KR20190137014A - 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 STAT3 단백질의 활성화와 연관된 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 새로운 헤테로사이클 화합물에 관한 것으로서, 상기 의약은 특히, 고형암, 혈액암, 방사선 또는 약물 저항성암, 전이성암, 염증성 질환, 면역계 질환, 당뇨병, 황반 변성, 유두종 바이러스 감염 및 결핵 등의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

헤테로사이클 유도체 및 그의 용도{HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND USE THEREOF}
본 발명은 STAT 단백질, 특히 STAT3 단백질의 활성화 억제를 통해 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는 의약의 제조에 유용한 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
STAT(signal transducer and activator of transcription) 단백질은 세포 밖의 다양한 시토카인(cytokines) 및 성장인자(growth factors)들로부터의 신호를 핵 내에 전달하는 전사 인자(transcription factor)이다. STAT 단백질은 현재까지 총 7개의 아류형(sub type: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b, STAT6)이 보고되어 있으며, 일반적으로 약 750~850개의 아미노산 서열을 갖는다. 또한, 각각의 단백질은 STAT 단백질의 기능 발현에 중요한 역할을 하는 몇몇 보존영역(conserved domain)을 갖는 것으로 알려져 있는데, N-말단으로부터 C-말단에 이르기까지 5개의 영역(coiled-coiled domain, DNA binding domain, linker domain, SH2 domain 및 trans activation domain (TAD))이 존재함이 보고되어 있고, 1998년 이후로 STAT1, STAT3, STAT4 및 STAT5의 X-ray 결정구조가 알려져 있다(Becker S et al., Nature, 1998, 394; Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279; Chen X et al., Cell, 1998, 93; D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280). 시토카인 및 성장인자들이 결합하는 수용체들은 크게 Class I 및 Class II 수용체 군으로 분류되며, Class I 수용체들에는 IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-12, G-CSF, GM-CSF, LIF, 트롬보포이에틴 (thrombopoietin) 등이 결합하고, Class II 수용체들에는 INF-α, INF-γ, IL-10 등이 결합하는 것으로 알려져 있다(Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64; Novick D et al., Cell, 1994, 77; Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90). 이 중, STAT 단백질의 활성화에 관여하는 시토카인 수용체들은 세포밖 영역의 구조적 형태를 기준으로 gp-130 계열(gp-130 family), IL-2 계열(IL-2 family), 성장 호르몬 계열(growth factor family), 인터페론 계열(interferon family) 및 타이로신 키나제 수용체 계열(receptor tyrosine kinase family)로 나뉜다. IL-6 계열(interleukin-6 family) 시토카인은 다양한 생리 활성을 일으키는 대표적인 다중기능성 시토카인(multifunctional cytokine)으로서, IL-6가 세포막 표면에 존재하는 IL-6 수용체에 결합하게 되면, gp-130 수용체가 유인되어 IL-6-gp-130 수용체 콤플렉스(receptor complex)를 형성하게 된다. 이때, 세포질내의 JAK 키나제들(JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2)이 수용체의 세포질 부분(cytoplasmic region)으로 유인되어 인산화되면서 활성화된다. 이후 연이어, 세포질에 비활성화 상태로 존재하던 STAT 단백질이 수용체로 유인되면서, JAK 키나제에 의해 인산화되고 활성화된다. 이때, STAT 단백질의 C-말단 부위에 존재하는 SH2 영역 부근의 티로신-705가 인산화되고, 활성화된 각 STAT 단백질 단량체의 티로신-705이 상호 다른 단량체의 SH2 영역에 결합(reciprocal manner)하여, 동종(homo-) 또는 이종(hetero-)의 이량체를 형성(dimerization)하여 핵 내로 이동하게 된다. 핵 내로 이동한 이량체는 특정 DNA 결합 부위에 결합하여, 전사과정을 통해 세포 성장(proliferation), 생존(survival), 신생 혈관(angiogenesis) 및 면역 회피(immune evasion)와 관련된 다양한 단백질들(Myc, Cyclin D1/D2, BCLxL, Mcl, survivin, VEGF, HIF1, 면역 억제 인자등)을 생성하게 한다 (Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67; Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3).
특히 이중 STAT3 단백질은 급성 염증 반응에서 핵심적 역할을 수행하며, IL-6 및 EGF 신호 전달 체계의 매우 중요한 매개자로 알려져 있다(Akira et al., Cell, 1994, 76; Zhong et al., Science, 1994, 264). 최근 임상 환자를 대상으로 한 연구 결과에 의하면, 전립선, 위, 유방, 폐, 췌장, 신장, 자궁, 난소, 두경부등의 고형암환자 및 급성, 만성 백혈병, 다발성 골수종등의 혈액암 환자에서 지속적으로 활성화됨이 보고되고 있으며, STAT3가 활성화된 환자군의 비활성화된 환자군 대비 생존률이 크게 감소함이 보고되고 있다(Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62; Benekli et al., Blood, 2002, 99; Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30). 한편, 설치류(mouse)의 STAT3 녹아웃(knock out) 모델에서 STAT3가 생쥐 배아 줄기 세포의 성장 및 유지에 필수 인자임이 확인되었고, 성체에서의 조직 특이적 STAT3 결핍 생쥐 모델을 통해, 개체 사망 없이 STAT3가 조직 특이적으로 세포 성장, 세포사멸 및 세포 운동성에 중요한 역할을 한다는 것이 확인되었다(Akira et al., Oncogene 2000, 19). 또한, 다양한 암 세포주에서도 anti-STAT3에 의한 세포 사멸 유도가 확인되어, STAT3은 매우 유망한 신규 항암 타겟으로서 여겨지고 있다. 또한, 당뇨, 면역계 질환, C형 간염(hepatitis C), 황반 변성(macular degeneration), 유두종 바이러스 감염(papilloma virus infection), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 결핵 환자 등의 치료에서도 유망한 타겟으로 기대되고 있다. 이에 비해, STAT1은 동일한 시토카인 및 성장인자들의 세포내 하부 반응 경로를 공유하면서도, 염증 및 선천성, 후천성 면역을 증가시켜, 대부분의 경우 암세포의 성장을 저해(anti-proliferation)하거나 세포사멸 전단계의 반응(pro-apoptotic responses)을 일으켜 STAT3와 반대의 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다(Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009).
STAT3 저해제 개발 전략으로서는 크게, i) IL-6/gp-130/JAK 키나제에 의한 STAT3 단백질의 인산화 저해, ii) 활성화된 STAT3의 이량체화에 대한 직접 저해, 및 iii) STAT3 이량체의 핵 내 DNA 결합 저해로 나뉠 수 있다. 현재 개발 진행 중인 저분자 화합물로서 STAT3 저해제로는, 오츠카 제약에 의해 개발 중인 OPB-31121, OPB-51602 및 OPB-111077이 고형암 및 혈액암 환자를 대상으로 임상 시험을 진행 중인 것으로 보고되고 있으며, S3I-201 (Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104), S3I-M2001 (Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2), LLL-12 (Lin et al., Neoplasia, 2010, 12), Stattic (Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13), STA-21 (Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102), SF-1-066 (Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79) 및 STX-0119 (Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1) 등이 일부 암세포 성장 억제 실험 및 항암 동물 모델(xenograft model)에서 약효를 나타냄이 문헌을 통해 보고되어 있다. 또한, SH2 영역에 결합하는 pY-705 주변 아미노산 서열 또는 JAK 키나제가 결합하는 gp-130 수용체의 아미노산 서열을 모방한 펩티드 화합물 (Turkson　J et al., Mol Cancer Ther. 2004, 261 , Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48) 등이 보고되고 있으나, 용해도, 막투과도 및 생체 내 안정성 등의 문제로 인한 개발의 어려움이 동시에 거론되고 있다.
Becker S et al., Nature, 1998, 394. Vinkemeier U et al., Science, 1998, 279 Chen X et al., Cell, 1998, 93 D. Neculai et al., J. Biol. Chem., 2005, 280 Schindler C et al., Annu. Rev. Biochem., 1995, 64 Novick D et al., Cell, 1994, 77 Ho AS et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90 Stark et al., Annu. Rev. Biochem., 1997, 67 Levy et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2002, 3 Akira et al., Cell, 1994, 76 Zhong et al., Science, 1994, 264 Masuda et al., Cancer Res., 2002, 62 Benekli et al., Blood, 2002, 99 Yuichi et al., Int. J. Oncology, 2007, 30 Akira et al., Oncogene 2000, 19 Valeria Poli et al., Review, Landes Bioscience, 2009 Siddiquee et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2007, 104 Siddiquee et al., Chem. Biol., 2007, 2 Lin et al., Neoplasia, 2010, 12 Schust et al., Chem. Biol. 2006, 13 Song et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2005, 102 Zhang et al., Biochem. Pharm., 2010, 79 Matsuno et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1 Turkson　J et al., Mol Cancer Ther. 2004, 261 Coleman et al., J. Med. Chem., 2005, 48
따라서, 본 발명의 목적은 STAT3 단백질의 활성화를 억제할 수 있는 신규의 헤테로사이클 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 화학식 1의 헤테로사이클 유도체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질제를 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 적어도 하나의 X1, X2 및 X3는 N이고;
R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬아미노이며;
R2는 수소, 하이드록시, 할로, 카복시, -C(=O)-NH-NH2, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-카보닐, 카복시-알콕시, 아미노카보닐-알콕시, 알콕시-카보닐-알콕시, 아릴, 아릴-옥시, 아릴-알킬-아미노설포닐, 아릴-카보닐, 아미노카보닐, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 니트로 또는 할로로 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 아릴-알킬이고;
R4는 니트로, 니트로소, 아미노, 아미노-설포닐, 알킬설포닐-아미노, 알킬설포닐하이드록시아미노(-N(OH)S(O2)알킬) 또는 할로알킬설포닐-아미노이며; 다만 R1이 알킬인 경우 R4는 알킬설포닐-아미노가 아니고;
A 환은 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
D는 옥소로 임의로 치환된 -CH2-이며;
E는 옥소 또는 할로로 임의로 치환된 -CH2-이고;
n은 0 내지 2의 정수이며;
m은 1 내지 4의 정수이다.
