TW202400600A - 喹唑啉衍生物、其組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供新穎的喹唑啉衍生物及其醫藥組成物，已證實其係KRas，尤其KRas (G12D)之強效及選擇性抑制劑，以及用於治療與KRas活性相關或有關之疾病及病症，諸如各種類型之癌症之方法。

Description

喹唑啉衍生物、其組成物及方法
相關申請案
本申請案主張2022年6月16日申請之美國臨時申請案第63/352,853號之優先權，該案之全部內容以引用之方式併入本文中以用於所有目的。 發明領域
本發明大體上係關於新穎化合物及其治療用途。更特定言之，本發明提供新穎的喹唑啉衍生物，已證實其係KRas，尤其KRas (G12D)之強效及選擇性抑制劑。本發明亦提供包含本發明之化合物之醫藥組成物，及用於治療與KRas活性相關或有關之疾病及病症，諸如各種類型之癌症之方法。
發明背景
KRAS (基爾斯滕大鼠肉瘤病毒(Kirsten rat sarcoma virus))係提供用於產生蛋白質之指令之基因，該蛋白質稱為KRas且係RAS/MAPK路徑之一部分。該蛋白質將來自細胞外部之信號轉送至細胞之細胞核，指示細胞生長及分裂(增殖)或成熟及呈現特殊功能(分化)。KRas充當分子開關，其在非活性(GDP結合)與活性(GTP結合)狀態之間循環以將自多種酪胺酸激酶接收之上游細胞信號轉導至下游效應子，從而調節多種過程，諸如細胞增殖。在三十多年前首次發現經活化之KRas在惡性疾病中之作用(Santos等人, 1984 Science223:661-664；Alamgeer等人, 2013 Current Opin Pharmcol.13:394-401)。
約30%的人類癌症中存在KRas突變。舉例而言，在胰管腺癌、結腸及直腸癌以及非小細胞肺癌中發現KRas之突變。突變通常在KRas中之位置12處的甘胺酸殘基中發生，其中KRas (G12D)係最普遍及致癌性變異體。已證實KRas (G12D)突變在約25%的所有胰管腺癌患者、約13%的結腸直腸癌患者、約10%的所有直腸癌患者、約4%的所有非小細胞肺癌患者及約1.7%的所有小細胞肺癌患者中發生(The AACR Project GENIE Consortium, 2017 Cancer Discovery7(8):818-831, 第4版資料集)。
儘管在過去的三十年中進行了廣泛工作以研發用於治療癌症之KRas抑制劑，但尚無KRas (G12D)抑制劑在臨床上證明具有足夠安全性及/或功效以獲得監管機構認可(McCormick 2015 Clin Cancer Res. 21 (8):1797-1801；Sun等人, 2012 Agnew Chem Int Ed Engl. 51(25):6140-6143；Ostrem等人, 2013 Nature503:548-551；Fell等人, 2018 ACS Med. Chem. Lett. 9:1230-1234；Cox等人, 2014 Nature Rev Drug Discov.13 (11), 828-51；Patricelli等人, 2016 Cancer Discov. 6(3), 316-29；Hunter等人, 2015 Mol Cancer Res.13(9), 1325-35)。
仍迫切需要強效及選擇性KRas抑制劑，特定言之，KRas突變體，尤其KRas (G12D)之抑制劑，其能夠安全且有效地治療與KRAS之異常表現相關之疾病及病狀，諸如各種類型之癌症(例如，乳腺管癌症、結腸直腸癌、直腸癌、細胞肺癌)。
發明概要
本發明提供新穎的作為KRas抑制劑，尤其KRas (G12D)抑制劑之喹唑啉衍生物，已證實其呈現優於已知的KRas抑制劑之有利效能及選擇性概況。此等新穎化合物選擇性地靶向、結合於KRas、抑制及/或調節KRas之活性。該化合物亦可口服且具有適用於開發成經口投予之治療劑的藥物動力學概況，該治療劑係用於治療各種與KRas活性相關或有關之疾病及病症，諸如各種類型之癌症。
在一個態樣中，本發明大體上係關於具有結構式( I)之化合物： I或其醫藥學上可接受之形式或同位素衍生物， 其中 R 1係XR 11或NR 12R 13，其中X係O、S或不存在，R 11係(CH 2) iR 14，且 i係選自0-6之整數(例如，0、1、2、3、4、5或6)，其中(CH 2) i係任擇地經取代的； R 2係未經取代或經取代之包含0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個)選自N、O及S之雜原子的6至10員(例如，6、7、8、9或10員)不飽和單環或雙環； R 3係L-R 3 '，其中 L係單鍵或NR(CH 2) k，其中 k係選自0-3之整數(例如，0、1、2或3)；及 R 3 '係未經取代或經取代之包含0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個)選自N、O及S之雜原子的3至10員(例如，3、4、5、6、7、8、9或10員)飽和或不飽和單環、雙環或橋聯環部分； R 4及R 5中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''、C(O)OR、未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)碳環及未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)雜環，限制條件為(a) R 4及R 5不同時為H，及(b)當R 4係H時，R 5係未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)碳環，或未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)雜環； R 12及R 13中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之碳環及未經取代或經取代之雜環；或R 12及R 13與其所結合之N原子接合以形成未經取代或經取代之雜環或雜芳基環； R 14係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、NO 2、未經取代或經取代之C 1-6烷基、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、SO 2NRR'、NR-SO 2R'、NRC(O)NRR'、C(O)CH 2-芳基、C(O)OCH 2-芳基、NRC(O)OCH 2-苯基、C(O)R''、OC(O)R''、C(O)OR、未經取代或經取代之3至6員(例如，3、4、5、6員)碳環、未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5、6員)雜環、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；及 R及R'中之各者係獨立地選自H、未經取代或經取代之C 1-4烷基或未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5或6員)碳環，或其中R及R'連接至同一個N原子，共同形成未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5或6員)雜環；及 R''係H、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、未經取代或經取代之C 1-4烷基或未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5或6員)碳環。
在另一態樣中，本發明大體上係關於一種醫藥組成物，其包含本文中所揭露之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明大體上係關於一種單位劑型，其包含本文中所揭露之醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，其包含使細胞與有效量之本文中所揭露之化合物接觸。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於抑制細胞中之KRas (G12D)活性之方法，其包含使細胞與本文中所揭露之化合物接觸。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於治療由Ras突變型蛋白質介導之疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之本文中所揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於治療或減輕癌症或相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之本文中所揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於治療或減輕癌症或相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之本文中所揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於本文中所揭露之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之用途，其係用於製備用以治療疾病或病症之藥劑。 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習此項本發明所屬領域之技術者通常所理解之含義相同之含義。一般有機化學原理以及特定功能部分及反應性描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006中。
如本文中所使用，「至少」一特定值應理解為該值及大於該值之所有值。
當用於定義組成物及方法時，術語「包含」意欲意謂組成物及方法包括所敍述之要素，但不排除其他要素。當用於定義組成物及方法時，術語「主要由……組成」應意謂組成物及方法包括所敍述之要素且排除對組成物及方法具有任何重要意義之其他要素。舉例而言，「主要由……組成」係指投予明確敍述之藥理學活性劑且排除未明確敍述之藥理學活性劑。術語基本上由……組成並不排除藥理學非活性劑或惰性劑，例如醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。當用於定義組成物及方法時，術語「由……組成」應意謂排除其他成分之微量元素及實質性方法步驟。經此等變化術語中之各者定義的實施例在本發明之範疇內。
除非明確陳述或自上下文顯而易見，否則如本文中所使用之術語「約」應理解為在此項技術中之一般公差範圍內，例如在平均值之2個標準差內。約可理解為在所陳述的值之10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%或0.01%內。除非上下文另有明確說明，否則本文中所提供之所有數值皆可由術語約來修飾。
如本文中所使用，術語所揭露之化合物之「投藥」或「投予」所揭露之化合物涵蓋使用如本文中所論述之任何適合的調配物或投藥途徑向個體遞送如本文中所描述之化合物或其前驅藥或其他醫藥學上可接受之形式。
如本文中所使用，術語「共同投予」係指個體之身體中(例如，血液中)同時存在二種藥劑。該二種藥劑可同時或依序投予。
除非另外規定，否則術語「疾病」、「病症」及「病狀」可互換地使用。
如本文中所使用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以實現所欲應用，包括(但不限於)下文所說明之疾病治療的本文中所描述之化合物或醫藥組成物之量。
在一些實施例中，該量係足以負調節或抑制KRas (G12D)之活性之量。在一些實施例中，該量係有效減輕或改善症狀，從而阻止疾病或病症(諸如癌症)或逆轉其進程之量。在一些實施例中，該量係對以下目標有效之量：可偵測地殺傷癌細胞或抑制癌細胞之生長或擴散；腫瘤之尺寸或數目；或癌症之位準、階段、進程或嚴重程度之其他量度。
治療有效量可視預期應用或所治療之個體及疾病病狀(例如所需生物學終點)、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投藥模式以及患者之體重及年齡而變化，且可易於由一般熟習此項技術者測定。此類量可以單一劑量形式或根據一方案投予。該術語亦適用於將在目標細胞中誘導特定反應(例如減少細胞遷移)之劑量。特定劑量將視例如以下因素而變化：所選擇的特定化合物、個體之物種及其年齡/現有健康狀況或健康狀況之風險、所遵循之給藥方案、疾病之嚴重程度、是否與其他藥劑組合投予、投藥時機、接受投藥之組織及運載劑量之生理遞送系統。
如本文中所使用，術語「KRas (G12D)」或「KRas G12D」可互換地使用且係指哺乳動物KRas蛋白質之突變形式，其含有胺基酸位置12處之天冬胺酸對甘胺酸之胺基酸取代。人類KRas之胺基酸密碼子及殘基位置之指定係基於由UniProtKB/Swiss-Prot P01116：Variantp.Gly12Asp鑑別之胺基酸序列。
如本文中所使用，「KRas (G12D)」或「KRas G12D」之「抑制劑」係指本發明之化合物能夠負調節或抑制KRas G12D之全部或一部分酶活性。
如本文中所使用，「KRas G12D相關」疾病或病症係指與KRas G12D突變相關或由KRas G12D突變介導或具有KRas G12D突變之疾病或病症。KRas G12D相關疾病或病症之實例包括各種KRas G12D相關癌症類型。
如本文中所使用，術語「接觸」係指活體外或活體內使所指示之部分在一起。舉例而言，使KRas G12D與本文中所揭露之化合物「接觸」包括向具有KRas G12D之個體投予該化合物，以及例如將該化合物引入含有細胞或經純化之製劑的樣本，該細胞或經純化之製劑含有KRas G12D。在一些實施例中，使需要抑制KRas G12D活性之細胞與有效量之本文中所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之形式接觸，從而負調節KRas G12D之活性。藉由負調節KRas G12D之活性，本文中所揭露之方法經設計以抑制由細胞內增強的KRas G12D活性引起之不合需要的細胞增殖。根據特定治療方案，細胞可以單次劑量或多次劑量形式接觸，以實現KRas G12D之所需負調節。可使用此項技術中已知之方法活體外監測化合物結合KRas G12D之能力。舉例而言，可藉由使用此項技術中已知之方法量測KRas G12D活性之抑制來監測細胞中例示性化合物之抑制活性。
如本文中所使用，術語「未經取代或經取代」及「任擇地經取代」可互換地使用且係指既定化學部分(例如，烷基)能夠(但並不要求)與其他取代基(例如，雜原子)鍵結。舉例而言，任擇地經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(例如，純烴)。或者，同一個任擇地經取代之烷基可具有與氫不同之取代基。舉例而言，其可在沿著鏈之任何位置處結合於鹵素原子、羥基或本文中所描述之任何其他取代基。因此，術語「任擇地經取代」意謂既定化學部分具有含有其他官能基之潛力，但未必具有任何其他官能基。所描述之基團的任擇的取代中所使用之適合的取代基包括(但不限於)鹵素、側氧基、CN、-COOH、-CH 2CN、-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、-OC 1-C 6烯基、-OC 1-C 6炔基、-C 1-C 6烯基、-C 1-C 6炔基、-OH、-OP(O)(OH) 2、-OC(O)C 1-C 6烷基、-C(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)OC 1-C 6烷基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、-NHC(O)C 1-C 6烷基、-C(O)NHC 1-C 6烷基、-S(O) 2-C 1-C 6烷基、-S(O)NHC 1-C 6烷基及S(O)N(C 1-C 6烷基) 2。
如本文中所使用，所揭露之化合物的「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)所揭露之化合物的醫藥學上可接受之鹽、酯、水合物、溶劑合物、異構體、前驅藥及經同位素標記之衍生物。在一個實施例中，「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)所揭露之化合物的醫藥學上可接受之鹽、酯、異構體、前驅藥及經同位素標記之衍生物。在一些實施例中，「醫藥學上可接受之形式」包括(但不限於)所揭露之化合物的醫藥學上可接受之鹽、酯、立體異構體、前驅藥及經同位素標記之衍生物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與個體之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似物且與合理益處/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽係此項技術中熟知的。舉例而言，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本文中所提供之化合物的醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合的無機酸及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例係與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成或藉由使用此項技術中使用之其他方法(諸如離子交換)形成的胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。在一些實施例中，可衍生鹽之有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物。
鹽可在所揭露之化合物的分離及純化期間就地製備，或單獨地製備，諸如藉由使母化合物之游離鹼或游離酸分別與適合的鹼或酸反應。衍生自適合的鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁及其類似物。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。可衍生鹽之有機鹼包括例如一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及其類似物，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可選自銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係醫藥學上可接受之酯。如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之酯」係指在活體內水解之酯且包括易於在人體內分解以留下母化合物或其鹽之酯。此類酯可充當本文中所定義之前驅藥。醫藥學上可接受之酯包括(但不限於)酸性基團之烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基及雜環基酯，該等酸性基團包括(但不限於)羧酸、磷酸、次膦酸、亞磺酸、磺酸及硼酸。酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基丁二酸酯。酯可由母化合物之羥基或羧酸基形成。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係「溶劑合物」(例如，水合物)。如本文中所使用，術語「溶劑合物」係指進一步包括藉由非共價分子間力結合的化學計量或非化學計量之量的溶劑的化合物。溶劑合物可具有所揭露之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。當溶劑為水時，溶劑合物為「水合物」。醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物係例如可包括1至約100，或1至約10，或1至約2、約3或約4個溶劑或水分子的複合物。應理解，如本文中所使用之術語「化合物」涵蓋化合物及化合物之溶劑合物以及其混合物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之形式係前驅藥。如本文中所使用，術語「前驅藥(prodrug)」(或「前驅藥(pro-drug)」)係指活體內轉形以產生所揭露之化合物或化合物之醫藥學上可接受之形式的化合物。當向個體投予時，前驅藥可為非活性的，但例如藉由水解(例如，在血液中水解)而活體內轉化為活性化合物。在某些情況下，相較於母化合物，前驅藥具有經改良的物理及/或遞送特性。前驅藥可在向個體投予時增加化合物之生物可用性(例如，藉由在經口投予後允許增強血液中之吸收)，或相對於母化合物增強向感興趣的生物代謝區(例如，腦或淋巴系統)之遞送。例示性前驅藥包括所揭露之化合物之衍生物，其與母化合物相比具有增強之水溶性或經由腸道膜之主動輸送。
前驅藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織相容性或延時釋放之優點(參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs(1985), 第7-9、21-24頁(Elsevier, Amsterdam))。前驅藥之論述提供於Higuchi, T.等人, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 A.C.S. Symposium Series, 第14卷及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，其皆以全文引用之方式併入本文中。前驅藥的例示性優點可包括(但不限於)其物理特性，諸如在生理pH值下腸胃外投予時與母化合物相比增強之水溶性，或其可增強消化道的吸收，或其可增強藥物長期儲存時的穩定性。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑」係指與將標的藥劑自身體之一個器官或部分運載或轉運至身體之另一器官或部分有關的醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂(cocoa butter)及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥調配物中使用的其他無毒相容物質。組成物中亦可存在濕潤劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂及聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物)以及著色劑、脫模劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
如本文中所使用，術語「個體」係指任何動物(例如，哺乳動物)，包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、嚙齒動物及其類似物，其為特定治療之接受者。通常，關於人類個體之術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用。
在一些實施例中，個體經歷及/或呈現使用本文中所揭示之化合物及/或根據本文中所揭示之方法治療的疾病或病症之至少一種症狀。在一些實施例中，個體鑑別為或診斷為患有具有KRas G12D突變之癌症。在一些實施例中，個體患有KRas G12D突變呈陽性之癌症。在一些具體實例中，個體疑似患有KRas G12D基因相關癌症。
在本文中所描述之任何方法或用途之一些實施例中，用來自個體之樣本(例如，生物樣本或生檢樣本(例如，石蠟包埋之生檢樣本))，使用分析法確定個體是否具有KRas G12D突變。可使用各種技術，例如下一代定序、免疫組織化學、螢光顯微法、分離FISH分析、南方墨點法(Southern blotting)、西方墨點法(Western blotting)、FACS分析、北方墨點法(Northern blotting)及以PCR為主之擴增(例如，RT-PCR及定量即時RT-PCR)。
如本文中所使用，術語「治療(treatment)」或「治療(treating)」疾病或病症係指在疾病或病症發生之前或之後減輕、延緩或改善此類病狀之方法。可針對疾病及/或潛在病變之一或多種影響或症狀進行治療。治療旨在獲得有益或所需結果，包括(但不限於)治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀，使得在患者中觀測到改良(儘管該患者仍可能患有潛在病症)來達成治療益處。對於預防益處，可向具有發展特定疾病之風險的患者或向報導疾病之一或多種生理學症狀，但可能尚未被診斷患有此疾病的患者投予醫藥化合物及/或組成物。治療可為疾病或疾病之症狀之任何減輕且可為(但不限於)完全去除。與同等未經治療之對照物相比，藉由任何標準技術所量測，此類減輕或預防程度為至少5%、10%、20%、40%、50%、60%、80%、90%、95%或100%。
如本文中所使用，術語「治療作用」係指如本文中所描述之治療益處及/或預防益處。預防作用包括延緩或消除疾病或病狀之出現；延緩或消除疾病或病狀之症狀之發作；減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展；或其任何組合。
本發明之化合物在其製備之後較佳經分離及純化，以獲得含有以重量計等於或大於95% (「基本上純」)之量的組成物，其接著如本文中所描述來使用或調配。在某些實施例中，本發明之化合物之純度超過99%。
本文中亦涵蓋本發明之化合物之溶劑合物及同質異晶物。本發明之化合物之溶劑合物包括例如水合物。
如本文中所使用，術語「經分離」或「實質上經分離」之分子(諸如多肽或聚核苷酸)係經處理從而以比自然界中更高之濃度存在或自其原生環境移出之分子。舉例而言，當移除至少10%，或20%，或40%，或50%，或70%，或90%的在自然界中與標的抗體結合之非標的抗體材料時，該標的抗體係經分離、經純化、實質上經分離或實質上經純化的。舉例而言，天然存在於活的動物中之聚核苷酸或多肽未「經分離」，但與其天然狀態之共存物質分離的相同聚核苷酸或多肽係「經分離」的。此外，出於本發明之目的，將載體中所含的重組DNA分子視為經分離的。經分離之RNA分子包括DNA及RNA分子之活體內或活體外RNA複製產物。經分離之核酸分子亦包括以合成方式產生之分子。此外，重組宿主細胞中所含的載體分子亦係經分離的。因此，並非所有「經分離」之分子需要「經純化」。
如本文中所使用，術語「經純化」在關於分子使用時，其意謂經純化之分子之濃度與在其天然環境或其產生、發現或合成環境中與其相關之分子相比得到增加。天然相關分子包括蛋白質、核酸、脂質及糖，但通常不包括所添加的用於維持完整性或促進經純化之分子之純化的水、緩衝液及試劑。根據此定義，當相對於物質之污染物考慮時，該物質之純度可為5%或更高、10%或更高、20%或更高、30%或更高、40%或更高、50%或更高、60%或更高、70%或更高、80%或更高、90%或更高、95%或更高、98%或更高、99%或更高，或100%。
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。當列舉值之範圍時，其意欲涵蓋該範圍內之各值及子範圍。舉例而言，「C 1-4烷基」意欲涵蓋C 1、C 2、C 3、C 4、C 1-3、C 1-2、C 2-4、C 3-4及C 2-3烷基。
如本文中所使用，術語「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和度、具有一至十個碳原子(例如，C 1-10烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。不論何時在本文中出現，諸如「1至10」之數值範圍係指所提供之範圍內之各整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、……、直至(且包括)10個碳原子組成，但本發明之定義亦涵蓋其中未指定數值範圍之術語「烷基」的存在。在一些實施例中，「烷基」可為C 1-6烷基。在一些實施例中，烷基具有1至10個、1至8個、1至6個或1至3個碳原子。代表性飽和直鏈烷基包括(但不限於) -甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而飽和分支鏈烷基包括(但不限於) -異丙基、-二級丁基、-異丁基、-三級丁基、-異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基及其類似物。烷基藉由單鍵連接至母分子。除非在說明書中另外陳述，否則烷基係任擇地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化合物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、磺基、磺酸酯、脲、-Si(R x) 3、-OR x、-SR x、-OC(O)-R x、-N(R x) 2、-C(O)R x、-C(O)OR x、-OC(O)N(R x) 2、-C(O)N(R x) 2、-N(R x)C(O)OR x、-N(R x)C(O)R x、-N(R x)C(O)N(R x) 2、-N(R x)C(NR x)N(R x) 2、-N(R x)S(O) tN(R x) 2(其中t係1或2)、-P(=O)(R x)(R x)或-O-P(=O)(OR x) 2， 其中各R x獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分中之各者可如本文中所定義任擇地經取代。在非限制性實施例中，經取代之烷基可選自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、苯甲基及苯乙基。
除非另外明確定義，否則術語「芳族」或「芳基」係指具有1至2個芳族環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有二個芳族環(雙環等)之情況下，芳基之芳族環可在單個位置處接合(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基)。芳基可任擇地在任何連接點處經一或多個取代基，例如1至5個取代基取代。例示性取代基包括(但不限於) H、鹵素、-O-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烯基、-OC 1-C 6炔基、-C 1-C 6烯基、-C 1-C 6炔基、-OH、-OP(O)(OH) 2、-OC(O)C 1-C 6烷基、-C(O)C 1-C 6烷基、-OC(O)OC 1-C 6烷基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2、-S(O) 2-C 1-C 6烷基、-S(O)NHC 1-C 6烷基及S(O)N(C 1-C 6烷基) 2。取代基本身可任擇地經取代。此外，當含有二個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包括二氫茚基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。
如本文中所使用，術語「雜芳基」或「雜芳族」係指滿足以下條件之基團：具有5至14個環原子，較佳5、6、9或10個環原子；具有在環狀陣列中共用的6、10或14個p電子；且每個環除碳原子以外具有一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子。雜芳基之實例包括吖啶基、吖㖕基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、𠳭烷基、𠳭烯基、㖕啉基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑、呋喃基、呋吖基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異𠳭烷基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、亞甲基二氧基苯基、㖠啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、㗁唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁噻基、啡㗁𠯤基、呔𠯤基、向日葵基(piperonyl)、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹喏啉基、啶基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并㗁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。「雜芳基」亦指每個環具有除碳原子以外的一至三個選自由N、O及S組成之群之雜原子的雙環系統，其中一個環系統可為飽和或部分飽和的。
雜芳基可經0、1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷基硫基、烷基硫烷基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、鹵烷氧基、鹵烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、巰基、硝基、-NZ 1Z 2及(NZ 1Z 2)羰基。如本文中所使用，術語「NZ 1Z 2」意指經由氮原子附接至母分子部分之二個基團，即Z 1及Z 2。Z 1及Z 2係各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烷基羰基及甲醯基。NZ 1Z 2之代表性實例包括(但不限於)胺基、甲基胺基、乙醯基胺基及乙醯基甲基胺基。
如本文中所使用，術語「烷氧基」係指-O-烷基。
如本文中所使用，術語「環烷基」及「碳環基」各自係指僅含有碳及氫之單環或多環基團，且可為飽和或部分不飽和的。除非在說明書中另外陳述，否則該術語意欲包括經取代及未經取代之環烷基。部分不飽和環烷基可在碳環含有至少一個雙鍵時被稱為「環烯基」，或在碳環含有至少一個參鍵時被稱為「環炔基」。環烷基包括具有3至13個環原子之基團(亦即，C 3-13環烷基)。不論何時在本文中出現，諸如「3至10」之數值範圍係指所提供之範圍中之各整數；例如，「3至13個碳原子」意謂環烷基可由3個碳原子、4個碳原子、5碳原子、……、直至(且包括) 13個碳原子組成。術語「環烷基」亦包括不含雜原子之橋聯及螺稠環結構。該術語亦包括單環或稠環多環(亦即，共用相鄰環原子對之環)基團。多環芳基包括雙環、三環、四環及其類似物。在一些實施例中，「環烷基」可為C 3-8環烷基。在一些實施例中，「環烷基」可為C 3-5環烷基。環烷基之說明性實例包括(但不限於)以下部分：C 3-6碳環基包括(但不限於)環丙基(C 3)、環丁基(C 4)、環戊基(C 5)、環戊烯基(C 5)、環己基(C 6)、環己烯基(C 6)、環己二烯基(C 6)及其類似物。C 3-7碳環基之實例包括降𦯉基(C 7)。C 3-8碳環基之實例包括前述C 3-7碳環基以及環庚基(C 7)、環庚二烯基(C 7)、環庚三烯基(C 7)、環辛基(C 8)、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基及類似基團。C 3-13碳環基之實例包括前述C 3-8碳環基以及八氫-1H茚基、十氫萘基、螺[4.5]癸基及其類似物。除非在說明書中另外陳述，否則環烷基可任擇地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基獨立地包括：醯基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、環烷基、芳烷基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、甲脒基、亞胺基、疊氮化合物、碳酸酯、胺基甲酸酯、羰基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、羥基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、酯、醚、巰基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、側氧基、磷酸酯、膦酸酯、亞膦酸酯、矽基、亞磺醯基、磺醯基、磺醯胺基、磺基、磺酸酯、脲、-Si(R a) 3、-OR a、-SR a、-OC(O)-R a、-N(R a) 2、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)N(R a) 2、-C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(O)OR a、-N(R a)C(O)R a、-N(R a)C(O)N(R a) 2、-N(R a)C(NR a)N(R a) 2、-N(R a)S(O) tN(R a) 2(其中t係1或2)、-P(=O)(R a)(R a)或-O-P(=O)(OR a) 2， 其中各R a獨立地為氫、烷基、鹵烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且此等部分中之各者可如本文中所定義任擇地經取代。術語「環烯基」及「環炔基」反映「環烷基」之以上描述，其中字首「烷」分別經「烯」或「炔」置換，且母「烯基」或母「炔基」術語係如本文中所描述。舉例而言，環烯基可具有3至13個環原子，諸如5至8個環原子。在一些實施例中，環炔基可具有5至13個環原子。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」係指具有一或多個選自除碳以外的原子(例如，O、N、S、P或其組合)之主鏈原子之環烷基。除非在說明書中另外陳述，否則該術語意欲包括經取代及未經取代之雜環烷基。雜環烷基之說明性實例包括2-羥基-氮丙啶-1-基、3-側氧基-1-氧雜環丁烷-2-基、2,2-二甲基-四氫呋喃-3-基、3-羧基-𠰌啉-4-基、1-環丙基-4-甲基-哌𠯤-2-基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫-2H-哌喃基、1,2,3,4-四氫吡啶、3,4-二氫-2H-[1,4]㗁𠯤等。
如本文中所使用，術語「雜環」、「雜環狀」或「雜環的」係指完全飽和或部分不飽和環狀基團，例如3至7員單環、7至12員雙環，或10至15員螺環或三環系統，其在至少一個環中具有至少一個雜原子(選自由N、O及S組成之群)，其中各環中之0、1、2或3個原子可經取代基取代。含有雜原子之雜環基之各環可具有1、2、3或4個選自氮原子、氧原子及/或硫原子之雜原子，其中氮及硫雜原子可任擇地經氧化且氮雜原子可任擇地經四級銨化。雜環基可在環或環系統之任何雜原子或碳原子處連接。雜環基係任擇地經取代的。雜環基之實例包括(但不限於)環氧基、氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、哌𠯤基、咪唑啶基、咪唑并吡啶基、噻唑啶基、二噻烷基、三噻烷基、二氧戊環基、㗁唑啶基、㗁唑啶酮基、十氫喹啉基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、啶基、硫代𠰌啉基、1,1-二氧化硫代𠰌啉基、𠰌啉基、氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基、氮雜雙環己烷基、氮雜雙環庚烷基、氮雜雙環辛烷基、氮雜雙環壬烷基(例如，八氫吲哚𠯤基)、氮雜螺庚烷基、二氫-1H,3H,5H-㗁唑并[3,4-c] 㗁唑基、四氫-1'H,3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡]、六氫-1H-吡基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]㗁𠯤基、八氫吲哚𠯤基、㗁氮雜螺壬烷基、㗁氮雜螺辛烷基、二氮雜螺壬烷基、㗁氮雜雙環庚烷基、4(1H)-氧化六氫吡基以及1-氧化物四氫-2H-硫哌喃基及1,1-二氧化四氫-2H-硫哌喃基。
較佳實施例之詳細說明
本發明係部分以探索選擇性地靶向、結合於KRas、抑制或調節KRas之活性的KRas抑制劑，尤其KRas (G12D)抑制劑為主。新穎化合物呈現適於開發成經口投予之治療劑的有利效能及選擇性以及藥物動力學概況，該治療劑係用於治療與KRas活性相關或有關之疾病及病症，諸如各種類型之癌症。
在一個態樣中，本發明大體上係關於具有結構式( I)之化合物： I或其醫藥學上可接受之形式或同位素衍生物， 其中 R 1係XR 11或NR 12R 13，其中X係O、S或不存在，R 11係(CH 2) iR 14，且 i係選自0-6之整數(例如，0、1、2、3、4、5或6)，其中(CH 2) i係任擇地經取代的； R 2係未經取代或經取代之包含0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個)選自N、O及S之雜原子的6至10員(例如，6、7、8、9或10員)不飽和單環或雙環； R 3係L-R 3 '，其中 L係單鍵或NR(CH 2) k，其中 k係選自0-3之整數(例如，0、1、2或3)；及 R 3 '係未經取代或經取代之包含0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個)選自N、O及S之雜原子的3至10員(例如，3、4、5、6、7、8、9或10員)飽和或不飽和單環、雙環或橋聯環部分； R 4及R 5中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''、C(O)OR、未經取代或經取代之3至8員(例如，6、7或8員)碳環及未經取代或經取代之3至8員(例如，6、7或8員)雜環，限制條件為(a) R 4及R 5不同時為H，及(b)當R 4係H時，R 5係未經取代或經取代之3至8員(例如，6、7或8員)碳環，或未經取代或經取代之3至8員(例如，6、7或8員)雜環； R 12及R 13中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之碳環及未經取代或經取代之雜環；或R 12及R 13與其所結合之N原子接合以形成未經取代或經取代之雜環或雜芳基環； R 14係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、NO 2、未經取代或經取代之C 1-6烷基、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、SO 2NRR'、NR-SO 2R'、NRC(O)NRR'、C(O)CH 2-芳基、C(O)OCH 2-芳基、NRC(O)OCH 2-苯基、C(O)R''、OC(O)R''、C(O)OR、未經取代或經取代之3至6員(例如，3、4、5、6員)碳環、未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5、6員)雜環、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；及 R及R'中之各者係獨立地選自H、未經取代或經取代之C 1-4烷基或未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5或6員)碳環，或其中R及R'連接至同一個N原子，共同形成未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5或6員)雜環；及 R''係H、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、未經取代或經取代之C 1-4烷基或未經取代或經取代之4至6員(例如，4、5或6員)碳環。
在某些實施例中，R 4及R 5中之至少一者不為H。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者為H且另一者不為H。
在某些實施例中，R 4及R 5皆不為H。
在某些實施例中，R 4及R 5中之至少一者不為H。
在某些實施例中，R 4係鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''或C(O)OR。
在某些實施例中，R 5係鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''或C(O)OR。
在某些實施例中，R 5係未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)碳環。
在某些實施例中，R 5係未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)雜環。
在某些實施例中，R 4係H且R 5係未經取代或經取代之3至6員(例如，3、4、5或6員)碳環。
在某些實施例中，R 4係H且R 5係未經取代或經取代之4至7員(例如，4、5、6或7員)雜環。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者係鹵素且另一者係選自鹵素、CN、甲基及乙基。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者係鹵素且另一者係選自OH、OCH 3、C(O)NH 2及C(O)NHCH 3。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者係鹵素、CN、甲基及乙基，且另一者係未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)碳環。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者係鹵素、CN、甲基及乙基，且另一者係未經取代或經取代之3至8員(例如，3、4、5、6、7或8員)雜環。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者係未經取代或經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
在某些實施例中，R 4及R 5中之一者係未經取代或經取代之四氫呋喃、四氫哌喃、環狀碸、環狀磺醯胺、環醯胺、環狀胺基甲酸酯、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡唑、咪唑、1,3-㗁唑、1,2-㗁唑、1,3-噻唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、1,3,4-㗁二唑、1,3,4-噻二唑、呋喃、吡啶、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤或三𠯤。
在某些實施例中，R 1係X(CH 2) iR 14，其中X係O。
在某些實施例中，R 14係經0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個) R 15取代之C 3-6碳環，其中各R 15係獨立地選自D、鹵基、任擇地經鹵基、OH、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'中之一或多者取代之C 1-3烷基。
在某些實施例中， i係1。
在某些實施例中，R 14係經0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個) R 15取代之C 3-4環烷基環。
在某些實施例中，R 1具有以下結構： 其中R x係OH、鹵基、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'。
在某些實施例中，R 15係F，m係0、1或2，且R x係CH 2OH。
在某些實施例中，R 1具有以下結構： 其中R x係OH、鹵基、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'。
在某些實施例中，R 15係F，m係0、1或2，且CH 2OH。
在某些實施例中，R 1係NR 12R 13。
在某些實施例中，X不存在且R 1係(CH 2) iR 14。
在某些實施例中，R 14係NRR'。
在某些實施例中，R 14包含胺基、醯胺、磺醯胺及羧酸酯基中之一或多者。
在某些實施例中，R 14係單環或雙環、未經取代或經取代之C 4-10雜環。
在某些實施例中，R 14係單環、未經取代或經取代之C 4-7雜環。
在某些實施例中，R 14係雙環、未經取代或經取代之C 6-10雜環。
在某些實施例中，R 14具有以下結構： 或 其中 環E係雜環之4至7員(例如，4、5、6或7員)未經取代或經取代之單環或雙環碳環； W係O、S、N、NR、C(O)、S(O) 2、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、S(O) 2NH或NHS(O) 2；及 R 15係選自由以下組成之群：鹵素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、=CRR'、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R、C(O)OR、S(O) 2NRR'或NRS(O) 2R、S(O) 2NRR'及NRS(O) 2NRR'。
R 14之其他非限制性實例包括： 其中R 15係如本文中所定義。
在某些實施例中，R 1係X(CH 2) iR 14，其中X係S。
在某些實施例中，R 1係NR 12R 13。
在某些實施例中，R 1具有以下結構： ， 其中 環C及環D中之各者係4至7員雜環； X係O或S； R 15及R 16中之各者係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、CN、NRR'、=CRR'、C 1-6烷基及C 1-6烷氧基； i係0、1、2、3或4；及 m及n中之各者獨立地為0、1、2或3。
在某些實施例中，R 1具有以下結構： 其中 T 1及T 2中之各者獨立地為CR 17R 18、C=CR 17R 18、NR 19、O、S或S(O) 2； R 17及R 18中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6烷氧基； R 19係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 1-6烷氧基； f、 g、 p及 q中之各者獨立地為0、1、2或3，限制條件為若 f及 p中之一者為0，則另一者不為0，且若 g及 g中之一者為0，則另一者不為0；及 m及 n中之各者獨立地為0、1、2或3。
在某些實施例中，T 1及T 2中之各者係CR 17R 18， f、 g、 p及 q中之各者係1，且R 1具有以下結構： 。
在某些實施例中，T 1係C=CR 17R 18且T 2係CR 17R 18， f、 g、 p及 q中之各者係1，且R 1具有以下結構： 其中R 17及R 18中之各者獨立地為H或鹵基。
在某些實施例中，以下基團具有所指示之對掌性： 。
在某些實施例中， m係0， n係1，且R 16係F。在某些實施例中，X係O。在某些實施例中， i係1。
在某些實施例中，X不存在且R 1係(CH 2) iR 14。
在某些實施例中，R 14係NRR'。
在某些實施例中，R 14包含胺基、醯胺、磺醯胺及羧酸酯基中之一或多者。
在某些實施例中，R 14係單環或雙環、未經取代或經取代之C 4-10雜環。在某些實施例中，R 14係單環、未經取代或經取代之C 4-7雜環。在某些實施例中，R 14係雙環、未經取代或經取代之C 6-10雜環。
R 14之非限制性實例包括： 其中R 15及R 16係如本文中所定義。
在某些實施例中，R 2係包含0-5個(例如，0、1、2、3、4或5個)選自N、O及S之雜原子的未經取代或經取代之6至10員(例如，5、6、7、8、9或10員)不飽和雙環。
在某些實施例中，R 2具有以下結構： 其中 環A係具有0-2個N原子之6員芳基或雜芳基環； 環B係具有0-3個(例如，0、1、2或3個)選自N、O及S之雜原子之5或6員芳基或雜芳基； R 21及R 22中之各者係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、CN、NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、(CH 2) xNRR'、(CH 2) xC(=O)NRR'、(CH 2) xOC(=O)R、(CH 2) xOC(=O)OR； m及 n中之各者獨立地為0、1、2或3；及 各 x獨立地為0、1或2。
在某些實施例中，R 2係： 其中Z 1及Z 2中之各者係獨立地選自CH及N。
在某些實施例中，Z 1及Z 2中之各者係CH。
在某些實施例中，Z 1係CH且Z 2係N。
在某些實施例中，Z 1係Z且Z 2係CH。
在某些實施例中，Z 1及Z 2中之各者係N。
在某些實施例中，R 2係： 其中 Z 1及Z 2中之各者係獨立地選自CH及N；及 Z 3、Z 4及Z 5中之各者係獨立地選自CR''、N、NR、O或S，限制條件為環B仍為芳族環，其中R係H或C 1-4烷基。
在某些實施例中，Z 1及Z 2中之各者係CH。
在某些實施例中，Z 1係CH且Z 2係N。
在某些實施例中，Z 1係Z且Z 2係CH。
在某些實施例中，Z 1及Z 2中之各者係N。
在某些實施例中，Z 3、Z 4及Z 5中之各者不為雜原子。
在某些實施例中，Z 3、Z 4及Z 5中之至少一者係雜原子。
例示性R 2基團包括： 其中R 21及R 22係如本文中所定義。
R 2之非限制性實例包括： 。
在某些實施例中，R 3係包含至少一個N原子之未經取代或經取代、飽和或不飽和雙環或橋聯環部分。
在某些實施例中，L係單鍵。
在某些實施例中，R 3係： 、 或 其中 Y 1係N或CR''； Y 2係(CH 2) j、NR或CH 2OCH 2； Y 3係NR、CR''、O或S； 各R 31係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'； 各 j獨立地為0、1、2或3；及 m係0、1、2或3。
在某些實施例中， j係2。在某些實施例中， j係1。在某些實施例中， j係0。
在某些實施例中， m係2。在某些實施例中， m係1。在某些實施例中， m係0。
在某些實施例中，R 3係： 、 或 。
在某些實施例中，Y 3係NR。
在某些實施例中，Y 3係CR''。
在某些實施例中，Y 3係O。
在某些實施例中，Y 3係S。
在某些實施例中， j係2。
在某些實施例中，R 3係： 、 或 。
在某些實施例中，Y 3係NR。
在某些實施例中，Y 3係CR''。
R 3之非限制性實例包括： 其中R、R'及 m係如本文中所定義。
在某些實施例中， m係0。
在某些實施例中， m係1。
在式( I)之某些實施例中，L係單鍵且R 3 '係包含0-3個(例如，0、1、2或3個)選自N、O及S之雜原子的未經取代或經取代之3至10員(例如，3、4、5、6、7、8、9或10員)飽和或不飽和單環。
在某些實施例中，R 3 '係包含1-3個選自N、O及S之雜原子的未經取代或經取代之6員飽和或不飽和單環。
在某些實施例中，R 3 '具有以下結構： 其中 環G係具有1-3個選自N、O及S之雜原子的5至7員(例如，5、6或7員)雜環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
在某些實施例中，環G係6員的。
在某些實施例中，R 3 '係包含1-5個(例如，1、2、3、4或5個)選自N、O及S之雜原子的未經取代或經取代之10至12員(例如，10、11或12員)飽和或不飽和雙環。
在某些實施例中，R 3 '具有以下結構： 其中 環F及H共同形成雜雙環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
在某些實施例中，環F係7員的且環H係5員的。
在式( I)之某些實施例中，L係NR(CH 2) k且R 3係NR(CH 2) kR 3 '。
在某些實施例中， k係0。
在某些實施例中， k係1。
在某些實施例中，R 3 '係包含0-3個(例如，0、1、2或3個)選自N、O及S之雜原子的未經取代或經取代之3至6員(例如，3、4、5、6員)單環部分。
在某些實施例中，R 3 '具有以下結構： 其中 環J係具有0-3個(例如，0、1、2或3個)選自N、O及S之雜原子的5至7員(例如，5、6或7員)碳環或雜環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
在某些實施例中，環J係6員的。
在式( I)之某些實施例中，化合物具有以下結構式： 。
在式( I)之某些實施例中，化合物具有以下結構式： 其中 環K係C 3-4環烷基； R x係OH、鹵基、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
在式( I)之某些實施例中，化合物具有以下結構式： 其中 環F及H共同形成雜雙環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
在式( I)之某些實施例中，化合物具有以下結構式： 其中 R 3 '係包含0-3個(例如，0、1、2或3個)選自N、O及S之雜原子的未經取代或經取代之3至6員(例如，3、4、5、6員)單環部分；及 k係0、1或2。
在某些實施例中，所揭露之化合物具有以下所展示之對掌性： 。
本發明之化合物之非限制性實例包括：
        
