DE102010024338A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid Download PDF

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Dr. Kriegbaum Eva
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid (”A1”)sowie seiner Salze, Hydrate, Alkoholate und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) i) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) mit einer Verbindung der Formel II R-XII,worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, X Br, Cl oder bedeuten, umsetzt und anschließend bromiert oder ii) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) bromiert und anschließend mit einer Verbindung der Formel II umsetzt, b) den unter a) erhaltenen Benzaldehyd (2)worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, mit 4-o-Tolylsemicarbazid umsetzt, c) den unter b) erhaltenen Harnstoff (3)worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,...

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid (”A1”)
    Figure 00020001
    sowie seiner Salze, Hydrate, Alkoholate und Tautomeren,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    • a) i) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) mit einer Verbindung der Formel II R-X II, worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, X Br, Cl oder I bedeuten, umsetzt und anschließend bromiert oder ii) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) bromiert und anschließend mit einer Verbindkung der Formel II umsetzt,
    • b) den unter a) erhaltenen Benzaldehyd (2)
      Figure 00030001
      worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, mit 4-o-Tolylsemicarbazid umsetzt,
    • c) den unter b) erhaltenen Harnstoff (3)
      Figure 00030002
      worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, in einer oxidativen Cyclisierung zu einem 1,2,4-Triazol-3-ol (4)
      Figure 00040001
      worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, umsetzt,
    • d) das unter c) erhaltene 1,2,4-Triazol-3-ol (4) mit n-Butylmethylamin und Kohlenmonoxid zu einer Verbindung der Formel (4a)
      Figure 00040002
      worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, umsetzt,
    • e) die Schutzgruppen R abspaltet.
  • 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid (CAS 1041201-80-2) ist ein HSP90 Inhibitor und kann zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, bei denen die Inhibierung, Rregulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt. Die Verbindung und seine Verwendung ist in WO 2008/086857 beschrieben. Ein anderes synthetisches Verfahren zur Herstellung der Verbindung ist in WO 2007/134678 beschrieben.
  • Das bisher bekannte Herstellungsverfahren besteht aus 12 Schritten.
  • Der Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein effizientes, günstiges Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid bereitzustellen. Überraschend wurde nun eine Reaktionssequenz gefunden, die genau diese Voraussetzungen erfüllt und mit dem sich entsprechende Verbindungen einfach und in hohen Ausbeuten herstellen lassen.
  • Die Erfindung ist somit auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid gerichtet. Das erfindungsgemäße Verfahren ist erheblich kürzer als das bisher bekannte. Dadurch erhöht sich die Ausbeute über alle Stufen erheblich. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert eine Gesamtausbeute von 28–35%; durch das in WO 2007/134678 beschriebene Verfahren wird eine Gesamtausbeute von 10–12% erhalten (jeweils über alle Reaktionsstufen).
  • Bevorzugt ist ein Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man
    • a) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) benzyliert und anschließend bromiert oder 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) bromiert und anschließend benzyliert,
    • b) den unter a) erhaltenen 2,4-Bis-benzyloxy-5-brom-benzaldehyd (5) mit 4-o-Tolylsemicarbazid umsetzt,
    • c) den unter b) erhaltenen 1-[(5-Brom-2,4-dibenzyloxy-phenyl)methylen-amino]-3-(o-tolyl)-harnstoff (6)
      Figure 00060001
      in einer oxidativen Cyclisierung zu 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(o-tolyl)-1,2,4-triazol-3-ol (7)
      Figure 00060002
      umsetzt,
    • d) das unter c) erhaltene 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(o-tolyl)-1,2,4-triazol-3-ol (7) mit n-Butylmethylamin und Kohlenmonoxid zu 2,4-Bis-benzyloxy-N-butyl-N-methyl-5-(5-hydroxy-4-o-tolyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid (8) umsetzt,
    • e) Verbindung (8) debenzyliert.
  • In Schritt a) wird vorzugsweise 2,4-Dihydroxy-benzaldehyd (1) zuerst mit einer Verbindung der Formel II umgesetzt und anschließend bromiert.
