EA015094B1 - Производные триазола ii - Google Patents

Производные триазола ii Download PDF

Info

Publication number
EA015094B1
EA015094B1 EA200802329A EA200802329A EA015094B1 EA 015094 B1 EA015094 B1 EA 015094B1 EA 200802329 A EA200802329 A EA 200802329A EA 200802329 A EA200802329 A EA 200802329A EA 015094 B1 EA015094 B1 EA 015094B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
triazole
dihydroxy
3hydroxy
methylaminocarbonyl
Prior art date
Application number
EA200802329A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200802329A1 (ru
Inventor
Ханс-Михаэль Эггенвайлер
Михаэль Вольф
Ханс-Петер Бухшталлер
Кристиан Зирренберг
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38189162&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015094(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA200802329A1 publication Critical patent/EA200802329A1/ru
Publication of EA015094B1 publication Critical patent/EA015094B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Новые производные триазола формулы (I)в которой R-Rи Y имеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами HSP90 и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция HSP90.

Description

Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые принимают участие в ингибировании, регуляции и/или модуляции Н8Р90, кроме того, к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения, и к применению соединений для лечения заболеваний, в которых задействованы Н8Р90.
Правильная укладка и конформация белков в клетках обеспечивается молекулярными шаперонами и является чрезвычайно важной для регуляции равновесия между синтезом и распадом белков. Шапероны являются важными для регуляции многих главных функций в клетках, таких как, например, пролиферация клеток и апоптоз (1о11у и Мопто1о, 2000; 8тйй и др., 1998; 8тйй, 2001).
Белки теплового шока (Н8Р)
Клетки в ткани реагируют на внешние стрессы, такие как, например, нагревание, гипоксия, окислительный стресс, или токсические вещества, такие как тяжелые металлы или спирты, путем активации многих шаперонов, которые известны под термином белки теплового шока (Н8Р).
Активация Н8Р защищает клетки от повреждений, инициируемых такими стрессовыми факторами, ускоряет восстановление физиологического состояния и приводит к стресс-толерантному состоянию в клетке.
Дополнительно к первоначально открытому защитному механизму по отношению к внешнему стрессу, опосредуемому Н8Р, в дальнейшем также были описаны другие важные функции шаперонов для конкретных Н8Р в нормальных условиях без стресса. Таким образом, различные Н8Р регулируют, например, правильную укладку, внутриклеточную локализацию и функцию или регулируемый распад многих биологически важных белков в клетках.
Н8Р образуют семейство генов с отдельными генными продуктами, с помощью которых различается клеточная экспрессия, функция и локализация в различных клетках. Наименование и классификация в пределах этого семейства основывается на их молекулярном весе, например Н8Р27, Н8Р70 и Н8Р90.
Причиной некоторых заболеваний человека является неправильная укладка белков (см. обзор, например, Ту1е11 и др., 2001; 8ιηί11ι и др., 1998). Следовательно, в таких случаях будет являться пригодным развитие терапевтических подходов, основывающихся на механизме шаперонзависимой укладки белков. Например, некорректная укладка белков приводит к агрегации белков с нейродегенеративной прогрессией в случае болезни Альцгеймера, прионных заболеваний или синдрома Хантингтона. Неправильная укладка белков также может приводить к потере функции дикого типа, вследствие чего может происходить неправильная регуляция молекулярной и физиологической функции.
Н8Р также приписывают важное значение во многих опухолевых заболеваниях. Получены данные, указывающие на то, что, например, экспрессия определенных Н8Р коррелирует со стадией прогрессии опухолей (Майш и др., 2000; Сопгоу и др., 1996; Ка^аиюШ и др., 1999; 1атее1 и др., 1992; Ноаид и др., 2000; ЬеЬеаи и др., 1991). Тот факт, что Н8Р90 задействованы во многих центральных онкогенных путях передачи сигналов в клетках и определенные естественные продукты, обладающие противораковым действием, нацелены на Н8Р90, привел к появлению концепции, что ингибирование функционирования Н8Р90 должно быть целесообразным при лечении опухолевых заболеваний. В настоящее время клиническое исследование проходит ингибитор Н8Р90, 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17ААО), производное гельданамицина.
Н8Р90
Н8Р90 составляет около 1-2% общей массы белков в клетке. Обычно он находится в виде димера в клетке и связан со многими белками, так называемыми ко-шаперонами (см., например, Ртай, 1997). Н8Р90 является чрезвычайно важным для жизнеспособности клеток (Уоиид и др., 2001) и играет решающую роль в ответной реакции на клеточный стресс путем взаимодействия со многими белками, нативная укладка которых модифицирована вследствие внешнего стресса, такого как, например, тепловой шок, для восстановления исходной укладки или предотвращения агрегации белков (8ιηί11ι и др., 1998). Получены также данные, указывающие на то, что Н8Р90 является важным в качестве буфера против действия мутаций, предположительно путем коррекции некорректной укладки белков, вызванной мутацией (КиШетГогй и Ыпбс.|Ш51. 1998).
Дополнительно Н8Р90 также является регуляторно важным. В физиологических условиях Н8Р90, вместе с его гомологом в эндоплазматическом ретикулуме ОКР94, принимает участие в клеточном равновесии для обеспечения стабильности конформации и созревания различных взаимосвязанных с ними ключевых белков. Их можно разделить на три группы: рецепторы стероидных гормонов, 8ег/Т11г или тирозинкиназы (например, ЕКВВ2, КАЕ-1, СЭК4 и ЬСК) и совокупность различных белков, таких как, например, мутированный р53 или каталитическая субъединица теломеразы 11ТРЕТ. Каждый из этих белков является существенно важным для регуляции физиологических и биохимических процессов в клетках. Фиксированное семейство Н8Р90 у людей состоит из четырех генов, цитозольная Н8Р90а, индуцибельная изоформа Н8Р903 (Н1скеу и др., 1989), ОКР94 в эндоплазматическом ретикулуме (Атдои и др., 1999) и Н8Р75/ТКАР1 в митохондриальном матриксе (Ее118 и др., 2000). Предполагают, что все представители
- 1 015094 этого семейства имеют сходный образ действия, однако в зависимости от их локализации в клетке связываются с различными взаимосвязанными с ними белками. Например, ЕВВВ2 является специфическим взаимосвязанным белком для СВР94 (Агдоп и др., 1999), в то время как обнаружено, что рецептор 1 типа фактора некроза опухоли (ΤΝΡΒ1) или белок ретинобластомы (ВЬ) являются взаимосвязанными сТВАР1 (8опд и др., 1995; СЬеп и др., 1996). Н8Р90 вовлечен в различные комплексные взаимодействия с большим количеством взаимосвязанных с ним белков и регуляторных белков (8шйЬ, 2001). Несмотря на то что точные молекулярные данные до сих пор еще не установлены, с помощью биохимических опытов и исследований путем кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей в последние годы повысилась возможность расшифровки деталей функционирования шаперонов Н8Р90 (Ртобтошои и др., 1997; 81еЬЬш5 и др., 1997). Следовательно, Н8Р90 представляет собой АТФ-зависимый молекулярный шаперон (Ртобтошои и др., 1997) с димеризацией, которая является важной для гидролиза АТФ. Связывание АТФ приводит к образованию тороидальной димерной структуры, в которой два Ν-концевых домена вступают в тесный контакт друг с другом и действуют в качестве переключателя конформации (Ргобгошои и Реаг1, 2000).
Известные ингибиторы Н8Р90
Первым открытым классом ингибиторов Н8Р90 были бензохиноновые анзамицины с соединениями гербимицина А и гельданамицина. Первоначально для них была идентифицирована реверсия злокачественного фенотипа в фибробластах, которая индуцируется трансформацией с у-8гс онкогеном (ИеЬага и др., 1985). Позже было показано сильное противоопухолевое действие в условиях ίη νίΙΐΌ (8с1ш11е и др., 1998) и на животных моделях в условиях ίη νί\Ό (8ирко и др., 1995).