        
        
        
        
        
        
        
  
        
        
   
        
        
        
        
        
        
        
        
        
        
   
        
   
在某些實施例中，本發明之化合物係選自 表 1。 表 1. 例示性化合物之清單
實例編號 結構 實例編號 結構
1 45
2 46
3 47
4 48
5 49
6 50
7 51
8 52
9 53
10 54
11 55
12 56
13 57
14 58
15 59
16 60
17 61
18 62
19 63
20 64
21 65
22 66
23 67
24 68
25 69
26 70
27 71
28 72
29 73
30 74
31 75
32 76
33 77
34 78
35 79
36 80
37 81
38 82
39 83
40 84
41 85
42 86
43 87
44   
在某些實施例中，本發明提供本文中所揭露之化合物之一或多種前驅藥版本。
在某些實施例中，前驅藥包含酯、碳酸鹽及/或胺基甲酸鹽部分。
在某些實施例中，式( I)中之R 2及R 3中之一或二者包含酯、碳酸鹽及/或胺基甲酸鹽部分。
在某些實施例中，酯、碳酸鹽及胺基甲酸鹽部分係選自： 、 及 ， R或R'=H，或經取代或未經取代之C 1-6烷基，或經取代或未經取代之3至6員(例如，3、4、5或6員)碳環。
在某些實施例中，酯、碳酸鹽及胺基甲酸鹽部分係選自： 、 及 。
在某些實施例中，本發明之化合物具有一或多個代替氫之氘原子。在某些實施例中，本發明之化合物具有一個代替氫原子之氘原子。
在另一態樣中，本發明大體上係關於一種醫藥組成物，其包含本文中所揭露之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在某些實施例中，醫藥組成物適於經口投予。
在另一態樣中，本發明大體上係關於一種單位劑型，其包含本文中所揭露之醫藥組成物。
在某些實施例中，單位劑型呈錠劑或膠囊形式。
可用於本發明之醫藥組成物中的醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、以纖維素為主之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明之醫藥組成物包括適用於經口、經直腸、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經陰道或腸胃外(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)投予之組成物。在某些實施例中，具有本文中之化學式之化合物係經皮投予(例如，使用經皮貼片)。其他調配物可便利地呈單位劑型(例如錠劑及持續釋放膠囊)及脂質體形式，且可藉由藥劑學技術中之任何熟知方法製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (第17版, 1985).
此類製備方法包括使待投予之分子與諸如構成一或多種附屬成分的載劑之成分相關聯之步驟。通常，藉由使活性成分與液體載劑、脂質體或細粉狀固體載劑或其二者均勻且緊密地結合且隨後視需要使產物成形來製備組成物。
用於經口投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將本文中所描述之化合物或其衍生物與至少一種惰性習用賦形劑(或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或以下物質摻合：(i)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，(ii)結合劑，例如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，(iii)保濕劑，例如甘油，(iv)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些複合矽酸鹽及碳酸鈉，(v)溶液緩凝劑，例如石蠟，(vi)吸收促進劑，例如四級銨化合物，(vii)濕潤劑，例如十六烷醇及甘油單硬脂酸酯，(viii)吸附劑，例如高嶺土及膨潤土，以及(ix)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，或其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。使用諸如乳糖或奶糖之賦形劑以及高分子量聚乙二醇及其類似物，亦可使用類似類型之固體組成物作為軟及硬填充型明膠膠囊中之填充劑。固體劑型，諸如錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑，可製備成具有包衣及殼，諸如腸溶包衣及此項技術中已知的其他包衣及殼。
用於經口投予之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型可含有此項技術中常用的惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油)、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨醇之脂肪酸酯，或此等物質之混合物及其類似物。除此類惰性稀釋劑以外，組成物亦可包括其他試劑，諸如濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑或芳香劑。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，其包含使細胞與有效量之本文中所揭露之化合物接觸。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於抑制細胞中之KRas (G12D)活性之方法，其包含使細胞與本文中所揭露之化合物接觸。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於治療由Ras突變型蛋白質介導之疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之本文中所揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於治療或減輕癌症或相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之本文中所揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於用於治療或減輕癌症或相關疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投予治療有效量之本文中所揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明大體上係關於本文中所揭露之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之用途，其係用於製備用以治療疾病或病症之藥劑。
可由本發明之組成物或方法治療或減輕的疾病或病症之實例包括(但不限於)腫瘤、癌症、自體免疫疾病、巨球蛋白血症及其類似物。
在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：癌瘤、鱗狀癌瘤、腺癌、肉瘤、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。
本發明中之目標癌症之實例包括(但不特定限於)頭頸癌、消化器官癌症(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽癌(例如，膽囊及膽管癌)、胰臟癌、結腸直腸癌(例如，結腸癌及直腸癌)等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌及間皮瘤)、乳癌、生殖器癌症(卵巢癌、子宮癌(例如，子宮頸癌及子宮內膜癌)等)、泌尿癌症(例如，腎癌、膀胱癌、前列腺癌及睪丸腫瘤)、造血腫瘤(例如，白血病、淋巴瘤、惡性淋巴瘤及多發性骨髓瘤)、肉瘤(例如，骨肉瘤及軟組織肉瘤)、皮膚癌、腦腫瘤、癌瘤、鱗狀癌瘤、腺癌、神經瘤、黑色素瘤及其類似物。實例包括肺癌、胰臟癌、直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌及子宮癌。在某些實施例中，鱗狀癌瘤係子宮頸、跗骨、結膜、陰道、肺、口腔、皮膚、膀胱、舌部、喉或食道之癌症。在一個實施例中，腺癌係前列腺、小腸、子宮內膜、子宮頸、大腸、肺、胰臟、食道、直腸、子宮、胃、乳房或卵巢之癌症。在某些實施例中，腫瘤係直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、白血病或子宮癌。
在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮內膜癌、闌尾癌、膽管癌瘤、膀胱尿道上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳癌、膽管癌及惡性血液病。
在某些實施例中，罹患任何以上疾病之個體未必具有KRAS G12D突變型蛋白質。在某些實施例中，罹患任何以上疾病之個體具有KRAS G12D突變型蛋白質。
在某些實施例中，個體具有KRAS、HRAS及/或NRAS之突變。
所投予之活性化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投藥途徑、化合物之配置及處方醫師之判斷而定。在一些情況下，低於前述範圍之下限之劑量位準可能更合適，而在其他情況下，可使用較大劑量而不產生任何有害副作用，此類較大劑量通常分成若干較小劑量以在一整天中投予。
可使用任何適當的投藥途徑，例如口服、肌肉內、靜脈內、經皮、皮下、舌下、腸胃外、經鼻、經肺、吸入、經頰、腹膜內、經直腸、胸膜內及鞘內投予。用於特定患者之最適合的投藥手段將取決於所治療之疾病或病狀之性質及嚴重程度或所使用之療法之性質以及活性化合物之性質。
在某些較佳實施例中，化合物係經口投予。適合於經口投予的本發明之醫藥組成物可呈離散單元形式，諸如各自含有預定量之活性成分的膠囊、藥囊或錠劑；呈粉末或顆粒形式；呈於水性液體或非水性液體中之溶液或懸浮液形式；或呈水包油液態乳液或油包水液態乳液形式；或封裝於脂質體中且呈藥團形式等。軟明膠膠囊可適用於包含此類懸浮液，其可有利地提高化合物吸收率。
可藉由壓縮或模製(任擇地與一或多種附屬成分一起)來製造錠劑。可藉由在適合的機器中壓縮呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分(任擇地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合)來製備壓縮錠劑。可藉由在適合的機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。錠劑可任擇地包覆包衣或刻痕，且可經調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。用於調配醫藥活性成分(諸如本文中之醫藥活性成分及此項技術中已知的其他化合物)之此類緩慢或控制釋放組成物之方法係此項技術中已知的且描述於若干已頒佈之美國專利案及其中所引用之參考文獻中，其中一些包括(但不限於)美國專利案第4,369,172號及第4,842,866號。包衣可用於向腸道遞送化合物(參見例如美國專利案第6,638,534號、第5,217,720號及第6,569,457號、第6,461,631號、第6,528,080號、第6,800,663號，以及其中所引用之參考文獻)。本發明之化合物的適用調配物呈腸溶性集結粒形式，其中腸溶層包含丁二酸乙酸羥基丙基甲基纖維素。
在用於經口使用之錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投予，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當經口投予水性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，可添加某些甜味劑及/或調味劑及/或著色劑。
適用於局部投藥之組成物包括口含錠，其包含調味基底中之成分，該調味基底通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍；以及片劑，其包含惰性基底中之活性成分，該惰性基底諸如為明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠。
適用於腸胃外投藥之組成物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期受體之血液等張之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。調配物可提供於單位劑量或多劑量容器，例如密封的安瓿及小瓶中，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在即將使用之前添加無菌液體載劑，例如注射用水即可。即用型注射溶液及懸浮液可由無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
此類注射溶液可呈例如無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適合的分散劑或濕潤劑(諸如Tween 80)及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒性腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受的媒劑及溶劑包括甘露醇、水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，習知地使用無菌、非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)及天然的醫藥學上可接受之油(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其為其聚氧乙烯化版本)皆適用於製備可注射劑。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑。
本發明之化合物亦可以脂質體形式投予。如此項技術中已知，脂質體通常衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用任何能夠形成脂質體之無毒、生理上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物以外，本發明之呈脂質體形式之組成物亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質係天然及合成之磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。用於形成脂質體之方法係此項技術中已知的。參見例如Prescott編, Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33頁及其後的內容。
本發明之醫藥組成物可以用於經直腸投予之栓劑形式投予。此等組成物可藉由將本發明之化合物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放活性組分。此類材料包括(但不限於)可可脂、蜂臘及聚乙二醇。
本發明之醫藥組成物可藉由經鼻噴霧劑或吸入來投予。此類組成物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或此項技術中已知的其他溶解劑或分散劑製備成於生理鹽水中之溶液。
當所需治療涉及可藉由局部施用而容易地到達之區域或器官時，本發明之醫藥組成物之局部投藥尤其適用。對於局部施用於皮膚，醫藥組成物應用含有懸浮於或溶解於載劑中之活性組分之適合的軟膏調配。用於局部投予本發明之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥組成物可用含有懸浮於或溶解於載劑中之活性化合物之適合的洗劑或乳膏調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。本發明之醫藥組成物亦可藉由直腸栓劑調配物或以適合的灌腸調配物形式局部施用於下部腸道。本發明中亦包括局部經皮貼片及離子電滲投藥。
本文中揭露之治療方法可與其他療法組合使用或一起使用。在某些實施例中，亦向所治療之個體投予化學療法、放射線療法、靶向療法、免疫療法及激素療法中之一或多者。
例示性額外治療活性劑包括(但不限於)有機小分子，諸如藥物化合物(例如，美國聯邦法規(Code of Federal Regulations；CFR)中所提供之經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接至蛋白質之小分子、醣蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。
在某些實施例中，本發明之化合物可與內分泌療法，例如藥劑，諸如來曲唑(letrozole)、氟維司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、依西美坦(exemestane)或阿那曲唑(anastrozole)組合投予。
在一些實施例中，本發明之化合物可與化學治療劑，例如多西他賽(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)或長春瑞濱(vinorelbine)組合投予。在其他實施例中，本發明之化合物可與抗HER2劑，例如曲妥珠單抗(trastuzumab)或帕妥珠單抗(pertuzumab)組合投予。
在某些實施例中，本文中所揭露之方法與免疫檢查點阻斷、T細胞之共傳訊及腫瘤靶向抗體療法中之一或多者組合。
在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投予化學治療劑。
在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投予放射線療法。在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投予靶向療法。在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投予免疫療法。在某些實施例中，該方法進一步包含向個體投予激素療法。
如本文中所使用，術語「化學治療劑」係指適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括厄洛替尼(Erlotinib) (TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(Bortezomib) (VELCADE®，Millennium Pharm.)、氟維司群(FASLODEX®，AstraZeneca)、紓癌特(Sutent) (SU11248，Pfizer)、來曲唑(Letrozole) (FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate) (GLEEVEC®，Novartis)、PTK787/ZK 222584 (Novartis)、奧沙利鉑(Oxaliplatin) (Eloxatin®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafarnib) (SCH 66336)、索拉非尼(Sorafenib) (BAY43-9006，Bayer Labs)及吉非替尼(IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、AG1571 (SU 5271；Sugen)、烷基化劑(諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其為布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓朴替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycins) (尤其為克瑞托欣(cryptophycin) 1及克瑞托欣8)；海兔毒素(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯達汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、氧化甲氮芥鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，尤其為γ卡奇黴素及ω卡奇黴素(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33：183-186)；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放射菌素(actinomycin)、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-正白胺酸、ADRIAMYCIN ®(多柔比星(doxorubicin))、N-𠰌啉基-多柔比星、氰基-N-𠰌啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、艾生比星(esonibicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硝咪硫鳥嘌呤(thiamniprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、氮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫比達摩(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK ®多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''--三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes) (尤其為T-2毒素、弗納庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷；長春地辛(vindesine)；達卡巴𠯤(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派(thiotepa)；類紫杉醇(taxoids)，諸如TAXOL ®(太平洋紫杉醇(paclitaxel)；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (游離十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor-free))、太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 111.)及TAXOTERE ®(多西他賽(doxetaxel)；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；GEMZAR ®(吉西他濱(gemcitabine))；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤(methotrexate)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE ®(長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA ®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸；及以上各者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
第二種(或其他)藥劑或療法之實例可包括(但不限於)免疫療法(例如，PD-1抑制劑(帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab))、PD-L1抑制劑(阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab))、CTLA4拮抗劑、細胞信號轉導抑制劑(例如，伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、硼替佐米(bortezomib)、厄洛替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、伏立諾他(vorinostat)、拉帕替尼(lapatinib)、坦羅莫司(temsirolimus)、尼羅替尼(nilotinib)、依維莫司(everolimus)、帕唑帕尼(pazopanib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、派加替尼(pegaptanib)、帕尼單抗(panitumumab)及其類似物)、有絲分裂抑制劑(例如，太平洋紫杉醇、長春新鹼、長春鹼及其類似物)、烷基化劑(例如，順鉑、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀及其類似物)、抗代謝物(例如，甲胺喋呤、5-FU及其類似物)、嵌入抗癌劑(例如，放射菌素、蒽環黴素、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C及其類似物)、拓樸異構酶抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan)、拓朴替康(topotecan)、替尼泊苷(teniposide)及其類似物)、免疫治療劑(例如，介白素、干擾素及其類似物)及抗激素藥劑(例如，他莫昔芬、雷諾昔芬(raloxifene)及其類似物)。
本發明之某些化合物可以特定幾何或立體異構形式存在。本發明涵蓋在本發明範疇內之所有此類化合物，包括順式及反式異構體、 R-及 S-鏡像異構體、非鏡像異構體、(d)-異構體、(l)-異構體、其外消旋混合物及其他其混合物。其他不對稱碳原子可存在於諸如烷基之取代基中。本發明意欲包括所有此類異構體以及其混合物。
可根據本發明使用含有各種異構體比率中之任一者的異構混合物。舉例而言，當僅組合二種異構體時，本發明涵蓋含有50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、95:5、96:4、97:3、98:2、99:1或100:0異構體比率之混合物。一般熟習此項技術者將容易瞭解，涵蓋類似比率以用於更複雜的異構體混合物。
舉例而言，若需要本發明之化合物之特定鏡像異構體，則其可藉由不對稱合成或藉由用對掌性助劑衍生來製備，其中分離所得非鏡像異構混合物且使輔助基團裂解以提供純的所需鏡像異構體。或者，當分子含有鹼性官能基(諸如胺基)或酸性官能基(諸如羧基)時，由適當的光學活性酸或鹼形成非鏡像異構鹽，接著藉由此項技術中熟知之分步結晶或層析方法解析由此形成之非鏡像異構體，且接著回收純的鏡像異構體。
經同位素標記之化合物亦在本揭露內容之範疇內。如本文中所使用，「經同位素標記之化合物」係指包括各自如本文所描述之醫藥鹽及其前驅藥的本發明所揭露之化合物，其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常存在之原子質量或質量數的原子置換。可併入本發明所揭露之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如係 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。
藉由對本發明所揭示之化合物進行同位素標記，該等化合物可適用於藥物及/或受質組織分佈分析法。氚化( 3H)及碳-14( 14C)標記之化合物因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用較重的同位素(諸如氘( 2H))進行取代可得到由較大的代謝穩定性(例如活體內半衰期延長或劑量需求降低)引起之某些治療優點，且因此在某些情況下可較佳。本發明所揭露之經同位素標記之化合物(包括其醫藥鹽、酯及前驅藥)可藉由此項技術中已知的任何手段製備。
此外，用諸如氘之較重同位素取代正常豐度之氫( 1H)可獲得例如由改良之吸收、分佈、代謝及/或排泄(ADME)特性產生之某些治療優點，從而產生具有改良之功效、安全性及/或耐受性的藥物。亦可由用 13C置換正常豐度之 12C而獲得優點(參見WO 2007/005643、WO 2007/005644、WO 2007/016361及WO 2007/016431)。
本發明所揭露之化合物之立體異構體(例如，順式及反式異構體)及所有光學異構體(例如，R及S鏡像異構體)以及此類異構體之外消旋、非鏡像異構及其他混合物在本揭露內容之範疇內。
本發明之化合物在其製備之後較佳經分離及純化，以獲得含有以重量計等於或大於95% (「基本上純」)之量的組成物，其接著如本文中所描述來使用或調配。在某些實施例中，本發明之化合物之純度超過99%。
本文中亦涵蓋本發明之化合物之溶劑合物及同質異晶物。本發明之化合物之溶劑合物包括例如水合物。
可使用任何適當的投藥途徑，例如腸胃外、靜脈內、皮下、肌肉內、室內、體內、腹膜內、經直腸或經口投藥。用於特定患者之最適合的投藥手段將取決於所治療之疾病或病狀之性質及嚴重程度或所使用之療法之性質以及活性化合物之性質。
用於腸胃外注射之組成物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，以及用於在臨用前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似物)、羧基甲基纖維素及其適合的混合物、植物油(諸如橄欖油)及諸如油酸乙酯之可注射有機酯。可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組成物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。防止微生物作用可藉由包含各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來確保。亦可能需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射之醫藥形式之延長吸收可藉由包含延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
本發明之化合物亦可以脂質體形式投予。如此項技術中已知，脂質體通常衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用任何能夠形成脂質體之無毒、生理上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物以外，本發明之呈脂質體形式之組成物亦可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。較佳脂質係天然及合成之磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。用於形成脂質體之方法係此項技術中已知的。參見例如Prescott編, Methods in Cell Biology, 第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (1976), 第33頁及其後的內容。
以單次或分次劑量向人類或其他哺乳動物宿主投予的本發明之組成物之總日劑量可為例如每天0.0001至300毫克/公斤體重且更通常1至300毫克/公斤體重之量。可一天二次提供0.0001至300毫克/公斤體重之劑量。
本文中所揭露之物質、組成物及組分可用於所揭露之方法及組成物、可與所揭露之方法及組成物結合使用、可用於製備所揭露之方法及組成物或為所揭露之方法及組成物之產物。應理解，當揭露此等物質之組合、子集、相互作用、群等且未明確揭露此等化合物之各種個別及集體組合及排列之特異性時，其各自皆在本文中特異性地涵蓋及描述。舉例而言，除非特定地相反指示，否則若揭露及論述一種方法且論述可對該方法中所包括之多種分子進行的多種修飾，則特定涵蓋該方法之各個組合及排列及可能的修飾。類似地，亦特定涵蓋及揭露此等物質之任何子集或組合。此概念適用於本揭露內容之所有態樣，包括(但不限於)使用所揭露之組成物的方法中之步驟。因此，若存在多個可進行之額外步驟，則應理解，此等額外步驟中之各者可與所揭露之方法之任何特定方法步驟或方法步驟之組合一起進行，且特定地涵蓋各此類組合或組合之子集且應將其視為經揭露的。 實例
以下實例係出於說明本發明之目的而提供，但不限制本發明之範疇或精神。
本發明之化合物，包括上文及下文中特定揭露之化合物可如以下流程中所描述來製備。儘管已藉由較佳實施例詳細地描述本發明，但一般熟習此項技術者應理解，在本發明之範疇內的對本發明進行之改變、變化及等效置換屬於本發明之保護範圍。 縮寫及字首語之清單Ac = 乙醯基 AcO = 乙酸酯 Ac 2O = 乙酸酐 AIBN = a,a'-氮雜異丁腈 All = 烯丙基 Alloc = 烯丙氧基羰基 Am = 戊基(Amyl) (戊基(Pentyl)) Ar = 芳基 B 2Pin 2= 雙(頻哪醇基)二硼 9-BBN = 9-硼雙環壬烷 BINAP = 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 Bn = 苯甲基 Boc = 三級丁氧基羰基 BOP = 雙(2-側氧基-3-㗁唑啶基)膦 Bu或n-Bu = 正丁基 s-Bu或sBu = 二級丁基 t-Bu或tBu = 三級丁基 BuOH = 丁醇 Bz = 苯甲醯基 Bzl = 苯甲基 CAN = 硝酸鈰銨 cataCXium A Pd G3 = 甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II) CBS = 科里-巴克什-柴田試劑(Corey-Bashki-Shibat) Cbz = 苯甲氧基羰基 CbzCl = 氯甲酸苯甲酯 Cod = 環辛二烯 Cp = 環戊二烯基 CPhos = 2-二環己基膦基-2',6'-雙( N,N-二甲基胺基)聯苯 CSA = 樟腦磺酸 DABCO = 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DAST = 三氟化二乙基胺基硫 dba = 二苯亞甲基丙酮 DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCC = 1,3-二環己基碳化二亞胺 DCM = 二氯甲烷 DDQ = 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DEAD = 偶氮二甲酸二乙酯 DHP = 二氫哌喃 DHQD = 二氫奎尼丁 DIBAL = 氫化二異丁基鋁 DIC = 二異丙基碳化二亞胺 DIPEA = 二異丙基乙胺 DMA = N,N-二甲基乙醯胺 DMAC = N,N-二甲基乙醯胺 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 DME = 1,2-二甲氧基乙烷 DMF = N,N-二甲基甲醯胺 DMP = 戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) DMPU = 1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-乙苯嘧啶二酮 DMS = 二甲基硫 DMSO = 二甲亞碸 DPA = 二異丙基胺 DPPA = 二苯基磷醯基疊氮化物 Ddpb = 1,4-雙(二苯基膦基)丁烷 Dppe = 1,2-雙(二苯基膦基)乙烷 Dppf = 1,2-雙(二苯基膦基)二茂鐵 dppp = 1,3-雙(二苯基膦基)丙烷 Dtbbpy = 4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶基 EDC = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 Eq = 當量 ESI或ES = 電噴霧電離 Et = 乙基 Et2O = 乙醚 EtOAc = 乙酸乙酯 FMOC = 9-茀基甲氧基羰基 h = 小時 HATU = 六氟磷酸3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓 HMDS = 六甲基二矽氮烷 HMPA = 六甲基磷醯胺 HOAt = 7-氮雜-1-羥基苯并三唑 HOBt = 1-羥基苯并三唑 HPLC = 高壓液相層析 IPA = 異丙醇 Im = 咪唑 KHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鉀 KOAc = 乙酸鉀 LAH = 氫化鋰鋁 LDA = 二異丙基醯胺鋰 LHMDS = 雙(三甲基矽基)醯胺鋰 MCPBA = 間氯過氧苯甲酸 Me = 甲基 MeCN = 乙腈 MeOH = 甲醇 MOM = 甲氧基甲基 Mg = 鎂 MS = 分子篩 Ms = 甲烷磺醯基 MTBE = 甲基三級丁基醚 m/z = 質量除以電荷 NaHMDS = 雙(三甲基矽基)胺基鈉 NBS = N-溴丁二醯亞胺 NCS = N-氯丁二醯亞胺 NIS = N-碘丁二醯亞胺 NMM = N-甲基𠰌啉 NMO = N-甲基𠰌啉-N-氧化物 NMP = N-甲基吡咯啶酮 NMR = 核磁共振 Ns = 對硝基苯基碸基 Pd(dppf)Cl2  = [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀 Pd(PPh3)4 = 肆(三苯基膦)鈀 PDC = 二氯鉻酸吡啶鎓 PCC = 氯鉻酸吡啶鎓 Ph = 苯基 PhMe = 甲苯 Piv = 特戊醯基、2,2-二甲基乙醯基 PMB = 對甲氧基苯甲基 PPA = 聚磷酸 PPTS = 對甲苯磺酸吡啶鎓 n-Pr = 正丙基 Pr = 丙基 i-Pr或iPr = 異丙基 PTC = 相轉移催化劑 PTSA = 對甲苯磺酸 Pv = 特戊醯基、2,2-二甲基乙醯基 Py = 吡啶 rac. = 外消旋 Red-Al® = 二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉 RT = 室溫 RuPhos = 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯 Sat. = 飽和 SFC = 超臨界流體層析 SEM = 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基 SPhos = 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基 TBAF = 氟化四丁基銨 TBDMS = 三級丁基二甲基矽基 TBDPS = 三級丁基二苯基矽基 TBHP = 三級丁基過氧化氫 TBS = 三級丁基二甲基矽基 TEA = 三乙胺 TES = 三乙基矽基 Tf = 三氟甲烷磺醯基 TfO = 三氟甲烷磺酸酯 Tf2O = 三氟甲烷磺醯基酐 TfOH = 三氟甲烷磺酸 TFA = 三氟乙酸 TFAA = 三氟乙酸酐 Thexyl = 2,3-二甲基-2-丁基 THF = 四氫呋喃 THP = 四氫哌喃基 TIPS = 三異丙基矽基 TLC = 薄層層析 TMEDA = N,N,N',N'-四甲基乙二胺 TMG = 四甲基胍 TMS = 三甲基矽基 Tol = 對甲苯甲醯基 TPAP = 高釕酸四-正丙基銨 TPS = 三丙基矽基 Tr = 三苯甲基、三苯基甲基 Troc = 2,2,2-三氯乙氧基羰基 Trt = 三苯甲基、三苯基甲基 Ts = 對甲苯磺醯基 p-TsOH = 對甲苯磺酸 UV = 紫外線 XantPhos = 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XPhos = 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 Z = 苯甲氧基羰基 通用合成流程 流程 1：
流程 1說明一種用於製備所揭露之化合物之程序，其使用經金屬催化之反應製備經取代之喹唑啉。用經保護之哌𠯤或胺置換1,3-經雙取代之喹唑啉之4-氯基團，得到經2-氯-4-胺取代之喹唑啉中間物。接著，用適當的乙醇置換第二個氯基團，得到經醚取代之喹唑啉中間物。此中間物可以二種不同方式用於製備最終目標化合物。第一種方法係在用強鹼(諸如BuLi或LDA)進行去質子化之後，在C7位置安裝溴原子。將使用鈀催化之鈴木反應(Suzuki reaction)來偶合適合的芳基硼酸或酯，接著脫除所有保護基，得到最終產物。第二種方法係使用鋅酸鹽將C7去質子化，形成芳族鋅試劑，接著與適當的芳基鹵化物偶合以形成經C7-芳基取代之喹唑啉。最終脫除保護基，得到所需目標化合物。 流程 2：
流程 2說明另一種用於製備所揭露之化合物之程序，其使用C7溴化胺基苯甲酸作為起始物質。2-胺基苯甲酸與氯磺醯基異氰酸酯反應且產生2-硫醇-3-羥基喹唑啉。在硫醇之甲基化之後，4-羥基轉化成4-氯化物。用經保護之哌𠯤或胺置換4-氯基團，得到4-胺-2-硫醇喹唑啉中間物。接著，可在C6處進行一些官能基轉化且用適當的乙醇或其他親核試劑置換反應性更高的C5-氟。此中間物藉由鈀催化之鈴木反應與芳基硼酸或酯偶合，接著脫除所有保護基，得到最終目標化合物。 中間物合成： 中間物 1 ： 2,4- 二氯 -5,6,8- 三氟喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 3,4,6- 三氟 -2- 碘基苯胺
向2,4,5-三氟苯胺(5.0 g，34.0 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加碘(4.32 g，17.00 mmol，0.5 eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液，接著添加NaIO 3(5.98 g，34.0 mmol，1.0 eq)於水(10 mL)中之溶液。將混合物在70℃下加熱15小時。混合物用水(40 mL)稀釋且用DCM (50 mL×3)萃取。有機層用飽和Na 2SO 3溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化，得到呈白色固體狀之3,4,6-三氟-2-碘基苯胺(8.0 g，86.2%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 6.98 (ddd, J= 10.5, 9.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H)。 步驟 2 ：合成 2- 胺基 -3,5,6- 三氟苯甲酸甲酯
向3,4,6-三氟-2-碘基苯胺(1.0 g，3.66 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (1.10 g，10.99 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(268 mg，0.37 mmol，0.1 eq)。將混合物在80℃下，在1.5 MPa CO下攪拌15小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化，得到呈白色固體狀之2-胺基-3,5,6-三氟苯甲酸甲酯(700 mg，93.2%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.04 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。LCMS: m/z 206.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 5,6,8- 三氟喹唑啉 -2,4- 二醇
向2-胺基-3,5,6-三氟苯甲酸甲酯(630 mg，3.09 mmol，1.0 eq)於THF (8 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯(875 mg，4.65 mmol，1.5 eq)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，得到中間物。
向上述中間物於MeOH (30 mL)中之溶液中添加含NH 3之MeOH (7 M，1.15 mL，8.03 mmol，2.6 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物呈白色固體狀之5,6,8-三氟喹唑啉-2,4-二醇(830 mg)。LCMS: m/z 217.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 2,4- 二氯 -5,6,8- 三氟喹唑啉
向5,6,8-三氟喹唑啉-2,4-二醇(450 mg，1.84 mmol，1.0 eq)於POCl 3(6.5 g，42.77 mmol，23.2 eq)中之溶液中添加DIEA (1.19 g，9.22 mmol，5.0 eq)。將混合物在90℃下在氮氣氛圍下攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1)純化，得到呈白色固體狀之2,4-二氯-5,6,8-三氟喹唑啉(300 mg，64.6%，經2個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.69 - 7.61 (m, 1H)。 中間物 2 ： 2,4- 二氯 -6,8- 二氟 -5- 甲基喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 1,5- 二氟 -2- 甲基 -4- 硝基苯
在室溫下將2,4-二氟-1-甲基苯(20.0 g，156.1 mmol，1.0 eq)緩慢地逐份添加至H 2SO 4(120 mL)中，接著冷卻至-10℃，逐滴添加HNO 3(9.84 g，171.7 mmol，1.1 eq)。將混合物在相同溫度下攪拌2小時且倒入冰中。將沈澱固體過濾且脫水，得到呈黃色固體狀之粗1,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯(21.0 g，77.8%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.99 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。 步驟 2 ：合成 2,4- 二氟 -5- 甲基苯胺
將1,5-二氟-2-甲基-4-硝基苯(5.0 g，28.9 mmol)及Pd/C (10%，1.7 g)於MeOH (50 mL)中之混合物在室溫下用氫氣球氫化3小時。HPLC證實反應完成。將混合物過濾且濃縮，得到粗產物呈灰色固體狀之2,4-二氟-5-甲基苯胺(3.1 g，75.6%)，基未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 6.92 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 6.17 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.87 (brs, 1H), 2.08 (s, 3H)。LCMS: m/z 144.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 (E)-N-(2,4- 二氟 -5- 甲基苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
向Na 2SO 4(22.2 g，156.5 mmol，8.0 eq)及羥基胺鹽酸鹽(4.8 g，68.5 mmol，3.5 eq)於H 2O (84 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(4.9 g，29.3 mmol，1.5 eq)。將混合物在室溫下攪拌數分鐘，接著在室溫下添加藉由將濃HCl (2.2 mL)添加至含2,4-二氟-5-甲基苯胺(2.8 g，19.6 mmol，1.0 eq)之EtOH (8.4 mL)及H 2O (5.6 mL)中而製備之溶液。將反應物加熱至60℃且攪拌隔夜。HPLC證實反應完成。將混合物冷卻至室溫，過濾且濃縮，得到粗產物呈灰色固體狀之(E)-N-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(4.0 g，95.5%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS: m/z 213.1 (M-H -)。 步驟 4 ：合成 5,7- 二氟 -4- 甲基吲哚啉 -2,3- 二酮
在60℃下，將(E)-N-(2,4-二氟-5-甲基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(3.0 g，15.2 mmol，1.0 eq)添加至濃H 2SO 4(98%，30 mL)中。將混合物加熱至90℃且攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，向反應混合物中添加水(300 mL)，接著藉由過濾來收集固體且用水洗滌，得到呈紅色固體狀之5,7-二氟-4-甲基吲哚啉-2,3-二酮(4.2 g，38.0%)。LCMS: m/z 196.1 (M-H -)。 步驟 5 ：合成 2- 胺基 -3,5- 二氟 -6- 甲基苯甲酸
向5,7-二氟-4-甲基吲哚啉-2,3-二酮(1.0 g，5.3 mmol，1.0 eq)於NaOH水溶液(24.0 mL，47.9 mmol，9.0 eq，2M)中之溶液中添加H 2O 2(3.2 g，26.6 mmol，5.0 eq，30%)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用飽和Na 2SO 3溶液淬滅。水層用EtOAc (30 mL×3)萃取以移除中性雜質。水相用1M HCl酸化至pH 4且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂脫水，過濾且濃縮，得到粗產物呈棕色固體狀之2-胺基-3,5-二氟-6-甲基苯甲酸(600.0 mg，63.2%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.15 (brs, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 2.21 (s, 3H)。LCMS: m/z 188.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 6,8- 二氟 -5- 甲基喹唑啉 -2,4- 二醇
向2-胺基-3,5-二氟-6-甲基苯甲酸(800.0 mg，4.5 mmol，1.0 eq)於DCM (16 mL)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(1.4 g，10.0 mmol，2.3 eq)。將混合物在室溫下攪拌4小時。HPLC證實反應完成。將溶液濃縮，接著添加6 N HCl (24 mL)。將混合物在100℃下攪拌隔夜，接著冷卻至室溫，過濾且濃縮，得到粗產物呈灰色固體狀之6,8-二氟-5-甲基喹唑啉-2,4-二醇(700.0 mg，73.5%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 11.35 (brs, 1H), 11.13 (brs, 1H), 7.68 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。LCMS: m/z 213.1 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 2,4- 二氯 -6,8- 二氟 -5- 甲基喹唑啉
向6,8-二氟-5-甲基喹唑啉-2,4-二醇(456 mg，2.2 mmol，1.0 eq)於POCl 3(4.5 mL)中之溶液中添加DIEA (1.1 g，8.6 mmol，4.0 eq)且在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。將混合物濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 60:1-10:1)純化，得到所需產物呈白色固體狀之2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲基喹唑啉(190 mg，35.5%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.49 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 2.90-2.82 (m, 3H)。 中間物 3 ： 2,4- 二氯 -8- 氟 -5- 甲基喹唑啉 -6- 甲腈 合成流程： 步驟 1 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -5- 碘 -6- 甲基苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3-氟-6-甲基苯甲酸(1.5 g，6.07 mmol，1.0 eq)於DCM (15.00 mL)中之溶液中添加NIS (2.04 g，9.10 mmol，1.5 eq)。將反應物在室溫下攪拌15小時，接著用DCM (30 mL)及水(10 mL)稀釋。分離水層且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 1:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘-6-甲基苯甲酸(1.3 g，57.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ2.74 (s, 3H)。LCMS: m/z 373.9, 375.9 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -5- 甲基喹唑啉 -2,4- 二醇
在0℃下，向2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘-6-甲基苯甲酸(1.3 g，3.48 mmol，1.0 eq)於DCM (13 mL)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(1.15 g，8.16 mmol，2.3 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，接著濃縮。將粗物質溶解於6 N HCl (13 mL)中且在100℃下加熱6小時。將反應混合物倒入冰水中且過濾。濃縮濾液，得到粗化合物呈黃色固體狀之7-溴-8-氟-6-碘-5-甲基喹唑啉-2,4-二醇(1.0 g)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ1.50 (s, 3H)。LCMS: 398.9, 400.8 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -5- 甲基喹唑啉
向7-溴-8-氟-6-碘-5-甲基喹唑啉-2,4-二醇(1.0 g，2.51 mmol，1.0 eq)於POCl 3(5 mL)中之溶液中添加TEA (1.01 g，10.0 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌12小時，接著濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1-20:1)純化，得到所需產物呈黃色固體狀之7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-5-甲基喹唑啉(1.1 g，粗物質)。 中間物 4 ： 2,4,6- 三氯 -8- 氟 -5- 甲基喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 (3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向3-溴-2-氟-5-甲基苯甲酸(4.5 g，19.3 mmol，1.0 eq)於甲苯及 t-BuOH (67.5 mL and 34.2 mL)中之溶液中添加DPPA (6.6 g，24.1 mmol，1.25 eq)及DIEA (3.0 g，23.1 mmol，1.2 eq)。將反應物在120℃下攪拌15小時。將混合物冷卻且用EtOAc (40 mL)及水(10 mL)稀釋。水層用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)胺基甲酸三級丁酯(5.5 g，94.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.88 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (brs, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。 步驟 2 ：合成 3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯胺
向(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)胺基甲酸三級丁酯(3.2 g，10.52 mmol，1.0 eq)於 iPrOH (32.00 mL)中之溶液中添加濃HCl (37%，8.7 mL)。將反應物在60℃下攪拌2小時。將反應系統濃縮且添加H 2O及1M NaOH以將pH值調節至7-8。向混合物中添加EtOAc (30 mL)及水(10 mL)。水層用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(1.76 g，83.7%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ6.69 (dd, J= 5.7, 0.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 7.5, 0.9 Hz, 1H), 3.64 (brs, 2H), 2.20 (s, 3H)。LCMS: 204.0, 206.0 (M+H+)。 步驟 3 ：合成 (E)-N-(3- 溴 -2- 氟 -5- 甲基苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
向3-溴-2-氟-5-甲基苯胺(6.08 g，36.9 mmol，1.5 eq)於H 2O (124.0 mL)中之溶液中添加NH 2OH·HCl (6.0 g，86.1 mmol，3.5 eq)及Na 2SO 4(27.9 g，196.8 mmol，8.0 eq)，接著添加化合物2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(5.0 g，24.6 mmol，1.0 eq)於EtOH (17.45 mL)及濃HCl (4.1 mL)中之溶液。將反應物在60℃下攪拌15小時且濃縮，得到粗產物呈黃色固體狀之(E)-N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(6.4 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。 步驟 4 ：合成 6- 溴 -7- 氟 -4- 甲基吲哚啉 -2,3- 二酮
將(E)-N-(3-溴-2-氟-5-甲基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(6.4 g，23.2 mmol，1.0 eq)逐份添加至濃H 2SO 4(98%，12.0 mL)中且在90℃下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(20 mL)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水(40 mL)洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈黃色固體狀之6-溴-7-氟-4-甲基吲哚啉-2,3-二酮(5.4 g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.97 (brs, 1H), 7.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。LCMS: m/z 256.0, 258.0 (M-H +)。 步驟 5 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -6- 甲基苯甲酸
向6-溴-7-氟-4-甲基吲哚啉-2,3-二酮(5.4 g，21.0 mmol，1.0 eq)於NaOH水溶液(86 mL)中之溶液中添加H 2O 2(5 mL)，將反應混合物在30℃下攪拌3小時。向混合物中添加EtOAc (50 mL)及水(20 mL)。分離水層且用1N HCl將pH值調節至3。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水(30 mL)洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-3-氟-6-甲基苯甲酸(3.1 g，粗物質)。LCMS: m/z 248.0, 250.0 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -3- 氟 -6- 甲基苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3-氟-6-甲基苯甲酸(1.0 g，4.04 mmol，1.0 eq)於濃H 2SO 4(10.00 mL)中之溶液中添加NCS (1.8 g，14.1 mmol，3.5 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌15小時且倒入冰水(10 mL)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水(10 mL)洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟-6-甲基苯甲酸(1.2 g，粗物質)，其直接使用。LCMS: m/z 562.9, 566.9 (2M+H +)。 步驟 7 ：合成 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -5- 甲基喹唑啉 -2,4- 二醇
在0℃下向2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟-6-甲基苯甲酸(550 mg，1.95 mmol，1.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(670 mg，4.70 mmol，2.43 eq)。將反應物在室溫下攪拌15小時。濃縮混合物。將所得殘餘物溶解於6N HCl (5 mL)中。將反應混合物在100℃下攪拌6小時，接著倒入冰水(10 mL)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈黃色固體狀之7-溴-6-氯-8-氟-5-甲基喹唑啉-2,4-二醇(220 mg，粗物質)。LCMS: m/z 306.9, 308.9 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 7- 溴 -2,4,6- 三氯 -8- 氟 -5- 甲基喹唑啉
向7-溴-6-氯-8-氟-5-甲基喹唑啉-2,4-二醇(800 mg，2.61 mmol，1.0 eq)於POCl 3(5 mL)中之溶液中添加DIEA (1.34 g，10.45 mmol，4.0 eq)。將反應物在90℃下攪拌12小時。濃縮混合物，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1-5:1)純化粗產物，得到粗產物呈黃色固體狀之7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-5-甲基喹唑啉(400 mg，44.7%，六步驟產率)，其未經進一步純化即使用。 中間物 5 ： 2,4- 二氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 1,5- 二氟 -2- 甲氧基 -4- 硝基苯
向冷卻至0℃的2,4-二氟-5-硝基酚(10.0g, 57.1 mmol，1.0 eq)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NaH (4.6 g，115.0 mmol，2.0 eq)且在0℃下攪拌30分鐘。向反應物中逐滴添加MeI (12.2 g，86.0 mmol，1.5 eq)。將混合物在室溫下攪拌3.5小時且倒入冰水(450 mL)中。水層用EtOAc (150 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (150 mL)、鹽水(150 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 7/3)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之1,5-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯(10.5 g，97.2%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.70 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。 步驟 2 ：合成 2,4- 二氟 -5- 甲氧基苯胺
在室溫下向1,5-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯(5.0 g，5.3 mmol，1.0 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.0 g，20% w/w)。將反應物在50℃下在H 2氛圍下攪拌5小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 10/1)純化，得到所需產物呈白色固體狀之2,4-二氟-5-甲氧基苯胺(3.0 g，71.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6.81 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 6.41 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (brs, 2H)。LCMS: m/z 160.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 (E)-N-(2,4- 二氟 -5- 甲氧基苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
向Na 2SO 4(19.2 g，135.7 mmol，8.0 eq)、NH 2OH-HCl (4.1 g，59.4 mmol，3.5 eq)及2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(4.2 g，25.4 mmol，1.5 eq)於H 2O (81.0 mL)中之混合物中添加含2,4-二氟-5-甲氧基苯胺(2.7 g，17.0 mmol，1.0 eq)之EtOH (8.1 mL)、H 2O (5.4 mL)及濃HCl (1.9 mL)。將混合物在60℃下攪拌15小時。藉由過濾來收集所形成之沈澱物且用H 2O洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈棕色固體狀之(E)-N-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(2.0 g，51.3%)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS: m/z 231.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 5,7- 二氟 -4- 甲氧基吲哚啉 -2,3- 二酮
在60℃下將(E)-N-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(2.0 g，8.7 mmol，1.0 eq)添加至濃H 2SO 4(20 mL)中，將混合物在90℃下攪拌2小時且倒入冰水(100 mL)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物且用H 2O洗滌。將所收集之固體在真空中脫水，得到粗產物呈白色固體狀之5,7-二氟-4-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮(1.5 g，81.1%)，其未經進一步純化即使用。LCMS: m/z 214.1 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 2- 胺基 -3,5- 二氟 -6- 甲氧基苯甲酸
向5,7-二氟-4-甲氧基吲哚啉-2,3-二酮(1.7 g，8.0 mmol，1.0 eq)於2N NaOH水溶液(31.9 mL，63.8 mmol，8.0 eq)中之溶液中添加30% H 2O 2水溶液(4.5 g，39.9 mmol，5.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。反應物用Na 2SO 3淬滅，且用濃HCl調節至約pH 2。藉由過濾來收集所形成之沈澱物且用H 2O洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈棕色固體狀之2-胺基-3,5-二氟-6-甲氧基苯甲酸(1.0 g，61.7%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.36 (t, J= 11.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H)。LCMS: m/z 204.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2,4- 二醇
在0℃下，在氮氣氛圍下向2-胺基-3,5-二氟-6-甲氧基苯甲酸(500 mg，2.5 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(801 mg，5.7 mmol，2.3 eq)。將反應物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於6N HCl水溶液(15 mL)中且在100℃下攪拌隔夜。藉由過濾來收集所形成之沈澱物且用H 2O洗滌，在真空中脫水，得到粗產物呈棕色固體狀之6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2,4-二醇(300 mg，53.4%)。LCMS: m/z 229.1 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 2,4- 二氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉
將2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(500 mg，2.2 mmol，1.0 eq)及DIEA (1.4 g，11.0 mmol，5.0 eq)於POCl 3(5 mL)中之溶液在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。濃縮混合物，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH 60:1-10:1)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(340 mg，58.5%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 4.08 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。 中間物 6 ： 2,4- 二氯 -5,8- 二氟喹唑啉 -6- 甲腈 合成流程： 步驟 1 ：合成 3- 溴 -2,5- 二氟苯胺
向1-溴-2,5-二氟-3-硝基苯(100 g，0.42 mol，1.0 eq)於EtOH (900 mL)中之溶液中添加Fe粉末(70.8 g，1.26 mol，3.0 eq)及NH 4Cl (112.4 g，2.11 mol，5.0 eq)於水(180 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。過濾所得混合物。用EtOAc (500 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮合併之濾液，得到殘餘物。殘餘物用水(300 mL)稀釋且用EtOAc (400 mL×3)萃取。有機相用鹽水(300 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之3-溴-2,5-二氟苯胺(68 g，77.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ6.64 - 6.58 (m, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H)。LCMS: m/z 207.9 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 (E)-N-(3- 溴 -2,5- 二氟苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
向Na 2SO 4(373.0 g，2.62 mol，8.0 eq)、羥基胺鹽酸鹽(79.9 g，1.15 mol，3.5 eq)及2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(81.3 g，0.49 mol，1.5 eq)於H 2O (1500 mL)中之溶液中添加含3-溴-2,5-二氟苯胺(68.0 g，0.32 mol，1.0 eq)之EtOH (250 mL)、H 2O (200 mL)及濃HCl (50 mL)。將反應混合物在60℃下攪拌15小時。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水洗滌，在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之(E)-N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(95.0 g，粗物質)。LCMS: 279.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 6- 溴 -4,7- 二氟吲哚啉 -2,3- 二酮
將(E)-N-(3-溴-2,5-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(95.0 g，粗物質)於濃H 2SO 4(500 mL)中之溶液在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(800 mL)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水(200 mL)洗滌，在真空中脫水，得到呈黑色固體狀之6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(54.9 g，粗物質)。LCMS: m/z 261.9 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -3,6- 二氟苯甲酸
向6-溴-4,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(54.9 g，粗物質)於2M NaOH (500 mL)中之溶液中添加30% H 2O 2(80 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。水層用EtOAc (200 mL×2)萃取以移除中性雜質。水相用2 N HCl酸化。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水(200 mL)洗滌，在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(37.6 g，粗物質)。LCMS: m/z 251.9 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -3,6- 二氟 -5- 碘苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(13.4 g，53.38 mmol，1.0 eq)於DCM (120 mL)及DMF (40 mL)中之溶液中添加NIS (24.0 g，106.77 mmol，2.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌4小時。混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機相用鹽水(80 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-3,6-二氟-5-碘苯甲酸(9.6 g，47.7%)。LCMS: m/z 377.9 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 7- 溴 -5,8- 二氟 -6- 碘 -2- 巰基喹唑啉 -4- 醇
將2-胺基-4-溴-3,6-二氟-5-碘苯甲酸(6.0 g，15.9 mmol，1.0 eq)於SOCl 2(40 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物且溶解於丙酮(100 mL)中，將其逐滴添加至硫氰酸銨(1.33 g，17.5 mmol，1.1 eq)於丙酮(100 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-巰基喹唑啉-4-醇(5.5 g，粗物質)。LCMS: m/z 418.8 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 7- 溴 -5,8- 二氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 醇
向7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-巰基喹唑啉-4-醇(5.5 g，13.15 mmol，1.0 eq)於1%NaOH (80 mL)中之溶液中添加含MeI (1.87 g，13.15 mmol，1.0 eq)之MeOH (60 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。水相用2 N HCl酸化。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，在真空中脫水，得到呈黃色固體狀之7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(5.0 g，粗物質)。LCMS: m/z 432.8 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 7- 溴 -4- 氯 -5,8- 二氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉
向7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(2.0 g，4.62 mmol，1.0 eq)於POCl 3(15 mL)中之溶液中添加DIEA (1.5 g，11.54 mmol，2.5 eq)。接著將反應混合物在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析純化(用PE:EtOAc = 100:1溶離)，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-氯-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉(1.4 g，67.3%)。LCMS: m/z無MS信號。 中間物 7 合成流程： 步驟 1 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -3,6- 二氟苯甲酸
向2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸(5.0 g，34.01 mmol，1.0 eq)於濃H 2SO 4(30 mL)中之溶液中逐份添加NCS (3.18 g，23.81 mmol，1.2 eq)。將混合物在80℃下攪拌15小時。將反應混合物倒入冰水(90 mL)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用冰水(30 mL)洗滌，在真空中脫水，得到呈棕色固體狀之2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲酸(4.0 g，粗物質)。LCMS: m/z 283.9 (M-H -)。 步驟 2 ：合成 7- 溴 -6- 氯 -5,8- 二氟 -2- 巰基喹唑啉 -4- 醇
將2-胺基-4-溴-5-氯-3,6-二氟苯甲酸(3.8 g，13.27 mmol，1.0 eq)於SOCl 2(40 mL)中之混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮混合物且溶解於丙酮(50 mL)中，將其逐滴添加至硫氰酸銨(1.11 g，14.59 mmol，1.1 eq)於丙酮(50 mL)中之溶液中。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，在真空中脫水，得到呈白色固體狀之7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-巰基喹唑啉-4-醇(2.5 g，38.5%，經2個步驟)。LCMS: m/z 326.9 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 7- 溴 -6- 氯 -5,8- 二氟 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 醇
向7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-巰基喹唑啉-4-醇(3.8 g，11.60 mmol，1.0 eq)於NaOH水溶液(17.4 mL，17.40 mmol，1.5 eq，1M)中之溶液中添加含MeI (1.8 g，12.76 mmol，1.0 eq)之MeOH (17 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物以移除MeOH且用EtOAc (50 mL×2)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(1.7 g，65.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ3.59 (s, 1H)。LCMS: m/z 340.8 (M+H +)。 中間物 8 5-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氯 -6,8- 二氟喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 1-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟 -5- 硝基苯
向化合物2,4-二氟-5-硝基酚(24.3 g，138.9 mmol，1.0 eq)及(溴甲基)苯(26.1 g，152.7 mmol，1.1 eq)於DMF (250 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(57.5 g，416.4 mmol，3.0 eq)。接著將反應混合物在50℃下攪拌15小時。將混合物倒入冰水(1 L)中。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水洗滌，在真空中脫水，得到化合物呈黃色固體狀之1-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-硝基苯(36.0 g，97.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.76 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.07 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)。 步驟 2 ：合成 5-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氟苯胺
在70℃下，向Fe (6.3 g，113.1 mmol，3.0 eq)及NH 4Cl (6.1 g，113.1 mmol，3.0 eq)於EtOH (75 mL)及H 2O (25 mL)中之混合物中添加含化合物1-(苯甲氧基)-2,4-二氟-5-硝基苯(10.0 g，37.7 mmol，1.0 eq)之THF (50 mL)。將混合物在80℃下攪拌5小時。混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc (150 mL × 3)萃取濾液。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(苯甲氧基)-2,4-二氟苯胺(6.0 g，64.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.82 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 6.45 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H)。LCMS: m/z 236.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-( 苯甲氧基 )-4,6- 二氟 -2- 碘基苯胺
向5-(苯甲氧基)-2,4-二氟苯胺(5.0 g，21.3 mmol，1.0 eq)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加NIS (5.0 g，22.3 mmol，1.1 eq)。將混合物在室溫下攪拌3小時且接著用H 2O (20 mL)淬滅。用EtOAc (20 mL × 3)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL × 3)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之3-(苯甲氧基)-4,6-二氟-2-碘基苯胺(2.0 g，30.0%)。LCMS: m/z 362.0 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 2- 胺基 -6-( 苯甲氧基 )-3,5- 二氟苯甲酸甲酯
將3-(苯甲氧基)-4,6-二氟-2-碘基苯胺(1.8 g，5.0 mmol，1.0 eq)、TEA (1.3 g，12.5 mmol，2.5eq)及Pd(dppf)Cl 2(723 mg，1.0 mmol，0.2 eq)於MeOH (18 mL)中之混合物在65℃下，在CO氛圍下攪拌。濃縮反應物，得到殘餘物。將殘餘物分配於EtOAc (20 mL)與H 2O (15 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (100 mL×3)萃取。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之2-胺基-6-(苯甲氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(640 mg，42.7%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.54 - 7.33 (m, 5H), 6.98 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.70 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H)。LCMS: m/z 294.1 (M + H +)。 步驟 5 ：合成 5-( 苯甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -2,4- 二醇
向化合物2-胺基-6-(苯甲氧基)-3,5-二氟苯甲酸甲酯(570 mg，1.9 mmol，1.0 eq)於THF (6 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯(550 mg，2.9 mmol，1.5 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。濃縮混合物，得到白色固體。將固體再溶解於MeOH (10 mL)中。接著向混合物中添加NH 3/MeOH(7M) (0.7 mL，5.1 mmol，2.6 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之5-(苯甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(680 mg，粗物質)。LCMS: m/z 303.0 (M-H -)。 步驟 6 ：合成 5-( 苯甲氧基 )-2,4- 二氯 -6,8- 二氟喹唑啉
將化合物5-(苯甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(680 mg，2.2 mmol，1.0 eq)及DIEA (865 mg，6.7 mmol，5.0 eq)於POCl 3(3 mL)中之溶液在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。濃縮混合物，得到化合物呈黑色固體狀之5-(苯甲氧基)-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(900 mg，粗物質)。 中間物 9 ： 2,4- 二氯 -5,8- 二氟 -6- 甲氧基喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 2,5- 二氟 -4- 硝基酚
在0℃下向2,5-二氟酚(30.0 g，230.6 mmol，1.0 eq)於DCM (460 mL)中之溶液中逐滴添加濃HNO 3(14.5 g，230.6 mmol，1.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應物用水(200 mL)稀釋且用DCM (180 mL×3)萃取。有機相用鹽水(200 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:DCM = 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,5-二氟-4-硝基酚(21.4g, 53.0%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.96 (dd, J= 10.8, 7.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 12.4, 7.2 Hz, 1H)。LCMS: m/z 174.0 (M-H -)。 步驟 2 ：合成 2- 溴 -3,6- 二氟 -4- 硝基酚
在室溫下向2,5-二氟-4-硝基酚(5.0 g，28.56 mmol，1.0 eq)於AcOH (18.0 mL)中之溶液中逐滴添加Br 2(5.0 g，31.41 mmol，1.1 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。反應物用Na 2S 2O 3水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL×3)萃取。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈紅色固體狀之2-溴 -3,6-二氟-4-硝基酚(6.8 g，93.0%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.04 (dd, J= 10.5, 7.2 Hz, 1H)。LCMS: m/z 251.9, 253.9 (M-1 -)。 步驟 3 ：合成 3- 溴 -1,4- 二氟 -2- 甲氧基 -5- 硝基苯
向2-溴-3,6-二氟-4-硝基酚(4.5 g，17.72 mmol，1.0 eq)於丙酮(45 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(4.5 g，53.15 mmol，3 eq)及Me 2SO 4(4.5 g，35.44 mmol，2 eq)。將反應混合物在50℃下攪拌15小時。反應物用H 2O (50 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1)純化殘餘物，得到呈白色油狀之3-溴-1,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1.6 g，33.7%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.12 (dd, J= 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 3.6 Hz, 3H)。 步驟 4 ：合成 3- 溴 -2,5- 二氟 -4- 甲氧基苯胺
向3-溴-1,4-二氟-2-甲氧基-5-硝基苯(30.5 g，113.8 mmol，1.0 eq)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加H 2O (20 mL)、Fe (25.4 g，455.2 mmol，4.0 eq)及NH 4Cl (24.4 g，455.2 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。將混合物過濾且濃縮以移除EtOH，用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 100:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-溴-2,5-二氟-4-甲氧基苯胺(14.8 g，54.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ6.53 (dd, J= 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。LCMS: m/z 237.9, 239.9 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3- 溴 -2,5- 二氟 -6- 碘 -4- 甲氧基苯胺
向3-溴-2,5-二氟-4-甲氧基苯胺(3.0 g，12.60 mmol，1.0 eq)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加I 2(9.60 g，37.81 mmol，3.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌15小時。反應物用Na 2S 2O 3水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機相用水(20 mL×3)及鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。濃縮混合物且藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 300:1)純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-2,5-二氟-6-碘-4-甲氧基苯胺(1.6 g，35%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 3.86 (d, J= 0.6 Hz, 3H)。LCMS: m/z 363.8, 365.8 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 2- 胺基 -4- 溴 -3,6- 二氟 -5- 甲氧基苯甲酸甲酯
在密封管中，向3-溴-2,5-二氟-6-碘-4-甲氧基苯胺(2.2 g，6.05 mmol，1.0 eq)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加TEA (1.8 g，18.13 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(907 mg，1.25 mmol，0.2 eq)。接著將反應混合物在70℃下，在CO (1 MPa)下攪拌8小時。濃縮混合物且用H 2O (20 mL)稀釋，用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機相用鹽水(15 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 300:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-胺基-4-溴-3,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.4 g，78%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。LCMS: m/z 296.0, 297.9 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 7- 溴 -5,8- 二氟 -6- 甲氧基喹唑啉 -2,4- 二醇
向2-胺基-4-溴-3,6-二氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.4 g，4.73 mmol，1.0 eq)於THF (14 mL)中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯(1.4 g，7.09 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。濃縮混合物且溶解於MeOH (14 mL)中。向溶液中逐滴添加NH 3/MeOH (7M, 1.76 mL，12.30 mmol，1.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之7-溴-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二醇(2.8 g，粗物質)。LCMS: m/z 306.9, 308. 9 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 7- 溴 -2,4- 二氯 -5,8- 二氟 -6- 甲氧基喹唑啉
向7-溴-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉-2,4-二醇(730 mg，2.49 mmol，1.0 eq)於POCl 3(10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.61 g，12.46 mmol，5.0 eq)。接著將反應混合物在90℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc =10:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-溴-2,4-二氯-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉(620 mg，76.9%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ4.11 (d, J= 2.8 Hz, 3H)。 中間物 10 ： 三氟甲烷磺酸 3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 基酯 合成流程： 步驟 1 ：合成 1-( 三級丁氧基 )-3- 氯 -7- 氟異喹啉
在室溫下向化合物1,3-二氯-7-氟異喹啉(5.0 g，23.3 mmol，1.0 eq)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加含 t-BuOK之THF (30.2 mL，30.2 mmol，1.3 eq，1.0 M於THF中)。將反應物在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌4小時。濃縮反應混合物，得到粗物質。向粗物質中添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之1-(三級丁氧基)-3-氯-7-氟異喹啉(5.6 g，95.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.75 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.39 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.72 (s, 9H)。 步驟 2 ：合成 1-( 三級丁氧基 )-7- 氟 -N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 異喹啉 -3- 胺
在室溫下向化合物1-(三級丁氧基)-3-氯-7-氟異喹啉(5.6 g，22.1 mmol，1.0 eq)於THF (110 mL)中之溶液中添加HN(PMB) 2(8.5 g，33.2 mmol，1.5 eq)、 t-BuONa (4.3 g，44.3 mmol，2.0 eq)及S-Phos Pd G3 (1.0 g，1.3 mmol，0.058 eq)。將反應物在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。向粗物質中添加水(100 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 30:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之1-(三級丁氧基)-7-氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-3-胺(5.2 g，49.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.67 - 7.58 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 6H), 6.85 - 6.78 (m, 4H), 4.69 (s, 4H), 3.77 (s, 6H), 1.63 (s, 9H)。LCMS: m/z 475.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 氟異喹啉 -1- 醇
在室溫下向化合物1-(三級丁氧基)-7-氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)異喹啉-3-胺(2.0 g，4.2 mmol，1.0 eq)於 iPrOH (12 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(12 mL，4.0 M於二㗁烷中)。將反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗物質。向粗物質中添加碳酸氫鈉水溶液(50 mL)且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌，脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟異喹啉-1-醇(1.6 g，90.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ10.05 (brs, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 6H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 5.67 (brs, 1H), 4.44 (s, 4H), 3.79 (s, 6H)。LCMS: m/z 419.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 醇
在室溫下向化合物3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟異喹啉-1-醇(1.8 g，4.3 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加(溴乙炔基)三異丙基矽烷(1.8 g，6.9 mmol，1.6 eq)、KOAc (844 mg，8.6 mmol，2.0 eq)及[Ru(異丙苯)Cl] 2(263 mg，0.43 mmol，0.1 eq)。將反應物在110℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。濃縮反應物，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-醇(1.8 g，70.0%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.22 - 7.09 (m, 6H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.39 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.18 (s, 21H)。LCMS: m/z 599.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成三氟甲烷磺酸 3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 基酯
向化合物3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-醇(1.9 g，3.2 mmol，1.0 eq)於DCM (38 mL)中之溶液中添加Tf 2O (2.7 g，9.6 mmol，3.0 eq)及TEA (1.9 g，19.2 mmol，6.0 eq)。將反應物在-40℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化粗物質，得到呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-基酯(2.0 g，86.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.55 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 3.79 (s, 6H), 1.20-1.15 (m, 21H)。 中間物 11 ： N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 2-( 異丙基胺甲醯基 )-7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5(6H)- 甲酸三級丁酯
向5-(三級丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(400 mg，1.42 mmol，1.0 eq)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加丙-2-胺(168 mg，2.84 mmol，2.0 eq)、DIEA (551 mg，4.27 mmol，3.0 eq)及HATU (811 mg，2.13 mmol，1.5 eq)。接著將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(10 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠管柱層析(0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(異丙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸三級丁酯(340 mg 74.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ6.63 (s, 1H), 4.55 - 4.34 (m, 4H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。LCMS: m/z 323.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向2-(異丙基胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸三級丁酯(330 mg，1.02 mmol，1.0 eq)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。用NaHCO 3溶液將pH值調節至約9且用DCM/MeOH = 3/1 (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到呈白色固體狀之N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(190 mg粗物質)。LCMS: m/z 223.1 (M+H +)。 中間物 12 ： 三氟甲烷磺酸 3-( 二氟甲基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基酯 合成流程： 步驟 1 ：合成 7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1,3- 二醇
