TW202016076A - 雜環衍生物及其用途 - Google Patents

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朴瓚熙
任峻桓
李順玉
李尚徽
高廣碩
金炳昊
文炯朝
金在一
朴憲奎
洪延周
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南韓商Ｃ＆Ｃ新藥研究所
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Abstract

本發明係有關於可用於製造與STAT3蛋白質相關疾病之預防或治療用藥物的新穎雜環化合物。特定言之，此等藥物可用於實體腫瘤、血癌、放射線抗性或藥物抗性癌、轉移癌、發炎性疾病、免疫系統疾病、糖尿病、黃斑部退化、乳突瘤病毒感染、及結核病之預防或治療。

Description

雜環衍生物及其用途
本發明係有關於新穎雜環化合物，其用於與STAT蛋白質，特別地，與STAT3蛋白質之活化相關疾病之預防或治療的用途，及包含該化合物之醫藥組成物。
STAT(轉錄信號轉導劑及激活劑)蛋白質為將來自各種胞外細胞激素及生長因子的信號轉導至細胞核的轉錄因子。目前已知七種(7)STAT蛋白質亞型(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6)，及其通常包含約750至850個胺基酸。此外，各種STAT蛋白質亞型含有數個保留域，其在發揮STAT蛋白質之功能上扮演要角。特定言之，業已報告自STAT蛋白質的N端至C端的五個(5)域，包括雙卷曲域、DNA結合域、連結子域、SH2域、及轉激活域(TAD)。又復，自1998年以來，已經報告STAT1、STAT3、STAT4、及STAT5的X射線結晶結構(Becker S et al.,Nature,1998,394；Vinkemeier U et al.,Science,1998,279；Chen X et al.,Cell,1998,93；D.Neculai et al.,J.Biol.Chem.,2005,280)。通常，細胞激素及生長因子所結合的受體被分類成第I類及第II類。IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-12、G-CSF、GM-CSF、LIF、血小板生成素等結合到第I類受體，而INF-α、INF-γ、IL-10等結合到第II類受體(Schindler C et al.,Annu.Rev.Biochem.,1995,64；Novick D et al.,Cell,1994,77；Ho AS et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,1993,90)。於其中，涉及STAT蛋白質活化的細胞激素受體，根據其胞外域之結構形式， 而可被分類成gp-130家族、IL-2家族、生長因子家族、干擾素家族、及受體酪胺酸激酶家族。介白素-6家族細胞激素為媒介各項生理活動的代表性多功能細胞激素。當IL-6結合至呈現在細胞膜表面的IL-6受體時，其吸引gp-130受體而生成IL-6-gp-130受體複體。此時，胞漿中的JAK激酶(JAK1、JAK2、JAK3、及Tyk2)被動員到gp130的胞漿區，其欲被磷酸化與活化。隨後，潛伏胞漿STAT蛋白質被吸引到受體，藉JAK激酶加以磷酸化與活化。毗鄰位在STAT蛋白質之C端的SH2域的酪胺酸-705係經磷酸化，及各個STAT蛋白質單體的活化酪胺酸-705，以往復方式結合至另一個單體的SH2域，藉此生成同質二元體或異質二元體。二元體被轉位入細胞核內，及結合至特定DNA結合啟動子以啟動轉錄。透過其轉錄處理程序，各種蛋白質(Myc、周期素(Cyclin)D1/D2、BCLxL、Mcl、生存素(survivin)、VEGF、HIF1、免疫抑制因子等)經由轉錄處理(Stark et al.,Annu.Rev.Biochem.,1997,67；Levy et al.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2002,3)。
特別地，已知STAT3蛋白質於IL-6及EGF的急性發炎反應及信號轉導路徑扮演要角(Akira et al.,Cell,1994,76；Zhong et al.,Science,1994,264)。根據新近臨床報告，在患有出現在攝護腺、胃、乳房、肺、胰、腎、子宮、卵巢、頭和頸等實體癌症的病人體，STAT3蛋白質恆常被活化；及在患有血癌諸如急性和慢性白血病、多發性骨髓瘤等的病人也是如此。又復，曾報告帶有活化的STAT3的病人小組的存活率顯著地低於帶有非激活STAT3的病人小組的存活率(Masuda et al.,Cancer Res.,2002,62；Benekli et al.,Blood,2002,99；Yuichi et al.,Int.J.Oncology,2007,30)。同時，於採用STAT3基因剔除小鼠模型的研究中，STAT3被識別為鼠胚胎幹細胞之生長與維持的重要因子。又，使用組織專一性STAT3缺陷小鼠模型的研究中，顯示STAT3以組織專一性方式在細胞生長、細胞凋亡、細胞運動上扮演要角(Akira et al.,Oncogene 2000,19)。再者，因在各種癌細胞系中觀察得由反訊息STAT3誘發的細胞凋亡，故STAT3被視為有展望的新 穎抗癌標靶。在患有糖尿病、免疫系統疾病、C型肝炎、黃斑部退化、乳突瘤病毒感染、非何杰金氏淋巴瘤、及結核病的病人之治療中，STAT3也被考慮作為可能的標靶。與此相反地，STAT1於大部分情況下使用相同的細胞激素及生長因子，增加發炎、先天免疫、後天免疫，同時共享相同細胞激素及生長因子的胞內向下路徑，結果導致抗增殖反應或前-細胞凋亡反應。因此，已知STAT1扮演與STAT3相反的角色(Valeria Poli et al.,Review,Landes Bioscience,2009)。
STAT3抑制劑的發展策略能被大略劃分成i)藉IL-6/gp-130/JAK激酶抑制STAT3蛋白質之磷酸化；ii)已激活STAT3之二聚合的直接抑制；及iii)STAT3二元體結合至STAT3的核中DNA的抑制。
至於正在發展中的小分子STAT3抑制劑，業已報告由大塜製藥公司(Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)開發的OPB-31121、OPB-51602及OPB-111077，正在進行用於實體腫瘤及血癌病人的臨床試驗；及S3I-201(Siddiquee et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104)、S3I-M2001(Siddiquee et al.,Chem.Biol.,2007,2),LLL-12(Lin et al.,Neoplasia,2010,12)、Stattic(Schust et al.,Chem.Biol.2006,13)、STA-21(Song et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102)、SF-1-066(Zhang et al.,Biochem.Pharm.,2010,79)、及STX-0119(Matsuno et al.,ACS Med.Chem.Lett.,2010,1)等，業已報告於癌細胞生長抑制實驗中及於動物模型(活體內異種移植物模型)中為有效。又復，雖然研究模擬毗鄰結合至SH2域的結合位點的pY-705(STAT3)之胺基酸序列，或JAK激酶結合於其中的gp-130受體之胺基酸序列的肽化合物(Turkson J et al.,Mol Cancer Ther.2004,261；Coleman et al.,J.Med.Chem.,2005,48)，但因諸如溶解度及膜滲透度等問題故，肽化合物之發展尚未能成功。
[先前文件] [非專利文件]
(非專利文件1) Becker S et al., Nature, 1998, 394
(非專利文件2) Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279
(非專利文件3) Chen X et al., Cell, 1998, 93
(非專利文件4) D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280
(非專利文件5) Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64
(非專利文件6) Novick D et al., Cell, 1994, 77
(非專利文件7) Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90
(非專利文件8) Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67
(非專利文件9) Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3
(非專利文件10) Akira et al., Cell, 1994, 76
(非專利文件11) Zhong et al., Science, 1994, 264
(非專利文件12) Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62
(非專利文件13) Benekli et al., Blood, 2002, 99
(非專利文件14) Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30
(非專利文件15) Akira et al., Oncogene 2000, 19
(非專利文件16) Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009
(非專利文件17) Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104
(非專利文件18) Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2
(非專利文件19) Lin et al., Neoplasia, 2010, 12
(非專利文件20) Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13
(非專利文件21) Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102
(非專利文件22) Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79
(非專利文件23) Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1
(非專利文件24) Turkson J et al., Mol Cancer Ther. 2004, 261
(非專利文件25) Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48
據此，本發明之目的係提供一種抑制STAT3蛋白質活化的新穎雜環化合物。
本發明之另一目的係提供一種用於與STAT3蛋白質活化相關之疾病之預防或治療的醫藥組成物。
依據本發明，提供一種下式1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物：
Figure 108118755-A0202-12-0005-2
其中X1、X2、及X3之各者獨立地為C或N，但限制條件為X1、X2、及X3中之至少一者為N；R1為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、或烷基胺基；R2為氫、羥基、鹵基、羧基、-C(=O)-NH-NH2、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基-羰基、羧基-烷氧基、胺基羰基-烷氧基、烷氧基-羰基-烷氧基、芳基、芳基-氧基、芳基-烷基-胺基磺醯基、芳基-羰基、胺基羰基、5員至8員雜環烷基、或5員至8員雜環烷基羰基，其中該雜環烷基具有選自於N、O及S之1至3個雜原子，及該芳基係視需要地經硝基或鹵基取代； R3為氫或芳基-烷基；R4為硝基、亞硝基、胺基、胺基-磺醯基、烷基磺醯基-胺基、烷基磺醯基羥基胺基(-N(OH)S(O2)烷基)、或鹵烷基磺醯基-胺基；但限制條件為當R1為烷基時，R4不為烷基磺醯基-胺基；A環為芳基或具有選自於N、O及S之1至3個雜原子的3員至8員飽和或不飽和雜環；D為視需要地經側氧基取代的-CH2-；E為視需要地經側氧基或鹵基取代的-CH2-；n為0至2之整數；及m為1至4之整數。
除非另行述及，否則本文中之術語「烷基」，或單獨或與額外術語組合(例如，烷氧基)，表示較佳地含1至6個碳原子的飽和脂肪族烴基基團，其可以是直鏈或分支鏈。
除非另行述及，否則本文中之術語「烷氧基」表示烷基氧基，較佳地含1至6個碳原子的烷基氧基。
除非另行述及，否則本文中之術語「鹵基」表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)。
除非另行述及，否則本文中之術語「芳基」表示較佳地含6至10個碳原子的芳香族基團。芳基之具體實施例包括，但非限制性，苯基及萘基。
除非另行述及，否則本文中之術語「雜環烷基」表示較佳地具有選自於N、O及S之1至3個雜原子的5員至10員飽和單環系環或雙環系環。雜環烷基之具體實施例包括，但非限制性，吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫吡喃、嗎啉、硫嗎啉、及哌嗪(piperazine)。
除非另行述及，否則本文中之術語「雜環」表示較佳地具有選自 於N、O及S之1至3個雜原子的5員至8員飽和或不飽和單環系環。雜環之具體實施例包括，但非限制性，吡啶、咪唑、嘧啶、噻吩、及呋喃。
依據本發明之一個具體例，於式1中，X1、X2、及X3之各者獨立地為C或N，但限制條件為X1、X2、及X3之至少一者為N；R1為氫、鹵基、C1-C6-烷基、鹵-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、或C1-C6-烷基胺基；R2為氫、羥基、鹵基、羧基、-C(=O)-NH-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-羰基、羧基-C1-C6-烷氧基、胺基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-羰基-C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-氧基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-胺基磺醯基、C6-C10-芳基-羰基、胺基羰基、5員至8員雜環烷基、或5員至8員雜環烷基羰基，其中該雜環烷基具有選自於N、O及S之1至3個雜原子，及該芳基係視需要地經硝基或鹵基取代；R3為氫或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基；R4為硝基、亞硝基、胺基、胺基-磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基-胺基、C1-C6-烷基磺醯基羥基胺基、或鹵基-C1-C6-烷基磺醯基-胺基；但限制條件為當R1為C1-C6-烷基時，R4不為C1-C6-烷基磺醯基-胺基；A環為C6-C10-芳基或具有選自於N、O及S之1至3個雜原子的5員或6員飽和或不飽和雜環；D為視需要地經側氧基取代的-CH2-；E為視需要地經側氧基或鹵基取代的-CH2-；n為0至2之整數；及m為1至4之整數。
依據本發明之另一具體例，於式1中，X1為N，及X2及X3各自獨立 地為C或N。
依據本發明之又另一具體例，於式1中，R1為鹵基、C1-C6-烷基、鹵-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、或C1-C4-烷基胺基。
依據本發明之又另一具體例，於式1中，R2為氫、羥基、鹵基、羧基、-C(=O)-NH-NH2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-羰基、羧基-C1-C4-烷氧基、胺基羰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷氧基、苯基、苯氧基、苯基-C1-C4-烷基-胺基磺醯基、苯基-羰基、胺基羰基、5員或6員雜環烷基、或5員或6員雜環烷基羰基，其中該雜環烷基具有選自於N、O及S之1至3個雜原子，及該苯基係視需要地經硝基或鹵基取代。
依據本發明之又另一具體例，於式1中，R3為氫或苯基-C1-C4-烷基。
依據本發明之又另一具體例，於式1中，R4為硝基、亞硝基、胺基、胺基-磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基-胺基、C1-C4-烷基磺醯基羥基胺基、或鹵基-C1-C4-烷基磺醯基-胺基。
依據本發明之又另一具體例，於式1中，A環為苯基或具有選自於N及S之1至3個雜原子的5員或6員飽和或不飽和雜環。