Затем при проведении иммунной преципитации и исследований на аффинных матрицах было показано, что в основной механизм действия гельданамицина задействовано связывание с Н8Р90 (АЫ1е§е11 и др., 1994; 8с1ш11е и №скега, 1998). Дополнительно при проведении кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что гельданамицин конкурирует за АТФ-связывающий сайт и ингибирует внутреннюю АТФ-азную активность Н8Р90 (Ртобтошои и др., 1997; РапатеФи и др., 1998). Это предотвращает образование мультимерного Н8Р90 комплекса, который функционирует в качестве шаперона для взаимосвязанных с ним белков. Вследствие этого, взаимосвязанные с ним белки распадаются путем убиквитин-протеасомного механизма.
Производное гельданамицина 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицин (17ААС) проявляет неизмененные свойства при ингибировании Н8Р90, деградации взаимосвязанных с ним белков и противоопухолевую активность в клеточных культурах и на моделях ксенотрансплантированных опухолей у мышей (8с1ш11е и др., 1998; Ке11апб и др., 1999), но обладает значительно сниженной цитотоксичностью на печень по сравнению с гельданамицином (Раде и др., 1997). В настоящее время 17ААС проходит фазу Ι/ΙΙ клинических исследований.
Радикикол, макроциклический антибиотик, также вызывает ревизию у-8гс и у-На-Вак-индуцированного злокачественного фенотипа фибробластов (К^оп и др., 1992; 2Ьао и др., 1995). Радикикол разрушает большое количество сигнальных белков в результате ингибирования Н8Р90 (8с1ш11е и др., 1998). С помощью кристаллографического анализа с помощью рентгеновских лучей было показано, что радикикол также связывается с Ν-концевым доменом Н8Р90 и ингибирует присущую АТФ-азную активность (Вое и др., 1998).
Как известно, антибиотики кумаринового типа связываются с АТФ-связывающимся сайтом Н8Р90 гомолога ДНК-гиразы у бактерий. Кумарин, новобиоцин, связывается с карбокситерминальным концом Н8Р90, то есть с другим сайтом в Н8Р90, чем бензохинонанзамицины и радикикол, которые связываются с Ν-терминальным концом Н8Р90 (Магси и др., 2000Ь).
Ингибирование Н8Р90 новобиоцином приводит к распаду большого количества Н8Р90-зависимых сигнальных белков (Магси и др., 2000а). Распад сигнальных белков, например ЕВВВ2, показан с применением РИЗ, ингибитора Н8Р90, который является производным пуринов. РИ3 вызывает остановку клеточного цикла и дифференциацию клеточных линий рака молочной железы (СЫоык и др., 2001).
Н8Р90 в качестве терапевтической цели
Вследствие участия Н8Р90 в регуляции большого количества путей передачи сигналов, которые являются чрезвычайно важными для фенотипа опухоли, и открытия, что определенные природные продукты проявляют их биологическое действие путем ингибирования активности Н8Р90, Н8Р90 в настоящее время исследуется в качестве новой цели для развития опухолевого терапевтического средства (№скет§ и др., 1999).
Основным механизмом действия гельданамицина, 17 ААС и радикикола является ингибирование связывания АТФ с АТФ-связывающим сайтом в Ν-терминальном конце белка и результирующие ингибирование внутренней АТФ-азной активности Н8Р90 (см., например, Ртобтошои и др., 1997; 8ФЬЬш§ и др., 1997; РапатеФи и др., 1998). Ингибирование АТФ-азной активности Н8Р90 предотвращает пополнение ко-шаперонами и способствует образованию Н8Р90 гетерокомплекса, который вызывает распад взаимосвязанных с ним белков с помощью убиквитин-протеасомного механизма (см., например, №скет§ и др., 1999; Ке11апб и др., 1999). Лечение опухолевых клеток с помощью ингибиторов Н8Р90 приводит к селективному распаду важных белков, обладающих чрезвычайной значимостью при таких процессах,
- 2 015094 как пролиферация клеток, регуляция клеточного цикла и апоптоз. Это зачастую проявляется нарушением регуляции в опухолях (см., например, Но81еш и др., 2001). Благоприятным логическим обоснованием развития ингибитора Н8Р90 является тот факт, что можно достичь эффективного противоопухолевого действия путем одновременного распада множества белков, которые связаны с трансформированным фенотипом.
Более подробно, настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют, регулируют и/или модулируют Н8Р90, к композициям, которые содержат эти соединения, и к способам их применения для лечения Н8Р90-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, вирусные заболевания, такие как, например, гепатит В (^ахшаи, 2002); иммуносупрессия в трансплантантах (Ву1шакег8, 2000 и Уогщп. 2000); заболевания, индуцированные воспалением (Виес1, 2000), такие как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозная дегенерация (Ри11ет, 2000); заболевания, связанные с ангиогенезом (Ниг, 2002 и КитеЬауакЫ, 2001), такие как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз и опухолевый ангиогенез; инфекционные заболевания; аутоиммунные заболевания; ишемия; стимуляция регенерации нервов (Вокеп и др., \УО 02/09696; Эедгапсо и др., \УО 99/51223; Со1б, И8 6210974 В1); фиброгенетические заболевания, такие как, например, склеродерма, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких (81теЫоте, \¥О 02/02123). Изобретение также относится к применению соединений в соответствии с изобретением для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и к применению при заболеваниях, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера (81й1ет, Нит. Мо1. Сепе!., 10, 1307, 2001; Тга1хе11 и др., Ргос. №11. Асаб. 8сг, 92, 2944, 1995; \Ушк11юГег и др., 1. Вю1. Сйет., 276, 45160, 2001). В заявке \¥О 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения СВР94 (гомолога или паралога Н8Р90)-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.
А. Ката1 и др. в Тгепбк ίη Мо1еси1аг Мебкше, том 10, № 6, июнь, 2004, описали терапевтические и диагностические применения активации Н8Р90, в частности, для лечения заболеваний центральной нервной системы и сердечно-сосудистых заболеваний.
Следовательно, является желательным идентифицировать небольшие соединения, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют Н8Р90, и это является задачей настоящего изобретения.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
В частности, они обладают ингибирующими свойствами по отношению к Н8Р90.
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к применению соединений формулы I для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или более соединений формулы I пациенту, который нуждается в таком введении.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков, кролики; лошади; коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Уровень техники
В заявке \¥О 2005/00300 А1 описаны другие производные триазола в качестве ингибиторов Н8Р90.
В заявке \¥О 00/53169 описано ингибирование Н8Р90 кумарином или производным кумарина.
В заявке \¥О 03/041643 А2 описано ингибирование Н8Р90 производными зеараланола.
Производные пиразола, которые ингибируют Н8Р90, замещенные ароматическим радикалом в 3
- 3 015094 или 5-положении, описаны в νθ 2004/050087 А1 и 2004/056782 А1.
В заявке νθ 03/055860 А1 описаны 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов Н8Р90.
Производные пурина, обладающие ингибирующими свойствами по отношению к Н8Р90, описаны в νθ 02/36075 А2.
В заявке νθ 01/72779 описаны пуриновые соединения и их применение для лечения СВР94 (гомолога или паралога Н8Р90)-индуцированных заболеваний, таких как опухолевые заболевания, где злокачественная ткань включает саркому или карциному, выбранную из группы, включающей фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.
Кроме того, в заявке νθ 01/72779 описано применение указанных соединений для лечения вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (Н8У-1), вирус простого герпеса II типа (Н8У-П), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (В8У), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (Н1У-1) и вирус иммунодефицита человека II типа (Н1У-11).
Кроме того, в νθ 01/72779 описано применение указанных соединений для модуляции ОРР94. где модуляция биологической активности ОКР94 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8) или неонатальный стресс.
В завершение, в νθ 01/72779 описано применение эффективного количества белкового модулятора ОКР94 для приготовления лекарственного средства для изменения последующей клеточной реакции на ишемическое состояние в участке ткани особи путем обработки клеток в участке ткани белковым модулятором СВР94 для такого повышения активности СВР94 в клетках, чтобы изменялась последующая реакция клеток на ишемическое состояние, где последующее ишемическое состояние предпочтительно представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (АЬ8) или неонатальный стресс, или где участок ткани представляет собой донорскую ткань для трансплантации.
