TWI603971B

TWI603971B - Novel quinoline substituted compounds

Info

Publication number: TWI603971B
Application number: TW103129036A
Authority: TW
Inventors: Takao Uno; Katsumasa Nonoshita; Tadashi Shimamura
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-08-22
Filing date: 2014-08-22
Publication date: 2017-11-01
Also published as: MX370808B; PH12016500225B1; AU2014309788A1; DK3037424T3; RU2019114688A; PL3037424T3; MY182891A; EP3037424B1; MX2016002125A; PT3037424T; EP3037424A4; BR112016003247A2; NO3037424T3; SG11201600759XA; CN105683195B; AU2014309788B2; WO2015025936A1; KR20160043114A; TW201542547A; HUE034807T2

Description

新穎喹啉取代化合物

發明領域

相關申請案的相互參照

本申請案係基於2013年8月22日所提申之日本專利申請案第2013-172746號說明書(其整體揭示透過參照而援引於本說明書中)來主張優先權。

本發明係關於一種具有上皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor；EGFR)抑制作用之喹啉取代化合物以及含有其等作為有效成分的醫藥組成物者。

發明背景

EGFR係一種受體型酪胺酸激酶，於正常組織中會與為配位子(ligand)的上皮生長因子(Epidermal Growth Factor；EGF)結合而發揮生理機能，在上皮組織中有助於增殖及抑制細胞凋亡等(非專利文獻1)。

此外，EGFR亦係致癌基因(oncogene)的一個，在各種各樣的癌症種類，例如：頭頸部癌(Head and Neck cancer)、乳癌、大腸癌、食道癌、胰臟癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌、腦腫瘤等，已知EGFR基因的擴增、蛋白質的高表現或突變(非專利文獻2)。在日本及歐美各國而言，每年每10萬人口中約170人至375人死於癌症，佔居死因的上位(非專利文獻3)。其中，因肺癌所致之死亡者數就世界整體而言全年達約140萬人，非小細胞肺癌係佔肺癌的80%以上，因此期望有效之治療法的開發(非專利文獻4)。

近年此等癌症的致病基因正被辨識，EGFR基因的突變亦為其中之一，會招致活性型突變EGFR蛋白質。所謂活性型突變EGFR蛋白質，例如：經缺失746-750號胺基酸者(EGFR(d746-750))或858號胺基酸自白胺酸經突變為精胺酸者(EGFR(L858R))等，舉例來說，已有報告指出在日本，非小細胞肺癌的20-40%有此種突變，又，在歐美，非小細胞肺癌亦有10-15%有此種突變。因為具有此等突變的非小細胞肺癌，對於抑制EGFR之激酶活性之藥劑(EGFR抑制劑)的吉非替尼(gefitinib)(商品名易瑞沙(Iressa)(註冊商標))及埃羅替尼(erlotinib)(商品名它賽瓦(Tarceva)(註冊商標))的敏感性高，此等藥劑在日本及歐美被使用來作為治療藥。惟，由於自使用起經6-12個月，即會獲得對於gefitinib及erlotinib的耐藥性而治療效果變弱的緣故，此後天性耐藥性(acquired tolerance)成為在治療具有高敏感性突變型EGFR之非小細胞肺癌上嚴重的問題。已判明此後天性耐藥性之約50%係因為在EGFR基因發生2次突變的結果，790號胺基酸自蘇胺酸變化為甲硫胺酸的耐藥性型突變EGFR蛋白質(EGFR(d746-750/T790M)或者EGFR(T790M/L858R))出現而致者，而開發對於具有此藥劑耐藥性突變型EGFR之非小細胞肺癌亦係有效之治療藥一事成為重要的課題(非專利文獻5)。

另一方面，就現在於臨床上作為治療藥被使用之EGFR抑制劑的gefitinib與erlotinib，及臨床試驗中之EGFR抑制劑的BIBW2992等共同的副作用而言，被報告有皮膚的異常與消化道障礙。此等副作用，普遍被認為係起因於：EGFR抑制劑不單係抑制在非小細胞肺癌表現之突變型EGFR，亦會抑制在皮膚或消化管表現之野生型EGFR(EGFR(WT))的活性(非專利文獻1)，從降低副作用的觀點來看，可認為係希望對於正常組織之EGFR(WT)的抑制活性係弱的。

因此，期待藉由投藥對於野生型EGFR的抑制活性係弱(與對於790號胺基酸經突變為甲硫胺酸之藥劑耐藥性突變型EGFR的抑制活性相比)的藥劑，可在不會強烈表現在皮膚或消化管之副作用的投藥量下抑制具有藥劑耐藥性突變型EGFR之非小細胞肺癌細胞的增殖，而可預想有貢獻於癌症的治療、患者之延命及QOL(QUALITY OF LIFE，生活品質)的提升。進一步，若是不單係對於藥劑耐藥性突變型EGFR，對於高敏感性突變型EGFR(對gefitinib及erlotinib之敏感性高的EGFR(d746-750)及EGFR(L858R)等)的抑制活性亦強，且對於野生型EGFR之抑制活性係弱的藥劑的話，被期待在不會強烈表現在皮膚或消化管的副作用的投藥量下能夠抑制表現高敏感性突變型或者藥劑耐藥性突變型EGFR之非小細胞肺癌細胞的增殖，進而期待減少藥劑耐藥性突變型EGFR(自表現高敏感性突變型EGFR之非小細胞肺癌作為後天性耐藥性而出現)之頻率的可能性，而可預想對於癌症的治療、患者之延命及QOL的提升有所貢獻。又，此等在治療現場而言，由於高敏感性突變型或藥劑耐藥性突變型EGFR的表現能夠應用來作為分層指標的緣故，而能進行患者的選擇，在倫理面上的助益亦高。

作為具有與本發明涉及之化合物類似之結構的化合物，已知N-(3-(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-5-基)苯基)苯甲醯胺衍生物(專利文獻1)。雖然於該專利文獻1有記載：使用該醯胺化合物於特徵為B-RAF激酶之疾病的處置，但在該文獻中未揭示足以印證激酶抑制活性之具體的試驗及其結果，而其活性係尚未被確認。

先行技術文獻專利文獻

專利文獻1 國際公開WO2006/102079號說明書

非專利文獻

非專利文獻1 Nature Rev.Cancer, vol.6, pp803-811 (2006)

非專利文獻2 J.Clin.Oncol., vol.19, 32s-40s (2001)

非專利文獻3 總務省統計局首頁/統計數據/世界性統計「世界性統計2011」第14章國民生活/社會保障14-1死因別死亡率

非專利文獻4 Lung Cancer, vol.69, pp1-12 (2010)

非專利文獻5 Nature Rev.Cancer, vol.10, pp760-774 (2010)

發明概要

如前述般，期待EGFR抑制劑在癌症治療的效果，但現狀係臨床上的效果並不充分。

因此，本發明的課題係在於提供一種強力地抑制EGFR的新穎化合物或其鹽。進一步來說，在於提供一種會抑制突變型EGFR，例如：EGFR(d746-750)及EGFR(L858R)，或EGFR(d746-750/T790M)及EGFR(T790M/L858R)但不抑制EGFR(WT)之新穎化合物或其鹽。

本發明人等，為解決前述課題反覆深入探討的結果，發現本發明涉及之喹啉取代化合物群，對於EGFR具有優良的抑制活性及癌細胞增殖抑制作用，作為用以治療癌的醫藥係有用的，而至完成本發明。

即，本發明係提供以下之項次之發明：

項1. 一種下述通式(I)所示化合物或其鹽：[化1]

[式中，下式[化2]所示基團：

係(1)通式A1所示之基、(2)通式A2所示之基、或(3)通式A3所示的基：(1)通式A1：

(通式A1中，B係下式[化4]所示之基：

(式中，R₁係氫原子或C1-C6烷基；且R₂係下式[化5]所示之基：

(式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-C9雜芳基、可被C1-C6烷基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基；)或下式[化6]所示之基：

(式中，R₆係氫原子或C1-C6烷基；))R₇，R₈相同或相異，係氫原子或C1-C6烷基；m係0或1；且n係1或2；)(2)通式A2：[化7]

(通式A2中，B、n同於上述通式A1中的定義；R₉係氫原子或C1-C6烷基；)(3)通式A3：

(通式A3中，B、m、n係同於上述通式A1中的定義；R₁₀係C1-C6烷基)]。

項2.如項1記載之化合物或其鹽，其中R₂係下式[化9]所示之基：

(式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、可被C1-C6烷基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基；)或下式[化10]所示之基：

(式中，R₆係氫原子或C1-C6烷基)。

項3. 如項1或2記載之化合物或其鹽，其中R₂係下式所示之基：

(式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子、鹵素原子、可被甲基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基)。

項4. 如項1~3中任一項記載之化合物或其鹽，其中下式[化12]所示基團：

係(1)通式A1所示之基或(2)通式A2所示之基：(1)通式A1：[化13]

(通式A1中，B係以下式[化14]所示之基：

(式中，R₁係氫原子或C1-C6烷基；且R₂係下式[化15]所示之基：

(式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子或鹵素原子；))R₇、R₈相同或相異，係氫原子或C1-C6烷基；m係0或1；且n係1；)(2)通式A2：[化16]

(通式A2中，B、n係同於上述通式A1中的定義；R₉係氫原子或C1-C6烷基)。

項5.如請求項1~4中任一項記載之化合物或其鹽，其中下式[化17]所示基團：

係(1)通式A1所示之基或(2)通式A2所示之基：(1)通式A1：

(通式A1中，B係下式[化19]所示之基：[化19]

(式中，R₁係氫原子；且R₂係下式[化20]所示之基：

(式中，R₃、R₄、R₅任一者皆係氫原子；)R₇、R₈任一者皆係氫原子；m係0；且n係1；)(2)通式A2：

(通式A2中，B、n係同於上述通式A1中的定義；R₉係C1-C6烷基)。

項6. 如請求項1~5中任一項記載之化合物或其鹽，其中化合物係選自於以下化合物群組： (S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物1)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)甲基丙烯醯胺(化合物2)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丁-2-烯醯胺(E、Z混合物)(化合物3)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(化合物4)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺(化合物5)、(S,Z)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺(化合物6)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(化合物7)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙炔醯胺((S)-N-(4-amino-6-methylene-5-(quinolin-3-yl)-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b]pyrrolidine-7-yl)propiolamide)(化合物8)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丁-2-炔醯胺((S)-N-(4-amino-6- methylene-5-(quinolin-3-yl)-7,8-dihydro-6H-pyrimido[5,4-b]pyrrolidine-7-yl)but-2-ynamide))(化合物9)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(二乙胺基)丁-2-烯醯胺(化合物10)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(乙(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺(化合物11)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(異丙(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺(化合物12)、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-7-基)丙烯醯胺((R)-N-(4-amino-6-methylene-5-(quinoline-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[5,4-b]indolizine-7-yl)acrylamide)(化合物13)、(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物14)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物15)、(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物16)(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物17)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫 -6H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺(化合物18)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物19)、(S)-N-(4-胺基-6-異丙基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物20A)、(S)-N-(4-胺基-6-(丙-2-亞基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物20B)、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物21)、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物22)、(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物23)、N-((7S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物24)、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物25)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物26)、(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物27)、(R)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺(化合物28)、 N-((6R＊,8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物29A)、N-((6S＊,8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物29B)。

項7. 如項1~5中任一項記載之化合物或其鹽，其中化合物係選自於以下化合物群組：(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物1)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺(化合物5)、(S,Z)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺(化合物6)、(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物14)、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物15)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物19)、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物21)、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物22)、(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物23)、 (R)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺(化合物28)。

項8. 一種(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物1)或其鹽。

項9.一種(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物14)或其鹽。

項10.一種EGFR抑制劑，係以如項1~9中任一項記載之化合物或其鹽作為有效成分。

項11.一種醫藥組成物，包含如項1~9中任一項記載之化合物或其鹽。

項12.一種抗腫瘤劑，係以如項1~9中任一項記載之化合物或其鹽作為有效成分。

項13.一種癌症的預防或治療方法，包含將如項1~9中任一項記載之化合物或其鹽之對癌症預防或治療有效量對哺乳動物進行投藥的步驟。

項14.一種如項1~9中任一項記載之化合物或其鹽的用途，係用以製造抗腫瘤劑。

項15.一種如項1~9中任一項記載之化合物或其鹽，係使用於癌症的預防或治療。

依據本發明，提供一種作為EGFR抑制劑係有用之上述通式(I)所示之新穎化合物或其鹽。

已揭明了本發明化合物或其鹽，具有優良的EGFR抑制活性，且對於癌細胞株顯示增殖抑制效果。又，因為對EGFR有優良的選擇性，而具有副作用少這樣的優點。因此，本發明化合物或其鹽作為癌症之預防及/或治療劑係有用的。

用以實施發明之形態

本發明之上述通式(I)所示之化合物，係帶有喹啉結構與α、β-不飽和醯胺結構的喹啉取代化合物，且係於前述任一先行技術文獻等皆未被記載的新穎的化合物。

具體而言，於專利文獻1具體的揭示的化合物係N-(3-(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-5-基)苯基)苯甲醯胺衍生物，但在本發明化合物係具有喹啉結構之點，以及α、β-不飽和醯胺結構之點上相異。

本申請案說明書中，就「鹵素原子」而言，具體而言可舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

於本申請案說明書中，所謂「C1-C6烷基」係表示碳數1~6之直鏈狀或分枝狀的烷基，具體而言可舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基等。

本申請案說明書中，所謂「C6-C12芳基」係表示碳數6~12的芳基，具體而言可舉：苯基、萘基、聯苯基。

於本申請案說明書中，所謂「C4-C9雜芳基」係表示：包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種的雜原子之單環或雙環之碳數4~9的雜芳基，較佳係表示：包含1~3個氮原子之單環或雙環之碳數4~9的雜芳基，具體而言可舉：噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異苯并呋喃基、吲哚啉基(indolizinyl)、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呔基(phthalazinyl)、啶基(naphthyridinyl)等。

