preferido, em unidades de doseamento, em que cada unidade contém uma determinada dose do composto da fórmula I de acordo com a invenção como componente activo. No caso de unidades de doseamento sólidas, tais como comprimidos, cápsulas, drageias ou supositórios, esta dose pode perfazer até aproximadamente 1000 mg, de um modo preferido entre aproximadamente 50 mg e 300 mg e, no caso de soluções para injecção em forma de ampolas, até aproximadamente 300 mg, de um modo preferido entre aproximadamente 10 mg e 100 mg. Para o tratamento de um doente adulto com um peso aproximado de 70 kg estão indicadas, consoante a eficácia do composto de acordo com a fórmula I, doses diárias entre aproximadamente 20 mg e 1000 mg de substância activa, de um modo preferido entre aproximadamente 100 mg e 500 mg. Em certas circunstâncias podem ser contudo também convenientes doses diárias mais elevadas ou mais baixas. A administração da dose diária pode efectuar-se tanto por toma 16 única, na forma de uma unidade de doseamento individual, ou então na forma de várias unidades de doseamento menores, ou também por toma múltipla de doses subdivididas em determinados intervalos.
Os produtos finais são determinados, em regra, por métodos de espectrometria de massa (FAB-MS, ESI-MS). As temperaturas são indicadas em graus célsius, TA significa temperatura ambiente (22 °C a 26 °C) . As abreviaturas utilizadas estão explicadas ou correspondem às convenções habituais. A invenção está subsequentemente explicada em maior detalhe com base em exemplos.
Exemplos de preparação A) Preparação de anilina A.l.) 2-(p-Fluoroanilino)-piridina (3)
Aqueceu-se uma mistura de 29,34 g (0,264 mole) de 4-fluoroanilina (1) e 29,98 g (0,264 mole) de 2-cloropiridina (2) durante 2 h até aos 150 °C. Após o arrefecimento até à TA, distribuiu-se entre 500 mL de NaOH 1 N e 500 mL de éster acético. Extraiu-se a fase aquosa 2 vezes com respectivamente 300 mL de éster acético e secou-se as fases orgânicas reunidas 17 com sulfato de magnésio. Após a evaporação do solvente, recolheu-se o resíduo em 500 mL de éster acético e adicionou-se cerca de 40 g de carvão activo. Deixou-se em agitação durante 10 minutos à TA e separou-se depois por filtração através de terra de diatomáceas. Lavou-se posteriormente o carvão activo 4 vezes com respectivamente 1 L de éster acético. Removeu-se o solvente no vácuo e extraiu-se o resíduo por precipitação em 120 mL de éster acético. Filtrou-se a substância sólida por sucção e secou-se a 50 °C no vácuo. Obtiveram-se 41 g de 2-(p-fluoroanilino)-piridina (3); rendimento 83%. Fórmula empírica CiiH9N2; P. M. = 188,21; MS (M+H) 189,1. RMN de (CDC13) 6,68-6, 75 (m, 2 H) , 6,88 (s, 1 H) , 7,05 (t, 2 H), 7,24-7,32 (m, 2 H), 7,43-7,49 (m, 1 H), 8,18 (d, 1 H). A.2.) 2-(Anilino)-pirimidina (6)
Obtiveram-se 9,15 g (31%) da anilinopirimidina 6 a partir de 16,2 g de anilina (4) por transformação com 2-cloropirimidina (5) análoga à descrita em A.I.). Fórmula empírica C10H9N3; P. M. = 171,08; MS (M+H) 172,2. 18 B.) Síntese de aminoácidos por via da Z-serina lactona 8 B.l.) Éster metílico do ácido (S)-2-amino-3-difenilamino-propiónico (11)
Suspendeu-se 54,8 g (0,209 mole) de trifenilfosfina em 600 mL de acetonitrilo e arrefeceu-se, sob exclusão de humidade, até aos -35 °C a -45 °C. A esta temperatura juntou-se, gota a gota, num intervalo de 50 minutos, 36,4 g (0,209 mole) de éster dietílico do ácido azodicarboxílico. Agitou-se posteriormente durante 15 minutos a -35 °C. A esta mistura, juntou-se depois lentamente, gota a gota, uma solução de 50 g (0,209 mole) de N-benziloxicarbonil-L-serina (7) em 500 mL de acetonitrilo, de modo a que a temperatura não subisse acima dos 35 °C.
Subsequentemente agitou-se durante 12 h a 5 °C. Para interromper a reacção libertou-se a solução reaccional do solvente sob pressão reduzida e purificou-se o produto bruto com 19 cromatografia de média pressão em sílica gel. (DCM/AcCN: 25/1). Após remoção do solvente obtiveram-se 20,8 g de N-benziloxi-carbonil-L-serina^-lactona (8); rendimento 45%; (ver também
Org. Synth. 1991 (70) 1 e seguintes) na forma de agulhetas finas. Fórmula empírica Cu HnN04; P. M. = 221,2; MS (M+H) 222,1. RMN de 1h (DMSO-d6) 4, 30 (m, 1H) , 4,45 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,22 (m, 2H), 7,45 (m, 5H) , 8,20 (d, J = 9,8 Hz, 1H). B.1.2.) Ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-difenilamino-propiónico (9)
Agitou-se 5,0 g (22,6 mmole) de serina-lactona (5) com 20 g (118,2 mmole) de difenilamina e aqueceu-se durante 2 h até aos 100 °C. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de média pressão em sílica gel. (DCM/metanol: 9/1, subsequentemente EE/n-heptano: 4/1). Após remoção do solvente, obtiveram-se 3,65 g (rendimento 42%) de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-difenilamino-propiónico (9) limpo. Fórmula empírica C23H22N2O4; P. M. = 390, 44; MS (M+H) 391,2. RMN de XH (DMSO-de) 3,85 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H), 4,3 (m, 1H) , 4,9 (m, 2H), 6,9 (m, 5H), 7,25 (m, 10H). B.1.3.) Éster metílico do ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-3-difenilamino-propiónico (10)
Juntou-se, gota a gota, a -5 °C, 6,5 mL (89,1 mmole) de cloreto de tionilo a 75 mL de metanol e agitou-se durante 15 min. Subsequentemente adicionou-se 3,6 g (9,22 mmole) de 20 ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-difenilamino-propiónico (9) dissolvidos em 75 mL de metanol e agitou-se 3 horas (h) adicionais à temperatura ambiente. Após a evaporação dos solventes, recolheu-se o resíduo em éster acético e extraiu-se com solução de carbonato de sódio. A purificação por meio de cromatografia instantânea (n-heptano/éster acético 7:3) forneceu 2,76 g (50% de rendimento) de éster metílico do ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-difenilamino-propiónico (10). Fórmula empírica C24H24N2O4; P. M. = 404, 47; MS (M+H) 405, 2. RMN de XH (DMSO- -de) 3, 58 (s, 3H) , 3,95 (m, 1H), 4,18 (m, 1H) , 4,4 (m, 1H) , 4, 95 (m, 2 H) , 6,9 (m, 6H) , 7,3 (m, 9H), 7, 85 (d, J = 9, • 8 Hz, 1H) . B.1.4.) Éster metílico do ácido (S)-2-amino-3-difenilamino-propiónico (11)
Para a dissociação do grupo de protecção de Z dissolveu-se 2,7 g (6,68 mmole) do derivado protegido em Z (10) em 500 mL de metanol e, sob atmosfera protectora de azoto, forneceu-se 100 mg de catalisador (10% Pd(OH)2-C). Subsequentemente deslocou-se o gás inerte com um grande excesso de átomo de hidrogénio e agitou-se durante 2 h na atmosfera de átomo de hidrogénio. Para interromper a reacção separou-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado. Obtiveram-se 1,65 g (rendimento: 91%) de éster metílico do ácido 2-amino-3-difenilamino-propiónico (11). Fórmula empírica Ci6H18N202; P. M. = 270,32; MS (M+H) 271,2. RMN de ΧΗ (DMSO-dg) 3,45 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,8 (m, 1H) , 3,95 (m, 1H), 6,9 (m, 6H), 7,3 (m, 4H). 21 Β.2.) Síntese de aminoácidos por via do ácido acrílico 13 B.2.1.) Separação dos enantiómeros
Foi possível separar os aminoácidos racémicos preparados nos seus enantiómeros por via do ácido acrílico através de HPLC preparativa com fases quirálicas tais como, p. ex., Chiralpak AD (Daicel) 100x380, TA, fluxo 300 mL/min. Foi possível determinar a pureza enantiomérica por HPLC analítica, tal como a Chiralpak-AD-H (Daicel) 4,6x250, 30 °C, fluxo 1 mL/min, temperatura ambiente). B.2.2.) Éster metílico do ácido (3-(Ν-4-fluorofenil N 2 piridil)-amino)-2-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (14)
22 B.2.2.1.) Éster metílico do ácido 2-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-acrílico (13)