В заявках, перечисленных ниже, раскрыты комбинации ингибитора Н8Р90 гельданамицина с другими активными компонентами лекарственных средств νθ 2004/108080 А2, 2005/002506 А2, 2005/000211 А2, 2005/000212 А2, 2005/000213 А2, 2005/000214 А2, 2005/000314 А1.
Дальнейшая литература.
Агдоп Υ. и 8ипеп В.В. Отр94, ап ЕВ сйарегопе \\Й11 рго!ет апй рерййе Ьшйтд ргоретйев, 8еш1и. Се11 Όον. Вю1., том 10, 1999, с. 495-505.
Ву1такегв М.-ИЕ., Матей М. Нер90 15 е5вепйа1 Гот !йе 5уп1йе515 апй вийведиеп! тетЬтапе аееоаайоп, Ьи1 по! !йе тат1епапсе, оГ !йе 8гс-ктаве р561ск, Мо1. Вю1. Се11., том 11 (5), 2000, с. 1585-1595.
Висс1 М., Во\зе/хо Е.; С1са1а С.; Зеееа ν.Ο, Стпо О. Ое1йапатуст, ап шЫЬйог оГйеа! ейоск рто!ет 90 (Нер90) тей1а!ей 51дпа1 Йапейисйоп йае апЦ-шПаттаЮгу еПссЬ апй йИегасЬ νίΐΒ д1исосотйсо1й гесерЮг ш У1уо, Втй. 1. Рйагтасо1., том 131(1), 2000, с. 13-16.
- 4 015094
Саггегак С.У., 8сН1гтег Α., Ζ1ιοη§ Ζ., δαηΐί ν.8. РШет Ьтбтд аккау Гог (Не де1бапатуст-йеа1 кНоск рго!ет 90 т1егасйоп, Апа1уйса1 Вюсйет., том 317, 2003, с. 40-46.
СНеп С.-Р., СНеп Υ., Ба1 Κ.Ό., СНеп Р.-Ь., Кйеу Ό.Ρ и Ьее У.-Н. А пеи тетЬет о£ Ше Нкр90 Гатбу о£ то1еси1аг сНарегопек б'1(егас(к \νί(6 (Не гебпоЬ1ак(ота рго1ет биппд тйок1к апб айег Неа! кНоск, Мо1. Се11. Вю1., том 16, 1996, с. 4691-4699.
СШок1к 6., Т1таи1 Μ.Ν., Ьисак В., Мипк(ег Ρ.Ν., Ζ^^ Р.Р., 8ерр-Ьохепхпю Ь. и Кокеп N. А кта11 то1еси1е бекщпеб (о Ьшб (о (Не абешпе пис1еойбе роске! о£ Н8Р90 саикек Нег2 бедгабайоп апб (Не дгоиШ аггек( апб бНТегепбабоп о£ Ьгеак! сапсег се11к, СНет. Вю1., том 8, 2001, с. 289-299.
СЫок1к 6., Ьисак В., 8НН1 А., Ниехо Н., Кокеп Ν. Оеуе1ортеп( о£ а рийпе-ксайо1б поуе1 с1акк о£ Н8Р90 Ьтбетк (На( ίπ1ιίΝ( (Не ргоНГегабоп о£ сапсег се11к апб шбисе (Не бедгабайоп о£ Нег2 (угокте кШаке. Вюотдашс Меб. СНет., том 10, 2002, с. 3555-3564.
Сопгоу 8.Е. и Ьа1сНтап Ό.8. Ьо Неа( кНоск рго(етк йауе а го1е Ш Ьгеак( сапсег?, Вп(. 1. Сапсег, том 74, 1996, с. 717-721.
Ре11к 8.1., Оиеп В.А.Ь., Nдиуеη Р., Тгере1 1., Вопиет Ό.Β. и Той Ό.Θ. ТНе Н8Р90-ге1а(еб рго (ею ТКАР1 1к а тйосйопбпа1 рто1ет и1Ш б1к(1пс( £ипсйопа1 рторегйек, 1. Вю1. СНет., том 5, 2000, с. 3305-331 2.
Ри11ег У., СиШЬей АЛУ. Рок(-(гапк1а(юпа1 б1ктирйоп о£ Не бейа Р508 сукйс йЬгоык (гапктетЬгапе сопбис(апсе геди1а(ог (СРТК)-то1еси1аг СНарегопе сотр1ех и1Ш де1бапатуст к(аЬШкек бейа Р508 СРТК ш Ше гаЬЬй гебси1осу(е 1ука(е, 1. Вю1. СНет., том 275(48), 2000, с. 37462-37468.
Н1скеу Е., Вгапбоп 8.Е., 8та1е 6., Ь1оуб Ό. и УеЬег Ь.А. 8ес.|иепсе апб геди1айоп о£ а депе епсоШпд а йитап 89-кбобаЙоп Неа( кНоск рго1ет, Мо1. Се11. Вю1., том 9, 1999, с. 2615-2626.
Ноапд А.Т., Ниапд 1., Кибга-6опди1у Ν., Ζ!^ 1., Роие11 У.С., КаЫпбтоп 8.К., \Уи С. и Коу-Вигтап Р. А поуе1 аккотайоп Ье(\\'ееп Ше йитап Неа( кНоск (гапкспрбоп Гас(ог 1 (Н8Р1) апб ргок(а(е абепосагс1пота, Ат. 1. РаШо1., том 156, 2000, с. 857-864.
Нок(ет I., КоЬейкоп Ό., Όί 8(еГапо Р., Уогктап Р. и С1агке Р.А. 'ТпЫЬйюп оГ к1дпа1 (гапкбисбоп Ьу Ше Н8Р90 ШЫЬйог 17-а11у1атШо-17-бетеШохуде1бапатуст гекийк Ш су(ок(ак1к апб арорШык, Сапсег Кек., том 61, 2001, с. 4003-4009.
Ниг Е., К1т Н.-Н., СЬо1 8.М., К1т 1.Н., Υπη 8., Киоп Н.1., СЬо1 Υ., К1т Ό.Κ., Ьее М.-О., Рагк Н. Кебисйоп оГ Нурох1а-тбисеб (гапкспрбоп Шгоидй Ше тертеккюп оГ Нурох1а-тбис1Ь1е Гас(ог-1 а/агу1 НубтосатЬоп гесер(ог пис1еаг (гапк1оса(ог ^NΑ Ьтбтд Ьу Ше 90-кВа Неа1-кйоск рго!ет ШЫЬйог габююоГ', Мо1. РНагтасо1., том 62(5), 2002, с. 975-982.
1о11у С. апб Могбио(о К1. Ко1е оГ Ше Неа( кНоск гекропке апб то1еси1аг сНарегопек т опсодепек1к апб се11 беаШ, 1. №Й. Сапсег 1пк1., том 92, 2000, с. 1564-1572.
КаиаткШ К., 8Нюха1б Н., Бок1 Υ., 8акйа I., 1поие М., Υаηο М., ТкпрпаШ Т., 8Натта А. и Мопбеп М. Ргодпокйс Цдтйсапсе оГ Неа( кНоск рго(етк 27 апб 70 т рабеп(к \\ЙН кциатоик се11 сагстота оГ Ше екорНадик, Сапсег, том 85, 1999, с. 1649-1657.
Ке11апб Ь.К., АЬе1 6., МсКеаде М.1., 1опек М., боббагб Р.М., Уа1епй М., Миггег В.А. и Наггар К.К. Ргес11шса1 апШптоит еуаШабоп оГ Ык-асе1а1о-ат1по-б1сЫого-сус1ойеху1ат1пе р1айпит (IV): ап ога11у асЙуе р1айпит бгид, Сапсег КекеагсН, том 53, 1993, с. 2581-2586.
Ке11апб Ь.К., 8Нагр 8.Υ., Кодегк Р.М., Муегк Т.6. апб Уогктап Р. ВТ-б1арйогаке ехргеккюп апб (итог се11 кепкШуйу (о 17-а11у1атто, 17-бетеШохуде1бапатуст, ап шЫЬйог оГ Неа( кНоск рто1ет 90, 1. №Й. Сапсег 1пк1, том 91, 1999, с. 1940-1949.