至於依據本發明之式1化合物的代表性實施例，值得一提者為下列化合物，但非受此所限：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)-N-羥基甲磺醯胺；4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯磺醯胺；4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)胺基)乙基)苯磺醯胺；2-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-胺基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺； N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺；2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-8-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸乙酯；N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-磺醯胺；2-氯-N-(4-亞硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-6-(N-嗎啉基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽；2-氯-5-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-7-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺； 2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2,6-二氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-6-苯氧基喹啉-4-胺；(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(苯基)甲酮；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-醇；N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯；N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯胺；(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(N-嗎啉基)甲酮；2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯肼；N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺；N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺；2-氟-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N 2-甲基-N 4-(4-硝基苯乙基)喹啉-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽；N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺； 2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-(甲基磺醯胺基)苄基)喹啉-4-甲醯胺；N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺；1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺；N-(4-(2-(異喹啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-(4-硝基苯基)-N-(喹唑啉-4-基)乙醯胺；N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((4-氯異喹啉-1-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(異喹啉-1-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；及N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺。
以上列舉的化合物名稱係根據由柏金艾瑪(PerkinElmer)的化學繪圖專家(ChemDraw Professional)(版本15.0.0.106)提供的命名方法描述。
依據本發明之式1化合物也可生成醫藥上可接受之鹽。可使用於製備此種醫藥上可接受之鹽之代表性酸包括，但非限制性，鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、苯甲酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸類、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、L-天冬酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、環己烷胺基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡萄糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、巴姆酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、十一碳烯酸、及其類。此外，於胺衍生物業界中已知的且已使用的其它酸鹽可涵括在內。其可藉習常已知製程製備。
如上定義之依據本發明之式1化合物可藉由，但非受此所限，下列實施例中描述的方法製造。
依據本發明之式1化合物具有抑制STAT3蛋白質活化之優異活性。因此，本發明也提供一種醫藥組成物，其包含治療上有效量之式1化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物作為活性成分，及醫藥上可接受之載劑。
依據本發明之式1化合物(其抑制STAT3蛋白質之活化)係可使用於預防或治療實體腫瘤、血癌、放射線抗性或藥物抗性癌、轉移癌、發炎性疾病、免疫系統疾病、糖尿病、黃斑部退化、乳突瘤病毒感染、及結核病。
依據本發明之式1化合物(其抑制STAT3蛋白質之活化)係可使用於預防或治療與STAT3蛋白質活化相關之疾病，例如，乳癌、肺癌、胃癌、攝護 腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎癌、胰癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴癌、包括類風濕性關節炎的自體免疫病、乾癬、肝炎、發炎性腸病、克隆氏病、糖尿病、黃斑部退化、乳突瘤病毒感染、及結核病。
依據本發明之醫藥組成物可藉由將治療上有效量之式1化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物作為活性成分，與醫藥上可接受之載劑、黏結劑、安定劑、及/或稀釋劑混合製造。此外，當依據本發明之醫藥組成物係製成注射用液體劑型時，醫藥上可接受之緩衝劑、溶解佐劑、及/或等張劑可與式1化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物混合。
依據本發明之醫藥組成物，藉由使用熟諳技藝人士已知之或可運用之製造技術，及合宜的醫藥賦形劑，可製成包含一個或多個藥劑之劑量單位的醫藥組成物之遞送劑型。於本發明之方法中，組成物可透過合宜的遞送途徑投予，例如口服或非經腸道、經皮、經直腸、局部投予或眼部投予、或藉由吸入投予。醫藥配方可呈錠劑、膠囊劑、粉劑包、糖衣丸劑、散劑、粒劑、口含錠、重新調製用粉劑、液體製劑、或栓劑劑型。舉例言之，組成物可配方成靜脈注射、噴霧、局部或口服投予劑型。
以製造呈口服劑型之配方為例，任何習知醫藥載劑皆可使用。舉例言之，水、甘醇類、油類、醇類等，可使用於口服液體配方諸如懸浮液劑、糖漿劑、酏劑、及溶液劑的情況作為載劑；及澱粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑、黏結劑、崩散劑類，可使用於固體配方諸如散劑、丸劑、膠囊劑、及錠劑的情況作為載劑。因錠劑及膠囊劑的投予容易，故為最方便的劑型，及錠劑及丸劑較佳地製成腸衣配方。
以非經腸道配方為例，通常係使用無菌水，及也可包含其它成分，諸如溶解佐劑。注射配方，例如，無菌水性或油性基劑注射用懸浮液劑，可藉由 使用適當分散劑、濕潤劑、或懸浮劑根據已知技術製造。用於此目的有用的溶劑包括水、林格氏液、及等張氯化鈉溶液，及無菌固定化的油類習常地也可使用作為溶劑或懸浮介質。任何非刺激性固定化的油類包括單酸甘油酯類及二酸甘油酯類皆可使用於此目的，及脂肪酸類諸如油酸可使用於注射配方。
以經皮配方為例，可使用滲透促進劑及/或合宜濕潤劑作為載劑，視需要地，與對皮膚無刺激性的合宜添加劑組合。至於此等添加劑，可選用有助於促進經皮投藥者及/或製備期望組合物者。經皮配方可以各種方式投予，例如，穿皮貼片、打點上處理(spot-on treatment)或軟膏劑。
依據本發明之醫藥組成物的投予時間及劑量，可根據病人的疾病、病況、年齡、體重及投予形式合宜地決定。以成人為例，醫藥組成物可以單劑或多劑，以每日0.1至2,000毫克(mg)，較佳地每日1至200毫克之用量投予，但非受此所限。
依據本發明之式1雜環化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物，具有對抗STAT3蛋白質之活化的優異抑制效果，及因此包含該雜環化合物，或其醫藥上可接受之鹽或異構物之醫藥組成物可使用於與STAT3蛋白質活化相關之疾病之預防或治療。
發明模式
後文中，將利用下列實施例以進一步細節解釋本發明。然而，下列實施例僅意圖輔助對本發明之瞭解，及本發明之保護範圍並非受此所限。
下列實施例中使用的縮寫定義如下。
Figure 108118755-A0202-12-0015-3
Figure 108118755-A0202-12-0016-4
實施例1：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0017-5
將2,4-二氯喹啉(100.0mg，0.50mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(101.0mg，0.50mmol)及Et3N(350.0μL，2.50mmol)添加至DMF(4.0mL)。反應混合物於微波爐(100W，150℃)中反應30分鐘及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：CH2Cl2=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(25.0mg，15%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.27-8.14(m,2H),7.96-7.85(m,1H),7.66(ddd,J=1.1,6.9,8.4Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.47-7.35(m,3H),6.43(s,1H),5.14-5.03(m,1H),3.75-3.63(m,2H),3.19(t,J=6.9Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：328(M+1)
實施例2：N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)-N-羥基甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0017-6
(a)2-氯-N-(4-(羥基胺基)苯乙基)喹啉-4-胺之合成
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(100.0mg，0.30mmol)溶解於CH3CN/CH2Cl2之混合溶劑(4.0mL，3/1體積/體積)，及於室溫將Zn(100.0mg，1.50mmol)及甲酸銨(192.0mg，3.0mmol)添加至其中。反應混合物於25℃攪拌2小時。加水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-(羥基胺基) 苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，53%)。
LC/MS ESI(+)：314(M+1)
(b)N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)-N-羥基甲磺醯胺之合成
將2-氯-N-(4-(羥基胺基)苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.16mmol)溶解於吡啶(1.6mL)，於0℃將MsCl(25.0μL，0.32mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)-N-羥基甲磺醯胺(10.0mg，16%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ=8.04-7.95(m,1H),7.76-7.59(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.33-7.24(m,2H),6.48(s,1H),3.63(t,J=7.2Hz,2H),3.04(t,J=7.2Hz,2H),2.81(s,3H)
LC/MS ESI(+)：392(M+1)
實施例3：4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0018-7
將2,4-二氯喹啉(100.0mg，0.50mmol)，4-(2-胺基乙基)苯磺醯胺(100.0mg，0.50mmol)及Et3N(210.0μL，1.50mmol)添加至DMF(2.5mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應30分鐘及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯磺醯胺(25.0mg，14%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ=8.04-7.95(m,1H),7.86-7.79(m,2H),7.76-7.61(m,2H),7.49-7.40(m,3H),6.52(s,1H),3.66(t,J=7.2Hz,2H),3.12(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：362(M+1)
實施例4：4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)胺基)乙基)苯磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0019-95
(a)4-(2-(苯乙基胺基)乙基)苯磺醯胺之合成
將4-(2-胺基乙基)苯磺醯胺(500.0mg，2.5mmol)及2-苯基乙醛(300.0mg，2.5mmol)溶解於MeOH(25.0mL)，及將NaBH3CN(470.0mg，7.5mmol)添加至其中。反應混合物於25℃攪拌20小時及於減壓下蒸發。殘餘物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，4-(2-(苯乙基胺基)乙基)苯磺醯胺(270.0mg，36%)。
LC/MS ESI(+)：305(M+1)
(b)4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)胺基)乙基)苯磺醯胺之合成
將2,4-二氯喹啉(54.0mg，0.27mmol)，4-(2-(苯乙基胺基)乙基)苯磺醯胺(83.0mg，0.27mmol)及Et3N(110.0μL，0.81mmol)添加至DMF(1.5mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得象牙色固體化合物，4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)胺基)乙 基)苯磺醯胺(2.5mg，2%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.98(dd,J=1.0,8.2Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.42-7.19(m,8H),6.88-6.83(m,1H),4.62(s,2H),3.79-3.64(m,4H),3.05-2.89(m,4H)
LC/MS ESI(+)：466(M+1)
實施例5：2-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0020-96
將4-氯-2-甲基喹啉(200.0mg，1.13mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(230.0mg，1.13mmol)及Et3N(470.0μL，3.39mmol)添加至NMP(3.6mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=2：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色液體化合物，2-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(120.0mg，35%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.26-8.17(m,2H),7.97-7.89(m,1H),7.61(ddd,J=1.5,6.9,8.4Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.32(m,3H),6.41(s,1H),4.89(br s,1H),3.73-3.63(m,2H),3.18(t,J=7.1Hz,2H),2.64(s,3H)
