CN115707704B - 氘代稠合三环类化合物及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)所示的氘代稠合三环类化合物、或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备预防、处理、治疗、和/或减轻由蛋白激酶，尤其受体酪氨酸激酶，更优选EGFR激酶引起的疾病、病症、和/或病况的药物中的用途。本发明提供的化合物对EGFR激酶，尤其是对EGFR突变体激酶显示出优异的抑制活性。
Description
发明领域
本发明属于药物领域，具体涉及一类新的氘代稠合三环类化合物、其药学上可接受的盐和包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物及其药物组合物在制备预防、处理、治疗、和/或减轻由蛋白激酶，尤其是受体酪氨酸激酶(例如EGFR突变体激酶)引起的疾病、病症和/或病况的药物中的用途。
发明背景
EGFR是一种受体酪氨酸激酶，与作为配体的表皮生长因子(Epidermal GrowthFactor，一下也称为EGF)结合导致同二聚体和异二聚体的形成，刺激受体固有的酪氨酸激酶活性，触发特定酪氨酸残基的自磷酸化，接着通过信号转导启动多个下游通路。EGF/EGFR信号通路在正常组织中发挥生理功能，有助于上皮组织的生长和凋亡抑制。此外，体细胞中的EGFR基因发生突变是已知的致癌因素之一。随着对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗从传统的化疗转变为遗传突变和已知分子水平为基础的疾病分类疗法，EGFR抑制剂用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌是目前的一个标准疗法。
EGFR基因位于7p12号染色体上，由28个外显子和27个内含子组成。EGFE是ERBB家族受体酪氨酸激酶之一，该家族由4个成员组成:EGFR(也成为ERBB1/HER1)、ERBB2(也称为HER2/NEU)，ERBB3(也称为HER3)和ERBB4(也称为HER4)。EGFR突变使蛋白质结构的平衡在没有配体刺激下从非活性状态转变为活性状态，从而导致EGFR和其他HER家族蛋白的持续磷酸化。其中，缺失外显子19区域中第746至750位氨基酸(也称为：外显子19缺失突变)的EGFR和外显子21区域中第858位氨基酸从亮氨酸突变为精氨酸(也称为：L858R突变)的EGFR持续诱导EGF非依赖性激酶活性，刺激癌细胞的生长和存活。在中国的肺癌病人中，大约30％以上的病人具有EGFR突变。其中L858R和外显子19缺失突变占大约90％以上，这类病人对EGFR抑制剂敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60％以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会产生获得性耐药，这种耐药模式来自于二级的突变体T790M。T790M突变体降低了第一代EGFR抑制剂的敏感性。
第二代的非可逆共价EGFR抑制剂相对于第一代EGFR抑制剂对治疗外显子19缺失EGFR突变和EGFR L858R突变的非小细胞肺癌更有效，但对EGFR(外显子19缺失突变/T790M)和EGFR(L858R/T790M)突变体的效果不佳。第三代的非可逆共价键EGFR抑制剂奥希替尼既能有效治疗有治疗外显子19缺失EGFR突变和L858R突变的非小细胞肺癌患者，也能有效治疗有EGFR(外显子19缺失突变/T790M)和EGFR(L858R/T790M)耐药突变体的患者。但第二代和第三代EGFR抑制剂对带有EGFR外显子20插入突变体的患者治疗效果不佳。
在非小细胞肺癌中，EGFR 20外显子插入突变的频率从4-9.2％不等(自然综述(Nature Reviews)，2017年第17期，637页)，绝大多数EGFR 20外显子插入发生在氨基酸767-774之间的编码区，包括A767、S768、D770、P772、和H773。这些EGFR 20外显子插入突变对吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等临床批准的可逆或不可逆EGFR激酶抑制剂的亲和力有不同程度的降低，从而导致这种突变产生对EGFR现有靶向药物的抗药性。本领域中仍然需要能够有效抑制包括EGFR 20外显子插入等突变的新化合物，针对这一类尚未被满足的临床需求进行新药研究和开发。换言之，本领域需要对20外显子插入的EGFR突变体显示较高的抑制、同时对野生型EGFR显示相对较低的抑制的化合物，从而不仅能够发挥抗癌效力，而且能够降低与抑制野生型EGFR相关的不良反应和毒副作用(例如皮疹和/或腹泻)。
TAS-6417，也称为CLN-081，是一种新型小分子，其对于EGFR外显子20插入突变具有较高的抑制活性。在具有EGFR外显子20插入突变或外显子19缺失突变的肺癌患者的基因工程细胞系研究中，TAS-6417均展现出较好的效果，与大多数批准/开发中的EGFR抑制剂相比，具有更广泛的活性谱和更宽的治疗范围。EGFR外显子20插入突变是指其中一个或多个氨基酸插入EGFR的外显子20区域(如第761位至第823位氨基酸序列)的突变，其中包括A763_Y764insFQEA(氨基酸序列FQEA插入到外显子20区域中第763位丙氨酸和第764位酪氨酸之间的突变)、V769_D770insASV、D770_N771insSVD、D770_N771insNPG、D770_N771insG、N771_P772insN、P772_R773insPR、H773_V774insNPH、H773_V774insPH、H773_V774insAH、H773_V774insH、V774_C774insHV、N771_P772insPGD、A761_E762insEAFQ等突变类型。
但是，TAS-6417的不良药代动力学性质，例如半衰期较短、清除率高和口服生物利用度低等，限制了患者的使用效果。并且，TAS-6417的一些代谢产物由于对野生型EGFR的过分抑制或激活，在临床应用过程中，会导致不良反应，最常见的不良反应(≧25％)为腹泻、皮疹、干皮肤及指甲毒性。以上因素限制了应用此药物的治疗窗口，特别是对一些不太敏感的病人，由于治疗窗口的限制，导致治疗效果很差。有鉴于此，需要对该药的结构进行优化，以达到降低对野生型EGFR的抑制，改善药代动力学性质的目的，从而让更多的患者受益。
本发明提供的化合物、组合物和方法直接对应上述这些需要和其他目的。具体地，本发明提供了一类可抑制、调节和/或调控EGFR活性的化合物，用于治疗和/或预防由EGFR，尤其是EGFR突变体激酶引起的疾病、病症、和/或病况。本发明的化合物对EGFR 20外显子插入突变、EGFR外显子21点突变、外显子19缺失突变、EGFR L858R突变、外显子19缺失/T790M突变、EGFR L858R/T790M等突变具有更好的抑制活性，其亦是20外显子插入突变的HER2抑制剂和/或HER4激酶抑制剂。同时，对野生型EGFR的抑制活性很小，具有较高的选择性。因此本发明提供了一种具有低的毒副作用的抗肿瘤抑制剂。本发明化合物及其组合物具备较好的临床应用前景，与同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药理活性、药代性质、理化性质和/或较低的毒性。具体而言，本发明化合物具有对EGFR 20外显子插入突变优秀的激酶活性和优化的EGFR激酶选择性，在动物体内的药代动力学试验中显示出良好的吸收和较高的生物利用度，并且本发明化合物没有心脏毒性，安全性好。因此，本发明化合物具有更优良的成药性。
发明内容
术语定义
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在所附权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
本发明使用的术语“氘代物”或“氘代”是指基团/分子部分或分子上的一个或多个H可被一个或多个氘(D)取代所形成的氘代基团/分子部分或分子。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如本发明的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子、子类，以及本发明所包含的一类化合物。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基所取代，本发明所述的取代基包括，但不限于H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-NRcRd、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基等等。其中，Rc和Rd均具有如本发明所述定义。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基(-CF3)、三氟甲氧基(-OCF3)、二氟乙基(-CH2CHF2,-CF2CH3,-CHFCH2F)、三氟乙基(-CH2CF3,-CF2CH2F,-CFHCHF2)、-CF(CH3)2等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。双环环烷基包含螺双环烷基、稠合双环烷基和桥双环烷基。在一些实施方案，环烷基包含3-12个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子；还在一些实施方案，环烷基为C7-C12环烷基，其包含C7-C12单环烷基、C7-C12双环烷基(如C7-C12螺双环烷基、C7-C12稠合双环烷基和C7-C12桥双环烷基)或C7-C12三环烷基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“单环环烷基”或“单环烷基”表示单环体系的环烷基，其中所述环烷基具有如前所述的定义，所述单环环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。