본원에서 용어 “알킬”은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 알콕시) 직쇄형 또는 측쇄형의 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다.
본원에서 용어 “알콕시”는 알킬옥시, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬옥시를 의미한다.
본원에서 용어 “할로겐”은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 또는 요오도(I)인 라디칼을 의미한다.
본원에서 용어 “아릴”은 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미하며, 구체적인 예로는 페닐, 나프틸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 용어 “헤테로사이클로알킬”은 바람직하게는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 의미하고, 구체적인 예로는 피롤리딘(pyrrolidine), 피페리딘(piperidine), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 테트라하이드로피란(tetrahydropyran), 몰포린(morpholine), 티오몰포린(thiomorpholine), 피페라진(piperazine) 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 용어 “헤테로사이클”은 바람직하게는 N, O 및 S로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 혜테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환을 의미하고, 구체적인 예로는 피리딘(pyridine), 이미다졸(imidazole), 피리미딘(pyrimidine), 티오펜(thiophene), 퓨란(furan) 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 화학식 1에서,
X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 적어도 하나의 X1, X2 및 X3는 N이고;
R1은 수소, 할로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6-알킬아미노이며;
R2는 수소, 하이드록시, 할로, 카복시, -C(=O)-NH-NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-카보닐, 카복시-C1-C6-알콕시, 아미노카보닐-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-카보닐-C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-옥시, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬-아미노설포닐, C6-C10-아릴-카보닐, 아미노카보닐, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 니트로 또는 할로로 임의로 치환될 수 있으며;
R3는 수소 또는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬이고;
R4는 니트로, 니트로소, 아미노, 아미노-설포닐, C1-C6-알킬설포닐-아미노, C1-C6-알킬설포닐하이드록시아미노 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐-아미노이며; 다만 R1이 C1-C6-알킬인 경우 R4는 C1-C6-알킬설포닐-아미노가 아니고;
A 환은 C6-C10-아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
D는 옥소로 임의로 치환된 -CH2-이며;
E는 옥소 또는 할로로 임의로 치환된 -CH2-이고;
n은 0 내지 2의 정수이며;
m은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, X1은 N이고, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R1은 할로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4-알킬아미노이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R2는 수소, 하이드록시, 할로, 카복시, -C(=O)-NH-NH2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-카보닐, 카복시-C1-C4-알콕시, 아미노카보닐-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-카보닐-C1-C4-알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐-C1-C4-알킬-아미노설포닐, 페닐-카보닐, 아미노카보닐, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 페닐은 니트로 또는 할로로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R3는 수소 또는 페닐-C1-C4-알킬이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R4는 니트로, 니트로소, 아미노, 아미노-설포닐, C1-C4-알킬설포닐-아미노, C1-C4-알킬설포닐하이드록시아미노 또는 할로-C1-C4-알킬설포닐-아미노이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 화학식 1에서, A 환은 페닐 또는 N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 불포화 헤테로사이클이다.
본 발명에 따르는 화학식 1의 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다:
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)-N-하이드록시메탄설폰아미드;
4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤젠설폰아미드;
4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)(페네칠)아미노)에틸)벤젠설폰아미드;
2-메틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
N-(4-아미노페네칠)-2-클로로퀴놀린-4-아민;
N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-클로로-8-에틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-8-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
N-(4-(2-((2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-8-메틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
에틸 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트;
N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-설폰아미드;
2-클로로-N-(4-니트로소페네칠)퀴놀린-4-아민;
N-(4-(2-((6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-클로로-6-모르폴리노-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
2-클로로-5-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-7-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-8-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2,6-디클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-6-페녹시퀴놀린-4-아민;
(2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)(페닐)메탄온:
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-올;
N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
에틸 2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트;
N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세트아미드;
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실산;
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
(2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)(모르폴리노)메탄온;
2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세트산;
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르보하이드라지드;
N-(4-(2-((2-클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-9H-푸린-6-아민;
N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민;
2-플루오로-N-(4-니트로페네칠)-9H-푸린-6-아민;
N 2-메틸-N 4-(4-니트로페네칠)퀴놀린-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
N-(4-(2-((6-(2,4-디클로로페닐)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-클로로-N-(4-(메틸설폰아미도)벤질)퀴놀린-4-카르복사미드;
N-(2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
1,1,1-트리플루오로-N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-4-아민;
N-(4-(2-(이소퀴놀린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-(4-니트로페닐)-N-(퀴나졸린-4-일)아세트아미드;
N-(4-(2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
N-(4-(2-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-(사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((3-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-((4-클로로이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
N-(4-(2-(이소퀴놀린-1-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드; 및
N-(4-(2-((2-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드.
상기 화합물들의 명명은 퍼킨엘머(PerkinElmer)의 ChemDraw Professional (Version 15.0.0.106)에서 제공하는 명명법에 준하여 기재하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 벤조산, 푸마르산, 말레인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오토트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산 및 운데실렌산 등에 의해 형성된 산 부가염이 포함된다. 그 밖에도 아민 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 염을 포함할 수도 있다. 이들은 통상 알려진 공정에 의하여 제조된다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 본 발명의 화합물들은 하기 실시예에 기술된 방법에 의거하여 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 STAT3 단백질의 활성화를 억제할 수 있는 우수한 효능을 갖는다. 따라서 상기 다른 목적에 따라, 본 발명은 활성성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 STAT3 단백질의 활성화를 억제하여, 고형암, 혈액암, 방사선 또는 약물 저항성암, 전이성암, 염증성 질환, 면역계 질환, 당뇨병, 황반 변성, 유두종 바이러스 감염 및 결핵의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 STAT3 단백질의 활성화를 억제하여, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환, 예를 들면 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 신장암, 췌장암, 간암, 대장암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 골육종, 급성 또는 만성 백혈병, 다발성 골수종, B-세포 또는 T-세포 림프종, 비호지킨 림프종, 류마티스성 관절염을 포함하는 자가 면역 질환, 건선, 간염, 염증성 장 질환, 크론병, 당뇨병, 황반 변성, 유두종 바이러스 감염 및 결핵의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 수용체, 결합제, 안정화제 및/또는 희석제와 활성성분으로서 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 주사액의 형태로 제조할 경우, 약제학적으로 허용되는 완충액, 용해 보조제 및/또는 등장제를 본 발명의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체와 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당업자에게 이용 가능하게 되거나 공지된 조제 기술 및 적합한 약제학적 부형제를 사용하여, 약제학적 약제의 하나 이상의 투여량 유닛을 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서 조성물은 적합한 전달 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 장관외, 직장, 국소, 또는 안 경로에 의하거나 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 약학 제제는 정제, 캡슐, 향낭 (sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지 (lozenge), 용시조제 (reconstitution)용 분말, 액상 제재 또는 좌제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정맥내 주입, 분무용, 국소투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 시간은 환자의 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 상기 조성물은 성인에 있어서, 매일 0.1~2,000 mg, 바람직하게는 1~200 mg을 1회에 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 헤테로사이클 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체는 STAT3 단백질의 활성화 억제 효과가 우수하므로, 이를 함유하는 약학적 조성물은 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 하나의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서 사용된 약어의 정의는 다음과 같다.