LC/MS ESI(+)：308(M+1)
實施例6：N-(4-胺基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0020-97
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(30.0mg，0.09mmol)溶解於 MeOH(2.0mL)，及將5%鈀/活性碳(3.0mg，10重量/重量%)添加至其中。將氫氣饋入反應混合物，及於室溫攪拌1小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺(121.7mg，81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.93-7.83(m,1H),7.62(ddd,J=1.5,6.9,8.4Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.44-7.34(m,1H),7.09-7.00(m,2H),6.72-6.66(m,2H),6.50-6.41(m,1H),5.12(br s,1H),3.66(br s,2H),3.57-3.47(m,2H),3.00-2.91(m,2H)
LC/MS ESI(+)：298(M+1)
實施例7：N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0021-98
將N-(4-胺基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺(8.0mg，0.03mmol)溶解於吡啶(0.3mL)，及於0℃將MsCl(4.0μL，0.05mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(5.0mg，49%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ=8.05-7.98(m,1H),7.75-7.61(m,2H),7.48-7.40(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.21-7.14(m,2H),6.45(s,1H),3.65-3.59(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.90(s,3H)
LC/MS ESI(+)：376(M+1)
實施例8：2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0022-99
使用2,4-二氯-8-乙基喹啉(200.0mg，0.88mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序而獲得白色固體化合物，2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(20.0mg，6%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.22(d,J=8.7Hz,2H),7.53(t,J=4.3Hz,1H),7.43-7.35(m,4H),6.48(s,1H),5.02(br s,1H),3.68-3.64(m,2H),3.22-3.15(m,4H),1.34(t,J=7.4Hz,3H)
LC/MS ESI(+)：356(M+1)
實施例9：2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0022-101
使用2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(200.0mg，0.88mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序而獲得白色固體化合物，2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(20.0mg，6%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.22(d,J=8.7Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.30(m,3H),6.76(s,1H),6.47(s,1H),4.88-4.84(m,1H),3.88(s,3H),3.71-3.64(m,2H),3.19(t,J=7.4Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：358(M+1)
實施例10：2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0023-15
使用2,4-二氯-8-甲氧基喹啉(200.0mg，0.88mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序而獲得白色固體化合物，2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(15.0mg，5%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.21(d,J=8.7Hz,2H),7.43-7.32(m,3H),7.08-7.02(m,2H),6.52(s,1H),5.04(br s,1H),4.03(s,3H),3.70-3.63(m,2H),3.18(t,J=6.8Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：358(M+1)
實施例11：N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0023-102
(a)N-(4-胺基苯乙基)-2-氯-6-甲氧基喹啉-4-胺之合成
將2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.11mmol)溶解於MeOH(2.0mL)，及將5%鈀/活性碳(4mg，10重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌2小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色化合物，N-(4-胺基苯乙基)-2-氯-6-甲氧基喹啉-4-胺(12.2mg，32%)。
LC/MS ESI(+)：328(M+1)
(b)N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-2-氯-6-甲氧基喹啉-4-胺(12.2mg，0.04mmol)溶解於吡啶(3.0mL)，及於0℃將MsCl(6.0μL，0.07mmol)徐緩添加至其 中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(9.0mg，60%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.61(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.43(br s,1H),7.32-7.26(m,3H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),6.42(s,1H),3.87(s,3H),3.54-3.47(m,2H),2.96-2.90(m,5H)
LC/MS ESI(+)：406(M+1)
實施例12：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0024-103
使用2,4-二氯-7-(三氟甲氧基)喹啉(200.0mg，0.71mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(60.0mg，21%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.33(d,J=9.3Hz,1H),8.17(d,J=8.7Hz,2H),7.80(br s,1H),7.61-7.57(m,3H),7.51-7.47(m,1H),6.58(s,1H),3.66-3.60(m,2H),3.12(t,J=6.9Hz,2H), LC/MS ESI(+)：412(M+1)
實施例13：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0024-17
使用2,4-二氯-5-(三氟甲氧基)喹啉(115.0mg，0.41mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯 乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(49.0mg，29%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.18(d,J=8.7Hz,2H),7.74-7.66(m,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),7.42-7.39(m,1H),6.96(br s,1H),6.68(s,1H),3.70-3.63(m,2H),3.14(t,J=6.9Hz,2H),.
LC/MS ESI(+)：412(M+1)
實施例14：2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0025-19
將2,4-二氯-6-氟喹啉(200.0mg，0.93mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(188.0mg，0.93mmol)及Et3N(390.0μL，2.79mmol)添加至NMP(3.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(45.0mg，14%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.27-8.17(m,2H),7.96-7.86(m,1H),7.49-7.36(m,3H),7.17(dd,J=2.7,9.5Hz,1H),6.49(s,1H),4.91(t,J=4.8Hz,1H),3.73-3.63(m,2H),3.19(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：346(M+1)
實施例15：2-氯-8-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0025-20
將2,4-二氯-8-甲基喹啉(200.0mg，0.94mmol)，2-(4-硝基苯基)乙 -1-胺鹽酸鹽(188.0mg，0.94mmol)及Et3N(390.0μL，2.82mmol)添加至NMP(3.1mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-8-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(10.0mg，3%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.26-8.15(m,2H),7.56-7.48(m,1H),7.45-7.28(m,4H),6.48(s,1H),5.05(t,J=5.3Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.18(t,J=6.9Hz,2H),2.72(s,3H)
LC/MS ESI(+)：342(M+1)
實施例16：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸乙酯之合成
Figure 108118755-A0202-12-0026-104
2,4-二氯喹啉-6-羧酸乙酯(200.0mg，0.74mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(150.0mg，0.74mmol)及Et3N(310.0μL，2.22mmol)添加至NMP(2.5mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸乙酯(30.0mg，10%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.89(d,J=1.5Hz,1H),8.21-8.06(m,4H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),6.60(s,1H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),3.64(q,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=7.2Hz,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)
LC/MS ESI(+)：400(M+1)
實施例17：N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0027-105
將4-氯喹啉(300.0mg，1.83mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(371.0mg，1.83mmol)及Et3N(760.0μL，5.49mmol)添加至NMP(6.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(5.0mg，1%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.45-8.37(m,1H),8.22-8.12(m,3H),7.77(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),7.65-7.56(m,3H),7.41(ddd,J=1.1,7.0,8.3Hz,1H),7.25(t,J=5.5Hz,1H),6.55(d,J=5.3Hz,1H),3.58(q,J=6.9Hz,2H),3.13(t,J=7.2Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：294(M+1)
實施例18：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0027-106
將2,4-二氯喹唑啉(100.0mg，0.50mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(102.0mg，0.50mmol)溶解於THF(5.0mL)及冷卻至0℃，及將Et3N(140.0μL，1.0mmol)添加至其中。反應混合物於25℃攪拌5小時及於減壓下蒸發。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸 發而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(50.0mg，30%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.20(d,J=8.8Hz,2H),7.84-7.71(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.51-7.40(m,3H),6.05-5.93(m,1H),4.00(q,J=6.9Hz,2H),3.19(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：329(M+1)
實施例19：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0028-107
將2,4-二氯喹啉-6-磺醯胺(200.0mg，0.72mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(146.0mg，0.72mmol)及Et3N(302.0μL，2.17mmol)添加至NMP(4.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：CH2Cl2=1：2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-磺醯胺(4.0mg，1%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=8.19-8.11(m,3H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),7.81-7.72(m,3H),7.61-7.56(m,3H),7.37(d,J=8.7Hz,2H),7.30(s,1H),3.73-3.66(m,2H),3.12-3.04(m,4H),2.79(t,J=6.7Hz,2H),.