КитеЬауакШ 1., О(кик| Т., Кигокит1 М., 8ода 8., Айпада 8., 8опоо Н. А габ1с1со1 бепуайуе, КР58333, 1пШЬйк ехргеккюп о Г йурох1а-тбисШ1е Гас(ог-1а апб уакси1аг епбоШейа1 дгоиШ Гас(ог, апдюдепеык апб дтоиШ оГ йитап Ьгеак! сапсег хеподтайк, 1ар. 1. Сапсег Кек., том 92( 12), 2001, 1342-1351.
Киоп Н.1., ΥοкЫба М., АЬе К., НоппоисШ 8. и Верр1е Т. Кабююо1, ап адеп( Шбисшд Ше теуегка1 оГ (гапкГогтеб рНеп(оуре оГ ктсйгапкГоттеб йЬгоЬ1ак1к, Вюкск, Вю1есНпо1., ВюсНет., том 56, 1992, с. 538-539.
ЬеЬеаи 1., Ье СНо1опу С., Ртокреп М.Т. апб 6оиЬШ 6. СопкШпйуе оуетехргеккюп о Г 89 кВа Неа( кНоск рго(ет депе ш Ше НВЬ100 таттагу се11 1те сопуейеб (о а (итопдешс ркепо(уре Ьу Ше Е1Е24 Нагуеу-гак опсодепе, Опсодепе, том 6, 1991, с. 1125-1132.
Магси М.6., Сйабй А., ВоиНоисНе I., Са(еШ М. и №скегк Ь. ТНе Неа( кНоск рго(ет 90 ап(адошк( поуоЬюсш 1п(егас(к \\Й1 а ртеуюик1у иптесодшкеб АТР-Ьшбшд ботаШ т Ше сагЬоху1 (етипик оГ Ше сНарегопе, 1. В1о1. СНет., том 275, 2000а, с. 37181-37186.
Магси М.6., 8сНи1(е Т.У. и №скегк Ь. №уоЬюст апб ге1а(еб соитаппк апб бер1ейоп оГ Неа( кНоск рго(ет 90-берепбеп( к1дпа1тд рго1е1пк, 1. №Й. Сапсег Шк!, том 92, 2000Ь, с. 242-248.
МаШп К.1., Ктйхтап В.М., Рпсе Ь.М., КоН В., Киап С.Р., ΖΦ^ X., МасКау А., О'Наге М.1., Каейп С.М., Мийет 6.Ь., Рагбее А.В. и 8адег К. ЫпкШд депе ехргеккюп райетпк (о Шегареийс дгоирк ш Ьгеак! сапсег, Сапсег Кек., том 60, 2000, с. 2232-2238.
№скегк Ь., 8сНи1(е Т.У. апб МотпааидН Е. 6е1бапатуст ак а ро!епба1 апй-сапсег адеп(: йк то1еси1аг (агде! апб Ьюсйетюа1 асйуйу, Шуей. №\ν Вгицк, том 17, 1999, с. 361-373.
Раде 1., НеаШ 1., Ри1(оп К., Уа1коикку Е., ТаЬ1Ь1 Е., Тотакхеикк! 1., 8тйй А. и Кобтап Ь. Сотрап
- 5 015094 коп оГ де1бапатуст (N80-122750) апб 17-а11у1аттоде1бапатуст (Ν80-330507Ό) ΙοχίοίΙν ίη га!к, Ргос. Ат. Аккос. Сапсег Кек., том 38, 1997, с. 308.
Рапате1ои В., Ргобготои С., Кое 8.М., О'Впеп К., ЬабЬшу 1.Е., Р1рег Р.^. апб Реаг1 Ь.Н. АТР Ьтбтд апб Ьубго1ук1к аге еккепйа1 1о Не Гипсйоп оГ 1Не Н8Р90 то1еси1аг сйарегопе ш хАо. ЕМВО 1., том 17, 1998, с. 4829-4836.
Ртай \У.В. Т1е го1е оГ 1йе Н8Р90-Ьакеб сйаретопе кук!ет ш к1дпа1 !тапкбисйоп Ьу пис1еаг тесер!отк апб тесер1отк чдпаШпд У1а МАР ктаке, Аппи. Кеу. Рйаттасо1. Тох1со1., том 37, 1997, с. 297-326.
Ргобготои С., Кое 8.М., О'Впеп К., ЬабЬиту 1.Е., Р1рег Р.^. и Реаг1 Ь.Н. 1беп!1йсайоп апб К1тис1ита1 сйатас!ег1кайоп оГ !1е АТР/АЭР-Ьтбшд кйе ш 1йе Н8Р90 то1еси1аг сйаретопе, Се11., том 90, 1997, с. 65-75.
Ргобготои С., Рапате1ои В., Сйойап 8., 8Шдатб1 С., О'Впеп К., ЬабЬиту 1.Е., Кое 8.М., Р1рег Р.^. и Реаг1 Ь.Н. Т1е АТРаке сус1е оГ Н8Р90 бйуек а то1еси1аг с1атр У1а 1гапк1еп1 бипепкабоп оГ Не №1егтта1 ботатк, ЕМВО 1., том 19, 2000, с. 4383-4392.
Кое 8.М., Ргобготои С., О'Впеп К., ЬабЬиту 1.Е., Р1рег Р.^. и Реаг1 Ь.Н. 81тис1ита1 Ьак1к Гот 1пЫЬ1йоп оГ 1йе Н8Р90 то1еси1аг сйаретопе Ьу 1йе апШитоит апйЫойск таб1с1со1 апб де1бапатуст, 1. Меб. Сйет., том 42, 1999, с. 260-266.
Ки1йег£отб 8.Ь. и Ьтбдшк! 8. Н8Р90 ак а сарасйот Гот тотрйо1од1са1 еуо1ийоп. №!ите, том 396, 1998, с. 336-342.
8с1ш11е Т.^., Акшада 8., Митака1а Т., Ада!кита Т., 8ид1то!о 8., Nакаηο Н., Ьее Υ.8., 81теп В.В., Агдоп Υ., Рейк 8., Той Э.О., №скегк Ь.М. и 81агта 8.У. 1п!егасйоп оГ таб1с1со1 \νίΐ1ι тетЬегк оГ Не 1еа! кйоск рго!ет 90 Гатйу оГ то1еси1аг сйарегопек, Мо1. Епбостто1ос|у, том 13, 1999, с. 1435-1448.
8с1ш11е Т.^., Акшада 8., 8ода 8., 8иШуап ^., 8епкдагб В., Той Ό. и №скетк Ь.М. АпйЫойс таб1с1со1 Ьтбк !о 1йе №1егтта1 ботат оГ Н8Р90 апб кйатек 1тройап1 Ью1одю асйуШек \νίΐ1ι де1бапатсу1п, Се11. 8!гекк апб Сйарегопек, том 3, 1998, с. 100-108.
8с1ш11е Т.^. апб №скегк Ь.М. Тйе Ьеп/ос.|шпопе апкатуст 17-а11у1-аш^ηο-17-бете!йοxуде1баηашсу^η Ьтбк !о Н8Р90 апб кйагек 1тройап! Ью1од1с асйуШек \νίΐ1ι де1бапатуст, Сапсег СйетоИег. РНагтасоЬ том 42, 1998, с. 273-279.
8тйй Ό.Ρ. Сйаретопек ш к1дпа1 йапкбисйоп, в: Мо1еси1аг сйарегопек ш Не се11 (Р. Ьипб, ред.; ОхГогб Ишуеткйу Ргекк, ОхГогб апб ΝΥ), 2001, с. 165-178.
8тйй Ό.Ρ., \У11Иеке11 Ь. и Ка!кашк Е. Мо1еси1аг сйаретопек: Вю1оду апб ргокрес!к Гог рйа^шасο1οд^са1 1п!етуепйоп, Рйаттасо1од1са1 Кеу1е^к, том 50, 1998, с. 493-513.
8опд НУ., ЬипЬаг Ι.Ό., Ζΐκ-πΐβ Υ.Χ., Сио Ό. и Ьоппег О.В. 1бепййсайоп оГ а рто!ет \νί11ι 1ото1оду !о 1кр90 11т( Ьтбк !1е !уре 1 1итоиг песгочк Гас!ог гесер!ог, 1. Вю1. С1ет., том 270, 1995, с. 3574-3581.