Figure pat00002
실시예 1: 2-클로로- N -(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민의 합성
Figure pat00003
2,4-디클로로퀴놀린 (100.0 mg, 0.50 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (101.0 mg, 0.50 mmol)와 Et3N (350.0 μL, 2.50 mmol)을 DMF (4.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 100W, 150℃에서 30분간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:CH2Cl2=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (25.0 mg, 15%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.66 (ddd, J = 1.1, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
실시예 2: N -(4-(2-((2- 클로로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐)- N - 하이드록시메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00004
(a) 2-클로로-N-(4-(하이드록시아미노)페네칠)퀴놀린-4-아민의 합성
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (100.0 mg, 0.30 mmol)을 CH3CN/CH2Cl2 (4.0 mL, 3/1 v/v) 혼합용매에 녹인 후, Zn (100.0 mg, 1.50 mmol)와 ammonium formate (192.0 mg, 3.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 2시간 교반 후, 반응액에 물을 넣고 CH2Cl2로 추출, 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-N-(4-하이드록시아미노)페네칠)퀴놀린-4-아민 (50.0 mg, 53%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 314 (M+1)
(b) N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)-N-하이드록시메탄설폰아미드의 합성
2-클로로-N-(4-(하이드록시아미노)페네칠)퀴놀린-4-아민 (50.0 mg, 0.16 mmol)을 피리딘 (1.6 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (25.0 μL, 0.32 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)-N-하이드록시메탄설폰아미드 (10.0 mg, 16%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 392 (M+1)
실시예 3: 4 -(2-((2- 클로로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸) 벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00005
2,4-디클로로퀴놀린 (100.0 mg, 0.50 mmol), 4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드 (100.0 mg, 0.50 mmol)와 Et3N (210.0 μL, 1.50 mmol)를 DMF (2.5 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 30분간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤젠설폰아미드 (25.0 mg, 14%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
실시예 4: 4 -(2-((2- 클로로퀴놀린 -4-일)( 페네칠 )아미노)에틸) 벤젠설폰아미드의 합성
Figure pat00006
(a) 4-(2-(페네칠아미노)에틸)벤젠설폰아미드의 합성
4-(2-아미노에틸)벤젠설폰아미드 (500.0 mg, 2.5 mmol)와 2-페닐아세트알데하이드 (300.0 mg, 2.5 mmol)를 MeOH (25.0 mL)에 녹이고 NaBH3CN (470.0 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 20시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 4-(2-(페네칠아미노)에틸)벤젠설폰아미드 (270.0 mg, 36%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 305 (M+1)
(b) 4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)(페네칠)아미노)에틸)벤젠설폰아미드의 합성
2,4-디클로로퀴놀린 (54.0 mg, 0.27 mmol), 4-(2-(페네칠아미노)에틸)벤젠설폰아미드 (83.0 mg, 0.27 mmol)와 Et3N (110.0 μL, 0.81 mmol)을 DMF (1.5 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체 화합물 4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)(페네칠)아미노)에틸)벤젠설폰아미드 (2.5 mg, 2%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.98 (dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 8H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 4H), 3.05 - 2.89 (m, 4H)
LC/MS ESI (+): 466 (M+1)
실시예 5: 2 - 메틸 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00007
4-클로로-2-메틸퀴놀린 (200.0 mg, 1.13 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (230.0 mg, 1.13 mmol)와 Et3N (470.0 μL, 3.39 mmol)을 NMP (3.6 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 액체 화합물 2-메틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (120.0 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.26 - 8.17 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.61 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 308 (M+1)
실시예 6: N -(4- 아미노페네칠 )-2- 클로로퀴놀린 -4- 아민의 합성
Figure pat00008
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (30.0 mg, 0.09 mmol)을 MeOH (2.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (3.0 mg, 10 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 1시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-2-클로로퀴놀린-4-아민 (121.7 mg, 81%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.62 (ddd, J = 1.5, 6.9, 8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 5.12 (br s, 1H), 3.66 (br s, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 298 (M+1)
실시예 7: N -(4-(2-((2- 클로로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00009
N-(4-아미노페네칠)-2-클로로퀴놀린-4-아민 (8.0 mg, 0.03 mmol)을 피리딘 (0.3 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (4.0 μL, 0.05 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (5.0 mg, 49%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
실시예 8: 2 - 클로로 -8-에틸- N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00010
2,4-디클로로-8-에틸퀴놀린 (200.0 mg, 0.88 mmol)을 출발 물질로 실시예 5와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-8-에틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (20.0 mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 6.48 ( s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.22 - 3.15 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
실시예 9: 2 - 클로로 -6- 메톡시 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00011
2,4-디클로로-6-메톡시퀴놀린 (200.0 mg, 0.88 mmol)을 출발 물질로 실시예 5와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (20.0 mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 3H), 6.76 ( s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.88 - 4.84 (m, 1H), 3.88 ( s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 358 (M+1)
실시예 10: 2 - 클로로 -8- 메톡시 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00012
2,4-디클로로-8-메톡시퀴놀린 (200.0 mg, 0.88 mmol)을 출발 물질로 실시예 5와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-8-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (15.0 mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.52 ( s, 1H), 5.04 (br s, 1H), 4.03 ( s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 358 (M+1)
실시예 11: N -(4-(2-((2- 클로로 -6- 메톡시퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00013
(a) N-(4-아미노페네칠)-2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-아민의 합성
2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (40.0 mg, 0.11 mmol)을 MeOH (2.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (4 mg, 10 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 2시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-아민 (12.2 mg, 32%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
(b) N-(4-(2-((2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-아민 (12.2 mg, 0.04 mmol)을 피리딘 (3.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (6.0 μL, 0.07 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (9.0 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.61 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (br s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 406 (M+1)
실시예 12: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로페네칠 )-7-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00014
2,4-디클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린 (200.0 mg, 0.71 mmol)을 출발 물질로 실시예 5와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (60.0 mg, 21%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (br s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H),
LC/MS ESI (+): 412 (M+1)
실시예 13: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로페네칠 )-5-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00015
2,4-디클로로-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린 (115.0 mg, 0.41 mmol)을 출발 물질로 실시예 5와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (49.0 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H),.
LC/MS ESI (+): 412 (M+1)
실시예 14: 2 - 클로로 -6- 플루오로 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00016
2,4-디클로로-6-플루오로퀴놀린 (200.0 mg, 0.93 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (188.0 mg, 0.93 mmol)와 Et3N (390.0 μL, 2.79 mmol)을 NMP (3.1 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (45.0 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.27 - 8.17 (m, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 3H), 7.17 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.91 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
실시예 15: 2 - 클로로 -8- 메틸 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00017
2,4-디클로로-8-메틸퀴놀린 (200.0 mg, 0.94 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (188.0 mg, 0.94 mmol)와 Et3N (390.0 μL, 2.82 mmol)을 NMP (3.1 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-8-메틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (10.0 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 5.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
실시예 16: 에틸 2- 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6- 카르복실레이트의 합성
Figure pat00018
에틸 2,4-디클로로퀴놀린-6-카르복실레이트 (200.0 mg, 0.74 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (150.0 mg, 0.74 mmol)와 Et3N (310.0 μL, 2.22 mmol)을 NMP (2.5 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 에틸 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트 (30.0 mg, 10%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.06 (m, 4H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
LC/MS ESI (+): 400 (M+1)
실시예 17: N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00019
4-클로로퀴놀린 (300.0 mg, 1.83 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (371.0 mg, 1.83 mmol)와 Et3N (760.0 μL, 5.49 mmol)를 NMP (6.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (5.0 mg, 1%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.22 - 8.12 (m, 3H), 7.77 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.41 (ddd, J = 1.1, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 294 (M+1)
실시예 18: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로페네칠 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pat00020
2,4-디클로로퀴나졸린 (100.0 mg, 0.50 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (102.0 mg, 0.50 mmol)를 THF (5.0 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 Et3N (140.0 μL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 25℃에서 5시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (50.0 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 3H), 6.05 - 5.93 (m, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 329 (M+1)
실시예 19: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로페네칠 )-4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6- 설폰아미드의 합성
Figure pat00021
2,4-디클로로퀴놀린-6-설폰아미드 (200.0 mg, 0.72 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (146.0 mg, 0.72 mmol)와 Et3N (302.0 μL, 2.17 mmol)을 NMP (4.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex: CH2Cl2=1:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-설폰아미드 (4.0 mg, 1%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.19 - 8.11 (m, 3H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 4H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H),.
LC/MS ESI (+): 556 (M+1)
실시예 20: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로소페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00022
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (135.0 mg, 0.41 mmol)을 MeOH (4.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (13 mg, 10 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 3시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-N-(4-니트로소페네칠)퀴놀린-4-아민 (2.3 mg, 2%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.73 - 7.58 (m, 5H), 7.42 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 312 (M+1)
실시예 21: N -(4-(2-((6- 플루오로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00023
(a) N-(4-아미노페네칠)-6-플루오로퀴놀린-4-아민의 합성
2-클로로-6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (50.0 mg, 0.14 mmol)을 MeOH (2.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (5 mg, 10 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 1시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-6-플루오로퀴놀린-4-아민 (30.0 mg, 76%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 282 (M+1)
(b) N-(4-(2-((6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-6-플루오로퀴놀린-4-아민 (30.0 mg, 0.11 mmol)을 피리딘 (1.1 mL)에 녹인 후, 26℃에서 MsCl (17.0 μL, 0.21 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (12.0 mg, 31%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.82 - 9.70 (m, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 2H), 7.82 - 7.69 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.14 - 3.01 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 360 (M+1)
실시예 22: N -(4-(2-((2- 클로로 -6- 플루오로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00024
2-클로로-6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (50.0 mg, 0.14 mmol)을 출발 물질로 실시예 21과 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-2-((2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (15.0 mg, 27%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.67 - 9.56 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.51 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
실시예 23: N -(4-(2-((2- 클로로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00025