LC/MS ESI(+)：556(M+1)
實施例20：2-氯-N-(4-亞硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0028-24
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(135.0mg，0.41mmol)溶解於MeOH(4.0mL)，及將5%鈀/活性碳(13mg，10重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌3小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-亞硝基苯乙基)喹啉-4-胺(2.3mg，2%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.20-8.14(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.73-7.58(m,5H),7.42(d,J=0.8Hz,1H),6.52(s,1H),3.71-3.56(m,2H),3.17-3.08(m,2H)
LC/MS ESI(+)：312(M+1)
實施例21：N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0029-108
(a)N-(4-胺基苯乙基)-6-氟喹啉-4-胺之合成
將2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.14mmol)溶解於MeOH(2.0mL)，及將5%鈀/活性碳(5mg，10重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌1小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)-6-氟喹啉-4-胺(30.0mg，76%)。
LC/MS ESI(+)：282(M+1)
(b)N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-6-氟喹啉-4-胺(30.0mg，0.11mmol)溶解於吡 啶(1.1mL)，及於26℃將MsCl(17.0μL，0.21mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(12.0mg，31%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.82-9.70(m,1H),8.54(d,J=5.7Hz,1H),8.32(d,J=11.1Hz,1H),8.03(dd,J=5.7,9.2Hz,2H),7.82-7.69(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.26(d,J=8.4Hz,2H),6.76(d,J=5.7Hz,1H),3.74-3.64(m,2H),3.14-3.01(m,5H)
LC/MS ESI(+)：360(M+1)
實施例22：N-(4-(2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0030-109
使用2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(50.0mg，0.14mmol)作起始物料，進行與實施例21之相同合成程序，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(15.0mg，27%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.67-9.56(m,1H),8.07(dd,J=2.5,10.9Hz,1H),7.76(dd,J=5.7,9.2Hz,1H),7.62-7.44(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.14(d,J=8.0Hz,2H),6.48(s,1H),3.51(q,J=6.2Hz,2H),2.99-2.88(m,5H)
LC/MS ESI(+)：394(M+1)
實施例23：N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0030-110
使用2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(50.0mg，0.14mmol)作起始物料，進行與實施例21之相同合成程序，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(10.0mg，17%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.66-9.56(m,1H),8.83(t,J=5.5Hz,1H),8.22(d,J=8.0Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.53(dt,J=1.1,7.6Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.17-7.10(m,2H),3.78-3.65(m,2H),2.98-2.87(m,5H)LC/MS ESI(+)：377(M+1)
實施例24：N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0031-29
(a)N-(4-胺基苯乙基)-2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺之合成
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(52.0mg，0.13mmol)溶解於MeOH(4.0mL)，及將5%鈀/活性碳(8mg，15重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌2小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)-2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(9.0mg，18%)。
LC/MS ESI(+)：382(M+1)
(b)N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(9.0mg，0.11mmol)溶解於吡啶(1.5mL)，及於26℃將MsCl(4.0μL，0.05mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾 燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(EtOAc)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(7.9mg，73%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.06(d,J=9.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.27-7.18(m,6H),6.81(br s,1H),6.38(s,1H),3.57-3.50(m,2H),3.03(t,J=7.3Hz,2H),2.93(s,3H)
LC/MS ESI(+)：460(M+1)
實施例25：N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0032-111
(a)N-(4-胺基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺之合成
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(52.0mg，0.13mmol)溶解於MeOH(4.0mL)，及將5%鈀/活性碳(8mg，15重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌2小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(28.9mg，66%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)
(b)N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(28.9mg，0.08mmol)溶解於吡啶(3.0mL)，及於24℃將MsCl(13.0μL，0.16mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH =20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(9.3mg，26%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.62(s,1H),8.43(d,J=5.4Hz,1H),8.35(d,J=9.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.27(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),6.57(d,J=5.5Hz,1H),3.66-3.46(m,2H),2.95-2.90(m,5H),LC/MS ESI(+)：426(M+1)
實施例26：N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0033-33
使用2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(49.0mg，0.12mmol)作起始物料，進行與實施例24之相同合成程序，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(17.3mg，32%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.29-7.19(m,5H),6.58(br s,1H),6.42(s,1H),6.33(s,1H),3.57-3.50(m,2H),3.07-3.00(m,5H)
LC/MS ESI(+)：460(M+1)
實施例27：N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0033-112
使用2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺(49.0mg，0.12mmol)作起始物料，進行與實施例25之相同合成程序，獲得白色固體化合物， N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(11.7mg，23%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.63(s,1H),8.45(d,J=5.4Hz,1H),7.80(d,J=7.3Hz,1H),7.63(t,J=8.4Hz,1H),7.37-7.27(m,3H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),6.66(d,J=5.6Hz,1H),6.60(br s,1H),3.55-3.48(m,2H),2.97-2.93(m,5H)
LC/MS ESI(+)：426(M+1)
實施例28：2-氯-6-(N-嗎啉基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
Figure 108118755-A0202-12-0034-113
使用4-(2,4-二氯喹啉-6-基)嗎啉(70.0mg，0.25mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序，獲得白色固體化合物，2-氯-6-(N-嗎啉基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(4.0mg，3%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=11.70(br s,1H),8.17(d,J=8.6Hz,2H),7.64-7.49(m,5H),7.35(s,1H),6.48(s,1H),3.80-3.77(m,4H),3.65-3.57(m,2H),3.26-3.21(m,4H),3.11(t,J=7.5Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：413(M+1)
實施例29：2-氯-5-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0034-34
將2,4-二氯-5-氟喹啉(160.0mg，0.74mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(151.0mg，0.74mmol)及Et3N(310.0μL，2.22mmol)添加至DMA(2.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過 濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-5-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(130.0mg，50%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.23-8.12(m,2H),7.68-7.48(m,4H),7.30-7.08(m,2H),6.58(s,1H),3.69-3.56(m,2H),3.11(t,J=6.9Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：346(M+1)
實施例30：2-氯-7-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0035-114
將2,4-二氯-7-氟喹啉(300.0mg，1.40mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(283.0mg，1.40mmol)及Et3N(585.0μL，4.20mmol)添加至DMA(3.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-7-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(160.0mg，33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.32-8.22(m,1H),8.21-8.12(m,2H),7.71(t,J=5.5Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.48-7.33(m,2H),6.52(s,1H),3.69-3.54(m,2H),3.11(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：346(M+1)
實施例31：2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0035-38
將2,4-二氯-8-氟喹啉(130.0mg，0.60mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(123.0mg，0.60mmol)及Et3N(250.0μL，1.80mmol)添加至DMA(1.5mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(70.0mg，33%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.21-8.13(m,2H),8.03-7.95(m,1H),7.73(t,J=5.5Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.56-7.37(m,2H),6.64-6.56(m,1H),3.70-3.56(m,2H),3.12(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：346(M+1)
實施例32：2,6-二氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0036-39
將2,4,6-三氯喹啉(300.0mg，1.29mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(261.0mg，1.29mmol)及Et3N(540.0μL，3.87mmol)添加至DMA(3.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2,6-二氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(180.0mg，38%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.35(d,J=1.5Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.77-7.64(m,3H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),6.60-6.49(m,1H),3.61(q,J=6.5Hz, 2H),3.12(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：362(M+1)
實施例33：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-6-苯氧基喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0037-115
將2,4-二氯-6-苯氧基喹啉(300.0mg，1.04mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(210.0mg，1.04mmol)及Et3N(435.0μL，3.12mmol)添加至DMA(3.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-6-苯氧基喹啉-4-胺(60.0mg，14%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.20-8.11(m,2H),7.97-7.89(m,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.47(t,J=5.3Hz,1H),7.43-7.34(m,3H),7.19-7.09(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.51(s,1H),3.63-3.52(m,2H),3.14-3.04(m,2H)
LC/MS ESI(+)：420(M+1)
實施例34：(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(苯基)甲酮之合成
Figure 108118755-A0202-12-0037-40
將(2,4-二氯喹啉-6-基)(苯基)甲酮(210.0mg，0.70mmol)，2-(4-硝 基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(141.0mg，0.70mmol)及Et3N(293.0μL，2.10mmol)添加至DMA(2.5mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色固體化合物，(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(苯基)甲酮(30.0mg，10%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.70-8.58(m,1H),8.21-8.11(m,2H),8.00(s,1H),7.96-7.87(m,1H),7.83-7.75(m,3H),7.74-7.66(m,1H),7.62-7.50(m,4H),6.63(s,1H),3.62(d,J=5.7Hz,2H),3.09(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：432(M+1)
實施例35：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-醇之合成
Figure 108118755-A0202-12-0038-116
(a)2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
將2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(500.0mg，2.19mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(444.0mg，2.19mmol)及Et3N(916.0μL，6.57mmol)添加至DMA(4.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(160.0mg，20%)。
LC/MS ESI(+)：358(M+1)
(b)2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-醇之合成
將2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(95.0mg，0.27mmol)溶解於CH2Cl2(2.7mL)，及於23℃將1M BBr3溶解於其中的CH2Cl2(0.8mL，0.80mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於23℃攪拌3小時，及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得象牙色固體化合物，2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-醇(30.0mg，32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.96-9.69(m,1H),8.23-8.09(m,2H),7.57(dd,J=8.8,11.4Hz,3H),7.43-7.32(m,1H),7.22(dd,J=2.7,9.2Hz,2H),6.37(s,1H),3.64-3.50(m,2H),3.11(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：344(M+1)
實施例36：N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0039-117
