CN108658812A - α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种α‑烷氧基‑α‑氮氧乙酸酯衍生物及其合成方法和应用，以重氮化合物、苯甲醇、亚硝基苯为原料，以氯化烯丙基钯为催化剂、以有机溶剂为溶剂，
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工领域，主要涉及一种α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
氮氧化合物由于能形成稳定的氮氧自由基，因此有较好的抗氧化性。α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物是重要的有机合成及药物合成中间体。α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物也可用于合成众多抗乳腺癌药物，抗肝癌，抗生素和抗淋巴癌药物等。由于底物活性低、催化剂缺乏，选择性较难控制，因此，现有合成方法存在着成本高，产率低，操作繁琐的缺点。因此，从相对简单的底物快速高效构建具有生物活性的α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯骨架已经成为生物有机合成中一项很有意义的任务。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物及其合成方法和应用，以重氮化合物、苯甲醇、亚硝基苯为原料，以氯化烯丙基钯为催化剂、以有机溶剂为溶剂，分子筛为添加剂，在室温下经过一步反应，得到α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物。本发明α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物的合成方法具有高效原子经济，高选择性的优势，催化剂用量低，操作简单安全等优点，合成得到α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物是重要的有机合成中间体。本发明所制备的α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明提出了一种α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物，其结构式如下式(5)所示，
其中，Ar1、Ar2分别为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、卤代苯基或氰基取代的苯基；
R为烷氧基取代的苯基、卤代苯基、呋喃基或噻吩杂环。
优选地，Ar1、Ar2分别为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基；
R为间甲氧基苯基、间溴苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、呋喃基、噻吩杂环。
进一步优选地，Ar1为苯基，间甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基；
Ar2为对溴苯基，间溴苯基，间氯苯基，对氰基苯基，对甲基苯基；
R为对甲氧基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、2-呋喃甲基、2-噻吩甲基杂环。
本发明还提出了一种如式(5)所示的α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物的合成方法，以重氮化合物、亚硝基苯、苯甲醇为原料，以氯化烯丙基钯为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到如式(5)所示α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物；
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
(一)将式(4)所示的亚硝基苯、式(3)所示的苯甲醇为原料、氯化烯丙基钯、分子筛溶于有机溶剂中，配制成混合溶液；式(2)所示的重氮化合物溶于前述有机溶剂配置成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液，进行反应；
(二)将反应得到的所述α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物进行分离纯化。
所述合成反应如反应式(I)所示：
其中，Ar1、Ar2分别为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、卤代苯基或氰基取代的苯基；
R为烷氧基取代的苯基、卤代苯基、呋喃基、噻吩杂环。
优选地，Ar1、Ar2分别为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基；
R为间甲氧基苯基、间溴苯基、对溴苯基、对甲氧基苯基、呋喃基、噻吩杂环。
进一步优选地，Ar1为苯基，间甲氧基苯基，对甲基苯基，对氟苯基，对溴苯基，对氯苯基，邻氯苯基；
Ar2为对溴苯基，间溴苯基，间氯苯基，对氰基苯基，对甲基苯基；
R为对甲氧基苯基、间溴苯基、间甲氧基苯基、2-呋喃甲基、2-噻吩甲基杂环。
本发明方法中，所述重氮化合物：亚硝基苯：苯甲醇：氯化烯丙基钯的摩尔比为重氮化合物：亚硝基苯：苯甲醇：氯化烯丙基钯＝1.5：1.5：1：0.05。
本发明方法中，所述反应的温度为-10℃-40℃；优选地，为室温。
本发明方法中，所述反应的时间为0-1h；优选地，为0.5h。
本发明方法中，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:30～1:20的溶液进行柱层析，然后部分产物可用二氯甲烷和石油醚进行重结晶。
本发明方法中，所述催化剂为氯化烯丙基钯。
本发明方法中，以分子筛为吸水剂。
本发明方法中，所述分子筛投料量以亚硝基苯为基准，为50-150mg/mmol；优选地，为100mg/mmol。
本发明方法中，所述有机溶剂包括氯代烷烃，醚类，甲苯，乙酸乙酯中的一种或几种；优选地，为氯代烷烃。
本发明方法中，所述亚硝基苯用量与有机溶剂用量的比例为0.1mmol/(1ml-1.5ml)；优选地，为0.1mmol/1ml。
本发明还提出了α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物在制备抑制肿瘤活性药物中的应用。
其中，所述肿瘤包括结肠癌和胃癌；优选地，所述肿瘤细胞为HCT116细胞。
本发明采用一步三组分反应得到式(5)所示的产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。本发明用重氮化合物、亚硝基苯、苯甲醇为原料，以氯化烯丙基钯催化的三组分反应，该反应以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，一步制备出一系列的α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物。
本发明有益效果还包括，能够通过一步反应构建具有α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物，具有高效原子经济性，高区域选择性，等优点，并且操作简单安全。本专利首次以钯催化剂为催化剂，通过对原位生成的羟基叶立得中间体的捕捉，通过简单易得的原料，一步高效构建了α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图19为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图23为实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图24为实施例12所得产物的13C NMR示意图。