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (50.0 mg, 0.14 mmol)을 출발 물질로 실시예 21과 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (10.0 mg, 17%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.66 - 9.56 (m, 1H), 8.83 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.53 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 377 (M+1)
실시예 24: N -(4-(2-((2- 클로로 -7-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00026
(a) N-(4-아미노페네칠)-2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민의 합성
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (52.0 mg, 0.13 mmol)을 MeOH (4.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (8 mg, 15 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 2시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (9.0 mg, 18%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 382 (M+1)
(b) N-(4-(2-((2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (9.0 mg, 0.11 mmol)를 피리딘 (1.5 mL)에 녹인 후, 26℃에서 MsCl (4.0 μL, 0.05 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (7.9 mg, 73%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 6H), 6.81 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 460 (M+1)
실시예 25: N -(4-(2-((7-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00027
(a) N-(4-아미노페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민의 합성
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (52.0 mg, 0.13 mmol)을 MeOH (4.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (8 mg, 15 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 2시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (28.9 mg, 66%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 348 (M+1)
(b) N-(4-(2-((7-트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (28.9 mg, 0.08 mmol)을 피리딘 (3.0 mL)에 녹인 후, 24℃에서 MsCl (13.0 μL, 0.16 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (9.3 mg, 26%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 5H),
LC/MS ESI (+): 426 (M+1)
실시예 26: N -(4-(2-((2- 클로로 -5-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00028
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (49.0 mg, 0.12 mmol)을 출발 물질로 실시예 24와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (17.3 mg, 32%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 5H), 6.58 (br s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 460 (M+1)
실시예 27: N -(4-(2-((5-( 트리플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00029
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민 (49.0 mg, 0.12 mmol)을 출발 물질로 실시예 25와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (11.7 mg, 23%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 426 (M+1)
실시예 28: 2 - 클로로 -6- 모르폴리노 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pat00030
4-(2,4-디클로로퀴놀린-6-일)모르폴린 (70.0 mg, 0.25 mmol)을 출발 물질로 실시예 5와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-6-모르폴리노-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (4.0 mg, 3%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.70 (br s, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 5H), 7.35 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.80 - 3.77 (m, 4H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 4H), 3.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 413 (M+1)
실시예 29: 2 - 클로로 -5- 플루오로 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00031
2,4-디클로로-5-플루오로퀴놀린 (160.0 mg, 0.74 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (151.0 mg, 0.74 mmol)와 Et3N (310.0 μL, 2.22 mmol)을 DMA (2.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-5-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (130.0 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.68 - 7.48 (m, 4H), 7.30 - 7.08 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
실시예 30: 2 - 클로로 -7- 플루오로 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00032
2,4-디클로로-7-플루오로퀴놀린 (300.0 mg, 1.40 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (283.0 mg, 1.40 mmol)와 Et3N (585.0 μL, 4.20 mmol)을 DMA (3.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-7-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (160.0 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.32 - 8.22 (m, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
실시예 31: 2 - 클로로 -8- 플루오로 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00033
2,4-디클로로-8-플루오로퀴놀린 (130.0 mg, 0.60 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (123.0 mg, 0.60 mmol)와 Et3N (250.0 μL, 1.80 mmol)을 DMA (1.5 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-8-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (70.0 mg, 33%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.21 - 8.13 (m, 2H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 6.64 - 6.56 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 346 (M+1)
실시예 32: 2 ,6- 디클로로 - N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00034
2,4,6-트리클로로퀴놀린 (300.0 mg, 1.29 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (261.0 mg, 1.29 mmol)와 Et3N (540.0 μL, 3.87 mmol)을 DMA (3.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2,6-디클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (180.0 mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 - 6.49 (m, 1H), 3.61 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
실시예 33: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로페네칠 )-6- 페녹시퀴놀린 -4- 아민의 합성
Figure pat00035
2,4-디클로로-6-페녹시퀴놀린 (300.0 mg, 1.04 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (210.0 mg, 1.04 mmol)와 Et3N (435.0 μL, 3.12 mmol)을 DMA (3.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-6-페녹시퀴놀린-4-아민 (60.0 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 420 (M+1)
실시예 34: (2- 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6-일)(페닐) 메탄온의 합성
Figure pat00036
(2,4-디클로로퀴놀린-6-일)(페닐)메탄온 (210.0 mg, 0.70 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (141.0 mg, 0.70 mmol)와 Et3N (293.0 μL, 2.10 mmol)을 DMA (2.5 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체 화합물 (2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)(페닐)메탄온 (30.0 mg, 10%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.70 - 8.58 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 3H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 3.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 432 (M+1)
실시예 35: 2 - 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6-올의 합성
Figure pat00037
(a) 2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민의 합성
2,4-디클로로-6-메톡시퀴놀린 (500.0 mg, 2.19 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (444.0 mg, 2.19 mmol)와 Et3N (916.0 μL, 6.57 mmol)을 DMA (4.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (160.0 mg, 20%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 358 (M+1)
(b) 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-올의 합성
2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (95.0 mg, 0.27 mmol)을 CH2Cl2 (2.7 mL)에 녹인 후, 23℃에서 1M BBr3가 녹아 있는 CH2Cl2 (0.8 mL, 0.80 mmol)을 천천히 첨가하였다. 23℃에서 3시간 교반 후 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체 화합물 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-올 (30.0 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.96 - 9.69 (m, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.8, 11.4 Hz, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7, 9.2 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 344 (M+1)
실시예 36: N -(4- 니트로페네칠 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pat00038
4-클로로퀴나졸린 (100.0 mg, 0.61 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (246.0 mg, 1.22 mmol)를 EtOH (3.0 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 Et3N (425.0 μL, 3.05 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 5시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (40.0 mg, 22%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.52 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 3H), 7.80 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 3H), 3.82 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 295 (M+1)
실시예 37: 에틸 2-((2- 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6-일) 옥시 )아세테이트의 합성
Figure pat00039
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-올 (25.0 mg, 0.07 mmol)과 에틸 2-브로모아세테이트 (24.0 μL, 0.22 mmol)을 아세톤 (2.0 mL)에 녹이고, 22℃에서 K2CO3 (30.0 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 75℃에서 3시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 에틸 2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트 (30.0 mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LC/MS ESI (+): 430 (M+1)
실시예 38: N -(4-(2-( 퀴나졸린 -4- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00040
N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (40.0 mg, 0.14 mmol)을 출발 물질로 실시예 21과 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (30.0 mg, 64%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.74 - 9.47 (m, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.60 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 2.98 - 2.88 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 343 (M+1)
실시예 39: 2 -((2- 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6-일) 옥시 )아세트아미드의 합성
Figure pat00041
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-올 (15.0 mg, 0.04 mmol)과 2-브로모아세트아미드 (18.0 mg, 0.22 mmol) 을 아세톤 (2.0 mL)에 녹이고, 실온에서 K2CO3 (18.0 mg, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 3시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세트아미드 (5.0 mg, 28%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 - 7.31 (m, 7H), 6.52 - 6.41 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 3H)
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
실시예 40: 2 - 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6- 카르복실산의 합성
Figure pat00042
에틸 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트 (27.5 mg, 0.07 mmol)를 EtOH (6.0 mL)에 녹인 후 1N NaOH 수용액 (83.0 μL)을 첨가하였다. 반응액을 24℃에서 48시간 교반 하였다. 수용액층을 1N HCl 수용액으로 산성화 (pH=3) 시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 흰색의 고체화합물 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실산 (25.0 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.13 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
실시예 41: 2 - 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6- 카르복사미드의 합성
Figure pat00043
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실산 (16.0 mg, 0.04 mmol), NH4Cl (9.2 mg, 0.17 mmol), EDC (33.0 mg, 0.17 mmol), HOBT (23.0 mg, 0.17 mmol)를 DMF (1.0 mL)에 녹인 후, DIPEA (75.0 μL, 0.43 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드 (3.6 mg, 23%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.75 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
실시예 42: (2- 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6-일)( 모르폴리노 ) 메탄온의 합성
Figure pat00044
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실산 (40.0 mg, 0.11 mmol), 모르폴린 (11.0 μL, 0.13 mmol), EDC (31.0 mg, 0.15 mmol), HOBT (21.0 mg, 0.15 mmol)를 DMF (2.0 mL)에 녹인 후, DIPEA (56.0 μL, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 (2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)(모르폴리노)메탄온 (20.0 mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 - 7.57 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 10H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 441 (M+1)
실시예 43: 2 -((2- 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6-일) 옥시 )아세트산의 합성
Figure pat00045
에틸 2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트 (30.0 mg, 0.07 mmol) 을 EtOH (5.0 mL)에 녹이고, 23℃에서 1N NaOH solution (0.21 ml, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 3시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세트산 (15.0 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.39 - 13.07 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.55 (m, 4H), 7.51 - 7.27 (m, 2H), 6.51 - 6.40 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 2H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 402 (M+1)
실시예 44: 2 - 클로로 -4-((4- 니트로페네칠 )아미노)퀴놀린-6- 카르보하이드라지드의 합성
Figure pat00046
2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실산 (40.0 mg, 0.11 mmol), 무수 하이드라진 (4.0 μL, 0.13 mmol), EDC (31.0 mg, 0.15 mmol), HOBT (21.0 mg, 0.15 mmol)를 DMF (2.0 mL)에 녹인 후, DIPEA (56.0 μL, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=10:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르보하이드라지드 (41.0 mg, 98%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 386 (M+1)
실시예 45: N -(4-(2-((2- 클로로 -8- 플루오로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00047
2-클로로-8-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (40.0 mg, 0.14 mmol)을 출발 물질로 실시예 21과 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((2-클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (8.0 mg, 18%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.74 - 9.49 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 1.5, 7.8, 11.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 3.59 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 394 (M+1)
실시예 46: N -(4-(2-((8- 플루오로퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00048
(a) N-(4-아미노페네칠)-8-플루오로퀴놀린-4-아민의 합성