將4-氯喹唑啉(100.0mg，0.61mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(246.0mg，1.22mmol)溶解於EtOH(3.0mL)及冷卻至0℃，及將Et3N(425.0μL，3.05mmol)添加至其中。反應混合物於80℃攪拌5小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(40.0mg，22%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.52-8.45(m,1H),8.39(t,J=5.3Hz,1H),8.22-8.13(m,3H),7.80-7.72(m,1H),7.71-7.65(m,1H),7.61-7.45(m,3H),3.82(q,J=6.7Hz,2H),3.13(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：295(M+1)
實施例37：2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯之合成
Figure 108118755-A0202-12-0040-118
將2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-酚(25.0mg，0.07mmol)及2-溴乙酸乙酯(24.0μL，0.22mmol)溶解於丙酮(2.0mL)，及於22℃將K2CO3(30.0mg，0.22mmol)添加至其中。反應混合物於75℃攪拌3小時，及於減壓下蒸餾。藉由加水結束反應，及反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色固體化合物，2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(30.0mg，95%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.17(d,J=8.8Hz,2H),7.69-7.54(m,4H),7.47-7.31(m,2H),6.51-6.45(m,1H),4.87(s,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),3.61(q,J=6.7Hz,2H),3.11(t,J=7.1Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)
LC/MS ESI(+)：430(M+1)
實施例38：N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0040-45
使用N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(40.0mg，0.14mmol)作起始物料，進行與實施例21之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(30.0mg，64%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.74-9.47(m,1H),8.51-8.44(m,1H),8.37(t, J=5.9Hz,1H),8.20(d,J=7.6Hz,1H),7.82-7.60(m,2H),7.55-7.44(m,1H),7.29-7.18(m,2H),7.16-7.08(m,2H),3.79-3.66(m,2H),2.98-2.88(m,5H)
LC/MS ESI(+)：343(M+1)
實施例39：2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0041-47
將2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-酚(15.0mg，0.04mmol)及2-溴乙醯胺(18.0mg，0.22mmol)溶解於丙酮(2.0mL)，及於室溫將K2CO3(18.0mg，0.13mmol)添加至其中。反應混合物於80℃攪拌3小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色固體化合物，2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺(5.0mg，28%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.71-7.31(m,7H),6.52-6.41(m,1H),4.52(s,2H),3.66-3.54(m,2H),3.20-3.05(m,3H)
LC/MS ESI(+)：401(M+1)
實施例40：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸之合成
Figure 108118755-A0202-12-0041-119
將2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸乙酯(27.5mg，0.07mmol)溶解於EtOH(6.0mL)，及將1N NaOH水性溶液(83.0μL)添加至其中。反應混合物於24℃攪拌48小時。水性溶液層係藉由1N HCl水性溶液酸化(pH=3)，及 以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾而獲得白色固體化合物，2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸(25.0mg，97%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=13.13(s,1H),8.90(s,1H),8.19-8.09(m,4H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),6.58(s,1H),3.66-3.60(m,2H),3.13(t,J=6.9Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：372(M+1)
實施例41：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0042-48
將2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸(16.0mg，0.04mmol)、NH4Cl(9.2mg，0.17mmol)、EDC(33.0mg，0.17mmol)及HOBT(23.0mg，0.17mmol)溶解於DMF(1.0mL)，及將DIPEA(75.0μL，0.43mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌15小時。藉由加水結束反應，及反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=10：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯胺(3.6mg，23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.75(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,2H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),6.56(s,1H),3.67-3.60(m,2H),3.14(t,J=7.2Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：371(M+1)
實施例42：(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(N-嗎啉基)甲酮之合成
Figure 108118755-A0202-12-0042-120
將2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸(40.0mg，0.11mmol)、嗎啉(11.0μL，0.13mmol)、EDC(31.0mg，0.15mmol)及HOBT(21.0mg，0.15mmol)溶解於DMF(2.0mL)，及將DIPEA(56.0μL，0.32mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌15小時。藉由加水結束反應，及反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(N-嗎啉基)甲酮(20.0mg，42%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.27(s,1H),8.16(d,J=8.7Hz,2H),7.70-7.57(m,5H),6.57(s,1H),3.75-3.52(m,10H),3.12(t,J=6.7Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：441(M+1)
實施例43：2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸之合成
Figure 108118755-A0202-12-0043-51
將2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(30.0mg,0.07mmol)溶解於EtOH(5.0mL)，及於23℃將1N NaOH溶液(0.21ml,0.21mmol)添加至其中。反應混合物於23℃攪拌3小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸(15.0mg，53%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=13.39-13.07(m,1H),8.18(d,J=8.8Hz,2H), 7.70-7.55(m,4H),7.51-7.27(m,2H),6.51-6.40(m,1H),4.86-4.70(m,2H),3.68-3.53(m,2H),3.20-3.03(m,2H)
LC/MS ESI(+)：402(M+1)
實施例44：2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯肼之合成
Figure 108118755-A0202-12-0044-121
將2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸(40.0mg，0.11mmol)、無水肼(4.0μL，0.13mmol)、EDC(31.0mg，0.15mmol)及HOBT(21.0mg，0.15mmol)溶解於DMF(2.0mL)，及將DIPEA(56.0μL，0.32mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌15小時。藉由加水結束反應，及反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=10：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯肼(41.0mg，98%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.77(s,1H),8.70(s,1H),8.17(d,J=8.7Hz,2H),8.01(d,J=8.7Hz,1H),7.94(s,1H),7.70(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),6.56(s,1H),4.57(br s,2H),3.67-3.60(m,2H),3.13(t,J=7.2Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：386(M+1)
實施例45：N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0044-54
使用2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.14mmol)作起始物料，進行與實施例21之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(8.0mg，18%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.74-9.49(m,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.57-7.49(m,1H),7.43(ddd,J=1.5,7.8,11.3Hz,1H),7.28-7.17(m,3H),7.17-7.09(m,2H),7.05(s,1H),3.59(q,J=6.6Hz,2H),2.97-2.81(m,5H)
LC/MS ESI(+)：394(M+1)
實施例46：N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0045-55
(a)N-(4-胺基苯乙基)-8-氟喹啉-4-胺之合成
將2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(40.0mg，0.12mmol)溶解於MeOH(2.0mL)，及將5%鈀/活性碳(5mg，12重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌1小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)-8-氟喹啉-4-胺(20.0mg，59%)。
LC/MS ESI(+)：282(M+1)
(b)N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-8-氟喹啉-4-胺(17.0mg，0.06mmol)溶解於吡啶(1.0mL)，及於25℃將MsCl(10.0μL，0.12mmol)徐緩添加至其中。反應結束之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(15.0mg，69%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.62(br s,1H),7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.47- 7.41(m,1H),7.39-7.23(m,4H),7.18-7.04(m,3H),6.86-6.77(m,1H),3.59(q,J=6.7Hz,2H),2.97-2.83(m,5H)
LC/MS ESI(+)：360(M+1)
實施例47：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0046-122
將2,6-二氯-9H-嘌呤(100.0mg，0.53mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(107.0mg，0.53mmol)溶解於THF(3.0mL)及DMSO(2ml)，及於22℃將Et3N(148.0μL，1.06mmol)添加至其中。反應混合物於22℃攪拌3小時，及於減壓下蒸餾。於添加二氯甲烷及水之後，殘餘物經攪拌。所得固體經過濾及乾燥獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺(42.0mg，25%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.45-8.28(m,1H),8.20-8.09(m,4H),7.55(d,J=8.0Hz,2H),3.70(br s,2H),3.07(t,J=6.9Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：319(M+1)
實施例48：N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0046-123
將4-氯-2-(三氟甲基)喹唑啉(100.0mg，0.43mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(87.0mg，0.43mmol)溶解於iPrOH(4.0mL)及冷卻至0℃，及將Et3N(180.0μL，1.29mmol)添加至其中。反應混合物於23℃攪拌5小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉 -4-胺(50.0mg，32%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.96(br s,1H),8.34-8.26(m,1H),8.19-8.10(m,2H),7.93-7.80(m,2H),7.68(ddd,J=1.3,6.8,8.3Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),3.85(t,J=6.7Hz,2H),3.14(t,J=6.9Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：363(M+1)
實施例49：N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0047-59
將4-氯-2-(三氟甲基)喹啉(100.0mg，0.43mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(87.0mg，0.43mmol)及Et3N(180.0μL，1.29mmol)添加至NMP(1.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺(35.0mg，23%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.28(d,J=8.4Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.84-7.69(m,2H),7.64-7.52(m,3H),6.79-6.69(m,1H),3.76-3.65(m,2H),3.15(t,J=6.9Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：362(M+1)
實施例50：2-氟-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0047-58
將6-氯-2-氟-9H-嘌呤(100.0mg，0.58mmol)及2-(4-硝基苯基)乙- 1-胺鹽酸鹽(117.0mg，0.58mmol)溶解於iPrOH(4.0mL)，及於室溫將Et3N(240.0μL，1.74mmol)添加至其中。反應混合物於60℃攪拌15小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氟-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺(10.0mg，6%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=13.30-12.60(m,1H),8.32(br s,1H),8.22-8.03(m,3H),7.53(s,2H),3.71(d,J=6.5Hz,2H),3.07(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：303(M+1)
實施例51：N 2-甲基-N 4-(4-硝基苯乙基)喹啉-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
Figure 108118755-A0202-12-0048-62
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(11.0mg，0.03mmol)及2M甲基胺(0.3ml，0.6mmol)添加至無水1,4-二氧雜環己烷(1.0mL)。反應混合物於微波爐(100W，180℃)中反應2小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=20：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N 2-甲基-N 4-(4-硝基苯乙基)喹啉-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽(10.8mg，74%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=11.74(s,1H),8.20-8.11(m,3H),7.70-7.58(m,4H),7.42-7.31(m,1H),6.55(s,1H),5.83(s,1H),3.64-3.58(m,2H),3.12(t,J=6.6Hz,2H),3.00(s,3H)
LC/MS ESI(+)：323(M+1)
實施例52：N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0049-63
(a)N-(4-胺基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺(34.0mg，0.09mmol)溶解於MeOH(1.5mL)，及將阮尼鎳(34mg，100重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌4小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸發。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(MeOH：CH2Cl2=1：30)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺(30.0mg，97%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)
(b)N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺(30.0mg，0.09mmol)溶解於吡啶(4.0mL)，及於21℃將MsCl(14.0μL，0.18mmol)徐緩添加至其中。經3小時後，反應結束，及反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=2：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(30.0mg，81%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.63(s,1H),8.25(d,J=8.3Hz,1H),7.89(d,J=7.8Hz,1H),7.81-7.71(m,2H),7.57(t,J=7.1Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.13(d,J=8.4Hz,2H),6.75(s,1H),3.62-3.56(m,2H),2.98-2.92(m,5H)
LC/MS ESI(+)：410(M+1)