81еЬЫпк С.Е., Кикко А., 8сйпе1бег С., Кокеп Ν., Най1 Р.и. и Рау1ейсй КР. Сгук!а1 к!гис!иге оГ ап Н8Р90-де1баηашсу^η сотр1ех: 1атдейпд оГ а рто!ет сйарегопе Ьу ап ап!йитот адеп!, Се11, том 89, 1997, с. 239-250.
8ирко 1.С., Н1сктап К.Ь., Сгеуег М.К. и Ма1кре1к Ь. Ртес11шса1 рйаттасо1од1с еуа1иайоп оГ де1бапатуст ак ап апй!итоиг адеп!, Сапсег СйетоИет. РНагтасоЬ том 36, 1995, с. 305-315.
Ту!е11 М. и Ноорег Р.Ь. Неа! кйоск рго!етк: пе\х кеук !о 1йе беуе1ортеп! оГ су!орго!есйуе !йетар1ек, Ететдтд Тйетареийс Таще!к, том 5, 2001, с. 267-287.
Иейата и., Ноп М., ТакеисЫ Т. и Ьтехача Н. РНепоЬрю сйапде Ггот йапкГоттеб !о погта1 тбисеб Ьу Ьепхос.|шпо1б апкатустк ассотратек тасРхаРоп оГ р6Окгс ш га! к1бпеу се11к тГес1еб тейй Коик кагсота уник, Мо1. Се11. Вю1., том 6, 1986, с. 2198-2206.
^ахтап, Ь1оуб Н. 1пЫЬйтд йераййк С У1тик ртосекктд апб терйсайоп. (Мегск & Со., 1пс., И8А). РСТ 1п!. Арр1. (2002), \УО 0207761 \У1Шеке11 Ь., Мтпаидй Е.С., Це Сок!а В., Муегк С.Е. и №скетк Ь.М. 1п1иЫйоп оГ 1еа! кйоск рго!ет Н8Р90-рр60у-ктс йе!еторто!ет сотр1ех Гогтайоп Ьу Ьепхос.|тпопе апкатустк: еккепйа1 го1е Гог к!гекк рго!етк ш опсодешс !гапкГогтайоп, Ргос. №111. Асаб. 8ск И8А., том 91, 1994, с. 8324-8328.
Уогдт и др. ЕГГес!к оГ де1бапатусш, а НеаЬкНоск рго!ет 90-Ьтбтд адеп!, оп Т се11 Гипсйоп апб Т се11 попгесер!ог рго!ет 1угокте ктакек, 1. 1шшипо1., том 164(6), 2000, с. 2915-2923.
Υοиηд 1.С., Моатей I. и Най1 Р.и. Н8Р90: а креаайкеб Ьи! еккепйа1 рто!еш-Го1бтд !оо1, 1. Се11. Вю1., том 154, 2001, с. 267-273.
2йао 1.Р., Nакаηο Н. и 8йатта 8. 8ирртекк1оп оГ КА8 апб МО8 йапкГоттайоп Ьу таб1с1со1, Опсодепе, том 11, 1995, с. 161-173.
- 6 015094
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
К1 К2
в которой К1 представляет собой ОН, ОСН3, ОСЕ3, ОСНЕ2, ΟΒζΙ, ОАс, р-метоксибензилокси, 8Н, 8(О)тСН3, 8Ο2ΝΗ2, На1, СЕз или СН3,
К2 представляет собой СОЫАКСВДоАг], СОт[(СН2)оНе1'], 8ОХ'/\|(С11;).Аг'| или ЗС^АКСНЩеГ],
К3 представляет собой Н, На1, 0Ν, ^2, А, А1к, (СЩЦАг, (С10.НеН СООН, СООА, СООАг, СООНе!', ΟΌΝ^, СΟХΗА, СОКАА', СО1\1НАг, СО^Аг, СО^Аг)2, СО1\1ННе1', СО^Не1')2, ΝΗ2, ЦНА ^Аг, ЦННе!', КАА', ЦНСОА тСОА', ХΗСΟА^, ΝΗσΤ^ΐ', NΗСΟΟА, ХΗСΟΟА^, ХΗСΟΟΗе!', ΝΗСΟХΗА, ΝΙΚΌΝΙ·.·^ ΝΙΚΌΝΙ ШеС ОН, ОА, ОАг, ОНе!', 8Н, 8(О)тА, 8(О)тАг, 8(О)тНе!', 8О2:МН2, 8Ο2ХΗА, 80%.^) 8О21МНАг, 8О2тАг, 8О^ННе1', 8О^АНе1', 8О2т-бензил, 8ОА(/\1А или 8О2ЖНе1')2,
К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, На1, ΟΝ, ΝΟ2, А, А1к, (СН2)пАг, (СН2)пНе!', СООН, СООА, СООАг, СООНе!', СОМИ СО1МНА, СОКАА, СО1МНАг, СО^Аг, СО^Аг)2, СОЦННе!', СО^Не^Е, ΝΗ2, ΝΗΛ, Ν'ΙΙ.·^ ^Не!', ΝΛΆ', ΝΗСΟА, ΝΗСΟΝΗ2, тСОА', ХΗСΟ(СΗ2)ηА^, Ν11С'О11еН ХΗСΟΟА, ХΗСΟΟА^, ХΗСΟΟΗе!', ΝΗСΟΝΗА, ΝΙΚΌΝΙΙ.·^ ХΗСΟХΗΗе!', ОН, ОА, О(СН2)оНе!, О(СН2)о1\1Н2, ОССНЬСЦ ОАг, ОНе!', 8Н, 8(О)тА, 8(О)тАг, 8(О)тНе!', 8Ο;ΝΗ;. ^ОЛ'НА 8Ο2ΝАА', 8О2ХНАГ, 8О^ААг, 8Ο2ΝΗΗе!', 8Ο2Ν(А^)2 или 8Ο2Ν(Ηе!')2;
К4 и К5 вместе также представляют собой ОСН2О, ОСН2СН2О, -СН=СН-СН=СН-, ΝΗ-СΗ=СΗ или СН=СН-ЦН,
Υ представляет собой ОН или 8Н,
А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ ΝΒ8 и/или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е, С1, Вг и/или К7,
А1к или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,
А и А' вместе также представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в которой СН2 группа может быть заменена О, 8, 8О, 8О2, Ν, ΝΗ ΝΒ8, ^ОК8 или ΝСΟΟК8,
А1к представляет собой алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода,
К7 представляет собой 0Ν, СООК9, СОИК9К10, ΝΗΈ10, ИНСОК9, ИНСООК9 или ОК9,
К8 представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкилен, содержащий 4-10 атомов углерода, А1к или неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8О, 8О2, ХН и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е и/или С1,
К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-3 СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ ΝΜе или ΝΕΐ и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е и/или С1,
К9 и К10 вместе также представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в которой СН2 группа может быть заменена О, 8, 8О, 8О2, ΝΗ ΝΕ8, Ν^^ или ΝСΟΟК8,
Аг представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или одно-, двухили тризамещен На1, А, ХК7, Υ, ΟΝ, фенилом, Не!, ОХНе!', ОА, ОХК7, 8(О)тА, 8(О)тХК7, Ю2, КН2, И^К10, ΝΕ8^, СОХК9^10, СОМХ 8Ο2ΝК9К10, 8Ο2ΝК8К9, ХК/’СОК10, ХК/’СОХК/’К10 и/или ]\1К98О2К10,
Аг' представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых одно-, двух- или тризамещен На1, А, ХК7, ХК4, Υ, 0Ν, Аг, Не!, ОА, ОХК7, ОХК4, 8(О)тА, 8(О)тХК7, 8(О)тХК4, ^2, ΝΗ2, ΝΕ9^0, ХК8К9, СОХ^’К10, СΟХК8К9, 8Ο2ХК9К10, 8Ο2ХК8К9, ХК9СΟК10, ХК9СΟХК9К10 и/или ХК98Ο2К10,
Не! представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до атомов 4 Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двухили тризамещен На1, А, ХК7, Υ, ΟΝ, Аг, ОА, ОХК7, 8(О)тА, 8(О)тХК7, ^2, ΝΉ2, ΝΗ9К10, ХК8К9, СΟХК9К10, СΟХК8К9, 8Ο2ХК9К10, 8Ο2ХК8К9, ХК9СΟК10, ХК9СΟХК9К10, ХК98Ο2К10, =8, =ХК11, =ХК11К7 и/или =О (карбонильным кислородом),
Не!' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до атомов 4 Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двухили тризамещен На1, А, ХК7, ХК4, Υ, ΟΝ, Аг, Не!, ОА, ОХК7, ОХК4, 8(О)тА, 8(О)тХК7, 8(О)тХК4, ^2, Ν!, ΝΕ9^0, ХК8К9, СΟХК9К10, СΟХК8К9, 8Ο2ΝК9К10, 8Ο2ХК8К9, ХК9СΟК10, ХК9СΟХК9К10, ХК98Ο2К10, =8, =ХК11, =ХК11К7 и/или =О (карбонильным кислородом),
- 7 015094 и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-,
Не! представляет собой моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8,
Не!' представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8,
X представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 80, 8О2, ΝΗ, ΝΒ8 и/или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е, С1, Вг и/или К7,
К11 представляет собой Н или А,
На1 представляет собой Е, С1, Вг или I, т представляет собой 0, 1 или 2, η представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, о представляет собой 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодным производным, солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически пригодных производных, сольватов, солей, таутомеров и стереоизомеров, который характеризуется тем, что:
а) соединение формулы II
в которой К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1, где ΝΗ2 и/или ОН группы находятся в защищенной форме и Ζ представляет собой гидроксилзащитную группу, подвергают реакции с соединением формулы III
в которой Υ представляет собой О или 8, и после этого защитные группы удаляют, или б) соединение формулы IV
в которой К1, К2 и К3 имеют значения, указанные в п.1, подвергают реакции с соединением формулы V
в которой К4, К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1, и Υ представляет собой О или 8, получая производные тиосемикарбазида, которые затем циклизируют, и/или в котором один или несколько радикалов К1, К2, К3, К4, К5 и/или К6 в соединении формулы I превращают в один или несколько радикалов К1, К2, К3, К4, К5 и/или К6, например, путем:
ί) восстановления нитрогруппы до аминогруппы,
и) гидролиза сложноэфирной группы до карбоксильной группы, ίίί) превращения аминогруппы в алкилированный амин путем восстановительного аминирования, ίν) превращения хлорангидрида кислоты в амид, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
Изобретение также относится к гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
- 8 015094
Соединения формулы I в соответствии с изобретением также могут существовать в таутомерной форме формулы 1а
Щ К2
Под фармацевтически пригодными производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.