Dissolveu-se 50 g (0,228 mole) de Boc-serina (12) em 300 mL de acetonitrilo. Juntou-se 107 g (0,493 mole) de Boc-anidrido e 2,64 g (22 mmole) de DMAP. Agitou-se durante a noite à TA, removeu-se o solvente no vácuo e recolheu-se o resíduo em 500 mL de éster acético. Lavou-se a fase orgânica com 500 mL de HC1 1 N e secou-se com sulfato de magnésio. Obtiveram-se 23 g do ácido acrílico 13 por cristalização a partir de 200 mL de heptano a -30 °C e após filtração por sucção. Concentrou-se a água-mãe e dissolveu-se o resíduo em 140 mL de acetonitrilo. Juntou-se 31 g (0,142 mole) de Boc-anidrido e 1,26 g (10 mmole) de DMAP. Após aquecimento até aos 50 °C, durante 8 h, removeu-se o solvente no vácuo e recolheu-se o resíduo em 500 mL de éster acético. Lavou-se a fase orgânica com 400 mL de HC1 1 N e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após remoção do solvente no vácuo, obtiveram-se 31,5 g adicionais do acrilato 13 por cristalização a partir de heptano. Rendimento 54,5 g (0,181 mole) 79%. Fórmula empírica C14H23NO6,· P. M. = 301,34; MS ((M*2)+Na+) 625, 7. RMN de ΧΗ (DMSO-d6) 1,40 (s, 18 H) , 3,74 (s, 3 H), 5,85 (s, 1 H), 6,28 (S, 1 H). B.2.2.2.) Éster metílico do ácido (3-(Ν-4-fluorofenil-N-2-piridil)-amino)-2-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (14)
Misturou-se 11,5 g (38,2 mmole) de acrilato 13 com 7,2 g (38,2 mmole) de anilina 3 e 37,3 g (114 mmole) de carbonato de césio. Juntou-se 100 mL de acetonitrilo e agitou-se durante 23 2 dias a 55 °C. Em seguida agitou-se durante mais 2 dias à TA. Filtrou-se as substâncias sólidas por sucção através de terra de diatomáceas e lavou-se 3 vezes com respectivamente 100 mL de acetonitrilo. No vácuo, removeu-se as fases orgânicas reunidas do solvente e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 4:1. Rendimento: 14 g (75%) de 14. Fórmula empírica C25H32FN3O6; P. M. = 489,55; MS (M+H) 490, 6. RMN de ΤΗ (CDC13) 1,28 (s, 18 H) , 3,72 (s, 3 H) , 4,25 (dd, 1 H) , (dd, 1 H), 5,83 (dd, 1 H), 6, 22 (d, 1 H), 6,56- \—1 kO kO 1 H) , 7,05-7,12 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 3 H), 8,18 (d, 1 H) . B.2.3.) Éster metílico do ácido (3-(N-fenil-N-2-pirimidil)-amino)-2-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (15)
Obtiveram-se 3 g (7%) do aminoácido 15 a partir de 35 g de 6 numa realização análoga à descrita em B.2.2.2.). Fórmula empírica C24H32N4O6; P. M. = 472,23; MS (M+H) 473, 1. 24 C.) Síntese do esqueleto heterocíclico
C.l.) Síntese do esqueleto de índole: Ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carboxílico (20) C.l.l.) 1-Dimetilamino-4,4-dimetoxi-pent-l-en-3-ona (18)
Agitou-se 100 g (0,76 mole) de 3,3-dimetoxi-2-butanona (16) com 90,2 g de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (17) (0,76 mole) durante 48 h, a 120 °C. O metanol originado na reacção foi removido continuamente da solução reaccional, por destilação. A cristalização ocorreu espontaneamente quando a solução arrefeceu e tendo sido completada por adição de pouco heptano. Obtiveram-se assim 128,24 g de produto bruto 18 (rendimento 90%), que foi transformado sem purificação adicional. Fórmula empírica C9H17NO3; P. M. = 187,24; MS (M+H) 188,2. RMN de ΧΗ (DMSO-de) 1,22 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 3,10 (s, 9H) , 5,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 15 Hz, 1H). 25 (19) (19) C.1.2. ) [4-(1,1-Dimetoxi-etil)-pirimidin-2-il]-metil-amina
Dissolveu-se 1,22 g (53 mmole) de sódio em 100 mL de etanol absoluto. Em agitação, juntou-se 5,8 g (53 mmole) de cloridrato de metilguanidina e 10 g (53 mmole) de 1-dimetilamino-4,4-dimetoxi-pent-l-en-3-ona (18) e aqueceu-se à temperatura de ebulição durante 4 h. O etanol foi evaporado para se interromper a reacção. Empregou-se o produto 19 assim obtido na reacção subsequente sem purificação adicional. Rendimento 11,5 g (58 mmole, quantitativo) Fórmula empírica C9H15N3O2; P. M. = 197, 24; MS (M+H) 198,2. RMN de ΤΗ (DMSO-de) 1,45 (s, 3H) , 2,78 (s, 3H) , 3,10 (s, 6H) , 6,75 (d, J = 3 Hz, 1H), 7, 0-7, 1 (s (b) , 1H) , 8,30 (d, J = 3 Hz, 1H) . C.1.3.) Ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (20)
Em 150 mL de ácido sulfúrico a 50% adicionou-se, sob agitação à temperatura ambiente, 5 g (25 mmole) de [4-(1,1-dimetoxi-etil)-pirimidin-2-il]-metil-amina (19) e 3,85 g de ácido 4-hidrazinobenzóico e aqueceu-se durante 4 h até aos 130 °C. O metanol originado na reacção foi removido continuamente da solução reaccional por destilação. Depois de arrefecida até aos 10 °C, verteu-se a mistura reaccional sobre 200 mL de gelo e ajustou-se um valor de pH de aproximadamente 5,5 com lixívia sódica concentrada. Separou-se por filtração o precipitado de sulfato de sódio e mistura de produto entretanto originado e extraiu-se o resíduo do filtro, várias vezes, com 26 metanol. Concentrou-se os extractos metanólicos reunidos e purificou-se o produto 20 por cromatografia instantânea (DCM/metanol 9:1). Rendimento: 0,76 g (11%) Fórmula empírica C14H13N4O2; P. M. = 268,28; MS (M+H) 269, 1. RMN de ΤΗ (DMSO-de) 2,95 (s, 3H) , 6,90 - 7,10 (s(b), 1H) , 7,18 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H), 11,85 (s, 1H), 12,40-12,60 (s(b), 1H). C.2.) Síntese do esqueleto de benzimidazole: Ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxílico (25)
C.2.1.) 4-Dimetilamino-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (22)
Agitou-se 300 g (307 mL, 2,54 mole) de metilglioxal-dimetilacetal (21) com 303 g (337 mL, 2,54 mole) de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (17) durante 4 horas (h) a 27 110 °C. O metanol originado na reacção foi removido continuamente da solução reaccional por destilação. Depois de arrefecida, extraiu-se a solução com heptano e evaporou-se os solventes. Obtiveram-se assim 303 g de produto bruto 22 (rendimento 70%) que foi transformado sem purificação adicional. Fórmula empírica CgHi5N03; P. M. = 173,21; MS (M+H) 174,1 RMN de ΤΗ (DMSO-de) 2,10 (s, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 5,19 (d (b), J = 12,8
Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 15 Hz, 1H) . C.2.2.) (4-Dimetoximetil-pirimidin-2-il)-metil-amina (23)
Dissolveu-se 0,33 g (14,4 mmole) de sódio em 50 mL de etanol absoluto. Sob agitação, juntou-se 1,57 g (14,4 mmole) de cloridrato de metilguanidina e 2,48 g (14,4 mmole) de 4-dimetilamino-1,l-dimetoxi-but-3-en-2-ona (22) e aqueceu-se à temperatura de ebulição durante 3 h. O etanol foi evaporado para se interromper a reacção. Empregou-se o produto 23 assim obtido sem purificação adicional. Rendimento 2,6 g (quantitativo). Fórmula empírica C8H13N302; P. M. = 183,21; MS (M+H) 184,1. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 2,78 (s, 6H) , 3,10 (s, 3H) , 5,02 (s,lH), 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 3 Hz, 1H). C.2.3.) 2-Metilamino-pirimidin-4-carbaldeído (24)
Dissolveu-se 10 g (54 mmole) de (4-dimetoximetil-pirimidin-2-il)-metil-amina (23) em 54 mL de ácido sulfúrico 2 N e aqueceu-se sob agitação durante 3 h até aos 80 °C. Após o arrefecimento da reacção, ajustou-se a solução reaccional 28 cuidadosamente com Na2C03 sólido a um pH de aproximadamente 9 e extraiu-se 3 vezes com etanol. Os extractos reunidos secos originaram o aldeído em título 24 com um rendimento de 60% (4,47 g), após a evaporação do solvente. Fórmula empírica C6H7N30; P. M. = 137,12; MS (M+H) 138,2. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 2,60-2, 80 (s(b), 3H) , 6,95 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,40 - 7,60 (s(b), 1H), 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H). C.2.4.) Ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H- benzoimidazole-5-carboxílico (25)
Aqueceu-se 4,3 g (31,3 mmole) de metilamina-pirimidino-4- carbaldeído (24) e 4,8 g (31,1 mmo1e) de ácido 3,4-diamino- benzóico em 300 mL nitrobenzole durante 2 h até aos 150 °C.