於本申請案說明書中，所謂「可被C1-C6烷基所取代之胺甲基」，係表示胺基部分的氫原子中至少其中一者可被碳數1~6之直鏈狀或分枝狀的烷基所取代之胺甲基，具體而言，可舉：胺甲基、N-甲基胺甲基、N,N-二甲基胺甲基、N-乙基胺甲基、N,N-二乙基胺甲基、N-甲基N-乙基胺甲基、N-甲基N-異丙基胺甲基、N-丙基胺甲基、N-丁基胺甲基、N-戊基胺甲基、N-己基胺甲基等。

於上述通式(I)中，下式

的部分係(1)通式A1所示之基、(2)通式A2所示之基，及表示(3)通式A3：(1)通式A1：

[通式A1中，B、m、n、R₇及R₈係如前述；](2)通式A2：

[通式A2中，B、n及R₉係如前述；](3)通式A3：

[通式A3中，B、m、n、R₇及R₈係如前述。]較佳係，(1)通式A1所所示之基或(2)通式A2所示之基，(1)通式A1：

[通式中，B、m、n、R₇及R₈係如前述；](2)通式A2：

[式中，B、n及R₉係如前述。]

於通式(I)中m較佳係0。

於通式(I)中n較佳係1。

於通式(I)中R₁較佳係氫原子。

於通式(I)中R₂較佳係下式[化28]所示之基：[化28]

(式中，R₃、R₄、R₅係如前述。)

於通式(I)中R₃、R₄及R₅較佳係相同或相異，係氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、可被C1-C6烷基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基，較佳係相同或相異，係氫原子、鹵素原子、可被甲基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基，更佳係相同或相異，係氫原子或鹵素原子，特佳係氫原子。

於通式(I)中R₇及R₈，較佳係相同或相異，係氫原子或C1-C6烷基(較佳係C1-C3烷基，更佳係甲基)，更佳係至少其中一者係氫原子，特佳係，皆係氫原子。

於通式(I)中R₉較佳係C1-C6烷基，更佳係C1-C3烷基，又更佳係甲基)。

本發明之化合物或其鹽宜為對EGFR(T790M/L858R)的酵素抑制活性強者，較佳係50%抑制之化合物濃度為2nM以下者。又，宜為對EGFR(d746-750/T790M)之酵素抑制活性強者，同樣地更佳係2nM以下者。又，宜為對帶有EGFR(T790M/L858R)之腫瘤細胞的增殖抑制效果強者，較佳係50%抑制濃度為200nM以下者，更佳係100nM以下者，特佳係40nM以下者。

其次，針對本發明涉及之化合物的製造法進行說明：本發明化合物(I)，例如：可藉由下述的製造法或者實施例所示之方法等來製造。惟，本發明化合物(I)的製造法並非係被限定於此等應例者。

製造法1

[式中，P₁係表示胺基的保護基，L₁係表示脫離基；R₂、R₇、R₈、m及n係與前述同義。]

(步驟a)

本步驟係使用通式(II)所示之化合物及通式(III)所示之化合物，藉由光延反應來製造通式(IV)所示之化合物的方法。

就通式(II)所示之化合物而言，作為L₁所示之脫離基，可舉：溴原子或碘原子。該通式(II)所示之化合物係市售品，或者可準據已知的方法來製造。在通式(III)中，就P₁所示之胺基的保護基而言，可舉：三級丁氧羰基、苯甲醯基等。該通式(III)所示之化合物係市售品，或者可準據已知的方法來製造。相對於通式(II)所示之化合物1莫耳，通式(III)所示之化合物可使用1~10莫耳，較佳係可使用1~5莫耳。

就光延反應的方法而言，可藉由記載於通常已知的方法(例如：Synthesis，p.1,1981的方法)，或者準據其之方法來進行。

作為偶氮二甲酸酯，使用偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等，相對於通式(II)所示之化合物1莫耳，就偶氮二甲酸酯的使用量而言，可使用1~10莫耳，較佳係可使用1~5莫耳。

作為膦化合物，可使用三苯基膦、三丁基膦等，相對於通式(II)所示之化合物1莫耳，就膦化合物的使用量而言，可使用1~10莫耳，較佳係可使用1~5莫耳。

作為溶劑，可將四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4- 二烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯啶-2-酮等(N-methylpyrrolidine-2-one)單一或混合來使用。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.1~24小時。就反應溫度而言係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係0℃~100℃。

如此進行所獲得之通式(IV)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟b)

本步驟係使通式(IV)所示之化合物，與氨或其鹽反應，來製造通式(V)所示之化合物的方法。

相對於通式(IV)所示之化合物1莫耳，於本步驟中所使用之氨或其鹽的量，通常係等莫耳或過剩莫耳。

反應溶劑係對反應無阻礙者的話，未被特別限定，例如：水、甲醇、乙醇、異丙醇、三級丁醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲亞碸等或其之混合溶劑等係適宜的。

反應溫度通常係0℃~200℃，較佳係室溫~150℃。反應時間通常係5分鐘~7天，較佳係30分鐘~24小時。

如此進行所獲得之通式(V)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟c)

本步驟係藉由使通式(V)所示之化合物，與3-喹啉硼酸(3-quinolineboronic acid)或者3-喹啉硼酸酯進行耦合反應，來製造通式(VI)所示之化合物的方法。

本步驟係可準據通常已知的方法(例如：Chemical Reviews，Vol.95，p.2457，1995)來進行，可在過渡金屬觸媒及鹼存在下，在不會對反應造成不良影響的溶劑中來實施。

相對於通式(V)所示之化合物1莫耳，3-喹啉硼酸或3-喹啉硼酸酯的使用量係可使用1~10莫耳，較佳係1~3莫耳。

就過渡金屬觸媒而言，例如，可使用：鈀觸媒(例如：乙酸鈀、氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)等)、鎳觸媒(例如：氯化鎳等)等，因應需要添加配位子(例如：三苯基膦、三-三級丁基膦、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(2-dicyclohexylphosphino-2’,4’,6’-triisopropyl biphenyl)等)，亦可將金屬氧化物(例如：氧化銅、氧化銀等)等作為共觸媒來使用。過渡金屬觸媒的使用量，雖依觸媒的種類而異，相對於通式(V)所示之化合物1莫耳，通常係0.0001~1莫耳，較佳係0.01~0.5莫耳；相對於通式(V)所示之化合物1莫耳，配位子的使用量，通常係0.0001~4莫耳，較佳係0.01~2莫耳；相對於通式(V)所示之化合物1莫耳，共觸媒的使用量，通常係0.0001~4莫耳，較佳係0.01~2莫耳。

作為鹼，例如：可舉：有機胺類(例如：三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)，鹼金屬鹽(例如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，金屬氫化物(例如：氫化鉀、氫化鈉等)，鹼金屬烷氧化物(例如：甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀等)，鹼金屬二矽疊氮(例如：鋰二矽疊氮(lithium disilazide)、鈉二矽疊氮、鉀二矽疊氮等)等。其中，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽，三級丁醇鈉、三級丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物，三乙胺、二異丙基乙胺等有機胺類等係適宜的。相對於通式(V)所示之化合物1莫耳，鹼的使用量，通常係0.1~10莫耳，較佳係1~5莫耳。

作為溶劑，係不會對反應造成不良影響者即可，例如可舉：烴類(例如：苯、甲苯、二甲苯等)，鹵化烴類(例如：氯仿、1,2-二氯乙烷等)，腈類(例如：乙腈等)，醚類(例如：1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)，醇類(例如：甲醇、乙醇等)，非質子性極性溶劑(例如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯三胺(hexamethyl phosphoryl amide)等，水或者此等的混合溶劑等。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係20℃~150℃。

如此進行所獲得之通式(VI)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟d)

本步驟係透過使N-溴代琥珀醯亞胺對通式(VI)所示之化合物反應而溴化，來製造通式(VII)所示之化合物的方法。

就鹵化的方法而言，可藉由記載於國際公開WO2006/102079號說明書的方法，或者藉由準據此等的方法來製造。

相對於通式(VI)所示之化合物1莫耳，於本步驟中所使用之N-溴代琥珀醯亞胺的量，可使用0.5~2.0莫耳，較佳係0.9~1.2莫耳。

反應溶劑係對反應無阻礙者的話則未被特別限定，例如：四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮等或其之混合溶劑等係適宜的。

反應溫度通常係-20℃~50℃，較佳係0℃~室溫。反應時間通常係1分鐘~2天，較佳係5分鐘~12小時。

(步驟e)

本步驟係透過使通式(VII)所示之化合物進行分子內環化反應，而製造通式(VIII)所示之化合物之方法。

本步驟係可準據通常已知的方法(例如：Chemical Reviews，Vol.103，p.2945，2003)來進行。

就過渡金屬觸媒而言，例如可使用：2價鈀觸媒(例如：乙酸鈀、氯化鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)等)，0價鈀觸媒(例如：肆(三苯基膦)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀等)，因應需要可添加配位子(例如：三苯基膦、三-三級丁基膦等)。過渡金屬觸媒的使用量雖依觸媒的種類而異，相對於通式(VII)所示之化合物1莫耳，通常係0.0001~1莫耳，較佳係0.01~0.5莫耳；配位子的使用量，相對於通式(VII)所示之化合物1莫耳，通常係0.0001~4莫耳，較佳係0.01~2莫耳。

就鹼而言，可舉：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼類，就鹼的使用量而言，相對於通式(VII)所示之化合物1莫耳，可使用1~100莫耳，較佳係2~20莫耳。

就溶劑而言，對反應不會造成不良影響者即可，例如可舉：烴類(例如：苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(例如、1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)，非質子性極性溶劑(例如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯三胺等)，水或其等之混合溶劑等。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言係-20℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係0℃~150℃。

如此進行所獲得之通式(VIII)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟f)

本步驟係將通式(VIII)所示之化合物之胺基的保護予以去保護，而製造通式(IX)所示之化合物的方法。

就去保護的方法而言，通常係可透過已知的方法，例如：記載於Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons(1981年)的方法，或者準據其的方法來進行。

當使用了三級丁氧羰基作為保護基的狀況時，就去保護試劑而言可舉：鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等。相對於化合物(VIII)1莫耳，試劑的使用量，較佳係1~100莫耳。

就於反應使用之溶劑而言，係不會對反應造成不良影響者即可，可使用例如：水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等或其等之混合溶劑。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言，係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係0~50℃。

如此進行所獲得之通式(IX)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟g)

本步驟係透過通式(IX)所示之化合物，與α、β-不飽和羧酸或α、β-不飽和氯化物(unsaturated acid chlorides)或者溴化物(bromides)的醯胺化反應，來製造通式(I-1)所示之本發明化合物的方法。

當使羧酸使用作為醯胺化試劑的狀況時，在適當之縮合劑的存在下，相對於通式(IX)所示之化合物1莫耳，使用羧酸0.5~10莫耳，較佳係使用1~3莫耳來進行。再者，該羧酸係市售品，或者可準據已知的方法來製造。

反應溶劑係對反應無阻礙者的話，未被特別限定，例如：甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、二甲亞碸等或其之混合溶劑等係適宜的。反應溫度通常係-78~200℃，較佳係0~50℃。反應時間通常係5分鐘~3天，較佳係5分鐘~10小時。

就縮合劑而言，例如可舉：疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑的組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六六氟磷酸鹽等。

又，上述反應因應需要可添加鹼。就鹼而言，例如可舉：三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、柯林鹼、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、三級丁酸鉀、三級丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、鋰六甲基二矽疊氮、鈉六甲基二矽疊氮、鉀六甲基二矽疊氮、丁基鋰等有機鹼，或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。就添加量而言，相對於通式(IX)所示之化合物1莫耳，係1~100莫耳，較佳係1~10莫耳。

當使用醯氯或者醯溴作為醯胺化試劑的狀況時，相對於通式(IX)所示之化合物1莫耳，使用醯鹵化物(acid halide)0.5~5莫耳，較佳係使用0.9~1.1莫耳來進行。再者，該醯鹵化物係市售品，或者可準據已知的方法來製造。

反應溶劑，係對反應無阻礙者的話，未被特別限定，例如：甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈、水等或其之混合溶劑等係適宜的。反應溫度通常係-78~200℃，較佳係0~50℃。反應時間通常係5分鐘~3天，較佳係5分鐘~10小時。

又，上述反應因應需要係可添加鹼。就鹼而言，例如可舉：三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、柯林鹼、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、三級丁酸鉀、三級丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、鋰六甲基二矽疊氮、鈉六甲基二矽疊氮、鉀六甲基二矽疊氮、丁基鋰等有機鹼，或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼。就添加量而言，相對於通式(IX)所示之化合物1莫耳，可使用1~100莫耳，較佳係1~20莫耳。如此進行所獲得之通式(I-1)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化。

製造法2

[式中，P₁係表示胺基的保護基；R₂、R₇、R₈、R₉及n係與前述同義。]

(步驟h)

本步驟係將通式(X)所示之化合物之胺基的保護予以去保護，而製造通式(XI)所示之化合物的方法。

就去保護的方法而言，可透過通常已知的方法，例如：記載於Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons(1981年)的方法，或者準據其之方法來進行。

當使用三級丁氧羰基作為保護基的狀況時，去保護試劑可舉：鹽酸、硫酸、甲烷磺酸、三氟乙酸等。相對於化合物(X)1莫耳，試劑的使用量，較佳係1~100莫耳。

就於反應使用之溶劑而言，係不會對反應造成不良影響者即可，例如可使用：水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等或其等的混合溶劑。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係50℃~溶劑沸騰的溫度。

如此進行所獲得之通式(XI)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟i)

本步驟係能夠透過與步驟g同樣的方法來進行。

製造法3

[化31]

[式中，P₁係表示胺基的保護基，L₁及L₂係表示脫離基；R₁、R₂、R₇、R₈、m及n係與前述同義。]