Под производными пролекарств подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιηΐ. 1. Рйатт., 115, 61-67 (1995).
Выражение эффективное количество обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или стремиться получить, например, исследователь или лечащий врач в ткани, системе, животном или человеке.
Дополнительно выражение терапевтически эффективное количество обозначает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания, картины заболевания, болезненного состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства. Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к смесям соединений формулы I в соответствии с изобретением, например к смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Для всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значения являются независимыми друг от друга. При упоминании выше и ниже радикалы и параметры В1, К2, В3, В4, В5 и В6 имеют значения, указанные для формулы I, если специально не указано иначе.
А или А' предпочтительно представляют собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. А или А' более предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1-или 2этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-или 1,2,2-триметилпропил.
А или А' наиболее предпочтительно представляют собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил, кроме того, также фторметил, дифторметил или бромметил.
А или А' также представляют собой циклоалкил. Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
А или А' также представляют собой А1к. А1к представляет собой алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода, такой как, например, винил или пропенил.
Циклоалкилалкилен представляет собой, например, циклогексилметил, циклогексилэтил, цикло пентилметил или циклопентилэтил.
Ас представляет собой ацетил, Βζ1 представляет собой бензил, М§ представляет собой -8О2СН3.
В1 предпочтительно представляет собой ОН, ОСН3 или 8Н, более предпочтительно ОН или ОСН3, кроме того, также ОСР3, ОСНР2.
В2 предпочтительно представляет собой СОЫА[(СН2)оАт], СОЫА[(СН2)0Не1'], 8О2ЫА[(СН2)оАт'] или 8О2ИА[(СН2)оНе1'], где А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
В2 более предпочтительно представляет собой СОЫ(СН3)СН2Ат, СОЫ(СН3)СН2Не1', 80·Ν((Ί 1;)С1 ЬАг' или 80·Ν((Ί 1;)С1 Ы 1е1'.
В3 более предпочтительно представляет собой Н.
В4, В5, В6, предпочтительно каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, На1, ΟΝ, А,
- 9 015094
О(СН;)...Нс1'. О(СН;)..С\. (СН;)..\НА или (С11+.ΧΑΑ'.
К4 и К5 предпочтительно представляют собой Н.
К6 предпочтительно представляет собой Н, На1, ΟΝ, Α, О(СН2)ОНе!', О(СН2)оСЫ, (СН2)ОЫН2, (0Η2)οΝΗΑ или (СН2),МАА'.
К7 предпочтительно представляет собой СМ СООК9, такой как, например, СООН или СООСН3; ίΌΝΚ.9Κ.Ιυ. такой как, например, ί.ΌΝΗ2.
МАК. такой как, например, амино, метиламино или диметиламино.
МНСОК9, МНСООК9 или ОК9, такой как, например, гидроксил или метокси.
К8 предпочтительно представляет собой циклопентил, циклогексил, метил, этил, пропил или бутил.
К9, К10, предпочтительно каждый независимо друг от друга, представляет собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или С1.
X предпочтительно представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, ΝΗ, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или С1; наиболее предпочтительно алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода.
Аг представляет собой, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(М-метиламино)фенил, о-, м- или п-ΙΝметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или пэтоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(М,М-диметиламино)фенил, о-, м- или п(М,М-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(М-этиламино)фенил, о-, м- или п-(М,М-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или пуреидофенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-карбоксиметилфенил, о-, до- или п-карбоксиметоксифенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или
3.4- диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-
5- хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-Ν,Ν-диметиламино- или 3-нитро-4-М,М-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил,
2- гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4- бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5диметил-4-хлорфенил.
Аг предпочтительно представляет собой, например, фенил, который незамещен или одно-, двухили тризамещен На1, А, ХК7, фенилом, ОА, ОХК7 и/или СОМК9К10
Аг' представляет собой, например, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, мили п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(М-метиламино)фенил, о-, м- или п-(М-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(М,М-диметиламино)фенил, о-, м- или υ-(Ν,Νдиметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(М-этиламино)фенил, о-, м- или п-(М,М-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-уреидофенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или пкарбоксифенил, о-, м- или п-карбоксиметилфенил, о-, м- или п-карбоксиметоксифенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил,
3- нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-
6- хлорфенил, 2-нитро-4-М,М-диметиламино- или 3-нитро-4-М,М-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил,
2.3.4- , 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг' предпочтительно представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен На1, А, ХК7, ОА, ОХК7 и/или СОМКК10
Независимо от дальнейших замещений, Не! представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или
3- тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-,
4- , 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или
5- ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил,
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-,4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6
- 10 015094 или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или
7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или
7- бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил,
2.1.3- бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.
Не! также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-
2- , -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил,
2.3- дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или
8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2оксофуранил.
Независимо от дальнейших замещений, Не!' представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или
3- тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-,
4- , 5- или 6-пиримидинил, более предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или
5- ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил,
1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или
7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или
8- 2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы.
Не!' также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5-дигидро-
2- , -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3-тиенил,
2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2- или 3пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4-(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более предпочтительно 2,3-дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2оксофуранил. Не!' предпочтительно представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, дву- или тризамещен А, На1, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-. Не!' более предпочтительно представляет собой пиридил, Ν-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен А, На1, ОН и/или ОА.