Depois de arrefecida até aos 0 °C, separou-se o precipitado de benzimidazole do nitrobenzole por filtração e purificou-se o produto 25 por cromatografia instantânea (DCM/metanol 4:1). Rendimento: 2,66 g (32%) Fórmula empírica C13H11N5O2; P. M. = 269,28; MS (M+H) 270,2. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 2,95 (s, 3H) , 7,50 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,70 - 9,05 (s(b), 1H). 29 D.) Produtos finais de indole D.1.) [(S)-2-Difenilamino-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxilico (28)
D.1.1.) Éster metilico do ácido 3-difenilamino-2-{ [ 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboni1]-(S)-amino}-propiónico (26)
Dissolveu-se 5,0 g (18,64 mmole) de ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (20) em 1,2 L de DMF e misturou-se sucessivamente com 7,9 g (24,08 mmole) de TOTU e 7,9 mL (46,45 mmole) de etildiisopropilamina. Agitou-se durante 20 min a 5 °C e juntou-se, à solução, 0,73 g (3,28 mmole) de éster metilico do ácido (S)-2-amino-3-difenilamino- 30 propiónico (11). Após 15 h de agitação, concentrou-se sob pressão reduzida, recolheu-se o residuo em n-butanol e extraiu-se a fase orgânica com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio para separar os produtos secundários. Depois de se secar a fase orgânica com MgS04 e de concentrá-la, isolou-se o éster metilico do composto em titulo 26 por cromatografia instantânea em sílica gel (DCM:MeOH= 19:1). Rendimento: 4,3 g (98%) Fórmula empírica CsotbsNgCb; P. M. = 520,22; MS (M+H) 521,3. RMN de ΧΗ (DMSO-de) 2,95 (s(b), 3H) , 3,60 (s, 3H) , 4,19-4,58 (m, 4,85 (g, 1H) , 6,90-7,10 (m, 7H), 7, 18 (d, J = 3 Hz, 1H) , -7,40 (m, 5H) , 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 4,5 1H), 8,05 (s, 1H), 8,35 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 3, 75
Hz, 1H), 11,85 (s, 1H) . D . 1.2 . ) ( (S)-2-Difenilamino-1-hidrazin-carboniletil)-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (27)
Dissolveu-se 1,0 g (1,92 mmole) de éster metilico do ácido 3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-índole-5-carbonil]-(S)-amino}-propiónico (26) em 10 mL de metanol, misturou-se com 0,48 g (9,95 mmole) de hidrato de hidrazina e agitou-se durante 15 h à TA. Separou-se por filtração o precipitado do produto (0,3 g) da água-mãe. A partir da água-mãe concentrada isolou-se hidrazida 27 (0,1 g) adicional por cromatografia instantânea em sílica gel (DCM:MeOH= 19:1). Rendimento: 0,4 g (40%) Fórmula empírica C29H28N8O2; P. M. = 520,6; MS (M+H) 521,4. RMN de ΤΗ (DMSO-de) 2,95 (s(b), 3H), 4, 02-4, 58 (m, 2H) , 4,4 (s, 2H), 4,85 (g, 1H), 6,90-7,10 (m, 7H) , 7,18(d, J = 3 Hz, 1H) , 31 7, 20-7, 45 (m, 5H) , 7,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,35 (s(b), 1H), 9,30 (s, 1H), 11,70 (s, 1H). D . 1.3 . ) [(S)-2-Difenilamino-1-(5-oxo-4, 5-di-hidro-[ 1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (28)
Suspendeu-se 200 mg (0,384 mmole) de ((S)-2-difenilamino-1-hidrazincarbonil-etil)-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (27) em 20 mL de cloreto de metileno e, a 0 °C, juntou-se gota a gota, sob agitação, uma solução a 20% de fosgénio em tolueno (0,398 mmole). Agitou-se durante 15 h adicionais à temperatura ambiente e concentrou-se o solvente. Isolou-se subsequentemente a oxadiazolona 28 por cromatografia instantânea em sílica gel (DCM:MeOH= 9:1). Rendimento: 160 mg (76%) Fórmula empírica C30H26N8O3; P. M. = 546,6; MS (M+H) 547, 3. RMN de ΤΗ (DMSO-d6 ) 2, , 95 (s(b), 3H) , 4,02-4,58 (m, 2H) , 4, 85 (q, 1H) , 6, 90- 7, 10 (m, 7H) , 7,15 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,20 - 7, 40 (m, 6H) , 7, 52 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 4 ,5 Hz, 1H) , 8, 10 (s, 1H ) , 8, 92 (d, J = 3 Hz, 1H), 11,78 (s, 1H), 12,15- 12, 40 (s(b), 1H) . 32 D .2.) {l-Carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (30)
D.2.1.) Éster metílico do ácido 3-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carbonil]-amino}-propiónico (29)
Dissolveu-se 0,75 g (1,53 inmole) de 14 em 10 mL de dioxano e arrefeceu-se até aos 0 °C. Juntou-se 10 mL de HC1 4 N em dioxano, deixou-se a temperatura alcançar a TA num intervalo de 2 h e agitou-se posteriormente durante 12 h. Removeu-se o solvente no vácuo. Recolheu-se o resíduo em 10 mL de DMF (solução A) . Dissolveu-se 617 mg do ácido 20 em 2 0 mL de DMF e arrefeceu-se até aos 0 °C. Juntou-se 1,05 g de HATU, bem como 1,6 mL de DIEA. Após 40 minutos em agitação a 0 °C, juntou-se a 33 solução A. Deixou-se subir a temperatura até à TA e agitou-se posteriormente durante 4 h. Removeu-se o solvente no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 100 mL de solução saturada (sat.) de NaHC03 e 100 mL de éster acético. Extraiu-se a fase aquosa, 3 vezes, com respectivamente 50 mL de éster acético e lavou-se as fases orgânicas reunidas com 100 mL de solução saturada de NaCl. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio. Removeu-se o solventes no vácuo e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 1:3. Obtiveram-se 560 mg (68%) do éster 29. Fórmula empírica C29H26FN7O3; P. M. = 539,57; MS (M+H) 540,2. D . 2.2 . ) {l-Carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il- amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboxílico (30)
Dissolveu-se 320 mg (0,593 mmole) do éster 29 a 0 °C em 50 mL de metanol saturado em amoníaco. Deixou-se em agitação durante 24 h e deixou-se a temperatura alcançar a TA. Removeu-se os solventes no vácuo e extraiu-se o resíduo por agitação a partir de 5 mL de éster acético. Filtrou-se a substância sólida por sucção e secou-se a 50 °C no vácuo. Obtiveram-se 270 mg (87%) da amida 30. Fórmula empírica C28H25FN802; P. M. = 524, 56; MS (M+H) 525, 2. RMN de XH (DMSO -d6) 2,· 45 (s, 3 H) , 4,10 (d, 1 H) , 4,52- -4,66 (m, 2 H) , 6,26 (d, 1 H) , 6- , 77 (t, 1 H), 7 , 02 (bs, 1 H) , 7, 09 -7, 17 (m, 2 H) , 7, 22- 7,32 (m, 5 H), 7,38- -7, 46 (m, 1 H) , 7, 47 -7, 58 (m, 3 H) , 7, 92 (s, 1 H ), 8,27-8,36 (M, 2 H), 8,59 (d, 1 H ) , 11, 70 (s, 1 H) 34 D.3.) [ (S)-l-(5-Oxo-4,5-di-hidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (33)
D.3.1.) Ester metílico do ácido (3-(N-fenil-N-2-piridil)-amino)-2-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (31)
Misturou-se 4,96 g (16,5 mmole) de acrilato 13 com 5,6 g (32,9 mmole) de 2-anilinopiridina e 32,16 g (98,7 mmole) de carbonato de césio. Juntou-se 50 mL de acetonitrilo e agitou-se durante 2 dias a 45 °C. Filtrou-se a substância sólida por sucção através de terra de diatomáceas e lavou-se 3 vezes com respectivamente 100 mL de acetonitrilo. Concentrou-se as fases 35 orgânicas reunidas e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éter dietílico 1:1. Obtiveram-se 5,66 g (73%) do éster 31. Fórmula empírica C25H33N3O6,· P. M. = 471,56; MS (M+H) 472,2. D. 3.2.) A separação dos enantiómeros efectuou-se como descrito em B.2.I.). D.3.3.) Éster metílico do ácido 2-{[2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carbonil]-amino}-3-(fenil-piridin-2-il-amino)-propiónico (32)