2-클로로-8-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (40.0 mg, 0.12 mmol)을 MeOH (2.0 mL)에 녹였다. 5% 활성탄 팔라듐 (5 mg, 12 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 1시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-8-플루오로퀴놀린-4-아민 (20.0 mg, 59%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 282 (M+1)
(b) N-(4-(2-((8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-8-플루오로퀴놀린-4-아민 (17.0 mg, 0.06 mmol)을 피리딘 (1.0 mL)에 녹인 후, 25℃에서 MsCl (10.0 μL, 0.12 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (15.0 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.62 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 3.59 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 360 (M+1)
실시예 47: 2 - 클로로 - N -(4- 니트로페네칠 )-9 H - 푸린 -6- 아민의 합성
Figure pat00049
2,6-디클로로-9H-푸린 (100.0 mg, 0.53 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (107.0 mg, 0.53 mmol)를 THF (3.0 mL)와 DMSO (2 ml)에 녹이고, 22℃에서 Et3N (148.0 μL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 22℃에서 3시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 CH2Cl2과 물을 넣고 교반하여, 생성된 고체를 필터하여 건조하였다. 흰색의 고체화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-9H-푸린-6-아민 (42.0 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.45 - 8.28 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
실시예 48: N -(4- 니트로페네칠 )-2-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pat00050
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (100.0 mg, 0.43 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (87.0 mg, 0.43 mmol)를 iPrOH (4.0 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 Et3N (180.0 μL, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 23℃에서 5시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (50.0 mg, 32%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.96 (br s, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.68 (ddd, J = 1.3, 6.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 363 (M+1)
실시예 49: N -(4- 니트로페네칠 )-2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00051
4-클로로-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (100.0 mg, 0.43 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (87.0 mg, 0.43 mmol)와 Et3N (180.0 μL, 1.29 mmol)을 NMP (1.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (35.0 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 2H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
실시예 50: 2 - 플루오로 - N -(4- 니트로페네칠 )-9 H - 푸린 -6- 아민의 합성
Figure pat00052
6-클로로-2-플루오로-9H-푸린 (100.0 mg, 0.58 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (117.0 mg, 0.58 mmol)를 iPrOH (4.0 mL)에 녹이고, 실온에서 Et3N (240.0 μL, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 15시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-플루오로-N-(4-니트로페네칠)-9H-푸린-6-아민 (10.0 mg, 6%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.30 - 12.60 (m, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.22 - 8.03 (m, 3H), 7.53 (s, 2H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 303 (M+1)
실시예 51: N 2 - 메틸 - N 4 -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-2,4- 디아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pat00053
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (11.0 mg, 0.03 mmol), 2M 메틸아민 (0.3 ml, 0.6 mmol)을 무수 1,4-dioxane (1.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 100W, 180℃에서 2시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N 2-메틸-N 4-(4-니트로페네칠)퀴놀린-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (10.8 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 11.74 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 3H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.42 - 7.31 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 323 (M+1)
실시예 52: N -(4-(2-((2-( 트리플루오로메틸 )퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00054
(a) N-(4-아미노페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민의 합성
N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (34.0 mg, 0.09 mmol)을 MeOH (1.5 mL)에 녹였다. Raney Ni (34 mg, 100 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 4시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2=1:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (30.0 mg, 97%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 332 (M+1)
(b) N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민 (30.0 mg, 0.09 mmol)을 피리딘 (4.0 mL)에 녹인 후, 21℃에서 MsCl (14.0 μL, 0.18 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 3시간 후 반응 종결을 확인하고, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (30.0 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 410 (M+1)
실시예 53: N -(4-(2-((2-( 트리플루오로메틸 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00055
N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민 (60.0 mg, 0.16 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (50.0 mg, 68%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.62 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.67 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 2.97 - 2.92 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 411 (M+1)
실시예 54: 6 -(2,4- 디클로로페닐 )- N -(4- 니트로페네칠 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pat00056
(a) 6-브로모-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민의 합성
6-브로모-4-클로로퀴나졸린 (200.0 mg, 0.82 mmol)과 2-(4-니트로페네칠)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (182.0 mg, 0.90 mmol)를 iPrOH (4.0 mL)에 녹이고, 실온에서 Et3N (170.0 μL, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 15시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 CH2Cl2과 물을 넣고 교반하여, 생성된 고체를 필터하여 건조하였다. 미색의 고체화합물 6-브로모-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (210.0 mg, 69%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 373 (M+1)
(b) 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민의 합성
(2,4-디클로로페닐)보론산 (31.0 mg, 0.16 mmol), 6-브로모-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (50.0 mg, 0.13 mmol)을 DME/H2O (0.92 mL, 4/1 v/v) 혼합용매에 녹인 후, Pd(PPh3)4 (31.0 mg, 0.03 mmol)와 Na2CO3 (43.0 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 3시간 교반 하였다. 실온으로 냉각한 다음 반응액을 EtOAc로 추출, 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체 화합물 6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (15.0 mg, 26%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 5.88 - 5.74 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 439 (M+1)
실시예 55: 2 - 클로로 -6-(2,4- 디클로로페닐 )- N -(4- 니트로페네칠 )퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00057
(a) 2,4-디클로로-6-(2,4-디클로로페닐)퀴놀린의 합성
2',4'-디클로로-[1,1'-비페닐]-4-아민 (1.5 g, 6.3 mmol)과 말론산 (1.0 g, 9.4 mmol)을 옥시 염화인 (15.0 mL)에 녹이고 반응액을 100℃에서 5시간 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 얼음물에 붓고 반응액을 포화 NaHCO3 용액으로 중화하였다. 이때 흰색의 고체가 생성되며 필터하여 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex: CH2Cl2=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2,4-디클로로-6-(2,4-디클로로페닐)퀴놀린 (483.0 mg, 22%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
(b) 2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민의 합성
2,4-디클로로-6-(2,4-디클로로페닐)퀴놀린 (300.0 mg, 0.87 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (177.0 mg, 0.87 mmol)와 Et3N (364.0 μL, 2.61 mmol)을 NMP (3.0 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 100℃에서 1시간 반응하고 실온으로 냉각한 후 얼음물에 붓고 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 얻은 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (1.2 mg, 0.3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.74 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 5.86 - 5.74 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 472 (M+1)
실시예 56: N -(4-(2-((6-(2,4- 디클로로페닐 ) 퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00058
6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (35.0 mg, 0.08 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((6-(2,4-디클로로페닐)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (10.0 mg, 23%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), .64 - 7.58 (m, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 487 (M+1)
실시예 57: N -(4-(2-((2- 클로로 -6-(2,4- 디클로로페닐 )퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00059
2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (200.0 mg, 0.42 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (45.0 mg, 20%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.9, 9.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.15 (m, 6H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 520 (M+1)
실시예 58: 2 - 클로로 - N -(4-( 메틸설폰아미도 ) 벤질 )퀴놀린-4- 카르복사미드의 합성
Figure pat00060
2-클로로-N-(4-니트로벤질)퀴놀린-4-카르복사미드 (90.0 mg, 0.26 mmol)를 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 2-클로로-N-(4-(메틸설폰아미도)벤질)퀴놀린-4-카르복사미드 (10.0 mg, 34%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.72 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H)
LC/MS ESI (+): 390 (M+1)
실시예 59: N -(2,2- 디플루오로 -2-(4- 니트로페닐 )에틸) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pat00061
(a) 1-(2-아지도-1,1-디플루오로에틸)-4-니트로벤젠의 합성
2-아지도-1-(4-니트로페닐)에탄-1-온 (2.59 g, 12.6 mmol)을 CH2Cl2 (50.0 mL)에 녹인 후, -20℃에서 DAST (3.29 mL, 25.1 mmol)를 천천히 첨가 하였다. -20℃에서 5일간 교반 후, 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex: CH2Cl2=2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 오일상 화합물 1-(2-아지도-1,1-디플루오로에틸)-4-니트로벤젠 (1.60 g, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 12.8 Hz, 2H)
(b) 2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민의 합성
1-(2-아지도-1,1-디플루오로에틸)-4-니트로벤젠 (1.60 g, 7.0 mmol)을 THF (40.0 mL)에 녹인 후, 25℃에서 PPh3 (2.58 g, 9.8 mmol)과 H2O (20 ml)를 천천히 첨가 하였다. 50℃에서 3일간 교반 후, 반응액에 1N HCl 수용액을 첨가하여 반응을 종결시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 오렌지색의 고체 화합물 2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 (933.0 mg, 66%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 203 (M+1)
(c) N-(2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민의 합성
2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 (61.0 mg, 0.30 mmol)과 4-클로로퀴나졸린 (50.0 mg, 0.30 mmol)을 출발 물질로 실시예 5과 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민 (3.1 mg, 3%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 - 7.71 (m, 5H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 5.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 331 (M+1)
실시예 60: 1 ,1,1- 트리플루오로 - N -(4-(2-( 퀴나졸린 -4- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00062
(a) N-(4-아미노페네칠)퀴나졸린-4-아민의 합성
N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (118.0 mg, 0.40 mmol)을 MeOH (4.0 mL)에 녹였다. Raney Ni (59 mg, 50 w/w%)을 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 실온에서 3시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2=1:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)퀴나졸린-4-아민 (30.0 mg, 28%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 265 (M+1)
(b) 1,1,1-트리플루오로-N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)퀴나졸린-4-아민 (30.0 mg, 0.11 mmol)을 CH2Cl2 (2.3 mL)에 녹인 후, 0℃에서 무수 트리플루오로메탄설폰산 (27.9 L, 0.17 mmol)을 천천히 첨가 하였다. 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 역상 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O=30:70)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 1,1,1-트리플루오로-N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (29.2 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 10.09 - 9.89 (m, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.44 - 8.32 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H)
LC/MS ESI (+): 397 (M+1)
실시예 61: 6 - 플루오로 - N -(4- 니트로페네칠 ) 퀴나졸린 -4- 아민의 합성
Figure pat00063
4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (200.0 mg, 1.10 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (222.0 mg, 1.10 mmol)를 iPrOH (5.5 mL)에 녹이고, 0℃로 냉각한 후 Et3N (457.0 μL, 3.30 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 100℃에서 15시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH=30:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (270.0 mg, 78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.48 (s, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.80 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 313 (M+1)
실시예 62: N -(4- 니트로페네칠 )이소퀴놀린-4- 아민의 합성
Figure pat00064
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소퀴놀린 (30.0 mg, 0.12 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (48.0 mg, 0.24 mmol)를 MeOH (2.0 mL)에 녹이고, 실온에서 Et3N (33.0 μL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 30분간 교반한 후, 산화구리(I) (42.0 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 20℃에서 5시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex: EtOAc=1:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-4-아민 (10.0 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.80 - 8.69 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (br s, 1H), 3.70 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 294 (M+1)
실시예 63: N -(4-(2-(이소퀴놀린-4- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00065
N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-4-아민 (20.0 mg, 0.07 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 미색의 고체화합물 N-(4-(2-(이소퀴놀린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (5.0 mg, 21%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.76 - 8.69 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.71 - 7.56 (m, 3H), 7.33 - 7.19 (m, 5H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