(步驟j)本步驟係使用通式(IV)所示之化合物及通式(XII)所示之化合物，在鹼存在下，藉由烷基反應來製造通式(XIII)所示之化合物的方法。

在通式(XII)所示之化合物中，就L₂所示之脫離基而言可舉：溴原子、碘原子、甲烷磺酸酯、對甲苯磺酸酯等。該通式(XII)所示之化合物係市售品，或者可準據已知的方法來製造。相對於通式(IV)所示之化合物1莫耳，通式(XII)所示之化合物可使用1~10莫耳，較佳係可使用1~5莫耳。就鹼而言，例如可舉：有機胺類(例如：三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，金屬氫化物(例如：氫化鉀、氫化鈉等)，鹼金屬烷氧化物(例如：甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀等)，鹼金屬二矽疊氮(例如：鋰二矽疊氮、鈉二矽疊氮、鉀二矽疊氮等)等。其中，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽，氫化鈉等金屬氫化物，三級丁醇鈉、三級丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物等係適宜的。相對於通式(V)所示之化合物1莫耳，鹼的使用量通常係0.1~10莫耳，較佳係1~5莫耳。

就溶劑而言，可將四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸，N-甲基吡咯啶-2-酮等單一或混合來使用。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係20℃~150℃。

如此進行所獲得之通式(XIII)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟k)

本步驟係能夠透過與步驟b同樣的方法來進行。

(步驟l)

本步驟係能夠透過與步驟c同樣的方法來進行。

(步驟m)

本步驟係能夠透過與步驟d同樣的方法來進行。

(步驟n)

本步驟係能夠透過與步驟e同樣的方法來進行。

(步驟o)

本步驟係能夠透過與步驟f同樣的方法來進行。

(步驟p)

本步驟係能夠透過與步驟g同樣的方法來進行。

製造法4

[式中，P₁係表示胺基的保護基；R₁、R₂、R₇、R₈、R₉及n係與前述同義。]

(步驟q)

本步驟係能夠透過與步驟h同樣的方法來進行。

(步驟r)

本步驟係能夠透過與步驟g同樣的方法來進行。

製造法5

[式中，P₁係表示胺基的保護基；R₁、R₂、R₇、R₈、R₁₀、m及n係與前述同義。]

(步驟s)

本步驟係將通式(XVII)所示之化合物在觸媒存在下，透過氫化而製造通式(XX)所示之化合物的方法。

就觸媒而言可使用：鈀-碳觸媒、氫氧化鈀-碳觸媒、雷氏鎳(Raney Nickel)等。相對於通式(XVII)所示之化合物1莫耳，觸媒可使用0.01莫耳~過量，較佳係可使用0.1~10莫耳。

氫化係可在1氣壓~100氣壓下進行，較佳係1氣壓~10氣壓。就溶劑而言，可將甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,2-二甲氧乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶-2-酮、水等單一或混合來使用。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~48小時。就反應溫度而言係室溫~溶劑沸騰的溫度，較佳係室溫~100℃。

如此進行所獲得之通式(XX)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟t)

本步驟係能夠透過與步驟f同樣的方法來進行。

(步驟u)

本步驟係能夠透過與步驟g同樣的方法來進行。

製造法6

[化34]

[式中，P₁係表示胺基的保護基；R₂及n係與前述同義。]

(步驟v)

本步驟係使有機硼烷試劑對通式(XXII)所示之化合物作用，而在體系內調製了烷基硼烷中間產物之後，在過渡金屬觸媒及鹼存在下，來製造通式(XXIII)所示之化合物的步驟。

本步驟係可準據通常已知的方法(例如：國際公開WO2006/102079號)來進行。

就有機硼烷試劑而言可舉：9-BBN(9-硼二環[3.3.1]-壬烷)、9-BBN(9-硼二環[3.3.1]-壬烷)二聚物、二異戊基硼烷(雙(1,2-二甲基丙基)硼烷)、thexylborane((1,1,2-三甲基丙基)硼烷)等。較佳係9-BBN(9-硼二環[3.3.1]-壬烷)或9-BBN(9-硼二環[3.3.1]-壬烷)二聚物，特佳係9-BBN(9-硼二環[3.3.1]-壬烷)。該有機硼烷試劑的使用量，會生成烷基硼烷中間產物的話則未被特別限定，相對於通式(XXII)所示之化合物1莫耳，可使用1~20莫耳，從反應之進行容易的觀點來看較佳係6~10莫耳。

就過渡金屬觸媒而言，例如可使用：2價鈀觸媒(例如：乙酸鈀、氯化鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)等)，因應需要可添加配位子(例如：三苯基膦，三-三級丁基膦等)。過渡金屬觸媒的使用量，雖依觸媒的種類而異，相對於通式(XXII)所示之化合物1莫耳，通常係0.0001~1莫耳，較佳係0.01~0.5莫耳；而配位子的使用量，相對於通式(XXII)所示之化合物1莫耳，通常係0.0001~4莫耳，較佳係0.01~2莫耳。

又，就過渡金屬觸媒而言，可使用例如：0價的鈀觸媒。就0價的鈀觸媒而言，可使用例如：肆(三苯基膦)鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀、鈀碳等。較佳係肆(三苯基膦)鈀或參(二亞苄基丙酮)二鈀，特佳係肆(三苯基膦)鈀。0價之鈀觸媒的使用量，若分子內環化反應會進行的話未被特別限定，雖亦因觸媒的種類而異，但相對於通式(XXII)所示之化合物1莫耳，可使用0.0001~1莫耳，較佳係0.01~0.5莫耳。

與0價的鈀觸媒一起，因應需要可進一步添加配位子。就配位子而言，可舉例如：三苯基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三-三級丁基膦、三環己基膦、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-(二-三級丁基膦基)聯苯、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲胺基)聯苯、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基氧雜蒽(4,5’-bis(diphenylphosphino)-9,9’-dimethylxanthene)等。當使用了參(二亞苄基丙酮)二鈀作為0價的鈀觸媒的狀況時，可添加三苯基膦作為配位子。配位子的使用量係分子內環化反應會進行的話則未被特別限定，相對於通式(XXII)所示之化合物1莫耳，可使用0.0001~4莫耳，較佳係0.01~2莫耳。

就鹼而言，可舉：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、鹼金屬氫氧化物等無機鹼類。較佳係鹼金屬氫氧化物。作為鹼金屬氫氧化物，可舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫等，較佳係氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銫，特佳係氫氧化鋰或氫氧化鈉。就鹼的使用量而言，反應會進行的話則未被特別限定，相對於通式(XXII)所示之化合物1莫耳，可使用1~100莫耳，較佳係2~20莫耳。又，鹼金屬氫氧化物可作為鹼金屬氫氧化物水溶液來使用。

有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價的鈀觸媒的組合，係以經組合較佳的有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價的鈀觸媒者為佳，而以經組合特佳的有機硼烷試劑、鹼金屬氫氧化物、0價的鈀觸媒者為特佳。

作為溶劑，不會對反應造成不良影響者則未被特別限定，例如可使用：烴類(例如：苯、甲苯、二甲苯等)，醚類(例如：1,2-二甲氧乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)，非質子性極性溶劑(例如：N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、六甲基磷醯三胺等)，水或者其等之混合物等。較佳係1,2-二甲氧乙烷或四氫呋喃，從有機硼烷試劑及生成之烷基硼烷中間產物之穩定性的觀點來看，特佳係四氫呋喃。溶劑的使用量係反應會進行的話則未被特別限定，相對於通式(XXII)所示之化合物的重量可使用1~300倍，較佳係10~96倍。

就反應時間而言，最終地能夠獲得通式(XXIII)所示之化合物的話則未被特別限定，可進行0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。

就反應溫度而言，最終地能夠獲得通式(XXIII)所示之化合物的話則未被特別限定，可在-20℃~溶劑沸騰的溫度下進行，較佳係0℃~150℃。在對於烷基硼烷中間產物之使用了0價鈀觸媒與鹼金屬氫氧化物水溶液的分子內環化反應而言，由於要是反應溫度低則易於發生副反應而有招致產率降低之情事的緣故，宜為61℃以上。

如此進行所獲得之通式(XXIII)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

又就本步驟而言，亦可確認在體系內生成烷基硼烷中間產物。就確認方法而言，能夠利用例如：LCMS光譜來確認。

(步驟w)

本步驟係透過使碘苯二乙酸對通式(XXIII)所示之化合物反應，來製造通式(XXIV)所示之化合物的方法。

相對於式(XXIII)所示之化合物1莫耳，於本步驟中所使用之碘苯二乙酸的量，可使用1~10莫耳，較佳係1~2莫耳。

上述反應因應需要可添加四丁基碘化銨。就添加量而言，相對於通式(XXIII)所示之化合物1莫耳，可使用0.01~10莫耳，較佳係0.1~1莫耳。

反應溶劑係對反應無阻礙者的話未被特別限定，例如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸等或其之混合溶劑等係適宜的。

反應溫度通常係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係0℃~室溫。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.1~24小時。

如此進行所獲得之通式(XXIV)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟x)

本步驟係將通式(XXIV)所示之化合物之羥基的保護予以去保護，來製造通式(XXV)所示之化合物的方法。

將乙醯基予以去保護的狀況時，去保護試劑可舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等。相對於通式(XXIV)所示之化合物1莫耳，試劑的使用量較佳係1~100莫耳。

就於反應使用之溶劑而言，係不會對反應造成不良影響者即可，可使用例如：水、甲醇、乙醇、四氫呋喃等或者其等的混合溶劑。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言係0℃~溶劑沸騰的溫度，較佳係0~50℃。

如此進行所獲得之通式(XXV)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟y)

本步驟係透過使通式(XXV)所示之化合物進行脫離反應來製造通式(XXVI)所示之化合物的方法。

於脫離反應係使用：對甲苯磺酸單水合物、10-樟腦磺酸等酸。相對於通式(XXV)所示之化合物1莫耳，酸的使用量可使用0.1~100莫耳，較佳係1~10莫耳。

就於反應使用之溶劑而言，係不會對反應造成不良影響者即可，可使用：甲苯、二甲苯等或其等的混合溶劑。反應時間係0.1~100小時，較佳係0.5~24小時。就反應溫度而言係室溫~溶劑沸騰的溫度。

如此進行所獲得之通式(XXVI)所示之化合物係可透過已知的分離純化手段，例如：濃縮、減壓濃縮、結晶、溶劑萃取、再沈澱、層析法等來單離純化或者不單離純化，而交付至次一步驟。

(步驟z)

本步驟係可透過與步驟g同樣的方法來進行。

上述製造法1~6中，如胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基及醯胺基還有吲哚般具有活性質子的官能基等，在各製造法中適切的步驟下，可使用受到保護的試劑或是，按照常用方法將保護基導入至該官能基之後，除去該保護基。

就「胺基或亞胺基的保護基」而言，係具有該機能者即可，未被特別限定，可舉例如：苯甲基、對甲氧苯甲基、3,4-二甲氧苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等芳烷基；例如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等低級烷醯基；例如：苯甲醯基；例如：苯乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基；例如：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、三級丁氧羰基等低級烷氧羰基；例如：對硝基苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如：三甲基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如：四氫哌喃基；例如：三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如：甲磺醯基、乙磺醯基、三級丁磺醯基等低級烷基磺醯基等；例如：三級丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等；例如：苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等；例如：酞醯亞胺基等醯亞胺基，特別係以三氟乙醯基、乙醯基、三級丁氧羰基、苯甲基氧基羰基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、異丙苯基等為佳。

就「羥基的保護基」而言，係具有該機能者即可，未被特別限定，例如可舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、三級丁基等低級烷基；例如：三甲基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如：甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如：四氫哌喃基；例如：三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如：苯甲基、對甲氧苯甲基、2,3-二甲氧苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、三苯甲基等芳烷基；例如：甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等，特別係以甲基、甲氧基甲基、四氫哌喃基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、三級丁基二甲基矽烷基、乙醯基等為佳。

就「羧基的保護基」而言，係具有該機能者即可，未被特別限定，例如可舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、三級丁基等低級烷基；例如：2,2,2-三氯乙基等鹵代低級烷基；例如：烯丙基等低級烯基；例如：三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如：苯甲基、對甲氧苯甲基、對硝基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，特別係以甲基、乙基、三級丁基、烯丙基、苯甲基、對甲氧苯甲基、三甲基矽烷基乙氧基甲基為佳。

就「羰基的保護基」而言，係具有該機能者即可，未被特別限定，例如可舉：亞乙基縮酮(ethylene ketal)、三亞甲基縮酮(trimethylene ketal)、二甲基縮酮(dimethyl ketal) 等縮醛、縮酮等。

保護基的脫去法，雖依該保護基的種類及目標化合物(I)的穩定性等而異，可依據例如：文獻記載的方法[參照有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，T.W.格林(T.W.Greene)著，John Wiley & Sons公司(1999年)]或者準據其之方法，例如：透過使用酸或鹼的溶劑分解，即，例如：使0.01莫耳~大量過量的酸(較佳係三氟乙酸、甲酸、鹽酸等)作用的方法，或者使等莫耳~大量過量的鹼(較佳係氫氧化鉀、氫氧化鈣等)作用的方法；透過使用氫化金屬錯合物等之化學性還原或者使用鈀-碳觸媒、雷氏鎳觸媒等之催化還原等來進行。

本發明化合物係可透過通常的分離手段容易地單離純化。就涉及的手段而言，例如可例示：溶劑萃取、再結晶、製備用逆相高效液相層析法(preparative reversed-phase high-performance liquid chromatography)、管柱層析法、製備型薄層層析法(preparative thin layer chromatography)等。

當本發明化合物具有光學異構物、立體異構物、位置異構物(regioisomer)、旋轉異構物(rotational isomer)等異構物的狀況時，只要没有特别明示，任一異構物及混合物皆包含於本發明化合物。例如：當於本發明化合物存在光學異構物的狀況時而言，只要没有特别明示，由消旋物所分割之光學異構物亦包含於本發明化合物。此等異構物係可透過本身已知的合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)而可分別得到單一化合物。