向7-氟萘-1,3-二醇(1.0 g，5.6 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加(溴乙炔基)三異丙基矽烷(1.5 g，5.9 mmol，1.05 eq)、AcOK (1.1 g，11.2 mmol，2.0 eq)及二氯(對異丙甲苯)釕(II)二聚體(343 mg，0.50 mmol，0.1 eq)。將混合物在110℃下，在N 2下攪拌3小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到粗物質。藉由管柱層析(石油醚/EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二醇(1.3 g，64.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.37 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 1.18 - 1.17 (m, 21H)。 步驟 2 ：合成雙 ( 三氟甲烷磺酸 7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1,3- 二基酯 )
在0℃下向7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二醇(1.2 g，3.3 mmol，1.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Tf 2O (3.77 g，13.3 mmol，4.0 eq)及DIEA (2.6 g，20.0 mmol，6.0 eq)，將反應混合物在室溫下在N 2下攪拌3小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之雙(三氟甲烷磺酸7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二基酯) (1.3 g，62.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.87 (dd, J= 9.2, 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 1.17 - 1.16 (m, 21H)。 步驟 3 ：合成三氟甲烷磺酸 3-( 二氟甲基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基酯
在室溫下向雙(三氟甲烷磺酸7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二基酯) (500.0 mg，0.8 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加(1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)亞咪唑啶-2-基)(二氟甲基)銀酸鹽(I) (573.6 mg，1.04 mmol，1.3 eq)及t-BuXPhos-Pd-G3 (63.5 mg，0.08 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌12小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)來淬滅混合物且接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之三氟甲烷磺酸3-(二氟甲基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基酯(220 mg，52.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.98 (s, 1H), 7.90 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 1.18 - 1.16 (m, 21H)。 中間物 13 ： 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 合成流程： 步驟 1 ：合成 1- 溴 -5- 氟 -3- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 苯
向1-溴-5-氟-2-碘-3-甲基苯(20.0 g，63.7 mmol，1.0 eq)於DMF (400 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(85.6 g，446.0 mmol，7.0 eq)及CuI (85.0 mg，446.0 mmol，7.0 eq)。將反應混合物在70℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。過濾反應物且用水(400 mL)稀釋。將混合物用EtOAc (400 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(300 mL×3)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚)純化殘餘物，得到呈無色油狀之1-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(8.0 g，49.0%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.32 (dd, J= 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1H), 2.53 (q, J= 3.6 Hz, 3H)。 步驟 2 ：合成 2- 溴 -6- 氟 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯甲醛
在-78℃下，在氮氣氛圍下向1-溴-5-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(12.4 g，48.4 mmol，1.0 eq)於THF (250 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (48.4 mL，97.0 mmol，2.0 eq，2.0 M於THF/己烷中)。接著將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下，在氮氣氛圍下向反應混合物中逐滴添加DMF (10.6 g，145.3 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。混合物用氯化銨水溶液(250 mL)淬滅且用EtOAc (250 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(250 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 50:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-溴-6-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛(11.0 g，79.9%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ10.32 (s, 1H), 7.06 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.59 (q, J= 3.9 Hz, 3H)。 步驟 3 ：合成 4- 溴 -6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑
在室溫下向2-溴-6-氟-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛(11.0 g，38.7 mmol，1.0 eq)於DMSO (165 mL)中之溶液中逐滴添加肼(24.8 g，774.8 mmol，20.0 eq)。接著將反應混合物在60℃下攪拌2小時。混合物用水(200 mL)淬滅且用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(6.0 g，55.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ10.24 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 2.65 (q, J= 3.3 Hz, 3H)。LCMS: 279.0, 280.9 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑
在室溫下向4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(1.0 g，3.6 mmol，1.0 eq)及p-TsOH (61.9 mg，0.36 mmol，0.1 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加含DHP (1.2 g，14.4 mmol，4.0 eq)之MeCN (5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(40 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 10:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(1.2 g，92.3%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ8.11 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.68 (dd, J= 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 2.66 (q, J= 3.0 Hz, 3H), 2.58 - 2.44 (m, 1H), 2.22 - 2.05 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 3H)。LCMS: 363.0, 365.1 (M+H +)。 中間物 14 ： 2,4,5- 三氯 -6,8- 二氟喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 (E)-N-(5- 氯 -2,4- 二氟苯基 )-2-( 羥基亞胺基 ) 乙醯胺
向5-氯-2,4-二氟苯胺(10.0 g，61.14 mmol，1.0 eq)、NH 2OH•HCl (12.7 g，184.43 mmol，3.0 eq)、Na 2SO 4(69.5 g，489.14 mmol，8.0 eq)、水合氯醛(15.2 g，91.72 mmol，1.5 eq)於水(250 mL)及EtOH (35 mL)中之溶液中添加HCl (12 M，9.2 mL，110.40 mmol，1.8 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫且過濾，將濾餅脫水，得到粗物質，將其用EtOAc (50 mL)萃取且過濾，濾液用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水且將有機相濃縮至乾燥，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之(E)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(11.0 g，76.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.37 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.05 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (t, J= 10.0 Hz, 1H)。 步驟 2 ：合成 4- 氯 -5,7- 二氟吲哚啉 -2,3- 二酮
在60℃下，將(E)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺(7.0 g，29.84 mmol，1.0 eq)逐份添加至H 2SO 4(98%，70 mL中)。將反應物在90℃下攪拌4小時。將所得混合物冷卻至室溫且緩慢倒入冰水(150 mL)中。藉由過濾來收集所得沈澱物，用水(10 mL×3)洗滌且在減壓下脫水，得到呈灰色固體狀之4-氯-5,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(5.0 g，77.0%)。LCMS: 215.9 (M-H -)。 步驟 3 ：合成 2- 胺基 -6- 氯 -3,5- 二氟苯甲酸
在0℃下，向4-氯-5,7-二氟吲哚啉-2,3-二酮(10.0 g，45.97 mmol，1.0 eq)於NaOH (2 mol/L水溶液，400 mL)中之溶液中逐滴添加H 2O 2(30 mL，37%水溶液)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。在完成之後，藉由添加Na 2SO 3(36.9 g)來淬滅過量的H 2O 2且將混合物攪拌20分鐘，接著過濾，用EtOAc萃取濾液，產物在水相中，用濃HCl將其調節至pH = 1-2。混合物用EtOAc萃取，脫水且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺基-6-氯-3,5-二氟苯甲酸(3.0 g，31.5%)。LCMS: 205.9 (M-H -)。 步驟 4 ：合成 5- 氯 -6,8- 二氟喹唑啉 -2,4- 二醇
在0℃下，向2-胺基-6-氯-3,5-二氟苯甲酸(1.0 g，4.92 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加ClSO 2NCO (1.6 g，11.08 mmol，2.3 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時且在減壓下濃縮。向混合物中添加濃HCl (6 N，20 mL)且在100℃下攪拌16小時。將所得混合物冷卻至室溫且過濾，濾餅用水(2 mL×3)洗滌且在減壓下脫水，得到呈灰色固體狀之5-氯-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(0.35 g，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ11.51 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 7.95 (t, J= 9.2 Hz, 1H)。LCMS: 233.0 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 2,4,5- 三氯 -6,8- 二氟喹唑啉
向5-氯-6,8-二氟喹唑啉-2,4-二醇(0.8 g，3.44 mmol，1.0 eq)於POCl 3(8 mL，86.09 mmol，25.0 eq)中之溶液中添加DIEA (0.6 g，4.59 mmol，1.3 eq)。將反應混合物在110℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用DCM (20 mL)稀釋，用冰水(20 mL×2)洗滌，經無水Na 2SO 4脫水且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 10:1)純化，得到呈灰白色固體狀之2,4,5-三氯-6,8-二氟喹唑啉(0.9 g，30.3%產率，2個步驟)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.50 (t, J= 9.3 Hz, 1H)。 中間物 15 ： 1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯 合成流程： 步驟 1 ：合成 1-( 甲氧基甲基 )-3- 三苯甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(1R,5S)-3-三苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.20 mmol，1.0 eq)及TMDEA (N,N,N',N'-四甲基伸乙基二胺) (435 mg，3.74 mmol，1.7 eq)於THF (14.3 mL)中之溶液中添加s-BuLi (2.9 mL，1.3 mol/L於己烷中，3.77 mmol，1.7 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.8小時。接著向混合物中添加MOMBr (825 mg，6.60 mmol，3.0 eq)且攪拌在25℃下12小時。反應混合物用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅。混合物用EtOAc (20 mL×2)稀釋且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(甲氧基甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(600 mg，54.7%)。 1H NMR (300 MHz,甲醇- d 4 ): δ8.33 - 7.90 (m, 15H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H) 3.99 (s, 3H), 3.76 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 1.90 (s, 9H)。 步驟 2 ：合成 1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向1-(甲氧基甲基)-3-三苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(600 mg，1.20 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(13.2 mL)中之溶液中添加1N HCl (3.9 mL)且攪拌1小時。反應混合物用H 2O (20 mL)淬滅且用飽和NaHCO 3(5 mL)將pH值調節至8。將混合物用EtOAc (20 mL×2)萃取。有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(600 mg，粗物質)。LCMS: m/z 201.2 (M-56+H +)。 中間物 16 ： ((6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙炔基 ) 三異丙基矽烷 合成流程： 步驟 1 ：合成 6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
向((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(4.0 g，7.8 mmol，1.0 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(8.0 mL)。將反應混合物在30℃下攪拌3小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(3.2 g，87.6%)。LCMS: m/z 469.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 ((6-( 二氟甲氧基 )-2- 氟 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 萘 -1- 基 ) 乙炔基 ) 三異丙基矽烷
在室溫下向6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(1.0 g，2.13 mmol，1.0 eq)於ACN (12.5 mL)及H 2O (12.5 mL)中之溶液中添加KOH (2.39 g，42.6 mmol，20.0 eq)、(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(1.14 g，4.26 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 70:1)純化粗產物，得到呈無色液體狀之((6-(二氟甲氧基)-2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(700 mg，63.4%)。LCMS: m/z 519.3 (M+H +)。 中間物 17 ： 1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯 合成流程： 步驟 1 ：合成 1- 甲基 -3- 三苯甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-三苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(3.0 g，6.6 mmol，1.0 eq)及TMDEA (1.3 g，11.2 mmol，1.7 eq)於THF (40 mL)中之溶液中添加s-BuLi (8.7 mL，1.3 mol/L於己烷中，11.2 mmol，1.7 eq)。將混合物在0℃下攪拌1小時。接著添加CH 3I (5.6 g，39.6 mmol，6.0 eq)且將混合物在0℃下攪拌3小時。反應混合物用飽和NH 4Cl (50 mL)淬滅。混合物用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(50 mL×2)洗滌。有機層經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-甲基-3-三苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(2.0 g，64.7%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ7.67 - 7.00 (m, 15H), 4.02 (d, J =6.3 Hz, 1H), 2.80 (d, J =10.5 Hz, 1H), 2.68 (d, J =11.1 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.09 (s, 9H)。 步驟 2 ：合成 1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向1-甲基-3-三苯甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.4 g，3.0 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加1N HCl (9 mL，9.0 mmol，3.0 eq)。將反應物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用NaHCO 3淬滅直至約pH 8。將混合物用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到呈黃色油狀之1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.5 g，粗物質)。LCMS: 171.2 (M-56+H +)。 中間物 18 ： N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 2-( 異丙基胺甲醯基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -5(4H)- 甲酸三級丁酯
向5-(三級丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲酸(500 mg，1.9 mmol，1.0 eq)於DMF (8.0 mL)中之溶液中添加丙-2-胺(221 mg，3.7 mmol，2.0 eq)、DIEA (725 mg，5.6 mmol，3.0 eq)及HATU (1.1 g，2.8 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(20 mL×3)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(異丙基胺甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-甲酸三級丁酯(520 mg，90.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ6.70 - 6.63 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.16 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。LCMS: 309.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向2-(異丙基胺甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-甲酸三級丁酯(520 mg，1.7 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(350 mg，粗物質)。 LCMS: 209.2 (M+H +)。 中間物 19 ： 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲腈 合成流程： 步驟 1 ：合成 4- 溴 -3- 碘 -6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑
向4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(2.6 g，9.4 mmol，1.0 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加KOH (2.1 g，37.4 mmol，4.0 eq)及I 2(7.1 g，28.1 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用硫代硫酸鈉水溶液(60 mL)稀釋且用EtOAc (60 mL×3)萃取。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-溴-3-碘-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(2.0 g，52.9%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ10.83 (brs, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 3H)。LCMS: 404.8, 406.9 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4- 溴 -6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲腈
向4-溴-3-碘-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(2.0 g，5.0 mmol，1.0 eq)於DMF (40 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(1.2 g，9.9 mmol，2.0 eq)、Zn (194 mg，3.0 mmol，0.6 eq)、CuI (943 mg，5.0 mmol，1.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(362 mg，0.50 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。混合物用硫代硫酸鈉水溶液(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機相用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(200 mg，13.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ14.85 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 3H)。LCMS: 301.9, 304.0 (M-H -)。 步驟 3 ：合成 4- 溴 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲腈
向4-溴-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(320 mg，1.1 mmol，1.0 eq)及PTSA (18 mg，0.11 mmol，0.1 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加含DHP (133 mg，1.6 mmol，1.5 eq)之MeCN (1.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(250 mg，61.2%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.57 (s, 1H), 5.79 (dd, J= 7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 3H), 2.56 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.65 (m, 3H)。 中間物 20 ： 合成流程： 步驟 1 ：合成 (S)-2-( 氟亞甲基 )-5- 側氧基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 甲酸乙酯
在-78℃下，在氮氣下向2-((氟甲基)磺醯基)吡啶(4.6 g，26.3 mmol，1.1 eq)於THF (260 mL)中之溶液中添加KHMDS (31 mL，30.77 mmol，1.3 eq)。在30分鐘後，在-78℃下緩慢添加含(S)-2,5-二側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(5.0 g，23.67 mmol，1.0 eq)之THF (130 mL)。在3小時之後，將反應系統升溫至室溫且攪拌隔夜。在完成之後，向反應物中相繼添加飽和氯化銨水溶液(40 mL)及3M HCl (80 mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×3)萃取，合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌且經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化，得到呈黃色油狀之(S)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(2.4 g，44.6%)。LCMS: m/z 228.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 (S)-(2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇
在0℃下，向(S)-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(2.8 g，12.32 mmol，1.0 eq)於THF (233 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1.5 M，83.8 mL，125.68 mmol，10.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在完成之後，向反應系統中添加Na 2SO 4·10H 2O (5 g)。過濾固體且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 8:1)純化，得到呈黃色油狀之(S)-(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(800 mg，37.9%)。LCMS: m/z 172.2 (M+H +)。 中間物 21 ： 合成流程： 步驟 1 ：合成 (2S)-2-( 羥基甲基 )-5- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下向(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(100.0 g，411.1 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 L)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (1.5M，1.1 L，1.6 mol，4.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由在0℃下添加MeOH (1.0 L)來淬滅混合物。在0℃下將所得白色乳液倒入冰HCl (2 M，1.0 L)溶液中。將混合物在室溫下攪拌15小時。分離各層。水層用DCM (1.0 L×2)萃取。合併之有機層用鹽水(1.0 L)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 4:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 g，36.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.29 (brs, 1H), 4.07 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.20 (m, 3H), 2.14 - 1.67 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。 步驟 2 ：合成 (2S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 甲氧基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在0℃下向(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(35.0 g，151.3 mmol，1.0 eq)於DCM (350 mL)中之溶液中逐份添加咪唑(15.5 g，227.0 mmol，1.5 eq)及TBSCl (27.4 g，181.6 mmol，1.2 eq)。將反應物在室溫下，在N 2下攪拌15小時。反應物用水(300 mL)淬滅且分離。水層用DCM (300 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 g，76.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ5.53 - 4.86 (m, 1H), 4.04 - 3.20 (m, 6H), 2.25 - 1.68 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。 步驟 3 ：合成 (2S)-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-5- 氰基吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
在-78℃下向(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(40.0 g，115.8 mmol，1.0 eq)於DCM (400 mL)中之溶液中逐滴添加TMSOTf (3.9 g，17.4 mmol，0.15 eq)及TMSCN (17.2 g，173.6 mmol，1.5 eq)。將反應物在-78℃下，在N 2下攪拌1小時。反應物在-78℃下用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅且分離。水層用DCM (200 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 g，50.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.55 - 4.40 (m, 1H), 4.05 - 3.52 (m, 3H), 2.52 - 2.00 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。 步驟 4 ：合成 (5S)-5-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 2- 甲酯
向(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(20.0 g，58.7 mmol，1.0 eq)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(20.3 g，146.8 mmol，2.5 eq)。將反應物在室溫下，在N 2下攪拌3小時。用10% HCl水溶液將反應混合物調節至約pH 2。將所得混合物在室溫下攪拌15小時。將混合物用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(10.0 g，65.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.40 - 4.00 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 2.34 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。LCMS: 282.2 (M+Na +)。 步驟 5 ：合成 (5S)-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 2- 甲酯
在0℃下，向(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(10.0 g，38.6 mmol，1.0 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加咪唑(3.9 g，57.8 mmol，1.5 eq)及TBDPSCl (12.7 g，46.3 mmol，1.2 eq)。將反應物在室溫下，在N 2下攪拌15小時。反應物用水(300 mL)淬滅且分離。水層用DCM (300 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之(5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(10.0 g，52.1%)。LCMS: 398.2 (M-100+H +)。 步驟 6 ：合成 (2S,5S)-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-(2-( 氯甲基 ) 烯丙基 ) 吡咯啶 -1,2- 二甲酸 1-( 三級丁基 ) 酯 2- 甲酯
在-78℃下，向(5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(10.0 g，20.1 mmol，1.0 eq)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加HMPA (18.0 g，100.5 mmol，5.0 eq)及LDA (2M) (20.1 mL，40.2 mmol，2.0 eq)。接著將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在-78℃下向混合物中逐滴添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(5.0 g，40.2 mmol，2.0 eq)且在室溫下攪拌15小時。反應物在0℃下用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅且分離。水層用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(4.0 g，34.0%)。LCMS: 486.2 (M-100+H +)。 步驟 7 ：合成 (5S,7aS)-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 甲酸甲酯
向(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)酯2-甲酯(4.0 g，6.8 mmol，1.0 eq)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TFA (7.8 g，68.2 mmol，10.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物溶解於MeOH (40 mL)中。向混合物中添加K 2CO 3直至pH ＞ 7。將反應物在室溫下攪拌40分鐘。反應物用水(40 mL)淬滅。所得混合物用DCM (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈黃色油狀之(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸甲酯(2.0 g，65.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.68 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 6H), 4.97 - 4.82 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 5H), 3.55 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.05 (s, 9H)。LCMS: 450.2 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 ((5S,7aS)-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇
在0℃下向(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸甲酯(2.0 g，4.4 mmol，1.0 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加LAH (4.4 mL，1 M於THF中，4.4 mmol，1.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在0℃下相繼用水(0.17 mL)、15% NaOH水溶液(0.17 mL)及水(0.51 mL)淬滅。所得混合物經Na 2SO 4脫水，濾出且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠層析(石油醚:EtOAc = 2:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(1.0 g，53.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.75 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 4.96 - 4.83 (m, 2H), 3.67 3.47 (m, 3H), 3.42 - 3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.06 (s, 9H)。LCMS: 422.2 (M+H +)。 中間物 22 ： 合成流程： 步驟 1 ：合成三氟甲烷磺酸 3-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基酯
向雙(三氟甲烷磺酸7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二基酯) (4.0 g，6.4 mmol，1.0 eq)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加二苯基甲亞胺(2.3 g，12.8 mmol，2.0 eq)、Cs 2CO 3(6.3 g，19.2 mmol，3.0 eq)、Pd 2(dba) 3(588 mg，0.64 mmol，0.10 eq)及Xantphos (744 mg，1.3 mmol，0.20 eq)。將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌2小時。將反應混合物分配於EtOAc (40 mL)與H 2O (40 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 100:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之三氟甲烷磺酸3-((二苯基亞甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基酯(2.0 g，47.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.84 - 7.79 (m, 4H), 7.58 - 7.48 (m, 6H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 1.31 - 1.12 (m, 21H)。 步驟 2 ：合成 N-(6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 )-1,1- 二苯基甲亞胺
在室溫下向三氟甲烷磺酸3-((二苯基亞甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基酯(1.0 g，1.5 mmol，1.0 eq)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加KOAc (450 mg，4.5 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(222 mg，0.31 mmol，0.2 eq)。將反應混合物在110℃下，在氮氣氛圍下攪拌18小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。將殘餘物分配於EtOAc (10 mL)與H 2O (10 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 100:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之N-(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(600 mg，62.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.49 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.25 - 7.06 (m, 7H), 1.26 (s, 21H), 1.15 (s, 12H)。 中間物 23 ： 2-(6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙酸乙酯 合成流程： 步驟 1 ：合成雙 ( 三氟甲烷磺酸 7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1,3- 二基酯 )
在0℃下，在N 2氛圍下向7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二醇(3.0 g，8.4 mmol，1.0 eq)於DCM (60 mL)中之溶液中添加DIEA (6.5 g，50.4 mmol，6.0 eq)及Tf 2O (9.5 g，33.6 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之雙(三氟甲烷磺酸7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二基酯) (4.7 g，89.9%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50-8.30 (m, 1H), 8.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.12 (s, 18H)。 步驟 2 ：合成 2-(6- 氟 -4-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙酸乙酯
在室溫下，在N 2氛圍下向雙(三氟甲烷磺酸7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1,3-二基酯) (2.0 g，3.2 mmol，1.0 eq)及3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(817 mg，4.8 mmol，1.5 eq)於二甲苯(34.3 mL)中之溶液中添加DMAP (39 mg，0.32 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加氯化烯丙基鈀(II)二聚體(23 mg，0.064 mmol，0.02 eq)及BINAP (118 mg，0.19 mmol，0.06 eq)，接著將反應混合物在140℃下攪拌5小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 30:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之2-(6-氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸乙酯(1.0 g，55.7%)。LCMS: m/z 561.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 2-(6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙酸乙酯
在室溫下，在N 2氛圍下向2-(6-氟-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸乙酯(500 mg，0.89 mmol，1.0 eq)、B 2Pin 2(452 mg，1.78 mmol，2.0 eq)及KOAc (262 mg，2.67 mmol，3.0 eq)於PhMe (5.0 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(65 mg，0.089 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在130℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 50:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之2-(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸乙酯(450 mg，93.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.80-7.60 (m, 3H), 7.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.30-1.20 (m, 18H), 1.15 (s, 18H)。 中間物 24 ： (S)-(2-( 二氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇 合成流程 步驟 1 ：合成 (S)-2-( 二氟亞甲基 )-5- 側氧基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 甲酸乙酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向(S)-2,5-二側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(500 mg，2.4 mmol，1.0 eq)及HMPT (1.2 g，7.1 mmol，3.0 eq)於THF (8 mL)中之溶液中添加CF 2Br 2(1.8 g，7.1 mmol，3.0 eq)。將反應混合物升溫至室溫且添加Zn (465 mg，7.1 mmol，3.0 eq)。將反應物在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:乙酸乙酯= 8:1)純化粗物質，得到呈黃色油狀之(S)-2-(二氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(160 mg，27.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.22 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 1H), 3.19 -3.05 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 1H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS: 246.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 (S)-(2-( 二氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲醇
在0℃下，在氮氣氛圍下向(S)-2-(二氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡-7a(5H)-甲酸乙酯(160 mg，0.65 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (4.4 mL，6.5 mmol，10.0 eq，1.5 M於甲苯中)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用Na 2SO 4 . 10H 2O淬滅，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之(S)-(2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(80 mg，65.0%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 3H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H)。LCMS: 190.1 (M+H +)。 實例 1 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,6,8- 三氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(2- 氯 -5,6,8- 三氟喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向2,4-二氯-5,6,8-三氟喹唑啉(300 mg，1.19 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIEA (461 mg，3.57 mmol，3.0 eq)且逐滴添加在-60℃下在氮氣氛圍下攪拌之3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(232 mg，1.19 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液。將混合物在-60℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化，得到呈白色固體狀之3-(2-氯-5,6,8-三氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，58.9%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ 7.40 - 7.28 (m, 1H), 4.43 - 4.13 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LCMS: m/z 429.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(5,6,8- 三氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向2,4-二氯-5,6,8-三氟喹唑啉(280 mg，0.65 mmol，1.0 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加(2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(156 mg，0.98 mmol，1.5 eq)及KF (304 mg，5.23 mmol，8.0 eq)。將混合物在120℃下攪拌2小時。反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化，得到呈白色固體狀之3-(5,6,8-三氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，41.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.30 (d, J= 54 Hz, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 4H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.55 - 3.15 (m, 5H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: m/z 552.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -5,6,8- 三氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在氮氣氛圍下向3-(5,6,8-三氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，0.27 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加LDA (2 M於THF中，0.27 mL，0.54 mmol，2.0 eq)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。接著添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(105 mg，0.41 mmol，1.5 eq)。將混合物在室溫下再攪拌1小時，接著用H 2O (5 mL)淬滅且用EtOAc (5 mL×3)萃取。將有機層合併且用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化，得到呈白色固體狀之3-(7-溴-5,6,8-三氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，40.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 5.28 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.39 - 3.99 (m, 6H), 3.53 - 3.41 (m, 3H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.31 - 1.69 (m, 10H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: m/z 630.2, 632.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(5,6,8- 三氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在N 2下，向3-(7-溴-5,6,8-三氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(55 mg，0.17 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(46 mg，0.33 mmol，3.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(13 mg，0.01 mmol，0.1 eq)。將混合物在100℃下攪拌5小時。反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5,6,8-三氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(54 mg，64.3%)。LCMS: m/z 756.0 (M+H +)。 步驟 5 ： 合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,6,8- 三氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇
向3-(5,6,8-三氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(54 mg，0.07 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4 M，1 mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，接著用MeOH (2 mL)稀釋。藉由添加NaHCO 3水溶液(2 mL)將溶液之pH值調節至約9。接著在減壓下濃縮混合物且用DCM及MeOH之溶劑混合物(15:1，5 mL)稀釋，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (含0.1% FA之H 2O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,6,8-三氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇(14.8 mg，31.5%)甲酸鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ 8.22 (bs, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 5.28 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 7H)。LCMS: m/z 612.0 (M+H +)。 實例 2 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下，在氮氣氛圍下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲基喹唑啉(100 mg，0.4 mmol，1.0 eq)及DIEA (155 mg，1.2 mmol，3.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(85 mg，0.4 mmol，1.0 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌2小時，接著濃縮，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM (10 mL)與水(5 mL)之間。分離各層。水層用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 1:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(130 mg，76.2%)。LCMS: m/z 425.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下，向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(152 mg，0.36 mmol，1.0 eq)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(68 mg，0.43 mmol，1.2 eq)含THF (0.8 mL)之DMF (0.8 mL)中之混合物中添加DABCO (40 mg，0.36 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(350 mg，1.07 mmol，3.0 eq)。將溶液在室溫下攪拌15小時。添加H 2O (3 mL)且將混合物用EtOAc (3 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (3 mL)、鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 15:1)純化粗殘餘物，得到所需產物呈白色固體狀之(1R,5S)-3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(147 mg，74.6%)。LCMS: m/z 548.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(120 mg，0.22 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加LDA (0.2 mL，0.44 mmol，2.0 eq)且攪拌30分鐘，接著添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(107 mg，0.33 mmol，1.5 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌2.5小時，接著用水淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 12:1)純化粗產物，得到所需產物呈棕色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(118 mg，86.1%)。 步驟 4 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(118 mg，0.19 mmol，1.0 eq)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(94 mg，0.28 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(130 mg，0.94 mmol，5.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(33 mg，0.03 mmol，0.15 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。濃縮混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 12:1)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(130 mg，91.5%)。LCMS: m/z 752.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇
向3-(6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(130 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4M，2 mL)且攪拌3小時。藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用DCM (3 mL)洗滌。將固體分配於EtOAc (10 mL)與NaHCO 3水溶液(5 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到化合物呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇(39 mg，37.1%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ 10.29 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.11 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 13.5, 7.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.35-3.85 (m, 4H), 3.59-3.38 (m, 4H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.52-1.29 (m, 3H)。LCMS: m/z 608.3 (M+H +)。 實例 3 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -6- 甲腈 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-60℃下，在氮氣氛圍下向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-5-甲基喹唑啉(1.0 g，2.30 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(488 mg，2.30 mmol，1.0 eq)及DIEA (890 mg，6.90 mmol，3.0 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌2小時。向混合物中添加DCM (30 mL)及水(10 mL)以進行分離。水層用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 1:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1 g，粗物質)。LCMS: m/z 610.9, 612.9 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 碘 -5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向化合物3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(650 mg，1.06 mmol，1.0 eq)於THF/DMF (10 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(505 mg，3.18 mmol，3.0 eq)、DABCO (119 mg，1.06 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(1.03 g，3.18 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(5 mL)之間，分離各層。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1-10:1)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-碘-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(550 mg，70.5%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ5.36 - 5.33 (m, 1H), 4.26 (d, J= 24.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.24 - 2.00 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 6H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.10 (s, 1H), 0.88 - 0.68 (m, 3H)。LCMS: m/z 734.1, 736.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氰基 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-碘-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，0.19 mmol，1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(29.1 mg，0.25 mmol，1.3 eq)、Pd(PPh 3) 4(21 mg，0.019 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌12小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(5 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1-10:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，41.6%)。LCMS: m/z 633.1, 635.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(6- 氰基 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向3-(7-溴-6-氰基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(31.2 mg，0.09 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(58.6 mg，0.18 mmol，3.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(7.3 mg，0.09 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌6小時。添加EtOAc (20 mL)及水(5 mL)。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1-10:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(10 mg，20.8%)。LCMS: m/z 759.2, 760.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -6- 甲腈
向3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(10 mg，0.01 mmol，1.0 eq)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4M，0.5 mL)且在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌4小時。濃縮混合物，得到粗產物。將殘餘物分配於EtOAc (10 mL)與NaHCO 3水溶液(5 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-6-甲腈(3.8 mg，46.9%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.54 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 5.38 (d, J= 54 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.81 - 3.69 (m, 4H), 3.54 - 3.31 (m, 4H), 3.30 - 2.85 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.55 - 2.29 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.79 - 1.24 (m, 2H)。LCMS: m/z 615.3 (M+H +)。 實例 4 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2,6- 二氯 -8- 氟 -5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟-5-甲基喹唑啉(400 mg，1.16 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(245.9 mg，1.16 mmol，1.0 eq)及DIEA (448 mg，3.48 mmol，3.0 eq)。將反應物在-60℃下攪拌2小時，接著用DCM (20 mL)及水(10 mL)稀釋。分離有機層。水層用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1-3:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(380 mg，62.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ4.35 - 4.15 (m, 2H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: m/z 519.0, 521.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2,6-二氯-8-氟-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(380 mg，0.73 mmol，1.0 eq)於THF/DMF (5 mL/5 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(139.2 mg，0.87 mmol，1.2 eq)、DABCO (245.2 mg，2.19 mmol，3.0 eq)及Cs 2CO 3(713.9 mg，2.19 mmol，3.0 eq)，將反應混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮混合物且分配於EtOAc (20 mL)與水(10 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1-1:1)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(350 mg，74.5%)。LCMS: m/z 642.2, 644.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(6- 氯 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(340 mg，0.53 mmol，1.0 eq)於二㗁烷/H 2O (5 mL/1 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(211 mg，0.63 mmol，1.2 eq)、Pd(PPh 3) 4(61 mg，0.053 mmol，0.1 eq)及K 2CO 3(219 mg，1.59 mmol，3.0 eq)。將反應物在100℃下攪拌6小時。濃縮混合物且分配於EtOAc (20 mL)與水(5 mL)之間。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 50:1-10:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，73.8%)。LCMS: m/z 768.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇
向3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，0.39 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4M，1 mL)且在室溫下攪拌4小時。濃縮混合物，得到粗殘餘物，將其藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化，得到所需產物呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇(73 mg，29.9%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.21 (brs, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.35 - 5.17 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 3H), 3.56 - 3.51 (m, 4H), 3.11 - 3.08 (m, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.14 - 2.13 (m, 1H), 2.03- 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 1.77 - 1.55 (m, 3H)。LCMS: m/z 624.2 (M+H +)。 實例 5 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下，在氮氣氛圍下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(300 mg，1.1 mmol，1.0 eq)及DIEA (526 mg，4.1 mmol，3.6 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(312 mg，1.5 mmol，1.3 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM (10 mL)與水(5 mL)之間。分離各層。水層用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (PE/EA 15:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(397 mg，81.9%)。LCMS: m/z 441.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(347 mg，0.79 mmol，1.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(150 mg，0.94 mmol，1.2 eq)、DABCO (88 mg，0.79 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(770mg, 2.37 mmol，3.0 eq)於THF (3.5 mL)及DMF (3.5 mL)中之溶液在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。混合物用H 2O (12 mL)稀釋，用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH 15:1)純化粗產物，得到所需產物呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(353 mg，79.3%)。LCMS: m/z 564.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(168 mg，0.30 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加LDA (0.3 mL，0.60 mmol，2.0 eq)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(147 mg，0.45 mmol，1.5 eq)且攪拌2小時。反應物用水淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。將反應重複二次。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 12:1)純化粗產物，得到所需產物呈棕色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(237 mg，61.5%)。 步驟 4 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.16 mmol，1.0 eq)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(78 mg，0.23 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(107 mg，0.78 mmol，5.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(27 mg，0.02 mmol，0.15 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。濃縮混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 12/1)純化粗產物，得到所需產物呈白色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(120 mg，99%)。LCMS: m/z 768.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇
向3-(6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(120 mg，0.16 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4M，2 mL)且在室溫下攪拌3小時。藉由過濾來收集所形成之沈澱物且用DCM洗滌。將固體分配於EtOAc (10 mL)與NaHCO 3水溶液(5 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發，得到所需產物呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇(34 mg，33.1%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.32 (bs, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.08-6.90 (m, 1H), 5.27 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 4H), 3.13-3.04 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.23 (brs, 1H)。LCMS: m/z 624.3 (M+H +)。 實例 6 ( 包括於實例 11 及 12 中 ) 4-(4-((3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 實例 7 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -6- 甲腈 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -5,8- 二氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌之7-溴-4-氯-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉(1.4 g，3.11 mmol，1.2 eq)及DIEA (1.0 g，7.77 mmol，3.0 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加含(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(550 mg，2.59 mmol，1.0 eq)之DCM (5 mL)。將混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。殘餘物用1N HCl (15 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.0 g，61.5%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.30 (s, 2H), 4.08 (d, J= 13.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: m/z 627.0 (M +H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氰基 -5,8- 二氟 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.59 mmol，1.0 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加CuCN (214 mg，2.39 mmol，1.5 eq)。接著將反應混合物在95℃下，在氮氣氛圍下攪拌48小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用水(20 mL×2)及鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-6-氰基-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，59.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.32 (s, 2H), 4.22 - 3.98 (m, 2H), 3.56 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 526.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(6- 氰基 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6-氰基-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，0.95 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(474 mg，1.42 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(657 mg，4.76 mmol，5.0 eq)及Pd (PPh 3) 4(165 mg，0.14 mmol，0.15 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(350 mg，56.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.65- 3.56 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.98- 1.88 (m, 2H), 1.76- 1.68 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。LCMS: m/z 652.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(6- 氰基 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(350 mg，0.53 mmol，1.0 eq)於DCM (6.00mL)中之溶液中添加m-CPBA (309 mg，1.34 mmol，2.5 eq，75%)。接著將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用Na 2SO 3溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(270 mg，73.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.34 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 4.51- 4.23 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。LCMS: m/z 684.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3-(6- 氰基 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(170 mg，0.24 mmol，1.0 eq)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(119 mg，0.74 mmol，3.0 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (0.74 mL，0.74 mmol，3.0 eq)。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(130 mg，68.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 4H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.58 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 - 3.15 (m, 3H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.34 - 2.08 (m, 4H), 2.00 - 1.80 (m, 6H), 1.52 (s, 9H)。LCMS: m/z 763.3 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -6- 甲腈
在0℃下，向3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg，0.039 mmol，1.0 eq)於DCM (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(4N) (0.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液(3 mL)鹼化且用EtOAc (10 mL × 5)萃取。合併之有機相用鹽水(8 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 6:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲腈(14.2 mg，58.4%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 7.36 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 5.34 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 4.27 - 34.15 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 3H), 1.94 - 1.82 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-101.895, -117.116, -131.465, -173.756。LCMS: m/z 619.2 (M+H +)。 實例 8 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -6- 甲腈甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 醇
在0℃下，在氮氣氛圍下向MeOH (666.2 mg，20.82 mmol，3.0 eq)於DMF (30.0 mL)中之溶液中添加NaH (593.6 mg，24.31 mmol，3.5 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。接著添加7-溴-5,8-二氟-6-碘-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(3.0 g，6.94 mmol，1.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)來淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-溴-8-氟-6-碘-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(2.2 g，71.4%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ12.81 (brs, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。LCMS: m/z 444.8, 446.8 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向7-溴-8-氟-6-碘-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(2.20 g，4.95 mmol，1.0 eq)於DMF (25.0 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(2.10 g，9.91 mmol，2.0 eq)、DBU (2.26 g，14.87 mmol，3.0 eq)及BOP (3.29g, 7.43 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌5小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL×2)、鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-8-氟-6-碘-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.5 g，47.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ4.39 - 4.25 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.5 (s, 9H)。LCMS: m/z 638.9, 641.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氰基 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-8-氟-6-碘-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.56 mmol，1.0 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加CuCN (211 mg，2.35 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌36小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用水(20 mL×2)及鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-6-氰基-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(720 mg，85.5%)。LCMS: m/z 538.1, 540.1 (M + H +)。 步驟 4 ：合成 3-(6- 氰基 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6-氰基-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(720 mg，1.33 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2.5 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(666 mg，2.0 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(554 mg，4.0 mmol，3.0 eq)及Pd (PPh 3) 4(232 mg，0.20 mmol，0.15 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 7:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(290 mg，32.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.62 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.51 - 4.17 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.73- 1.59 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。LCMS: m/z 664.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3-(6- 氰基 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2-( 甲基磺醯基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(290 mg，0.43 mmol，1.0 eq)於DCM (5.00mL)中之溶液中添加m-CPBA (251 mg，1.09 mmol，2.5 eq，75%)。接著將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用Na 2SO 3溶液(15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 2:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，49.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.53 - 3.44 (m, 1H),3.41 (s, 3H), 3.39 - 3.28 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.93- 1.86 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。LCMS: m/z 696.2 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 3-(6- 氰基 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(120 mg，0.17 mmol，1.0 eq)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(82 mg，0.51 mmol，3.0 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (0.51 mL，0.51 mmol，3.0 eq)。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，82.7%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 12.8, 7.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.23 (s, 3H), 4.45 - 4.26 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.21 -2.89 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 3H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 775.3 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -6- 甲腈甲酸鹽 (1:1)
在0℃下，向3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(25 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於ACN (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液(5 mL)鹼化且用EtOAc (10 mL × 5)萃取。合併之有機相用鹽水(8 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化粗產物，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-6-甲腈甲酸鹽(1:1) (2.6 mg，12.8%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.51 (brs, 1H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.33 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.28 (m, 3H), 4.27 - 4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.33 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.77 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-117.136, -132.669, -173.759。LCMS: m/z 631.2 (M + H +)。 實例 9 及 10 (R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -6- 甲醯胺甲酸鹽 (1:1) (S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -6- 甲醯胺甲酸鹽 (1:1) 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(6- 胺甲醯基 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6-氰基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(21 mg，0.15 mmol，1.5 eq)及30% H 2O 2(2 d)。將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(8 mL)稀釋且用EtOAc (8 mL×3)萃取。合併之有機相用水(8 mL×3)及鹽水(8 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6-胺甲醯基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，61.0%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.64 - 5.21 (m, 5H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 4H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.42 - 3.17 (m, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.02 - 1.86 (m, 6H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 793.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 (R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -6- 甲醯胺甲酸鹽 (1:1) 及 (S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-8- 氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -6- 甲醯胺甲酸鹽 (1:1)