실시예 64: N -(4-(2-((6- 플루오로퀴나졸린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00066
6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민 (60.0 mg, 0.19 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-((6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (63.0 mg, 94%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.62 (s, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 8.33 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 2.93 (s, 5H)
LC/MS ESI (+): 361 (M+1)
실시예 65: 2 -(4- 니트로페닐 )- N -( 퀴나졸린 -4-일)아세트아미드의 합성
Figure pat00067
퀴나졸린-4-아민 (30.0 mg, 0.21 mmol)과 2-(4-니트로페닐)아세틸 클로라이드 (41.0 mg, 0.21 mmol)를 톨루엔 (2.1 mL)에 녹인 후, 100℃에서 2시간 교반 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 EtOAc으로 추출하고 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조하여 감압 하에서 증류시켰다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피 (n-Hex:EtOAc=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체 화합물 2-(4-니트로페닐)-N-(퀴나졸린-4-일)아세트아미드 (3.0 mg, 5%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 11.22 - 11.11 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 3H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.75 - 7.63 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 2H), 4.25 (s, 2H)
LC/MS ESI (+): 309 (M+1)
실시예 66: N -(4-(2-( 티에노[3,2-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00068
N-(4-니트로페네칠)티에노[3,2-d]피리미딘-4-아민 (100.0 mg, 0.33 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (70.0 mg, 61%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.60 (s, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.84 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
실시예 67: 2 - 클로로 - N - (4-니트로페네칠)피리도[2,3-d]피리미딘 -4- 아민의 합성
Figure pat00069
2,4-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 (170.0 mg, 0.85 mmol)과 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (172.0 mg, 0.85 mmol) 을 iPrOH (8.5 mL)에 녹이고, 실온에서 Et3N (250.0 μL, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 21℃에서 5시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 CH2Cl2과 물을 넣고 교반하여, 생성된 고체를 필터하여 건조하였다. 흰색의 고체화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민 (250.0 mg, 89%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.71 - 8.61 (m, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 330 (M+1)
실시예 68: N -(4-(2-( 티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00070
N-(4-니트로페네칠)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (110.0 mg, 0.41 mmol)을 출발 물질로 실시예 52와 동일한 합성 경로를 통해, 흰색의 고체화합물 N-(4-(2-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (80.0 mg, 53%: 2 단계)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.76 - 9.47 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.01 - 2.81 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 349 (M+1)
실시예 69: N -(4-(2-( 사이아졸로[5,4- d ]피리미딘 -7- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00071
(a) N-(4-니트로페네칠)사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민의 합성
7-클로로사이아졸로[5,4-d]피리미딘 (100.0 mg, 0.58 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (118.0 mg, 0.58 mmol)와 Et3N (244.0 μL, 1.75 mmol)을 i-PrOH (5.8 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 22시간 교반 후, 반응액에 물을 넣고 EtOAc로 추출, 브라인 (brine)으로 세척 한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 노란색의 고체 화합물 N-(4-니트로페네칠)사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (124.0 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.25 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.81 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 302 (M+1)
(b) N-(4-아미노페네칠)사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민의 합성
N-(4-니트로페네칠)사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (50.0 mg, 0.17 mmol)을 CH3OH:H2O (1.6 mL, 10/1 v/v) 혼합용매에 녹인 후, Zn (108.0 mg, 1.66 mmol)와 ammonium chloride (44.4 mg, 0.83 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반 후, 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-아미노페네칠)사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (36.5 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.23 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.44 - 6.39 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 272 (M+1)
(c) N-(4-(2-(사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-아민 (37.5 mg, 0.10 mmol)을 피리딘 (1.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (11.8 μL, 0.15 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응액에 물을 넣고 EtOAc로 추출, 브라인 (brine)으로 세척 한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-(2-(사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (19.4 mg, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 - 7.10 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (br t, J = 7.4 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 350 (M+1)
실시예 70: N -(4-(2-((7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00072
(a) N-(4-니트로페네칠)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 합성
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (100.0 mg, 0.65 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (132.0 mg, 0.65 mmol)와 Et3N (272.0 μL, 1.95 mmol)을 i-PrOH (6.5 mL) 용매에 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 이틀 교반 후, 반응액에 물을 넣고 EtOAc로 추출, 브라인 (brine)으로 세척 한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 노란색의 고체 화합물 N-(4-니트로페네칠)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (102.0 mg, 55%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
(b) N-(4-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-니트로페네칠)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (21.3 mg, 0.07 mmol)을 아세트산 (1.5 mL)에 녹인 후, 실온에서 Zn (24.0 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 피리딘 (1.5 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (7.03 μL, 0.57 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (5.0 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.40 (br s, 1H), 9.54 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.10 - 7.04 (m, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (br t, J = 7.5 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 332 (M+1)
실시예 71: N -(4-(2-( 피리도[3,4-b]피라진 -5- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00073
(a) N-(4-니트로페네칠)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 합성
5-클로로피리도[3,4-b]피라진 (100.0 mg, 0.64 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (122.0 mg, 0.64 mmol) 와 DIPEA (527.0 μL, 3.02 mmol)를 sulforane (3.0 mL) 용매에 녹인 후 160℃에서 18시간 교반하였다. 반응액에 H2O을 첨가하고 교반 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 N-(4-니트로페네칠)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (99.0 mg, 56%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 296 (M+1)
(b) N-(4-아미노페네칠)피리도[3,4-b]피라진-5-아민의 합성
3 N-(4-니트로페네칠)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (99.0 mg, 0.33 mmol)을 메탄올/물 (6.7 mL, 10/1 v/v) 혼합용매에 녹인 후, Zn (110.0 mg, 1.67 mmol)와 ammonium formate (179.0 mg, 3.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 24℃에서 2시간 교반 후, 반응액에 물을 넣고 CH2Cl2로 추출, 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 N-(4-아미노페네칠)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (5.3 mg, 6%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 266 (M+1)
(c) N-(4-(2-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)피리도[3,4-b]피라진-5-아민 (5.3 mg, 0.02 mmol)을 피리딘 (0.4 mL)에 녹인 후, 24℃에서 MsCl (1.55 μL, 0.02 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (5.0 mg, 72.3%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.60 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 - 7.11 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (s, 2H)
LC/MS ESI (+): 344 (M+1)
실시예 72: N -(4-(2-((3- 메틸퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00074
(a) 3-메틸-N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-4-아민의 합성
4-클로로-3-메틸퀴놀린 (100.0 mg, 0.56 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (114.0 mg, 0.56 mmol) 와 DIPEA (492.0 μL, 2.81 mmol)를 Sulforane (2.8 mL) 용매에 녹인 후 160℃에서 18시간 교반하였다. 반응액에 H2O을 첨가하고 교반 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민 (31.0 mg, 18%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 308 (M+1)
(b) N-(4-아미노페네칠)-3-메틸퀴놀린-4-아민의 합성
3-메틸-N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-4-아민 (31.0 mg, 0.10 mmol)을 메탄올/물 (2.0 mL, 10/1 v/v) 혼합용매에 녹인 후, Zn (33.0 mg, 0.50 mmol)와 ammonium formate (54.0 mg, 1.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 24℃에서 2시간 교반 후, 반응액에 물을 넣고 CH2Cl2로 추출, 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 N-(4-아미노페네칠)-3-메틸퀴놀린-4-아민 (11.0 mg, 39%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 278 (M+1)
(c) N-(4-(2-((3-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-아미노페네칠)-3-메틸퀴놀린-4-아민 (11.0 mg, 0.04 mmol)을 피리딘 (0.79 mL)에 녹인 후, 24℃에서 MsCl (3.1 μL, 0.04 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-((3-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (7.0 mg, 50%)을 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.60 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 5.89 (br t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (s,3H)
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
실시예 73: N -(4-(2-( 퓨로[3,2-c]피리딘 -4- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00075
(a) N-(4-니트로페네칠)퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민의 합성
4-클로로퓨로[3,2-c]피리딘 (150.0 mg, 0.98 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (297.0 mg, 1.46 mmol), Pd2(dba)3 (44.7 mg, 0.05 mmol), BINAP (60.8 mg, 0.10 mmol)과 Cs2CO3 (955.0 mg, 2.93 mmol)를 톨루엔/DMF (3.9 mL, 10/1, v/v) 용매에 녹인 후 160℃에서 18시간 교반하였다. 반응액에 H2O을 첨가하고 교반 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 N-(4-니트로페네칠)퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (140.0 mg, 50.6%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
(b) N-(4-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-니트로페네칠)퓨로[3,2-c]피리딘-4-아민 (140.0 mg, 0.49 mmol)을 아세트산 (4.9 mL)에 녹인 후, 실온에서 Zn (323 mg, 4.94 mmol) 를 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 피리딘 (4.9 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (46.2 μL, 0.59 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (78.0 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.53 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 332 (M+1)
실시예 74: N-(4-(2-((4- 클로로이소퀴놀린 -1-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00076
(a) 4-클로로-N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민의 합성
1,4-디클로로이소퀴놀린 (100.0 mg, 0.51 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (124.0 mg, 0.51 mmol) 와 DIPEA (441.0 μL, 2.52 mmol)를 sulforane (5.0 mL) 용매에 녹인 후 160℃에서 15시간 교반하였다. 반응액에 H2O을 첨가하고 교반 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 4-클로로-N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민 (31.0 mg, 19%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
(b) N-(4-(2-((4-클로로이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
4-클로로-N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민 (30.0 mg, 0.09 mmol)을 아세트산 (0.91 mL)에 녹인 후, 실온에서 Zn (59.8 mg, 0.92 mmol) 를 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 피리딘 (4.9 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (7.9 μL, 0.10 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-(2-((4-클로로이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (24.0 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 9.53 (br s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 - 7.04 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.86 - 2.83 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
실시예 75: N -(4-(2-(이소퀴놀린-1- 일아미노 )에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00077
(a) N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민의 합성
1-클로로이소퀴놀린 (100 mg, 0.61 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (124 mg, 0.61 mmol) 와 DIPEA (534 μL, 3.06 mmol)를 sulforane (6.0 mL) 용매에 녹인 후 160℃에서 15시간 교반하였다. 반응액에 H2O을 첨가하고 교반 후에 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 노란색의 고체 N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민 (32.0 mg, 17.8%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 294 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ= 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (dd, 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H)
(b) N-(4-(2-(이소퀴놀린-1-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-1-아민 (31.0 mg, 0.11 mmol)을 Acetic acid (1.0 mL)에 녹인 후, 25℃에서 Zn (69.1 mg, 1.06 mmol) 를 첨가 하였다. 반응액을 25℃에서 2시간 교반 후, 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 피리딘 (1.0 mL)에 녹인 후, 25℃에서 MsCl (9.9 μL, 0.13 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응 종결을 확인 후, 반응액을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 브라인 (brine)으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (0.1% 포름산이 함유된 CH3CN : 0.1% 포름산이 함유된 H2O)로 정제하여 흰색의 고체 화합물 N-(4-(2-(이소퀴놀린-1-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (17.0 mg, 47.1%)을 합성하였다.