本發明的狀況下，由於在通式(I)中取代基B結合的碳原子會成為不對稱碳的緣故，而會具有異構物。如上述，只要没有特别明示，於本發明化合物中亦包含各鏡像異構物及其等的混合物之任一者。又，本發明化合物係R型與S型的混合物，亦可係R型為90%以上者、95%以上者、99%以上者、S型為90%以上者、95%以上者、99%以上者等。

就光學分割的方法而言，可舉例如：使光學分割劑作用於本發明化合物而形成鹽，利用所獲得之鹽的溶解度差等來將其中一方的鏡像異構物予以分割的非鏡像異構物法；在消旋物的過飽和溶液中，添加其中一方鏡像異構物作為結晶之種的優先結晶法；使用了掌性管柱之HPLC等管柱層析法等。就可於非鏡像異構物法使用之光學分割劑而言，可適宜選擇自例如：酒石酸、蘋果酸、乳酸、苦杏仁酸、10-樟腦磺酸及此等衍生物等的酸性分割劑；百路新(brucine)、士的寧(strychnine)及奎寧等生物鹼化合物、胺基酸衍生物、辛可尼丁、α-甲基苯甲胺等鹼性分割劑之中。又，獲得呈各鏡像異構物之混合物之本發明化合物後，不單係如上述般之光學分割的方法，透過僅使用藉由上述方法等來光學分割而得之鏡像異構物之其中一方作為本發明化合物的合成原料，亦能夠僅獲得本發明化合物中之鏡像異構物之其中一方。又，就獲得鏡像異構物之其中一方作為上述本發明化合物或其之原料化合物的方法而言，亦可舉：在產生不對稱碳的反應步驟中，透過調整觸媒等反應條件而使得能夠優先地獲得鏡像異構物的其中一方的方法等。

本發明化合物或其鹽亦可係結晶，且無論結晶形係單一的或係多形混合物皆包含於本發明化合物或其鹽。結晶係可透過應用本身已知的結晶法，進行結晶來製造。本發明化合物或其鹽可係溶劑化物(例如：水合物等)，亦可係無溶劑化物，且任一者皆包含於本發明化合物或其鹽。經以同位素(例如：3H、14C、35S、125I等)等所標識之化合物亦包含於本發明化合物或其鹽。

所謂本發明化合物或其之製造中間產物的鹽，係意味在有機化學之領域所使用之慣用者，可舉例如：當具有羧基之狀況時在該羧基中之鹼加成鹽，或者當具有胺基或鹼性的雜環基之狀況時在該胺基或鹼性雜環基中之酸加成鹽的鹽類。

就該鹼加成鹽而言，可舉例如：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；例如：鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；例如：銨鹽；例如：三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽等有機胺鹽等。

作為該酸加成鹽，可舉例如：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；例如：乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；例如：甲烷磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。

本發明化合物或其鹽係具有優良的EGFR抑制活性，作為抗腫瘤劑係有用的。又，具有對於EGFR之優良的選擇性，且具有因其他激酶所致之副作用少這樣的優點。成為對象之惡性腫瘤的種類未被特別限制，例如可舉：上皮癌(epithelial carcinoma)(可舉例如：呼吸系統癌、消化系統癌、生殖系統癌、分泌系統癌等)、肉瘤、造血細胞系腫瘤、中樞神經系統腫瘤、末梢神經腫瘤等，較佳係上皮系癌，更佳係呼吸系統癌。又，產生腫瘤之臓器的種類亦未被特別限制，可舉例如：頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌、膽囊/膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮體癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸瘤、骨原性/軟組織肉瘤、血液癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤、間皮瘤(mesothelioma)等，較佳係頭頸部癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臟癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌，特佳係肺癌。

進一步，本發明之化合物或其鹽具有對於突變型EGFR之優良的抑制活性。就那樣的突變型EGFR的例，可舉：藥劑耐藥性突變型EGFR及高敏感性突變型EGFR。因此，本發明之化合物或其鹽，對於具有突變型EGFR之前述惡性腫瘤，作為抗腫瘤劑亦係有用的。

本發明化合物或其鹽作為醫藥使用之際，因應需要摻合藥學上的載體，因應預防或治療目的能夠採用各種的投藥形態，就該形態而言，可為例如：口服劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等之任一者，較佳係採用口服劑。此等投藥形態係可透過對各個此技術領域之從業人員已知慣用的製劑方法來製造。

就藥學上的載體而言，可使用慣用之各種有機或無機載體物質作為製劑原料，能夠以固形製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、液狀製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、張力劑、緩衝劑、無痛化劑等來摻合。又，因應需要亦可使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、穩定化劑等製劑添加物。

調製口服用固形製劑之狀況時，可於本發明化合物添加賦形劑，因應需要添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/矯臭劑等之後，依據常用方法來製造錠劑、包覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。

就賦形劑而言，可舉：乳糖、白糖、D-甘露糖醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、無水矽酸等。就結合劑而言可舉：水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯基吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)等。就崩解劑而言可舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、洋菜粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬酯酸單甘油酯(stearic acid monoglyceride)、乳糖等。就潤滑劑而言可舉：精製滑石、硬脂酸鹽鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。就著色劑而言可舉：氧化鈦、氧化鐵等。就矯味/矯臭劑而言可舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。

當調製口服用液體製劑的狀況時，可於本發明化合物中添加矯味劑、緩衝劑、穩定化劑、矯臭劑等，透過常用方法來製造內服液劑、糖漿劑、酏劑(elixir)等。

就矯味/矯臭劑而言，可為前述舉出者，就緩衝劑而言可舉：檸檬酸鈉等，就穩定劑而言可舉：黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。可依需要施用腸溶性膜衣，或以效果的持續為目的，透過已知的方法在口服製劑施用膜衣(coating)。這樣的膜衣劑可舉：羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80(註冊商標)等。

當調製注射劑的狀況時，可於本發明化合物添加pH調節劑、緩衝劑、穩定化劑、張力劑、局部麻醉劑等，依常用方法來製造皮下、肌肉內及靜脈內注射劑。

就pH調節劑及緩衝劑而言，可舉：檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉等。就穩定化劑而言，可舉：焦亞硫酸鈉、EDTA、巰乙酸、硫代乳酸等。就局部麻醉劑而言，可舉：鹽酸普魯卡因(Procaine hydrochloride)、鹽酸利度卡因(Lidocaine hydrochloride)等。就張力劑而言：可舉：氯化鈉、葡萄糖、D-甘露糖醇、甘油等。

當調製栓劑的狀況時，可於本發明化合物添加該業界中已知的製劑用載體，例如：聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三酸甘油酯(fatty acid triglyceride)等，進一步因應需要添加如Tween80(註冊商標)般的界面活性劑等之後，透過常用方法來製造。

當調製軟膏劑的狀況時，於本發明化合物因應需要摻合通所常使用之基劑、穩定劑、潤溼劑、防腐劑等，透過常用方法來混合、製劑化。

就基劑而言，可舉：流動石蠟、白凡士林、白蜂蠟(white beeswax)、辛基十二烷醇、石蠟等。

就防腐劑而言，可舉：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。

當調製貼劑的狀況時，透過常用方法於通常之支撐體塗布前述軟膏、乳油、凝膠、糊等即可。

就支撐體而言，適當的係由棉、短纖維、化學纖維構成之織布、不織布，或軟質聚氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸乙酯等薄膜，或者發泡體片材。

應摻合至上述各投藥單位形態中本發明化合物的量，依應應用其之患者的症狀，或其之劑型等而非固定，一般而言每投藥單位形態，以口服劑而言宜作成0.05~1000mg，以注射劑而言宜作成0.01~500mg，以栓劑而言宜作成1~1000mg。

又，具有上述投藥形態之藥劑每l日的投藥量，雖依患者的症狀、體重、年齡、性別等而異無法一概地決定，但就本發明化合物而言通常成人(體重50kg)每1日係作成0.05~5000mg，較佳係0.1~1000mg即可，而較佳係將其1日1次或者分為2~3次左右來投藥。

就被投藥本發明化合物之哺乳動物而言，可舉：人類、猴、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、羊等。

實施例

以下，舉實施例來進一步具體地說明本發明，但本發明並非係因此等而受任何限定。

於實施例使用之各種試劑，只要無特別記載係使用市售品。於二氧化矽凝膠管柱層析使用了：MORITEX Corporation製(昭光sceintific(SHOKO SCIENTIFIC)製)Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage製KP-Sil(註冊商標)二氧化矽預注管柱(Silica prepacked column)、Biotage製HP-Sil(註冊商標)二氧化矽預注管柱，或Biotage製HP-Sphere(註冊商標)二氧化矽預注管柱。於鹼性二氧化矽凝膠管柱層析使用了MORITEX Corporation製(昭光sceintific製)Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage製KP-NH(註冊商標)預注管柱。於製備用薄層層析係使用了Merck製KieselgelTM60F254，Art.5744或和光製NH2二氧化矽凝膠60F254板。NMR光譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))，或Mercury400(400MHz；安捷倫科技(Agilent Technologies))型分光光譜儀，當於氘化溶劑中包含四甲基矽烷之狀況時使用四甲基矽烷作為內部基準，於其以外的狀況時則使用NMR溶劑作為內部基準來測定，將全δ值以ppm來表示。微波反應使用Biotage製Initiator來進行。

又，LCMS光譜係使用Waters製ACQUITY SQD(四極型)以下述條件來測定。

管柱：Waters製ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18，2.1X50mm，1.7μm

MS檢測：ESI正(ESI positive)

UV檢測：254及210nm

管柱流速：0.5mL/min

移動相：水/乙腈(0.1%甲酸)

注入量：1μL

又，逆相製備型HPLC純化係使用GILSON製製備型系統以下述條件來實施。

管柱：使用了YMC製CombiPrep Pro C18，50X30mmI.D.，S-5μm。

UV檢測：254nm

管柱流速：40mL/min

移動相：水/乙腈(0.1%三氟乙酸)

注入量：0.1-1mL。

將縮語的意思顯示於以下。

s：單峰(singlet)

d：二重峰(doublet)

t：三重峰(triplet)

q：四重峰(quartet)

dd：雙二重峰(double doublet)

dt：雙三重峰(double triplet)

ddd：貳雙二重峰(double double doublet)

m：多重峰(multiplet)

brs：寬單峰(broad singlet)

DMSO-d₆：氘代二甲亞碸

CDCl₃：氘代氯仿

CD₃OD：氘代甲醇

THF：四氫呋喃

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DME：1,2-二甲氧乙烷

DMSO：二甲亞碸

HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六六氟磷酸鹽。

實施例1

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物1)

(步驟1)(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

在三苯基膦(13.1g)的THF(70ml)溶液中，在冰冷下緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.44ml)。將反應液在冰冷下攪拌1小時之後，將準據於非專利文獻Org.Lett.，2005，vol.7，No.5，pp847-849記載的方法而合成之(S)-三級丁基(1-羥基丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(7.0g)及4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.97g)之THF(35ml)溶液緩慢添加。將反應液在室溫下攪拌2小時之後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈淡黃色油狀物質的標題化合物20.84g。

ESI-MS m/z 448,450[M+H]⁺.

(步驟2)(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

將8N氨-甲醇溶液(89.4ml)添加至於步驟1所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(20.84g)中，在高壓釜中，在120度下攪拌了6小時。將反應液冰冷後，減壓餾除溶劑。所獲得之殘渣以少量的甲醇稀釋後，濾取所獲得之沈澱物，以冷甲醇(11ml)洗淨後，透過減壓乾燥，獲得呈乳白色固體之標題化合物8.28g。

ESI-MS m/z 430[M+H]⁺.

(步驟3)(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

將於步驟2所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(8.26g)、3-喹啉硼酸(4.99g)、碳酸銫(12.54g)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(785.6mg)、DME(66ml)及水(33ml)的混合物在氮氣體環境下，在100度下攪拌了2小時。冷卻反應液後，添加水及乙酸乙酯，將有機層分離後，將水層以乙酸乙酯萃取2次。將所獲得之有機層以無水硫酸鎂來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣利用二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得呈淡橙色固體之標題化合物8.0g。

ESI-MS m/z 431[M+H]⁺.

(步驟4)(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

在於步驟3所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(7.98g)的DMF(64ml)溶液中，於-15度下添加N-溴代琥珀醯亞胺(3.63g)之後，在-15度下攪拌了1小時。在反應液添加10%硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯之後，於室溫下攪拌了10分鐘。分離有機層後，利用乙酸乙酯將水層萃取2次。將所獲得之有機層利用飽和食鹽水來洗淨2次，並利用無水硫酸鎂來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得呈淡褐色固體之標題化合物6.30g。

ESI-MS m/z 509,511[M+H]⁺.

(步驟5)(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉 -3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟4所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(5.00g)的THF(100ml)溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(28.8ml)之後，在減壓下進行脫氣處理，再進行氮取代。添加肆(三苯基膦)鈀(1.13g)之後，在加熱回流下，攪拌整夜。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯來萃取，將所獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉來乾燥。過濾後，將濃縮所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得呈橙色固體的標題化合物5.01g。

ESI-MS m/z 429[M+H]⁺.