向3-(6-胺甲醯基-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg)於ACN (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)鹼化且用EtOAc (15 mL × 5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之(R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-6-甲醯胺甲酸鹽(1:1) (2.7 mg，6.9%)及(S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-6-甲醯胺甲酸鹽(1:1) (3.3 mg，8.5%)，無法確認二種異構體( R或 S)。 作為 峰 1之(R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-6-甲醯胺甲酸鹽(1:1)： 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.41 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.55 (m, 3H), 3.54 - 3.39 (m, 3H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-116.065, -133.757, -173.881。
作為 峰 2之(S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-6-甲醯胺甲酸鹽(1:1)： 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.53 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.34 (td, J= 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 5.36 (d, J= 53.7 Hz, 1H) 4.40 - 4.25 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-115.945, -133.865, -173.716。LCMS: 649.3/649.2 (M+H +)。 實例 11 及 12 4-((S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 4-((R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氯 -5,8- 二氟 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(1.7 g，粗物質，4.98 mmol，1.0 eq)於DMF (34 mL)中之溶液中添加(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(2.1 g，粗物質，9.95 mmol，2.0 eq)、DBU (1.5 g，9.95 mmol，2.0 eq)及BOP (3.3 g，7.47 mmol，1.5 eq)。將混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。反應混合物用H 2O (70 mL)稀釋且用DCM (70 mL×2)萃取。有機層用水(70 mL×3)及鹽水(70 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 30/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(530 mg，19.8%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ4.30 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: m/z 535.0, 537.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(6- 氯 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯及 (1R,5S)-3-(7- 溴 -5,8- 二氟 -6-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯 ( 混合物 )
向(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，0.93 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(620 mg，1.87 mmol，2.0 eq)、K 2CO 3(387 mg，2.80 mmol，3.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(107 mg，0.09 mmol，0.1 eq)。將混合物在80℃下，在氮氣氛圍下攪拌7小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(1R,5S)-3-(6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯及(1R,5S)-3-(7-溴-5,8-二氟-6-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(380 mg，混合物)。LCMS: m/z 661.2 (M+H +); 705.1(M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(6- 氯 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯及 3-(7- 溴 -5,8- 二氟 -6-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯 ( 混合物 )
向3-(6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯及3-(7-溴-5,8-二氟-6-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，混合物，約0.45 mmol，~1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (188 mg，1.09 mmol，2.4 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×2)萃取。有機層用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯及3-(7-溴-5,8-二氟-6-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，混合物)。LCMS: m/z 693.2 (M+H +); 737.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-((S)-6- 氯 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯及 (1R,5S)-3-((R)-6- 氯 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-(6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯及3-(7-溴-5,8-二氟-6-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，混合物，約0.36 mmol，約1.0 eq)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加B41163-10 (172 mg，1.08 mmol，3.0 eq)及LiHMDS (1 M於THF中，1.08 mL，1.08 mmol，3.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由SFC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(1R,5S)-3-((S)-6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(44 mg)及(1R,5S)-3-((R)-6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg)，隨機指定二種異構體( R或 S)。
3-((S)-6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ7.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.27 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 4.31 - 3.96 (m, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.15 - 1.73 (m, 10H), 1.45 (s, 9H)。LCMS: m/z 772.3 (M+H +)。
3-((R)-6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯： 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ7.81 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.27 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 4.35 - 3.97 (m, 6H), 3.45 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.18 - 1.65 (m, 10H), 1.45 (s, 9H)。LCMS: m/z 772.3 (M+H +)。 步驟 5 ： 4-((S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇及 4-((R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇
向3-((S)-6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(44 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4M，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物且用MeOH (2 mL)稀釋。藉由添加NaHCO 3水溶液(2 mL)將pH值調節至約9。接著在減壓下濃縮混合物且用DCM/MeOH = 15/1稀釋，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (ACN/H 2O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-((S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇(16.1 mg，45.0%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.37 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 3H), 4.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.51 - 3.36 (m, 3H), 2.45 - 1.92 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-111.218, -118.194, -130.437, -173.840。LCMS: 628.20 (M+H +)。
向3-((R)-6-氯-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4M，1 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物且用MeOH (2 mL)稀釋。藉由添加NaHCO 3水溶液(2 mL)將pH值調節至約9。接著在減壓下濃縮混合物且用DCM/MeOH = 15/1稀釋，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (ACN/H 2O)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-((R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇(12.2 mg，27.7%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.39 (td, J= 8.0, 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 5.38 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.92 - 3.55 (m, 6H), 2.69 - 2.04 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ -111.205, -118.318, -130.257, -174.103。LCMS: 628.20 (M+H +)。 實例 13 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇鹽酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 醇
向MeOH (563 mg，17.57 mmol，3.0 eq)於DMF (8 mL)中之溶液中緩慢添加NaH (750 mg，18.74 mmol，3.2 eq，60%於油中)且將混合物在0℃下攪拌30分鐘。接著在0℃下逐滴添加7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(2.0 g，5.88 mmol，1.0 eq)於DMF (30 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。將混合物倒入NH 4Cl水溶液中，藉由過濾來收集所形成之沈澱物，用水(10 mL)洗滌，在真空中脫水，得到粗化合物呈黃色固體狀之7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(1.93 g，粗物質)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。LCMS: m/z 352.9, 354.9 (M + H +)。 步驟 2 ：合成 7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉
向7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(1.93 g，5.46 mmol，1.0 eq)於POCl 3(15 mL)中之溶液中添加DIEA (3.53 g，27.29 mmol，5.0 eq)。接著將反應混合物在90℃下攪拌2小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(用PE:EtOAc = 1:1溶離)純化，得到呈黃色固體狀之7-溴-4,6-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉(680 mg，31.1%，經2個步驟)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向在-40℃下在氮氣氛圍下攪拌之7-溴-4,6-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉(680 mg，1.85 mmol，1.2 eq)及DIEA (597 mg，4.62 mmol，3.0 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中逐滴添加含(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(327 mg，1.54 mmol，1.0 eq)之DCM (5 mL)。將混合物在-40℃下攪拌2小時。殘餘物用1N HCl (15 mL)淬滅且用DCM (30 mL×3)萃取。有機相用鹽水(30 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(850 mg，83.9%)。LCMS: m/z 547.0, 549.0 (M + H +)。 步驟 4 ：合成 3-(6- 氯 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.37 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(145 mg，0.44 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(151 mg，1.10 mmol，3.0 eq)及Pd (PPh 3) 4(43 mg，0.04 mmol，0.15 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌15小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，56.9%)。1H NMR (300 MHz,DMSO- d 6): δ7.80 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 13.2, 7.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.32 - 4.03 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.17 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.86 - 1.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。LCMS: m/z 673.2 (M + H +)。 步驟 5 ：合成 3-(6- 氯 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2-( 甲基磺醯基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，0.21 mmol，1.0 eq)於DCM (6.00mL)中之溶液中添加m-CPBA (110 mg，0.62 mmol，3.0 eq，98%)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，68.0%)。LCMS: 705.2 m/z (M + H +)。 步驟 6 ：合成 3-(6- 氯 -8- 氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.14 mmol，1.0 eq)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(68 mg，0.43 mmol，3.0 eq)於THF (5.00 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中) (0.42 mL，0.42 mmol，3.0 eq)。接著將反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 20:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，45.5%)。 1H NMR (300 MHz,DMSO- d 6 ): δ7.79 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 2.1 Hz, 1H), 7.50 (td, J= 7.8, 5.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 13.2, 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.17 (m, 3H), 4.35 - 3.92 (m, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 2.80 (m, 5H), 2.20 - 1.68 (m, 10H), 1.45 (s, 9H)。LCMS: 784.3(M + H +)。 步驟 7 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇鹽酸鹽
在0℃下向3-(6-氯-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.064 mmol，1.0 eq)於DCM (2.00mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(4N) (0.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (含0.1% FA之H 2O/ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇鹽酸鹽(3.6 mg，8.3%)。1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.59 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.81 (m, 2H), 5.50 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.65 (m, 3H), 4.40 - 4.22 (m, 1H), 4.13 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.64 (m, 8H), 3.41 - 3.30 (s, 1H), 2.58 - 2.03 (m, 10H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-118.277, -130.645, -174.096。LCMS: m/z 640.2 (M+H +)。 實例 14 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -5- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(5-( 苯甲氧基 )-2- 氯 -6,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下向化合物5-(苯甲氧基)-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(900 mg，2.6 mmol，1.0 eq)及DIEA (1.2 g，9.5 mmol，3.6 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(840 mg，4.0 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在-40℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM (20 mL)與水(10 mL)之間。分離各層。水層用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (PE/EA 5:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(5-(苯甲氧基)-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，50.9%，三個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.36 - 7.28 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.54 - 3.83 (m, 4H), 3.46 - 3.21 (m, 2H), 1.85 - 1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。LCMS: m/z 517.2 (M + H +)。 步驟 2 ：合成 3-(5-( 苯甲氧基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將化合物3-(5-(苯甲氧基)-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，0.97 mmol，1.0 eq)、化合物((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(185 mg，1.2 mmol，1.2 eq)、DABCO (108 mg，0.97 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(962 mg，3.0 mmol，3.0 eq)於THF (5 mL)及DMF (5 mL)中之溶液在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。向混合物中添加H 2O (20 mL)，用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH 20:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(5-(苯甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(353 mg，48.5%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD- d 4 ): δ7.52 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.32 (d, J= 54.9 Hz, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 4H), 4.61 - 4.58 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 4H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 3.30 - 2.97 (m, 4H), 2.40 - 1.72 (m, 10H), 1.48 (s, 9H)。LCMS: m/z 640.3 (M + H +)。 步驟 3 ：合成 3-(5-( 苯甲氧基 )-7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向化合物3-(5-(苯甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(270 mg，0.42 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (0.5 mL，1.3 mmol，3.0 eq)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下，向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(208 mg，0.80 mmol，1.9 eq)且攪拌2.5小時。反應物用水淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。將反應重複二次。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 30:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(5-(苯甲氧基)-7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，66.2%)。LCMS: m/z 718.2/720.2 (M + H +)。 步驟 4 ：合成 3-(5-( 苯甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將化合物3-(5-(苯甲氧基)-7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.14 mmol，1.0 eq)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(69 mg，0.21 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(96 mg，0.70 mmol，5.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(24 mg，0.02 mmol，0.15 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。濃縮混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH 15/1)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之3-(5-(苯甲氧基)-6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，51.3%)。LCMS: m/z 844.3 (M + H +)。 步驟 5 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 羥基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將化合物3-(5-(苯甲氧基)-6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg，0.07 mmol，1.0 eq)及Pd/C (11 mg，20% w/w)於MeOH (2 mL)中之混合物在室溫下，在H 2氛圍下攪拌2小時。將混合物過濾，且濃縮濾液，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM/MeOH 10/1)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(26 mg，53.1%)。LCMS: m/z 754.3 (M + H +)。 步驟 6 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -5- 醇甲酸鹽 (1:1)
將化合物3-(6,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(21 mg，0.03 mmol，1.0 eq)及HCl/二㗁烷(0.21 mL，0.84 mmol，30.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。用飽和NaHCO 3水溶液將反應物調節至約pH 8。將混合物用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(2 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC (HCOOH系統)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-5-醇甲酸鹽(1:1) (8.6 mg，47.0%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.50 (brs, 1H), 7.57 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 12.9, 7.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 51.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.30 (m, 5H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 5H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.39 - 2.13 (m, 6H), 2.06 - 1.90 (m, 3H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-117.824, -146.324, -174.200。LCMS: m/z 610.2 (M +H +)。 實例 15 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -6- 甲醯胺甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6- 胺甲醯基 -5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6-氰基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.26 mmol，1.0 eq)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(54 mg，0.39 mmol，1.5 eq)及30% H 2O 2(5滴)。將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(5 mL×3)及鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6-胺甲醯基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg，60%純度)。LCMS: m/z 781.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -6- 甲醯胺甲酸鹽 (1:1)
向3-(6-胺甲醯基-5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg)於ACN (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物直接冷凍乾燥以移除TFA，用飽和NaHCO 3水溶液(8 mL)鹼化且用EtOAc (10 mL × 5)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-甲醯胺甲酸鹽(1:1) (3.3 mg，1.9%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 12.8, 7.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.35 (m, 4H), 4.10 (s, 2H), 3.96 - 3.38 (m, 6H), 2.67 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 5H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-113.243, -116.195, -132.670, -174.039。LCMS: m/z 637.2 (M + H +)。 實例 16 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1:1) 合成流程： 步驟 1 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(20 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(14 mg，0.05 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(21 mg，0.16 mmol，5.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(6 mg，0.01 mmol，0.15 eq)。接著將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌15小時。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(20 mg，88.9%)。LCMS: m/z 724.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(8- 氯萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1:1)
向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(20 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(0.3 mL，1.2 mmol，44.4 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (HCOOH系統)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(7-(8-氯萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯鹽酸鹽甲酸鹽(1:1:1) (4 mg，20.5%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4): δ8.51 (brs, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J= 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 5.40 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 - 3.42 (m, 5H), 3.25 - 3.09 (m, 1H), 2.52 - 1.93 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, MeOD- d 4): δ-132.682, -136.903, -173.848。LCMS: m/z 624.2 (M +H +)。 實例 17 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇鹽酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -5,8- 二氟 -6- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下向7-溴-2,4-二氯-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉(500 mg，1.45 mmol，1.2 eq)於DCM (6.00 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (470 mg，3.63 mmol，3.0 eq)及(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(257 mg，1.21 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液。接著將反應混合物在-40℃下攪拌2小時。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用DCM (8 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(600 mg，79.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ4.31 (s, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 2H), 4.01 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 519.0, 521.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，0.58 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(184 mg，1.15 mmol，2.0 eq)、Cs 2CO 3(563 mg，1.73 mmol，3.0 eq)及SPhos Pd G4 (45 mg，0.06 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在80℃下攪拌20小時。混合物用H 2O (8 mL)淬滅且用EtOAc (7 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(8 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，36.5%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ5.30 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 4.43 - 3.98 (m, 6H), 3.94 (s, 3H), 3.51 - 2.87 (m, 6H), 2.25 - 1.72 (m, 10H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: m/z 642.2, 644.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(2.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(62 mg，0.19 mmol,1.5 eq)、K 3PO 4(79.6 mg，0.38 mmol，3.0 eq)、X-Phos (11.92 mg，0.025 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(11.9 mg，0.013 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在100℃下攪拌4小時。混合物用H 2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，45.5%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6): δ7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (dd, J= 13.5, 7.5 Hz, 1H), 5.50 - 5.28 (m, 3H), 4.34 - 3.91 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.24 - 1.66 (m, 10H), 1.45 (s, 9H)。LCMS: m/z 768.3 (M + H +)。 步驟 4 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氟萘 -2- 醇鹽酸鹽 (1:1)
在0℃下向3-(5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於DCM (1.00mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(4 N, 0.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (含0.1% FA之H 2O/ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-醇鹽酸鹽(1:1) (30.1 mg，51%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.50 (brs, 1H), 7.58 (m, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 7.12 - 7.02 (m, J= 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 13.2, 7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.15 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.73 - 3.45 (m, 8H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 2.51 - 1.96 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-117.235, -131.363, -133.781, -173.916。LCMS: m/z 624.3 (M+H +)。 實例 18 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 (3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.08 mmol，1.0 eq)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(60 mg，0.12 mmol，1.5 eq)於甲苯(1.5 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(33 mg，0.16 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (5 mg，0.02 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(11 mg，0.01 mmol，0.15 eq)。將混合物在微波照射下在120℃下，在N 2下加熱1小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (3 mL)、鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=約15/1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，67.8%)。LCMS: m/z 474.8 (M/2+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在室溫下向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(0.3 mL，1.2 mmol，37.5 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用NH 3-H 2O將反應物調節至約pH 8。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物再溶解於DCM/MeOH (10/1, 5 mL)中。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg，粗物質)。LCMS: m/z 804.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 (1:1)
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CsF (85 mg，0.56 mmol，15.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，5%至35%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(1:1) (8.4 mg，32.4%，二個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.86 (dd, J= 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.22 (m, 3H), 4.17 - 3.99 (m, 1H), 3.88 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.34 (m, 6H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.43 - 1.87 (m, 10H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-111.319, -132.635, -137.764, -173.799。LCMS: m/z 648.2 (M+H +)。 實例 19 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -6- 醇鹽酸鹽甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 7- 溴 -2,4- 二氯 -5,8- 二氟喹唑啉 -6- 醇
向化合物7-溴-2,4-二氯-5,8-二氟-6-甲氧基喹唑啉(300 mg，0.87 mmol，1.0 eq)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加BBr 3(4.4 g,17.4 mmol，20.0 eq)於DCM (3.0 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到呈棕色固體狀之7-溴-2,4-二氯-5,8-二氟喹唑啉-6-醇(300 mg，粗物質)。LCMS: m/z 326.8, 328.8 (M-H -)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -5,8- 二氟 -6- 羥基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下向7-溴-2,4-二氯-5,8-二氟喹唑啉-6-醇(300 mg，0.91 mmol，1.2 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (294 mg，2.27 mmol，3.0 eq)及(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(161 mg，0.76 mmol，1.0 eq)。將反應混合物在-40℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之3-(7-溴-2-氯-5,8-二氟-6-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(400 mg，91%，經2個步驟)。LCMS: m/z 505.0, 507.0 (M+H +) 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -5,8- 二氟 -6-( 甲氧基甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下向3-(7-溴-2-氯-5,8-二氟-6-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(400 mg，0.79 mmol，1.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (256 mg，1.98 mmol，2.5 eq)及溴甲基甲醚(173 mg，1.38 mmol，1.75 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 8:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-5,8-二氟-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(270 mg，62.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ5.22 (s, 2H), 4.40 - 4.07 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.61 - 3.39 (m, 2H), 2.06 - 1.66 (m, 4H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: m/z 549.0, 551.0 (M+H +) 步驟 4 ：合成 3-(7- 溴 -5,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-5,8-二氟-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，0.26 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(81 mg，0.51 mmol，2.0 eq)、Cs 2CO 3(249 mg，0.77 mmol，3.0 eq)及SPhos Pd G4 (21 mg，0.026 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在80℃下攪拌15小時。混合物用水(7 mL)稀釋且用EtOAc (7 mL×3)萃取。有機相用鹽水(7 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，35.1%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ5.49 - 5.24 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.383.88 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.48 - 3.32 (M, 2H), 3.27 - 2.73 (m, 4H), 2.38 - 1.54 (m, 11H), 1.44 (s, 9H)。LCMS: m/z 672.2, 674.2 (M+H +) 步驟 5 ：合成 3-(5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6-( 甲氧基甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(74 mg，0.22 mmol，1.5 eq)、K 3PO 4(95 mg，0.45 mmol，3.0 eq)、H 2O (1 mL)、X-Phos (14 mg，0.03 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(14 mg，0.015 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在100℃下攪拌4小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(8 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，50.2%)。LCMS: m/z 798.2 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5,8- 二氟 -7-(8- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -6- 醇鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1:1)
在0℃下向(1R,5S)-3-(5,8-二氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於DCM (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(4N) (0.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (含0.1% FA之H 2O/ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5,8-二氟-7-(8-氟-3-羥基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-6-醇鹽酸鹽甲酸鹽(1:1:1) (23.1 mg，42%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.48 (brs, 2H), 7.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.46 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 5H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.62 - 2.02 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-117.825, -133.947, -139.261, -174.041。LCMS: m/z 610.2 (M+H +)。 實例 20 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(5- 氯 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1:1) 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(5- 氯 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(44 mg，0.12 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(54 mg，0.39 mmol，5.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(14 mg，0.01 mmol，0.15 eq)。將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌15小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與水(2 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈棕色固體狀之3-(7-(5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，78.9%)。LCMS: m/z 812.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(5- 氯 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1:1)
在室溫下向3-(7-(5-氯-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(10 mg，0.012 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(0.03 mL，0.12 mmol，10.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (HCOOH系統)純化粗物質，得到產物呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽甲酸鹽(1:1:1) (4.4 mg，58.4%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.55 (brs, 1H), 7.66 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 5.37 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.58 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.45 - 1.89 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-131.101, -137.885, -173.777。LCMS: m/z 628.2 (M+H +)。 實例 21 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸甲酯甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-(( 甲氧基羰基 ) 氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸甲酯
在0℃下向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(60 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (23 mg，0.22 mmol，3.0 eq)及二碳酸二甲酯(10 mg，0.07 mmol，1.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-((甲氧基羰基)氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(60 mg，粗物質)。LCMS: m/z 460.7 (M/2+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸甲酯甲酸鹽 (1:1)
向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-((甲氧基羰基)氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯(60 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CsF (159 mg，1.0 mmol，15.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯甲酸鹽(1:1) (17.4 mg，31.0%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.86 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 5H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.46 - 2.14 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 4H), 1.79 - 1.63 (m, 1H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ -111.338, -132.816, -138.120, -173.718。LCMS: m/z 706.2 (M+H +)。 實例 22 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-(( 甲氧基羰基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸甲酯甲酸鹽 (1:1) 步驟 1 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-(( 甲氧基羰基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸甲酯甲酸鹽 (1:1)
在0℃下向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(50 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (23 mg，0.22 mmol，3.0 eq)及二碳酸二甲酯(24 mg，0.18 mmol，2.5 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((甲氧基羰基)氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸甲酯甲酸鹽(1:1) (17.4 mg，25.3%)。 實例 23 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [d] 噻唑 -2- 胺鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1:1) 合成流程： 步驟 1 ：合成 化合物 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-7- 氟苯并 [d] 噻唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向化合物3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(48 mg，0.22 mmol，1.8 eq)、(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(58 mg，0.19 mmol，1.5 eq)及Pd(dtbpf)Cl 2(16 mg，0.02 mmol，0.2 eq)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，58.0%)。LCMS: m/z 830.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [d] 噻唑 -2- 胺鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1: 1)
在室溫下向化合物3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(0.5 mL，4M於二㗁烷中)。將反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮產物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，20%至60%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺鹽酸鹽甲酸鹽(1:1:1) (16.2 mg，35.6%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.61 - 7.43 (m, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 1H), 5.60 (d, J= 51.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.82 (m, 2H), 4.82 - 4.47 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.05-3.82 (m, 5H), 3.52-3.43 (m, 1H), 2.85 - 2.56 (m, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.00 (m, 4H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ -113.813, -133.894, -134.341, -174.152。LCMS: m/z 630.2 (M+H +)。 實例 24 乙酸 4-(4-(8- 乙醯基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基酯甲酸鹽 (1:1) 步驟 1 ：合成乙酸 4-(4-(8- 乙醯基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基酯甲酸鹽 (1:1)
在0℃下，向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(50 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (23 mg，0.22 mmol，3.0 eq)及乙醯氟(15 mg，0.19 mmol，2.5 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之乙酸4-(4-(8-乙醯基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基酯甲酸鹽(1:1) (17.4 mg，25.3%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.08 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J= 19.2, 6.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 5H), 2.17 (s, 4H), 2.16 - 2.04 (m, 4H), 2.03 - 1.89 (m, 3H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ -106.887, -132.375, -138.313, -173.657。LCMS: m/z 732.2 (M+H +)。 實例 25 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於PhMe (1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(45.2 mg，0.10 mmol，1.5 eq)、Pd 2(dba) 3(9.1 mg，0.01 mmol，0.15 eq)、rac-BI-DIME (4.6 mg，0.01 mmol，0.2 eq)及K 3PO 4(29.7 mg，0.14 mmol，2.0 eq)。藉由微波將混合物在120℃下加熱1小時。將混合物過濾，且濃縮濾液，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，72.3%)。LCMS: m/z 444.8 (M/2+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
在0℃下向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.2 mL)。將反應混合物在0℃下，在N 2下攪拌1.5小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(60 mg，粗物質)。LCMS: m/z 788.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉甲酸鹽 (1:1)
向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(60 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加CsF (159 mg，1.0 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，10%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉甲酸鹽(1:1) (12.5 mg，35.2%，二步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.44 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.66 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J= 51.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 3H), 4.21 - 4.01 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.50 (m, 5H), 3.45 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.44 - 1.89 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-106.313, -132.541, -136.720, -173.989。LCMS: m/z 632.3 (M+H +)。 實例 26 1-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-8- 乙炔基 -7- 氟異喹啉 -3- 胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向化合物3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加(TMP) 2Zn .MgCl 2 .LiCl (1.35 mL，0.54 mmol，3.0 eq，0.4 M於THF中)。將反應物在50℃下攪拌2小時。在氮氣氛圍下向反應物中添加含三氟甲烷磺酸3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-基酯(153 mg，0.21 mmol，1.2 eq)及RuPhos Pd G2 (15 mg，0.02 mmol，0.1 eq)之二㗁烷(1 mL)。將反應物在50℃下攪拌15小時。將殘餘物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 40:1)純化粗產物，得到呈黃色油狀之3-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，39.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.62 (s, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 4H), 4.52 - 4.00 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.58 - 3.46 (m, 1H), 3.44 - 3.08 (m, 4H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 4H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 0.94 - 0.80 (m, 21H), 0.74 - 0.65 (m, 3H)。 步驟 2 ：合成 1-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -3- 胺
向化合物3-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.07 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將反應物在室溫下攪拌1小時。將混合物分配於DCM (10 mL)與碳酸氫鈉水溶液(10 mL)之間。分離各層。水層用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 8:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-3-胺(30 mg，53.4%)。LCMS: m/z 804.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 1-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-8- 乙炔基 -7- 氟異喹啉 -3- 胺
向化合物1-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)異喹啉-3-胺(30 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (60.8 mg，0.4 mmol，10.0 eq)。將反應物在40℃下攪拌1小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到粗物質。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 3:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之1-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-8-乙炔基-7-氟異喹啉-3-胺(13 mg，53.7%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.82 -.71 (m, 1H), 7.43 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.34 (d, J= 53.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 2.44 - 2.12 (m, 4H), 2.11 - 1.95 (m, 4H), 1.93-1.86 (m, 2H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ -110.415, -133.668, -139.835, -173.726。LCMS: m/z 648.2 (M+H +)。 實例 27 6-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.18 mmol，1.0 eq)於THF (1 mL)中之溶液中添加(TMP) 2Zn·MgCl 2·LiCl (2.0 mL，0.78 mmol，4.4 eq)。將反應混合物在50℃下，在N 2下攪拌2小時。向反應混合物中添加6-溴-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(114 mg，0.23 mmol，1.3 eq)及CPhos Pd G 3(15 mg，0.02 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(1 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。反應物用NaHCO 3水溶液(5 mL)淬滅。混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc洗滌。濾液用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，34.5%)。LCMS: m/z 978.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 6-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺鹽酸鹽 (1:1)
將3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於TFA (2 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。藉由冷凍乾燥將反應混合物脫水，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，10%至45%)純化粗物質，得到產物。藉由與含HCl之EtOH一起冷凍乾燥來將產物脫水，得到呈白色固體狀之6-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽(1:1) (24.5 mg，59.7%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.00 (s, 1H), 5.59 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 2H), 4.66 - 4.42 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.10 - 3.82 (m, 8H), 3.58 - 3.37 (m, 1H), 2.85 - 2.16 (m, 10H), 2.14 - 1.09 (m, 3H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-57.678, -133.525, -136.972, -174.107。LCMS: m/z 638.3 (M+H +)。 實例 28 2,2,2- 三氟乙酸 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 5-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
在-20℃下，在N 2下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(227 mg，0.855 mmol，1.0 eq)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (331 mg，2.56 mmol，3.0 eq)及N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(190 mg，粗物質)於DCM (3.0 mL)中之溶液。將混合物在-20℃下攪拌2小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM/MeOH = 80/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(230 mg，49.8%，二個步驟)。LCMS: m/z 451.10 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(210 mg，0.47 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(5.0 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(111 mg，0.70 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(455 mg，1.40 mmol，3.0 eq)及SPhos Pd G4 (37.3 mg，0.05 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在100℃下攪拌12小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(140 mg，52.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.78 (m, 2H), 4.40 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.53 - 3.27 (m, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.24 - 1.92 (m, 8H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz, 6H)。LCMS: m/z 574.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
在-65℃下向5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(140 mg，0.244 mmol，1.0 eq)於THF (6.0 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M於THF中，0.4 mL，0.976 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌1小時。接著添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(64 mg，0.244 mmol，1.0 eq)且在-65℃下攪拌1.5小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(用溶離DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(84 mg，52.7%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ6.98 - 6.74 (m, 1H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 5.05 - 4.78 (m, 2H), 4.46 - 4.13 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 - 3.05 (m, 3H), 2.47 - 2.04 (m, 8H), 1.23 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。LCMS: m/z 652.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(60 mg，0.09 mmol，1.0 eq)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(52 mg，0.10 mmol，1.1 eq)於甲苯(5.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(13 mg，0.014 mmol，0.15 eq)、rac-BI-DIME (9.3 mg，0.03 mmol，0.3 eq)及K 3PO 4(39 mg，0.18 mmol，2.0 eq)。將混合物在100℃下攪拌6小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 80/1)純化，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(40 mg，45.4%)。LCMS: m/z 958.4 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(40 mg，0.042 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二㗁烷中) (3.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(38 mg，粗物質)。LCMS: m/z 914.3 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 (1:0.33)
向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(38 mg，0.042 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加CsF (31.6 mg，0.21 mmol，5.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸5-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(1:0.33) (21 mg，66.1%，二個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.87 (dd, J= 9.0, 5.7, Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 6.73 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 52.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 2H), 4.60 - 4.35 (m, 4H), 4.22 - 4.08 (m, 3H), 3.97 - 3.77 (m, 6H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.59 - 2.04 (m, 8H), 1.23 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ -76.901, -111.176, -133.050, -136.703, -174.109。LCMS: m/z 758.3 (M+H +)。 實例 29 乙酸 4-(4-((3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基酯甲酸鹽 (1:1) 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CsF (159 mg，1.0 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60.0 mg，粗物質)。LCMS: m/z 748.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(3- 乙醯氧基 -8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，向3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (16.2 mg，0.16 mmol，3.0 eq)及乙酸酐(6.5 mg，0.06 mmol，1.2 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌1小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(3-乙醯氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，粗物質)。LCMS: m/z 790.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成乙酸 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基酯甲酸鹽
在0℃下，向3-(7-(3-乙醯氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之乙酸4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基酯甲酸鹽(1:1) (12.1 mg，39.4%，三步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.10 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.50 (d, J= 52.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 3H), 4.14 (d, J= 19.2 Hz, 3H), 3.92 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.76 (d, J= 12.4 Hz, 4H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.72 - 2.55 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.49 - 2.08 (m, 8H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ -106.681, -132.374, -136.169, -174.181.  LCMS: m/z 690.0 (M+H +)。 實例 30 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 2,2,2- 三氟乙酸鹽酸鹽甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 化合物 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向化合物3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(48 mg，0.22 mmol，1.8 eq)、(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(78 mg，0.19 mmol，1.5 eq)及Pd(dtbpf)Cl 2(16 mg，0.025 mmol，0.2 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg，51.9%)。LCMS: m/z 854.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 2,2,2- 三氟乙酸鹽酸鹽甲酸鹽 (1:1: 1)
在室溫下向化合物3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(1 mL，4 M於二㗁烷中)。將反應物在室溫下攪拌1小時。濃縮產物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，20%至60%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈鹽酸鹽甲酸鹽(1:1: 1) (9.7 mg，23.0%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.53 (brs, 0.4H), 7.30 (dd, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.21 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 1.95 - 1.82 (m, 5H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ -76.934, -118.267, -133.032, -138.378, -173.838。LCMS: 654.2 (M+H +)。 實例 31 及 32 4-((S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 (1:1) 4-((R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 合成流程： 步驟 1 ：合成 4-((S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 (1:1) 及 4-((R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
化合物4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(60 mg)藉由SFC (管柱：ChiralPak AD，250×30 mm I.D.，10 µm，移動相：A用於CO 2且B用於異丙醇(0.1% NH 3-H 2O)，梯度：B 40%，流動速率：80 mL/min，管柱溫度：38℃)純化，分別得到4-((S)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(1:1) (14.5 mg，24.2%，藉由製備型HPLC (FA系統)再純化)及4-((R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(13.8 mg，24.6%)，隨機指定二種異構體( R或 S)。 4-((S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(1:1)：對掌性純度：100.0% ee；滯留時間：0.463 min；對掌性SFC方法：Waters UPC2分析型SFC (SFC-H)，管柱：ChiralPak AD，50×4.6mm I.D.，3 µm，管柱溫度：35℃，A用於CO 2且B用於異丙醇(0.05% DEA)；壓力：100巴；流動速率：3.0 mL/min。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.50 (brs, 1H), 7.86 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 53.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.35 (m, 3H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 4H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 1H), 2.48 - 1.90 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-111.253, -132.587, -137.199, -173.949。LCMS: m/z 648.2 (M-FA+H +)。
4-((R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇: 對掌性純度：100.0% ee；滯留時間：1.501 min；對掌性SFC方法：Waters UPC2分析型SFC (SFC-H)，管柱：ChiralPak AD，50×4.6mm I.D.，3 µm，管柱溫度：35℃，A用於CO 2且B用於異丙醇(0.05% DEA)；壓力：100巴；流動速率：3.0 mL/min。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.85 (dd, J= 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 53.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 - 3.55 (m, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 3H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.39 - 1.79 (m, 10H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-111.399, -132.794, -138.848, -173.613。LCMS: m/z 648.2 (M+H +)。 實例 33 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2-( 羥基甲基 )-7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5(6H)- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 (5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲醇
向2-(羥基甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸三級丁酯(650 mg，2.43 mmol，1.0 eq)於ACN (8.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.5 mL)。接著將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮，得到呈白色固體狀之(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲醇(406 mg，粗物質)。LCMS: 168.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 (5-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲醇
在-20℃下，在N 2下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(645 mg，2.43 mmol，1.0 eq)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加DIEA (1.57 g，12.2 mmol，5.0 eq)及(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲醇(406 mg，粗物質)於DCM (2.0 mL)中之溶液。將混合物在-20℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (15 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 80:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲醇(640 mg，66.5%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.37 (dd, J= 10.4, 9.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.45 - 4.38 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 2H), 3.75 - 3.73 (m, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 2H)。LCMS: 395.8 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯
向(5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲醇(640 mg，1.62 mmol，1.0 eq)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加TBSCl (487 mg，3.23 mmol，2.0 eq) and imidine (440 mg，6.47 mmol，4.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用水(10 mL×2)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(690 mg，83.7%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.36 (dd, J= 10.7, 9.3 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。LCMS: 510.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯
向2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(600 mg，1.18 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(5.0 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(281 mg，1.77 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(1.15 g，3.54 mmol，3.0 eq)及S-Phos Pd G4 (93.6 mg，0.12 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在100℃下攪拌12小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈白色固體狀之2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(590 mg，79.3%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.29 (d, J= 53.1, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.36 - 2.93 (m, 4H), 2.24 - 1.87 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。LCMS: 633.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯
在-78℃下向2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(200 mg，0.316 mmol，1.0 eq)於THF (3.0 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0M於THF中，0.6 mL，1.26 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。接著添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(99 mg，0.38 mmol，1.2 eq)且在-78℃下攪拌3小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(130 mg，57.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ6.09 (s, 1H), 5.31 (d, J= 54.6, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.41 - 4.09 (m, 4H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.50 - 2.92 (m, 4H), 2.33 - 1.90 (m, 8H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H)。LCMS: 711.2, 713.2 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 2-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯
向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(90 mg，0.126 mmol，1.0 eq)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(84 mg，0.164 mmol，1.3 eq)於二㗁烷(2.0 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(80 mg，0.378 mmol，3.0 eq)及cataCXium A Pd G 3(28 mg，0.04 mmol，0.3 eq)。將混合物在微波照射下，在120℃下加熱2小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(50 mg，38.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.79 (dd, J= 9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 3H), 4.91 - 4.66 (m, 4H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.00 (m, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.39 - 2.87 (m, 4H), 2.30 - 1.90 (m, 8H), 0.90 - 0.83 (m, 27H), 0.70 - 0.62 (m, 3H), 0.09 - 0.06 (m, 6H)。LCMS: 509.3 (M/2+H +)。 步驟 7 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2-( 羥基甲基 )-7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5(6H)- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