Dissolveu-se 2,9 g do enantiómero S de 31 em 30 mL de dioxano e arrefeceu-se até aos 0 °C. Juntou-se 30 mL de HC1 4 N em dioxano, deixou-se alcançar a TA e agitou-se posteriormente durante 12 h. Removeu- se 0 solvente no vácuo. Recolheu-se 0 resíduo em 30 mL de DMF (solução A) . Dissolveu-se 2, 47 g (9,2 mmole) do ácido 20 em 50 mL de DMF e arrefeceu-se até aos 0 °C. Juntou-se 4,21 g de HATU, bem como 6,4 mL de DIEA. Após 45 minutos em agitação a 0 °C, deixou-se alcançar a TA e juntou-se a solução A. Agitou-se durante 12 h à TA. Removeu-se o solvente no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 300 mL de solução sat. de NaHC03 e 300 mL de éster acético. Extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com respectivamente 100 mL de éster acético e lavou-se as fases orgânicas reunidas com 400 mL de solução sat. de NaCl. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio. Removeu-se os solventes no vácuo e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 1:3. Obtiveram-se 1,78 g (55%) do éster 32. 36 Fórmula empírica C29H27N7O3; P. M. = 521,58; MS (M+H) 522,2. D.3.4.) [(S)-l-(5-Oxo-4,5-di-hidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (33)
Dissolveu-se 1,78 g (3,4 mmole) do éster 32 em 3 0 mL de MeOH. Juntou-se 0,83 mL de hidrato de hidrazina e agitou-se durante 5 h a 40 °C. Em seguida juntou-se 1,6 mL adicionais de hidrato de hidrazina e agitou-se durante 15 h à TA. Removeu-se os solventes no vácuo e recolheu-se o resíduo em 80 mL de diclorometano. Juntou-se 3,2 mL de uma solução a 20% de fosgénio em tolueno e agitou-se durante 3 dias. Em seguida removeu-se o solvente no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 80 mL de água e 80 mL de éster acético. Isto levou à precipitação de uma substância sólida a qual foi separada por sucção. Concentrou-se a fase orgânica e reuniu-se o resíduo com a substância sólida e submeteu-se à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 1:5. Obtiveram-se 390 mg (21%) da oxadiazolona 33. Fórmula empírica C29H25N9O3; P. M. = 547, 58; MS (M+H) 548,2 RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 2,96 (s, 3 H), 4, 30 (dd, 1 H) , 4,67 (dd, 1 H), 5, 40 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 6,70-6, 75 (m, 1 H) , 6, 98 (bs, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 7, 22-7,33 (m, 4 1 ti) , 7, 38- 7, 46 (m, 3 H), 7, 52 (d, 1 H), 7, 63 (d, 1 H), 8,08 (s , 1 H) , 8,21 (d, 1 H), 8,31- 8,35 (m, 1 H) , 9 ,00 (d, 1 H), 11, 72 (s, 1 H) , 12,15 (s, 1H). 37 D .4.) {l-Carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (35)
D.4.1.) Éster metílico do ácido 3-[ (4-fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]-2-{[2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carbonil]-amino}-propiónico (34)
Obtiveram-se 370 mg (46%) do éster metílico 34 a partir de 750 mg de 14 numa realização análoga à descrita em D.2.1.). Fórmula empírica C28H24FN7O3; P. M. = 525,55; MS (M+H) 526,2. 38 D. 4.2 .) {l-Carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-piridin-2-il- amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-1H- indole-5-carboxílico (35)
Obtiveram-se 95 mg (65%) da amida 35 a partir de 150 mg de 34 numa realizaçao análoga à descrita em D.2.2.)· Fórmula empírica C27H23FN8O2; P. M. = 510,54; MS (M+H) 511,2. RMN de λΕ (DMSO-de) 4,08-4,17 (m, 1 H) , 4,54-4,65 (m, 2 H) , 6,29 (d, 1 H), 6,54 (s, 2 H), 6,74-6,80 (m, 1 H), 7,10 (s, 1H), 7,18 d, 1 H), 7,22-7,31 (m, 4 H) , 7,38-7,56 (m, 6 H) , 7,92 (s, 1 H) , 8,29-8,35 (m, 2 H), 8,74 (d, 1 H), 11,80 (s, 1 H). D.5.) [2-[(4-Fluoro-fenil)-piridin-2-il-amino]—1—(4H— [1,2,4]triazol-3-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (36)
Dissolveu-se 30 mg (0,25 mmole) de amida 35 em 10 mL de DMF.
Juntou-se 40 pL de DMF-dimetilacetal e aqueceu-se durante 4 h até aos 90 °C. Removeu-se 0 solvente no vácuo e recolheu-se 0 resíduo em 3,5 mL de ácido acético. Após adição de 2 7 pL de hidrato de hidrazina, agitou-se durante 18 h. Removeu-se o 39 solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por meio de HPLC preparativa. Obtiveram-se 84 mg (50%) do triazole 36. Fórmula empírica C29H25FN10O; P. M. = 548,59; MS (M+H) 549,2. RMN de (DMSO-d6) 3 ,04 (s, 3 h: ) , 4,36-4, 43 (m, 1 H), 4,49- 4, 59 (m, 1 H), 5,60-5,67 (m, 1 H) , 6,50 (d, 1 H), 6, 78 (t, 1 H) , 7,17-7,37 (m, 7 H) , 7,45-7,65 (m, 4 H), 8,02 (s , 1 H) , 8,19 (d, 1 H) , 8,35 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 11,85 (s, 1 H) . D.6.) [l-Carbamoil-2-(fenil-tiazol-2-il-amino)-etil]-amida do ácido S-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (42)
40 D.6.1.) Fenil-tiazol-2-il-amina (39)
Dissolveu-se 10 g (65,7 mmole) de feniltioureia 37 em 100 mL de ácido acético. Juntou-se 9,9 mL do acetal 38 e aqueceu-se durante 2 h até aos 100 °C. Removeu-se o solvente no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 300 mL de NaOH 1 N e 3 0 0 mL de éster acético. Extraiu-se a fase aquosa 2 vezes com respect ivamente 100 mL de éster acético e secou-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente e extraiu-se o resíduo por agitação a partir de 50 mL de éter diisopropílico. Filtrou-se a substância sólida por sucção e secou-se a 50 °C no vácuo. Obtiveram-se 2,5 g de anilina 39. Concentrou-se a água-mãe de éter diisopropílico e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 2:1. Por este meio obtiveram-se 3,5 g adicionais de 39. Rendimento: 6,0 g (52%). Fórmula empírica C9H8N2S; P. M. = 176,24; MS (M+H) 177,1. D.6.2.) Éster metílico do ácido (3-(N-fenil-N-2-tiazolil)-amino)-2-(di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (40) A partir de 3,8 g (12,5 mmole) de acrilato 13, 2,2 g (12,5 mmole) de anilina 39 e 20 g de carbonato de césio e analogamente à realização descrita em D.3.I.), obtiveram-se 4,5 g (75%) de éster 40. Fórmula empírica C23H31N306S; P. M. = 477,58; MS (M+H) 478,2. 41 D. 6.3.) A separaçao dos enantiómeros efectuou-se como descrito em B.2.I.). D.6.4.) Éster metílico do ácido S-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-índole-5-carboni1]-amino}-3-(fenil-tiazol-2-il-amino)-propiónico (41)
Obtiveram-se 640 mg (55%) de 41 a partir de 1,07 g (2,2 mmole) de éster 40 e 901 mg (3,3 mmole) de ácido 20 e analogamente à realização descrita em D.3.3.). Fórmula empírica C27H25N7O3S; P. M. = 527, 61; MS (M+H) 528, 1. D.6.4.) [l-Carbamoil-2-(fenil-tiazol-2-il-amino)-etil]-amida do ácido S-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carboxílico (42)
Obtiveram-se 340 mg (70%) da amida 42 a partir de 500 mg (0,95 mmole) de 41 e analogamente à realização descrita em D.2.2 . ) . Fórmula empírica C26H24N8O2S; P. M. = 512,60; MS (M+H) 513,3. RMN de ΤΗ (DMSO-d6) 2,97 (s, 3 H), 4,23-4,30 (Μ, 1 H), 4,39-4,48 (Μ, 1 H), 4,71-4,78 (m, 1 H) , 6,78 (d, 1 H) , 7,16 (d, 1 H) , 7,28-7,35 (m, 3 H) , 7,37-7,60 (m, 7 H) , 7,98 (s, 1 H) , 8,33 (d, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 11,70 (s, 1 H). 42 D.7.) [l-Metoxicarbamoil-2-(fenil-piridin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido S-2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (43)
Dissolveu-se 80 mg (0,95 mmole) de cloridrato de O-metil-hidroxilamina em 10 mL THF e arrefeceu-se até aos -40 °C.
