CN106535899A - 用于治疗与骨关节炎相关的疼痛的2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1h‑吲哚‑5‑甲酸[(s)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺 - Google Patents

用于治疗与骨关节炎相关的疼痛的2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1h‑吲哚‑5‑甲酸[(s)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺 Download PDF

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Abstract

2‑(2‑甲基氨基‑嘧啶‑4‑基)‑1H‑吲哚‑5‑甲酸[(S)‑1‑氨甲酰基‑2‑(苯基‑嘧啶‑2‑基‑氨基)‑乙基]‑酰胺，其用于治疗膝中与骨关节炎相关的疼痛。

Description

用于治疗与骨关节炎相关的疼痛的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4- 基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基- 氨基)-乙基]-酰胺
技术领域
本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其用于治疗具有积液的患者的膝中与骨关节炎相关的疼痛。
背景技术
化合物2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺(以下称为化合物A)和制备方法描述于例如WO2004022553和WO2013083553中。化合物A为IKKβ抑制剂。文献WO2004022057描述了IKKβ抑制剂用于治疗各种慢性和急性疼痛的用途，其中有与骨关节炎、类风湿性关节炎、慢性肌肉骨骼疾病等相关的疼痛。
骨关节炎(OA)是世界范围内最常见的关节炎形式，是关节疼痛和残疾的主要原因，也是全髋和膝置换的最常见原因。据估计，美国成年人口的几乎一半将在85岁之前具有症状性膝OA，在那些肥胖者中风险最高。由于关节置换人数不断增加、医院收费增加和人口老龄化，OA具有巨大的经济影响。骨关节炎是老年人残疾的主要原因，侵袭膝、髋、腰背部、颈部和手部。其特征在于软骨破坏、新骨生长、疼痛、关节畸形和功能丧失。一旦被认为是机械磨损的结果，发病机制现在被视为遗传、代谢、生物化学和生物力学因素与炎症的次级组分的复杂相互作用(Sun BH,Wu CW,Kalunian KC(2007),Rheum Dis ClinN Am 33:135-148)。
然而，OA症状常常包括关节疼痛、肿胀和僵硬，暗示至少具有局部炎症。近年来，尽管注意力已转向OA中滑膜炎的重要性，但是由于滑膜液中相对缺乏嗜中性粒细胞和缺乏炎症的全身性表现，OA不在传统上被认为是典型的炎性关节病。
现在认识到滑膜炎在OA中是常见的，即在早期和晚期OA中是常见的，这提供了用于对症治疗和潜在结构修饰的治疗的潜在靶标(Ther Adv Musculoskel Dis(2010)2(6)349-359；Hayashi et al.Arthritis Research&Therapy 2010,12:R172)。
然而，仍然真正缺乏对OA的安全和有效的治疗，禁止手术和对乙酰氨基酚，并且迫切需要进一步的治疗。由于目前没有疾病限制性或恢复性治疗，OA的治疗选择主要基于提供症状性(即，疼痛)缓解。然而，这些都不是考虑其利益/风险分布(profiles)的理想状况。主要治疗还包括减肥和运动，以及口服和局部非甾体抗炎药/COX-2药物。然而，许多患者不能很好地耐受非甾体抗炎药和/或对非甾体抗炎药具有禁忌症。关节内类固醇对于包括具有积液患者的膝OA有效，但是具有短的效果持续时间(1-3周)，并且每年最多只能施用4次。
因此，即使仅针对症状性缓解，仍然存在对安全、有效和良好耐受性治疗骨关节炎相关性疼痛的未满足的医疗需要，尤其是在具有积液的患者中。