环烷基基团的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基，等等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，均是指包含3-12个环原子的，单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、氧和硫原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含5-12个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-10个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-8个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含3-6个环原子。在一些实施方案，杂环基或杂环包含4-7个环原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基包含饱和的杂环基(杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。所述的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮单杂环庚烷、氧氮杂基(如，1,4-氧氮杂基、1,2-氧氮杂基)、二氮杂基(如，1,4-二氮杂基、1,2-二氮杂基)、二氧杂基(如，1,4-二氧杂基、1,2-二氧杂基)、硫氮杂基(如1,4-硫氮杂基、1,2-硫氮杂基)、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、1,6-二氧杂螺[4.4]壬烷基、2-氮杂螺[4.5]癸烷基、8-氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氮杂螺[5.5]十一烷基、八氢-1H-异吲哚基、八氢环戊烷并[c]吡咯基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、六氢呋喃并[3,2-b]呋喃基和十二氢异喹啉基，等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
还在一实施方案中，杂环基为4-7个原子组成的杂环基，是指包含4-7个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的单环或双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，4-7个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述4-7个原子组成的杂环基具有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。其中，4-7个原子组成的单环杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二噻烷基、噻噁烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基(1,4-氧氮杂基、1,2-氧氮杂基)、二氮杂基(1,4-二氮杂基、1,2-二氮杂基)和硫氮杂基(1,4-硫氮杂基、1,2-硫氮杂基)等；4-7个原子组成的双环杂环基的实例包括，但不限于：3-氮杂双环[3,2,0]庚烷、3-氧代双环[3,2,0]庚烷等；4-7个原子组成的杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基和3,5-二氧代哌啶基；4-7个原子组成的杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代四氢噻吩、1,1-二氧代四氢噻喃、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的4-7个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基均具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于四氢呋喃基甲基、吡咯-2-基甲基、吗啉-4-基乙基、哌嗪-4-基乙基、哌啶-4-基乙基等。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明化合物的描述
本发明公开了一类新颖的氘代稠合三环类化合物，及包含所述化合物的组合物及其用途，其具有非常优异的生物学性质，具体而言，本发明化合物对EGFR激酶，尤其是EGFR突变体激酶显示出优异的抑制活性。因此，本发明化合物具有非常好的开发前景。
一方面，本发明公开了一种氘代稠合三环类化合物，其具有式(I)所示结构：
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐；
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、或C1-3烷基，其中各所述C1-3烷基独立任选地被0、1个或多个Ra取代；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、RcRdN-C1-3烷基-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、或C3-6杂环基C1-3烷基-，其中各所述RcRdN-C1-3烷基-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基C1-3烷基-独立任选地被0、1个或多个Rb取代；或者，R6或R7与R5同与之连接的C＝C一起形成；
Ra和Rb，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、或-OH；和
Rc和Rd，在每次出现时，分别独立地为H、D、或C1-3烷基；
条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、Ra和Rb中至少一个为D。
在一些实施方案，所述的化合物具有式(II)所示结构：
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
在一些实施方案，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、甲基、或乙基；其中各所述甲基和乙基独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个Ra取代。
在一些实施方案，R1、R2、R3和R4各自独立地为H、D、F、-CH3、-CD3、-CH2CH3、或-CD2CH3。
在一些实施方案，R5是H、D、F、Cl、或C1-3烷基；其中所述C1-3烷基任选地被0、1、2、3、4、5、或6个Rb取代；R6和R7各自独立地为H、D、F、Cl、C1-3烷基、RcRdN-C1-3烷基-、或C3-6杂环基C1-3烷基-；其中各所述C1-3烷基、RcRdN-C1-3烷基-和C3-6杂环基C1-3烷基-独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个Rb取代；或者，R6或R7与R5同与之连接的C＝C一起形成。
在一些实施方案，R5是H、D、F、Cl、-CH3、或-CD3；R6和R7各自独立地为H、D、F、Cl、-CH3、-CH2F、-CD3、-CH2CH3、-CD2CH3、CH3(CH3)N-CH2-、或或者，R6或R7与R5同与之连接的C＝C一起形成。
在一些实施方案，R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、或C1-3烷基，其中各所述C1-3烷基独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个Rb取代。
在一些实施方案，R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-CH3、-CD3、-CH2CH3、或-CD2CH3。
在一些实施方案，Rb，在每次出现时，分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、或-OH。
在一些实施方案，Rc和Rd，在每次出现时，分别独立地为H、D、甲基、乙基、或丙基；其中各所述甲基、乙基和丙基独立任选地被0、1、2、3、4、5、或6个Rb取代。
在一些实施方案，所述化合物为具有以下结构之一的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
除非另有说明，式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐均包含在本发明范围内。
本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)或(II)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体、阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体均考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