Juntou-se, gota a gota, 0,95 mL (1,9 mmole) de uma solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio em THF. Num intervalo de 1 h deixou-se alcançar os -20 °C. Juntou-se depois, gota a gota, uma solução de 100 mg (0,19 mmole) de éster 32 em 3 mL de THF. Num intervalo de 4 h deixou-se alcançar a TA e terminou-se a reacção por adição de 5 mL de água. Removeu-se o THF no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 20 mL de solução saturada de cloreto de amónio e 20 mL de éster acético. Extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com respectivamente 20 mL de éster acético e secou-se as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente no vácuo e purificou-se o resíduo por HPLC preparativa. Obtiveram-se 60 mg (61%) do metil-hidroxamato 43. 43 Fórmula empírica C29H28N8O3; P. M. = 536,60; MS (M+H) 537, 2. RMN t—1 Φ b H (DMSO-d6) 2, 95 (s, 3 H) , 3,52 (s, 3 H) , 4, 09- 4, 18 (m, 1 H) , 5,51-4,62 (m, 2 H) , 6,33 (d, 1 H), 6, 78 (t, 1 H ) , 7, 00 (bs r 1 H) , 7,18 (d, 1 H) , 7,25-7 ,33 (m, 4 H) , 7, 49- 7, 61 (m, 5 H) t 7,98 (s, 1 H) , 8, 29-8,36 (m, 2 H) , 8 ,79 (d, 1 H ) , 11, 31 (s, 1 H), 11,75 (s , 1 H) . D.8.) {l-Carbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (45)
D. 8.1.) Éster metílico do ácido 3-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-2-{[2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carbonil]-amino}-propiónico (44)
Obtiveram-se 816 mg (80%) do éster metílico 44 a partir de 540 mg de rac-10 e numa realização análoga à descrita em B.1.4) e D.1.1. ) . 44 506,56; MS (M+H) 507,37 Fórmula empírica C29H26N6O3; P. M. D . 8.2 . ) {l-Carbamoil-2-[(fenil)-piridin-2-il-amino]-etil} - amida do ácido 2-(2-amino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5- carboxílico (45)
Obtiveram-se 162 mg (67%) da amida 45 a partir de 150 mg de 44 e numa realizaçao análoga à descrita em D.2.2.). Fórmula empírica C28H25N7O2; P. M. = 491,56; MS (M+H) 492,32. RMN de (DMSO -d6) 3, 18 (s(b), 3H), 4,05-4,13 (m, 2H) , 4, 85 (q, 1H) , , 6,58 (s (b) , 2H ) , Gb CO CO 1 59 (m, 19H), 7,98 (s, 1H) , 8,25 (d, J = 3 Hz, 1H) 1 , 8, . 35 (d <0 II INJ Hz, 1H), 11,78 (s, 1H ) · D.9.) {l-Carbamoil-2-[(-fenil)-pirimidil-2-il-amino]-etil} -amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (47)
45 D.9.1.) Éster metílico do ácido 3-[(fenil)-piridimil-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-índole-5-carbonil]-amino}-propiónico (46)
Obtiveram-se 1,75 mg (67%) do éster metílico 46 a partir de 2,36 g de 15 e numa realização análoga à descrita em D.2.1.). Fórmula empírica C28H26N8O3; P. M. = 522,57; MS (M+H) 523,3. D . 9.2 . ) {l-Carbamoil-2-[(fenil)-pirimidil-2-il-amino]-etil}- amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (47)
Obtiveram-se 440 mg (65%) da amida 47 a partir de 700 mg de 46 e numa realizaçao análoga à descrita em D.2.2.). Fórmula empírica C27H25N9O2; P. M. = 507,21; MS (M+H) 508,4. RMN de ΤΗ (DMSO-de) 3,0 (s(b), 3H) , 4,20-4,32 (m, 1 H), 4,45-4,59 (m, 2 H), 4,75-4,90 (m, 1 h; 1 , 6,75 (m, 1 H), 7,10-7,60 (m, 12 H), 7,95 (s, 1 H) , -8,35-8,45 (m, 4 H), 11,85 (s (b) , 1 H) . 46 D.10.) [1-(2-Hidroxietilcarbamoil)-2-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboxílico (49)
D. 10.1.) Ácido 2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carbonil]-amino}-3-(fenil-pirimidin-2-il-amino)-propiónico (48)
Dissolveu-se 4,0 g do éster metilico 46 em 400 mL de metanol. Juntou-se 40 mL de solução aquosa 2 N de NaOH e agitou-se durante 12 h à temperatura ambiente. Após a evaporação dos solventes, dissolveu-se completamente o residuo com água e ajustou-se com solução saturada de NaH2P04 até pH~5. Separou-se o precipitado originado por filtração e lavou-se com água. Obtiveram-se assim 1,3 g (rendimento 93%) do ácido 48. Fórmula empírica C29H26N6O3; P. M. = 506,21; MS (M+H) 507,3. 47 D . 10.2 . ) [1-(2-Hidroxietilcarbamoil)-2-(fenil-pirimidin-2- il-amino)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (49)
Rendimento: 108 mg (50%) da amida em título 49. Fórmula empírica C31H31N8O2; P . M. = 549,64; MS (M+H) 550, 4 . RMN de ΤΗ (DMSO-de) 1,2 (t, 2H) , 3,0 (s(b), 3H) , 3,35 (t, 1H ) , 4,00-4,32(m, 2H), 4,80-4 , 99 (m, 1 H) , 6,95 (m, 1 H) , 7,00-7, 65 (m, 7 H), 7,90 (m, 1 H), -8,35-8,40 (m, 1 H ), 11, 90 (s (b) , 1 H) .
Dissolveu-se 200 mg do ácido 48 em 2 mL de DMF absoluto. Juntou-se 94 mg de HOAt e 158 pL de DIEA. Subsequentemente juntou-se, gota a gota, 56 pL de etanolamina, arrefeceu-se até aos 0 °C e adicionou-se 195 mg de EDC. Após 2 dias em agitação à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente e purificou-se o produto bruto por meio de MPLC (eluente: DCM:MeOH = 9:1). 48 D.11.) Ácido (S)-2-{ [2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carbonil]-amino}-3-[fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-propiónico (54)
D. 11.1.) Fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amina (51)
Obtiveram-se 5,1 g (78%) de anilina 51 a partir de 5,1 g de anilina (4) e 5 g de cloropirimidina 50 e numa realização análoga à descrita em A.l.). Fórmula empírica CnHgF3N3; P. M. = 239,20; MS (M+H) 240, 1 . 49 D.11.2.) Éster metílico do ácido (3-(N-fenil-N-4- trifluormetilpirimidin-2-il)-amino)-2-di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (52)
Obtiveram-se 3,9 g (86%) do éster 52 a partir de 2,5 g (8,4 mmole) de acrilato 13, 3 g (12,5 mmole) de anilina 51 e 16 g (50 mmole) de carbonato de césio e analogamente à realização como descrito em D.3.1.). Fórmula empírica C25H31F3N4O6; P. M. = 540,54; MS (M+H) 541,2. D. 11.3.) A separação dos enantiómeros efectuou-se como descrito em B.2.I.). D.11.4.) Éster metílico do ácido S-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-índole-5-carboni1]-amino}-3-[fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-propiónico (53)
Obtiveram-se 467 mg (58%) de 53 a partir de 743 mg (1,375 mmole) do enantiómero S do éster 52 e 550 mg (1, 436 mmole) do ácido 20 e analogamente à realização como descrito em D.3.3. Fórmula empírica C29H25F3N8O3; P. M. = 590,57; MS (M+H) 591,7. 50 D.11.5.) Ácido (S)-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carbonil]-amino}-3-[fenil-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-amino]-propiónico (54)
Obtiveram-se 38 mg (40%) do ácido 54 a partir de 97 mg (0,164 mmole) do éster 53 e analogamente à realização como descrito em D.10.1.). Fórmula empírica C28H23F3N8O3; P. M. = 576,54; MS (M+H) 577, 7. RMN de ΤΗ (DMSO-de) 2,95 (s, 3 H), 4,27-4,34 (m, 1 H), 4,54-4,63 (m, 1 H) , 4, 83- CM OÁ 1 (m, 1 H), 6,90 (bs, 1 H), 7,15 (d, 2 H) , 7,19 -7,23 (m, 1 H) , 7,27-7,36 (m, 5 H), 7, 45-7,55 (m, 2 H) , 7,96 (s, 1 H) , 8, 32 (s, 1—1 co \—1 «st1 CO E 1—1 8,66 (d, 1 H) , O r- 1—1 \—1 (s, 1 H) . 51 D. 12 .) {l-Carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (61)
D. 12.1.) Éster pentafluorofenílico do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (55)
Suspendeu-se 6,38 g (23, 78 mmole) do ácido 20 em 100 mL de THF. Juntou-se 5,25 g (28,54 mmole) de pentafluorofenol e 5,47 g (28,54 mmole) de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC*HC1). Deixou-se em agitação durante 15 h à TA, removeu-se o solvente no vácuo e distribuiu-se o resíduo entre 52 300 mL de solução sat. de NaHC03 e 300 mL de éster acético. Separou-se as substâncias sólidas por filtração através de terra de diatomáceas e lavou-se o resíduo 2 vezes com respectivamente 100 mL de éster acético. Separou-se as fases e extraiu-se a fase aquosa 2 vezes com respectivamente 100 mL de éster acético. Lavou-se as fases orgânicas reunidas com 200 mL de solução sat. de NaCl e secou-se depois com MgS04. Após remoção dos solventes no vácuo, submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 1:1. Obtiveram-se 4,7 g (46%) do éster de pentafluorofenilo 55. Fórmula empírica C20H11F5N4O2; P. M. = 434, 33; MS (M+H) 435,4. D. 12.2.) 2-Cloro-5-metil-pirimidina (57)