(步驟6)化合物1的合成

於在步驟5所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)胺甲酸酯(100mg)的氯仿(1ml)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(1ml)及甲醇(1ml)之後，在室溫下攪拌了5小時。在減壓下濃縮反應液，獲得了(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫 -6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-4,7-二胺的鹽酸鹽。

於(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-4,7-二胺之鹽酸鹽的氯仿(4ml)溶液中添加二異丙基乙胺(0.187ml)之後，在冰冷下添加100mg/ml丙烯醯氯的氯仿溶液(0.19ml)之後，攪拌了40分鐘。將反應液以二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，濃縮後，將所獲得之殘渣以乙酸乙酯/己烷來懸浮洗淨。濾取所獲得之固體，透過於減壓下乾燥而獲得呈淡綠色固體之標題化合物49mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：3.88-3.93(1H,m),4.57-4.63(1H,m),5.03(1H,d,J=2.4Hz),5.24(1H,d,J=2.4Hz),5.55-5.62(1H,m),5.68(1H,dd,J=10.0,2.4Hz),6.12-6.38(4H,m),7.65(1H,dd,J=7.8,7.8Hz),7.77-7.83(1H,m),8.04-8.11(2H,m),8.15(1H,s),8.41(1H,d,J=2.2Hz),8.82(1H,d,J=7.8Hz),8.98(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 383[M+H]⁺。

實施例2

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)甲基丙烯醯胺(化合物2)

(步驟1)(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-4,7-二胺的合成

於在實施例1之步驟5所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)胺甲酸酯(5.01g)的乙醇(25ml)溶液中添加5N鹽酸(12ml)之後，以外溫70~80度攪拌了1小時。將反應液冷卻至室溫後，以氯仿洗淨之後，利用5N氫氧化鈉水溶液將水層調整至pH10附近之後，以氯仿來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥，並過濾、濃縮。將所獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈黃色固體之標題化合物2.10g。

ESI-MS m/z 329[M+H]⁺.

(步驟2)化合物2的合成於在步驟1所獲得之(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-4,7-二胺(50.0mg)的乙腈(2.0ml)及水(2.0ml)溶液中，在0度下依次添加二異丙基乙胺(0.0318ml)及甲基丙烯醯氯(0.0148ml)，於同溫下攪拌了45分鐘。將反應液注入至飽和重碳酸鈉水，利用氯仿來萃取。將有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物38.0mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.02(3H,s),4.03(1H,dd,J=11.6,4.9Hz),4.70(1H,dd,J=11.6,8.2Hz),5.20-5.22(3H,m),5.44(2H,d,J=1.7Hz),5.73-5.75(1H,m),5.82(1H,s),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.61-7.65(1H,m),7.76-7.80(1H,m),7.87(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,d,J=8.5Hz),8.21-8.25(2H,m),9.06(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例3

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丁-2-烯醯胺(E、Z混合物)(化合物3)

使用巴豆醯氯(Crotonoyl Chloride)代替在實施例2之步驟2使用之甲基丙烯醯氯，利用與實施例2之步驟2同樣的方法來合成，獲得呈淡黃色固體之標題混合物8.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.83-1.90(3H,m),4.01(1H,dd,J=11.6,5.2Hz),4.73(1H,dd,J=11.6,8.2Hz),5.00(2H,s),5.19(1H,d,J=1.5Hz),5.44(1H,d,J=2.0Hz),5.75-5.77(1H,m),5.87-5.91(1H, m),6.27(1H,d,J=8.3Hz),6.92-7.01(1H,m),7.62-7.66(1H,m),7.78-7.82(1H,m),7.88(1H,d,J=7.3Hz),8.18(1H,d,J=8.0Hz),8.28-8.29(2H,m),9.08(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例4

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺(化合物4)

於在實施例2之步驟1所獲得之(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-4,7-二胺(100mg)的二氯甲烷(3.0ml)懸浮液中，在室溫下依次添加(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(60.6mg)、HATU(139mg)、二異丙基乙胺(0.106ml)、DMF(1.0ml)，於同溫下攪拌了1.5小時。將反應液注入至飽和重碳酸鈉水，利用乙酸乙酯來萃取。將有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物114mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.23(6H,s),3.07(2H,dd,J=6.0,1.3 Hz),4.01(1H,dd,J=11.6,5.0Hz),4.70(1H,dd,J=11.6,8.2Hz),5.09(2H,brs),5.20(1H,d,J=2.0Hz),5.43(1H,d,J=2.0Hz),5.73-5.79(1H,m),6.07(1H,dt,J=15.4,1.3Hz),6.72(1H,brs),6.94(1H,dt,J=15.4,6.0Hz),7.61-7.65(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.87(1H,d,J=8.0Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz),8.25-8.26(2H,m),9.05(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 440[M+H]⁺。

實施例5

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺(化合物5)

使用反式-3-氯丙烯酸(trans-3-chloroacrylic acid)代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物49.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.04(1H,dd,J=11.7,4.6Hz),4.69(1H,dd,J=11.7,8.0Hz),5.03(2H,s),5.22(1H,d,J=1.7Hz),5.44(1H,d,J=1.7Hz),5.72-5.75(1H,m),6.34(1H,d,J=13.0Hz),6.89(1H,brs),7.41(1H,d,J=13.0Hz),7.63-7.65(1H,m),7.79-7.81(1H,m),7.87(1H, d,J=8.0Hz),8.16(1H,d,J=8.3Hz),8.25-8.26(2H,m),9.02(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 417,419[M+H]⁺。

實施例6

(S,Z)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺(化合物6)

使用順式-3-氯丙烯酸酸(cis-3-chloroacrylic acid)代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物74.7mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.07(1H,dd,J=11.6,5.4Hz),4.82(1H,dd,J=11.6,8.2Hz),4.96(2H,s),5.26(1H,d,J=2.0Hz),5.48(1H,d,J=2.0Hz),5.75-5.78(1H,m),6.28(1H,d,J=8.3Hz),6.61(1H,d,J=8.3Hz),6.81(1H,d,J=7.3Hz),7.64-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90(1H,d,J=7.1Hz),8.19(1H,d,J=8.5Hz),8.31(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,s),9.12(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 417,419[M+H]⁺。

實施例7

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺(化合物7)

使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物122mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.42-1.59(5H,m),2.14(1H,s),2.39(4H,brs),3.10(2H,dd,J=6.0,1.4Hz),4.01(1H,dd,J=11.6,5.0Hz),4.69(1H,dd,J=11.5,8.0Hz),5.10(2H,brs),5.20(1H,d,J=2.1Hz),5.43(1H,d,J=2.1Hz),5.73-5.79(1H,m),6.06(1H,dt,J=15.3,1.4Hz),6.76(1H,brs),6.96(1H,dt,J=15.3,6.0Hz),7.62-7.64(1H,m),7.77-7.80(1H,m),7.87(1H,d,J=8.0Hz),8.16(1H,d,J=8.3Hz),8.24-8.25(2H,m),9.04(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 480[M+H]⁺。

實施例8

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙炔醯胺(化合物8)

使用丙炔酸代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物30.0mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.91(1H,s),4.08(1H,dd,J=11.7,4.9Hz),4.76(1H,dd,J=11.7,8.0Hz),4.91(2H,s),5.24(1H,d,J=1.2Hz),5.49(1H,d,J=1.7Hz),5.68-5.69(1H,m),6.34-6.37(1H,m),7.65-7.67(1H,m),7.81-7.83(1H,m),7.90(1H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,d,J=8.5Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz),8.34(1H,s),9.11(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 381[M+H]⁺。

實施例9

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丁-2-炔醯胺(化合物9)

使用丁-2-炔酸，代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物98.0mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.96(3H,s),4.02(1H,dd,J=11.6,5.0Hz),4.70(1H,dd,J=11.6,8.3Hz),5.05(2H,s),5.24(1H,d,J=1.6Hz),5.45(1H,d,J=1.6Hz),5.70-5.72(1H,m),6.95-7.01(1H,brs),7.63-7.67(1H,m),7.78-7.83(1H,m),7.88(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,d,J=8.5Hz),8.26-8.28(2H,m),9.02(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 395[M+H]⁺。

實施例10

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(二乙胺基)丁-2-烯醯胺(化合物10)

使用(E)-4-(二乙胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物38.2mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.00(6H,t,J=7.2Hz),2.51(4H,q,J=7.2H z),3.22(2H,dd,J=5.9,1.5Hz),4.00(1H,dd,J=11.5,4.9Hz),4.62(1H,dd,J=11.5,8.2Hz),5.22-5.24(3H,m),5.40(1H,d,J=2.0Hz),5.74-5.80(1H,m),6.12(1H,dt,J=15.4,1.5Hz),6.98(1H,dt,J=15.4,5.9Hz),7.50(1H,brs),7.58-7.62(1H,m),7.74-7.78(1H,m),7.84(1H,d,J=7.6Hz),8.12-8.14(2H,m),8.22(1H,d,J=1.7Hz),8.99(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 468[M+H]⁺。

實施例11

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(乙(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺(化合物11)

使用(E)-4-(乙(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物13.5mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H,t,J=7.2Hz),2.24(3H,s),2.44(2H,q,J=7.2Hz),3.15(2H,dd,J=6.0,1.6Hz),4.03(1H,dd,J=11.6,5.1Hz),4.73(1H,dd,J=11.6,8.2Hz),5.01(2H,s),5.20(1H,d,J=1.7Hz ),5.44(1H,d,J=1.7Hz),5.75-5.77(1H,m),6.05(1H,dt,J=15.4,1.6Hz),6.42(1H,d,J=6.8Hz),6.96(1H,dt,J=15.4,6.0Hz),7.62-7.66(1H,m),7.78-7.82(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,d,J=8.5Hz),8.29(2H,s),9.08(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 454[M+H]⁺。

實施例12

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(異丙(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺(化合物12)

使用(E)-4-(異丙(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，代替在實施例4使用之(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，利用與實施例4同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物25.8mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.00(6H,d,J=6.6Hz),2.15-2.36(3H,m),2.79-2.88(1H,m),3.18(2H,dd,J=5.9,1.5Hz),4.01(1H,dd,J=11.5,5.0Hz),4.70(1H,dd,J=11.5,8.0Hz),5.11(2H,s),5.21(1H,d,J=1.8Hz),5.43(1H,d,J=1.8Hz),5.73-5.79(1H,m),6.10(1H,dt,J=15.4,1.5Hz),6.74(1H,brs),6.94(1H,dt,J=15.4,5.9Hz),7.61-7.65(1H, m),7.77-7.81(1H,m),7.87(1H,d,J=8.5Hz),8.16(1H,d,J=8.8Hz),8.23-8.26(2H,m),9.05(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 468[M+H]⁺。

實施例13

(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-7-基)丙烯醯胺(化合物13)

(步驟1)(R)-三級丁基(1-羥基-5-(甲基硫代)戊烷-3-基)胺甲酸酯的合成

於(R)-3-((三級丁氧羰基)胺基)-5-(甲基硫代)戊酸(7.92g)的THF(79.2ml)溶液中，在-10度下來添加N-甲基啉(3.63ml)及氯甲酸乙酯(3.01ml)，在-10度下攪拌了15分鐘之後，濾別生成的不溶物。於濾液中，在-10度下添加硼氫化鈉(1.55g)的水(15ml)溶液，在-10度下攪拌了1小時。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液，在室溫下攪拌了30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯，分離有機層，利用0.5N硫酸氫鉀水溶液、水、0.5N氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水來洗淨，利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：氯仿/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈淡黃色油狀物質之標題化合物7.18g。

(步驟2)三級丁基((3R)-1-羥基-5-(甲亞磺醯基)戊烷-3-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟1所獲得之(R)-三級丁基(1-羥基-5-(甲基硫代)戊烷-3-基)胺甲酸酯(8.16g)的甲醇(98ml)溶液中，在10度以下添加過碘酸鈉(7.0g)的水(32ml)懸浮液，在室溫下攪拌了2小時。濾別生成之不溶物，減壓餾除濾液。將所獲得之殘渣溶解於飽和食鹽水，利用氯仿萃取了3次。將有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物9.38g。

(步驟3)(R)-三級丁基(5-羥基戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟2所獲得之三級丁基((3R)-1-羥基-5-(甲亞磺醯基)戊烷-3-基)胺甲酸酯(9.38g)的1,2-二氯苯(140ml)溶液中，在室溫下添加乙酸鈉(13.45g)，在內溫166度下攪拌了18小時。冷卻反應液後，濾別不溶物，透過減壓蒸餾來餾除1,2-二氯苯。將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯，利用次氯酸鈉水溶液、水及飽和食鹽水來洗淨，利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈淡黃色油狀物質之標題化合物2.50g。

(步驟4)(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟3所獲得之(R)-三級丁基(5-羥基戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯(2.5g)及4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.31g)的DME(23ml)溶液中，於冰冷下，添加三苯基膦(3.25g)並溶解後，緩慢添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.44ml)。將反應液在冰冷下攪拌30分鐘，並在室溫下攪拌1小時之後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯，利用水來洗淨，利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物3.49g。

ESI-MS m/z 463,465[M+H]⁺.

(步驟5)(R)-三級丁基(5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟4所獲得之(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯(3.49g)的DME(17.5ml)溶液中添加28%氨水(17.5ml)，在高壓釜中，在內溫105度下攪拌了8小時。冷卻反應液後，添加水(70ml)，在室溫下攪拌了4小時。濾取所獲得之沈澱物，利用水來洗淨後，透過乾燥而獲得了呈淡黃色固體之標題化合物3.20g。

ESI-MS m/z 444[M+H]⁺.

(步驟6)(R)-三級丁基(5-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯的合成

將於步驟5所獲得之(R)-三級丁基(5-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯 (3.2g)、3-喹啉硼酸(1.37g)、碳酸鈉(843mg)、肆(三苯基膦)鈀(250mg)、DME(32ml)及水(32ml)的混合物於氮氣體環境下，在100度下攪拌了6小時。冷卻反應液後，添加飽和重碳酸鈉水及乙酸乙酯，在室溫下攪拌了30分鐘。濾別不溶物後，分離有機層，利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡橙色固體之標題化合物3.21g。

ESI-MS m/z 445[M+H]⁺.

(步驟7)(R)-三級丁基(5-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟6所獲得之(R)-三級丁基(5-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯(3.21g)的THF(26ml)溶液中，在冰冷下，耗費30分鐘添加了N-溴代琥珀醯亞胺(1.35g)的THF(23ml)溶液後，在冰冷下攪拌了30分鐘。在反應液中添加了5%硫代硫酸鈉水溶液之後，注入至飽和重碳酸鈉水，利用乙酸乙酯來萃取。利用飽和食鹽水來洗淨有機層，利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡褐色固體之標題化合物3.15g。

ESI-MS m/z 523,525[M+H]⁺.