式(I)或(II)所示化合物可以盐的形式存在。在一实施方案，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)或(II)所示化合物和/或用于分离本式(I)或(II)所示化合物的对映体的中间体。
另一方面，本发明涉及制备式(I)或(II)所示化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及式(I)或(II)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。在另一实施方案，所述药物组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶或喷雾剂型。
在一些实施方案，本发明所述药物组合物进一步包含附加治疗剂。
另一方面，本发明提供了一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻由蛋白激酶引起的疾病、病症、和/或病况的药物中的用途。
在一些实施方案，所述蛋白激酶是受体酪氨酸激酶，优选是EGFR激酶，更优选是EGFR突变体激酶。
在一些实施方案，所述疾病、病症、和/或病况是癌症。
在一些实施方案，所述癌症选自乳癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、或间皮瘤。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或实施例中所列化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘代物、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的辅料、稀释剂、载体、溶媒或其组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到抑制生物样本或患者体内蛋白激酶的量。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的盐、酯、这些酯的盐、或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
可以与良好医疗实践一致的方式配制、定量和施用组合物。在本发明中考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、药物递送位置、施用方法、施用方案和医疗实践者已知的其它因素。在一些实施方案中，待施用化合物的“有效量”将由这类考虑所决定，其为抑制EGFR激酶活性以在被治疗的哺乳动物中提供疗效所需的最小量。此外，所述有效量可低于对正常细胞或哺乳动物整体具有毒性的量。
在一个实施方案，静脉内或肠胃外施用的本发明的化合物的药学有效量将为每剂量约0.1-100mg/kg患者体重，或者每天约0.1至20mg/kg患者体重，或者约0.3至15mg/kg/天。
在另一实施方案，口服单位剂型如片剂和胶囊优选含有约1至约1000mg(例如1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、100mg、200mg、250mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg)的本发明化合物。日剂量在一些实施方案中作为单次日剂量给予或在分开剂量中一天两次至六次给予，或者在缓释形式中给予。对于70kg成人而言，总日剂量通常将为约7mg至约1,400mg。可以调节所述剂量方案以提供最佳的治疗响应。本发明化合物可以每天1至4次的方案、优选每天一次、两次或三次进行施用。
可将本发明的化合物以任意适宜方式施用，所述方式包括口服、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，如果需要用于局部治疗，还包括损伤内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在具体实施方案中，式(I)、或(II)的化合物经口服施用。在其他具体实施方案，式(I)、或(II)的化合物经静脉内施用。
本发明的化合物可以以任意常规施用形式如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等施用。这类组合物可含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
在文献例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
适宜的载体、稀释剂和辅料是本领域技术人员已知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或溶胀型聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等的物质。所用的具体载体、稀释剂或辅料将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员公认为对于施用于哺乳动物而言安全(GRAS)的溶剂进行选择。通常，安全的溶剂是无毒的水性溶剂如水和溶于水或混溶于水的其它无毒溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香味剂、矫味剂和其它已知的添加剂以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅外观或帮助制备药物产品(即药剂)。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期作用的物质共同配制。
本发明化合物和组合物的用途
本发明化合物是蛋白激酶的抑制剂，特别是受体蛋白激酶，尤其是EGFR激酶的抑制剂。作为EGFR激酶抑制剂的化合物可用于预防、处理、治疗、和/或减轻由蛋白激酶引起的疾病、病症、和/或病况的药物中的用途。在一些实施方案，所述蛋白激酶是受体酪氨酸激酶。在一些实施方案，所述受体酪氨酸激酶是EGFR激酶。在一些实施方案，所述受体酪氨酸激酶是EGFR突变体激酶。
此类疾病、病症、和/或病况包含，但并不仅限于癌症。在一些实施方案，所述癌症包含但不限于乳癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤。
本发明的治疗方法包括给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)或(II)所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的各个实施例包括通过给予有需要的患者以安全和有效量的式(I)或(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，治疗本发明提及的任一种疾病、病症、和/或病况的方法。
联合治疗
本发明化合物可作为单独的活性剂给药，或者可与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。
一方面，本发明提供治疗、预防或改善疾病或病症的方法，包括施用安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一些实施方案，联合药物包含一种或两种其他治疗剂。
其它治疗剂的实例包括包括但不限于：抗癌剂，包括化疗剂和抗增殖剂；抗炎剂；和免疫调节剂或免疫抑制剂。
另一方面，本发明提供了包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时、分别或顺序施用的组合。在一些实施方案，治疗是针对由一种或多种蛋白激酶，如EGFR激酶活性介导的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中、并包含本发明公开化合物和其他治疗剂的组合物，或以不同形式存在的本发明公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。
另一方面，本发明提供了一种包含本发明公开化合物和另外一种或多种治疗剂的药物组合物。在一些实施方案，药物组合物可包含如上所述的药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明提供了包含两种或两种以上的单独药物组合物的药盒，其中至少一种药物组合物包含本发明公开化合物。在一些实施方案，药盒包括单独保持所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的箔盒。这类药盒的实例是泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明公开化合物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它治疗剂共同施用。
在一些实施方案，可与本发明化合物或药物组合物联合施用的药物包含但不限于抗癌小分子药物、单体克隆药物、融合蛋白药物或抗感DNA药物。
“联合”表示在单个剂量单位形式中的固定联合或用于联合给药的部分的药盒，其中本发明公开的化合物和联合伴侣可在同一时间独立施用或者可在一定的时间间隔内分别施用，特别是使联合伴侣表现出合作、例如协同作用。如本发明所用的术语“共同给药”或“联合给药”等意欲囊括将所选的联合伴侣施用于需要其的单个个体(例如患者)，并且意欲包括其中物质不必通过相同给药途径或同时给药的治疗方案。
一般合成方案
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购自商品供应商，例如Aldrich Chemical Company，Alfa Chemical Company，上海韶远试剂有限公司，SAIN化学技术(上海)有限公司，上海拜德制药技术有限公司，上海浩宏生物医学技术有限公司，除非另有说明，否则本发明所使用的试剂无需进一步纯化即可使用。常用溶剂购自北京海之源伟业科技有限公司等商品供应商。