LC/MS ESI (+): 342 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 9.59 (s, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 - 2.89 (m, 2H)
실시예 76: N -(4-(2-((2- 메톡시퀴놀린 -4-일)아미노)에틸)페닐) 메탄설폰아미드의 합성
Figure pat00078
(a) 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민의 합성
2,4-디클로로퀴놀린 (300.0 mg, 1.52 mmol), 2-(4-니트로페닐)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (307.0 mg, 1.52 mmol)와 DIPEA (1.3 mL, 7.57 mmol)을 sulforane (7.5 mL) 용매에 녹인 후 160℃에서 2일 교반하였다. 반응액에 물을 넣고 EtOAc로 추출, 브라인 (brine)으로 세척 한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 연갈색 고체 화합물 2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (130.0 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 1.4, 6.8, 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
LC/MS ESI (+): 328 (M+1)
(b) N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 (130.0 mg, 0.40 mmol)을 이세트산 (4.0 mL)에 녹인 후, 실온에서 Zn (259.0 mg, 3.97 mmol) 를 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 피리딘 (4.0 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MsCl (34.0 μL, 0.44 mmol)를 천천히 첨가 하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반 후, 셀라이트 (celite)로 여과한 후 물을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (100.0 mg, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.11 (m, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 5H)
LC/MS ESI (+): 376 (M+1)
(c) N-(4-(2-((2-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드의 합성
N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (20.0 mg, 2.66 mmol)을 메탄올 (1.0 mL)에 녹인 후, 소듐 메톡사이드(sodium methoxide; 144.0 mg, 2.66 mmol)을 넣고 80℃에서 72시간 교반 하였다. 반응물에 탄산수소나트륨 포화액을 넣고 EtOAc로 추출하였다. 브라인 (brine)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 C18-실리카 역상 컬럼크로마토그래피 (CH3CN:H2O 조건)로 정제 후 동결건조하여 하얀색의 고체 화합물 N-(4-(2-((2-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드 (14.0 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.61 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.93 - 2.90 (m, 2H)
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
실험예 1 및 2
상기 실시예에서 제조된 화합물들에 대해서 다음과 같이 실험을 실시하였다.
세포 및 재료(Cell and Reagents)
실시예에 기재된 화합물들의 평가를 위해 사용된 암 세포주는 ATCC (American Type Culture Collection) 또는 한국세포주은행(KCLB, Korean Cell Line Bank)에서 구매하여 이용하였고, 판매자(vendor)가 추천하는 배양 조건하에서 세포 배양을 실시 하였다. 실시예 화합물들에 의한 STAT3의 이량체화 억제 효과를 평가하기 위해 제작한 STAT3 프로모터가 안정적으로 발현된 인간 전립선암 세포주(LNcaP stable cell line (plasmid STAT3-TA-luc))는 RPMI1640 (Cat no. 11875, Gibco), 10% fetal bovine serum (Cat no. SH30071.03, Hyclone), 150 μg/mL G418 solution (Cat no. 04 727 894 001, Roche)에서 배양하였다.
또한, 실시예 화합물들에 의한 STAT1의 이량체화 억제 효과를 평가하기 위해 STAT1 프로모터를 가지고 있는 luciferase reporter vector 및 β-galactosidase DNA를 7:5의 비율로 total 12 μg을 일시적으로 인간 골육종 세포주에 형질주입(transfection) 후, 이를 이용하여 실험을 진행하였다. 인간 골육종 세포주는 McCoy 5'A (Cat no.16600, Gibco), 15% fetal bovine serum (Cat no. SH30071.03, Hyclone)에서 배양하였다.
사용된 실험 재료들에 대한 정보는 다음과 같다.
rhIL-6 (Cat no. 206-IF, R&D system), rhIFN-γ (Cat no. 285-IF, R&D system), luciferase assay system (Cat no. E1501, Promega), pSTAT3-TA-luc(Cat no. PT-3535-5w, Takara bio), pGL4-STAT1-luc, pSV-β-Galactodidase control vector (Cat.# E1081, Promega), β-galactosidase enzyme assay sytem (Cat no. E2000, Promega), Jet-PEI transfection reagent (Cat no. 101-40, Polyplus), Celltiter Glo luminescent cell viability assay (Cat no. G7573, Promega)
실험예 1: 리포터 유전자 에세이(reporter gene assay)를 통한 STAT3 및 STAT1 활성 억제 실험
실험예 1-1) STAT3 활성 억제 실험
LNcap stable cell line의 리포터 유전자 에세이(reporter gene assay)는 G-418이 들어가지 않은 3% DCC-FBS가 들어간 RPMI1640 배지를 사용하여 실험을 하였다. 세포주는 30,000 cells/well/50 μL을 두 개의 white 96 웰 플레이트(well plate)에 깔았다. 37℃, 5% CO2 조건하에서 24시간 배양 후, 50 mM DMSO stock의 실시예 화합물을 다양한 농도로 희석하여 세포가 들어있는 두 개의 white 96 웰 플레이트에 처리 하였다. 그 다음에는 IL-6를 최종 농도 10 ng/mL이 되도록 처리하였다. 화합물과 IL-6의 처리가 끝난 후 37℃, 5% CO2 조건하에서 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후, 현미경으로 플레이트를 관찰하여 약물의 석출여부 및 특이사항을 기록한 후, 96 웰 플레이트를 상온에서 30분간 방치하였다. 그 후, 첫 번째 96 웰 플레이트는 luciferase를 측정하기 위하여 플레이트에 존재하는 배양액을 제거하고, passive lysis buffer를 20 μL/ well 처리한 후, 30분 동안 흔들어 주었다. Luciferase assay system (cat no. E1501, promega)을 이용하여 microLUMA LB96P (BERTHOLD) 또는 Centro XS LB 960 (BERTHOLD) 기기에서 luciferase activity를 측정하였다. 두 번째 플레이트는 실시예 화합물들에 의한 세포독성을 측정하기 위하여 20 μL Glo-mix solution을 첨가하고, 10분간 잘 흔들어 준 후 microLUMA LB96P (BERTHOLD) 기기에서, Glo-vial protocol을 이용하여 분석하였다. Negative control로서는 세포들을 플레이팅 하지 않고 배양액만 첨가한 well을 사용하였으며, positive control은 세포들을 플레이팅 하고 0.1% DMSO와 자극이 포함된 배양액을 넣어준 well을 사용하였다.
실험예 1-2) STAT1 활성 억제 실험
인간 골육종 U2OS 세포주를 100 mm2 dish에 2.0 x 106 cells/10 mL을 깔았다. 37℃, 5% CO2 조건하에서 24시간 배양 후, STAT1 프로모터를 가지고 있는 luciferase reporter vector 및 β-galactosidase DNA를 7:5의 비율로 total 12 μg 을 Jet-PEI transfection reagent을 이용하여 형질주입(transfection) 하였다. 4시간 동안 37℃, 5% CO2 조건하에서 배양 후, 형질주입된 세포주 25,000 cells/well/50 μL을 white 96 웰 플레이트(well plate)에 깔았다. 37℃, 5% CO2 조건하에서 24시간 배양 후, 50 mM DMSO stock의 실시예 화합물을 다양한 농도로 희석하여 세포가 들어있는 white 96 웰 플레이트에 처리 하였다. 그 후 IFN-γ를 최종 농도 50 ng/mL이 되도록 처리하였다. 화합물과 IFN-γ의 처리가 끝난 후 37℃, 5% CO2 조건하에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 배양 후, 현미경으로 플레이트를 관찰하여 약물의 석출여부 및 특이사항을 기록 한 후, 96 웰 플레이트를 상온에서 30 분간 방치하였다. 그 후, white 96 웰 플레이트의 미디어를 제거 후, MPER lysis buffer 50 μL/well로 처리 한 후, 30 분간 흔들어 주었다. 그리고 나서, white 96 웰 플레이트에서 30 μL/well을 취하여 새로운 white 96 웰 플레이트에 옮겨 주었다. 이렇게 옮겨진 white 96 웰 플레이트를 가지고, luciferase assay system (cat no. E1501, promega)을 이용하여 microLUMA LB96P (BERTHOLD) 또는 Centro XS LB 960 (BERTHOLD) 기기에서 luciferase activity를 측정하였다. 20 μL/well 남은 플레이트는 실시예 화합물들에 의한 세포독성을 측정하기 위하여, b-galactosidase enzyme assay system 을 이용하여 UV detector (TECAN)로 O.D 405 nm에서 측정하였다. Negative control로서는 세포들을 플레이팅 하지 않고 배양액만 첨가한 well을 사용하였으며, positive control은 세포들을 플레이팅 하고 0.1 % DMSO와 자극이 포함된 배양액을 넣어준 well을 사용하였다.