Dissolveu-se 10,0 g (61,35 mmole) de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (56) em 50 mL de THF. Juntou-se 12,93 g (184 mmole) de zinco e aqueceu-se até ao refluxo. Juntou-se depois, lentamente, gota a gota, uma solução de 3,51 mL (61,35 mmole) de ácido acético em 10 mL de THF. Terminada a adição, aqueceu-se ainda durante 1 h até ao refluxo. Juntou-se, gota a gota, 1,5 mL adicionais de ácido acético em 5 mL de THF e aqueceu-se durante 1 h até ao refluxo. Deixou-se depois arrefecer até à TA, filtrou-se através de terra de diatomáceas e lavou-se posteriormente, 2 vezes, com respectivamente 20 mL de THF. Removeu-se os solventes no vácuo e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel. Obtiveram-se 4,7 g (60%) da cloropirimidina 57. Fórmula empírica C5H5C1N2; P. M. = 128,56; MS (M+H) 129,2. 53 (58) D. 12.3 .) (4-Fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amina
Obtiveram-se 1,8 g (45%) de anilina 58 a partir de 2,5 g (19,45 mmole) de 2-cloro-5-metilpirimidina (57) e 2,7 g (24,31 mmole) de 4-fluoroanilina (1) e numa realização análoga à descrita em A.1.). Fórmula empírica CnHi0FN3; P. M. = 203,22; MS (M+H) 204, 2. D.12.4.) Éster metílico do ácido (3-(Ν-4-fluoro-fenil-N-5-metil-pirimidin-2-il)-amino)-2-di-terc-butiloxicarbonil)-amino-propiónico (59)
Obtiveram-se 2,88 g (64%) do éster 59 a partir de 2,67 g (8,86 mmole) de acrilato 10, 1,8 g (8,86 mmole) de anilina 58 e 8,66 g (26,58 mmole) de carbonato de césio e analogamente à realização como descrito em D.3.1.). Fórmula empírica C25H33FN4O6; P. M. = 504, 56; MS (M+H) 505, 6. D.12.5.) Éster metílico do ácido 3-[(4-fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amino]-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-indole-5-carboni1]-amino}-propiónico (60)
Dissolveu-se 500 mg (0,991 mmole) do éster 59 em 10 mL de diclorometano e arrefeceu-se até aos 0 °C. Juntou-se 5 mL de TFA, deixou-se alcançar a TA e agitou-se posteriormente durante 1 h. Removeu-se os solventes no vácuo. Recolheu-se o resíduo em 10 mL de DMF e adicionou-se 430 mg (0,991 mmole) de 55, bem como 1,38 mL (7,93 mmole) de DIEA. Deixou-se durante 15 h em agitação 54 à TA, removeu-se os solventes no vácuo e submeteu-se o resíduo à cromatografia em sílica gel com heptano/éster acético 1:3. Obtiveram-se 423 mg (77%) de 60. Fórmula empírica C29H27FNg03,· P. M. = 554,59; MS (M+H) 555, 2. D . 12.6 . ) {l-Carbamoil-2-[(4-fluoro-fenil)-(5-metil-pirimidin-2-il)-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (61)
Obtiveram-se 250 mg (99%) da amida 61 a partir de 260 mg (0,469 mmole) de éster 60 e numa realização análoga à descrita em D.2.2.) . Fórmula empírica C28H26FN9O2; P. M. = 539,58; MS (M+H) 540,2. RMN de 1h (DMSO- -d6) 2,11 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H) , 4 ,21 (dd, 1 H ) , 4,48 (dd, 1 H) , 4,75-4, 80 (m, 1 H), 7,01 (bs, 1 H) , 7, 1 0- 7, 16 (m, 4 H) , 7, 22- 7,30 (m, 3 H ) , 7,43 (s, 1 H) , 7, 47- 7,53 (m, 2 H ) , 7,91 (s, 1 H) , 8,26 (s, 2 H), 8,29,8, 34 (m, 2 H) , 1 1, 70 (s, 1 H) . 55 F.) Produtos finais de benzimidazole F.l.) ((S)l-Carbamoil-2-difenilaminoetil)-amida do ácido 2- (2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxílico (63)
N NH3/MeOH,TA, 15 h F.l.l.) Éster metílico do ácido 3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carbonil]- (S) -amino}-propiónico (62)
Dissolveu-se 2,6 g (9,6 mmole) de ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxílico (25) em 300 mL de DMF e misturou-se sucessivamente com 3,17 g (9,6 mmole) de TOTU e 1,6 mL (11,6 mmole) de etildiisopropilamina. Agitou-se durante 20 min a 5 °C e juntou-se, à solução, 2,6 g (9,6 mmole) de éster metílico do ácido (S)-2-amino-3-difenilamino-propiónico (11). Após 16 h em agitação, concentrou-se sob pressão reduzida, 56 isolou-se subsequentemente o éster metílico 62 por cromatografia instantânea em silica gel (DCM:MeOH= 9:1). Rendimento: 1,61 g (32%) Fórmula empírica C29H27N7O3; P. M. = 521,58; MS (M+H) 522,3. RMN de XH (DMSO-d6) 2,95 (s(b), 3H), 3,60 (s, 3H) , 4,19-4,40 (m, 2H) , 4 ,90 (q, 1H), 6,90-7,10 (m, 6H), 7,25 - 7, 35 (m, 6H) , 7, 40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7, 60-7,80 (d(b) 1H) , 8,05-8,25 (d (b) , 1H), 8,45 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8,90 (s(b), 1H) , 11,85 (s(b), 1H) . F.1.2.) ((S)l-Carbamoil-2-difenilaminoetil)-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxílico (63)
Saturou-se 50 mL de metanol (absoluto) a 0 °C com amoníaco. Juntou-se 0,5 g (0,959 mmole) de éster metílico do ácido 3-difenilamino-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-1H-benzimidazole-5-carbonil]-(S)-amino}-propiónico (62) e agitou-se durante 24 h à temperatura ambiente. Após evaporação do solvente e do amoníaco em excesso, isolou-se a amida 63 por cromatografia instantânea em sílica gel (DCM:MeOH= 19:1). Rendimento: 0,43 g (89%) Fórmula empírica C29H28N802; P. M. = 506,57; MS (M+H) 507,2. RMN de XH (DMSO-d6) 2, 95 (s(b), 3H), 4,02-4,35 (m, 2H), 4,85 (q, 1H) , 6,80-7,10 (m, 6H) , 7,15-7,25 (m, 5H) , 7,40 (d, J = : 4, 5 Hz, 1H), 7, 58 (s(b), 1H), 7,68 (s(b), 1H) , 8,06-8,19 (d (b) , 1H), 8,40-8,58 (m, 2H), 13 ,10 (s, 1H). 57 F.2.) {l-Carbamoil-2-[(-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxílico (65)
2.1.) Éster metilico do ácido 3-[(fenil)-piridimidin-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carbonil]-amino}-propiónico (64)
Obtiveram-se 210 mg (29%) do éster metilico 64 a partir de 657 mg de 15 e numa realização análoga à descrita em D. 2.1.) . Fórmula empírica C27H25N9O3; P. M. = 523,56; MS (M+H) 524,2. 58 F. 2.2 .) {l-Carbamoil-2-[(fenil)-pirimidin-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxílico (65) A partir de 200 mg de 64 e numa realização análoga à descrita em D.2.2.), obtiveram-se 110 mg (65%) da amida 65. Fórmula empírica C26H24FN10O2; P. M. = 508,55; MS (M+H) 509,3. RMN de (DMS0-d6; 1 3,0 (s(b), 3H), 4 ,20-4, 32 (m, 1 H), 4,41-4, 55 (m, 2 H) 1, 4,80- 4, 90 (m, 1 H) , 6, 75 (m, 1 H) , 7,10-7, 50 (m, 10 H) , 7,65 ( q, 2 H) , 8, 10 (s, 1 H) , -8,45 (d, 2 H) , 8, 50 (d, 1 H ) , 8,58 (d, 1 H) , 12,95 (s(b), 1 H) . F.3.) {l-Carbamoil-2-[(-fenil)-piridil-2-il-amino]-etil}-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxílico (67)
59 3.1.) Éster metílico do ácido 3-[ (fenil)-piridil-2-il-amino]-2-{[2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carbonil]-amino}-propiónico (66)
Obtiveram-se 0,85 g (22%) do éster metílico 66 a partir de 3,44 g de 31 e numa realização análoga à descrita em D.2.1.). Fórmula empírica C28H26N8O3; P. M. = 522,57; MS (M+H) 523,3. F . 3.2 . ) {l-Carbamoil-2-[(fenil)-piridil-2-il-amino]-etil}- amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-benzimidazole-5-carboxílico (67)
Obtiveram-se 160 mg (98%) da amida 67 a partir de 200 mg de 66 e numa realizaçao análoga à descrita em D.2.2.). Fórmula empírica C27H25N9O2; P. M. = 507,56; MS (M+HCOO ) 552,3. RMN de ΧΗ (DMSO- -d6) 3 ,0 (s (b) , 3H), 4,20-4,32 (m, 1 H) , 4, 41- 4, 55 (m, 2 H) , 4, 70 -4, 80 (m, 1 H) , 6,63 (m, 1 H) , 6, 85 (m, 1 H) , 7,20 -7 , 75 (m, 14 H) 1 , 8,10 (s, 1 H), -8, 20 (d, 2 H) , 8, 50 (d, 1 H) , 8,88 (d, 1 H) .