无水THF、二氧六环、DCM、甲苯和DMF均购自商品供应商，例如安耐吉公司(Energychemical company)和Aldrich化学公司。EtOAc、PE、CH3CN、NMP和DMSO在使用前均用无水Na2SO4处理。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶均塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱和13C/2D数据是在Bruker Avance III 400MHz上收集得到。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadenedsinglet，宽单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
LC/MS是在与Agilent 6120/6125质谱仪耦合的Agilent 1260(二元泵/DAD检测器)上进行。
方法1：
柱：HALO C18 2.7μm，4.6mm×30mm，流动相：MeCN(0.05％HCOOH)-Water(0.05％HCOOH)；梯度：从5％至95％的MeCN，洗脱0.8min，保持0.8min，总运行时间是2.0min；流速：1.8mL/min；柱温：45℃；
方法2：
柱：HALO C18 2.7μm，4.6mm×50mm，流动相：MeCN(0.025％三氟乙酸)-水(0.025％三氟乙酸)；梯度：从5％至95％的MeCN，洗脱1.0min，保持1.0min，总运行时间是2.5min；流速：1.8mL/min；柱温：45℃。
由RP-HPLC进行纯度测试：
在RP-HPLC上进行化合物纯度测试(Shimadzu 2010/2030)
方法1：
柱：Gemini 4.6×150mm 5um；流动相：H2O(0.05％三氟乙酸)-MeCN(0.05％三氟乙酸)。梯度：从10％至100％的MeCN，洗脱8分钟，保持2分钟。流速：1.2mL/min，柱温：35℃/40℃。
方法2：
柱：XBRIDGE 2.1×50mm，3.5um；流动相：H2O(0.05％三氟乙酸)-MeCN(0.05％三氟乙酸)。梯度：从10％至100％的MeCN，洗脱7分钟，保持1分钟。流速：0.8mL/min，柱温：35℃/40℃。
由SFC进行化合物纯化：
在配备UV检测器的Thar P80上进行SFC纯化。
方法：柱CHIRALPAK AD-H 250mm，20mm，5μm，改性剂：30％EtOH(0.2％NH4OH)。
由RP-HPLC进行化合物纯化：
在Gilson纯化系统(322或306泵和GX-281馏分收集器)，Shimadzu LC20Ap和Waters MS触发纯化系统上进行RP-HPLC纯化；
方法1：
柱Gemini C18 21x150 mm，5μm Xbrige C18 19x150 mm，5μm，Spolar C18 20x150mm和Ultimate AQ-C18 30x250 mm，10μm
流动相：
1.MeCN的水溶液(0.1％HCOOH)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250 mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入DMSO(+任选的甲酸和水)中，从10％至95％MeCN的线性梯度，洗脱10分钟。
2.MeCN的水溶液(0.1％三氟乙酸)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250 mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入DMSO(+任选的甲酸和水)中，从10％至95％MeCN的线性梯度，洗脱10分钟。
3.MeCN的水溶液(0.1％NH3-H2O/10mM NH4AC)，流速：20ml/min，50ml/min，柱30x250 mm，10μm；波长：210-400nm。将样品注入DMSO(+任选的甲酸和水)中，从10％至95％MeCN的线性梯度，洗脱10分钟。
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1所示。除非另外说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14均具有如本发明所述的定义。
合成方案1：
本发明式I的化合物可如合成方案1所示来合成得到，其中R1a和R1b如上文R1所定义。步骤a：化合物(i)中X1表示溴原子或碘原子，其可与化合物(ii)在标准Mitsunobu条件下反应得到化合物(iii)。步骤b：化合物(iii)的氯原子在加热条件下与氨水反应，以得到化合物(iv)。步骤c：化合物(iv)的卤素基团X1可在标准铃木(Suzuki)条件下与市售化合物(v)偶联得到化合物(vi)。步骤d：使用NX1S(N-溴丁二酰胺或N-碘丁二酰胺)使化合物(vi)卤化得到化合物(vii)，步骤e：其中的卤素基团可在标准铃木(Suzuki)条件下与烯烃进行分子内环化得到关环产物(viii)，步骤f：接着采用盐酸水溶液，并加热回流，使得化合物(viii)在脱保护的同时，烯烃发生重排，得到化合物(ix)。步骤g：使用α,β-不饱和酰基氯(x)使化合物(ix)酰胺化，以合成本发明的由式(I)表示的化合物(xi)。
实施例
中间体1(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1)(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯
将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2g，4.3mmol)、(S)-(1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.87g，4.3mmol)和三苯基膦(1.69g，6.4mmol)溶于30毫升四氢呋喃。在0℃下加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.30g，6.4mmol)，将混合物在室温下搅拌16h。混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(30mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.80g，78.9％收率)为白色固体。MS(ESI):462.7[M+H]+。
步骤2)(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.9mmol)的二氧六环(6mL)溶液中加入NH3.H2O(20％H2O溶液，4mL)。混合溶液在封管中于110℃加热16小时。混合物降至室温，减压浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g，76.92％收率)为白色固体。MS(ESI):444.0[M+H]+。
中间体2(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺
步骤1)3-溴-2-碘喹啉
将3-溴-2-氯喹啉盐酸盐(2.0g，7.2mmol)溶于15毫升乙腈，在室温下加入碘化钠(4.32g，28.8mmol)，混合物在75℃下搅拌16小时。向溶液中加入亚硫酸钠溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(20mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到3-溴-2-碘喹啉(2.1g，79.17％收率)为黄色油状物。MS(ESI):333.7[M+H]+。
步骤2)3-溴-2-氘代喹啉
将3-溴-2-碘喹啉(480mg，1.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，在-78℃以及氮气保护的条件下，向溶液中慢慢滴入异丙基氯化镁(1.0mL)，混合物在-78℃下搅拌1小时后加入氘代甲醇(0.5ml)，将混合物慢慢搅拌升至至室温。反应用饱和NH4Cl溶液淬灭后，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(20mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到3-溴-2-氘代喹啉(208mg，46.51％收率)为黄色固体。MS(ESI):208.9[M+H]+。
步骤3)喹啉-3-氮杂-2-氘代硼酸
向3-溴-2-氘代喹啉(208mg，0.99mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(303mg，1.19mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg，0.09mmol)和醋酸钾(293mg，2.98mmol)，混合物在80℃、氮气条件下搅拌6小时。降至室温后，将溶液减压浓缩得到喹啉-3-氮杂-2-氘代硼酸粗品(170mg,68.75％产率)为黑色油状物。MS(ESI):175.0[M+H]+。