(步驟8)(R)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-7-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟7所獲得之(R)-三級丁基(5-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯(475mg)的THF(5ml)溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(0.454ml)之後，於減壓下進行脫氣處理，再進行氮取代。添加肆(三苯基膦)鈀(41.6mg)後，在加熱回流下，攪拌了整夜。將反應液冷卻至室溫後，注入水中，以乙酸乙酯來萃取，將所獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉來乾燥。過濾後，將濃縮所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈黃色固體之標題化合物293mg。

ESI-MS m/z 443[M+H]⁺.

(步驟9)(R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,7-二胺的合成

於在步驟8所獲得之(R)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-7-基)胺甲酸酯(290mg)的乙醇(4ml)溶液中添加5N鹽酸(1ml)之後，在70度下攪拌了6小時。將反應液冷卻至室溫後，利用5N氫氧化鈉水溶液來調整至pH10附近後，以氯仿來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥，並過濾、濃縮。將所獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈淡褐色固體之標題化合物218mg。

ESI-MS m/z 343[M+H]⁺.

(步驟10)化合物13的合成

於在步驟9所獲得之(R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,7-二胺(215mg)的氯仿(4ml)溶液中在冰冷下添加二異丙基乙胺(0.129ml)及丙烯醯氯(56.1mg)的氯仿(0.5ml)溶液，攪拌了30分鐘。濃縮反應液後，將殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈黃色固體之標題化合物117mg。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.28-2.41(2H,m),4.32-4.50(2H, m),4.64(2H,brs),4.97(1H,s),5.07(1H,s),5.05-5.12(1H,m),5.72(1H,dd,J=10.2,1.2Hz),5.75-5.85(1H,m),6.14(1H,dd,J=16.8,10.2Hz),6.36(1H,dd,J=16.8,1.2Hz),7.61-7.68(1H,m),7.77-7.84(1H,m),7.87(1H,d,J=8.4Hz),8.18(1H,d,J=8.4Hz),8.27(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,s),8.98(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例14

(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物14)

(步驟1)(S)-甲基2-[(三級丁氧羰基)胺基]戊-4-烯酸酯的合成

於室溫下添加5N氫氧化鈉水溶液(2.1ml)及二-三級丁基二碳酸酯(2.128ml)至(S)-2-胺基-4-戊烯酸(1.016g)的甲醇(20ml)懸浮液中，於同溫下攪拌了8小時。在室溫下添加二-三級丁基二碳酸酯(0.304ml)，於同溫下攪拌了1小時。在室溫下添加4-羥基-1H-苯并三唑(1.796g)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(3.882g)至反應液，於同溫下攪拌了整夜。減壓濃縮反應液後，注入至飽和重碳酸鈉水，利用乙酸乙酯來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥，並過濾、濃縮。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色油狀物質之標題化合物2.0311g。

(步驟2)(S)-三級丁基(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟1所獲得之(S)-甲基2-[(三級丁氧羰基)胺基]戊-4-烯酸酯(1.983g)的THF(50ml)溶液中，在冰冷下，添加氫化鋰鋁(668.2mg)，於同溫下攪拌了1.5小時。在室溫下添加硫酸鈉10水合物(1.1375g)及THF(10ml)至反應液，於同溫下攪拌了整夜。濾別不溶物，利用THF及乙酸乙酯來洗淨後，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈淡黃色油狀物質之標題化合物1.2601g。

(步驟3)(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

[化66]

使用於步驟2所獲得之(S)-三級丁基(1-羥基戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯代替於實施例13的步驟4使用之(R)-三級丁基(5-羥基戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，利用與實施例13之步驟4同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物2.7679g。

ESI-MS m/z 463,465[M+H]⁺.

(步驟4)(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

使用於步驟3所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯代替在實施例13的步驟5使用之(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，利用與實施例13的步驟5~7同樣的方法來合成，獲得呈淡褐色固體之標題化合物2.669g。

ESI-MS m/z 523,525[M+H]⁺.

(步驟5)(S)-三級丁基(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯及(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟4所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯(2.669g)的THF(50ml)溶液中添加4N氫氧化鈉水溶液(5.1ml)及肆(三苯基膦)鈀(235.4mg)後，在減壓下進行脫氣處理，再進行了氮取代。在加熱回流下將反應液攪拌了整夜。將反應液冷卻至室溫後，注入至飽和重碳酸鈉水，以乙酸乙酯來萃取，利用無水硫酸鈉來乾燥所獲得之有機層。過濾後，將進行濃縮所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈黃色固體之標題化合物的混合物2.427g。

ESI-MS m/z 443[M+H]⁺.

(步驟6)(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺及(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺的合成

於在步驟5所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯及(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯之混合物(2.427g)的乙醇(20ml)溶液中添加5N鹽酸(5.1ml)後，在60度攪拌了整夜。進一步添加5N鹽酸(5.1ml)之後，在加熱回流下攪拌了10小時。將反應液冷卻至室溫後，利用水來稀釋，並利用氯仿來洗淨。在水層添加5N氫氧化鈉水溶液(10ml)，利用氯仿來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥，並過濾、濃縮。將所獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物的混合物1.4098g。

ESI-MS m/z 343[M+H]⁺.

(步驟7)化合物14的合成於在步驟6所獲得之(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺及(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并 [5,4-b]吲-4,8-二胺之混合物(1.407g)的乙腈(10ml)及水(10ml)溶液中，在0度下依次添加二異丙基乙胺(0.8452ml)及丙烯醯氯(0.35ml)的乙腈(3.5ml)溶液，於同溫下攪拌了45分鐘。利用水稀釋反應液後，注入至飽和重碳酸鈉水，利用乙酸乙酯來萃取。將有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物897.1mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.51(3H,s),4.17(1H,dd,J=13.2,5.1Hz),4.25(1H,dd,J=13.2,5.1Hz),4.73-4.83(1H,m),5.61(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),5.65-6.00(2H,brs),5.81(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),6.14(1H,dd,J=17.1,2.4Hz),6.24(1H,dd,J=17.1,9.8Hz),7.67(1H,ddd,J=8.1,7.1,1.0Hz),7.81(1H,ddd,J=8.3,7.1,1.5Hz),8.05(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.13(1H,s),8.39(1H,brs),8.46(1H,d,J=7.3Hz),8.94(1H,s).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例15

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物15)

[化70]

將在實施例14之步驟7的二氧化矽凝膠管柱層析純化中所獲得之混雜的級分以逆相製備型HPLC來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物32.2mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.56-2.70(1H,m),2.72-2.82(1H,m),4.19(1H,dd,J=14.1,8.3Hz),4.25-4.36(1H,m),4.72(1H,d,J=13.7Hz),5.62(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),5.80(1H,dt,J=12.2,4.6Hz),6.00-6.20(3H,m),6.20-6.31(2H,m),7.65(1H,t,J=8.1Hz),7.80(1H,t,8.3Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,s),8.28-8.39(2H,m),8.87(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例16

(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物16)

(步驟1)(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

使用(R)-2-胺基-4-戊烯酸，代替在實施例14之步驟1使用之(S)-2-胺基-4-戊烯酸，利用與實施例14之步驟1~3同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物1.4217g。

ESI-MS m/z 463,465[M+H]⁺.

(步驟2)化合物16的合成

使用在步驟1所獲得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯，利用與實施例14之步驟4~7同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物21.0mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.51(3H,s),4.17(1H,dd,J=13.2,5.1Hz),4.25(1H,dd,J=13.2,5.1Hz),4.73-4.83(1H,m),5.61(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),5.65-6.00(2H,brs),5.81(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),6.14(1H,dd,J=17.1,2.4Hz),6.24(1H,dd,J=17.1,9.8Hz),7.67(1H,t,J=7.1Hz),7.81(1H,t,J=7.6Hz),8.05(1H,d,J=8.1Hz),8.09(1H,d,J=8.6Hz),8.13(1H,s),8.39(1H,brs),8.46(1H,d,J=7.1Hz),8.94(1H,s).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例17

(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物17)

將在實施例16之二氧化矽凝膠管柱層析純化中所獲得之混雜的級分，利用與實施例15同樣的方法來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物8.4mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.57-2.70(1H,m),2.71-2.82(1H,m),4.19(1H,dd,J=13.2,8.3Hz),4.25-4.36(1H,m),4.72(1H,d,J=13.2Hz),5.62(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),5.80(1H,dt,J=12.2,4.6Hz),6.00-6.20(3H,m),6.20-6.31(2H,m),7.65(1H,t,J=7.6Hz),7.79(1H,ddd,J=8.3,7.1,1.5Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,s),8.33(1H,d,J=2.2Hz),8.36(1H,d,J=7.6Hz),8.87(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例18

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺(化合物18)

(步驟1)(S)-三級丁基(1-羥基己-5-烯-3-基)胺甲酸酯的合成

在(S)-3-((三級丁氧羰基)胺基)己-5-烯酸(4.0g)的THF(40ml)溶液中添加N-甲基啉(2.1g)之後，在-10度下緩慢添加氯甲酸乙酯(1.75ml)。其後，於同溫下攪拌20分鐘，將產生的不溶物利用矽藻土來過濾。在所獲得之濾液中，於-10度下緩慢地添加四氫硼酸鈉(sodium tetrahydroborate)(904mg)的水(8ml)溶液。於同溫下，攪拌30分鐘後，添加了飽和氯化銨水溶液。利用乙酸乙酯來萃取後，以0.5N硫酸氫鉀水溶液、飽和重碳酸鈉水、飽和食鹽水的順序來洗淨。利用無水硫酸鈉來乾燥所獲得之有機層，過濾後，進行了濃縮。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈油狀物質的標題化合物3.54g。

(步驟2)化合物18的合成

使用在步驟1所獲得之(S)-三級丁基(1-羥基己-5-烯-3-基)胺甲酸酯，代替在實施例13的步驟4使用之(R)-三級丁基(5-羥基戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，利用與實施例13之步驟4~10同樣的方法來合成，獲得了呈無色固體之標題化合物147mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.68-1.82(1H,m),2.17-2.25(1H,m),2.42-2.53(1H,m),2.75-2.83(1H,m),3.86-4.16(2H,m),4.64-4.78(1H,m),4.84(1H,d,J=1.7Hz),5.26(1H,s),5.60(1H,dd,J=10.0,2.4Hz),6.00(2H,brs),6.11(1H,dd,J=17.1,2.4Hz),6.27(1H,dd,J=17.1,10.0Hz),7.60-7.64(1H,m),7.73-7.77(1H,m),7.99-8.04(2H,m),8.17(1H,s),8.22(1H,d,J=8.0Hz),8.30(1H,d,J=2.0Hz),8.78(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 411[M+H]⁺。

實施例19

(S,E)-N-(4-胺基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物19)

(步驟1)(S)-甲基3-[(三級丁氧羰基)胺基]-4-羥基丁酸酯的合成

在冰冷下添加N-甲基啉(9.78ml)及氯甲酸乙酯(8.09ml)至(S)-2-((三級丁氧羰基)胺基)-4-甲氧基-4-側氧丁酸(20.0g)的THF(200ml)溶液中，經於冰冷下攪拌1小時之後，濾別生成之不溶物。在冰冷下將硼氫化鈉(4.14g)的水(41.4ml)溶液添加至濾液，在冰冷下攪拌了30分鐘。將0.5N硫酸氫鉀水溶液及乙酸乙酯添加至反應液。分離有機層，利用飽和重碳酸鈉水及飽和食鹽水來洗淨，利用無水硫酸鎂來乾燥後，減壓餾除溶劑，藉此獲得標題化合物10.82g。

(步驟2)(S)-三級丁基4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,2-二甲基唑啶-3-羧酸酯的合成

於在步驟1所獲得之(S)-甲基3-[(三級丁氧羰基)胺基]-4-羥基丁酸酯(10.82g)的丙酮(108.2ml)溶液中，在室溫下添加2,2-二甲氧丙烷(28.52ml)及三氟化硼-二乙醚錯合物(boron trifluoride diethyl ether complex)(0.294ml)，於同溫下攪拌了4小時。將反應液注入至飽和重碳酸鈉水，利用乙酸乙酯來萃取。將有機層利用無水硫酸鎂來乾燥，過濾後，進行了濃縮。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了標題化合物8.72g。

(步驟3)(S)-三級丁基4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基唑啶-3-羧酸酯的合成

於在步驟2所獲得之(S)-三級丁基4-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2,2-二甲基唑啶-3-羧酸酯(8.71g)的二氯甲烷(87.1ml)溶液中，在冰冷下添加1M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液(65.7ml)，在冰冷下攪拌了2小時。於反應液中添加5%酒石酸鈉鉀水溶液及乙酸乙酯，在室溫下攪拌了整夜。分離有機層，利用無水硫酸鎂來乾燥，過濾後，進行了濃縮。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了標題化合物5.94g。

(步驟4)(S)-三級丁基2,2-二甲基-4-(2-側氧基乙基)唑啶-3-羧酸酯的合成

於在步驟3所獲得之(S)-三級丁基4-(2-羥乙基)-2,2-二甲基唑啶-3-羧酸酯(5.94g)的DMSO(59.4ml)溶液中，在室溫下添加三乙胺(16.9ml)及三氧化硫吡啶錯合物(12.56g)，於同溫下攪拌了1小時。將反應液注入至飽和重碳酸鈉水，利用乙酸乙酯來萃取。將有機層利用無水硫酸鎂來乾燥，過濾後，進行了濃縮。所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了標題化合物6.06g。

(步驟5)(S)-三級丁基4-(丁-2-烯-1-基)-2,2-二甲基唑啶-3-羧酸酯的合成

在乙基三苯基溴化膦(5.60g)的THF(25.2ml)懸浮液中，在冰冷下添加2.69M正丁基鋰-己烷溶液(7.0ml)，在冰冷下攪拌了30分鐘。於冰冷下添加在步驟4所獲得之(S)-三級丁基2,2-二甲基-4-(2-側氧基乙基)唑啶-3-羧酸酯(3.06g)的THF(3.06ml)溶液至反應液中，在室溫下攪拌了14小時。添加己烷至反應液，濾別不溶物，利用THF-己烷=2/1來洗淨。減壓濃縮濾液，將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了標題化合物1.81g。

(步驟6)(S)-三級丁基(1-羥基己-4-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟5所獲得之(S)-三級丁基4-(丁-2-烯-1-基)-2,2-二甲基唑啶-3-羧酸酯(1.81g)中，在室溫下添加4N 鹽酸-二烷溶液(18.1ml)，在70度下攪拌了2小時。冷卻反應液後，進行了減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於THF(18.1ml)，在室溫下添加飽和重碳酸鈉水(18.1ml)及二-三級丁基二碳酸酯(1.53g)，在同溫下攪拌了整夜。將反應液注入水中，利用乙酸乙酯來萃取。將有機層利用無水硫酸鎂來乾燥，過濾後，進行了濃縮。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了標題化合物1.57g。

(步驟7)化合物19的合成

使用在步驟6所獲得之(S)-三級丁基(1-羥基己-4-烯-2-基)胺甲酸酯，代替在實施例13之步驟4使用之(R)-三級丁基(5-羥基戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，以與實施例13之步驟4~10同樣的方法來合成，獲得了標題化合物327mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.47(3H,d,J=7.1Hz),2.64-2.70(1H,m),2.81-2.85(1H,m),4.00-4.09(1H,m),4.32-4.43(2H,m),5.41-5.46(1H,m),5.60-5.63(1H,m),5.82(2H,brs),6.11-6.16(1H,m),6.21-6.31(1H,m),8.05(1H,d,J=7.3Hz),8.08(1H,d,J=8.5Hz),8.13(1H,s),8.35-8.39(2H,m),8.87-8.92(1H,m).