Exemplos farmacológicos ELISA de IkB cinase: A actividade da IkB cinase foi determinada com um ELISA constituído por um péptido biotinilado como substrato, o qual contém a sequência de aminoácidos da proteína IkB entre a serina 32 e a 36, e um anticorpo poli ou monoclonal específico (p. ex., da New England Biolabs, Beverly, MA, EUA, cat. : 9240), que se 60 liga apenas à forma fosforilada do péptido IkB. Este complexo foi imobilizado numa placa de ligação a anticorpos (revestida de proteína A) e detectado com um conjugado de uma proteína que se liga à biotina e HRP (p. ex. estreptavidina-HRP) . A actividade foi quantificada com base numa curva padrão com fosfopéptido como substrato.
Realizaçao:
Para a obtenção do complexo de cinase diluiu-se 10 mL de extracto celular S3 HeLa S100 com 40 mL de HEPES 50 mM, pH 7,5, colocou-se sobre sulfato de amónio a 40% e incubou-se durante 30 minutos sobre gelo. Dissolveu-se o aglomerado precipitado em 5 mL de tampão SEC (HEPES 50 mM, pH 7,5, DTT 1 mM, EDTA 0,5 mM, 2-glicerofosfato 10 mM) , centrifugou-se a 20 000 x g durante 15 minutos e filtrou-se através de um filtro de 0,22 pm. Aplicou-se a amostra sobre uma coluna Superose-6 FPLC de 320 mL (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Suécia), que havia sido equilibrada com tampão SEC e se operou a 4 °C com uma taxa de fluxo de 2 mL/min. As fracções que se encontravam num tempo de corrida do padrão de peso molecular de 670 kDa foram reunidas para a activação. A activação foi alcançada através de uma incubação de 45 minutos, a 37 °C, com ΜΕΚΚ1Δ 100 nM, MgATP 250 μΜ, MgCl2 10 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, 2-glicerofosfato 10 mM, microcistina-LR 2,5 μΜ. Armazenou-se a enzima activada a -80 °C. Incubou-se previamente as substâncias teste diluídas em DMSO (2 pL) durante 30 minutos a 25 °C com 43 pL de enzima activada (1:25 diluída em tampão reaccional HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 5 mM, β-glicerofosfato 10 mM, microcistina-LR 2,5 μΜ). Adicionou-se depois 5 pL do péptido 61 substrato (biotina- (CH2) 6-DRHDSGLDSMKD-CONH2) (200 μΜ) , incubou-se durante uma hora e interrompeu-se com 150 pL de HEPES 50 mM, pH 7,5, 0,1% de BSA, EDTA 50 mM, anticorpo [1: 200]. Transferiu-se depois 100 pL da mistura reaccional interrompida ou de uma série de diluições de fosfopéptido padrão (biotina-(CH2) 6-DRHDS [P03] GLDSMKD-CONH2) para uma placa de proteína-A (Pierce Chemical Co., Rockford, IL, EUA) e incubou-se durante 2 horas sob agitação. Após 3 passos de lavagem com PBS, juntou-se 100 pL de 0,5 pg/mL de estreptavidina-HRP (peroxidase de rábano selvagem) (diluída em HEPES 50 mM / 0,1% de BSA) durante 30 minutos. Após 5 passos de lavagem com PBS, juntou-se 100 pL de substrato TMB (Kirkegaard & Perry Laboratories, Gaithersburg, MD, EUA) e interrompeu-se o desenvolvimento da cor por adição de 100 pL de ácido sulfúrico 0,18 M. Mediu-se a absorção a 450 nm. Obteve-se a curva padrão por regressão linear correspondendo a uma relação de dose-efeito de 4 parâmetros. Com base nesta curva padrão quantificou-se a actividade enzimática ou a sua inibição pelas substâncias teste. A IC5o para a [(S)-2-difenilamino-1-(5-oxo-4,5-di-hidro- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico perfez 0,050 pM.
Nivel do plasma sanguíneo da [(S)-2-difenilamino-1-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico O composto [(S)-2-difenilamino-1-(5-oxo-4,5-di-hidro- [1.3.4] oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino- pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico, doravante denominado de composto 28, foi administrado a murganhos C57/BL6 machos. Para o 62 efeito administrou-se, em cada caso, aproximadamente 25 mg do composto 28 por cada kg de peso corporal do murganho, moído em condições húmidas em hidroxietilcelulose (HEC) a 0,5%, como suspensão oral (através de sonda esofágica). A recolha das amostras de sangue efectuou-se após 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 e 8 horas (em cada um dos momentos mencionados tirou-se respectivamente sangue de 2 animais sacrificados). As amostras de sangue foram convertidas em plasma heparínico. As amostras de plasma foram armazenadas a -20 °C até à análise.
Análise:
Descongelou-se as amostras de plasma. Subsequentemente fizeram-se precipitar as proteínas plásmicas que interferem com a análise por meio de acetonitrilo.
Processamento: misturou-se 50 pL de plasma + 20 pL de padrão interno (5 pg/mL) + 50 pL de tampão (2 mmole de solução de formiato de amónio, pH 2,6/acetonitrilo, 40:60, v/v) durante aproximadamente 10 s num agitador de vórtice. Subsequentemente adicionou-se 150 pL de acetonitrilo e misturou-se novamente durante aproximadamente 10 s. As amostras foram subsequentemente centrifugadas (Hettich, EBA 12, aproximadamente 12000 rotações por minuto). Transferiu-se o sobrenadante (aproximadamente 200 pL) para recipientes de vidro. Injectou-se 70 pL do sobrenadante. A partir do respectivo sobrenadante determinou-se o teor do nível plásmico do composto 13 por meio de LC-MS/MS segundo o método seguinte:
Sistema HPLC: Agilent 1100 Software: Analyst 63
Coluna: 125x4 mm Nucleosil 120 5 C18 (Machery&Nagel)
Comprimento da coluna: 125 mm Detecção: LC-MS/MS
Aparelho de MS: PE - Sciex API 365 (Espectrómetro de massa tipo triplo quadrupolo)
Software: MacQuan Software (PE-Sciex)
Tipo de detecção: MS/MS (MRM)
Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Volume de injecção: 70 pL Padrão interno: SK-7 em acetonitrilo
Fase móvel: acetonitrilo/2 mmole de solução de formiato de amónio, pH 2,6 (70:30, v/v)
Tempos de retenção (Rt):
Padrão interno: 4,4 min Composto 28: 3,9 min 0 limite de detecção inferior do método situa-se nos 0,01 pg/mL.
Resultados: O nivel plásmico do composto 28 perfez no máximo 4,3 pg/mL. A exposição medida como AAC = área abaixo da curva perfez 5,4 pg/mLxh.
Proteína tirosina cinase
Como exemplos para a especificidade dos inibidores da IkB cinase descobertos, determinou-se o valor IC50 para o caso da enzima cinase, proteína tirosina cinase. A actividade da proteína tirosina cinase foi determinada com o kit de teste 64 apropriado da Upstate Biotechnologie, de acordo com a instrução do fabricante para uma concentração ATP de 50 μΜ. Ao contrário da instrução do fabricante, utilizaram-se placas Multi-Screen (Millipore; Phosphocellulose MS-PH, cat. MAPHNOBIO, ou Durapore PVDF, cat. MADVNOB 50) com o sistema de sucção correspondente em vez de filtros de fosfocelulose. Como substrato de kit de teste empregou-se Poly (Glu, Tyr 4:1) (Sigma cat. P0275) com uma concentração de teste de 1 mg/mL. As placas foram subsequentemente medidas num contador de cintilação Wallac MicroBeta. Utilizou-se respectivamente 100 μΜ da substância teste. A substância teste foi testada com determinações em duplicado. Os cálculos da IC50 foram realizados com o pacote de software GraFit 3.0. A IC50 para a [ (S)-2-difenilamino-l-(5-oxo-4,5-di-hidro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-metilamino-pirimidin-4-il)-lH-indole-5-carboxílico (composto 28) no teste com a proteína tirosina cinase perfez 82,5 μΜ. 65
Ensaio comparativo: 0 composto N.
H
CONHj
JL foi preparado tal como descrito no documento WO 01/30774 e é designado doravante por composto comparativo. Administrou-se o composto comparativo a murganhos NMRI machos. Para o efeito administrou-se, em cada caso, aproximadamente 50 mg do composto comparativo por cada kg de peso corporal do murganho como suspensão oral em HEC a 0,5% (através de sonda esofágica) . A recolha das amostras de sangue efectuou-se após 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6 e 8 horas (em cada um dos momentos mencionados tirou-se respectivamente sangue de 2 animais sacrificados). As amostras de sangue foram convertidas em plasma heparínico. As amostras de plasma foram armazenadas a -20 °C até à análise.