NFkB途径独特之处在于其复杂和快速的激活机制、各种各样的诱导刺激物和它调节的大量基因。NFkB信号传导在基本上所有哺乳动物细胞类型中都发挥功能，并且响应于损伤、感染、炎症、应激条件而被激活，因此参与几种人类疾病如OA和类风湿性关节炎的发病机制(Roman-Blas JA,Jimenez SA(2006).NFkB as a potential therapeutic targetin osteoarthritis and rheumatoid arthritis.Osteoarthritis Cartilage 14:839–848)。
IkB激酶(IKK)是“经典的”NFkB途径中的关键酶。IKK是由两个催化亚基IKKβ(IKK2)和IKKα(IKK1)及调节组分NEMO(IKKγ)组成的高分子量复合物(约700-900kD)。促炎刺激物，诸如IL1β、LPS和TNFα，激活IKK，IKK又在Ser32和Ser36处磷酸化NFkB(IkB)的抑制剂，导致其通过泛素蛋白酶体途径降解。IkB的降解释放转录因子NFkB，其转位至细胞核中并诱导参与炎症、疼痛和组织降解的多种疾病相关基因(例如IL1β、TNFα、COX2、-5-LOX、MMP、ICAM)的表达。动物研究表明IKK活化是引起滑膜炎的关键事件。因此，IKK的抑制应导致促炎细胞因子(例如IL1β、TNFα)和产生疼痛介质的酶(例如COX2、5-LOX)的减少，并使IKK成为关节疼痛(其为OA的主要症状之一)的治疗干预的感兴趣的靶标。
在用作为有效和选择性IKKβ抑制剂的化合物A的临床试验期间，已观察到该化合物经WOMAC评估(Western Ontario MacMaster)在罹患与在基线的积液相关的疼痛的患者中上具有显著效果，该评估使用5点Likert量表评价疼痛、僵硬和身体功能。
因此，本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其用于治疗具有积液的患者的膝中与骨关节炎相关的疼痛。
发明内容
本发明涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，用于治疗具有积液和/或滑膜炎的患者的膝中与骨关节炎相关的疼痛，具体为具有如通过WOMAC指数量表评估的积液和滑膜炎。
本发明还涉及2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其中该化合物作为单一关节内剂量施用。该单一关节内剂量可为15至60mg，具体为60mg。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含有效量的作为活性成分的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺和药学上可接受的赋形剂。
有效量可为15至60mg，具体为60mg。
药物组合物的实例是用于关节内注射的悬浮液和需要在注射用水中重构用于关节内施用的冻干饼。
根据本发明的另一方面，本发明还涉及一种用于具有在如上所述的积液和/或滑膜炎的患者的膝中治疗与骨关节炎相关的疼痛的方法，其包括给患者施用有效剂量的化合物A或其药学上可接受的盐。
本发明的其它主题是治疗前述本发明的不同方面的方法并且治疗方法包括在如上所述在患者中使用化合物A。
另一方面，本发明涉及一种制品，其包含包装材料、化合物A和包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示接受用上述药物组合物治疗的患者可针对具有积液的患者的膝中与骨关节炎相关的疼痛进行治疗。
定义：
化合物A为2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其具有式I的结构：
骨关节炎(OA)是最常见的关节炎形式，侵袭膝、髋、手部和脊柱。它与衰老相关并且涉及保护和覆盖骨表面的软骨的流失。常见的症状包括疼痛、僵硬和有时肿胀，称为积液，其由关节中过量流体的积累引起。
与骨关节炎相关的疼痛(OA疼痛)是骨关节炎的常见症状，其通常在活动性方面更差。