步骤4)(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-氮杂-2-氘)-7H-吡咯并[2,3-氮杂]嘧啶-7-氮杂)戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向(S)-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯烷-2-d)嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-氮杂)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.79mmol)的二氧六环/水(40mL/10mL)溶液中加入(喹啉-3-氮杂-2-氘代)硼酸(165mg，0.94mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(64mg，0.08mmol)和碳酸铯(513mg，1.57mmol)，在氮气保护下将混合物加热至100℃搅拌16小时，降至室温后减压浓缩，残余物用二氯甲烷(100mL)稀释后，依次用水(30mL)和盐水(50mL)洗。分层的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-氮杂-2-氘代)-7H-吡咯并[2,3-氮杂]嘧啶-7-氮杂)戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(110mg，25.02％收率)为黄色油状物。MS(ESI):446.0[M+H]+。
步骤5)(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基-2-d)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在冰浴下，向(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-氮杂-2-氘)-7H-吡咯并[2,3-氮杂]嘧啶-7-氮杂)戊-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(49mg，0.28mmol)，混合物在室温下搅拌3小时。反应通过加入亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭后，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基-2-d)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，12.2％收率)为黄色固体。MS(ESI):524.0[M+H]+。
步骤6)(S)-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯
在常温下，向(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基-2-d)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.04mmol)的四氢呋喃/水(40mL/10mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(5mg，0.004mmol)和氢氧化钠(3.5mg，0.09mmol)，混合物在氮气保护下加热至60℃搅拌6小时。将混合溶液减压浓缩并用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和食盐水(20mL x 2)洗。分层的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到(S)-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，69.41％收率)为透明油状物。MS(ESI):444.1[M+H]+。
步骤7)(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺
向(S)-(4-氨基-6-亚甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入浓盐酸(1mL)，混合物在70℃下搅拌10小时。将溶液减压浓缩，得到(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(10mg，77.74％收率)为白色固体。MS(ESI):344.0[M+H]+。
实施例1(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9,9-d2)丙烯酰胺
步骤1)(S)-(1-羟基戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊-4-烯酸(3.0g，13.9mmol)的THF(20mL)溶液中加入LiAlD4(0.88g，20.85mmol)，混合物于0℃下搅拌4h。混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用盐水(30mL×3)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到(S)-(1-羟基戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，71.4％收率)，为无色油状物。MS(ESI):226.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.50(d,J＝8.6Hz,1H),5.81-5.67(m,1H),5.07-4.90(m,2H),4.64-4.54(m,1H),3.44-3.37(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.41-1.33(m,9H)。
步骤2)(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-(1-羟基戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.9mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.37g，4.9mmol)和PPh3(1.93g，7.35mmol)的THF(30mL)溶液中加入DIAD(1.49g，7.35mmol)，混合物于室温下搅拌16小时。混合物用水(50mL)淬灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(PE:EA＝2:1)纯化，得到(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.80g，78.9％收率)为无色固体。MS(ESI):464.8[M+H]+。
步骤3)(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯
将(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，3.9mmol)的二氧六环(6mL)和NH3.H2O(20％的H2O溶液，4mL)混合物于密封管中在110℃下加热16小时。减压浓缩混合物，残余物经硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，82％收率)为黄色固体。MS(ESI):445.8[M+H]+。
步骤4)(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，3.1mmol)、喹啉-3-基硼烷二醇(0.64g，3.72mmol)和Na2CO3(0.66g，6.2mmol)的二氧六环(20mL)和H2O(4mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.36g，3.1mmol)，将混合物在N2下于80℃加热16小时。冷却至室温后，混合物减压浓缩，残余物用EtOAc(80mL)稀释。混合物用盐水(30mL x 3)洗，分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，74.6％收率)为黄色固体。MS(ESI):447.0[M+H]+。
步骤5)(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加NBS(0.43g，2.42mmol)，混合物于室温下搅拌3h。混合物用Na2SO3水溶液(10mL)淬灭，混合物用DCM(30mLx 3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL x 2)洗，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(645mg，55.1％收率)为黄色固体。MS(ESI):524.7,526.8[M+H]+。
步骤6)(S)-(4-氨基-6-甲叉-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9,9-d2)氨基甲酸叔丁酯
向(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1,1-d2)氨基甲酸叔丁酯(0.645g，1.2mmol)和NaOH(0.1g，2.4mmol)的THF(10mL)和H2O(2mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0.14g，0.12mmol)，混合物在N2下于60℃加热16小时。混合物用EtOAc(50mL)稀释，然后用盐水(30mL×3)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到(S)-(4-氨基-6-甲叉-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9,9-d2)氨基甲酸叔丁酯(0.33g，60.4％收率)为黄色固体。MS(ESI):444.9[M+H]+。