  • Bevorzugt ist die Benzylierung. Die Benzylierung erfolgt mit Benzylchlorid, -bromid oder iodid. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats, -alkoxids oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums in einem inerten Lösungsmittel. Auch der Zusatz einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, MTB-Ether, Methyl-THF, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
  • Die anschließende Bromierung erfogt vorzugsweise mit N-Bromsuccinimid. Erfolgt in Schritt a) zuerst die Bromierung und anschließender Benzylierung, so wird die Bromierung vorzugsweise mit Brom durchgeführt.
  • Die Umsetzung des unter a) erhaltenen Benzaldehyd (2)
    Figure 00080001
    worin
    R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar,
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
    Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl,
    bedeuten,
    mit 4-o-Tolylsemicarbazid erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist THF oder Acetonitril. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
  • Die Umsetzung des unter b) erhaltenen Harnstoffs (3)
    Figure 00090001
    worin
    R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar,
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
    Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl,
    bedeuten,
    zu einem 1,2,4-Triazol-3-ol (4)
    Figure 00090002
    worin
    R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar,
    A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
    Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl,
    bedeuten,
    erfolgt unter oxidativen Bedingungen.
  • Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung unter Zusatz einer Lewis-Säure wie AlCl3, FeCl3, Cu(ClO4)2, PbO2, Kalium- oder Natriumhexacyanoferrat. Bedeutet R Benzyl, so wird vorzugsweise Kalium- oder Natriumhexacyanoferrat zugegeben. Die Umsetzung erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats, -alkoxids oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums in einem inerten Lösungsmittel. Auch der Zusatz einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa –30° und 140°, normalerweise zwischen –10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF), Methyl-THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist Wasser, Ethanol, Propanol, Butanol, DMSO, DMF und/oder NMP.
  • Die Umsetzung des unter c) erhaltenen 1,2,4-Triazol-3-ol (4) mit n-Butylmethylamin und Kohlenmonoxid zur Verbindung (4a) erfolgt unter Zusatz eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter Druck. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 140°, normalerweise zwischen etwa 80° und etwa 130°. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Zusatz einer Base wie Triethylamin durchgeführt. Als Katalysator ist [Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium(II) [PdCl2(dppf)2] bevorzugt. Anstelle des Palladiums enthalten andere bevorzugte Katalysatoren Platin, Kupfer, Gold oder Eisen. Die Reaktion wird unter Druck, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar, besonders bevorzugt zwischen 4 und 6 bar, durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF), Methyl-THF oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Ester wie Ethylacetat, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Besonders bevorzugt ist THF.
  • Die Abspaltung der beiden Schutzgruppen aus 4a erfolgt unter Standardbedingungen. Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20–30° und 1–10 bar durchgeführt.
  • A bedeutet Alkyl, dieses ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise bedeutet es Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
  • Gegenstand der Erfindung ist auch die Verbindung 1-[(5-Brom-2,4-dibenzyloxy-phenyl)methylenamino]-3-(o-tolyl)-harnstoff (6)
    Figure 00120001
    die als Zwischenstufe bei der Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid (”A1”) auftritt.
  • Eine Base von ”A1” kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindung ”A1” verwendet werden.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet ”übliche Aufarbeitung”: Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.
  • Abkürzungen:
    • DCM
      = Dichlormethan
      DMF
      = Dimethylformamid
      EE
      = Essigsäureethylester
      RT
      = Raumtemperatur
      TFA
      = Trifluoressigsäure
  • Beispiel 1
  • Stufe 1 (Benzylierung und Bromierung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd):
  • 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (50 g), Kaliumcarbonat (110 g) und Kaliumiodid (6 g) werden in Acetonitril (500 g) suspendiert und mit Benzylchlorid (96 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wird über Nacht (10–30 h) unter Rückflug (76–78°C) gerührt, anschließend auf 65°C abgekühlt, filtriert und zu einer Suspension aus n-Bromsuccinimid (64,5 g) in Acetonitril (285 g) gegeben. Die Suspension wird über Nacht (10–30 h) bei Raumtemperatur (25–28°C) gerührt. 2,4-Bis-benzyloxy-5-brom-benzaldehyd (5) wird abfiltriert, mit Acetonitril (2 × 25 g) gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet (123 g, 84% Ausbeute); F. = 144,1°C;
    IR (KBr): ν = 2880, 1660, 1595, 1498, 1443, 1413, 1393, 1324, 1280, 1194, 1035, 1026, 831, 730, 694.