實施例53：N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0050-64
使用N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺(60.0mg，0.16mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(50.0mg，68%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.62(s,1H),8.94(s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.67(t,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),7.12(d,J=8.4Hz,2H),3.79-3.72(m,2H),2.97-2.92(m,5H)
LC/MS ESI(+)：411(M+1)
實施例54：6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0050-124
(a)6-溴-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
將6-溴-4-氯喹唑啉(200.0mg，0.82mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(182.0mg，0.90mmol)溶解於iPrOH(4.0mL)，及於室溫將Et3N(170.0μL，1.23mmol)添加至其中。反應混合物於20℃攪拌15小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。於添加二氯甲烷及水之後，殘餘物經攪拌。所得固體經過濾及乾燥獲得象牙色固體化合物，6-溴-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(210.0mg，69%)。
LC/MS ESI(+)：373(M+1)
(b)6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
將(2,4-二氯苯基)硼酸(31.0mg，0.16mmol)及6-溴-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(50.0mg，0.13mmol)溶解於DME/H2O之混合溶劑(0.92mL，4/1體積/體積)，及將Pd(PPh3)4(31.0mg，0.03mmol)及Na2CO3(43.0mg，0.40mmol)添加至其中。反應混合物於80℃攪拌3小時，冷卻至室溫，及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色固體化合物，6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(15.0mg，26%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.74(s,1H),8.23-8.13(m,2H),7.98-7.88(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.28(m,2H),5.88-5.74(m,1H),3.99(d,J=6.5Hz,2H),3.19(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：439(M+1)
實施例55：2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0051-125
(a)2,4-二氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉之合成
將2’,4’-二氯-[1,1’-聯苯]-4-胺(1.5g，6.3mmol)及丙二酸(1.0g，9.4mmol)溶解於磷醯氯(15.0mL)。反應混合物於100℃攪拌5小時，及冷卻至室溫。添加冰水後，反應混合物藉由飽和碳酸氫鈉溶液中和。此時，白色固體經生成及過濾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：CH2Cl2=1：4)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2,4-二氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉(483.0mg，22%)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1)
(b)2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
將2,4-二氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉(300.0mg，0.87mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(177.0mg，0.87mmol)及Et3N(364.0μL，2.61mmol)添加至NMP(3.0mL)。反應混合物於微波爐(50W，100℃)中反應1小時及冷卻至室溫。於添加冰水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及過濾。於減壓下獲得的殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(1.2mg，0.3%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.74(s,1H),8.22-8.13(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.54(d,J=1.9Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.29(m,2H),5.86-5.74(m,1H),3.99(q,J=6.9Hz,2H),3.19(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：472(M+1)
實施例56：N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0052-126
使用6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(35.0mg，0.08mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(10.0mg，23%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.72(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.82-7.75(m,1H),.64-7.58(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.40-7.31(m,2H),7.30-7.24(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.34-6.27(m,1H),5.79-5.70(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.08-2.94(m,5H)
LC/MS ESI(+)：487(M+1)
實施例57：N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0053-127
使用2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(200.0mg，0.42mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(45.0mg，20%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=7.99-7.88(m,1H),7.68(dd,J=1.7,8.6Hz,1H),7.55(dd,J=1.9,9.5Hz,2H),7.41-7.15(m,6H),6.52-6.46(m,1H),6.41(s,1H),5.18-5.09(m,1H),3.66-3.53(m,2H),3.10-2.97(m,5H)
LC/MS ESI(+)：520(M+1)
實施例58：2-氯-N-(4-(甲基磺醯胺基)苄基)喹啉-4-甲醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0053-128
使用2-氯-N-(4-硝基苄基)喹啉-4-甲醯胺(90.0mg，0.26mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-(甲基磺醯胺基)苄基)喹啉-4-甲醯胺(10.0mg，34%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.72(s,1H),9.40(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.93-7.83(m,1H),7.77-7.67(m,2H),7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),4.51(d,J=5.7Hz,2H),2.97(s,3H)
LC/MS ESI(+)：390(M+1)
實施例59：N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0054-70
(a)1-(2-疊氮基-1,1-二氟乙基)-4-硝基苯之合成
將2-疊氮基-1-(4-硝基苯基)乙-1-酮(2.59g，12.6mmol)溶解於CH2Cl2(50.0mL)，及於-20℃將DAST(3.29mL，25.1mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於-20℃攪拌5日。於添加飽和碳酸氫鈉水性溶液以結束反應之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：CH2Cl2=2：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色油化合物，1-(2-疊氮基-1,1-二氟乙基)-4-硝基苯(1.60g，56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.33(d,J=8.3Hz,2H),7.72(d,J=8.3Hz,2H),3.77(t,J=12.8Hz,2H)
(b)2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙-1-胺之合成
將1-(2-疊氮基-1,1-二氟乙基)-4-硝基苯(1.60g，7.0mmol)溶解於THF(40.0mL)，及於25℃將PPh3(2.58g，9.8mmol)及H2O(20ml)徐緩添加至 其中。反應混合物於50℃攪拌3日。於添加1N HCl水性溶液以結束反應之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(MeOH：CH2Cl2=1：40)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得橙色固體化合物，2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙-1-胺(933.0mg，66%)。
LC/MS ESI(+)：203(M+1)
(c)N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺之合成
使用2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙-1-胺(61.0mg，0.30mmol)及4-氯喹唑啉(50.0mg，0.30mmol)作起始物料，進行與實施例5之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(3.1mg，3%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.59(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,2H),7.92-7.71(m,5H),7.58-7.49(m,1H),5.99(t,J=5.5Hz,1H),4.60-4.43(m,2H)
LC/MS ESI(+)：331(M+1)
實施例60：1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0055-71
(a)N-(4-胺基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(118.0mg，0.40mmol)溶解於MeOH(4.0mL)，及將阮尼鎳(59mg，50重量/重量%)添加至其中。反應混合物被饋入以氫氣，及於室溫攪拌3小時。反應混合物經以西萊特過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(MeOH：CH2Cl2=1：20)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)喹唑啉-4-胺(30.0mg，28%)。
LC/MS ESI(+)：265(M+1)
(b)1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)喹唑啉-4-胺(30.0mg，0.11mmol)溶解於CH2Cl2(2.3mL)，及於0℃將無水三氟甲烷磺酸(27.9μL，0.17mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於反相二氧化矽上藉由管柱層析術(CH3CN：H2O=30：70)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(29.2mg，65%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=10.09-9.89(m,1H),8.87(s,1H),8.44-8.32(m,1H),8.07-7.96(m,1H),7.81-7.71(m,2H),7.33-7.23(m,2H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),3.98-3.86(m,2H),3.06-2.94(m,3H)
LC/MS ESI(+)：397(M+1)
實施例61：6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0056-72
將4-氯-6-氟喹唑啉(200.0mg，1.10mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(222.0mg，1.10mmol)溶解於iPrOH(5.5mL)及冷卻至0℃，及將Et3N(457.0μL，3.30mmol)添加至其中。反應混合物於100℃攪拌15小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(CH2Cl2：MeOH=30：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(270.0mg，78%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=8.48(s,1H),8.39-8.30(m,1H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),8.09-8.00(m,1H),7.80-7.62(m,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),3.82(q,J=6.9Hz,2H),3.19-3.06(m,2H)
LC/MS ESI(+)：313(M+1)
實施例62：N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0057-76
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)異喹啉(30.0mg，0.12mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(48.0mg，0.24mmol)溶解於MeOH(2.0mL)，及於室溫將Et3N(33.0μL，0.24mmol)添加至其中。反應混合物於20℃攪拌30分鐘，及將氧化銅(I)(42.0mg，0.12mmol)添加至其中。反應混合物於20℃攪拌5小時，及於減壓下蒸餾。殘餘物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物於胺二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：2)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得黃色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺(10.0mg，28%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.80-8.69(m,1H),8.21(d,J=8.4Hz,2H),8.04-7.90(m,2H),7.73-7.57(m,3H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),4.22(br s,1H),3.70(q,J=6.5Hz,2H),3.31-3.14(m,2H)
LC/MS ESI(+)：294(M+1)
實施例63：N-(4-(2-(異喹啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0057-74
使用N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺(20.0mg，0.07mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得象牙色固體化合物，N-(4-(2-(異喹啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(5.0mg，21%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=8.76-8.69(m,1H),7.96-7.89(m,2H),7.71-7.56(m,3H),7.33-7.19(m,5H),4.32-4.22(m,1H),3.66-3.56(m,2H),3.13-3.00(m,5H)
LC/MS ESI(+)：342(M+1)
實施例64：N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0058-129
使用6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺(60.0mg，0.19mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(63.0mg，94%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.62(s,1H),8.53-8.44(m,1H),8.33(t,J=5.3Hz,1H),8.12-8.00(m,1H),7.81-7.61(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.18-7.08(m,2H),3.80-3.65(m,2H),2.93(s,5H)
LC/MS ESI(+)：361(M+1)
實施例65：2-(4-硝基苯基)-N-(喹唑啉-4-基)乙醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0058-78
將喹唑啉-4-胺(30.0mg，0.21mmol)及2-(4-硝基苯基)乙醯氯(41.0mg，0.21mmol)溶解於甲苯(2.1mL)，及於100℃迴流攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，及於減壓下蒸餾。殘餘物以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以 硫酸鈉乾燥，及於減壓下蒸餾。殘餘物於二氧化矽上藉由管柱層析術(n-Hex：EtOAc=1：1)純化。含產物之分液經收集及蒸發而獲得白色固體化合物，2-(4-硝基苯基)-N-(喹唑啉-4-基)乙醯胺(3.0mg，5%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ=11.22-11.11(m,1H),9.02(s,1H),8.31-8.18(m,3H),8.02-7.91(m,2H),7.75-7.63(m,1H),7.76-7.62(m,2H),4.25(s,2H)
LC/MS ESI(+)：309(M+1)
實施例66：N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0059-130
使用N-(4-硝基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100.0mg，0.33mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(70.0mg，61%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.60(s,1H),8.49-8.40(m,1H),8.12-8.03(m,1H),7.99-7.88(m,1H),7.36(d,J=5.3Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),7.16-7.07(m,2H),3.75-3.62(m,2H),2.99-2.84(m,5H)
LC/MS ESI(+)：349(M+1)
實施例67：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0059-79
將2,4-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(170.0mg，0.85mmol)及2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(172.0mg，0.85mmol)溶解於iPrOH(8.5mL)，及於室溫將Et3N(250.0μL，1.80mmol)添加至其中。反應混合物於21℃攪拌5小時，及於減壓下蒸餾。於添加二氯甲烷及水之後，殘餘物經攪拌。所得固體經過濾及乾燥 而獲得白色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺(250.0mg，89%)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.15(t,J=5.3Hz,1H),8.97(d,J=2.7Hz,1H),8.71-8.61(m,1H),8.20-8.12(m,2H),7.62-7.52(m,3H),3.86-3.74(m,2H),3.17-3.06(m,2H)