步骤7)(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-9,9-d2-4,8-二胺盐酸盐
将(S)-(4-氨基-6-甲叉-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9,9-d2)氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.74mmol)的EtOH(10mL)溶液和5N HCl(3mL)混合物在70℃下加热16小时。混合物冷却至室温后，减压浓缩，得到(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-9,9-d2-4,8-二胺盐酸盐(240mg，93.8％收率)为黄色固体。MS(ESI):344.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝31.1Hz,1H),8.90-8.70(m,4H),8.38-8.21(m,2H),8.18-8.01(m,2H),7.94-7.83(m,1H),6.01-5.96(m,1H),4.39-4.32(m,2H),1.53(s,3H)。
步骤8)(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-yl-9,9-d2)丙烯酰胺
在0℃下，向(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-9,9-d2-4,8-二胺盐酸盐(90mg,0.26mmol)和DIEA(134mg，1.04mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(24mg，0.26mmol)，将混合物在0℃搅拌1h。混合物用水(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经制备型HPLC(ACN-H2O 0.1％FA，梯度10％至40％)纯化，得到(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-yl-9,9-d2)丙烯酰胺(26.3mg，25.2％收率)为白色固体。MS(ESI):398.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96-8.90(m,1H),8.49-8.33(m,3H),8.10-8.01(m,2H),7.79(ddd,J＝8.5,6.9,1.5Hz,1H),7.64(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),6.26-6.09(m,3H),5.78(dt,J＝12.7,6.3Hz,2H),5.59(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.78-4.69(m,1H),1.48(s,3H)。
实施例2N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)丙烯酰胺
步骤1)(S)-(1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向N-[(2S)-1-羟基戊-4-烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)的DCM(20mL)溶液中分批加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane，1.58g，3.7mmol)，混合物于0℃下搅拌3h。混合物用Na2SO3水溶液(10mL)和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，分离的有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物用EtOAc(40mL)稀释，然后用NaHCO3水溶液(20mL)和Na2SO3水溶液(20mL)洗。分离的有机层用盐水(20mL)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到(S)-(1-氧代戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，45％收率)为无色油状物。MS(ESI):222.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),5.77-5.67(m,1H),5.23-5.04(m,3H),4.30-4.26(m,1H),2.62-2.47(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤2)((2S)-1-羟基戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向N-[(2S)-1-氧代戊-4-烯-2-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.25mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaBD4(52mg，1.25mmol)，混合物于0℃搅拌1h。混合物用EtOAc(20mL)稀释，然后用盐水(10mL×2)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(EA/PE＝1/2)纯化，得到((2S)-1-羟基戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(150mg，53％收率)为无色油状物。MS(ESI):225.0[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84-5.73(m,1H),5.17-5.06(m,2H),3.71-3.65(m,1H),2.34-2.21(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤3)((2S)-1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(206mg，0.74mmol)、((2S)-1-羟基戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.74mmol)和PPh3(387mg，1.47mmol)的THF(30mL)溶液中加入DIAD(298mg，1.47mmol)，混合物于20℃下搅拌16小时。混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，得到((2S)-1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(300mg，69％收率)为无色固体。MS(ESI):463.8[M+H]+。
步骤4)((2S)-1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯
将((2S)-1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.64mmol)的二氧六环(2mL)和NH3.H2O(20％的H2O溶液，2mL)混合物于密封管中在110℃下加热16小时。减压浓缩混合物，残余物经硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到((2S)-1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(250mg，78％收率)为黄色固体。MS(ESI):444.8[M+H]+。
步骤5)((2S)-1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯
向((2S)-1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.56mmol)、喹啉-3-基硼烷二醇(107mg，0.62mmol)和Na2CO3(119mg，1.1mmol)的二氧六环(20mL)和H2O(4mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(32mg，0.028mmol)，混合物在90℃下加热16小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，残余物用EtOAc(60mL)稀释。混合物用盐水(30mL x 2)洗，分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到((2S)-1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(200mg，71.8％收率)为黄色固体。MS(ESI):445.9[M+H]+。