  • Stufe 2 (Kondensation mit o-Tolylsemicarbazid):
  • Beispiel 1: 2,4-Bis-benzyloxy-5-brom-benzaldehyd (5) (5 g) und 4-o-Tolylsemicarbazid (2 g) werden in THF (15 g) gelöst, 1–3 Stunden am Rückfluß gekocht und anschließend mit Ethanol (15–40 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wird abkühlt, der Harnstoff (6) wird abfiltriert und nach Waschen mit Ethanol im Vakuum bei 40°C getrocknet (6.2 g, 90% Ausbeute).
  • Beispiel 2: 2,4-Bis-benzyloxy-5-brom-benzaldehyd (10 g) und 4-0-Tolylsemicarbazid (6.2 g) werden in Ethanol (200 g) gelöst, 1–20 Stunden unter Rückfluß gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Der ausgefallene Harnstoff (6) wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet (12 g, 84% Ausbeute).
  • Beispiel 3: 2,4-Bis-benzyloxy-5-brom-benzaldehyd (5 g) und 4-0-Tolylsemicarbazid (3 g) werden in THF (15 g) gelöst, bei Rückfluß 1–20 Stunden gerührt und anschließend mit Wasser versetzt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur abkühlt. Der Harnstoff (6) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet (6.6 g, 97% Ausbeute).
    F. = 181,4°C;
    IR (KBr): ν = 3373, 3064, 2938, 1707, 1685, 1607, 1586, 1510, 1459, 1406, 1381, 1346, 1285, 1246, 1165, 1129, 1113, 1046, 1004, 751, 697.
  • Stufe 3 (Cyclisierung):
  • 1-[(5-Brom-2,4-dibenzyloxy-phenyl)methylenamino]-3-(o-tolyl)-harnstoff (6) (2,5 g) und Kaliumhexacyanoferrat (7,6 g) werden in NMP (10 g) und wässriger NaOH Lösung (w = 10%, 50 g) suspendiert. Die Reaktionsmischung wird bei 70–75°C 5–20 Stunden gerührt. Wasser (12 g) und Ethylacetat (25 g) werden zugegeben, die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Ethylacetat (2 × 20 g) gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit Wasser (25 g), gesättigter NaCl Lösung (34 g) und Wasser (37 g) gewaschen. Die organische Phase wird bis zum Rückstand eingeengt Man erhält 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(o-tolyl)-1,2,4-triazol-3-ol (7) als braunen Feststoff (2.5 g, 90% Ausbeute); HPLC (%) = 96,1%; IR (KBr): ν = 3186, 3067, 3036, 2900–2750, 1706, 1607, 1574, 1502, 1455, 1322, 1190, 731, 695.; MS (ESI-MS) m/z (%) 542.2 (M+H).
  • Stufe 4 (Carbonylierung):
  • 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(o-tolyl)-1,2,4-triazol-3-ol (7) (50 g), PdCl2(dppf)2 (2,33 g), dppf (1,6 g), Triethylamin (13,8 g) und n-Butylmethylamin (9,7 g) werden in THF (803 g) suspendiert und unter CO Druck (5 ± 1 bar) 30–36 Stunden bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und nach Abziehen von CO über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird eindestilliert, der Rückstand aus Isopropanol/THF kristallisiert. 2,4-Bis-benzyloxy-N-butyl-N-methyl-5-(5-hydroxy-4-o-tolyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid (8) wird abgesaugt, mit Isopropanol (118 g) gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet (33,86 g, 65% Ausbeute); F. = 239,6°.
  • Stufe 5 (Hydrierung):
  • 2,4-Bis-benzyloxy-N-butyl-N-methyl-5-(5-hydroxy-4-o-tolyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid (8) (28 g) wird in Methanol (887 g) gelöst und nach Zugabe von Pd/C (6 g) bei 30°C mit H2 (1 bar) hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Aktivkohle filtriert und anschließend eindestilliert. Der Rückstand wird in der Siedehitze in Isopropanol (194 g) gelöst und auf 0°C abgekühlt. 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid wird abfiltriert, zweimal mit Isopropanol (20 g) gewaschen und bei 70°C im Vakuum getrocknet (14,21 g, 73,8% Ausbeute); F. = 239°C; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 12.5–8.5 (b, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.20 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.85 (t, 3H);
    13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 167.7, 157.3, 156.5, 153.5, 144.2, 135.8, 132.6, 130.0, 129.0, 128.1, 125.7, 115.3, 105.2, 102.7, 47.3, 33.7, 28.6, 18.7, 16.6, 12.8;
    IR (KBr): ν = 3179, 2969, 2935, 2861, 1704, 1626, 1600, 1516, 1492, 1391, 1284, 1186, 769, 724;
    MS (ESI-MS) m/z (%) = 397.3 (M+H), 328, 310.2, 285.9, 282.1, 268.1, 252.1, 239.1, 224.1, 212.1;
    Elementaranalyse [weight/%]: C (63.48/63.6), H (6.08/6.1), N (14.72/14.1), O (16.37/16.1).