关节积液(积液)是存在增加的关节内液体，其由关节中过量流体的积累引起，并且可导致关节周围例如膝的肿胀。例如通过膝关节的超声检查(Ann Rheum Dis 2005,64:1703–1709；Ann Rheum Dis 2005,64:1710–1714)和/或身体检查如跳舞髌骨测试(dancingpatellar test)(Klaus Buckup,Clinical Tests for the Musculoskeletal System,2008Thieme,2nd edition,pages 202-203)确定膝盖中积液的存在。
滑膜炎是滑膜的炎症。正常滑膜由1至4层细胞组成，其在其深部表面上与含有脂肪细胞、成纤维细胞、肥大细胞和巨噬细胞的排列的纤维胶原组织区域合并。滑膜具有贯穿松散纤维胶原组织的丰富的血液和神经供应。在OA中，其范围从衬里层的明显增生，具有主要由淋巴细胞和单核细胞组成的致密细胞浸润，到通过纤维化组织增厚的滑膜。表面纤维蛋白沉积和滑膜内的纤维化在OA中是常见的，特别是在后期阶段。在OA膝盖中看到的滑膜炎倾向于扩散并且通常不局限于软骨缺陷的区域，尽管已经报道了在膝的内侧胫股间隔中的软骨缺陷和相关滑膜炎之间的关联。
Western Ontario MacMaster(WOMAC)指数评分使用5点Likert量表以5、2和17个问题分别评估疼痛、僵硬和身体功能。这是广泛使用的最初为髋和/或膝的OA患者开发的症状和身体残疾的测量方法(Bellamy N.Osteoarthritis-An evaluative index forclinical trials.MSc Thesis.McMaster University,Hamilton,Canada.1982；BellamyN.et al.J.Rheumatol.1988；15:1833-1840)。WOMAC的Likert版本按0到4的顺序量表评分，较低的分数表示较低的症状或身体残疾水平。每个分量表总和分别为20、8和68的最大得分。还存在指数得分或整体得分，其通常通过对3个分量表的得分求和来计算。也提供WOMAC的视觉模拟量表(VAS)版本。问卷是自我管理式的并且需要5至10分钟才能完成。
“患者”是指人。
“治疗”或“处理”或“处置”是指预防，提供症状性缓解或治愈患者的疾病、病症或病状。
“治疗量/有效量”是指通过适当的施用途径变得足以治疗患者的病症、病状或疾病的化合物的量。
在一些实施方案中，可在早晨或晚上(在睡眠期之前不久)，或在一天的任何时间进行施用。
然而在具体情况下，不同剂量可能是适当的；这些剂量包括在本发明的范围内。根据常规实践，适合于每个患者的剂量由医师根据例如施用途径、患者的体重和响应确定。
缩写的列表：
AE： 不良事件
ALT： 丙氨酸氨基转移酶
CI： 置信区间
HA： 透明质酸
hsCRP： 高灵敏度C反应蛋白
IKKβ： 核因子κ-B激酶亚基β的抑制剂
INR： 国际标准化比率
MRI： 磁共振成像
NF-κB： 核因子-κB
NSAIDS： 非甾体抗炎药
OA： 骨关节炎
SF： 滑膜液
TEAE： 治疗紧急不良事件
WOMAC： Western Ontario MacMaster
附图：
图1：通过治疗-功效群体的疼痛的WOMAC分量表汇总的曲线(从基线的绝对变化)
图2：通过治疗和基线处的积液-功效群体的疼痛的WOMAC分量表汇总的曲线(从基线的绝对变化)
本发明通过下面的临床数据来说明。
实施例1：评估单剂量化合物A缓解具有膝OA的患者症状的临床功效的临床试验
该研究的目的是在具有膝OA的患者中评估单一关节内剂量的化合物A的功效、安全性和耐受性。
这是一个双中心、双盲、随机、安慰剂对照、单剂量研究。在直到本研究的第1部分的第28天的安全性数据的综述之后，研究的第二部分评估了单剂量的化合物A在缓解具有膝OA的患者的症状中的功效，所述单剂量选自来自第1部分(60mg)的最大施用/耐受剂量。
在服药28天内进行筛选。在第1天通过关节内注射施用单剂量的研究药物后，每个患者在服药后在研究单位留观4小时，并且如果没有耐受性的困难，则患者出院并定期返回门诊就诊。每个患者随访至第168天(研究结束拜访)；因此研究期为28周。
在小瓶中提供作为冻干饼的化合物A(以在注射用水中重构用于关节内施用)，使之含有总计20、40和80mg活性化合物A。安慰剂是市售的0.9％注射用盐水溶液。
通过不良事件(AE)监测、标准临床实验室评价、身体检查、生命体征和心电图(ECG)评估、注射部位的局部耐受性和膝关节的评估(积液/积液的恶化)评估安全性。