步骤6)((2S)-1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向((2S)-1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.33mmol)的DCM(10mL)溶液中加入NBS(72mg，0.4mmol)，混合物在25℃下搅拌2h。混合物用Na2SO3水溶液(10mL)淬灭，然后混合物用DCM(20mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗，减压浓缩。残余物经硅胶色谱法(DCM/MeOH＝30/1)纯化，得到((2S)-1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(100mg，54％收率)为黄色固体。MS(ESI):523.8,525.8[M+H]+。
步骤7)((8S)-4-氨基-6-甲叉-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)氨基甲酸叔丁酯
向((2S)-1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基-1-d)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)和NaOH(30mg，0.76mmol)的THF(10mL)和H2O(1mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(22mg，0.019mmol)，混合物于60℃下加热16h。混合物用EtOAc(30mL)稀释，然后用盐水(30mL×2)洗。分离的有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到((8S)-4-氨基-6-甲叉-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)氨基甲酸叔丁酯(60mg，63.8％收率)为黄色固体。MS(ESI):444.2[M+H]+。
步骤8)(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-9-d-4,8-二胺盐酸盐
将((8S)-4-氨基-6-甲叉-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)的EtOH(10mL)和5N HCl(3mL)溶液在70℃下加热16小时。冷却至室温后，减压浓缩，得到(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-9-d-4,8-二胺盐酸盐(45mg，87％收率)为黄色固体。MS(ESI):344.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝30.8Hz,1H),8.64-8.58(m,4H),8.28-8.18(m,2H),8.00(s,1H),7.84-7.80(m,1H),5.96(s,1H),4.63(s,1H),4.39-4.33(m,1H),1.52(s,3H)。
步骤9)N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)丙烯酰胺
在0℃下，向(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-9-d-4,8-二胺盐酸盐(45mg，0.13mmol)和DIEA(85mg，0.65mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(13mg，0.14mmol)，将混合物在0℃下搅拌1h。混合物用水(10mL)淬灭，然后用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残留物经制备型HPLC(ACN-H2O 0.1％FA，梯度10％至40％)纯化，得到N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)丙烯酰胺(22.4mg，42.6％收率)为白色固体。MS(ESI):397.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.48(d,J＝6.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.16(s,1H),8.16-8.05(m,2H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),6.29-6.12(m,2H),5.83(d,J＝4.8Hz,1H),5.63(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),4.25-4.15(m,1H),1.52(s,3H)。
实施例3(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺
向(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(中间体2，10mg，0.03mmol)的乙腈/水(3mL/3mL)混合溶液中加入丙烯酰氯(3mg，0.03mmol)和N,N二甲基乙酰胺(7.5mg，0.06mmol)，混合物在室温下搅拌4小时。将溶液减压浓缩，加入二氯甲烷(20mL)稀释，混合物依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗。分层的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经高效液相色谱纯化(ACN-H2O(0.1％FA)，梯度:15-40)纯化，得到(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基-2-d)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(2.0mg，17.18％收率)为白色固体。MS(ESI):398.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48-8.32(m,2H),8.11(s,1H),8.08-8.05(m,1H),8.04-8.00(m,1H),7.79(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.1,7.0,1.1Hz,1H),6.22(dd,J＝17.1,9.8Hz,1H),6.12(dd,J＝17.1,2.5Hz,1H),5.81-5.77(m,1H),5.59(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.81-4.71(m,1H),4.19(ddd,J＝36.1,13.0,5.1Hz,2H),1.48(s,3H)。
实施例4 N-(8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-2-氟丙烯酰胺
将2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(66mg，0.17mmol)加至(8S)-9-氢阴离子-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8H,9H-嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(40mg，0.12mmol)、2-氟丙-2-烯酸(10.5mg，0.12mmol)和DIEA(75mg，0.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，混合物在25℃下搅拌1小时。反应用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(10mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经制备薄层板(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到N-(8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-2-氟丙烯酰胺(11.1mg，21.8％收率)为淡黄色固体。MS(ESI):416.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94(s,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.20-8.09(m,2H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.74-7.67(m,1H),5.81-5.79(m,1H),5.61(dd,J＝46.4,3.2Hz,1H),5.20(dd,J＝15.2,3.2Hz,1H),5.00(d,J＝5.6Hz,1H),4.86(s,1H),1.57(t,J＝1.6Hz,3H)。
实施例5(E)-N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-4-氟-2-丙烯酰胺
步骤1)(2E)-4-氟-2-烯酸乙酯
将(2E)-4-溴丁-2-烯酸乙酯(500mg，2.6mmol)溶于乙腈(20mL)，加入氟化银(493mg，3.9mmol)，将混合物在20℃搅拌16小时。混合物过滤，滤饼用二氯甲烷(50mL)洗，滤液真空浓缩，得到(2E)-4-氟-2-烯酸乙酯粗品(320mg)为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.89(m,1H),6.14-6.09(m,1H),5.12(dd,J＝3.7,2.1Hz,1H),5.01(dd,J＝3.7,2.1Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),1.33-1.28(t,3H)。