STAT3 및 STAT1 리포터 유전자 어세이를 통한 실시예 화합물들의 STAT3 및 STAT1의 이량체화 저해 평가 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pat00079
Figure pat00080
실험예 2: 세포 성장 저해 실험 (Cell Growth inhibition assay)
실시예 화합물들에 의한 암 세포 성장 억제 효과를 아래와 같이 평가하였다. 사용된 전립선암 세포주(LNCap)는 판매자가 추천하는 배양 조건하에서 배양하였으며, 전립선암 세포주 (LNCaP)는 배양배지에 IL-6를 10 ng/mL을 첨가한 배지를 사용하였다. LNCap은 10,000 cells/well을 96 웰 플레이트에 깔았다. 37℃, 5% CO2 조건하에서 24시간 배양 후, 50 mM DMSO stock 화합물을 다양한 농도로 희석하여 세포가 들어있는 96 웰 플레이트에 처리하였다. 화합물의 처리가 끝난 후 LNCap 세포는 120시간 동안 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 각각의 배양시간 후, 현미경으로 플레이트를 관찰하여 약물의 석출여부 및 특이사항을 기록한 후, 96 웰 플레이트를 상온에서 30분간 방치시켰다. 그 후, 20 μL Celltiter Glo solution을 첨가하여 10분간 잘 흔들어 주었다. microLUMA LB96P 기기에서, Glo-vial protocol을 이용하여 분석하였다. Negative control은 세포를 플레이팅 하지 않고 배양액만 첨가한 well을 사용하였으며, positive control은 세포를 플레이팅 하고 약물 대신 0.1% DMSO가 포함된 배양액을 넣어준 well을 사용하였다. 실시예 화합물들의 전립선암 세포주에서의 성장 억제 효과 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure pat00081

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    [화학식 1]
    Figure pat00082


    상기 화학식 1에서,
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 적어도 하나의 X1, X2 및 X3는 N이고;
    R1은 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 알킬아미노이며;
    R2는 수소, 하이드록시, 할로, 카복시, -C(=O)-NH-NH2, 알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-카보닐, 카복시-알콕시, 아미노카보닐-알콕시, 알콕시-카보닐-알콕시, 아릴, 아릴-옥시, 아릴-알킬-아미노설포닐, 아릴-카보닐, 아미노카보닐, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 니트로 또는 할로로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소 또는 아릴-알킬이고;
    R4는 니트로, 니트로소, 아미노, 아미노-설포닐, 알킬설포닐-아미노, 알킬설포닐하이드록시아미노(-N(OH)S(O2)알킬) 또는 할로알킬설포닐-아미노이며; 다만 R1이 알킬인 경우 R4는 알킬설포닐-아미노가 아니고;
    A 환은 아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    D는 옥소로 임의로 치환된 -CH2-이며;
    E는 옥소 또는 할로로 임의로 치환된 -CH2-이고;
    n은 0 내지 2의 정수이며;
    m은 1 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, 적어도 하나의 X1, X2 및 X3는 N이고;
    R1은 수소, 할로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6 알콕시 또는 C1-C6-알킬아미노이며;
    R2는 수소, 하이드록시, 할로, 카복시, -C(=O)-NH-NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-카보닐, 카복시-C1-C6-알콕시, 아미노카보닐-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-카보닐-C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴, C6-C10-아릴-옥시, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬-아미노설포닐, C6-C10-아릴-카보닐, 아미노카보닐, 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 8원 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴은 니트로 또는 할로로 임의로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소 또는 C6-C10-아릴-C1-C6-알킬이고;
    R4는 니트로, 니트로소, 아미노, 아미노-설포닐, C1-C6-알킬설포닐-아미노, C1-C6-알킬설포닐하이드록시아미노 또는 할로-C1-C6-알킬설포닐-아미노이며; 다만 R1이 C1-C6-알킬인 경우 R4는 C1-C6-알킬설포닐-아미노가 아니고;
    A 환은 C6-C10-아릴 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 또는 불포화 헤테로사이클이고;
    D는 옥소로 임의로 치환된 -CH2-이며;
    E는 옥소 또는 할로로 임의로 치환된 -CH2-이고;
    n은 0 내지 2의 정수이며;
    m은 1 내지 4의 정수인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    X1은 N이고, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 할로, C1-C6-알킬, 할로-C1-C4-알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4-알킬아미노인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 하이드록시, 할로, 카복시, -C(=O)-NH-NH2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-카보닐, 카복시-C1-C4-알콕시, 아미노카보닐-C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-카보닐-C1-C4-알콕시, 페닐, 페녹시, 페닐-C1-C4-알킬-아미노설포닐, 페닐-카보닐, 아미노카보닐, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬카보닐이고, 여기에서 상기 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 상기 페닐은 니트로 또는 할로로 임의로 치환되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    R3는 수소 또는 페닐-C1-C4-알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  7. 제1항에 있어서,
    R4는 니트로, 니트로소, 아미노, 아미노-설포닐, C1-C4-알킬설포닐-아미노, C1-C4-알킬설포닐하이드록시아미노 또는 할로-C1-C4-알킬설포닐-아미노인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    A 환은 페닐 또는 N 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 불포화 헤테로사이클인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체.
  9. 제1항에 있어서, 다음의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체:
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)-N-하이드록시메탄설폰아미드;
    4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)벤젠설폰아미드;
    4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)(페네칠)아미노)에틸)벤젠설폰아미드;
    2-메틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    N-(4-아미노페네칠)-2-클로로퀴놀린-4-아민;
    N-(4-(2-((2-클로로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-클로로-8-에틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-6-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-8-메톡시-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    N-(4-(2-((2-클로로-6-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-8-메틸-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    에틸 2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실레이트;
    N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-설폰아미드;
    2-클로로-N-(4-니트로소페네칠)퀴놀린-4-아민;
    N-(4-(2-((6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((2-클로로-6-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((2-클로로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((2-클로로-7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((7-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((5-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-클로로-6-모르폴리노-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    2-클로로-5-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-7-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-8-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2,6-디클로로-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-6-페녹시퀴놀린-4-아민;
    (2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)(페닐)메탄온:
    2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-올;
    N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
    에틸 2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트;
    N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세트아미드;
    2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복실산;
    2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르복사미드;
    (2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)(모르폴리노)메탄온;
    2-((2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-일)옥시)아세트산;
    2-클로로-4-((4-니트로페네칠)아미노)퀴놀린-6-카르보하이드라지드;
    N-(4-(2-((2-클로로-8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((8-플루오로퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)-9H-푸린-6-아민;
    N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-니트로페네칠)-2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-아민;
    2-플루오로-N-(4-니트로페네칠)-9H-푸린-6-아민;
    N 2-메틸-N 4-(4-니트로페네칠)퀴놀린-2,4-디아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트;
    N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
    2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)-N-(4-니트로페네칠)퀴놀린-4-아민;
    N-(4-(2-((6-(2,4-디클로로페닐)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((2-클로로-6-(2,4-디클로로페닐)퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-클로로-N-(4-(메틸설폰아미도)벤질)퀴놀린-4-카르복사미드;
    N-(2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸)퀴나졸린-4-아민;
    1,1,1-트리플루오로-N-(4-(2-(퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    6-플루오로-N-(4-니트로페네칠)퀴나졸린-4-아민;
    N-(4-니트로페네칠)이소퀴놀린-4-아민;
    N-(4-(2-(이소퀴놀린-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((6-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-(4-니트로페닐)-N-(퀴나졸린-4-일)아세트아미드;
    N-(4-(2-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    2-클로로-N-(4-니트로페네칠)피리도[2,3-d]피리미딘-4-아민;
    N-(4-(2-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-(사이아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-(피리도[3,4-b]피라진-5-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((3-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-(퓨로[3,2-c]피리딘-4-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-((4-클로로이소퀴놀린-1-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드;
    N-(4-(2-(이소퀴놀린-1-일아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드; 및
    N-(4-(2-((2-메톡시퀴놀린-4-일)아미노)에틸)페닐)메탄설폰아미드.
  10. 활성성분으로서 치료학적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환이 고형암, 혈액암, 방사선 또는 약물 저항성암, 전이성암, 염증성 질환, 면역계 질환, 당뇨병, 황반 변성, 유두종 바이러스 감염 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 STAT3 단백질의 활성화와 관련된 질환이 유방암, 폐암, 위암, 전립선암, 자궁암, 난소암, 신장암, 췌장암, 간암, 대장암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 골육종, 급성 또는 만성 백혈병, 다발성 골수종, B-세포 또는 T-세포 림프종, 비호지킨 림프종, 류마티스성 관절염을 포함하는 자가 면역 질환, 건선, 간염, 염증성 장 질환, 크론병, 당뇨병, 황반 변성, 유두종 바이러스 감염 및 결핵으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
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