向2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(40 mg，0.039 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二㗁烷中) (0.6 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈白色固體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羥基甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(34 mg，粗物質)。LCMS: 859.3 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-4-(2-( 羥基甲基 )-7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5(6H)- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽
向4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羥基甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(34 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加CsF (30 mg，0.20 mmol，5.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-(羥基甲基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(18 mg，61.1%，二個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.49 (s, 0.5H), 7.87 (dd, J= 9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 52.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 - 3.48 (m, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (s, 1H), 2.48 - 2.03 (m, 8H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-111.270, -132.777, -137.413, -173.796。LCMS: 703.2 (M +H +)。 實例 34 2,2,2- 三氟乙酸 4-(4-(((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 1-(((4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-N,N- 二甲基環丁 -1- 胺
向化合物1-(胺基甲基)-N,N-二甲基環丁-1-胺(500 mg，3.9 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加化合物4-甲氧基苯甲醛(530 mg，3.9 mmol，1.0 eq)。將反應物在室溫下攪拌15小時。在室溫下向反應物中添加NaBH 4(295 mg，7.8 mmol，2.0 eq)。將反應物在室溫下攪拌3小時。混合物用氯化銨水溶液(0.5 mL)淬滅且用Na 2SO 4脫水。過濾混合物且呈白色固體狀之t-二甲基環丁-1-胺(860 mg，粗物質)。LCMS: 249.2 (M+Na +)。 步驟 2 ：合成 2- 氯 -N-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 喹唑啉 -4- 胺
在-40℃下向化合物2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(600 mg，2.27 mmol，1.0 eq)及DIEA (881 mg，6.82 mmol，3.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加化合物1-(((4-甲氧基苯甲基)胺基)甲基)-N,N-二甲基環丁-1-胺(621 mg，2.5 mmol，1.1 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之2-氯-N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(520 mg，48.0%)。LCMS: 477.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 N-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 喹唑啉 -4- 胺
在室溫下向化合物2-氯-N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(460 mg，0.97 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(231 mg，1.45 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(944 mg，2.9 mmol，3.0 eq)及SPhos Pd G4 (31 mg，0.097 mmol，0.1 eq)。將反應物在100℃下攪拌3小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(30 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(390 mg，67.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.33 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 6.86 - 6.68 (m, 3H), 5.27 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.65 (m, 2H), 4.35 - 4.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.41 - 3.15 (m, 3H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.68 - 2.36 (m, 6H), 2.28 - 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.78 (m, 7H), 1.31 - 1.42 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 2H)。LCMS: 600.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 7- 溴 -N-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 喹唑啉 -4- 胺
在-65℃下向化合物N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(390 mg，0.65 mmol，1.0 eq)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加 nBuLi (2.5M, 0.5 mL，1.3 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。將化合物1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(338 mg，1.3 mmol，2.0 eq)添加至混合物中。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。反應混合物用氯化銨水溶液(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 80:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之7-溴-N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(210 mg，47.7%)。LCMS: 678.2, 680.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 N-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 喹唑啉 -4- 胺
向化合物7-溴-N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(210 mg，0.31 mmol，1.0 eq)於甲苯(4 mL)及H 2O (0.8 mL)中之溶液中添加化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(318 mg，0.62 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(197 mg，0.93 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (15 mg，0.047 mmol，0.15 eq)及Pd 2(dba) 3(85 mg，0.093 mmol，0.3 eq)。將混合物在微波照射下，在120℃下加熱1小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(132 mg，43.3%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.86 - 7.72 (m, 1H), 7.50 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.74 (m, 4H), 5.40 - 5.15 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.07 - 4.91 (m, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.34 - 3.22 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 3H), 2.31 - 2.04 (m, 6H), 1.37 - 1.05 (m, 6H), 1.41 - 1.16 (m, 6H), 0.93 - 0.76 (m, 18H), 0.75 - 0.58 (m, 3H)。LCMS: 984. 4(M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(4-(((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
向化合物N-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)喹唑啉-4-胺(90 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到化合物呈白色固體狀之4-(4-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(80 mg，粗物質)。LCMS: 820.4 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 4-(4-(((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 (1:1)
在室溫下向化合物4-(4-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(80 mg，粗物質)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (148.3 mg，1.0 mmol，10.0 eq)。將反應物在40℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸4-(4-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(1:1)(20.5 mg，33.8%，二步驟產率)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.87 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 5.45 (d, J= 52.8 Hz,1H), 4.65 - 4.43 (m, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 3H), 4.04 - 3.87 (m, 2H), 3.82 - 3.56 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 6H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.31 - 2.12 (m, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-76.905, -111.240, -133.75, -136.329, -174.218。LCMS: 664.3 (M +H +) 實例 35 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(N- 𠰌 啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(N- 𠰌 啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向化合物3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(260 mg，0.59 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(5.00 mL)中之溶液中添加(1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲醇(150 mg，0.88 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(477 mg，1.46 mmol，2.5 eq)及Ruphos-Pd-G3 (49 mg，0.06 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(15 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(170 mg，50.1%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.37 - 4.04 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.40 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.40 (s, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.71 - 0.39 (m, 4H)。LCMS: 576.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(N- 𠰌 啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下向3-(6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(170 mg，0.30 mmol，1.0 eq)於THF (3.00 mL)中之溶液中逐滴添加含2.5M n-BuLi之THF (0.42 mL，1.03 mmol，3.5 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌1小時。接著在-65℃下逐滴添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(153 mg，0.59 mmol，2.0 eq)之溶液。將反應混合物在-65℃下攪拌2小時。殘餘物用NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，77.6%)。LCMS: 654.2, 656.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 (1R,5S)-3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2-((1-(N- 𠰌 啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(280 mg，0.43 mmol，1.0 eq)於甲苯(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(439 mg，0.86 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(182 mg，0.86 mmol，2.0 eq)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(117 mg，0.13 mmol，0.3 eq)及3-(三級丁基)-4-(2,6-二甲氧基苯基)-2,3-二氫苯并[d][1,3]氧雜磷唑(22 mg，0.06 mmol，0.15 eq)。將反應混合物在MW下，在120℃下加熱2小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(160 mg，39.0%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.78 (dd, J= 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.47 - 4.19 (m, 6H), 3.95 (d, J= 2.7 Hz, 3H), 3.70 - 3.66 (m, 3H), 3.52 (s, 4H), 2.48 (s, 4H), 2.44 - 2.41 (m, 2H), 2.15 - 1.74 (m, 5H), 1.50 (s, 9H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 18H), 0.71 - 0.65 (m, 4H)。LCMS: 960.4 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 4-(4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(N- 𠰌 啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在0℃下向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於DCM (2.00 mL)中之溶液中逐滴添加HCl/二㗁烷(4 N, 2 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(85 mg，粗物質)。LCMS: 816.4 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(N- 𠰌 啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(85 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CsF (474 mg，3.12 mmol，30.0 eq)。接著將反應混合物在40℃下攪拌15小時。混合物用水(7 mL)稀釋且用EtOAc (7 mL×3)萃取。有機相用水(10 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (含0.1% FA之H 2O/ACN)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(N-𠰌啉基甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(22 mg，33.0%，經2個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.46 (s, 1H), 7.87 (dd, J= 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 4.53 - 4.36 (m, 3H), 4.21 - 4.07 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 5H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 2.76 - 2.50 (m, 6H), 2.36 - 2.04 (m, 4H), 0.79 - 0.51 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-111.278, -131.757, -137.308。LCMS: 660.2 (M+H +)。 實例 36 三氟乙酸 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮 合成流程： 步驟 1 ：合成 1-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮
在-40℃下向化合物2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(500 mg，1.9 mmol，1.0 eq)及DIEA (733 mg，5.68 mmol，3.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加化合物1,4-二氮雜環庚烷-5-酮鹽酸鹽(313 mg，2.08 mmol，1.1 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之1-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(500 mg，77.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.38 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H)。LCMS: 343.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-7- 側氧基 -1,4- 二氮 𠰢 -1- 甲酸三級丁酯
向化合物1-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(500 mg，1.46 mmol，1.0 eq)於THF (10 mL)中之溶液中添加Boc 2O (383 mg，1.75 mmol，1.2 eq)、TEA (444 mg，4.39 mmol，3.0 eq)及DMAP (18 mg，0.15 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之4-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-7-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(500 mg，77.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.38 (dd, J=11.1, 9.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.75 (m, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)。LCMS: 442.8 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-7- 側氧基 -1,4- 二氮 𠰢 -1- 甲酸三級丁酯
在室溫下向化合物4-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-7-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(400 mg，0.9 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(216 mg，1.36 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(884 mg，2.7 mmol，3.0 eq)及SPhos Pd G4 (72 mg，0.09 mmol，0.1 eq)。將反應物在100℃下攪拌2小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(30 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-7-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(240 mg，46.9%)。LCMS: 566.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 1-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮
向化合物4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-7-側氧基-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.53 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物蒸發至乾燥。殘餘物用碳酸氫鈉水溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 80:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之1-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(240 mg，97.2%)。LCMS: 466.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 1-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮
在-65℃下向化合物1-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(140 mg，0.3 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0 M，0.3 mL，0.6 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。將化合物1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(155 mg，0.6 mmol，2.0 eq)添加至混合物中。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。反應混合物用氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 80:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之1-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(70 mg，42.8%)。LCMS: 544.0, 546.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 1-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮
向化合物1-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(70 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於PhMe (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(132 mg，0.26 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(82 mg，0.39 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (6 mg，0.019 mmol，0.15 eq)及Pd 2(dba) 3(35 mg，0.039 mmol，0.3 eq)。將反應混合物在微波照射下，在120℃下在氮氣氛圍下加熱1小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之1-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(35 mg，32.0%)。LCMS: 850.3 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 1-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮
向化合物1-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(85 mg，0.1 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物呈黃色固體狀之1-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(60 mg，粗物質)。LCMS: 806.3 (M+H +)。 步驟 8 ：合成三氟乙酸 1-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1,4- 二氮雜環庚烷 -5- 酮 (1:0.5)
在室溫下向化合物1-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮(60 mg，粗物質)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (113 mg，0.75 mmol，10.0 eq)。將反應物在40℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-5-酮2,2,2-三氟乙酸酯(1:0.5) (31.5 mg，41.2%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.87 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.21 - 7.05 (m, 1H), 6.32 - 6.17 (m, 2H), 5.74 - 5.65 (m, 1H), 5.48 (d, J= 52.8, 1H), 4.66 - 4.43 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93 - 3.55 (m, 7H), 3.52 (s, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.65 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 1H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-76.920, -111.255, -134.138, -136.595, -174.168。LCMS: 650.2 (M+H +)。 實例 37 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氯 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 甲腈甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(5- 氯 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下，在氮氣氛圍下向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(700 mg，1.1 mmol，1.0 eq)於THF (7.0 mL)中之溶液中添加Boc 2O (240 mg，1.1 mmol，1.0 eq)、NaHCO 3(277 mg，3.3 mmol，3.0 eq)及H 2O (7.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(7-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(350 mg，43.1%)。LCMS: 728.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(5- 氯 -3- 碘 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向3-(7-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(350 mg，0.48 mmol，1.0 eq)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加KOH (81 mg 1.44 mmol，3.0 eq)及I 2(488 mg，1.92 mmol，4.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌15小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。有機相用水(10 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 30:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(7-(5-氯-3-碘-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，34.1%)。LCMS: 853.5 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7-(5- 氯 -3- 氰基 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-6- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -8- 甲基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(7-(5-氯-3-碘-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，0.16 mmol，1.0 eq)於DMAc (4.0 mL)中之溶液中添加Zn(CN) 2(67 mg，0.57 mmol，3.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(66 mg，0.06 mmol，0.3 eq)。將反應混合物在微波照射下，在160℃下加熱30分鐘。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。有機相用水(10 mL×3)及鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 20:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(7-(5-氯-3-氰基-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(24 mg，19.4%)。LCMS: 753.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氯 -6- 甲基 -1H- 吲唑 -3- 甲腈甲酸鹽 (1:1)
在室溫下向3-(7-(5-氯-3-氰基-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-8-甲基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(24 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化混合物，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-氯-6-甲基-1H-吲唑-3-甲腈甲酸鹽(1:1) (4.1 mg，19.7%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.41 (d, J= 52.4, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 4H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.91 (m, 3H), 3.69 - 3.46 (m 5H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 - 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 5H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-131.3039, -138.409, -173.856。LCMS: 653.2 (M+H +)。 實例 38 2,2,2- 三氟乙酸 2-((7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 (4- 甲氧基苯甲基 ) 甘胺酸甲酯
向化合物甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.0 g，8.0 mmol，1.0 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加化合物4-甲氧基苯甲醛(1.1 g，8.0 mmol，1.0 eq)及TEA (1.6 g，16.0 mmol，2.0 eq)。將反應物在室溫下攪拌15小時。將NaBH 4(605 mg，16.0 mmol，2.0 eq)添加至混合物中。將反應物在室溫下攪拌2小時。混合物用氯化銨水溶液(0.5 mL)淬滅且用Na 2SO 4脫水。將混合物過濾且濃縮濾液，得到粗化合物呈白色固體狀之(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(2.2 g，粗物質)。LCMS: 210.1 (M+H +)。 步驟 2 ： N-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甘胺酸甲酯
在-40℃下向化合物2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(500 mg，1.9 mmol，1.0 eq)及DIEA (733 mg，5.68 mmol，3.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加化合物(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(436 mg，2.08 mmol，1.1 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。混合物用水(30 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之N-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(400 mg，48.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H)。LCMS: 438.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 N-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甘胺酸甲酯
在室溫下向化合物N-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(400 mg，0.92 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(218 mg，1.37 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(894 mg，2.7 mmol，3.0 eq)及RuPhos Pd G3 (77 mg，0.092 mmol，0.1 eq)。將反應物在100℃下攪拌3小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(30 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之N-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(320 mg，62.4%)。LCMS: 561.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 N-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甘胺酸甲酯
在-78℃下向化合物N-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(300 mg，0.54 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0 M，0.55 mL，1.07 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在-78℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。將化合物1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(276 mg，1.07 mmol，2.0 eq)添加至混合物中。將反應混合物在-78℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。反應混合物用氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 80:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之N-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(184 mg，53.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.20 - 7.11 (m, 2H), 6.83 (d, J= 8.7, 2H), 5.23 (d, J= 52.2, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.37 - 3.05 (m, 3H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.78 (m, 3H)。LCMS: 639.1, 641.1 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 N-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甘胺酸酯
向化合物N-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸甲酯(150 mg，0.24 mmol，1.0 eq)於PhMe (4 mL)及H 2O (0.8 mL)中之溶液中添加化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(241 mg，0.47 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(150 mg，0.71 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (12 mg，0.035 mmol，0.15 eq)及Pd 2(dba) 3(65 mg，0.071 mmol，0.3 eq)。將反應混合物在微波照射下，在120℃下在氮氣氛圍下加熱1小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之N-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸酯(130 mg，58.6%)。LCMS: 945.3 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 化合物 N-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N-(4- 甲氧基苯甲基 ) 甘胺酸鈉
向化合物N-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸酯(100 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於THF (1.0 mL)中之溶液中添加MeOH (1.0 mL), H 2O (1.0 mL)及NaOH (6 mg，0.16 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 8:1)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之N-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸(100 mg，99.2%)。LCMS: 931.3 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 化合物 2-((6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )(4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 乙醯胺
向化合物N-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-(4-甲氧基苯甲基)甘胺酸(100 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加化合物1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇化銨(48 mg，0.32 mmol，3.0 eq)及EDCI (60 mg，0.32 mmol，3.0 eq)。接著將反應混合物在室溫下攪拌4小時。向混合物中添加水(20 mL)且用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化殘餘物，得到化合物呈黃色固體狀之2-((6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙醯胺(50 mg，51.2%)。LCMS: 930.3 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 2-((6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺
向化合物2-((6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)(4-甲氧基苯甲基)胺基)乙醯胺(50 mg，0.054 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗化合物呈黃色固體狀之2-((6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)乙醯胺(39 mg，粗物質)。LCMS: 766.3 (M+H +)。 步驟 9 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 2-((7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 ) 胺基 ) 乙醯胺 (1:0.7)
在室溫下向化合物2-((6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)乙醯胺(60 mg，粗物質)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (88 mg，0.54 mmol，10.0 eq)。將反應物在40℃下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸2-((7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)乙醯胺(1:0.7) (9.1 mg，23.4%，二個步驟)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.87 (dd, J= 9.0, 5.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J= 52.8, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 4.41 - 4.25 (m, 2H), 4.18 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 3.90 - 3.74 (m, 3H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 3H), 2.16 - 1.99 (m, 1H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-76.920, -111.237, -134.379, -136.044, -174.360。LCMS: 610.3 (M+H +)。 實例 39 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉甲酸鹽 (1:0.2) 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(3-( 二氟甲基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向三氟甲烷磺酸3-(二氟甲基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基酯(140 mg，0.25 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加(TMP) 2Zn . MgCl 2 . LiCl (2.0 mL，1.1 mmol，4.4 eq)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。向混合物中添加(1R,5S)-3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(104 mg，0.19 mmol，0.8 eq)及CPhos Pd G3 (21 mg，0.02 mmol，0.10 eq)於二㗁烷(2 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(7-(3-(二氟甲基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，55.9%)。LCMS: 938.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
在0℃下，向3-(7-(3-(二氟甲基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.6 mL，2.4 mmol，20.0 eq)。將反應混合物在0℃下，在N 2下攪拌1.5小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(120 mg，粗物質)。LCMS: 838.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉甲酸鹽 (1:0.2)
向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(120 mg，0.14 mmol，1.0 eq)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加CsF (425.3 mg，2.8 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌3小時。濾出混合物且濃縮濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉甲酸鹽(1:0.2) (17 mg，22.1%，二步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.33 (brs, 0.2H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 55.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.91 - 4.89 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 1H), 2.47 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 4H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-104.058, -112.561, -132.624, -138.539, -173.763。LCMS: 682.2 (M+H +)。 實例 40 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.7 g，3.9 mmol，1.0 eq)於DMF (15 mL)及THF (15 mL)中之溶液中添加環丙烷-1,1-二基二甲醇(394 mg，3.9 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(3.8 g，11.6 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在40℃下，在N 2下攪拌3小時。混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (15 mL×3)、鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH=15:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.9 g，97.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.29 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.53 - 3.33 (m, 4H), 1.98 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.73 - 0.53 (m, 4H)。LCMS: 507.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.9 g，3.8 mmol，1.0 eq)於DMF (20 mL)中之混合物中添加咪唑(511 mg，7.5 mmol，2.0 eq)及TBSCl (678 mg，4.5 mmol，1.2 eq)。將混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL×3)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到白色固體狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.5 g，64.4%)呈。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.24 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 4.40 - 3.99 (m, 6H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.42 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.66 - 0.53 (m, 4H), -0.01 (s, 6H)。 步驟 3 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，0.81 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加0.4 M (TMP) 2Zn·MgCl 2·LiCl (8.9 mL，3.5 mmol，4.4 eq)。將反應混合物在70℃下，在N 2下攪拌2小時。向反應混合物中添加7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基三氟甲烷磺酸酯(600 mg，1.1 mmol，1.3 eq)及CPhos Pd G4 (66 mg，0.08 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(6 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。反應物用NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅。混合物經矽藻土墊過濾且用EtOAc (5 mL)洗滌。濾液用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈無色油狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，12.3%)。 1H NMR (300 MHz,甲醇- d 4 ): δ7.89 (dd, J= 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.65 - 4.18 (m, 6H), 3.95 (d, J= 3.0 Hz, 3H), 3.82 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 4H), 2.18 - 1.78 (m, 4H), 1.51 - 1.37 (m, 12H), 1.17 - 0.98 (m, 4H), 0.95 - 0.75 (m, 27H), 0.01 (s, 6H)。 步驟 4 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在室溫下向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(0.3 mL，1.2 mmol，12.1 eq)。將混合物在室溫下攪拌2小時。用NH 3-H 2O將反應物調節至約pH 8。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物再溶解於DCM/MeOH (10:1，5 mL)中。藉由過濾來收集濾液且濃縮，得到呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(85 mg，粗物質)。LCMS: 747.2 (M +H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 (1:0.2)
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(85 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DMF (2 mL)中之混合物中添加CsF (259 mg，1.7 mmol，15.0 eq)。將混合物在45℃下攪拌2小時。藉由過濾來收集濾液且濃縮，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，5%至45%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(1:0.2) (10 mg，17.0%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.86 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 3H), 4.18 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 5H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.28 - 1.82 (m, 4H), 0.72 - 0.52 (m, 4H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-111.340, -132.245, -137.948。LCMS: 591.2 (M+H +)。 實例 41 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向環丁烷-1,1-二基二甲醇(554 mg，4.77 mmol，3.0 eq)於THF (7 mL)及DMF (7 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.55 g，4.77 mmol，3.0 eq)、3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(700 mg，1.59 mmol，1.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丁基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(760 mg，91.8%)。LCMS: m/z 521.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丁基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(760 mg，1.46 mmol，1.0 eq)於DMF (8.8 mL)中之溶液中添加咪唑(199 mg，2.92 mmol，2.0 eq)及TBSCl (264 mg，1.75 mmol，1.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:EtOAc = 30:1)純化粗產物，得到呈無色液體狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(720 mg，77.6%)。LCMS: m/z 635.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在N 2氛圍下向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(120 mg，0.19 mmol，1.0 eq)於THF (2.4 mL)中之溶液中添加(TMP) 2Zn .MgCl 2 .LiCl (0.4M，2.85 mL，1.14 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。接著將三氟甲烷磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基酯(123 mg，0.23 mmol，1.2 eq)、CPhos Pd G3 (15 mg，0.019 mmol，0.1 eq)及1,4-二㗁烷(2.4 mL)添加至反應混合物中。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，51.9%)。LCMS: m/z 453.1 (M-TBS)/2+H +)。 步驟 4 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)環丁基)甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.059 mmol，1.0 eq)於ACN (2.4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.47 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丁基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 761.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丁基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(粗物質)於DMF (6.0 mL)中之溶液中添加CsF (134 mg，0.885 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌6小時。接著過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，20%至65%)純化濾液，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丁基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(1.0 mg，具有1.3 FA鹽，2.6%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.50 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 10H)。LCMS: m/z 605.2 (M+H +)。 實例 42 (3R)-4-((1-(((4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 𠰌 啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，1.13 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)及DMF (5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.1 g，3.40 mmol，3.0 eq)及SM-2 (348 mg，3.40 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時且接著在40℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(660 mg，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 507.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-2-((1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(575 mg，1.14 mmol，1.0 eq)於DCM (5.8 mL)中之溶液中添加TEA (345 mg，3.41 mmol，3.0 eq)且將混合物在室溫下攪拌5分鐘。接著在0℃下向混合物中添加甲烷磺酸酐(395 mg，2.27 mmol，2.0 eq)且在室溫下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(620 mg，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 585.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(620 mg，1.06 mmol，1.0 eq)於DMF (8.7 mL)中之溶液中添加3R-3-甲基𠰌啉(128.7 mg，1.27 mmol，1.2 eq)、KI (229 mg，1.38 mmol，1.3 eq)及NaHCO 3(267 mg，3.18 mmol，3.0 eq)且將混合物在85℃下攪拌3小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 7:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(290 mg，49.8%產率，3個步驟)。LCMS: m/z 590.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-((1-(((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下向3-(6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(290 mg，0.49 mmol，1.0 eq)於THF (4.0 mL)中之溶液中添加LDA (2M THF溶液) (1.5 mL，3.00 mmol，6.0 eq)且在相同溫度下，在N 2氛圍下攪拌0.5小時。接著在-65℃下向混合物中添加1,2-二溴四氟乙烷(1.02 g，3.94 mmol，8.0 eq)且在相同溫度下，在N 2氛圍下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，60.8%)。LCMS: m/z 670.2, 668.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基 -2-((1-(((R)-3- 甲基 (N- 𠰌 啉基 )) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向具有3-(7-溴-6,8-二氟-5-甲氧基-2-((1-(((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(75 mg，0.11 mmol，1.0 eq)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(61 mg，0.14 mmol，1.2 eq)、Cs 2CO 3(110 mg，0.34 mmol，3.0 eq)及cataCXium A Pd G3 (16 mg，0.02 mmol，0.2 eq)之微波管中添加甲苯(3.8 mL)及水(0.8 mL)。將管在微波下，在120℃下在N 2下照射2小時。在完成之後，將混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(92 mg，90.2%)。LCMS: m/z 914.4 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 (3R)-4-((1-(((4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 𠰌 啉鹽酸鹽
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基-2-((1-(((R)-3-甲基(N-𠰌啉基))甲基)環丙基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於ACN (4.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4M) (0.35 mL，1.40 mmol，32.0 eq)。接著將反應物在0℃下攪拌1小時。接著濃縮混合物，得到殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3R)-4-((1-(((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽(36 mg，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 814.4 (M-HCl+H +)。 步驟 7 ：合成 (3R)-4-((1-(((4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-3- 甲基 𠰌 啉
在40℃下，在N 2氛圍下向(3R)-4-((1-(((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-3-甲基𠰌啉鹽酸鹽(36 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (100 mg，0.66 mmol，15 eq)。接著將反應物在40℃下攪拌3小時。過濾產物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，20%至60%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(3R)-4-((1-(((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-3-甲基𠰌啉(13 mg，具有1.0 FA鹽，45.2%產率，2個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.29 - 8.16 (m, 3H), 7.75 - 7.58 (m, 3H), 4.56 (dd, J= 27.2, 10.8 Hz, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 4.05 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.37 (m, 7H), 3.36 - 3.14 (m, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.75 - 1.51 (m, 4H), 0.90 - 0.78 (m, 3H), 0.72 - 0.60 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H), 0.38 - 0.28 (m, 1H)。LCMS: m/z 658.2 (M+H +) 實例 43 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -7-(6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ) 喹唑啉甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -7-(6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向化合物3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.36 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加(TMP) 2Zn . MgCl 2 . LiCl (2.7 mL，1.1 mmol，3.0 eq，0.4 M於THF中)。將反應物在50℃下攪拌2小時。在氮氣氛圍下向反應物中添加含4-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑(154 mg，0.43 mmol，1.2 eq)及RuPhos Pd G2 (28 mg，0.04 mmol，0.1 eq)之二㗁烷(2 mL)。將反應物在100℃下攪拌12小時。將殘餘物分配於EtOAc (20 mL)與水(20 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-7-(6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，16.7%)。LCMS: 846.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -7-(6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 ) 喹唑啉甲酸鹽 (1:0.7)
向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-7-(6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(2 mL，4 N於二㗁烷中)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，20%至60%)純化，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-7-(6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉甲酸鹽(1:0.7) (15.0 mg，38.4%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.50 (s, 0.7H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.43 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 - 3.44 (m, 5H), 3.27 - 3.17 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.58 - 2.22 (m, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 3H), 2.09 - 1.95 (m, 4H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-56.602, -132.678, -138.326, -173.890。LCMS: 662.3 (M+H +)。 實例 44 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(2,5- 二氯 -6,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下向2,4,5-三氯-6,8-二氟喹唑啉(1.1 g，4.08 mmol，1.0 eq)於DCM (11.0 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.3 g，6.12 mmol，1.5 eq)及DIEA (4.6 g，35.51 mmol，8.7 eq)。將混合物在-40℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM (20 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 4/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(2,5-二氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.3 g，72.2%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.35 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 4.42 -3.96 (m, 4H), 3.96 -3.47 (m, 2H), 1.93 -1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LCMS: 445.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(2,5-二氯-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，1.13 mmol，1.0 eq)於THF (5.0 mL)及DMF (5.0 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(233 mg，1.46 mmol，1.3 eq)、Cs 2CO 3(1.1 g，3.38 mmol，3.0 eq)及DABCO (126 mg，1.13 mmol，1.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 100:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，78.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.25 - 7.18 (m, 1H), 5.40 - 5.13 (m, 1H), 4.43 - 3.96 (m, 5H), 3.87 - 3.45 (m, 2H), 3.35 - 3.07 (m, 3H), 3.03 - 2.89 (m, 1H), 2.37 - 2.06 (m, 3H), 2.02 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.36 - 1.24 (m, 1H)。LCMS: 568.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下向3-(5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，0.88 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0 M，0.88 mL，1.76 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。將1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(455 mg，1.76 mmol，2.0 eq)添加至混合物中。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。反應混合物用氯化銨水溶液(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 100:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(333 mg，58.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ5.27 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.38 - 3.98 (m, 5H), 3.80 - 3.50 (m, 2H), 3.34 - 3.06 (m, 3H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.37 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.69 (m, 5H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.33 - 1.25 (m, 1H)。LCMS: 646.1, 648.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(5- 氯 -6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.16 mmol，1.0 eq)於甲苯(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加化合物((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(159 mg，0.31 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(99 mg，0.47 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (8 mg，0.023 mmol，0.15 eq)及Pd 2(dba) 3(43 mg，0.047 mmol，0.3 eq)。將反應混合物在微波照射下，在120℃下在氮氣氛圍下加熱1小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(5-氯-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(88 mg，59.7%)。LCMS: 952.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在室溫下向3-(5-氯-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(1.0 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(43 mg，粗物質)。LCMS: 808.2 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 (1:0.7)
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(43 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (190 mg 1.25 mmol，25.0 eq)。接著將反應混合物在40℃下攪拌30分鐘。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化混合物，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(1:0.7) (17.6 mg，51.4% 二步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.52 (brs, 0.7H), 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 5.37 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.84 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.26 - 4.03 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 3H), 3.52 - 3.33 (m, 4H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.47 - 2.18 (m, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.27 (m, 5H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-111.093, -118.281, -127.324, -173.779。LCMS: 652.2 (M+H +)。 實例 45 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.27 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)及DMF (5 mL)中之溶液中添加(2,2-二氟環丙烷-1,1-二基)二甲醇(376.5 mg，2.72 mmol，1.2 eq)、DABCO (254.5 mg，2.27 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(2.2 g，6.81 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌15小時。向混合物中添加水(20 mL)且用EtOAc (25 mL×2)萃取。合併之有機相用水(15 mL×3)、鹽水(15 mL洗滌)，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1至1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(730 mg，59.2%)。LCMS: 543.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，向3-(2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(730 mg，1.34 mmol，1.0 eq)於DMF (8 mL)中之溶液中添加TBSCl (245 mg，1.60 mmol，1.2 eq)及咪唑(182 mg，2.68 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌12小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用水(15 mL×3)、鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(620 mg，70.2%)。LCMS: 657.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.15 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加(TMP) 2Zn.MgCl 2.LiCl (1 mL，0.90 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在50℃下，在N 2下攪拌2小時。向混合物中添加三氟甲烷磺酸7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基酯(97 mg，0.18 mmol，1.2 eq)及CPhos Pd G4 (12 mg，0.01 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(2 mL)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌12小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，69.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.46 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.24 - 4.25 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.20 (s, 2H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 29H), 0.65 - 0.58 (m, 2H), 0.01 (s, 6H)。 步驟 4 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在0℃下，向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.6 mL)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌3小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(100 mg，粗物質)。LCMS: 783.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 (1:0.3)
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(100 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加CsF (364 mg，2.40 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌3小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇甲酸鹽(1:0.3) (30.7 mg，46.8%，二步驟產率)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.86 (dd, J= 9.3, 5.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.78 (m, 4H), 3.63 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.45 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 2H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-111.324, -132.329, -137.853, -138.60 (d, J F-F= 171.9 Hz, J F-H= 6.0 Hz, 1F), -140.34 (d, J F-F= 172.2 Hz, 1F)。LCMS: 627.3 (M+H +)。 實例 46 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -4-(1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下，在氬氣下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(476 mg，1.80 mmol，1.5 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加含DIEA (1.4 g，10.47 mmol，8.7 eq)及1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(600 mg，粗物質，1.20 mmol，1.0 eq)之DCM (4.5 mL)。隨後，將反應混合物在-40℃下攪拌2小時。接著反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(386 mg，產率66.2%，二個步驟)。LCMS: m/z 484.8 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 化合物 3-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下，在N 2氛圍下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(400 mg，0.82 mmol，1.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(171 mg，1.07 mmol，1.3 eq)於THF (4.8 mL)及DMF (4.8 mL)中之溶液中添加DABCO (93 mg，0.82 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(806 mg，2.47 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(30 mL×3)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，49.9%)。LCMS: m/z 608.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(105 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於THF (3.5 mL)中之溶液中添加LDA (2N於THF中，0.52 mL，1.04 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌0.5小時。接著向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(360 mg，1.38 mmol，8.0 eq)且在25℃下攪拌15小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(90 mg，75.8%)。LCMS: m/z 686.2, 688.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(90 mg，0.13 mmol，1.0 eq)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(81 mg，0.16 mmol，1.2 eq)、cataCXium A Pd G3 (19 mg，0.026 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(128 mg，0.39 mmol，3.0 eq)放入反應瓶中。在室溫下添加PhMe/H 2O (5:1，6.0 mL)之溶液。將混合物在微波照射下，在100℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(90 mg，69.2%)。LCMS: m/z 992.4 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -4-(1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(90 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於ACN (3.6 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(0.9 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌4小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(90 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 848.3 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -4-(1-( 甲氧基甲基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
向4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(90 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (207 mg，1.36 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌6小時。接著過濾反應混合物且濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (乙腈/具有0.1% FA之水，10%至26%)純化，得到呈白色固體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-(甲氧基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(20.2 mg，具有0.68 FA鹽，30.7%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.21 (brs, 1H), 8.00 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.28 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.18 - 3.86 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.17 (m, 9H), 3.15-3.03 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.50 (m, 6H), 1.50 - 1.32 (m, 1H)。LCMS: m/z 692.2 (M+H +)。 實例 47 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下，在N 2氛圍下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(400 mg，0.91 mmol，1.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(174 mg，1.09 mmol，1.2 eq)於THF (4 mL)及DMF (4 mL)中之溶液中添加DABCO (102 mg，0.91 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(889 mg，2.73 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(DCM:MeOH = 30:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(430 mg，83.8%)。LCMS: m/z 564.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(400 mg，0.71 mmol，1.0 eq)於THF (13.4 mL)中之溶液中添加LDA (2N, 2.13 mL，4.26 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌0.5小時。接著將1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(1.5 g，5.68 mmol，8.0 eq)添加至反應混合物中且在-65℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(440 mg，96.4%)。LCMS: m/z 642.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7-(3-( 二氟甲氧基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol，1.0 eq)、((6-(二氟甲氧基)-2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(67 mg，0.13 mmol，1.2 eq)、Cxium A Pd G3 (16 mg，0.022 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(108 mg，0.33 mmol，3.0 eq)放入反應瓶中。在室溫下添加PhMe/H 2O (5/1，4.32 mL)之溶液。用微波反應器將混合物在120℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，76.2%)。LCMS: m/z 954.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 ( 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.063 mmol，1.0 eq)於ACN (2.4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4M，0.51 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之(雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 854.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
向(雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(粗物質)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加CsF (144 mg，0.945 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌6小時。接著過濾反應混合物，且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，15%至50%)純化濾液，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(19.6 mg，具有0.8 FA鹽，41.8%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.37 - 8.17 (m, 2H), 8.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.21 (m, 3H), 5.27 (d, J= 52.0 Hz, 1H), 4.30-3.90 (m, 4H), 3.77 (s, 4H), 3.60-3.20 (m, 6H), 3.10-2.90 (m, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.20-1.51 (m, 10H)。LCMS: m/z 698.2 (M+H +)。 實例 48 (1-(((4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(2-((1-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.13 mmol，1.0 eq)及((6-(二氟甲氧基)-2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(84.5 mg，0.16 mmol，1.2 eq)於甲苯(1.5 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(55.1 mg，0.26 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (8.6 mg，0.026 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(18.3 mg，0.02 mmol，0.15 eq)。將混合物在微波照射下，在120℃下在N 2下加熱1小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(52 mg，36.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.85 (dd, , J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.63 (t, J= 73.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.59 - 3.30 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.29 - 1.25 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 29H), 0.72 - 0.63 (m, 3H), 0.04 (s, 6H)。 步驟 2 ：合成 (1-(((4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲醇
在0℃下，向3-(2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(52 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.3 mL)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌3小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之(1-(((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇(45 mg，粗物質)。LCMS: 833.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 (1-(((4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(3-( 二氟甲氧基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-2,2- 二氟環丙基 ) 甲醇甲酸鹽 (1:0.43)