LC/MS ESI(+)：330(M+1)
實施例68：N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0060-82
使用N-(4-硝基苯乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(110.0mg，0.41mmol)作起始物料，進行與實施例52之相同合成程序而獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(80.0mg，53%：2步驟)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.76-9.47(m,1H),8.36(s,1H),8.14-8.00(m,1H),7.63-7.50(m,2H),7.26-7.17(m,2H),7.16-7.06(m,2H),3.75-3.61(m,2H),3.01-2.81(m,5H)
LC/MS ESI(+)：349(M+1)
實施例69：N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0060-131
(a)N-(4-硝基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺之合成
將7-氯噻唑并[5,4-d]嘧啶(100.0mg，0.58mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(118.0mg，0.58mmol)及Et3N(244.0μL，1.75mmol)添加至i-PrOH(5.8mL)。反應混合物於室溫攪拌22小時。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯 萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得黃色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(124.0mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.25(s,1H),8.42(s,2H),8.16(d,J=8.7Hz,2H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),3.81(q,J=6.8Hz,2H),3.11(t,J=7.1Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：302(M+1)
(b)N-(4-胺基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(50.0mg，0.17mmol)溶解於CH3OH：H2O之混合溶劑(1.6mL，10/1體積/體積)，及於室溫將Zn(108.0mg，1.66mmol)及氯化銨(44.4mg，0.83mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌2小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-胺基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(36.5mg，80%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.17(s,1H),8.35(s,1H),8.23(br t,J=5.7Hz,1H),6.86-6.80(m,J=8.1Hz,2H),6.44-6.39(m,J=8.2Hz,2H),4.82(s,2H),3.61-3.51(m,2H),2.71-2.61(m,2H)
LC/MS ESI(+)：272(M+1)
(c)N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-胺(37.5mg，0.10mmol)溶解於吡啶(1.0mL)，及於0℃將MsCl(11.8μL，0.15mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於室溫攪拌2小時。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物藉C18逆相二氧化矽凝 膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(19.4mg，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.61(s,1H),9.24(s,1H),8.42(s,1H),8.34(br s,1H),7.24-7.19(m,J=8.3Hz,2H),7.15-7.10(m,J=8.3Hz,2H),3.71(q,J=6.9Hz,2H),2.93(s,3H),2.90(br t,J=7.4Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：350(M+1)
實施例70：N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0062-132
(a)N-(4-硝基苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺之合成
將4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100.0mg，0.65mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(132.0mg，0.65mmol)及Et3N(272.0μL，1.95mmol)添加至i-PrOH(6.5mL)。反應混合物於80℃攪拌2日。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得黃色固體化合物，N-(4-硝基苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(102.0mg，55%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
(b)N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(21.3mg，0.07mmol)溶解於乙酸(1.5mL)，及於室溫將Zn(24.0mg，0.37mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物溶解於 吡啶(1.5mL)，及於0℃將MsCl(7.03μL，0.57mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(5.0mg，20%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=11.40(br s,1H),9.54(br s,1H),8.04(s,1H),7.41(br s,1H),7.18-7.12(m,J=8.3Hz,2H),7.10-7.04(m,J=8.2Hz,2H),6.98(br s,1H),6.45(br s,1H),3.62-3.54(m,2H),2.87(s,3H),2.80(br t,J=7.5Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：332(M+1)
實施例71：N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0063-85
(a)N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺之合成
將5-氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(100.0mg，0.64mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(122.0mg，0.64mmol)及DIPEA(527.0μL，3.02mmol)溶解於四亞甲碸(sulforane)(3.0mL)，及於160℃攪拌18小時。於加水之後，反應混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(99.0mg，56%)。
LC/MS ESI(+)：296(M+1)
(b)N-(4-胺基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(99.0mg，0.33mmol)溶解於甲醇/水之混合溶劑(6.7mL，10/1體積/體積)，及於室溫將Zn(110.0mg，1.67mmol)及甲酸銨(179.0mg，3.35mmol)添加至其中。反應混合物於24℃攪拌2小時。於加水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，N-(4-胺基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(5.3mg，6%)。
LC/MS ESI(+)：266(M+1)
(c)N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
N-(4-胺基苯乙基)吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-胺(5.3mg，0.02mmol)溶解於吡啶(0.4mL)，及於24℃將MsCl(1.55μL，0.02mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(5.0mg，72.3%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.60(br s,1H),9.00(s,1H),8.78(s,1H),8.15(d,J=5.9Hz,1H),7.92(t,J=5.7Hz,1H),7.26-7.20(m,J=8.3Hz,2H),7.16-7.11(m,J=8.3Hz,2H),6.97(d,J=5.9Hz,1H),3.78-3.70(m,2H),2.93(s,3H),2.90(s,2H)
LC/MS ESI(+)：344(M+1)
實施例72：N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0064-86
(a)3-甲基-N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺之合成
將4-氯-3-甲基喹啉(100.0mg，0.56mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(114.0mg，0.56mmol)及DIPEA(492.0μL，2.81mmol)溶解於四亞甲碸(2.8mL)，及於160℃攪拌18小時。於加水之後，反應混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物藉C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺(31.0mg，18%)。
LC/MS ESI(+)：308(M+1)
(b)N-(4-胺基苯乙基)-3-甲基異喹啉-4-胺之合成
將3-甲基-N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺(31.0mg，0.10mmol)溶解於甲醇/水之混合溶劑(2.0mL，10/1體積/體積)，及於室溫將Zn(33.0mg，0.50mmol)及甲酸銨(54.0mg，1.00mmol)添加至其中。反應混合物於24℃攪拌2小時。於加水之後，反應混合物以二氯甲烷萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，N-(4-胺基苯乙基)-3-甲基異喹啉-4-胺(11.0mg，39%)。
LC/MS ESI(+)：278(M+1)
(c)N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-胺基苯乙基)-3-甲基異喹啉-4-胺(11.0mg，0.04mmol)溶解於吡啶(0.79mL)，及於24℃將MsCl(3.1μL，0.04mmol)徐緩添加至其中。反應結束之後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(7.0mg，50%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.60(br s,1H),8.35(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.12-7.08(m,2H),5.89(br t,J=6.1Hz,1H),3.68(q,J=6.8Hz,2H),2.92(s,3H),2.82(t,J=7.4Hz,2H),2.32(s,3H)
LC/MS ESI(+)：356(M+1)
實施例73：N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0066-87
(a)N-(4-硝基苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺之合成
將4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(150.0mg，0.98mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(297.0mg，1.46mmol)，Pd2(dba)3(44.7mg，0.05mmol)，BINAP(60.8mg，0.10mmol)及Cs2CO3(955.0mg，2.93mmol)溶解於甲苯/DMF(3.9mL，10/1，體積/體積)，及於160℃攪拌18小時。於加水之後，反應混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，N-(4-硝基苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(140.0mg，50.6%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
(b)N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4-胺(140.0mg，0.49mmol)溶解於乙酸(4.9mL)，及於室溫將Zn(323mg，4.94mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。將殘餘物溶解於 吡啶(4.9mL)，及於0℃將MsCl(46.2μL，0.59mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化及凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(78.0mg，48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.53(s,1H),7.80-7.77(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.18-7.11(m,2H),7.09-7.04(m,2H),7.04-7.00(m,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),6.73(d,J=5.9Hz,1H),3.61-3.49(m,2H),2.87(s,3H),2.80(t,J=7.5Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：332(M+1)
實施例74：N-(4-(2-((4-氯異喹啉-1-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0067-88
(a)4-氯-N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺之合成
將1,4-二氯異喹啉(100.0mg，0.51mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(124.0mg，0.51mmol)及DIPEA(441.0μL，2.52mmol)溶解於四亞甲碸(5.0mL)，及於160℃攪拌15小時。於加水之後，反應混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，4-氯-N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺(31.0mg，19%)。
LC/MS ESI(+)：328(M+1)
(b)N-(4-(2-((4-氯異喹啉-1-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將4-氯-N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺(30.0mg，0.09mmol)溶解於乙酸(0.91mL)，及於室溫將Zn(59.8mg，0.92mmol)添加至其中。反應混合物 於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物溶解於吡啶(4.9mL)，及於0℃將MsCl(7.9μL，0.10mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((4-氯異喹啉-1-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(24.0mg，70%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.53(br s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.13(m,J=8.4Hz,2H),7.09-7.04(m,J=8.3Hz,2H),3.65-3.56(m,2H),2.87(s,3H),2.86-2.83(m,2H)
LC/MS ESI(+)：376(M+1)
實施例75：N-(4-(2-(異喹啉-1-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0068-89
(a)N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺之合成
將1-氯異喹啉(100mg，0.61mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(124mg，0.61mmol)及DIPEA(534μL，3.06mmol)溶解於四亞甲碸(6.0mL)，及於160℃攪拌15小時。於加水之後，反應混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下濃縮。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得黃色固體，N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺(32.0mg，17.8%)。
LC/MS ESI(+)：294(M+1)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.18(d,J=8.7Hz,2H),8.03(d,J=5.9Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.62(m,2H),7.48-7.45(dd,7.8Hz,1.2Hz,1H),7.43(d,J=8.6Hz,2H),6.99(d,J=5.9Hz,1H),5.26(br s,1H),4.00-3.86(m,2H),3.18(t,J=6.9Hz,2H)
(b)N-(4-(2-(異喹啉-1-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-1-胺(31.0mg，0.11mmol)溶解於乙酸(1.0mL)，及於25℃將Zn(69.1mg，1.06mmol)添加至其中。反應混合物於25℃攪拌2小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物溶解於吡啶(1.0mL)，及於25℃將MsCl(9.9μL，0.13mmol)徐緩添加至其中。反應結束後，反應混合物以二氯甲烷萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(含0.1%甲酸之CH3CN：含0.1%甲酸之H2O)純化，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-(異喹啉-1-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(17.0mg，47.1%)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ=9.59(s,1H),8.21-8.17(m,1H),7.88(d,J=5.7Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.61(dt,J=1.0,7.5Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.48-7.44(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.17-7.09(m,2H),6.88(d,J=5.7Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),2.94(s,3H),2.93-2.89(m,2H)
實施例76：N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
Figure 108118755-A0202-12-0069-90
(a)2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺之合成
將2,4-二氯喹啉(300.0mg，1.52mmol)，2-(4-硝基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(307.0mg，1.52mmol)及DIPEA(1.3mL，7.57mmol)溶解於四亞甲碸(7.5mL)，及於160℃攪拌2日。於加水之後，反應混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得淺褐色固體化合物，2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(130.0mg，25%)。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ=8.17(d,J=8.0Hz,2H),8.00(dd,J=0.7,8.4Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.52(d,J=8.7Hz,2H),7.45(ddd,J=1.4,6.8,8.4Hz,1H),6.51(s,1H),3.70(t,J=7.0Hz,2H),3.17(t,J=7.0Hz,2H)