ESI-MS m/z 411[M+H]⁺。

實施例20

(S)-N-(4-胺基-6-異丙基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物20A)及(S)-N-(4-胺基-6-(丙-2-亞基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物20B)的混合物

使用異丙基三苯基碘化膦代替在實施例19之步驟5使用之乙基三苯基溴化膦，利用與實施例19同樣的方法來合成，獲得了標題化合物的混合物18.9mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.85-4.71(11H,m),5.63-5.68(1H,m),5.88(1H,brs),6.03(1H,brs),6.12-6.19(1H,m),6.24-6.31(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.72-7.78(1H,m),7.96-7.99(1H,m),8.01-8.05(1H,m),8.16(1H,d,J=3.4Hz),8.24-8.28(1H,m),8.39-8.44(1H,m),8.90(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 425[M+H]⁺。

實施例21

(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物21)

(步驟1)(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯的合成

使用(R)-三級丁基(1-羥基丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，代替實施例1之步驟1使用之(S)-三級丁基(1-羥基丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，利用與實施例1之步驟1同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物1.083g。

ESI-MS m/z 448,450[M+H]⁺.

(步驟2)(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸酯的合成

於在步驟1所獲得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(2.28g)的DMF(11.4ml)溶液中，在室溫下添加經分散於碘甲烷(1.58ml)及流動石蠟之氫化鈉(224mg)，於同溫下攪拌了1小時之後，注入水中，利用乙酸乙酯來萃取。利用水及飽和食鹽水來洗淨所獲得之有機層，利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：己烷/乙酸乙酯)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物2.41g。

ESI-MS m/z 462,464[M+H]⁺.

(步驟3)化合物21的合成

使用在步驟2所獲得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)胺甲酸酯，代替在實施例13之步驟5使用之(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，利用與實施例13之步驟5~10同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物256mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.75and2.94(total 3H,each s),4.06-4.20(1H,m),4.46-4.72(1H,m),4.81-4.89(1H,m),5.26-5.35(1H,m),5.70-5.80(1H,m),5.98-6.37(4H,m),6.77-7.01(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.77-7.83(1H,m),8.03-8.10(2H,m),8.14-8.18(1H,m),8.41-8.45(1H,m),8.96-9.01(1H,m).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例22

(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物22)

(步驟1)(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)(甲基)胺甲酸酯的合成

使用在實施例16及17之步驟1所獲得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯，代替在實施例21之步驟2使用之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，利用與實施例21之步驟2同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物2.743g。

ESI-MS m/z 477,479[M+H]⁺.

(步驟2)(R)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉 -3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)(甲基)胺甲酸酯的合成

使用在步驟1所獲得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)(甲基)胺甲酸酯，代替在實施例13之步驟5使用之(R)-三級丁基(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，利用與實施例13之步驟5~8同樣的方法來合成，獲得了呈淡褐色固體之標題化合物1.366g。

ESI-MS m/z 457[M+H]⁺.

(步驟3)(R)-N⁸-甲基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺的合成

於在步驟2所獲得之(R)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)(甲基)胺甲酸酯(228mg)的乙醇(3ml)溶液中，添加5N鹽酸(0.5ml)，在50度下攪拌了4天。冷卻反應液後，使用5N氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性，利用氯仿來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈淡褐色固體之標題化合物197mg。

ESI-MS m/z 357[M+H]⁺.

(步驟4)化合物22的合成

使用在步驟3所獲得之(R)-N⁸-甲基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺，代替在實施例13之步驟10使用之((R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,7-二胺，利用與實施例13之步驟10同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物68.5mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.53-2.68(1H,m),2.88-3.11(4H,m),4.04-4.20(1H,m),4.34-4.96(4H,m),5.58-6.21(4H,m),6.72-7.01(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.78-7.83(1H,m),8.02-8.10(2H,m),8.15(1H,brs),8.37-8.44(1H,m),8.86-8.90(1H,m).

ESI-MS m/z 411[M+H]⁺。

實施例23

(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物23)

[化92]

(步驟1)(R)-N⁸,6-二甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺的合成

於在實施例22之步驟2所獲得之(R)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)(甲基)胺甲酸酯(228mg)的乙醇(4ml)溶液中，添加5N鹽酸(1ml)，在加熱回流下攪拌了24小時。冷卻反應液後，使用5N氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性，利用氯仿來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈淡褐色固體之標題化合物190.8mg。

ESI-MS m/z 357[M+H]⁺.

(步驟2)化合物23的合成

使用在步驟1所獲得之(R)-N⁸,6-二甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺，代替在實施例13之步驟10使用之((R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,7-二胺，利用與實施例13之步驟10同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物150.9mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.52(3H,s),2.74and2.88(total 3H,each brs),4.14-4.42(2H,m),5.21-5.98(5H,m),6.09-6.22(1H,m),6.71-7.03(1H,m),7.64-7.69(1H,m),7.79-7.85(1H,m),8.02-8.07(1H,m),8.08-8.12(1H,m),8.14(1H,s),8.43-8.49(1H,m),8.89-8.96(1H,m).

ESI-MS m/z 411[M+H]⁺。

實施例24

N-((7S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物24)

(步驟1)三級丁基((7S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)胺甲酸酯的合成

[化95]

於在實施例1之步驟5所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)胺甲酸酯(15.0mg)的乙酸乙酯(2ml)-乙醇(1ml)溶液中添加10%鈀-碳(50% wet，15.0mg)，在氫氣體環境下，在室溫下攪拌了12小時。矽藻土過濾反應液，將濾液減壓濃縮。將所獲得之殘渣以製備用薄層層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了標題化合物10.0mg。

ESI-MS m/z 357[M+H]⁺.

(步驟2)化合物24的合成

使用在步驟1所獲得之三級丁基((7S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)胺甲酸酯，代替在實施例13之步驟9使用之(R)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-7-基)胺甲酸酯，利用與實施例13的步驟9~10同樣的方法來合成，獲得了呈無色固體的標題化合物3.10mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：0.86(2.7H,d,J=7.6Hz),1.08(0.3H,d,J=7.6Hz),3.43-4.02(2H,m),4.34-4.62(1H,m),5.08-5.19(1H,m),5.59-5.68(1H,m),5.99-6.17(3H,m),6.18-6.33(1H,m),7.62(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.75(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.99-8.07(2H,m),8.12(1H,s),8.29-8.36(1H,m),8.53-8.76(1H,m),8.98(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 385[M+H]⁺。

實施例25

(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺(化合物25)

使用在實施例21的步驟1所獲得之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，代替在實施例1之步驟2使用之(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，利用與實施例1的步驟2~6同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物44.6mg。

ESI-MS m/z 383[M+H]⁺。

實施例26

(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺(化合物26)

使用在實施例1的步驟1所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，代替在實施例21的步驟2使用之(R)-三級丁基(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，利用與實施例21的步驟2~3同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物143mg。

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例27

(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物27)

[化98]

(步驟1)(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯的合成

於在實施例1之步驟4所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯(6.0g)的四氫呋喃(42ml)溶液中，在氮氣體環境下，於室溫下添加9-硼二環[3.3.1]壬烷的0.5M四氫呋喃溶液(141.3ml)，在室溫下攪拌了2小時。在室溫下緩慢添加2N氫氧化鈉水溶液(84.8ml)至反應液中之後，於減壓下進行脫氣，在氮氣體環境下添加(肆三苯基膦)鈀(0)(1.70g)，在66度下攪拌了12小時。冷卻反應液後，分取有機層，利用20%氯化銨水溶液(60ml)來洗淨，在有機層添加SH二氧化矽凝膠(6.0g)，在氮氣體環境下，在50度下攪拌了14小時之後，進行了過濾。在濾液中再添加SH二氧化矽凝膠(FUJI SILYSIA公司製，6.0g)，於氮氣體環境下，在50度下攪拌了14小時之後，進行了過濾。在減壓下自濾液餾除了溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物4.46g(產率：88%)。

ESI-MS m/z 431[M+H]⁺.

(步驟2)(8S)-4-胺基-8-((三級丁氧羰基)胺基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-6-基乙酸酯的合成

於在步驟1所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯(215mg)的乙酸(2ml)及二氯甲烷(2ml)溶液中，於冰冷下添加四丁基碘化銨(37mg)及碘苯二乙酸(241mg)，在冰冷下攪拌了2小時，並在室溫下攪拌了2小時。在減壓下濃縮反應液之後，利用飽和重碳酸鈉水使之呈鹼性，以乙酸乙酯來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，進行過濾，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡褐色固體之標題化合物216mg。

ESI-MS m/z 489[M+H]⁺.

(步驟3)三級丁基((8S)-4-胺基-6-羥基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟2所獲得之(8S)-4-胺基-8-((三級丁氧羰基)胺基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-6-基乙酸酯(215mg)的甲醇(3ml)溶液中，在室溫下添加2N氫氧化鈉水溶液(1ml)，在室溫下攪拌了1小時。將反應液注入水中，利用氯仿來萃取。將所獲得之有機層利用無水硫酸鈉來乾燥後，進行過濾，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物166.7mg。

ESI-MS m/z 447[M+H]⁺.

(步驟4)(S)-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺的合成

[化102]

將在步驟3所獲得之三級丁基((8S)-4-胺基-6-羥基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯(44.6mg)、對甲苯磺酸單水合物(95mg)及甲苯(3ml)的混合物，在100度下攪拌了4小時。冷卻反應液後，減壓餾除溶劑。將所獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了呈淡褐色油狀物質之標題化合物39mg。

ESI-MS m/z 329[M+H]⁺.

(步驟5)化合物27的合成

使用於步驟4所獲得之(S)-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺，代替於實施例13之步驟10使用之(R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,7-二胺，利用與實施例13之步驟10同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物44.1mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：4.19-4.30(2H,m),4.86-4.94(1H,m),5.63(1H,dd,J=9.8,2.7Hz),6.08-6.32(5H,m),6.70(1H,dd,J=9.8,1.1Hz),7.62-7.69(1H,m),7.75-7.82(1H,m),8.04-8.09(2H,m),8.17(1H,s),8.34(1H,d,J=2.0Hz),8.55(1H,d,J=7.3Hz),8.91(1H,d,J=2.4Hz).

ESI-MS m/z 383[M+H]⁺。

實施例28

(R)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺(化合物28)

使用於實施例13之步驟7所獲得之(R)-三級丁基(5-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)胺甲酸酯，代替於實施例27之步驟1使用之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)胺甲酸酯，利用與實施例27同樣的方法來合成，獲得了呈黃色固體之標題化合物101.8mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.01-2.12(1H,m),2.23-2.33(1H,m),4.28-4.38(1H,m),4.55-4.63(1H,m),4.84-4.92(1H,m),5.62(1H,dd,J=10.0,2.4Hz),5.68(1H,dd,J=12.6,3.8Hz),6.08-6.31(5H,m),7.63-7.69(1H,m),7.78-7.83(1H,m),8.03-8.10(2H,m),8.18(1H,s),8.31(1H,d,J=2.0Hz),8.51(1H,d,J=8.2Hz),8.84(1H,d,J=2.2Hz).

ESI-MS m/z 397[M+H]⁺。

實施例29

N-((6R＊,8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物29A)及N-((6S＊,8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺(化合物29B)

(步驟1)(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯的合成

使用於實施例14的步驟4所獲得之(S)-三級丁基(1-(4-胺基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)胺甲酸酯(1.263g)，與實施例14的步驟5同樣地進行合成，將所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯及(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯的混合物以二氧化矽凝膠層析 (展開劑：乙酸乙酯/甲醇)來純化，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物0.805g。

ESI-MS m/z 443[M+H]⁺.

(步驟2)三級丁基((8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯的合成

於在步驟1所獲得之(S)-三級丁基(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯(100.0mg)的甲醇(10ml)溶液中，添加10%鈀-碳(50% wet，100.6mg)，在氫氣體環境下，在室溫下攪拌了12小時。利用玻璃纖維過濾器來過濾反應液，減壓濃縮濾液。將所獲得之殘渣以鹼性二氧化矽凝膠管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇)來純化，獲得了標題化合物122.1mg。

ESI-MS m/z 445[M+H]⁺.