Análise: A análise foi realizada com HPLC/UV.
Processamento: misturou-se 50 pL de plasma + 20 pL de padrão interno (5 pg/mL) + 50 pL de tampão (1% de ácido fórmico/acetonitrilo, 40:60, v/v) durante aproximadamente 10 s num agitador de vórtice. Subsequentemente adicionou-se 150 pL de acetonitrilo e misturou-se novamente durante aproximadamente 10 s. As amostras foram subsequentemente centrifugadas (Hettich, EBA 12, aproximadamente 12000 rotações por minuto). 66 0 sobrenadante (aproximadamente 200 pL) foi transferido para recipientes de vidro. Injectou-se 100 pL do sobrenadante. A partir do respectivo sobrenadante determinou-se o teor do nível plásmico do composto comparativo por meio de HPLC/UV segundo o método seguinte:
Sistema HPLC: bomba Gynkoteck P580 HPG + amostrador automático
Gilson Abimed XL-231 Software: Mass-chrom
Coluna: 125x4mm Protosil 120 3 ODS AQ 3 (firma Bischoff) Comprimento da coluna: 125 mm Detecção: LC-MS/MS
Aparelho de MS: PE - Sciex API 365 (Espectrómetro de massa tipo triplo quadrupolo)
Software: MacQuan Software (PE-Sciex)
Tipo de detecção: MS/MS (MRM)
Taxa de fluxo: 0,5 mL/min Volume de injecção: 100 pL
Padrão interno: SK-7 (composto Aventis) em acetonitrilo
Fase móvel: acetonitrilo/2 mmole de solução de formiato de amónio, pH 2,6 (70:30, v/v)
Tempos de retenção (Rt):
Padrão interno: 4 min Composto comparativo: 1,5 min A 0,01 pg/mL, o limite de detecção inferior foi idêntico ao obtido por meio de LC-MS/MS no exemplo com o composto 28. 67
Resultados: 0 nível plásmico do composto comparativo perfez no máximo 1,5 pg/mL. A exposição medida como AAC = área abaixo da curva perfez 1,7 pg/mLxh.
Em comparação com o exemplo com o composto 28, o nível máximo no plasma sanguíneo foi aproximadamente 60% mais baixo no ensaio comparativo, embora o composto comparativo tenha sido doseado com o dobro da dose, 50 mg/kg, do composto 28. Os valores da AAC averiguados para o composto comparativo revelam o mesmo resultado. A IC50 para o composto comparativo no ensaio com a proteína tirosina cinase, acima descrito, perfez 46,35 μΜ. Por conseguinte, a IC50 é nitidamente melhor do que para o composto 28. A melhoria na especificidade em relação à IkB cinase torna-se ainda mais nítida quando se compara a relação dos valores da IC50 da proteína tirosina cinase face à IkB cinase. Este quociente perfaz 1650 (82,5/0,05) para o composto 28 e 46,35 (46,35/1,0) para o composto comparativo; de acordo com os dados do documento WO 01/30774).
Analogamente, determinou-se as relações de especificidade e o nível plásmico e a exposição, respectivamente, para os outros exemplos 68
Exemplo n° Fórmula molecular Composto neutro Peso molecular IKK IC50 50 μΜ Relação de especificidade 28 C30H26N8O3 546,59 0, 05 1650 30 C28H25FN802 524,56 0, 05 > 200 33 C29H25N903 547,58 0,012 > 833 35 C27H23FN802 510,54 0, 01 > 1000 36 C29H25FN10O 548,59 0,005 > 2000 42 C26H24N802S 512,60 0,009 > 1110 43 C29H28N803 536,60 0,0008 > 12500 45 C28H25N702 491,55 0,015 > 665 47 C27H25N902 507,56 0,006 > 1665 49 C31H31N703 549,63 0,035 > 285 54 C28H23F3N803 576,54 0,003 > 3330 61 C28H26FN902 539,58 0,006 > 1650 63 C28H26N802 506,57 0,003 > 1000 65 C26H24N10O2 508,55 0,004 > 2500 67 C27H25N902 507,56 0,002 > 5000 > significa melhor que
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Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula IV em que RI representa
    R1
    (IV) 1. átomo de hidrogénio,
  2. 2. F, Cl, I ou Br, 3. -alquilo (C1-C4) ,
    4. -CN,
    5. -CF3, 6. -0R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 7. —N (R5) -R6, onde R5 e R6 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 8. -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , ou 9. -S(0)x-R5, onde x é o número inteiro zero, 1 ou 2 e R5 é átomo de hidrogénio ou -alquilo (C1-C4) , 1 R2 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo 3-hidroxipirro-2,4-diona, imidazole, imidazolidina, imidazolina, indazole, isotiazole, isotiazolidina, isoxazole, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, morfolina, oxazole, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidindiona, oxadiazolona, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazole, 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazole, 5-oxo-l,2,4-tiadiazole, piperazina, pirazina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, piridazina, pirimidina, tetrazole, tiadiazole, tiazole, tiomorfolina, triazole ou triazolona, e o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com 1.1 -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(Ci-C4) , 1.2 -alquilo (Ci-C4) , 1.3 -0-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 1.4 -N(RS)-R6, onde R5 e R6 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 1.5 halogéneo ou 1.6 resíduo ceto, 2 2. -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (C1-C4) , 3. -C(0)-0R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (Ci-C4) , ou 4. -C (0)-N (R7)-R8, onde R7 e R8 representam, independentemente um do outro, átomo de átomo de hidrogénio, -alquil (Ci-C4)-OH, -0-alquilo (Ci-C4) ou -alquilo (C1-C4) , R4 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, tetrazole, 2-óxido de 1,2,3,5-oxatiadiazole, triazolone, oxadiazolona, isoxazolona, oxadiazolidindiona, triazole, 3-hidroxipirro-2,4-diona, 5-oxo-l,2,4- tiadiazole, piridina, pirazina, pirimidina, indole, isoindole, indazole, ftalazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, β-carbolina e derivados fundidos com um anel benzeno, derivados ciclopenta, ou derivados ciclo-hexa destes resíduos heteroarilo, em que o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo(C1-C5) , -alcoxilo (C1-C5) , 3 halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(Ci-C4), metilenodioxilo, etilenodioxilo, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo ou -alcoxi(Ci-C4)carbonilo, ou 2. um resíduo arilo do grupo fenilo, naftilo, 1- naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2- bifenililo, 3-bifenililo e 4-bifenililo, antrilo ou fluoroenilo, e o resíduo arilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo (C1-C5) , -alcoxilo (C1-C5) , halogéneo, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4) , metilenodioxilo, etilenodioxilo, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo ou -alcoxi (C1-C4) carbonilo. 2. Composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 1, em que RI representa 1 . átomo de hidrogé: 2 . 1—1 O Pm I ou Br, 3 . -alqui .lo 0 1 0 4 . -CN, 5 . -cf3, 4
    6. -OR5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo (Ci-C4) , 7. —N (R5) -R6, onde R5 e R6 representam, independentemente um do outro, átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , 8. -C(0)-R5, onde R5 representa átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , ou 9. -S(0)x-R5, onde x é o número inteiro zero, 1 ou 2 e R5 é átomo de hidrogénio ou -alquilo(C1-C4) , R2 representa 1. um resíduo heteroarilo do grupo imidazole, isotiazole, isoxazole, 2-isoxazolidina, isoxazolidina, isoxazolona, 1,3,4-oxadiazole, oxadiazolidindiona, 1,2,3,5-oxadiazolona, oxazole, 5-oxo-4,5-di-hidro-[l,3,4]oxadiazole, tetrazole, tiadiazole, tiazole, triazole ou triazolona, e o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com 1.1 resíduo ceto, 1.2 F, Cl, I ou Br ou 1.3 -alquilo (C1-C2) , ou 2. -C (0)-N (R7)-R8, onde R7 e R8 representam, independentemente um do outro, átomo de 5 hidrogénio, -alquil(C1-C4)-OH -O-alquilo (C1-C4) ou -alquilo (C1-C4) , R4 representa um resíduo heteroarilo do grupo dos anéis insaturados, parcialmente saturados ou completamente saturados, que derivam de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, oxazole, isoxazole, tiazole, triazole ou isotiazole, em que o resíduo heteroarilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com -alquilo (C1-C4) , -alcoxilo (C1-C4) , F, Cl, I, Br, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxilo, hidroxi-alquilo(C1-C4) , metilenodioxilo, etilenodioxilo, formilo, acetilo, ciano, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo ou -alcoxi(C1-C4)carbonilo, ou 2. fenilo, e o fenilo não está substituído ou está mono, di ou trissubstituído, independentemente um do outro, com F, Cl, I, Br, CF3, -OH, -alquilo (C1-C4) ou -alcoxilo(Ci-C4) . 6
  3. 3. Composto da fórmula IV de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da fórmula IV é
    em que Me representa metilo.
  4. 4. Composto da fórmula
    Lisboa, 13 de Julho de 2012 7
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