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 2008/086857 [0002]
    • WO 2007/134678 [0002, 0005]

Claims (9)

  1. Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid (”A1”)
    Figure 00170001
    sowie seiner Salze, Hydrate, Alkoholate und Tautomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) i) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) mit einer Verbindung der Formel II R-X II, worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, X Br, Cl oder bedeuten, umsetzt und anschließend bromiert oder ii) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) bromiert und anschließend mit einer Verbindung der Formel II umsetzt, b) den unter a) erhaltenen Benzaldehyd (2)
    Figure 00180001
    worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, mit 4-o-Tolylsemicarbazid umsetzt, c) den unter b) erhaltenen Harnstoff (3)
    Figure 00180002
    worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, in einer oxidativen Cyclisierung zu einem 1,2,4-Triazol-3-ol (4)
    Figure 00190001
    worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, umsetzt, d) das unter c) erhaltene 1,2,4-Triazol-3-ol (4) mit n-Butylmethylamin und Kohlenmonoxid zu einer Verbindung der Formel (4a)
    Figure 00190002
    worin R Benzyl, A, SiA3 oder SiA2Ar, A Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Ar Phenyl oder 4-Methoxyphenyl, bedeuten, umsetzt, e) die Schutzgruppen R abspaltet.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) benzyliert und anschließend bromiert oder 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) bromiert und anschließend benzyliert, b) den unter a) erhaltenen 2,4-Bis-benzyloxy-5-brom-benzaldehyd (5) mit 4-o-Tolylsemicarbazid umsetzt, c) den unter b) erhaltenen 1-[(5-Brom-2,4-dibenzyloxy-phenyl)methylen-amino]-3-(o-tolyl)-harnstoff (6)
    Figure 00200001
    in einer oxidativen Cyclisierung zu 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(o-tolyl)-1,2,4-triazol-3-ol (7)
    Figure 00200002
    umsetzt, d) das unter c) erhaltene 5-(2,4-Dibenzyloxy-5-brom-phenyl)-4-(o-tolyl)-1,2,4-triazol-3-ol (7) mit n-Butylmethylamin und Kohlenmonoxid zu 2,4-Bis-benzyloxy-N-butyl-N-methyl-5-(5-hydroxy-4-o-tolyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzamid (8) umsetzt, e) Verbindung (8) debenzyliert.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei in Schritt a) 2,4-Dihydroxybenzaldehyd (1) zuerst benzyliert und anschließend bromiert wird und wobei die Benzylierung mit Benzylchlorid, -bromid oder -iodid erfolgt.
  4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Bromierung in Schritt a) mit N-Bromsuccinimid erfolgt.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei, falls R Benzyl bedeutet, die oxidative Cyclisierung in Gegenwart von Natrium- oder Kaliumhexacyanoferrat erfolgt.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Umsetzung in Schritt d) unter [Bis(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium(II) – Katalyse erfolgt.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 6, wobei Schritt d) in THF durchgeführt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, 2, 6 oder 7, wobei die Reaktion unter Druck bei 1–10 bar durchgeführt wird.
  9. Die Verbindung 1-[(5-Brom-2,4-dibenzyloxy-phenyl)methylenamino]-3-(o-tolyl)-harnstoff (6)
    Figure 00220001
    sowie seine Salze.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007134678A2 (de) 2006-05-18 2007-11-29 Merck Patent Gmbh Triazolderivate ii
WO2008086857A1 (de) 2007-01-18 2008-07-24 Merck Patent Gmbh Triazolderivat als hsp 90 inhibitor

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