LC/MS ESI(+)：328(M+1)
(b)N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺(130.0mg，0.40mmol)溶解於乙酸(4.0mL)，及於室溫將Zn(259.0mg，3.97mmol)添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物溶解於吡啶(4.0mL)，及於0℃將MsCl(34.0μL，0.44mmol)徐緩添加至其中。反應混合物於室溫攪拌1小時，及以西萊特過濾。於加水之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(100.0mg，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.61(s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.73-7.57(m,3H),7.46(t,J=7.0Hz,1H),7.30-7.24(m,J=8.4Hz,2H),7.16-7.11(m,J=8.4Hz,2H),6.45(s,1H),3.57-3.45(m,2H),2.99-2.88(m,5H)
LC/MS ESI(+)：376(M+1)
(c)N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺之合成
將N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(20.0mg，2.66mmol)溶解於甲醇(1.0mL)，及將甲氧化鈉(144.0mg，2.66mmol)添加至其中。反應混合物於80℃攪拌72小時。於添加碳酸氫鈉飽和溶液之後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾及於減壓下蒸餾。殘餘物係藉由C18逆相二氧化矽凝膠管柱層析術(CH3CN：H2O條件)純化後凍乾，獲得白色固體化合物，N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺(14.0mg，71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.61(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.29-7.24(m,3H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.09(t,J=5.3Hz,1H),5.89(s,1H),3.88(s,3H),3.48-3.40(m,2H),2.94(s,3H),2.93-2.90(m,2H)
LC/MS ESI(+)：372(M+1)
[實驗例]
使用實施例中製備的化合物，進行下列實驗。
[細胞及試劑]
用於評估實施例之化合物的癌細胞系係購自ATCC(American Type Culture Collection)或KCLB(Korean Cell Line Bank)，及遵照販售商的推薦進行培養。穩定地表達STAT3啟動子的人類攝護腺癌細胞系(LNcaP穩定細胞系[質體STAT3-TA-luc])-其係製備來評估實施例之化合物對STAT3二聚合的抑制功效-係於RPMI 1640(Cat no.(型錄編號)11875，吉布可(Gibco))、10%胎牛血清(Cat no.SH30071.03，海克隆(Hyclone))及150μg/mL G418溶液(Cat no.04 727 894 001，羅氏(Roche))中培養。
此外，為了評估實施例之化合物對STAT1二聚合的抑制功效，共12微克含有7：5比例之STAT1反應元體及β-半乳糖苷酶DNA的蟲螢光素酶通報子載體，瞬時地轉染入人骨肉瘤細胞系中，及使用此細胞系進行實驗。人骨肉瘤細胞系係在麥考伊(McCoy)5’A(Cat no.16600，吉布可)、15%胎牛血清(Cat no.SH30071.03，海克隆)中培育。
有關實驗材料之資訊如下：rhIL-6(Cat no.206-IF，R&D系統(R&D system))，rhIFN-γ(Cat no.285-IF，R&D系統)，蟲螢光素酶分析試驗系統(Cat no.E1501，普羅米加(Promega))，pSTAT3-TA-luc(Cat no.PT-3535-5w，寶塚生物(Takara bio))，pGL4-STAT1-luc，pSV-β-半乳糖苷酶對照載體(Cat.#E1081，普羅米加)，β-半乳糖苷酶分析試驗系統(Cat no.E2000，普羅米加)，Jet-PEI轉染試劑(Cat no.101-40，玻利普拉斯(Polyplus))，及細胞效價(Celltiter)葛洛(Glo)冷光細胞存活力分析試驗(Cat no.G7573，普羅米加)。
實驗例1：經由通報子(reporter)基因分析試驗的STAT3及STAT1活化抑制實驗
實驗例1-1：STAT3活化抑制分析試驗
LNcap穩定細胞系之通報子基因分析試驗係藉由使用含3% DCC-FBS的RPMI 1640培養基(不含G-418)進行。細胞系以30,000細胞/孔/50微升分配入兩個白色96孔板中。細胞系於37℃及5% CO2之條件下培育24小時，及然後，50mM DMSO備料之實施例化合物被稀釋成各種濃度，及處理至兩個白色96孔板。然後，以IL-6處理至10ng/mL終濃度。在實施例化合物及IL-6之處理之後，細胞於37℃及5% CO2之條件下培養48小時。於48小時後，96孔板在顯微鏡下觀察，以紀錄是否存在有藥物沈澱及特異性，及96孔板於室溫維持30分鐘。然後，以第一片96孔板為例，去除孔板上的培養基以測量蟲螢光素 酶活性，及以20微升/孔的被動溶解緩衝液處理，及振搖30分鐘。蟲螢光素酶活性係利用蟲螢光素酶分析試驗系統(Cat No.E1501，普羅米加公司)，在微魯馬(microLUMA)LB96P(伯托(BERTHOLD))或山卓(Centro)XS LB 960(伯托)儀器上測量。以第二片96孔板為例，添加20微升葛洛混合(Glo-mix)液，以藉實施例之化合物測量細胞毒性，及孔板徹底振搖10分鐘，及使用葛洛小瓶協定於微魯馬LB96P(伯托)儀器上分析。作為陰性對照，使用於其中加入培養基但未接種細胞之96孔板。作為陽性對照，使用於其中接種細胞及添加0.1% DMSO及含刺激的培養基之96孔板。
實驗例1-2：STAT1活化抑制分析試驗
人骨肉瘤U2OS細胞系以2.0x106個細胞/10毫升接種於100mm2培養皿。於37℃及5% CO2之條件下培養24小時後，共12微克含有7：5比之STAT1反應元體及β-半乳糖苷酶DNA的蟲螢光素酶通報子載體，藉使用Jet-PEI轉染試劑而轉染。於37℃及5% CO2之條件下培養4小時後，已轉染的細胞系以25,000個細胞/孔/50微升分配入白色96孔板中。於37℃及5% CO2之條件下培育24小時後，50mM DMSO備料之實施例化合物被稀釋成各種濃度，及處理含細胞之白色96孔板。然後，IFN-γ被處理至50ng/mL的最終濃度。在實施例化合物及IFN-γ之處理之後，白色96孔板於37℃及5% CO2之條件下培養24小時。經24小時培育之後，96孔板在顯微鏡下觀察，以紀錄是否存在有藥物沈澱及特異性，及96孔板於室溫維持30分鐘。然後，去除白色96孔板的培養基，及孔板以50微升/孔的MPER溶解緩衝液處理，及振搖30分鐘。然後，取出孔板的30微升/孔，及轉染至新的白色96孔板。使用此新的白色96孔板，蟲螢光素酶活性係利用蟲螢光素酶分析試驗系統(Cat No.E1501，普羅米加公司)，在微魯馬LB96P(伯托)或山卓XS LB 960(伯托)儀器上測量。剩餘20微升/孔之孔板係使用β-半乳糖苷酶分析試驗系統，運用於405nm的UV檢測器(悌肯(TECAN)) 測量，以藉實施例之化合物測定細胞毒性。作為陰性對照，使用於其中加入培養基但未接種細胞之96孔板。作為陽性對照，使用於其中接種細胞及添加0.1% DMSO及含刺激的培養基之96孔板。
經由STAT3及STAT1通報子基因分析試驗，評估實施例之化合物對STAT3及STAT1二聚合之抑制功效的結果顯示於表1。
Figure 108118755-A0202-12-0075-91
Figure 108118755-A0202-12-0076-92
實驗例2：細胞生長抑制分析試驗
藉由實施例之化合物對癌細胞的抑制功效評估如下。所使用的攝護腺癌細胞系(LNCap)係在遵照販售商推薦的條件下培養。LNCap以10,000個細胞/孔分配至96孔板。於37℃及5% CO2之條件下培養24小時後，50mM DMSO備料之實施例化合物被稀釋成各種濃度，及處理至含細胞的96孔板。於實施例化合物處理之後，LNCap細胞於培養箱(37℃，5% CO2)內培養120小時。經各次培養時間後，96孔板在顯微鏡下觀察，以紀錄是否存在有藥物沈澱及特異性，及96孔板於室溫維持30分鐘。然後，於添加20微升細胞效價葛洛溶液之後，96孔板徹底振搖30分鐘。生長抑制活性係使用葛洛小瓶協定，於微魯馬LB96P(伯托)儀器上測定。作為陰性對照，使用於其中加入培養基但未接種細胞 之96孔板。作為陽性對照，使用於其中接種細胞及添加含0.1% DMSO而非藥物的96孔板。實施例化合物對攝護腺癌細胞系之生長抑制功效的結果顯示於表2。
Figure 108118755-A0202-12-0077-93
Figure 108118755-A0202-11-0002-1

Claims (13)

  1. 一種式1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，
    Figure 108118755-A0202-13-0001-94
     其中X1、X2、及X3之各者獨立地為C或N，但限制條件為X1、X2、及X3之至少一者為N；R1為氫、鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、或烷基胺基；R2為氫、羥基、鹵基、羧基、-C(=O)-NH-NH2、烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基-羰基、羧基-烷氧基、胺基羰基-烷氧基、烷氧基-羰基-烷氧基、芳基、芳基-氧基、芳基-烷基-胺基磺醯基、芳基-羰基、胺基羰基、5員至8員雜環烷基、或5員至8員雜環烷基羰基，其中該雜環烷基具有選自於N、O及S之1至3個雜原子，及該芳基係視需要地經硝基或鹵基取代；R3為氫或芳基-烷基；R4為硝基、亞硝基、胺基、胺基-磺醯基、烷基磺醯基-胺基、烷基磺醯基羥基胺基(-N(OH)S(O2)烷基)、或鹵烷基磺醯基-胺基；但限制條件為當R1為烷基時，R4不為烷基磺醯基-胺基；A環為芳基或具有選自於N、O及S之1至3個雜原子的3員至8員飽和或不飽和雜環；D為視需要地經側氧基取代的-CH2-；E為視需要地經側氧基或鹵基取代的-CH2-； n為0至2之整數；及m為1至4之整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中X1、X2、及X3之各者獨立地為C或N，但限制條件為X1、X2、及X3之至少一者為N；R1為氫、鹵基、C1-C6-烷基、鹵-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、或C1-C6-烷基胺基；R2為氫、羥基、鹵基、羧基、-C(=O)-NH-NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-羰基、羧基-C1-C6-烷氧基、胺基羰基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-羰基-C1-C6-烷氧基、C6-C10-芳基、C6-C10-芳基-氧基、C6-C10-芳基-C1-C6-烷基-胺基磺醯基、C6-C10-芳基-羰基、胺基羰基、5員至8員雜環烷基、或5員至8員雜環烷基羰基，其中該雜環烷基具有選自於N、O及S之1至3個雜原子，及該芳基係視需要地經硝基或鹵基取代；R3為氫或C6-C10-芳基-C1-C6-烷基；R4為硝基、亞硝基、胺基、胺基-磺醯基、C1-C6-烷基磺醯基-胺基、C1-C6-烷基磺醯基羥基胺基、或鹵基-C1-C6-烷基磺醯基-胺基；但限制條件為當R1為C1-C6-烷基時，R4不為C1-C6-烷基磺醯基-胺基；A環為C6-C10-芳基或具有選自於N、O及S之1至3個雜原子的3員至8員飽和或不飽和雜環；D為視需要地經側氧基取代的-CH2-；E為視需要地經側氧基或鹵基取代的-CH2-；n為0至2之整數；及m為1至4之整數。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中X1為N，及X2及X3各自獨立地為C或N。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中R1為鹵基、C1-C6-烷基、鹵-C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、或C1-C4-烷基胺基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中R2為氫、羥基、鹵基、羧基、-C(=O)-NH-NH2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、鹵基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-羰基、羧基-C1-C4-烷氧基、胺基羰基-C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-羰基-C1-C4-烷氧基、苯基、苯氧基、苯基-C1-C4-烷基-胺基磺醯基、苯基-羰基、胺基羰基、5員或6員雜環烷基、或5員或6員雜環烷基羰基，其中該雜環烷基具有選自於N、O及S之1至3個雜原子，及該苯基係視需要地經硝基或鹵基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中R3為氫或苯基-C1-C4-烷基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中R4為硝基、亞硝基、胺基、胺基-磺醯基、C1-C4-烷基磺醯基-胺基、C1-C4-烷基磺醯基羥基胺基、或鹵基-C1-C4-烷基磺醯基-胺基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中A環為苯基或具有1至3個選自於N及S之雜原子的5員或6員飽和或不飽和雜環。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物，其中該化合物係選自由下列各者所組成之組群：2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)-N-羥基甲磺醯胺； 4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯磺醯胺；4-(2-((2-氯喹啉-4-基)(苯乙基)胺基)乙基)苯磺醯胺；2-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-胺基苯乙基)-2-氯喹啉-4-胺；N-(4-(2-((2-氯喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-8-乙基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-6-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-8-甲氧基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((2-氯-6-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-胺；2-氯-6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-8-甲基-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸乙酯；N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-磺醯胺；2-氯-N-(4-亞硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-6-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((7-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺； N-(4-(2-((5-(三氟甲氧基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-6-(N-嗎啉基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺2,2,2-三氟乙酸鹽；2-氯-5-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-7-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-8-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2,6-二氯-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-6-苯氧基喹啉-4-胺；(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(苯基)甲酮；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-醇；N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯；N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙醯胺；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-羧酸；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯胺；(2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)(N-嗎啉基)甲酮；2-((2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-基)氧基)乙酸；2-氯-4-((4-硝基苯乙基)胺基)喹啉-6-甲醯肼；N-(4-(2-((2-氯-8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((8-氟喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺；N-(4-硝基苯乙基)-2-(三氟甲基)喹啉-4-胺；2-氟-N-(4-硝基苯乙基)-9H-嘌呤-6-胺； N 2 -甲基-N 4 -(4-硝基苯乙基)喹啉-2,4-二胺2,2,2-三氟乙酸鹽；N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；2-氯-6-(2,4-二氯苯基)-N-(4-硝基苯乙基)喹啉-4-胺；N-(4-(2-((6-(2,4-二氯苯基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((2-氯-6-(2,4-二氯苯基)喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-(甲基磺醯胺基)苄基)喹啉-4-甲醯胺；N-(2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙基)喹唑啉-4-胺；1,1,1-三氟-N-(4-(2-(喹唑啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；6-氟-N-(4-硝基苯乙基)喹唑啉-4-胺；N-(4-硝基苯乙基)異喹啉-4-胺；N-(4-(2-(異喹啉-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((6-氟喹唑啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-(4-硝基苯基)-N-(喹唑啉-4-基)乙醯胺；N-(4-(2-(噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；2-氯-N-(4-硝基苯乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-胺；N-(4-(2-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((3-甲基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；N-(4-(2-((4-氯異喹啉-1-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺； N-(4-(2-(異喹啉-1-基胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺；及N-(4-(2-((2-甲氧基喹啉-4-基)胺基)乙基)苯基)甲磺醯胺。
  10. 一種醫藥組成物，包括如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物、或其醫藥上可接受之鹽或異構物作為活性成分，及醫藥上可接受之載劑。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其係用於與STAT3蛋白質活化相關之疾病之預防或治療。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該與STAT3蛋白質活化相關之疾病係選自由下列各者所組成之組群：實體腫瘤、血癌、放射線抗性或藥物抗性癌、轉移癌、發炎性疾病、免疫系統疾病、糖尿病、黃斑部退化、乳突瘤病毒感染、及結核病。
  13. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中該與STAT3蛋白質活化相關之疾病係選自由下列各者所組成之組群：乳癌、肺癌、胃癌、攝護腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎癌、胰癌、肝癌、大腸癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、急性或慢性白血病、多發性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、包含類風濕性關節炎之自體免疫病、乾癬、肝炎、發炎性腸病、克隆氏病、糖尿病、黃斑部退化、乳突瘤病毒感染、及結核病。
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