向(1-(((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇(45 mg，0.54 mmol，1.0 eq)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加CsF (1.6 g，10.4 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌4小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(1-(((4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(3-(二氟甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲醇甲酸鹽(1:0.43) (22.4 mg，62.4%，二步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.52 (brs, 0.43H), 8.10 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J= 73.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.12 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J= 17.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 2.08- 1.90 (m, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.52- 1.43 (m, 1H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-84.083, -107.016, -131.938, -137.726, -138.620 (d, J F-F= 172.4 Hz, J F-H= 5.6 Hz, 1F), -140.322 (d, J F-F= 172.4 Hz, 1F)。LCMS: 677.0 (M+H +)。 實例 49 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(270 mg，0.61 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)及DMF (3 mL)中之溶液中添加((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(136 mg，0.80 mmol，1.3 eq)、DABCO (69 mg，0.61 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(598 mg，1.84 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌15小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與水(5 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 1:1)純化粗物質，得到呈綠色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，85.2%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.23 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 5.32 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 - 4.01 (m, 6H), 3.97 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.30 (m, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。LCMS: 576.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-78℃下，在N 2氛圍下向3-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.14 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加LDA (0.2 mL，0.3 mmol，2.0 eq)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(108 mg，0.42 mmol，3.0 eq)且攪拌2小時。反應物用水(5 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈綠色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，65.9%)。LCMS: 654.2, 656.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，0.11 mmol，1.0 eq)及((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(73 mg，0.16 mmol，1.5 eq)於甲苯(1.5 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(45 mg，0.21 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (7 mg，0.03 mmol，0.3 eq)及Pd 2(dba) 3(15 mg，0.02 mmol，0.15 eq)。將混合物在微波照射下，在120℃下在N 2下加熱1小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (5 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，51.9%)。LCMS: 900.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CsF (253 mg，1.67 mmol，30.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。藉由過濾來收集濾液且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物再溶解於DCM/MeOH (10/1，5 mL)中，過濾且濃縮，得到呈黃色固體狀之3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(45 mg，粗物質)。LCMS: 744.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉甲酸鹽 (1:1)
在0℃下，向3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(45 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.1 mL，0.6 mmol，10.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用NH 3•H 2O將反應物調節至約pH 8。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，5%至35%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉甲酸鹽(1:1) (16 mg，41.2%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.20 - 8.08 (m, 2H), 7.66 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 - 3.57 (m, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 3.42 -  3.25 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.53 - 2.23 (m, 3H), 2.21 - 2.01 (m, 3H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): -106.358, -131.969, -136.594, -173.647。LCMS: 644.3 (M+H +)。 實例 50 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -4-(1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯 在-40℃下，在氬氣下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(1.4 g，5.3 mmol，1.2 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加含DIEA (5.0 g，38.4 mmol，8.7 eq)及1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.0 g，粗物質，4.4 mmol，1.0 eq)之DCM (4 mL)。隨後，將反應混合物在-40℃下攪拌1小時。接著反應混合物用水(20 mL)淬滅且分離。水層用DCM (20 mL×3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(231 mg，25.5%，二個步驟)。LCMS: 455.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加LDA (0.4 mL，0.80 mmol，6.0 eq)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(103 mg，0.40 mmol，3.0 eq)且攪拌2小時。反應物用水(5 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc = 2:1)純化粗產物，得到呈綠色固體狀之3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(51 mg，72.4%)。LCMS: 533.0, 535.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(90 mg，0.17 mmol，1.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(35 mg，0.22 mmol，1.3 eq)、DABCO (19 mg，0.17 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(165 mg，0.51 mmol，3.0 eq)於THF (1.0 mL)及DMF (1.0 mL)之溶液在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。向混合物中添加H 2O (2 mL)。所得混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (3 mL×3)、鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(90 mg，81.1%)。LCMS: 656.2, 658.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(45 mg，0.07 mmol，1.0 eq)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(53 mg，0.10 mmol，1.5 eq)於甲苯(1.5 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(19 mg，0.14 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (5 mg，0.01 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(9 mg，0.01 mmol，0.15 eq)。將混合物在微波照射下，在120℃下在N 2下加熱1小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(25 mg，37.7%)。LCMS: 962.4 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -4-(1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在室溫下向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(0.3 mL，1.2 mmol，33.3 eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。用NH 3-H 2O將反應物調節至約pH 8。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物再溶解於DCM/MeOH (10:1, 5 mL)中。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到呈黃色固體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg，粗物質)。LCMS: 818.3 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -4-(1- 甲基 -3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 甲酸酯 (1:0.46)
向4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(30 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CsF (85 mg，0.56 mmol，15.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，5%至35%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-甲酸酯(1:0.46) (21 mg，81.7%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.51(brs, 0.46H), 7.87 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.38 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 3H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.72 - 3.34 (m, 6H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.50 - 1.55 (m, 10H), 1.42 (d, J= 12.4 Hz, 3H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-111.267, -132.701, -137.411, -173.935。LCMS: 662.2 (M+H +)。 實例 51 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -7-(3-( 二氟甲氧基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(5- 氯 -7-(3-( 二氟甲氧基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(7-溴-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於甲苯(2.0 mL)中之溶液中添加((6-(二氟甲氧基)-2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(97 mg，0.19 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(108 mg，0.51 mmol，3.0 eq)、rac-Bl-DIME (8 mg，0.02 mmol，0.15 eq)、Pd 2(dba) 3(47 mg，0.05 mmol，0.3 eq)及H 2O (0.4 mL)。將反應混合物在微波照射下在氮氣氛圍下，在120℃下加熱1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(5-氯-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(120 mg，73.5%)。LCMS: 958.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -7-(3-( 二氟甲氧基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉鹽酸鹽
向3-(5-氯-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(1.0 mL，4M於二㗁烷中)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(110 mg，粗物質)。LCMS: 858.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -7-(3-( 二氟甲氧基 )-8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉甲酸鹽 (1:0.6)
向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-7-(3-(二氟甲氧基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(110 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (494 mg，3.25 mmol，25 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌30分鐘。混合物用MeOH (1.0 mL)稀釋且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-7-(3-(二氟甲氧基)-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉甲酸鹽(1:0.6) (37.9 mg，45.2%產率，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.51 (s, 0.6H), 8.11 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 7.06 (t, J= 73.6 Hz,1H), 5.37 (d, J= 52.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.30 (m, 3H), 4.25 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.33 (m, 4H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 2.50 - 2.28 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.40 (m, 5H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-84.149, -106.822, -118.688, -127.162, -173.784。LCMS: 702.0 (M+H +)。 實例 52 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向化合物5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(25 mg，0.038 mmol，1.0 eq)於PhMe (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(35 mg，0.077 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(24 mg，0.12 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (2 mg，0.0058 mmol，0.15 eq)及Pd 2(dba) 3(11 mg，0.012 mmol，0.3 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(17 mg，49.3%)。LCMS: 898.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺甲酸鹽 (1:0.3)
在室溫下向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(20 mg，0.022 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (34 mg，0.22 mmol，10.0 eq)。將反應物在40℃下攪拌1小時。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺甲酸鹽(1:0.3) (5.4 mg，32.7%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.53 (brs, 0.3H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.33 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.29 - 4.01 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.49 - 3.40 (m, 1H) , 3.39 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.42 - 2.09 (m, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): -106.428, -132.193, -137.810, -173.542。LCMS: 742.0 (M+H +)。 實例 53 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 合成流程 步驟 1 ：合成 2,4- 二氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉
將6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2,4-二醇(500 mg，2.19 mmol，1.0 eq)及DIEA (592 mg，4.58 mmol，2.1 eq)於POCl 3(8 mL)中之溶液在110℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。濃縮混合物，得到化合物呈棕色固體狀之2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 步驟 2 ：合成 3-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(2.33 g，8.8 mmol，1.0 eq)於DCM (25 mL)中之溶液中添加DIEA (9.9 g，76.56 mmol，8.7 eq)及3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(2.43 g，11.44 mmol，1.3 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM (10 mL)與水(20 mL)之間。分離各層。水層用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(860 mg，22.2%，二個步驟)。LCMS: m/z 441.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2- 氯 -6,8- 二氟喹唑啉 -5- 醇
在-60℃下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1 g，2.27 mmol，1.0 eq)於DCM (3.5 mL)中之溶液中添加BBr 3(11.4 g，45.36 mmol，20.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到粗物質。用固體NaHCO 3將粗物質調節至約pH 8，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 327.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 羥基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-氯-6,8-二氟喹唑啉-5-醇(738 mg，2.26 mmol，1.0 eq)於THF/H 2O (1/1, 80 mL)中之溶液中添加(Boc) 2O (592 mg，2.71 mmol，1.2 eq)、NaHCO 3(570 mg，6.78 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應物用H 2O (20 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(900 mg，93.4%，二個步驟)。LCMS: m/z 427.1 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 羥基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(450 mg，1.05 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加LDA (2M於THF中，3.2 mL，6.32 mmol，6.0 eq)。在30分鐘後，向反應混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(2.19 g，8.43 mmol，8.0 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌3小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(180 mg，33.9%)。LCMS: m/z 505.1, 507.0 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(220 mg，0.44 mmol，1.0 eq)於ACN/H 2O (1/1, 4.4 mL)中之溶液中添加KOH (488 mg，8.7 mmol，20.0 eq)、(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(235 mg，0.87 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(190 mg，77.3%)。LCMS: m/z 555.0, 557.0 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 3-(7- 溴 -5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.090 mmol，1.0 eq)及((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(17.2 mg，0.108 mmol，1.2 eq)於DMF/THF (1/1, 2.0 mL)中之溶液中添加DABCO (10 mg，0.090 mmol，1.0 eq)、Cs 2CO 3(87.9 mg，0.27 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2氛圍下攪拌隔夜。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(28 mg，44.4%)。LCMS: m/z 678.1, 680.1 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 3-(5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(28 mg，0.041 mmol，1.0 eq)於甲苯/H 2O (5/1, 1.2 mL)中之溶液中添加((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(25.1 mg，0.049 mmol，1.2 eq)、cataCxium A Pd G3 (5.8 mg，0.008 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(40.1 mg，0.123 mmol，3.0 eq)。將密封小瓶在微波中在120℃下照射1.5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(21 mg，51.2%)。LCMS: m/z 984.1 (M+H +)。 步驟 9 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在0℃下，向3-(5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(21 mg，0.021 mmol，1.0 eq)於ACN (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 840.1 (M+H +)。 步驟 10 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(粗物質)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (47.8 mg，0.315 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化濾液，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(4 mg，0.005 mmol，具有0.6 FA鹽，27.4%產率，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.27 (s, 1H), 8.23 (s, 0.6H), 8.01 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.89 (t, J= 76.0 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 52.0 Hz, 1H), 4.19 - 3.82 (m, 4H), 3.60-3.30 (m, 7H), 3.14 - 2.97 (m, 4H), 2.83 (s, 1H), 2.14 - 1.70 (m, 6H), 1.58 (s, 2H)。LCMS: m/z 684.2 (M+H +)。 實例 54 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向在N 2氛圍下之3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(500 mg，1.13 mmol，1.0 eq)於THF (7 mL)中之溶液中添加LDA (3.4 mL，6.80 mmol，6.0 eq)且將反應混合物在-65℃下攪拌40分鐘，接著在-65℃下添加1,2-二溴四氟乙烷(2.36 g，9.07 mmol，8.0 eq)。將反應物在-65℃下，在N 2氛圍下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由管柱矽膠層析(用石油醚:EtOAc = 20:1溶離)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(325 mg，55.1%)。LCMS: m/z 519.0, 521.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.39 mmol，1.0 eq)於THF (2.0 mL)及DMF (2.0 mL)中之溶液中添加( S)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡-7a(5 H)-基)甲醇(79 mg，0.46 mmol，1.2 eq)、Cs 2CO 3(414 mg，1.27 mmol，3.3 eq)及DABCO (48 mg，0.42 mmol，1.1 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2氛圍下攪拌隔夜。混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機相用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(45 mg，17.9%)。LCMS: m/z 654.1, 656.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(45 mg，0.069 mmol，1.0 eq)於甲苯(2.25 mL)中之溶液放入微波管中。接著將cataCXium A Pd G3 (0.01 mg，0.014 mmol，0.2 eq)、Cs 2CO 3(67 mg，0.21 mmol，3.0 eq)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(38 mg，0.08 mmol，1.2 eq)及水(0.45 mL)添加至微波管中。接著將反應混合物在微波照射下，在120℃下加熱1.5小時。在完成之後，將混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(20 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(27 mg，43.5%)。LCMS: m/z 900.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
在0℃下，向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，0.039 mmol，1.0 eq)於ACN (0.35 mL)中之溶液中添加鹽酸/二㗁烷(4 M) (0.32 mL，1.25 mmol，32.11 eq)且將反應混合物在N 2氛圍下攪拌1小時。在完成之後，將混合物濃縮，得到粗產物呈黃色固體狀之4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(30 mg，96.6%)，其未經純化即繼續用於下一步驟中。LCMS: m/z 800.1 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
在40℃下，在N 2氛圍下向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(31 mg，0.039 mmol，1.0 eq)於DMF (0.9 mL)中之溶液中添加CsF (90 mg，0.59 mmol，15.0 eq)。接著將反應物在40℃下攪拌4小時。在完成之後，過濾混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，25%至45%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(5 mg，具有0.6 FA鹽，20.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.38 - 8.06 (m, 3H), 7.76 - 7.53 (m, 3H), 6.75 (dd, J= 84.0, 8.0 Hz, 1H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.70- 2.95 (m, 9H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.33-225 (m, 1H), 2.00 - 1.57 (m, 8H)。LCMS: m/z 644.0 (M+H +)。 實例 55 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 5-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(350 mg，1.7 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (869 mg，6.7 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在-20℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。接著向反應物中添加含2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(445 mg，1.7 mmol，1.0 eq)之DCM (1 mL)。將反應混合物在-20℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(480 mg，65.2% 二步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.43 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.47 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 1H), 4.08 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。LCMS: 437.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(480 mg，1.1 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.07 g，3.3 mmol，3.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(263 mg，1.7 mmol，1.5 eq)及S-Phos Pd G4 (87 mg，0.11 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌12小時。藉由添加水(20 mL)來淬滅混合物且接著用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM:MEOH = 30:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(560 mg，90.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.32 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 5.34 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m 2H), 3.81 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.45 - 2.15 (m, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 3H), 1.81 - 1.48 (m, 2H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。LCMS: 560.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(350 mg，0.63 mmol，1.0 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加LDA (2M) (1.9 mL 3.8 mmol，6.0 eq，2.0M於己烷/THF中)。接著將反應混合物在-65℃下攪拌30分鐘。接著向反應混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(982 mg，3.78 mmol，6.0 eq)。將粗物質分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經MgSO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(90 mg，22.5%)。LCMS: 637.9, 640.0 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在氮氣氛圍下向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於甲苯(2.0 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(51 mg 0.24 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (4 mg，0.01 mmol，0.15 eq)、Pd 2(dba) 3(22 mg，0.024 mmol，0.3 eq)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(62 mg，0.12 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在氮氣氛圍下，在微波照射下在120℃下加熱1小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。將有機相用鹽水(5 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(45 mg，60.8%)。LCMS: 944.1 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在室溫下向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(45 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(0.5 mL，4 M於二㗁烷中)。接著將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(40 mg，粗物質)。LCMS: 900.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N- 異丙基 -4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺甲酸鹽
向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(40 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (152 mg，1.0 mmol，25.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物且用MeOH (1.0 mL)稀釋。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化混合物，得到呈白色固體狀之5-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N-異丙基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺甲酸鹽(1:0.2) (10.0 mg，28.2%產率，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.54 (brs, 0.2H), 7.91 - 7.80 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.34 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.58 - 4.42 (m 2H), 4.40 - 4.13 (m, 4H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.42 - 3.31 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.44 - 2.24 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-111.255, -131.740, -136.720, -173.697。LCMS: 744.4 (M+H +)。 實例 56 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 2-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5(6H)- 甲酸三級丁酯
向5-(三級丁氧基羰基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲酸(2.0 g，7.11 mmol，1.0 eq)於THF (12.0 mL)中之溶液中添加雙(4-甲氧基苯甲基)胺(1.83 g，7.11 mmol，1.0 eq)、HATU (5.40 g，14.2 mmol，2.0 eq)及TEA (4.32 g，42.7 mmol，6.0 eq)。接著將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由急驟矽膠管柱層析(用EtOAc/石油醚 = 5%溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸三級丁酯(3.0 g，81.1%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.25 - 7.13 (m, 4H), 6.90 - 6.82 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 4.97 - 4.71 (m, 2H), 4.62 - 4.31 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。LCMS: 521.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向2-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-甲酸三級丁酯(3.0 g，5.76 mmol，1.0 eq)於DCM (18.0 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二㗁烷中) (5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(2.4 g，粗物質)。LCMS: 421.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 5-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
在-20℃下，在N 2下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(1.51 g，5.71 mmol，1.0 eq)及DIEA (3.69 g，28.5 mmol，5.0 eq)於DCM (10.0 mL)中之溶液中逐滴添加N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(2.4 g，粗物質)於DCM (5.0 mL)中之溶液。將混合物在-20℃下攪拌2小時。混合物用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 80:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(2.89 g，77.3%，二個步驟)。LCMS: 649.0 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(520 mg，0.80 mmol，1.0 eq)於1,4-二㗁烷(5.0 mL)中之溶液中添加((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(191 mg，1.20 mmol，1.5 eq)、Cs 2CO 3(783 mg，2.40 mmol，3.0 eq)及S-Phos Pd G4 (63.5 mg，0.08 mmol，0.1 eq)。接著將反應混合物在100℃下攪拌12小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠層析(DCM:MeOH = 50:1)純化，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(500 mg，80.8%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.90 - 6.81 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.28 (d, J= 53.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.30 - 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.39 - 2.89 (m, 4H), 2.33 - 1.89 (m, 8H)。LCMS: 772.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
在-78℃下向5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(260 mg，0.337 mmol，1.0 eq)於THF (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加含2.5M n-BuLi之THF (0.2 mL，0.506 mmol，1.5 eq)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。接著添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(96 mg，0.371 mmol，1.1 eq)且將反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時。混合物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(用DCM:MeOH = 10:2溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(200 mg，69.7%)。LCMS: 850.1, 852.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
將5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(120 mg，0.141 mmol，1.0 eq)於TFA (0.5 mL)中之溶液在50℃下攪拌12小時。藉由添加飽和Na 2CO 3水溶液(5 mL)來淬滅混合物且接著用DCM:MeOH = 10:1 (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(用DCM:MeOH = 10:2溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(70 mg，81.3%)。LCMS: 610.2, 612.2 (M +H +)。 步驟 7 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(30 mg，0.049 mmol，1.0 eq)及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(28 mg，0.054 mmol，1.1 eq)於甲苯(1.5 mL)及H 2O (0.3 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(7 mg，0.007 mmol，0.15 eq)、rac-BI-DIME (5 mg，0.015 mmol，0.3 eq)及K 3PO 4(21 mg，0.10 mmol，2.0 eq)。將混合物在微波照射下，在120℃下加熱2.5小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物，將其藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(21 mg，46.6%)。LCMS: 916.3 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(20 mg，0.022 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl (4M於二㗁烷中) (0.5 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(19 mg，粗物質)。LCMS: 872.4 (M+H +)。 步驟 9 ：合成 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺甲酸鹽 (1:0.2)
向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(19 mg，0.022 mmol，1.0 eq)於DMF (3 mL)中之溶液中添加CsF (16.7 mg，0.11 mmol，5.0 eq)。將混合物在40℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至40%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺甲酸鹽(1:0.2) (7 mg，44.2%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.53 (s, 0.2H), 7.86 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.36 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54 - 3.34 (m, 4H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.40 - 1.95 (m, 8H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): -111.304, -132.388, -137.697, -173.621。LCMS: 715.9 (M+H +)。 實例 57 3-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯胺甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(5- 胺基 -3- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(165 mg，0.51 mmol，3.0 eq)、CsF (78 mg，0.51 mmol，3.0 eq)及Pd(dtbpf)Cl 2(22 mg，0.03 mmol，0.2 eq)。將反應混合物在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(7-(5-胺基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，54.0%)。LCMS: 757.4 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯胺甲酸鹽 (1:0.5)
向3-(7-(5-胺基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(1.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，5%至60%)純化，得到呈白色固體狀之3-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺甲酸鹽(1:0.5) (29.6 mg，48.8%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.49 (brs, 0.5H), 6.91 (s, 1H), 6.44 (d, J= 2.1, 1H), 5.41 (d, J= 52.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 3H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.56 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 4H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-56.412, -133.325, -138.457, -173.896。LCMS: 656.9 (M+H +)。 實例 58 N-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁烷 -1- 甲腈
在0℃下，在氬氣下向氮雜環丁烷(4.1 g，71.28 mmol，5.0 eq)於乙酸(23 mL)中之溶液中逐滴添加環丁酮(1.0 g，14.27 mmol，1.0 eq)及TMSCN (3.5 g，35.28 mmol，2.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時，用DCM (100 mL)稀釋且添加32%氫氧化鈉溶液以調節至pH 9 (約35 mL)。將混合物用DCM (100 mL×2)萃取。合併之有機相經硫酸銨脫水，過濾且小心蒸發。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁烷-1-甲腈(1.3 g，66.7%)。LCMS: m/z 137.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 (1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲胺
在氬氣下將1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁烷-1-甲腈(600 mg，4.40 mmol，1.0 eq)於THF (18 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加LAH (1.0 g，26.35 mmol，6.0 eq)。隨後，將反應混合物在0℃下攪拌3小時。接著反應混合物用Na 2SO 4•10H 2O (8.5 g，26.39 mmol，6.0 eq)淬滅且在25℃下攪拌1小時。接著將混合物過濾且濃縮濾液，得到呈黃色油狀之(1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲胺(450 mg，粗物質)。LCMS: m/z 141.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 N-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲基 )-2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
在氬氣下，向冷卻至-40℃之2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(300 mg，1.13 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中逐滴添加DIEA (1.44 g，11.10 mmol，8.7 eq)及(1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲胺(215 mg，1.53 mmol，1.2 eq)於DCM (1 mL)。隨後，將反應混合物在-40℃下攪拌2小時。接著反應混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (10 mL×3)萃取。有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物，將其藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc = 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(300 mg，71.9%)。LCMS: m/z 369.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 N-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
在室溫下，在N 2氛圍下向N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(200 mg，0.54 mmol，1.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(173 mg，1.08 mmol，2.0 eq)於THF (2.4 mL)及DMF (2.4 mL)中之溶液中添加DABCO (61 mg，0.54 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(530 mg，1.63 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌36小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(30 mL×3)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(120 mg，45.0%)。LCMS: m/z 492.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 N-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲基 )-7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
在-65℃下，在N 2氛圍下向N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(120 mg，0.24 mmol，1.0 eq)於THF (4.8 mL)中之溶液中添加LDA (2N, 0.73 mL，1.46 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌0.5小時。接著向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(507 mg，1.953 mmol，8.0 eq)且在25℃下攪拌12小時。混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(110 mg，79.0%)。LCMS: m/z 570.1, 572.2 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 N-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
將N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(120 mg，0.21 mmol，1.0 eq)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(143 mg，0.32 mmol，1.5 eq)、cataCXium A Pd G3 (31 mg，0.06 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(206 mg，0.63 mmol，3.0 eq)放入反應瓶中。在室溫下添加PhMe/H 2O (5:1，6.0 mL)之溶液。將混合物在微波照射下，在120℃下攪拌1.5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(120 mg，70.0%)。LCMS: m/z 816.4 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 N-((1-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 環丁基 ) 甲基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 胺
向N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(100 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (279 mg，1.84 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌12小時。接著過濾反應混合物且濃縮濾液，得到殘餘物，將其藉由製備型HPLC (乙腈/具有0.1% FA之水，15%至36%)純化，得到呈白色固體狀之N-((1-(氮雜環丁烷-1-基)環丁基)甲基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-胺(34.2 mg，具有0.27 FA鹽，41.5%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.70 (s, 1H), 8.27-8.21 (m, 2H), 7.72-7.61 (m, 3H), 5.28 (d, J= 56.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 4H) , 1.86-1.63 (m, 7H)。LCMS: m/z 660.3 (M+H +)。 實例 59 甲基胺基甲酸 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基酯 合成流程： 步驟 1 ： 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3- 羥基 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，0.23 mmol，1.0 eq)、6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(131 mg，0.28 mmol，1.2 eq)、Cxium A Pd G3 (34 mg，0.046 mmol，0.2 eq)及Cs2CO3 (225 mg，0.69 mmol，3.0 eq)放入反應瓶中。在室溫下添加PhMe/H2O (5/1，9.0 mL)之溶液。用微波反應器將混合物在120℃下攪拌2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(130 mg，62.5%)。LCMS: 904.4 ([M+H]+)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-羥基-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (251 mg，1.65 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌2小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到呈黃色液體狀之(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，粗物質)。LCMS: 748.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-(( 甲基胺甲醯基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下，在N 2氛圍下向3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(粗物質)、甲基胺甲醯氯(62 mg，0.66 mmol，6.0 eq)於DCM (1.1 mL)中之溶液中添加DIEA (128 mg，0.99 mmol，9.0 eq)。將反應混合物在30℃下攪拌15小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到呈黃色液體狀之3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((甲基胺甲醯基)氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，粗物質)。LCMS: 805.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 甲基胺基甲酸 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基酯
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-((甲基胺甲醯基)氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(粗物質)於ACN (4.4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.88 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌4小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，15%至30%)純化濾液，得到呈白色固體狀之甲基胺基甲酸4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基酯(15.1 mg，具有0.65 FA鹽，18.2%，三個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.98 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.64 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 54.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.90-3.60 (m, 8H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.12 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.90-1.60 (m, 8H)。LCMS: 705.3 (M+H +)。 實例 60 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 羥基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(450 mg，1.05 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加LDA (2 M於THF中，3.2 mL，6.32 mmol，6.0 eq)。在30分鐘後，向反應混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(2.19 g，8.43 mmol，8.0 eq)。將反應混合物在-65℃下攪拌3小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(180 mg，33.9%)。LCMS: m/z 505.1, 507.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-羥基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(220 mg，0.44 mmol，1.0 eq)於ACN/H 2O (1/1，4.4 mL)中之溶液中添加KOH (488 mg，8.7 mmol，20.0 eq)、(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(235 mg，0.87 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 3:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(190 mg，77.3%)。LCMS: m/z 557.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(190 mg，0.34 mmol，1.0 eq)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加(S)-(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(117 mg，0.68 mmol，2.0 eq)、KF (40 mg，0.68 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在100℃下，在N 2氛圍下攪拌5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 5:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，25.6%)。LCMS: m/z 690.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.072 mmol，1.0 eq)於甲苯/H 2O (5/1，3.6 mL)中之溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(39 mg，0.086 mmol，1.2 eq)、cataCxium A Pd G3 (10 mg，0.014 mmol，0.2 eq)、Cs 2CO 3(70 mg，0.216 mmol，3.0 eq)。將密封小瓶在微波下，在120℃下照射1.5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，59.7%)。LCMS: 936.5 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉
在0℃下，向3-(5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg，0.032 mmol，1.0 eq)於ACN (1.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 836.3 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5-( 二氟甲氧基 )-7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((S,Z)-2-( 氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉
向4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(粗物質)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (75 mg，0.495 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌4小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化濾液，得到呈黃色固體狀之4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-(二氟甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((S,Z)-2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉甲酸鹽(1:0.5) (3.6 mg，0.005 mmol，16.5%，二個步驟)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.34 - 8.17 (m, 2H), 7.82 - 7.53 (m, 3H), 7.20-6.50 (m, 2H), 4.13 - 3.87 (m, 3H), 3.70 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.60-2.20 (m, 6H), 2.06 - 1.51 (m, 9H)。LCMS: m/z 680.2 (M+H +)。 實例 61 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈鹽酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-((1-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.14 mmol，1.0 eq)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加CsF (425 mg，2.8 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2.5小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(70 mg，82.9%)。LCMS: 620.8, 622.8 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.09 mmol，1.0 eq)及(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(45 mg，0.10 mmol，1.2 eq)於甲苯(1.5 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(59 mg，0.18 mmol，2.0 eq)、(CAS：2816930-70-6) (6 mg，0.10 mmol，0.12 eq)及Pd 2(dba) 3(4 mg，0.004 mmol，0.05 eq)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌4小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之(3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，43.4%)。LCMS: 833.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-((2,2- 二氟 -1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈鹽酸鹽
在0℃下，向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(0.3 mL，1.2 mmol，30.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌3小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-((2,2-二氟-1-(羥基甲基)環丙基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈鹽酸鹽(1:1) (2 mg，7.5%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.30 (dd, J= 8.4, 5.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 4.66 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.61 -3.53 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 4H), 1.59 - 1.46 (m, 2H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-118.270, -132.403, -138.153, -138.613 (d, J F-F= 171.9 Hz, J F-H= 3.3 Hz, 1F), -140.359 (d, J F-F= 172.2 Hz, 1F)。LCMS: 632.8 (M+H +)。 實例 62 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 5-(6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
將化合物5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(500 mg，0.77 mmol，1.0 eq)、化合物((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(171 mg，1.0 mmol，1.3 eq)、DABCO (86 mg，0.77 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(753 mg，2.31 mmol，3.0 eq)於THF (3.0 mL)及DMF (3.0 mL)中之溶液在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。向混合物中添加H 2O (12 mL)，用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL×3)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到化合物呈綠色固體狀之5-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(480 mg，79.5%)。LCMS: 784.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
在-78℃下，在N 2氛圍下向化合物5-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(280 mg，0.36 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加LDA (0.6 mL，1.1 mmol，3.0 eq)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(102 mg，0.39 mmol，1.1 eq)且攪拌2小時。反應物用水(5 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到化合物呈綠色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(190 mg，61.7%)。LCMS: 862.2, 864.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
將化合物5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(48 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於TFA (2 mL)中之溶液在50℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。將反應物蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到化合物呈白色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(30 mg，86.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ6.69 (s, 1H), 5.49 - 5.19 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 4.45 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.29 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.51 - 1.94 (m, 5H)。LCMS: 622.1, 624.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 5-(6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(30 mg，0.048 mmol，1.0 eq)及((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(33 mg，0.072 mmol，1.5 eq)於PhMe (1.0 mL)及H 2O (0.25 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(20 mg，0.10 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (3 mg，0.01 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(6 mg，0.007 mmol，0.15 eq)。將混合物在N 2下在微波照射下，在120℃下加熱1.5小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之5-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(13 mg，31.1%)。LCMS: 868.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2S,7aR)-2- 氟 -6- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺
向5-(6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(10 mg，0.012 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之混合物中添加CsF (55 mg，0.36 mmol，30.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮藉由過濾而收集之濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水)純化粗物質，得到呈白色固體狀之5-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(4 mg，46.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.11 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.65 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.45 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.35 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 4H), 4.58 - 4.38 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.45 - 2.13 (m, 4H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-106.439, -132.135, -137.785, -173.253。LCMS: 712.2 (M+H +)。 實例 63 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，0.23 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(117 mg，0.28 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(99 mg，0.46 mmol，3.0 eq)及Pd(dtbpf)Cl 2(15 mg，0.02 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌4小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg，27.6%)。LCMS: 858.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-5- 氯 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈甲酸鹽 (1:0.7)
向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg，0.06 mmol，1.0 eq)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(1.5 mL，4M於二㗁烷中)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，5%至60%)純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈甲酸鹽(1:0.7) (2.3 mg，5.4%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.55(s, 1H), 7.33 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.50 (m, 1H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.37 (m, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.55 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.62 (m, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 1H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): -117.829, -119.858, -127.801, -173.818。LCMS: 658.1 (M+H +)。 實例 64 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 2-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺甲醯基 )-6,7- 二氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -5(4H)- 甲酸三級丁酯
在室溫下向化合物5-(三級丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲酸(250 mg，0.94 mmol，1.0 eq)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加化合物雙(4-甲氧基苯甲基)胺(241 mg，0.94 mmol，1.0 eq)、DIEA (725 mg，5.6 mmol，6.0 eq)及HATU (712 mg，1.9 mmol，2.0 eq)。將反應物在室溫下攪拌2小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(30 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 200:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之2-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-甲酸三級丁酯(400 mg，84.4%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.94 - 6.80 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.87 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。LCMS: 507.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向化合物2-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺甲醯基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-5(4H)-甲酸三級丁酯(400 mg，0.79 mmol，1.0 eq)於DCM (4.0 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4 M，4.0 mL，15.8 mmol，20.0 eq)。將反應物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。粗物質用NaHCO 3水溶液(30 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗化合物呈黃色固體狀之 N, N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(360 mg，粗物質)。LCMS: 407.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 5-(2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在-20℃下向N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(510 mg，1.3 mmol，1.0 eq)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(331 mg，1.3 mmol，1.0 eq)及DIEA (1.3 g，10.0 mmol，8.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用DCM (20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 150:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(400 mg，50.0%，經2個步驟)。LCMS: 635.0 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在室溫下向5-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(500 mg，0.80 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(16 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(782 mg，2.4 mmol，3.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(191 mg，1.2 mmol，1.5 eq)及S-Phos Pd G4 (63 mg，0.08 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌3小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。有機相用鹽水(20 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 40:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(320 mg，53.6%)。LCMS: 758.5 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
在-78℃下，在氮氣氛圍下向5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(280 mg，0.37 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液中添加 n-BuLi (0.22 mL，0.56 mmol，1.5 eq，2.5 M於己烷/THF中)。接著將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。接著向混合物中添加含1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(106 mg，0.41 mmol，1.1 eq)之THF (2 mL)。接著將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(110 mg，34.9%)。LCMS: 836.1, 838.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
將5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(110 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於TFA (1 mL)中之溶液在50℃下攪拌15小時。濃縮混合物，得到粗物質。粗物質用碳酸氫鈉水溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(60 mg，76.6%)。LCMS: 596.1, 598.0 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(50 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(54 mg，0.12 mmol，1.5 eq)、rac BI-DIME (3 mg，0.01 mmol，0.15 eq)、Pd 2(dba) 3(18 mg，0.02 mmol，0.3 eq)及H 2O (0.4 mL)。將反應混合物在微波照射下，在氮氣氛圍下在130℃下加熱1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(28 mg，39.6%)。LCMS: 842.0 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺
向5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(28 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (114 mg，0.75 mmol，25.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用MeOH (1.0 mL)稀釋且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化，得到呈白色固體狀之5-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-甲醯胺(9.3 mg，40.8%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.31 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.61 - 4.41 (m, 2H), 4.40 - 4.18 (m, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.41 - 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 3H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-106.434, -131.589, -136.896, -173.659。LCMS: 686.1 (M+H +)。 實例 65 (5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲胺甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 (5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲醇
向2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(200 mg，0.32 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加含HCl之二㗁烷(4 M，1.6 mL，6.3 mmol，20.0 eq)。將混合物濃縮，添加NaHCO 3水溶液(30 mL)且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲醇(140 mg，85.4%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.24 (brs, 1H), 5.26 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 3H), 3.79 - 3.72 (m, 3H), 3.41 - 3.15 (m, 3H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.39 - 2.08 (m, 5H), 2.05 - 1.79 (m, 4H)。LCMS: 519.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 2-( 疊氮基甲基 )-5-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯
在室溫下向(5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲醇(140 mg，0.27 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(1.0 mL)及甲苯(1.0 mL)中之溶液中添加DPPA (372 mg，1.4 mmol，5.0 eq)及DBU (206 mg，1.4 mmol，5.0 eq)。將反應物在30℃下攪拌15小時。將混合物分配於EtOAc (20 mL)與水(30 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 150:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(133 mg，90.6%)。LCMS: 544.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 2-( 疊氮基甲基 )-5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯
在-65℃下向2-(疊氮基甲基)-5-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(180 mg，0.33 mmol，1.0 eq)於THF (4.0 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.0M，0.5 mL，0.99 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(256 mg，0.99 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在-65℃下，在氮氣氛圍下攪拌0.5小時。反應混合物用氯化銨水溶液(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 150:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-(疊氮基甲基)-5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(90 mg，43.7%)。LCMS: 621.9, 623.9 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 (5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲胺
向2-(疊氮基甲基)-5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯(70 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於THF (2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加PPh 3(59 mg，0.23 mmol，2.0 eq)。將反應混合物在35℃下，在氮氣氛圍下攪拌24小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 30:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之(5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺(30 mg，44.7%)。LCMS: 596.3, 598.3 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 ((5-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向(5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺(30 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加Boc 2O (33 mg，0.15 mmol，3.0 eq)、TEA (25 mg，0.25 mmol，5.0 eq)及DMAP (1 mg，0.008 mmol，0.16 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之((5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(25 mg，71.3%)。LCMS: 696.2, 698.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 ((5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向((5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(13 mg，0.02 mmol，1.0 eq)於甲苯(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(17 mg，0.04 mmol，2.0 eq)、K 3PO 4(12 mg，0.06 mmol，3.0 eq)、rac-BI-DIME (1 mg，0.003 mmol，0.15 eq)及Pd 2(dba) 3(5 mg，0.006 mmol，0.3 eq)。將混合物在100℃下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。將反應混合物倒入水(10 mL)中。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 40:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之((5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(10 mg，56.8%)。LCMS: 942.0 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 (5-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲胺
將((5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，0.02 mmol，1.0 eq)及HCl於含二㗁烷(1 mL)之DCM (1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗物質呈黃色固體狀之(5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺(13 mg，粗物質)。LCMS: 842.0 (M+H +)。 步驟 8 ：合成 (5-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 基 ) 甲胺甲酸鹽 (1:1)