使用来自WOMAC指数的以下分量表来评估药物对疼痛、僵硬和身体功能的活性。每个项目将基于患者历经48小时的症状，通过5点Likert量表来评定：无、轻度、中度、重度或极重度。
1.疼痛分量表
5项：
i.行走时疼痛，
ii.爬楼梯时疼痛，
iii.夜间疼痛，
iv.休息时疼痛，
v.负重时疼痛。
2.僵硬分量表
2项：
i.早晨僵硬，
ii.当天晚些时候僵硬。
3.身体功能分量表
17项：
i.下楼梯，
ii.上楼梯，
iii.从坐姿起来(Rising from sitting)，
iv.站立，
v.弯腰至地板，
vi.在平地行走，
vii.进入或离开车，
viii.去购物，
ix.穿袜，
x.从床上起来，
xi.脱袜，
xii.躺在床上，
xiii.进入或离开浴缸，
xiv.坐着，
xv.上厕所或离开厕所，
xvi.繁重的家务，
xvii.少量的家务。
主要终末点是用于功效的证据的在第56天的WOMAC疼痛分量表(相对于基线的变化)。
纳入标准为：
-基于以下内容诊断原发性膝骨关节炎：
·在过去6个月内关节间隙狭窄和骨赘形成的X射线或MRI证据-患者将为Kellgren和Lawrence分类第II/III类，
·WOMAC总得分24-72，和
·满足OA的美国风湿病学会临床和影像学标准。
排除标准为：
·患者年龄小于40岁，
·具有生育潜力的妇女(对于纳入，女性应绝育3个月以上或绝经后12个月以上。绝经期定义为年龄60岁以上或停经至少2年，其中血浆FSH水平>30IU/L)，
·任何不受控制的慢性病症或实验室检查结果，如果首席研究者认为其可能会使患者面临的风险增加，
·异常凝血参数：超出范围INR 0.85-1.14，活化部分促凝血酶原激酶时间>33秒，血小板<140x109/L，
·中度至重度肾损伤-估计的肌酐清除率(Cockroft-Gault)<50mL/min，
·基础肝胆疾病和/或升高的ALT>2ULN，
·hsCRP>2ULN，
·血红蛋白<10g/dL，白细胞计数(WBC)<3x 109/L，
·继发性骨关节炎：例如，自身免疫性疾病、关节发育不良、无菌性骨坏死、肢端肥大症、佩吉特病、Ehlers-Danlos综合征、戈谢病、斯蒂克勒综合征、关节感染、血友病、血色素沉着病、焦磷酸钙沉积病或神经性关节病，不论什么原因，
·受侵袭的膝关节处局部皮肤异常，
·3个月内进行了关节内注射，
·在进入研究之前的最后2周不能维持作为镇痛剂的对乙酰氨基酚或安乃近(必要时，在第84天后患者可给予非甾体抗炎药以提供对OA症状的更好控制)，
·在3个月内服用任何研究产品，或
·任何不太可能符合研究要求的患者。
功效变量的分析：
使用初级分析功效群体且对于第56天的疼痛的WOMAC分量表，使用线性固定效应模型使用SAS Proc 计算相对于基线的变化的治疗平均差异(化合物A减去安慰剂)及其置信区间的单侧95％上限，所述模型具有治疗组和性别的固定条件，以及具有性别区组内患者的治疗组的非结构化R方差/协方差矩阵。在收敛问题的情况下，探讨其它方差-协方差结构。
功效变量的描述：
使用标准仪器测量OA的体征和症状，作为WOMAC指数。
WOMAC指数由3维分量表中的24个问题组成：
·疼痛分量表(5项)
·刚度分量表(2项)
·身体功能分量表(17项)
每个项目通过5点Likert量表评分：无(＝0)、轻度(＝1)、中度(＝2)、重度(＝3)和极重度(＝4)
计算每个维度的WOMAC总得分和WOMAC分项得分。
WOMAC得分的治疗平均差异的分析：
对来自功效群体和至少一个服药后WOMAC分项得分测量的患者，使用末次观察值结转(LOCF)方法直到第56天，对初步分析进行支持性分析。
以与用于疼痛的WOMAC分项得分的主要分析相同的方式分析用于僵硬和身体功能的WOMAC总得分和WOMAC分项得分。
对于所有得分的所有其它天，估计具有其CI的单侧95％上限的组之间的治疗平均差异。提供了治疗平均差异与其CI的单侧95％上限的时间分布图。
对于每个WOMAC得分(总得分和分项得分)，在每天以其相应的95％CI提供基于估计(在固定效应模型框架内)的平均治疗差异在组间(活性组与安慰剂组)相对于基线的变化的效应大小。
结果：
安全性：