步骤2)(2E)-4-氟-2-烯酸
将(2E)-4-氟-2-烯酸乙酯(500mg，3.8mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入含氢氧化锂(272mg，11.3mmol)的水溶液(5mL)，混合物在室温下搅拌16小时。混合物减压浓缩，残余物用水(10mL)稀释后，用1N盐酸酸化至pH 4～5，再用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到(2E)-4-氟-2-烯酸粗品(160mg，38.59％)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13-7.02(m,1H),6.18-6.12(m,1H),5.16-5.04(m,2H)。
步骤3)(E)-N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-4-氟-2-丙烯酰胺
在室温下，向(8S)-9-羟基-6-甲基-5-(喹啉-3-乙基)-8H,9H-嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(40mg，0.12mmol)、(2E)-4-氟代-2-烯酸(24.25mg，0.233mmol)和N,N-二异丙基乙胺(60mg，0.47mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(66mg，0.17mmol)，混合物在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和食盐水(30mL x 2)洗。分层的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经高效制备液相纯化得到(E)-N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-4-氟-2-丙烯酰胺(14.0mg，27.9％收率)为黄色固体。MS(ESI):430.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(d,J＝20.3Hz,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),6.98-6.86(m,1H),6.20(dd,J＝15.6,1.9Hz,1H),6.04(d,J＝5.1Hz,1H),5.14(dd,J＝3.7,2.1Hz,1H),5.02(dd,J＝3.7,2.1Hz,1H),4.99-4.97(m,1H),4.56-4.50(m,1H),1.61(s,3H)。
实施例6 N-(8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-丙炔酰胺
将2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(120mg，0.32mmol)加至(8S)-9-氢阴离子-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8H,9H-嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(60mg，0.16mmol)、丙炔酸(13.3mg，0.19mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(81.6mg，0.63mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，混合物在25℃下搅拌1小时。反应用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水(10mL x 2)洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品经制备薄层板(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到N-(8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基-9-d)-丙炔酰胺(12.4mg，19.8％收率)为淡黄色固体。MS(ESI):395.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.62(s,1H),8.36(s,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.82-7.74(m,1H),5.98(d,J＝5.1Hz,1H),4.53(s,1H),4.29(s,1H),3.65(s,1H),1.57(s,3H)。
生物试验
针对表达野生型和突变型EGFR的细胞系的生长抑制活性的测试
取对数生长期细胞，检测并确认细胞活力。调整Ba/F3 EGFR WT、Ba/F3 EGFR(V769_D770 ins ASV)、Ba/F3 EGFR(D770_N771 ins SVD)、Ba/F3 EGFR(D770_N771 insNPG)和BaF3 EGFR(A763_V764 ins FQEA)细胞的密度，分别加50uL细胞悬液至384孔板中，37℃、5％CO2培养过夜。待测药物最高浓度为10uM，3倍稀释，10个浓度。使用TECAN(EVO200)liquid handler在384聚丙烯孔板中每孔加入15uL药物溶液，以1000RPM速度旋转1分钟。
在待测药物孔板中吸取50nL稀释后的溶液，转移至细胞孔板中，继续培养72h，每孔加入等体积的CTG试剂，室温放置30min稳定信号后，在EnVision多标记微孔检测仪上读取数值。抑制率(％)＝100x(阳性对照荧光值–待测药物荧光光值)/(阳性对照荧光值–阴性对照荧光值)。使用Xlfit(v5.3.1.3)软件分析数据，利用非线性S曲线回归拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
本发明化合物对Ba/F3 EGFR(V769_D770 ins ASV)、Ba/F3 EGFR(D770_N771 insSVD)、Ba/F3 EGFR(D770_N771 ins NPG)和BaF3 EGFR(A763_V764 ins FQEA)细胞具有强效活性，对Ba/F3 EGFR WT抑制活性很弱，故有高选择性。鉴于此，本发明化合物可高选择性地抑制外显子20插入的突变型EGFR。本发明化合物的生物试验结果如表1和表2所示。
表1.本发明化合物针对表达野生型和突变型EGFR的细胞系的生长抑制活性的测试结果
其中AZD9291(商品名：Osimertinib)和TAS-6417为阳性对照。
表2.本发明化合物对突变型EGFR的选择性
从表2可以看出，本发明化合物对突变型EGFR有较强抑制，并对野生型EGFR抑制活性很弱，具有高选择性。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利均将作为本发明的参考文献。
Claims (10)
1.化合物，其具有式(I)所示结构：
或其立体异构体或药学上可接受的盐；
其中，
R1为C1-3烷基；
R2为H；
R3为D；
R4为H、D、F、Cl、Br、I或C1-3烷基；
R5、R6、R7各自独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基；
R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地为H、F、Cl、Br、I或C1-3烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为具有以下结构之一的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
3.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-2任一项所述的化合物或其立体异构体、或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料、稀释剂或载体、或其组合。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其进一步包含附加治疗剂。
5.使用根据权利要求1-2任一项所述的化合物或权利要求3-4任一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗、和/或减轻由EGFR激酶引起的疾病、病症、和/或病况的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述EGFR激酶是EGFR突变体激酶。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述疾病、病症、和/或病况是癌症。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症选自宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、多发性骨髓瘤或间皮瘤。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤或急性髓细胞白血病。
10.根据权利要求7所述的用途，其中所述癌症为间变性大细胞淋巴瘤。
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