图25为实施例12所得产物的19F NMR示意图。
图26为实施例13所得产物的1H NMR示意图。
图27为实施例13所得产物的13C NMR示意图。
图28为实施例14所得产物的1H NMR示意图。
图29为实施例14所得产物的13C NMR示意图。
图30为实施例15所得产物的1H NMR示意图。
图31为实施例15所得产物的13C NMR示意图。
图32为实施例16所得产物的1H NMR示意图。
图33为实施例16所得产物的13C NMR示意图。
图34为实施例17所得产物的1H NMR示意图。
图35为实施例17所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-1)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为82％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图1、2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84–7.63(m,2H),7.52–7.16(m,10H),7.01-6.98(m,J＝7.1Hz,3H),6.72(s,1H),4.61(dd,J＝56.0,12.0Hz,1H),4.48(dd,J＝56.0,12.4Hz,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.76,146.87,138.08,135.77,129.48,128.76,128.67,128.07,127.92,126.89,123.03,116.15,105.16,65.88,52.81.
实施例2：
亚硝基苯(0.2mmol)，间甲氧基苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-2)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为70％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图3、4所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.74(m,2H),7.43-7.41(m,3H),7.26-7.23(m,3H),7.10–6.92(m,5H),6.85-6.84(m,2H),4.57(dd,J＝48.0,12.5Hz,1H),4.46(dd,J＝48.0,12.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.73,159.89,146.94,139.61,135.82,129.71,129.49,128.78,128.66,126.90,123.04,120.17,116.18,113.74,113.27,105.14,65.83,55.26,52.79.
实施例3
亚硝基苯(0.2mmol)，间溴苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-3)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为55％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图5、6所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.67(m,2H),7.56-7.55(m,1H),7.48–7.36(m,4H),7.35–7.14(m,4H),7.08-7.06(m,2H),7.02-6.98(m,2H),4.49(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),4.45(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.52,146.84,140.21,135.52,130.90,130.73,130.17,129.61,128.86,128.77,126.78,126.31,123.23,122.69,116.23,105.07,64.93,52.85.
实施例4
亚硝基苯(0.2mmol)，对甲氧基苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-4)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为82％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图7、8所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.66(m,2H),7.50–7.17(m,7H),7.09–6.81(m,5H),6.75-6.65(m,1H),4.56(dd,J＝56.0,12.2Hz,1H),4.41(dd,J＝56.0,12.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.82,159.37,146.96,135.89,130.15,129.78,129.42,128.75,128.62,126.91,122.97,116.13,114.02,105.13,65.67,55.36,52.78.
实施例5
亚硝基苯(0.2mmol)，2-噻吩甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-5)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为35％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图9、10所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.69(m,2H),7.50–7.39(m,3H),7.34–7.23(m,4H),7.11–6.93(m,6H),4.72(dd,J＝24.0,12.9Hz,1H),4.66(dd,J＝24.0,13.0Hz,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.55,146.88,140.46,135.55,129.55,128.79,128.69,127.21,126.93,126.87,126.27,123.10,116.23,105.21,60.57,52.82.
实施例6
亚硝基苯(0.2mmol)，2-呋喃甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-6)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为62％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图11、12所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.66(m,2H),7.64–7.10(m,9H),7.09–6.94(m,1H),6.43–6.25(m,2H),4.51-4.39(m,2H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.58,151.40,147.02,143.03,135.43,129.53,128.83,128.69,126.85,123.02,116.17,110.60,109.86,104.92,57.82,52.82.