安全性分析基于对AE、临床实验室、生命体征和ECG参数的描述统计学和个体数据的综述(review)。不良事件根据药事管理医学词典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)(第15.1版)编码，并且将具有治疗出现的AE(TEAE)的受试者的数目制成表格(计数和百分比)。对于临床实验室、生命体征和ECG数据，异常分析基于潜在的临床显著异常(PCSAs；根据日期为2009年9月14日的2.0版的定义)的定义。通过描述性统计学概括注射部位的局部耐受/耐受性。
单剂量的化合物A 60mg在具有膝OA的患者中耐受性良好。关节痛是在施用化合物A或安慰剂之后报告的最频繁的TEAE，随后是注射部位反应。总体上，对于报告的TEAE及其严重度，包括在注射部位的局部反应，化合物A和安慰剂(0.9％盐水)之间没有差异。
基线处的人口学特征列于表1。总体平均年龄和身体质量指数(BMI)在两个治疗组之间是相似的，并且对于该患者群体是典型的。在总体人群中，女性在一定程度上更多，但男性:女性比例在2个治疗组之间是相当的；然而，男性在安慰剂积液组中占优势。
表1：通过治疗和积液的基线处人口统计学和受试者特征(安全性群体)
功效
该研究的主要功效终末点是在第56天对WOMAC疼痛分项得分的效应。化合物A对WOMAC疼痛分项得分(图1和表2)或其它WOMAC分项得分或总得分既没有临床上显著的也没有统计学显著的影响。WOMAC分项得分的效应大小范围为0.12至-0.04(阴性表示药物对安慰剂的阳性效应)。
表2：在第56天WOMAC得分中相对于基线的绝对变化的统计分析的总结(功效群体)
然而，对于具有积液的那些患者，从其中除去SF的患者(在0.2mL至113mL之间变化)，对该研究进行另外的分析。
在基线处进行具有积液的患者(来自总共130名患者的28名患者[21.5％])(16名患者施用安慰剂且12名患者施用化合物A)，并且令人惊讶地显示化合物A对在第56天的WOMAC疼痛得分、WOMAC总得分和WOMAC身体功能得分的显著效应，分别对应于效应大小为0.55、0.66和0.66(分别对应的p值为0.07、0.04和0.04)，参见图2和表3。
表3：在第56天WOMAC得分中相对于基线的绝对变化的统计学分析(具有积液的患者的功效群体)的总结
因此，化合物A在具有OA的患者的亚组中显示出显著的功效，即展现膝中骨关节炎和具有积液的患者；因此可安全地用于治疗该亚组患者中与骨关节炎相关的疼痛。

Claims (9)

1.2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其用于治疗具有积液的患者的膝中与骨关节炎相关的疼痛。
2.权利要求1的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其中所述患者具有积液和滑膜炎。
3.权利要求1或2的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其中该化合物作为单一关节内剂量施用。
4.权利要求3的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其中单一关节内剂量为15至60mg。
5.权利要求4的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺，其中单一关节内剂量为60mg。
6.药物组合物，其包含有效量的作为活性成分的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺和药学上可接受的赋形剂，该药物组合物按照权利要求1至5中任一项所使用。
7.权利要求6的药物组合物，其中有效量为15至60mg。
8.权利要求7的药物组合物，其中有效量为60mg。
9.一种制品，其包含
-包装材料；
-一种药物组合物，其包含作为活性成分的2-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲酸[(S)-1-氨甲酰基-2-(苯基-嘧啶-2-基-氨基)-乙基]-酰胺和药学上可接受的赋形剂；和
-包含在包装材料内的标签或包装说明书，其指示接受用上述药物组合物治疗的患者可针对具有积液的患者的膝中与骨关节炎相关的疼痛进行治疗。
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