在室溫下向(5-(6,8-二氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺(13 mg，0.02 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CsF (23 mg，0.15 mmol，10.0 eq)。將反應物在40℃下攪拌1小時。將混合物過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(5-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-基)甲胺甲酸鹽(1:1) (1.6 mg，10.3%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.52 (brs, 1H), 8.12 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.34 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.94 (m, 3H), 4.55 - 4.34 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.16 - 2.97 (m, 1H), 2.47 - 1.79 (m, 8H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-106.399, -132.137, -137.619, -173.656。LCMS: 686.2 (M+H +)。 實例 66 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-(((1-( 異丁醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -7-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向微波管中之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.31 mmol，1.0 eq)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(191 mg，0.37 mmol，1.2 eq)、Cs 2CO 3(304 mg，0.93 mmol，3.0 eq)及cataCXium A Pd G3 (45 mg，0.06 mmol，0.2 eq)中添加甲苯(6.2 mL)及水(1.2 mL)。接著將反應混合物在微波照射下，在120℃下加熱1.5小時。在完成之後，將混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 20:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(280 mg，94.9%)。LCMS: m/z 948.2 (M+H +) 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 醇
在0℃下，向3-(6,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(80 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於ACN (1.2 mL)中之溶液中添加鹽酸/二㗁烷(4 M) (0.68 mL，2.7 mmol，32.11 eq)且將反應混合物在N 2氛圍下攪拌2小時。在完成之後，濃縮混合物，得到殘餘物，得到粗產物呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(67 mg，98.8%)，其未經純化即繼續用於下一步驟中。LCMS: m/z 804.1 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇
在40℃下，在N 2氛圍下向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-醇(68 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於DMF (2.1 mL)中之溶液中添加CsF (191 mg，1.26 mmol，15.0 eq)。接著將反應物在40℃下攪拌4小時。在完成之後，過濾混合物且濾液用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用水(30 mL)及鹽水(30 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(48 mg，88.1%)，其未經純化即繼續用於下一步驟中。LCMS: m/z 648.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-(((1-( 異丁醯基氧基 ) 乙氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加丙酸2-甲基-1-[[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基]乙酯(101 mg，0.34 mmol，2.0 eq)、DIEA (66 mg，0.51 mmol，3.0 eq)且將反應混合物在室溫下，在N 2氛圍下攪拌隔夜。在完成之後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(((1-(異丁醯基氧基)乙氧基)羰基)氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯(100 mg，61.2%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) (具有0.1 FA) δ 8.27 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.76-7.63 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 2H), 5.41 (d, J= 66.4 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.98-3.90 (br, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.0-1.60 (m, 10H), 1.66 (s, 1H), 1.55 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.47 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.10 (dd, J= 6.8, 2.8 Hz, 12H)。LCMS: m/z 964.3 (M+H +)。 實例 67 3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯 步驟 1 ：合成 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙基 -3-(7-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸酯
向3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(((1-(異丁醯基氧基)乙氧基)羰基)氧基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯(70 mg，0.073 mmol，1.0 eq)於ACN (1 mL)中之溶液中添加氫氧化銨(204 mg，5.8 mmol，80.0 eq)且將反應混合物在室溫下，在N 2氛圍下攪拌隔夜。在完成之後，藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，30%至56%)純化混合物，得到呈白色固體狀之3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯(21 mg，具有0.3 FA，35.6%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.22 (s, 1H), 7.99 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.27 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J= 20.0 Hz, 2H), 4.09-3.95 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.03-1.90 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 8H), 1.46 (s, 3H), 1.09 (s, 6H)。LCMS: 806.2 ([M+H] +)。 實例 68 5-(7-(2- 胺基 -3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 (1:1) 合成流程 步驟 1 ：合成 (4-(4-(2- 胺甲醯基 -7,8- 二氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -5(6H)- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向5-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺(40 mg，0.06 mmol，1.0 eq)及(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(29 mg，0.07 mmol，1.2 eq)於二㗁烷(1.0 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(29 mg，0.14 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (4 mg，0.01 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(9 mg，0.01 mmol，0.15 eq)。將混合物在100℃下，在N 2下攪拌12小時。濃縮反應混合物，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之(4-(4-(2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，27.8%)。LCMS: 822.0 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 5-(7-(2- 胺基 -3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -4H- 吡唑并 [1,5-a][1,4] 二氮呯 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 (1:1)
向(4-(4-(2-胺甲醯基-7,8-二氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-5(6H)-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(15 mg，0.02 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(0.3 mL，1.2 mmol，66.0 eq)。將反應混合物在40℃下，在N 2下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，5%至35%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之5-(7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮呯-2-甲醯胺鹽酸鹽(1:1) (1.7 mg，12.3%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.48 - 5.12 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.47 - 1.83 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-118.302, -132.791, -138.139, -173.702。LCMS: 722.2 (M+H +)。 實例 69 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 胺鹽酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(3-(( 二苯基亞甲基 ) 胺基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.16 mmol，1.0 eq)及N-(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)-1,1-二苯基甲亞胺(118 mg，0.19 mmol，1.2 eq)於PhMe (1.0 mL)及H 2O (0.25 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(66 mg，0.31 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (10 mg，0.03 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(21 mg，0.02 mmol，0.15 eq)。將混合物在N 2下在微波照射下，在120℃下加熱1小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15/1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(7-(3-((二苯基亞甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(55 mg，33.0%)。LCMS: 534.3 (M/2+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 胺
在室溫下向3-(7-(3-((二苯基亞甲基)胺基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(0.5 mL，1.8 mmol，20.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-胺(90 mg，粗物質)。LCMS: 803.3 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 胺鹽酸鹽 (1:1)
向4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-胺(90 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加CsF (510 mg，3.4 mmol，30.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌2小時。濾出混合物且濃縮濾液，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-胺鹽酸鹽(1:1) (15 mg，21.3%，二步驟產率)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.81 - 7.71 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.36 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.30 (m, 3H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.89 - 3.84 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 5H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.45 - 1.90 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-113.071, -132.522, -137.336, -173.884。LCMS: 647.3 (M+H +)。 實例 70 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(63 mg，0.12 mmol，1.5 eq)、K 2CO 3(32 mg，0.23 mmol，3.0 eq)及Pd(PPh 3) 4(9 mg，0.01 mmol，0.1 eq)。將反應混合物在100℃下，在N 2下攪拌5小時。將反應混合物分配於EtOAc (5 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(3 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈白色固體狀之(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(15 mg，19.7%)。LCMS: 978.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺甲酸鹽 (1:0.35)
將3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(15 mg，0.02 mmol，1.0 eq)於TFA (2 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，5%至35%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺甲酸鹽(1:0.35) (1.9 mg，18.9%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.55 (brs, 0.35H), 6.31 (s, 1H), 5.34 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 4H), 4.19 - 4.00 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.47 - 1.73 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-55.814, -133.384, -139.653, -173.705。LCMS: 638.2 (M+H +)。 實例 71 3-(7-(3- 乙醯氧基 -8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(3- 乙醯氧基 -8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(25 mg，0.034 mmol，1.0 eq)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加TEA (10 mg，0.10 mmol，3.0 eq)及乙酸酐(4 mg，0.041 mmol，1.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之(1R,5S)-3-(7-(3-乙醯氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 790.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(3- 乙醯氧基 -8- 乙炔基 -7- 氟萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-(3-乙醯氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，粗物質)於ACN (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.28 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。接著在室溫下向反應混合物中添加異丁酸1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酯(12 mg，0.041 mmol，1.2 eq)及DIEA (154 mg，1.19 mmol，35.11 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，50%至70%)純化濾液，得到呈白色固體狀之3-(7-(3-乙醯氧基-8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯(3.1 mg，10.7%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ10.93 (s, 1H), 8.24 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 - 6.97 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.70-.50 (m, 2H), 4.32 (d, J= 20.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.35-2.25 (m, 5H), 2.17 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.64 (s, 1H), 1.47 (d, J= 3.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.09 (s, 6H)。LCMS: m/z 848.3 (M+H +)。 實例 72 2,2,2- 三氟乙酸 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (1:1) 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基 -7-(2- 甲氧基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.31 mmol，1.0 eq)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(138 mg，0.62 mmol，2.0 eq)、Cs 2CO 3(303 mg，0.93 mmol，3.0 eq)、cataCXium A Pd G3 (44 mg，0.06 mmol，0.2 eq)及H 2O (0.4 mL)。將反應混合物在微波照射下在氮氣氛圍下，在120℃下加熱1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用Na 2SO 4脫水，過濾且濃縮，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，15.2%)。LCMS: 738.9 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 (1:1)
向3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，0.05 mmol，1.0 eq)於EtOH (0.5 mL)中之溶液中添加HBr (40%於水中) (0.5 mL)。接著將反應混合物在80℃下攪拌1小時。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化混合物，得到呈白色固體狀之三氟乙酸4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(1:1) (2.0 mg，6.8%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ12.71 (brs, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.35 - 9.01 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.57 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26 - 4.02 (m, 4H), 3.90 - 3.71 (m, 6H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.01 (m, 5H), 1.97 - 1.88 (m, 3H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-59.327, -73.830, -130.018, -136.785, -173.036。LCMS: 625.2 (M +H +)。 實例 73 4-((S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 4-((R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2- 氯 -6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-65℃下，在N 2氛圍下向3-(2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(2.0 g，4.5 mmol，1.0 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加LDA (2M) (6.8 mL，13.5 mmol，3.0 eq)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(3.5 g，13.5 mmol，3.0 eq)且攪拌2.5小時。反應物用H 2O (15 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 10:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(1.6 g，68.1%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ4.32 - 4.11 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: 519.0, 521.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7- 溴 -2,6,8- 三氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(600 mg，1.15 mmol，1.0 eq)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加KF (1.3 g，23.0 mmol，20.0 eq)。將反應混合物在110℃下，在N 2下攪拌15小時。混合物用H 2O (15 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL×3)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 5:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-2,6,8-三氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(520 mg，89.5%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ4.28 - 4.13 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.54 - 3.51 (m, 2H), 1.85 - 1.83 (m, 2H), 1.62 - 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: 503.0, 505.0 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -2-(((5S,7aS)-5-((( 三級丁基二苯基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在N 2下向3-(7-溴-2,6,8-三氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(834 mg，1.7 mmol，1.4 eq)於THF (4 mL)中之溶液中添加60% NaH (142 mg，3.6 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。在0℃下，在N 2下向混合物中添加含(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(500 mg，1.2 mmol，1.0 eq)之THF (2 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2.5小時。藉由添加H 2O (5 mL)來淬滅反應物。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之3-(7-溴-2-(((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(330 mg，36.6%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.71 (t, J= 6.6 Hz, 4H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 4.24 (brs, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 3.40 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.33 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 2.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.11-1.95 (m, 1H), 1.81 (s, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.06 (s, 9H)。LCMS: 904.2, 906.2 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(7- 溴 -6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-2-(((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(300 mg，0.33 mmol，1.0 eq)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加CsF (1 g，6.6 mmol，20.0 eq)。將混合物在50℃下攪拌15小時。所得混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (5 mL×3)、鹽水(5 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(180 mg，81.4%)。LCMS: 666.2, 668.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(85 mg，0.13 mmol，1.0 eq)及(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(107 mg，0.25 mmol，2.0 eq)於PhMe (1.0 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 3PO 4(54 mg，0.25 mmol，2.0 eq)、rac-BI-DIME (8 mg，0.03 mmol，0.2 eq)及Pd 2(dba) 3(17 mg，0.02 mmol，0.15 eq)。藉由微波將混合物在120℃下，在N 2下攪拌1小時。濃縮反應混合物，得到粗物質。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(35 mg，31.2%)。LCMS: 678.3 (M+H +)。 實例 74 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基 ) 乙酸乙酯 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(3-(2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將3-(7-溴-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(160 mg，0.25 mmol，1.0 eq)、2-(6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸乙酯(162 mg，0.30 mmol，1.2 eq)、cataCXium A Pd G3 (36 mg，0.05 mmol，0.2 eq)及Cs 2CO 3(244 mg，0.75 mmol，3.0 eq)放入反應瓶中。在室溫下添加PhMe/H 2O (5/1，9.6 mL)之溶液。將混合物在微波反應器中，在120℃下攪拌1.5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM:MeOH = 10:1 (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(7-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，45.2%)。LCMS: m/z 974.4 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙酸乙酯
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(30 mg，0.031 mmol，1.0 eq)於ACN (1.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(0.25 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。接著在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色液體狀之2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸乙酯(50 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 874.4 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基 ) 乙酸乙酯甲酸鹽 (1:0.4)
向2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸乙酯(50 mg，粗物質)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加CsF (71 mg，0.465 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌6小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，15%至41%)純化濾液，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)乙酸乙酯(2.6 mg，具有0.4 FA，11.0%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, CH 3CN): δ8.20 (s, 0.4H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.30-4.05 (m, 6H), 3.96 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 3.42 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.15 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.20-2.10 (m, 6H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。LCMS: m/z 718.3 (M+H +)。 實例 75 4-((R)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 步驟 1 ：合成 4-((S)-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈及 4-((R)-4-((1R,5S)-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((5S,7aS)-5-( 羥基甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈
在室溫下向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(20 mg，0.02 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二㗁烷(1.5 mL，6.0 mmol，26.0 eq)。接著將反應混合物在40℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-((S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(1.1 mg，6.4%，較快的峰)及呈白色固體狀之4-((R)-4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(1.1 mg，6.4%，較慢的峰)，無法確認二種異構體( R或 S)。
4-((S)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(峰1)： 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 6.95 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.69 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 15.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 3H), 3.97 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 3.95 - 3.56 (m, 6H), 2.98 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.81 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 1.96 (m, 7H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-117.767 -132.883, -135.857。LCMS: 678.2 (M+H +)。
4-((R)-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(峰2)： 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.66 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.50 (m, 5H), 2.87 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 2.67 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 1.96 (m, 7H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-118.032, -132.714, -137.276 LCMS: 678.2 (M+H +)。 實例 76 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲腈甲酸鹽 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7-(3- 氰基 -6- 甲基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -4- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下向化合物4-溴-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲腈(30 mg×6, 0.05 mmol，1.0 eq)於THF (1 mL×6)中之溶液中添加(TMP) 2Zn•MgCl 2•LiCl (0.8 mL×6, 0.32 mmol，6.0 eq，0.4 M於THF中)。將反應物在50℃下攪拌2小時。在氮氣氛圍下向反應物中添加含3-(6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(25 mg×6, 0.06 mmol，1.2 eq)及RuPhos Pd G2 (4 mg×6，0.005 mmol，0.1 eq)之二㗁烷(2 mL×6)。將混合物在微波照射下，在120℃下加熱30分鐘。將殘餘物分配於EtOAc (20 mL)與水(20 mL)之間。分離各層。水層用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM:甲醇= 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(3-氰基-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(20 mg，7.2%)。LCMS: 871.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吲唑 -3- 甲腈甲酸鹽 (1:3)
向3-(7-(3-氰基-6-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(20 mg，0.02 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-甲腈甲酸鹽(1:3) (1.3 mg，6.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.47 (brs, 3H), 8.00 (s, 1H), 5.41 (d, J= 51.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 3.90 (m, 5H), 3.76 - 3.44 (m, 5H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 3H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-57.566, -131.421, -137.280, -173.957。LCMS: 687.2 (M+H +)。 實例 77 2,2,2- 三氟乙酸 6-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 (1:1) 合成流程： 步驟 1 ：合成 7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 醇
在0℃下，在N 2下向MeOH (34 mg，1.1 mmol，2.0 eq)於DMF (4 mL)中之溶液中添加NaH (105 mg，2.6 mmol，5.0 eq)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。在0℃下，在N 2下向混合物中添加含7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4-醇(350 mg，0.53 mmol，1.0 eq)之DMF (0.5 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。藉由添加水(5 mL)來淬滅反應物。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-醇(300 mg，84.3%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ10.38 (brs, 1H), 7.13 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 6.42 (s, 1H), 4.92 - 4.51 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 2.41 (q, J= 1.6 Hz, 3H)。LCMS: 677.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,6- 二氯 -8- 氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-醇(300 mg，0.44 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(122 mg，0.58 mmol，1.3 eq)、DIEA (172 mg，1.3 mmol，3.0 eq)及BOP-Cl (451 mg，1.8 mmol，4.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌15小時。將混合物用水(2 mL)、鹽水(2 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱層析(石油醚:EtOAc = 1:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(230 mg，59.6%)。LCMS: 436.0 (M/2+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
將化合物3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,6-二氯-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(200 mg，0.23 mmol，1.0 eq)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(40 mg，0.25 mmol，1.1 eq)、DABCO (26 mg，0.23 mmol，1.0 eq),及Cs 2CO 3(224 mg，0.69 mmol，3.0 eq)於THF (2 mL)及DMF (2 mL)中之溶液在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。向混合物中添加H 2O (5 mL)，用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (2 mL×3)、鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(180 mg，78.9%)。LCMS: 994.3 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 6-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 (1:1)
將3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(180 mg，0.18 mmol，1.0 eq)於TFA (4 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，15%至80%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸6-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1:1) (90 mg，66.2%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ6.60 (s, 1H), 5.30 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.06 (m, 4H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.69 - 3.41 (m, 5H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 1.88 (m, 10H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-56.584, -76.940, -132.327, -173.856。LCMS: 654.2 (M +H +)。 實例 78 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 合成流程 步驟 1 ：合成 7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 醇
在0℃下向MeOH (74.5 mg，2.33 mmol，1.5 eq)於DMF (5.3 mL)中之溶液中添加NaH (60%，362 mg，9.05 mmol，5.8 eq)。在30分鐘後，向混合物中添加7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(530 mg，1.55 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用飽和NH 4Cl溶液(10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物呈棕色固體狀之7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(300 mg，粗物質)。LCMS: m/z 352.8, 354.9 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉
向7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇(280 mg，0.79 mmol，1.0 eq)於POCl 3(2.2 mL)中之溶液中添加DIEA (512 mg，3.96 mmol，5.0 eq)。將混合物在90℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物呈棕色固體狀之7-溴-4,6-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉(粗物質)。 LCMS：無信號 步驟 3 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在-40℃下向7-溴-4,6-二氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉(粗物質，0.79 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DIEA (684 mg，5.29 mmol，6.7 eq)及(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(168 mg，0.79 mmol，1.0 eq)。將混合物在-40℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用DCM (10 mL×3)萃取。有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4脫水，過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 3:1)純化，得到呈黃色固體狀之(1R,5S)-3-(7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(250 mg，57.6%，二個步驟)。LCMS: m/z 547.1, 549.0 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -5- 甲氧基 -2-( 甲基磺醯基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲硫基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(220 mg，0.40 mmol，1.0 eq)於DCM (4.65 mL)中之溶液中添加 m-CPBA (75%，230 mg，1.0 mmol，2.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用飽和亞硫酸鈉溶液(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物，將其藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 1:1)純化，得到呈黃色液體狀之3-(7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(170 mg，73.3%)。LCMS: m/z 579.1, 581.0 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 3-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在0℃下，在N 2氛圍下向化合物3-(7-溴-6-氯-8-氟-5-甲氧基-2-(甲基磺醯基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(130 mg，0.224 mmol，1.0 eq)及((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(107 mg，0.672 mmol，3.0 eq)於THF (6.5 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1M，0.672 mL，0.672 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。混合物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 50:1)純化粗產物，得到呈黃色液體狀之3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(110 mg，74.6%)。LCMS: m/z 658.2, 660.1 (M+H +)。 步驟 6 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-溴-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.091 mmol，1.0 eq)於二㗁烷/H 2O (3/1, 3.2 mL)中之溶液中添加(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(45.8 mg，0.11 mmol，1.2 eq)、Pd(dtpbf)Cl 2(11.8 mg，0.018 mmol，0.2 eq)、K 3PO 4(34.8 mg，0.164 mmol，1.8 eq)。將密封小瓶在微波中，在100℃下照射1小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，50.5%)。LCMS: m/z 658.1 (M+H +)。 步驟 7 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(100 mg，0.115 mmol，1.0 eq)於ACN (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.92 mL，3.677 mmol，32.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，得到粗產物，將其藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(5.8 mg，具有0.37 FA，7.1%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ): δ8.09 (s, 2H), 7.37 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 30 Hz, 10.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (s, 4H), 3.15-3.05 (m, 5H), 2.83 (s, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H), 1.56 (s, 3H)。LCMS: m/z 670.2 (M+H +)。 實例 79 3-(7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯 步驟 1 ：合成 3-(7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 氯 -8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸 1-( 異丁醯基氧基 ) 乙酯
向6-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60 mg，0.08 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加異丁酸1-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙酯(28 mg，0.09 mmol，1.2 eq)及DIEA (31 mg，0.24 mmol，3.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之ACN/水，20%至80%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯(16 mg，24.6%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ6.82 (q, J= 5.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.36 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.13 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.31 (m, 5H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.68 - 2.50 (m, 1H), 2.44 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.42 - 1.74 (m, 10H), 1.52 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 6H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-56.590, -132.578, -173.746。LCMS: 812.2 (M+H +)。 實例 80 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基 ) 乙醯胺 合成流程 步驟 1 ：合成 2-(4-(4-(8-( 三級丁氧基羰基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙酸
向3-(7-(3-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(60 mg，0.062 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加1 N LiOH溶液(1 mL)。將反應混合物在40℃下加熱1.5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用1N HCl (5 mL)調節至約pH 7，用DCM:MeOH = 10:1 (10 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之2-(4-(4-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(80 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 946.4 ([M+H] +)。 步驟 2 ： 合成 3-(7-(3-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-7- 氟 -8-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
在室溫下，在N 2氛圍下向2-(4-(4-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(80 mg，粗物質)於DMF (1.2 mL)中之溶液中添加1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇化銨(29 mg，0.19 mmol，3.0 eq)及EDCI (36 mg，0.19 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用DCM:MeOH = 10:1 (10 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4脫水，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之3-(7-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 945.4 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙醯胺
在0℃下，在N 2氛圍下向3-(7-(3-(2-胺基-2-側氧基乙基)-7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(140 mg，粗物質)於ACN (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時且在減壓下濃縮，得到粗產物呈黃色液體狀之2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙醯胺(70 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 845.4 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基 ) 乙醯胺
向2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙醯胺(70 mg，粗物質)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (141 mg，0.93 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌4小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至30%)純化濾液，得到呈黃色固體狀之2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)乙醯胺甲酸鹽(8.1 mg，具有1.4 FA，17.3%，四個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ8.23 (s, 1.4H), 8.19 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.28 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.32 - 1.94 (m, 4H), 1.85 - 1.74 (m, 4H), 1.69 (s, 2H)。LCMS: m/z 689.3 ([M+H] +)。 實例 81 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基 ) 乙酸 合成流程 步驟 1 ：合成 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-6- 氟 -5-(( 三異丙基矽基 ) 乙炔基 ) 萘 -2- 基 ) 乙酸
在0℃下，在N 2氛圍下向2-(4-(4-(8-(三級丁氧基羰基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(59 mg，0.062 mmol，1.0 eq)於ACN (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到粗產物呈黃色液體狀之2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(50 mg，粗物質)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS: m/z 846.4 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 2-(4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 基 ) 乙酸甲酸鹽
向2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-6-氟-5-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-2-基)乙酸(50 mg，粗物質)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加CsF (141 mg，0.93 mmol，15.0 eq)。將反應混合物在40℃下攪拌6小時。接著過濾反應混合物且藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，20%至30%)純化濾液，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-基)乙酸(12.1 mg，具有0.3 FA，27.7%，二個步驟)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ8.25 (s, 0.3H), 8.18 (dd, J= 9.2, 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 5.27 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.97 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.22 - 1.93 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H)。LCMS: m/z 690.2 ([M+H] +)。 實例 82 2,2,2- 三氟乙酸 6-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氯 -6-( 二氟甲基 )-8- 氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4(3H)- 酮
向MeOH (7 mg，0.22 mmol，1.5 eq)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加NaH (60%，29 mg，0.74 mmol，5.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將化合物7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-6-(二氟甲基)-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，0.15 mmol，1.0 eq)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用飽和氯化銨水溶液(10 mL)淬滅。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 100:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-6-(二氟甲基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(100 mg，98.3%)。 1H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ7.06 - 7.01 (m, 4H), 6.80 - 6.75 (m, 4H), 6.74 - 6.54 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)。LCMS: 693.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氯 -6-( 二氟甲基 )-8- 氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向化合物7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-6-(二氟甲基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(80 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIEA (224 mg，1.7 mmol，15.0 eq)及BOP-Cl (118 mg，0.46 mmol，4.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅。水層用DCM (10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 150:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-6-(二氟甲基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(48 mg，46.9%)。LCMS: 444.0 (M/2+H +)。 步驟 3 ：合成 3-(7-(6-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向化合物3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯-6-(二氟甲基)-8-氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，0.045 mmol，1.0 eq)於DMF (1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加化合物((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(8.6 mg，0.054 mmol，1.2 eq)、Cs 2CO 3(44 mg，0.14 mmol，3.0 eq)及DABCO (5 mg，0.045 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅。水層用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷:甲醇= 60:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(27 mg，59.3%)。LCMS: 505.8 (M/2+H +)。 步驟 4 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 6-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 (1:1)
將3-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基) 吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於TFA (1 mL)中之溶液在50℃下攪拌4小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至60%)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸6-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(二氟甲基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1:1) (12.2 mg，39.3%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ6.85 (t, J=53.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.43 (d, J=52.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.02 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H) , 3.45 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.09 - 1.73 (m, 5H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-56.099, -76.927, -111.275, -134.677, -173.909。LCMS: 670.2 (M+H +)。 實例 83 3,3- 二氟吡咯啶 -1- 甲酸 ((3S,7aS)-7a-(((7-(2- 胺基 -3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 亞甲基六氫 -1H- 吡 -3- 基 ) 甲酯甲酸鹽 合成流程： 步驟 1 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基 -2-(((5S,7aS)-2- 亞甲基 -5-((((4- 硝基苯氧基 ) 羰基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-2-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(40 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(40 mg，0.20 mmol，5.0 eq)及TEA (24 mg，0.24 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在50℃下，在N 2下攪拌5小時。濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-5-甲氧基-2-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，粗物質)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-2-(((5S,7aS)-5-(((3,3- 二氟吡咯啶 -1- 羰基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 亞甲基四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-6,8-二氟-5-甲氧基-2-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(50 mg，0.04 mmol，1.0 eq)於THF (1.5 mL)中之溶液中添加3,3-二氟吡咯啶(25 mg，0.24 mmol，6.0 eq)及TEA (24 mg，0.24 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在N 2下攪拌2小時。反應物用H 2O (5 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((5S,7aS)-5-(((3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(12 mg，26.1%，二步驟產率)。LCMS: 505.8 (M/2+H +)。 步驟 3 ：合成 3,3- 二氟吡咯啶 -1- 甲酸 ((3S,7aS)-7a-(((7-(2- 胺基 -3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-6- 亞甲基六氫 -1H- 吡 -3- 基 ) 甲酯甲酸鹽 (1:0.8)
向3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((5S,7aS)-5-(((3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(12 mg，0.01 mmol，1.0 eq)於DCM (1.0 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。將反應混合物在40℃下，在N 2下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸((3S,7aS)-7a-(((7-(2-胺基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-4-(3,8 二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡-3-基)甲酯甲酸鹽(1:0.8) (4.6 mg，47.9%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.51 (brs, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.04 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 3H), 4.19 - 4.09 (m, 2H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 4H), 3.62 - 3.52 (m, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 2.70 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (s, 4H), 1.88 - 1.75 (m, 2H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-103.694, -118.368, -132.558, -138.794。LCMS: 811.2 (M+H +)。 實例 84 2,2,2- 三氟乙酸 6-(4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺 合成流程： 步驟 1 ：合成 6-(4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-N,N- 雙 (4- 甲氧基苯甲基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
向4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(60 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加(TMP) 2Zn ·MgCl 2 ·LiCl (0.4 M於THF中) (1.9 mL，0.76 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在50℃下，在N 2氛圍下攪拌2小時。向混合物中添加6-氯-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(69 mg，0.15 mmol，1.2 eq)及CPhos Pd G4 (10 mg，0.012 mmol，0.1 eq)於二㗁烷(2 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物過濾且濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH = 15:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50 mg，44.2%)。LCMS: m/z 887.3 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 6-(4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺
在0℃下，向6-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50 mg，0.056 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)。將反應混合物在50℃下，在N 2氛圍下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之6-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺2,2,2-三氟乙酸酯(1:0.6) (13 mg，30.3%)。 1H NMR (300 MHz, CD 3OD): δ6.61 (s, 1H), 5.49 (d, J= 52.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.56 (m, 10H), 2.74 - 1.94 (m, 14H)。 19F NMR (300 MHz, CD 3OD): δ-56.392, -76.941, -102.042, -134.245, -139.041, -174.089。LCMS: m/z 647.2 (M+H +)。 實例 85 2,2,2- 三氟乙酸 2- 胺基 -4-(4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 合成流程 步驟 1 ：合成 2- 氯 -4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉
在-40℃下向2,4-二氯-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(600 mg，2.2 mmol，1.0 eq)及DIEA (851 mg，6.6 mmol，3.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加3,3-二氟piperidine (338 mg，2.8 mmol，1.3 eq)。將反應混合物在-40℃下，在氮氣氛圍下攪拌2小時。濃縮混合物，得到殘餘物。將殘餘物分配於DCM (10 mL)與水(5 mL)之間。分離各層。水層用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc = 15:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之2-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(710 mg，89.1%)。LCMS: m/z 350.1 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
向2-氯-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉(710 mg，2.0 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)及DMF (5 mL)中之溶液中添加((2R)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(381 mg，2.4 mmol，1.2 eq)、DABCO (224 mg，2.0 mmol，1.0 eq)及Cs 2CO 3(1.9 g，6.0 mmol，3.0 eq)。將反應混合物在室溫下，在氮氣氛圍下攪拌15小時。向混合物中添加H 2O (10 mL)。所得混合物用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (10 mL×3)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化粗物質，得到呈黃色固體狀之4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(870 mg，90.6%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.27 (t, J= 10.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J= 53.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 5H), 3.42 (s, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.99 - 2.93 (m, 1H), 2.26 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.20 - 1.85 (m, 9H)。LCMS: m/z 473.2 (M+H +)。 步驟 3 ：合成 7- 溴 -4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉
在-65℃下，在N 2氛圍下向4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(460 mg，0.97 mmol，1.0 eq)於THF (5 mL)中之溶液中添加LDA (1.0 mL，1.9 mmol，2.0 eq)。將混合物在-65℃下攪拌30分鐘。在相同溫度下向混合物中添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(373 mg，1.4 mmol，1.5 eq)且攪拌2.5小時。反應物用水(5 mL)淬滅。將混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。將反應重複二次。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 12:1)純化粗產物，得到呈黃色固體狀之7-溴-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(450 mg，83.9%)。LCMS: m/z 551.1, 553.1 (M+H +)。 步驟 4 ：合成 (3- 氰基 -4-(4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [b] 噻吩 -2- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
藉由微波將7-溴-4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉(50 mg，0.09 mmol，1.0 eq)、(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(56 mg，0.13 mmol，1.5 eq)、K 3PO 4(57 mg，0.27 mmol，3.0 eq)及Pd 2(dppf)Cl 2 ·DCM (8 mg，0.01 mmol，0.15 eq)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液在110℃下，在氮氣氛圍下攪拌1小時。濃縮混合物，得到粗產物。藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 12:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(3-氰基-4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，28.9%)。LCMS: m/z 763.2 (M+H +)。 步驟 5 ：合成 2,2,2- 三氟乙酸 2- 胺基 -4-(4-(3,3- 二氟哌啶 -1- 基 )-6,8- 二氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 (1:1)
向(3-氰基-4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(20 mg，0.027 mmol，1.0 eq)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)。將反應混合物在40℃下，在N 2氛圍下攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗物質。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈/水，10%至50%)純化粗物質，得到呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸2-胺基-4-(4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(1:1) (1.8 mg，8.8%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ7.31 (dd, J= 8.4, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 51.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 6H), 3.99 - 3.81 (m, 6H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.80 - 1.95 (m, 10H)。 19F NMR (400 MHz, CD 3OD): δ-76.932, -101.334 (d, J F-F= 256.8 Hz, 1F), -102.781 (d, J F-F= 256.4 Hz, 1F), -118.018, -132.716, -136.502, -174.267。LCMS: m/z 663.2 (M+H +)。 實例 86 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(((S)-2-( 二氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈 合成流程 步驟 1 ：合成 3-(7- 溴 -2-(((S)-2-( 二氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向化合物3-(7-溴-2,6,8-三氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(150 mg，0.30 mmol，1.0 eq)於DMF (1.5 mL)及THF (1.5 mL)中之溶液中添加化合物(S)-(2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲醇(51 mg，0.30 mmol，0.9 eq)、Cs 2CO 3(292 mg，0.90 mmol，3.0 eq)及DABCO (34 mg，0.30 mmol，1.0 eq)。將混合物在室溫下攪拌15小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅。水層用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 15:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(7-溴-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(78 mg，38.9%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ4.33 - 4.07 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)。LCMS: 672.2, 674.2 (M+H +)。 步驟 2 ：合成 3-(7-(2-(( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-3- 氰基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -4- 基 )-2-(((S)-2-( 二氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -4- 基 )-3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲酸三級丁酯
向化合物3-(7-溴-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(78 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(3.0 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加化合物(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)胺基甲酸三級丁酯(58 mg，0.14 mmol，1.2 eq)、K 3PO 4(49 mg，0.23 mmol，2.0 eq)及Pd(dtbpf)Cl 2(8 mg，0.01 mmol，0.1 eq)。將混合物在90℃下攪拌3小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅。水層用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4脫水且蒸發至乾燥。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇= 15:1)純化粗產物，得到化合物呈黃色固體狀之3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(20 mg，19.5%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.77 (brs, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.19 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 1.50 (s, 9H)。LCMS: 442.7 (M/2+H +)。 步驟 3 ：合成 4-(4-(3,8- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-2-(((S)-2-( 二氟亞甲基 ) 四氫 -1H- 吡 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-6,8- 二氟 -5- 甲氧基喹唑啉 -7- 基 )-2- 胺基 -7- 氟苯并 [b] 噻吩 -3- 甲腈
將3-(7-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯(23 mg，0.03 mmol，1.0 eq)於TFA (1.0 mL)及DCM (1.0 mL)中之溶液在室溫下攪拌0.5小時。濃縮混合物，得到殘餘物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:含0.1% NH 4OH之甲醇= 5:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(((S)-2-(二氟亞甲基)四氫-1H-吡-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟-5-甲氧基喹唑啉-7-基)-2-胺基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(8.9 mg，50.0%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD): δ8.74 - 8.60 (m, 1H), 8.40 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.36 (m, 3H), 5.23 - 5.08 (m, 4H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 3H), 3.25 - 3.01 (m, 6H), 2.66 - 2.48 (m, 2H)。LCMS: 684.2 (M+H +)。 生物學結合分析法： KRAS/SOS1-RAF1 HTRF 結合分析法
以於100% DMSO中之10 mM儲備溶液形式製備測試化合物。接著，將儲備溶液在100% DMSO中連續稀釋3倍，形成10種濃度。將200 nL各經稀釋之化合物溶液一式二份地轉移至384孔盤中。向各孔中添加5 µL含有Biotin-KRAS G12D或WT蛋白質之10 nM酶溶液，最終濃度係於分析緩衝液(50mM HEPES (pH 7.5)、50mM NaCl、5mM MgCl 2、1mM DTT、0.1% BSA、0.01% Triton X-100)中之2.5 nM。對於陰性對照，改為添加5 µL分析緩衝液。將盤在室溫下培育20分鐘。接著，向各孔中添加5 µL SOS1及GTP (最終濃度分別為100 nM及10 µM)以起始核苷酸交換。在室溫下培育2小時之後，添加5 µL GST-RAF1 (最終濃度為8 nM)。將所有反應物在室溫下培育20分鐘且接著添加5 µL 1x抗GST-XL665及1x鏈球菌親生物素蛋白-Tb以進行偵測。在室溫下培育一小時之後，用Envision在340 nm之激發以及615 nm及665 nm之發射螢光下讀取所有樣本之TR-FRET信號。接著，藉由繪製劑量反應曲線且接著使用Excel軟體中之XLfit應用來計算IC50值。 KRAS(GMPPNP)-RAF1 HTRF 結合分析法
以於100% DMSO中之10 mM儲備溶液形式製備測試化合物。接著，將儲備溶液在100% DMSO中連續稀釋3倍，形成10種濃度。將200 nL各經稀釋之化合物溶液一式二份地轉移至384孔盤中。向各孔中添加10 µL含有Biotin-KRAS G12D或WT蛋白質之酶溶液，最終濃度分別係於分析緩衝液(50mM HEPES (pH7.5)、50mM NaCl、5mM MgCl 2、1mM DTT、0.1%BSA、0.01% Triton X-100)中之5 nM或2 nM。對於陰性對照，改為添加10 µL分析緩衝液。將盤在室溫下培育20分鐘。接著向各孔中添加5 µL GST-RAF1 (最終濃度係8 nM)。接著，添加5 µL 1x抗GST-XL665及1x鏈球菌親生物素蛋白-Tb以進行偵測。在室溫下培育一小時之後，用Envision在340 nm之激發以及615 nm及665 nm之發射螢光下讀取所有樣本之TR-FRET信號。接著，藉由繪製劑量反應曲線且接著使用Excel軟體中之XLfit應用來計算IC50值。 表 2 ：結合分析法活性*
實例編號 GDP HTRF 生物化學分析法 IC50 (nm) GDP HTRF G12D 生物化學分析法 IC50 (nm) GMPPNP G12D 生物化學分析法 IC50 (nm) GMPPNP WT 生物化學分析法 IC50 (nm)
1 A C C C
2 A C C C
3 A B B C
4 A A B C
5 A B B C
6 N N N N
7 A B B C
8 A C C C
9 B C C C
10 A C C C
11 A C B C
12 C C C C
13 B C C C
14 A C C C
15 A B B C
16 A C C C
17 A B B C
18 A A A B
19 A B B C
20 A C C C
21 A A C C
22 A A C C
23 A C C C
24 A A C C
25 A B C C
26 A C C C
27 A C C C
28 A A A B
29 A A A B
30 A A A B
31 A B B C
32 A A A A
33 A A B C
34 A A A B
35 A A A C
36 A A B B
37 A B B C
38 A A B B
39 B C C C
40 A C C C
41 A C C C
42 A C C C
43 A B C C
44 A A A B
45 A B C C
46 A A B C
47 A C C C
48 C C C C
49 A C C C
50 A A A A
51 A C C C
52 A A C C
53 A B B C
54 A B B C
55 A A C C
56 A A A B
57 A B B C
58 A B C C
59 A A A B
60 A C C C
61 A C C C
62 A B C C
63 A A A B
64 B C C C
65 A C C C
66 B A C C
67 A A C C
68 A A B C
69 A B B C
70 A B C C
71 N N N N
72 C C C C
73 B C C C
74 C C C C
75 A A A C
76 B C C C
77 A B C C
78 A A A B
79 C C C C
80 C C C C
81 C C C C
82 A C C C
83 A B B C
84 C C C C
85 B A C C
*A：＜100 nM；B：100 nM - 1 μM；C：＞1 μM；N：未測試 基於細胞之分析法 ： 2D CTG 增殖分析法
根據供應商說明使KRASG 12D突變體或WT細胞在培養基中生長。將細胞以100 µL之體積、1000-2000個細胞/孔之密度塗於經組織培養物處理之透明底部96孔盤中且使其恢復隔夜。邊緣孔填充有不含細胞之細胞培養基。用3倍9點連續稀釋劑量之測試化合物或DMSO對照物處理經塗佈之細胞。以10 mM DMSO儲備溶液形式製備化合物且藉由HP D300數位分配器添加至細胞中。最大最終濃度視化合物之效能而在10至1 µM之間變化，且DMSO之最終濃度係0.1%。在藥物處理3天之後，使用Multidrop Combi儀器將100 µL Cell Titer-Glo (CTG) (Promega，G7570)試劑添加至細胞中。將盤置放於定軌振盪器上保持10分鐘以誘導細胞溶解，且在室溫下再培育10分鐘以使冷光信號穩定。用Envision以0.1秒之量測時間讀取冷光信號。
使用以下方程式計算細胞增殖抑制百分比值： 抑制% = [1-(T120 化合物-T120 空白)/(T120 DMSO- T120 空白)]×100% T120 化合物：來自經化合物處理之孔之信號 T120 空白：來自空白孔之信號 T120 DMSO：來自經0.5% DMSO處理之孔之信號。
使用XLfit軟體(擬合模型：劑量反應，一個部位/ )進行曲線擬合及IC50計算。 表 3.細胞分析法活性
實例編號 AGS 細胞 (nM) MKN 細胞 (nM)
1 B C
2 C C
3 B C
4 A C
5 B C
6 N N
7 B C
8 N N
9 N N
10 N N
11 C C
12 N N
13 N N
14 N N
15 C C
16 N N
17 B C
18 A C
19 C C
20 B C
21 B C
22 C C
23 B C
24 B C
25 B C
26 C C
27 C C
28 A C
29 A C
30 A C
31 B C
32 A C
33 B C
34 A C
35 A C
36 B C
37 B C
38 B C
39 N N
40 C C
41 C C
42 C C
43 B C
44 A C
45 B C
46 B C
47 C C
48 C C
49 C C
50 A C
51 C C
52 C C
53 B C
54 B C
55 B C
56 B C
57 B C
58 C C
59 A C
60 C C
61 C C
62 C C
63 B C
64 N N
65 C C
66 N N
67 N N
68 C C
69 B C
70 C C
71 N N
72 C C
73 C C
74 C C
75 B C
76 N N
77 N N
78 B C
79 N N
80 N N
81 N N
82 C C
83 B C
84 C C
85 C C
*A：＜100 nM；B：100 nM - 1 μM；C：＞1 μM；N：未測試 pERK 分析法 ( 西方墨點法 )
使KRASG 12D突變體或WT細胞在供應商指定之培養基中生長。將細胞以0.5×10 6個細胞/孔之密度塗於經組織培養物處理之6孔盤中的3 mL培養基中且使其恢復隔夜。用3倍9點連續稀釋劑量之測試化合物或DMSO處理經塗佈之細胞。以10 mM DMSO儲備溶液形式製備化合物且將3 µL經稀釋之化合物添加至細胞中，其中DMSO之最終濃度係0.1%。在藥物處理3小時之後，藉由添加100 µL含有蛋白酶抑制劑及磷酸酶抑制劑之溶解緩衝液使細胞在盤上溶解。刮下細胞且轉移至1.5 mL微型離心管中。將細胞溶解物在4℃下以13,000×g離心15分鐘。使用BCA套組測定蛋白質濃度。將所有樣本上清液轉移至埃彭道夫管(Eppendorf tube)中且在-80℃下儲存。
對於西方墨點法，將15-20 µg蛋白質裝載至各孔中。在電泳之後，將蛋白質轉移至過濾膜。將膜在阻斷緩衝液(LI-COR)中，在室溫下隨搖盪培育一小時且在以1:1000稀釋之初級抗體中，在4℃下培育隔夜。在第二天，移除初級抗體且將膜在TBST中洗滌3×10分鐘且在二級抗體中，在室溫下培育45分鐘。再次洗滌膜且使用ODYSSEY (LI-COR)成像，以量測來自IRDye 800CW山羊抗小鼠二級抗體之信號強度(LICOR)。分析各蛋白質帶之強度之資料，包括總ERK及磷酸化ERK (pERK)。
藉由將pERK之信號輸出除以總ERK之信號輸出來測定pERK之百分比。藉由自經媒劑處理之pERK信號減去經化合物處理之pERK信號，接著除以經媒劑處理之pERK信號且乘以100來測定與經媒劑處理之對照樣本相比，經化合物處理之樣本中的ERK之磷酸化抑制百分比。
儘管已藉由較佳實施例詳細地描述本發明，但一般熟習此項技術者應理解，在本發明之範疇內的對本發明進行之改變、變化及等效置換屬於本發明之保護範圍。
申請人之揭露內容在本文中參考圖式描述於較佳實施例中，其中類似編號表示相同或類似要素。在本說明書通篇中，所提及之「一些實施例」、或「一實施例」類似語言意謂結合該實施例所描述之特定特性、結構或特徵包括於本發明之至少一個實施例中。因此，在本說明書通篇中，片語「在一個實施例中」、「在一實施例中」及類似語言之出現可(但未必)皆指相同實施例。
在一或多個實施例中，可以任何適合的方式組合申請人之揭露內容之所描述的特性、結構或特徵。在本文中之描述中，敍述眾多特定細節以提供對本發明之實施例之透徹理解。然而，熟習相關技術者將認識到，申請人之組成物及/或方法可在無特定細節中之一或多者的情況下或藉由其他方法、組分、材料等來實踐。在其他情況下，並未詳細展示或描述熟知結構、材料或操作，以避免使本揭露內容之態樣混淆。
除非上下文另外明確指示，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語皆具有與如一般熟習此項技術者通常理解相同之含義。現描述較佳方法及材料，但類似或等效於本文中所描述之方法及材料的任何方法及材料亦可用於實踐或測試本揭露內容。除所揭露之特定次序以外，本文中所敍述之方法可以邏輯上可能之任何次序進行。 以引用之方式併入
已在本揭露內容中做出對其他文獻，諸如專利、專利申請案、專利公開案、期刊、書籍、論文、網站內容之參考及引用。所有此類文獻出於所有目的特此以其全文引用之方式併入本文中。據稱以引用之方式併入本文中但與現有定義、陳述或本文中明確闡述之其他揭露材料矛盾的任何材料或其部分僅在所併入材料與本揭露內容的材料之間不出現衝突的程度上併入。在發生衝突之情況下，應以有利於本揭露內容作為較佳揭露內容的方式解決衝突。 等效物
代表性實例意欲幫助說明本發明，且並不意欲且不應解釋為限制本發明之範疇。實際上，除本文所展示及描述之修改及實施例以外，本發明之各種修改及其許多其他實施例對熟習此項技術者而言將自此文件之全部內容變得顯而易見，包括實例及對本文中所包括之科學及專利文獻的參考。實例含有重要的其他資訊、範例及指導，該等資訊、範例及指導可適於本發明之各種實施例及其等效物之實踐。