实施例7
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的间甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-7)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为35％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图13、14所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.19(m,10H),7.03–6.90(m,4H),6.73-6.70(m,1H),4.62(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),4.49(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.65(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.68,159.79,146.87,138.10,137.26,129.76,128.77,128.68,128.08,127.92,123.03,119.19,116.13,115.10,112.36,105.04,65.90,55.37,52.84.
实施例8
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-8)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为82％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图15、16所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.44(m,4H),7.36–7.14(m,7H),6.96–6.81(m,3H),6.69–6.60(m,1H),4.51(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),4.39(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),3.57(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.33,146.69,137.81,134.94,131.90,128.82,128.74,128.69,128.06,127.15,123.96,123.24,116.23,104.79,66.02,52.95.
实施例9
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-9)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为75％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图17、18所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.64(m,2H),7.45–7.32(m,7H),7.29–7.22(m,2H),7.03–6.94(m,3H),6.73(s,1H),4.60(dd,J＝52.0,12.4Hz,1H),4.48(dd,J＝52.0,12.4Hz,1H),3.66(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.38,146.70,137.82,135.62,134.42,128.91,128.80,128.71,128.39,128.02,123.22,116.23,104.73,66.00,52.89.
实施例10
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的邻氯苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-10)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为65％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图19、20所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10–7.99(m,1H),7.47–7.29(m,7H),7.30–7.19(m,3H),7.04–6.88(m,3H),6.78(s,1H),4.48(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.47(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.71(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.53,146.67,137.64,134.00,132.14,130.90,130.48,129.64,128.77,128.54,128.02,127.86,126.61,123.15,116.30,103.02,65.77,52.84.
实施例11
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的对甲基苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-11)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为60％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图21、22所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.60(m,2H),7.48–7.40(m,2H),7.40–7.28(m,3H),7.27-7.20(m,4H),7.02–6.94(m,3H),6.72(s,1H),4.60(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),4.47(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),3.64(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.91,146.94,139.45,138.18,132.81,129.37,128.74,128.65,128.06,127.87,126.80,122.97,116.14,105.23,65.77,52.76,21.31.
实施例12
亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-12)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为70％。核磁共振1HNMR、13C NMR、19F NMR图谱如图23、24、25所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.66(m,2H),7.48–7.20(m,8H),7.17–7.07(m,2H),7.04–6.92(m,3H),6.73(s,1H),4.61(dd,J＝48.0,12.4Hz,1H),4.48(dd,J＝48.0,12.4Hz,1H),3.67(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.56,164.60,162.13,146.74,137.89,131.72,128.99,128.91,128.78,128.69,128.02,127.99,123.16,116.20,115.77,115.55,104.78,65.92,52.85；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.78.
实施例13
对溴亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-13)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为50％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图26、27所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.67(m,2H),7.50–7.16(m,10H),6.89–6.79(m,2H),6.65(s,1H),4.61(dd,J＝64.0,12.4Hz,1H),4.46(dd,J＝64.0,12.4Hz,1H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.60,145.99,137.99,135.52,131.65,129.59,128.71,128.09,128.00,126.80,117.65,115.35,105.26,66.02,52.86.
实施例14
对氰基亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-14)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为36％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图28、29所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.67(m,2H),7.54–7.25(m,11H),7.05–6.94(m,2H),6.85(s,1H),4.65(dd,J＝68.0,12.4Hz,1H),4.48(dd,J＝68.0,12.4Hz,1H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.26,150.72,137.70,135.06,133.09,129.79,128.81,128.75,128.15,128.06,126.68,119.29,115.01,105.42,105.19,66.30,52.97.
实施例15
间溴亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-15)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为62％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图30、31所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.70(m,2H),7.50–7.29(m,9H),7.21–7.14(m,1H),7.12–7.04(m,2H),6.86–6.79(m,1H),6.69(s,1H),4.61(dd,J＝60.0,12.4Hz,1H),4.46(dd,J＝60.0,12.4Hz,1H),3.65(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.52,148.30,137.92,135.45,130.07,129.61,128.74,128.71,128.08,128.03,126.80,125.77,122.59,118.90,114.30,105.24,66.06,52.88.