(步驟3)(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺的合成

[化107]

於在步驟2所獲得之三級丁基((8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)胺甲酸酯(122.1mg)的氯仿(3ml)溶液中，添加三氟乙酸(1ml)，在室溫下攪拌了30分鐘。將減壓濃縮反應液所獲得之殘渣溶解於甲醇，利用鹼性固相萃取管柱(VARIAN BondElut)來脫鹽後，進行減壓濃縮，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物58.9mg。

ESI-MS m/z 345[M+H]⁺.

(步驟4)N-((8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺的合成

將在步驟3所獲得之(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-4,8-二胺(58.9mg)利用與實施例14之步驟7同樣的方法來合成，獲得了呈淡黃色固體之標題化合物30.3mg。

ESI-MS m/z 399[M+H]⁺.

(步驟5)化合物29A及化合物29B的合成

將在步驟4所獲得之(6R＊,8S)型及(6S＊,8S)型的非鏡像異構物混合物利用製備用掌性管柱層析(管柱：DAICEL公司製CHIRALCEL OZ-H(20mmX250mmX5um)，展開劑：己烷/乙醇/三乙胺=60/40/0.01)來分取，令化合物29A為第1劃分(15.8mg)，令化合物29B為第2劃分(6.1mg)，分別獲得了無色固體。

化合物29A

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.96(3H,d,J=6.6Hz),1.68(1H,m),2.29-2.39(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.81(1H,dd,J=11.7,10.2Hz),4.56-4.69(1H,m),4.76(1H,dd,J=12.2,5.1Hz),4.81(2H,brs),5.70(1H,dd,J=10.5,1.2Hz),6.17(1H,dd,J=16.6,10.2Hz),6.15-6.25(1H,m),6.36(1H,dd,J=17.1,1.2Hz),7.64(1H,t,J=7.6Hz),7.75-7.82(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.18(1H,d,J=8.5Hz),8.21-8.29(2H,m),9.05(1H,d,J=2.0Hz).

ESI-MS m/z 399[M+H]⁺。

化合物29B

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.83-2.08(1H,m),2.18-2.31(1H,m),3.46-3.59(1H,m),4.00(1H,dd,J=12.4,7.6Hz),4.59(1H,dd,J=12.4,4.6Hz),4.73-4.93(3H,m),5.70(1H,d,J=10.5Hz),6.18(1H,dd,J=16.8,10.2Hz),6.26-6.42(2H,m),7.63(1H,t,J=7.6Hz),7.78(1H,t,J=8.3Hz),7.88(1H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,d,J =8.0Hz),8.20-8.27(2H,m),9.02(1H,d,J=1.7Hz).

ESI-MS m/z 399[M+H]⁺。

比較例1

N-(3-(4-胺基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-5-基)苯基)苯甲醯胺(比較化合物1)

準據於國際公開WO2006/102079號說明書記載的方法來合成。

ESI-MS m/z 384[M+H]⁺.

試驗例將本發明涉及之化合物，使用以下的試驗法來評價：

試驗例1 各種EGFR激酶活性抑制作用試驗(活體外(in vitro))

1)EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定

測定本發明化合物對於EGFR(T790M/L858R)激酶活性的抑制活性。

該抑制活性測定之材料之中基質肽與激酶蛋白質係如以下地取得。以珀金埃爾默公司(PerkinElmer Co.,Ltd.)之LabChip(註冊商標)系列試劑FL-Peptide 22為參考，合成了N末端經生物素化的肽(biotin-EEPLYWSFPAKKK)。激酶蛋白質係購入Carna Biosciences公司(Carna Biosciences,Inc.)的純化重組人類(purified recombinant human)EGFR(T790M/L858R)蛋白質。

抑制活性測定方法係如以下。首先，將本發明化合物分別利用二甲亞碸(DMSO)來溶解之後，利用DMSO來調製系列稀釋。其次，將化合物之系列稀釋溶液(激酶反應時之DMSO的最終濃度係2.5%)或者DMSO(最終濃度係2.5%)與在激酶反應用緩衝液(Carna Biosciences公司)中包含基質肽(最終濃度係250nM)、氯化鎂(最終濃度係10mM)、氯化錳(最終濃度係10mM)、ATP(最終濃度係1μM)的溶液混合，進一步添加EGFR(T790M/L858R)蛋白質並在25℃下培育120分鐘進行了激酶反應。此時，添加EDTA使得最終濃度成為24mM來使反應停止，添加含銪標籤化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(珀金埃爾默公司)與SureLight APC-SA(珀金埃爾默公司)之磷酸化酪胺酸檢測液，在室溫下靜置了2時間以上。就背景而言，使用DMSO代替化合物的DMSO溶液，將在添加EGFR(T790M/L858R)蛋白質前經添加EDTA之樣本在25℃下培育了120分鐘。此亦添加檢測液並靜置了2時間以上。最後，針對全部之該試驗樣本利用PHERAstar FS(BMG LABTECH公司)將波長337nm之激發光照射時的螢光量以620nm與665nm二波長來測定，獲得了二波長之螢光量的比數據。

就測定數據的分析而言，首先令以最終濃度2.5%來添加DMSO並進行了激酶反應之樣本中螢光量比數據為磷酸化反應抑制率0%，而令在背景中之螢光量比數據為磷酸化反應抑制率100%。基於此，算出了經添加種種濃度之化合物溶液之樣本的磷酸化反應抑制率(%)。最後，繪製每個化合物在各濃度下的反應抑制率，使用曲線凝合軟體XLfit(IDBS公司)求得50%抑制因EGFR(T790M/L858R)所致之磷酸化反應的化合物濃度IC50值(nM)。

2)EGFR(d746-750/T790M)激酶抑制活性測定

測定了本發明化合物對於EGFR(d746-750/T790M)激酶活性的抑制活性。

使用之材料、測定方法、數據分析方法係與於EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定之節所示者大致同樣。但，材料之中激酶蛋白質係使用購入自Carna Biosciences公司之純化重組人類EGFR(d746-750/T790M)蛋白質，而測定方法之中ATP的最終濃度係令為1.5μM。最終地，透過數據分析來求得各化合物對於EGFR(d746-750/T790M)的IC50值(nM)。

3)EGFR(L858R)激酶抑制活性測定

測定了本發明化合物對於EGFR(L858R)激酶活性的抑制活性。

使用之材料、測定方法、數據分析方法係與於EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定之節所示者大致同樣。惟，材料之中激酶蛋白質係使用購入自Carna Biosciences公司之純化重組人類EGFR(L858R)蛋白質，測定方法之中ATP的最終濃度係令為4μM。最終地，透過數據分析來求得各化合物對於EGFR(L858R)的IC50值(nM)。

4)EGFR(d746-750)激酶抑制活性測定

測定了本發明化合物對於EGFR(d746-750)激酶活性的抑制活性。

使用之材料、測定方法、數據分析方法係與在EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定之節所示者大致同樣。惟，材料之中激酶蛋白質係使用購入自Carna Biosciences公司之純化重組人類EGFR(d746-750)蛋白質，測定方法之中ATP的最終濃度係令為5μM，激酶反應的培育係令為90分鐘。最終地，透過數據分析求得了各化合物對於EGFR(d746-750)的IC50值(nM)。

5)EGFR(WT)激酶抑制活性測定

測定了本發明化合物對於EGFR(WT)激酶活性的抑制活性。

使用之材料、測定方法、數據分析方法係與EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測定之節所示者大致同樣。惟，就材料之中就激酶蛋白質而言，係使用使在N末端經融合有FLAG標籤(FLAG TAG)之人類EGFR(WT)的細胞質內區域透過桿狀病毒表現體系使在昆蟲細胞Sf9表現，並使用了抗FLAG抗體洋菜醣(Sigma-Aldrich公司)而純化者。而且，測定方法之中基質肽的最終濃度係令為500nM、ATP的最終濃度係令為4.7μM。最終地，透過數據分析求得各化合物對於EGFR(WT)之IC50值(nM)。

將使用此等各種EGFR進行之試驗的結果顯示於表1。

確認到本發明化合物不單係對EGFR(L858R)、EGFR(d746-750)，對EGFR(T790M/L858R)、EGFR(d746-750/T790M)亦帶有強力的抑制活性。又，與該等相比較，確認對於EGFR(WT)而言，抑制活性係弱的。

另一方面，確認到為具有與本發明涉及之化合物類似結構之化合物的比較例1，對於各種EGFR激酶幾乎不具有抑制活性。

試驗例2 對於野生型及突變型EGFR表現細胞株之增殖抑制活性試驗(in vitro)

使(1)表現EGFR(T790M/L858R)之人類小細胞肺癌細胞株的NCI-H1975細胞、(2)表現EGFR(d746-750)之人類小細胞肺癌細胞株的HCC827細胞、(3)表現EGFR(WT)之人類類上皮癌細胞株的A431細胞，懸浮在各個ATCC推薦之完整的生長介質(complete growth medium)中。將細胞懸浮液接種至384孔平底微孔板或96孔平底板的各孔，利用含有5%碳酸氣的培養器在37℃下培養了1天。將本發明化合物溶解於DMSO，使用DMSO來調製了受檢化合物的系列稀釋(最終濃度之500倍)。利用各細胞之complete growth medium來稀釋受檢化合物的DMSO溶液或者DMSO，將其以使得DMSO之最終濃度成為0.2%的方式來添加至細胞培養板的各孔，在含有5%碳酸氣的培養器中於37℃下培養了3天。受檢化合物DMSO溶液添加前及添加培養後之細胞數的計測係使用CellTiter-Glo(註冊商標)(Promega公司)，基於Promega公司推薦的規程來進行。

在各細胞中，透過以下之式來算出以種種濃度添加了受檢化合物之孔的細胞增殖抑制率。並且，繪製每個受檢化合物在各濃度下之抑制率，透過曲線凝合軟體XLfit(IDBS公司)求得了50%抑制細胞增殖之受檢化合物的濃度GI50(nM)。

細胞增殖抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)X 100

T：添加受檢化合物溶液並培養了3天之孔的發光強度

C：添加DMSO並培養了3天之孔的發光強度

C0：添加受檢化合物溶液前之孔的發光強度

將該等之結果顯示於表2。

確認到本發明化合物不單係對EGFR(d746-750)表現細胞，對EGFR(T790M/L858R)表現細胞亦帶有強力的增殖抑制效果。又，與該等相比較，確認到對於EGFR(WT)表現細胞，增殖抑制效果係弱的。

Claims

一種下述通式(I)所示化合物或其鹽： [式中，下式[化2]所示基團：係(1)通式A1所示之基、(2)通式A2所示之基、或(3)通式A3所示的基：(1)通式A1： (通式A1中，B係下式[化4]所示之基：[化4] (式中，R₁係氫原子或C1-C6烷基；且R₂係下式[化5]所示之基： (式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-C9雜芳基、可被C1-C6烷基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基；)或下式[化6]所示之基： (式中，R₆係氫原子或C1-C6烷基；))R₇，R₈相同或相異，係氫原子或C1-C6烷基；m係0或1；且n係1或2；)(2)通式A2： (通式A2中，B、n同於上述通式A1中的定義；R₉係氫原子或C1-C6烷基；)(3)通式A3： (通式A3中，B、m、n係同於上述通式A1中的定義；R₁₀係C1-C6烷基)]。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R₂係下式[化9]所示之基： (式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、可被C1-C6烷基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基；)或下式[化10]所示之基： (式中，R₆係氫原子或C1-C6烷基)。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R₂係下式所示之基： (式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子、鹵素原子、可被甲基所取代之胺甲基或1-哌啶基甲基)。
如請求項1~3中任一項之化合物或其鹽，其中下式[化12]所示基團：係(1)通式A1所示之基或(2)通式A2所示之基：(1)通式A1： (通式A1中，B係下式[化14]所示之基： (式中，R₁係氫原子或C1-C6烷基；且R₂係下式[化15]所示之基： (式中，R₃、R₄、R₅相同或相異，係氫原子或鹵素原子；))R₇、R₈相同或相異，係氫原子或C1-C6烷基；m係0或1；且n係1)，或者(2)通式A2： (通式A2中，B、n係同於上述通式A1中的定義；R₉係氫原子或C1-C6烷基)。
如請求項1~3中任一項之化合物或其鹽，其中下式[化17]所示基團：係(1)通式A1所示之基或(2)通式A2所示之基：(1)通式A1： (通式A1中，B係下式[化19]所示之基： (式中，R₁係氫原子；且R₂係以下式[化20]所示之基： (式中，R₃、R₄、R₅任一者皆係氫原子；))R₇、R₈任一者皆係氫原子；m係0；且n係1；)(2)通式A2：[化21] (通式A2中，B、n係同於上述通式A1中的定義；R₉係C1-C6烷基)。
如請求項1~3中任一項之化合物或其鹽，其中化合物係選自於以下化合物群組：(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)甲基丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丁-2-烯醯胺(E、Z混合物)、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺、(S,Z)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙炔醯胺、 (S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丁-2-炔醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(二乙胺基)丁-2-烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(乙(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-略啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-4-(異丙(甲基)胺基)丁-2-烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-7-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-異丙基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-(丙-2-亞基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺、N-((7S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺、N-((6R＊,8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺及N-((6S＊,8S)-4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺。
如請求項1~3中任一項之化合物或其鹽，其中化合物係選自於以下化合物群組：(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺、(S,Z)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-3-氯丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(S,E)-N-(4-胺基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫略啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)-N-甲基丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺、(R)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)-N-甲基丙烯醯胺及(R)-N-(4-胺基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’：4,5]吡咯并[1,2-a]氮呯-8-基)丙烯醯胺。
一種(S)-N-(4-胺基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫 -6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯啶-7-基)丙烯醯胺或其鹽。
一種(S)-N-(4-胺基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲-8-基)丙烯醯胺或其鹽。
一種EGFR抑制劑，係以如請求項1~9中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
一種醫藥組成物，包含如請求項1~9中任一項之化合物或其鹽。
一種抗腫瘤劑，係以如請求項1~9中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。
一種如請求項1~9中任一項之化合物或其鹽的用途，係用以製造抗腫瘤劑。
一種如請求項1~9中任一項之化合物或其鹽，係使用於癌症的預防或治療。