Claims (106)

  1. 一種化合物，其具有結構式 I： I或其一醫藥學上可接受之形式或一同位素衍生物， 其中 R 1係XR 11或NR 12R 13，其中X係O、S或不存在，R 11係(CH 2) iR 14，且 i係選自0-6之整數，其中(CH 2) i係任擇地經取代的； R 2係包含0-5個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之6至10員不飽和單環或雙環； R 3係L-R 3 '，其中 L係單鍵或NR(CH 2) k，其中 k係選自0-3之一整數；及 R 3 '係包含0-5個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之3至10員飽和或不飽和單環、雙環或橋聯環部分； R 4及R 5中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''、C(O)OR、未經取代或經取代之3至8員碳環及未經取代或經取代之3至8員雜環，限制條件為(a) R 4及R 5不同時為H，及(b)當R 4係H時，R 5係一未經取代或經取代之3至8員碳環或未經取代或經取代之3至8員雜環； R 12及R 13中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、未經取代或經取代之C 1-6烷基、未經取代或經取代之碳環及未經取代或經取代之雜環；或R 12及R 13與其所結合之N原子接合以形成一未經取代或經取代之雜環或雜芳基環； R 14係選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、NO 2、未經取代或經取代之C 1-6烷基、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、SO 2NRR'、NR-SO 2R'、NRC(O)NRR'、C(O)CH 2-芳基、C(O)OCH 2-芳基、NRC(O)OCH 2-苯基、C(O)R''、OC(O)R''、C(O)OR、未經取代或經取代之3至6員碳環、未經取代或經取代之4至6員雜環、未經取代或經取代之芳基及未經取代或經取代之雜芳基；及 R及R'中之各者係獨立地選自H、未經取代或經取代之C 1-4烷基或未經取代或經取代之4至6員碳環，或其中R及R'連接至同一個N原子，共同形成一未經取代或經取代之4至6員雜環；及 R''係H、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、未經取代或經取代之C 1-4烷基或未經取代或經取代之4至6員碳環。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 4及R 5中之至少一者不為H。
  3. 如請求項2之化合物，其中R 4及R 5皆不為H。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4係鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''或C(O)OR。
  5. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 5係鹵素、CN、OH、未經取代或經取代之C 1-4烷基、未經取代或經取代之C 1-4烷氧基、NO 2、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、C(O)R''、OC(O)R''或C(O)OR。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 5係一未經取代或經取代之3至8員碳環。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R 5係一未經取代或經取代之3至8員雜環。
  8. 如請求項1之化合物，其中R 4係H且R 5係一未經取代或經取代之3至6員碳環。
  9. 如請求項1之化合物，其中R 4係H且及R 5係一未經取代或經取代之4至7員雜環。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之一者係一鹵素且另一者係選自鹵素、CN、甲基及乙基。
  11. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之一者係一鹵素且另一者係選自OH、OCH 3、C(O)NH 2及C(O)NHCH 3。
  12. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之一者係鹵素、CN、甲基及乙基，且另一者係一未經取代或經取代之3至8員碳環。
  13. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之一者係鹵素、CN、甲基及乙基，且另一者係一未經取代或經取代之3至8員雜環。
  14. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之一者係未經取代或經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
  15. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R 4及R 5中之一者係未經取代或經取代之四氫呋喃、四氫哌喃、環狀碸、環狀磺醯胺、環醯胺、環狀胺基甲酸酯、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡唑、咪唑、1,3-㗁唑、1,2-㗁唑、1,3-噻唑、1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、1,3,4-㗁二唑、1,3,4-噻二唑、呋喃、吡啶、嘧啶、嗒𠯤、吡𠯤或三𠯤。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 1係X(CH 2) iR 14 ，其中X係O。
  17. 如請求項16之化合物，其中R 14係經0-5個R 15取代之一C 3-6碳環，其中各R 15係獨立地選自D、鹵基、任擇地經以下中之一或多者取代之C 1-3烷基：鹵基、OH、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'。
  18. 如請求項16或17之化合物，其中 i係1。
  19. 如請求項16至18中任一項之化合物，其中R 14係經0-5個R 15取代之C 3-4環烷基環。
  20. 如請求項19之化合物，其中R 1具有以下結構： 其中R x係OH、鹵基、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'。
  21. 如請求項20之化合物，其中R 15係F，m係0-2，且R x係CH 2OH。
  22. 如請求項19之化合物，其中R 1具有以下結構： 其中R x係OH、鹵基、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'。
  23. 如請求項22之化合物，其中R 15係F，m係0-2，且CH 2OH。
  24. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 1係NR 12R 13。
  25. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中X不存在且R 1係(CH 2) iR 14。
  26. 如請求項25之化合物，其中R 14係NRR'。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 14包含胺基、醯胺、磺醯胺及羧酸酯基中之一或多者。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 14係一單環或雙環、未經取代或經取代之C 4-10雜環。
  29. 如請求項28之化合物，其中R 14係一單環、未經取代或經取代之C 4-7雜環。
  30. 如請求項28之化合物，其中R 14係一雙環、未經取代或經取代之C 6-10雜環。
  31. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中R 14具有以下結構： 或 其中 環E係雜環之一個4至7員未經取代或經取代之單環或雙環碳環； W係O、S、N、NR、C(O)、S(O) 2、NHC(O)、C(O)NH、OC(O)、C(O)O、S(O) 2NH或NHS(O) 2；及 R 15係選自由以下組成之群：鹵素、OH、CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、=CRR'、NRR'、C(O)NRR'、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R、C(O)OR、S(O) 2NRR'或NRS(O) 2R、S(O) 2NRR'及NRS(O) 2NRR'。
  32. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 1具有以下結構： ， 其中 環C及環D中之各者係一4至7員雜環； X係O或S； R 15及R 16中之各者係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、CN、NRR'、=CRR'、C 1-6烷基及C 1-6烷氧基； i係0、1、2、3或4；及 m及n中之各者獨立地為0、1、2或3。
  33. 如請求項32之化合物，其中R 1具有以下結構： 其中 T 1及T 2中之各者獨立地為CR 17R 18、C=CR 17R 18、NR 19、O、S或S(O) 2； R 17及R 18中之各者係獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C 1-6烷基及C 1-6烷氧基； R 19係選自由以下組成之群：H、C 1-6烷基及C 1-6烷氧基； f、 g、 p及 q中之各者獨立地為0、1、2或3，限制條件為若 f及 p中之一者為0，則另一者不為0，且若 g及 g中之一者為0，則另一者不為0；及 m及 n中之各者獨立地為0、1、2或3。
  34. 如請求項33之化合物，其中T 1及T 2中之各者係CR 17R 18， f、 g、 p及 q中之各者係1，其中R 1具有以下結構： 。
  35. 如請求項33之化合物，其中T 1係C=CR 17R 18且T 2係CR 17R 18， f、 g、 p及 q中之各者係1，其中R 1具有以下結構： 其中R 17及R 18中之各者獨立地為H或鹵基。
  36. 如請求項33至35之化合物，其具有如下文所示之一對掌性： 。
  37. 如請求項36之化合物，其中 m係0， n係1，且R 16係F。
  38. 如請求項32至37中任一項之化合物，其中X係O。
  39. 如請求項38之化合物，其中 i係1。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，其中R 2係包含0-5個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之6至10員不飽和雙環。
  41. 如請求項40之化合物，其中R 2具有以下結構： 其中 環A係具有0-2個N原子之一6員芳基或雜芳基環； 環B係具有0-3個選自N、O及S之雜原子的一5或6員芳基或雜芳基； R 21及R 22中之各者係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、CN、NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、(CH 2) xNRR'、(CH 2) xC(=O)NRR'、(CH 2) xOC(=O)R、(CH 2) xOC(=O)OR； m及 n中之各者獨立地為0、1、2或3；及 各 x獨立地為0、1或2。
  42. 如請求項41之化合物，其中R 2係： 其中Z 1及Z 2中之各者係獨立地選自CH及N。
  43. 如請求項42之化合物，其中Z 1及Z 2中之各者係CH。
  44. 請求項42之化合物，其中Z 1係CH且Z 2係N。
  45. 請求項42之化合物，其中Z 1係Z且Z 2係CH。
  46. 請求項42之化合物，其中Z 1及Z 2中之各者係N。
  47. 如請求項41之化合物，其中R 2係： 其中 Z 1及Z 2中之各者係獨立地選自CH及N；及 Z 3、Z 4及Z 5中之各者係獨立地選自CR''、N、NR、O或S，限制條件為環B保持為一芳族環，其中R係H或一C 1-4烷基。
  48. 如請求項47之化合物，其中Z 1及Z 2中之各者係CH。
  49. 如請求項47之化合物，其中Z 1係CH且Z 2係N。
  50. 如請求項47之化合物，其中Z 1係Z且Z 2係CH。
  51. 如請求項47之化合物，其中Z 1及Z 2中之各者係N。
  52. 如請求項47至51中任一項之化合物，其中Z 3、Z 4及Z 5中之各者不為一雜原子。
  53. 如請求項37至51中任一項之化合物，其中Z 3、Z 4及Z 5中之至少一者係一雜原子。
  54. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中L係一單鍵。
  55. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中L係一單鍵且R 3 '係： 、 或 其中 Y 1係N或CR''； Y 2係(CH 2) j、NR或CH 2OCH 2； Y 3係NR、CR''、O或S； 各R 31係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'； 各 j獨立地為0、1、2或3；及 m係0、1、2或3。
  56. 如請求項55之化合物，其中R 3係： 、 或 。
  57. 如請求項55或56之化合物，其中Y 3係NR。
  58. 如請求項55或56之化合物，其中Y 3係CR''。
  59. 如請求項55或56之化合物，其中Y 3係O或S。
  60. 如請求項57至59中任一項之化合物，其中 j係2。
  61. 如請求項55之化合物，其中R 3係： 、 或 。
  62. 如請求項61之化合物，其中Y 3係NR。
  63. 如請求項61之化合物，其中Y 3係CR''。
  64. 如請求項56至63中任一項之化合物，其中 m係0。
  65. 如請求項56至63中任一項之化合物，其中 m係1。
  66. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中L係一單鍵且R 3 '係包含0-3個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之3至10員飽和或不飽和單環。
  67. 如請求項66之化合物，其中R 3 '係包含1-3個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之6員飽和或不飽和單環。
  68. 如請求項67之化合物，其中R 3 '具有以下結構： 其中 環G係具有1-3個選自N、O及S之雜原子的一5至7員雜環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
  69. 如請求項68之化合物，其中環G係6員的。
  70. 如請求項66之化合物，其中R 3 '係包含1-5個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之10至12員飽和或不飽和雙環。
  71. 如請求項70之化合物，其中R 3 '具有以下結構： 其中 環F及H共同形成一雜雙環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
  72. 如請求項71之化合物，其中環F係7員的且環H係5員的。
  73. 如請求項1至53中任一項之化合物，其中L係NR(CH 2) k且R 3係NR(CH 2) kR 3 '。
  74. 如請求項73之化合物，其中 k係0。
  75. 如請求項73之化合物，其中 k係1。
  76. 如請求項73至75中任一項之化合物，其中R 3 '係包含0-3個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之3至6員單環部分。
  77. 如請求項76之化合物，其中R 3 '具有以下結構： 其中 環J係具有0-3個選自N、O及S之雜原子的一5至7員碳環或雜環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
  78. 如請求項77之化合物，其中環J係6員的。
  79. 如請求項1至15中任一項之化合物，其具有以下結構式： 。
  80. 如請求項1至15中任一項之化合物，其具有以下結構式： 其中 環K係一C 3-4環烷基； R x係OH、鹵基、NRR'、CN、CONRR'或SO 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
  81. 如請求項1至15中任一項之化合物，其具有以下結構式： 其中 環F及H共同形成一雜雙環； 各R 32係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、OH、NRR'、C(O)NRR'、未經取代或經取代之C 1-6烷基及未經取代或經取代之C 1-6烷氧基、NRC(O)R''、NRC(O)NRR'、C(O)R''及C(O)OR、S(O) 2NRR'、NRS(O) 2R及NRS(O) 2NRR'；及 m係0、1、2或3。
  82. 如請求項1至15中任一項之化合物，其具有以下結構式： 其中 R 3 '係包含0-3個選自N、O及S之雜原子的一未經取代或經取代之3至6員單環部分；及 k係0、1或2。
  83. 如請求項1之化合物，其選自 表 1。
  84. 如請求項1至83中任一項之化合物，其具有一或多個代替氫之氘原子。
  85. 如請求項1至83中任一項之化合物，其具有一個代替一個氫原子之氘原子。
  86. 一種如請求項1至85中任一項之化合物之前驅藥。
  87. 如請求項86之前驅藥，其包含一酯、一碳酸酯及/或一胺基甲酸酯部分。
  88. 如請求項86之前驅藥，其中R 2及R 3中之一或二者包含一酯、一碳酸酯及/或一胺基甲酸酯部分。
  89. 如請求項86至88中任一項之前驅藥，其中該等酯、碳酸酯及胺基甲酸酯部分係選自： 、 及 ， R或R'=H或經取代或未經取代之C 1-6烷基或經取代或未經取代之3至6員碳環。
  90. 如請求項86至89中任一項之前驅藥，其中該等酯、碳酸酯及胺基甲酸酯部分係選自： ， 及 。
  91. 一種醫藥組成物，其包含一如請求項1至90中任一項之化合物及一醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
  92. 如請求項91之醫藥組成物，其適用於經口投予。
  93. 一種單位劑型，其包含一如請求項91或92之醫藥組成物。
  94. 如請求項93之單位劑型，其呈一錠劑或膠囊形式。
  95. 一種用於活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，其包含使一細胞與一有效量之一如請求項1至90中任一項之化合物接觸。
  96. 一種用於抑制一細胞中之KRas (G12D)活性之方法，其包含使該細胞與一如請求項1至90中任一項之化合物接觸。
  97. 一種用於治療由一Ras突變型蛋白質介導的一疾病或病症之方法，其包含向一有需要之個體投予一治療有效量之如請求項1至90中任一項之化合物。
  98. 一種用於治療或減輕癌症或一相關疾病或病症之方法，其包含向一有需要之個體投予一治療有效量之如請求項1至90中任一項之化合物。
  99. 如請求項98之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤、鱗狀癌瘤、腺癌、肉瘤、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。
  100. 如請求項98或99之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮內膜癌、闌尾癌、膽管癌瘤、膀胱尿道上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳癌、膽管癌及一惡性血液病。
  101. 如請求項95至100中任一項之方法，其中該個體具有KRAS、HRAS及/或NRAS之一突變。
  102. 如請求項95至101中任一項之方法，其中亦向該所治療之個體投予化學療法、放射線療法、靶向療法、免疫療法及激素療法中之一或多者。
  103. 一種如請求項1至90中任一項之化合物及一醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑之用途，其係用於製備用以治療一疾病或病症之一藥劑。
  104. 如請求項103之用途，其中該疾病或病症係癌症。
  105. 如請求項104之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：癌瘤、鱗狀癌瘤、腺癌、肉瘤、白血病、神經瘤、黑色素瘤及淋巴瘤。
  106. 如請求項105之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮內膜癌、闌尾癌、膽管癌瘤、膀胱尿道上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳癌、膽管癌及一惡性血液病。
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