实施例16
对甲基亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-16)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为43％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图32、33所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.68(m,2H),7.48–7.18(m,8H),7.06-7.04(m,2H),6.90-6.88(m,2H),6.67(s,1H),4.59(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),4.46(dd,J＝52.0,12.5Hz,1H),3.66(s,3H),2.29(s,3H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.85,144.36,138.17,135.90,132.79,129.41,129.29,128.65,128.62,128.08,127.87,126.91,116.81,105.12,65.81,52.77,20.79.
实施例17
间氯亚硝基苯(0.2mmol)，苯甲醇(0.3mmol)，[PdCl(allyl)]2(0.05mmol)和分子筛(0.2g)溶于二氯甲烷(1.5mL)，然后将溶解在二氯甲烷(1ml)中的对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.3mmol)在一小时内滴加到反应体系中，反应在室温下进行，滴加完毕后，搅拌十分钟。其结构如式(2-17)所示，将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:30～1:20)得到纯产物，产率为76％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图34、35所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.67(m,2H),7.50–7.27(m,9H),7.15-7.10(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.80-6.75(m,1H),6.71(s,1H),4.61(dd,J＝60.0,12.4Hz,1H),4.46(dd,J＝60.0,12.4Hz,1H),3.64(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.54,148.21,137.93,135.47,134.57,129.78,129.62,128.75,128.71,128.08,128.03,126.81,122.85,116.05,113.79,105.25,66.06,52.87.
抗肿瘤活性检测：
1、接种细胞：用含10％胎牛血清、1％青霉素和链霉素的McCoy'5A培养液配成单个细胞悬液，以每孔2500个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100μl。
2、给药：将本发明化合物用DMSO配制成终浓度为30mM的母液，用完全培养基稀释至30uM，作用于细胞，设置三个复孔。
3、培养：5％CO2，37℃饱和湿度育孵箱培养72小时。
4、呈色：培养72小时吸出培养基，每孔加入100μl完全1640培养基和10μl CCK8，37℃孵育4小时。
5、比色：选择620、450nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
6、同一孔450nm吸光光度值-620nm吸光光度值(背景吸光光度值)作为最终吸光度，代入以下公式。
7、细胞增殖活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100。
A(加药)：具有细胞、CCK溶液和药物溶液的孔的吸光度
A(空白)：具有培养基和CCK溶液而没有细胞的孔的吸光度
A(0加药)：具有细胞、CCK溶液而没有药物溶液的孔的吸光度
8、实验结果如表1表明：在浓度为30μM化合物的作用下，HCT116细胞增殖活性受到明显抑制，抑制活性大于50％的化合物如下表：
表1本发明具有代表性的几个化合物的HCT116细胞抑制率结果
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (11)
1.一种α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物，其特征在于，其结构式如式(5)所示，
其中，
Ar1、Ar2分别为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、卤代苯基或氰基取代的苯基；
R为烷氧基取代的苯基、卤代苯基、呋喃基、噻吩杂环。
2.如权利要求1所述的α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物，其特征在于，所述Ar1、Ar2分别为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基；R为对溴苯基、间溴苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、呋喃基、噻吩杂环。
3.一种α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以式(2)所示的重氮化合物、式(4)所示的亚硝基苯、式(3)所示的苯甲醇为原料，以氯化烯丙基钯为催化剂，以有机溶剂为溶剂，以分子筛为吸水剂，经过一步反应，得到如式(5)所示α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物；所述合成反应如反应式(I)所示：
其中，
Ar1、Ar2分别为苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、卤代苯基或氰基取代的苯基；
R为烷氧基取代的苯基、卤代苯基、呋喃基、噻吩杂环。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，式(5)中，所述Ar1、Ar2分别为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基；R为对溴苯基、间溴苯基、对甲氧基苯基、间甲氧基苯基、呋喃基、噻吩杂环。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物：苯甲醇：亚硝基苯：氯化烯丙基钯的摩尔比为重氮化合物：苯甲醇：亚硝基苯：氯化烯丙基钯＝1.5：1.5：1：0.05。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以亚硝基苯为基准，为50-150mg/mmol。
7.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括氯代烷烃、醚类、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述亚硝基苯用量与有机溶剂用量的比例为0.1mmol/(1ml-1.5ml)。
9.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，进一步地，将反应得到的所述α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物进行分离纯化；所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1:30～1:20溶液进行柱层析。
10.如权利要求1或2所述的α-烷氧基-α-氮氧乙酸酯衍生物在制备抑制肿瘤活性药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤包括结肠癌和胃癌。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为HCT116细胞。
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