Не! предпочтительно представляет собой пиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил или пиримидинил. Не!' предпочтительно представляет собой пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофуранил или пиперазинил.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Таким образом, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по мень
- 11 015094 шей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами 1а-1г, которые соответствуют формуле I и в которых значения радикалов существенно не отличаются от значений, приведенных для формулы I, но в которых в 1а К1 представляет собой ОН или ОСН3;
в 1Ь К3 представляет собой Н;
в 1с К2 представляет собой 0ΟΝΛ[(0Η2)οΑτ], ΟΟΝΑ[(ΟΗ2)οΗθϊ'], 8Ο2ΝΑ[(0Η2)οΑτ'] или
8Ο2ΝΑ[(ΟΗ2)οΗθΐ'], где А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
в И К2 представляет собой ΟΟΝ(ΟΗ3)ΟΗ2Ατ, ΟΟΝ(ΟΗ3)ΟΗ2Ηθ!', 8Ο2Ν(ΟΗ3)ΟΗ2Ατ' или
8Ο2Ν(ΟΗ3)ΟΗ2Ηθϊ';
в 1е К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга представляют собой Н, Ηαΐ, ΟΝ, Α, Ο(ΟΗ2)οΗθ!', Ο(ΟΗ2)οΟΝ, (ΟΗ2)οΝΗ2, (ΟΗ2)οΝΗΑ или (ΟΗ2)οΝΑΑ';
в Ιί К4, К5 представляют собой Н,
К6 представляет собой Н, Ηαΐ, ΟΝ, Α, Ο(ΟΗ2)<ΗΙ', Ο(ΟΗ2)οΟΝ, (ΟΗ2)οΝΗ2, (ΟΗ2)οΝΗΑ или (ΟΗ2)οΝΑΑ';
в 1д X представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, ΝΗ, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1;
в Ш X представляет собой алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода;
в Ιί Ατ представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен Ηαΐ, Α, ХК7, фенилом, Ые1, ΟΧ^ί. ОА, ΟΧΧ и/или ^ΝΒ^.10;
в I) Ατ' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен Ыа1, Α, ХК7, ОА, ΟΧΧ и/или ССЖОК;
в 1к К7 представляет собой СК, СΟNК9КIο. КК9К10 или ΟΒ''1;
в Ι1 Ие1' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, дву- или тризамещен Α, Ηαΐ, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен О-;
в 1т ИеТ представляет собой пиридил, Ν-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен Α, Ыа1, ОН и/или ОА;
в Ιη А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8Ο, 8Ο2, ΝΗ и/или -СН=СНгруппами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г, С1 и/или Вг, Л1к или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода;
в Ιο К9, К10, каждый независимо друг от друга представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1;
в Ιρ А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в которой 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г, С1 и/или Вг;
в П К1 представляет собой ОН или ОСН3,
К2 представляет собой №ΝΑ[^Η2)οΑτ], №ΝΑ[(ΟΗ2)ο^!'], 8Ο2ΝΑ[^Η2)οΑτ'] или 8Ο2ΝΑ[^Η2)ο^!'], где А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода,
К3 представляет собой Н,
К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, Ηа1, ΟΝ, Α, Ο^Η2)ο^ΐ', Ο(^2^Ν, (^2)0^2, ((¾)^ или (^^ΝΑΑ',
Χ представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, ΝΗ, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г, и/или С1,
Ατ представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен Ыа1, Α, ХК7, фенилом, ^ΐ, ΟΧ^ΐ, ΟΑ, ΟΧΒ7 и/или СΟКК9К10,
Ατ' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен Ыа1, Α, ХК7, ΟΑ, ΟΧΒ7 и/или СΟКК9К10,
К7 представляет собой СИ, СΟКК9К10, NК9К10 или Ο^,
Ие! представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двуили тризамещен Α, Ηа1, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8Ο, 8Ο2, ΝΗ и/или -СН=СНгруппами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г, С1 и/или Вг,
Α11< или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Η или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1,
- 12 015094 в 1г К1 представляет собой ОН или ОСН3,
К2 представляет собой ΟΟΝ(ΟΗ3)ΟΗ2Ατ, СОЫ(СН3)СН2НеГ, 802Ν(ΟΗ3)ΟΗ2Ατ' или
8О2Ы(СН3)СН2Не1',
К3 представляет собой Н,
К4, К5 представляют собой Н,
К6 представляет собой Н, На1, СЧ Α, О(С11;)НеТ. Ο(№2^Ν, ((ΊΝ.ΝΗ, (№2)οΝΗΑ или (№2)οΝΑΆ',
X представляет собой алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода,
Ατ представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен На1, Α, ХК7, фенилом, Не!, ОХНе!''', ОА, ОХК7 и/или СО1\1К9К10,
Ατ' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен На1, Α, ХК7, ОА, ОХК7 и/или сонк.9к10,
К7 представляет собой СЧ СОНК.9К.10. НК9К10 или ОК9,
Не!' представляет собой пиридил, Ν-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен Α, На1, ОН и/или ОА,
А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е, С1 и/или Вг, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,
К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е и/или С1;
и их фармацевтически пригодные производные, сольваты, соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения в соответствии с изобретением, а также исходные вещества для их получения могут, кроме того, быть получены при помощи методов, известных рег зе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НонЬеп-ХУеук Мебюбеп бет отдашзсйеи Сйеш1е [Методы органической химии], Оеотд-ТЫете-Ует1ад, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и приемлемы для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые известные рег зе, но о которых здесь подробно не упоминается.
При необходимости, исходные вещества также могут образовываться ίη зби таким образом, что они не выделяются из реакционной смеси, но затем они непосредственно преобразуются в соединения в соответствии с изобретением.
Исходные соединения, как правило, являются известными. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег зе.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Соединения формулы II и III, как правило, известны. Если они неизвестны, то они могут быть получены с помощью методов, известных рег зе.
Реакцию осуществляют с помощью способов, известных специалисту в данной области техники.
Реакцию осуществляют в подходящем инертном растворителе. Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир или этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Растворитель более предпочтительно представляет собой, например, тетрагидрофуран.
В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции находится в интервале от приблизительно -30 до 140°, обычно от -10 до 130°, в частности в интервале от приблизительно 30 до приблизительно 125°.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы V с образованием производных тиосемикарбазида с последующей циклизацией этих производных. Исходные соединения формулы IV и V, как правило, являются известными. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены методами, известными рег зе. Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V осуществляют в тех же самых условиях, а именно время реакции, температура и растворители, что и описанные для реакции соединений формулы II с соединениями формулы III. Циклизацию производных тиосемикарбазида осуществляют в
- 13 015094 щелочных условиях. Подходящими основаниями предпочтительно являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин или диэтаноламин.
Защитные группы могут быть удалены с помощью способов, известных специалисту в данной области техники.
Расщепление простого эфира, например метилового эфира, осуществляли в подходящем растворителе, как указано выше, предпочтительно путем добавления трибромида бора.
Реакцию более предпочтительно осуществляют в дихлорметане при температуре реакции в интервале от приблизительно -30 до 50°, обычно от -20 до 20°, в частности в интервале от приблизительно -15 до приблизительно 0°.
Соединения формулы I, кроме того, могут быть получены выделением их в свободном состоянии из их функциональных производным путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те, которые содержат соответствующие защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно те, которые несут аминозащитную группу вместо атома Н, связанного с атомом Ν, например, те, которые соответствуют формуле I, но содержат ΝΗΚ.' группу (в которой Я' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или ΟΒΖ) вместо ΝΗ2 группы.
Кроме того, предпочтительными являются исходные вещества, которые несут гидроксилзащитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те, которые соответствуют формуле I, но содержат Я''О-фенильную группу (в которой Я представляет собой гидроксилзащитную группу) вместо гидроксифенильной группы.
Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.
Понятие аминозащитная группа в общем известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер не являются, кроме того, критическими; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Понятие ацильная группа следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Оно включает ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонилыные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как ΟΒΖ (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил и ЕМОС; и арилсульфонил, такой как Μίτ, РЬ£ или Рте.
Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и Μίτ, кроме того, ΟΒΖ, Етос, бензил и ацетил.
Понятие гидроксилзащитная группа также, в общем, известно и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, особенности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в числе других, бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными. Группы СООН предпочтительно защищены в виде их трет-бутиловых эфиров.
Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно применяя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например карбоно
- 14 015094 вые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°, предпочтительно между 15 и 30° (комнатная температура).
ВОС, ΟΒιιΙ. РЫ, Рте и Μΐτ группы могут, например, предпочтительно быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5н. НС1 в диоксане при 15-30°, и ЕМОС группа может быть отщеплена, используя приблизительно 5-50% раствор диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.
Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, ΟΒΖ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом подходящими растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводится при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100° и давлении между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз ΟΒΖ группы происходит успешно, например, на 5-10 % Рб/С в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Рб/С в метаноле/ДМФА при 20-30°.
Кроме того, представляется возможным превращать соединение формулы I в другое соединение формулы I путем превращения одного или нескольких радикалов Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и/или Я6 в один или несколько других радикалов Я1, Я2, Я3, Я4, Я5 и/или Я6, например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп, например, путем гидрирования на никеле Ренея или Рб/угле в инертном растворителе, таком как метанол или этанол, и/или превращения сложноэфирной группы в карбоксильную группу и/или превращения аминогруппы в алкилированный амин путем восстановительного аминирования и/или эстерификации карбоксильных групп путем взаимодействия со спиртами и/или превращения хлорангидридов кислот в амид кислоты путем реакции с амином.
Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы подходящим образом с помощью хлорангидрида или ангидрида кислоты или алкилированы с помощью незамещенного или замещенного алкилгалогенида, благоприятно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температуре в интервале от -60 и +30°.
Фармацевтические соли и другие формы
Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений в соответствии с изобретением готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение в соответствии с изобретением содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений в соответствии с изобретением включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензо
- 15 015094 ат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений в соответствии с изобретением, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С1-С4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С1-С4-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; С10-С18-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С1-С4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений в соответствии с изобретением образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете описанного выше можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение в соответствии с изобретением в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в
- 16 015094 организме.
Соединения в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.
Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе.
В случае рацемических аминов, диастереомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как К и 8 формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих Ν-защищенных аминокислот (например, Ν-бензоилпролина или Ν-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элюентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.
Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами.
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,1 мг до 3 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т. п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высоко дисперсная кремниевая ки
- 17 015094 слота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кисло ты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т. п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в ви
- 18 015094 де независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Рйагтасеибса1 Везеагсй, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спрееев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций.
Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег 8е. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
- 19 015094
Дополнительными активными компонентами предпочтительно являются химиотерапевтические средства, в особенности те, которые ингибируют ангиогенез и, следовательно, ингибируют рост и распространение опухолевых клеток; предпочтительными согласно настоящему изобретению являются ингибиторы рецептора УЕСЕ, включая робозимы и антисмысловые молекулы, которые направлены на рецепторы УЕСЕ, и ангиостатин и эндостатин.
Примерами противораковых средств, которые могут применяться в комбинации с соединениями согласно настоящему изобретению, обычно являются алкилирующие средства, антиметаболиты; эпидофиллотоксин; противораковый фермент; ингибитор топоизомеры; прокарбазин; митоксантрон или координационные комплексы платины.
Противораковые средства предпочтительно выбирают из следующих классов: антрациклины, лекарственные средства барвинка, митомицины, блеомицины, цитотоксические нуклеозиды, эпотилоны, дискормолиды, птеридины, диинены и подофиллотоксины.
Более предпочтительным в указанных классах является, например, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексат, метоптерин, дихлорметотрексат, митомицин С, порфиромицин, 5-фторурацил, 5-фтордезоксиуридин монофосфат, цитарабин, 5-азацитидин, тиогуанин, азатиоприн, аденозин, пентостатин, эритрогидроксинониладенин, кладрибин, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитоарабинозид, подофиллотоксин или производные подофиллотоксина, такие как, например, этопозид, этопозид фосфат или тенипозид, мельфалан, винбластин, винорелбин, винкристин, лейрозидин, виндезин, лейрозин, децетаксел и паклитаксел. Другие предпочтительные противораковые средства выбирают из группы, включающей дискормолид, эпотилон Ό, эстрамустин, карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, циклофосфамид, блеомицин, гемцитабин, ифосфамид, мельфалан, гексаметилмеламин, тиотепа, идатрексат, триметрексат, дакарбазин, Ь-аспарагиназа, камптотецин, СРТ-11, топотекан, арабинозилцитозин, бикалутамид, флутамид, лейпролид, производные пиридобензоиндола, интерфероны и интерлейкины.
Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются антибиотики. Предпочтительные антибиотики выбирают из группы, включающей дактиномицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, блеомицин, пликамицин, митомицин.
Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ферментов. Предпочтительные ингибиторы ферментов выбирают из группы, включающей ингибиторы деацетилазы гистонов (например, субероиланилид гидроксамовую кислоту [8ЛНЛ]) и ингибиторы тирозинкиназы (например, ΖΌ 1839 |!гс55а|).
Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются ингибиторы ядерного экспорта. Ингибиторы ядерного экспорта предотвращают выход биополимеров (например, РНК) из клеточного ядра. Предпочтительные ингибиторы ядерного экспорта выбирают из группы, включающей каллистатин, лептомицин В, ратйядон.
Дополнительными активными компонентами лекарственных средств предпочтительно являются иммунодепрессанты. Предпочтительные иммунодепрессанты выбирают из группы, включающей рапамицин, СС1-779 (Ууе!й), ЯАИ001 (ΝοναΠίδ), АР23573 (Апаб Рйагтасеийсак).
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофиллизированной форме.
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных компонентов для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения заболеваний, в которые вовлечен Н8Р90.
Следовательно, изобретение относится к применению соединений в соответствии с изобретением и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция Н8Р90. Предпочтительными согласно настоящему изобретению являются 8СК.
Предпочтительным является применение соединений в соответствии с изобретением и их фармацевтически пригодных производных, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, например фибросаркомы, злокачественной миксомы, липосаркомы, хондросаркомы, остеогенной саркомы, хордомы, ангиосаркомы, эндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфангиоэндотелиосаркомы, синовиальной эндотелиомы, мезотелиомы, саркомы Юинга, лейосаркомы, рабдомиосаркомы, рака ободочной кишки, рака поджелудочной железы, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, плос
- 20 015094 коклеточного рака, базально-клеточного рака, аденокарциномы, рака протока потовой железы, рака клеток сальной железы, папиллярного рака, папиллярных аденокарцином, цистаденокарцином, рака костного мозга, бронхогенного рака, почечно-клеточного рака, печеночно-клеточной аденомы, рака желчного протока, хориокарциномы, сперматоцитомы, эмбриональной карциномы, опухоли Вильма, рака шейки матки, рака яичек, рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака мочевого пузыря, эпителиального рака, глиомы, астроцитомы, медуллобластомы, краниофарингиомы, эпендимомы, пинеаломы, гемангиобластомы, невриномы слухового нерва, олигодендроглиомы, менингиомы, меланомы, нейробластомы, ретинобластомы, лейкоза, лимфомы, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема и болезни тяжелых цепей;
вирусных заболеваний, где вирусный патоген выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (ИЗУ-Ц вирус простого герпеса II типа (НЗУ-П), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (ЯЗУ), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (НГУ-Σ) и вирус иммунодефицита человека II типа (НГУ-П); для иммуносупрессии в трансплантантах; заболеваний, индуцированных воспалением, таких как ревматоидний артрит, астма, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красная волчанка, псориаз и воспалительное заболевание кишечника; фиброзно-кистозной дегенерации; заболеваний, связанных с ангиогенезом, таких как, например, диабетическая ретинопатия, гемангиома, эндометриоз, опухолевый ангиогенез; инфекционных заболеваний; аутоиммунных заболеваний; ишемии; стимуляции регенерации нервов; фиброгенетических заболеваний, таких как, например, склеродерма, болезнь Вагнера, системная волчанка, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких.
Соединения в соответствии с изобретением могут ингибировать, в частности, рост злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастаз и поэтому пригодны для лечения опухолей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, и для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, таких как, например, почесуха, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера.
Изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения заболеваний центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и кахексии.
В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для модуляции НЗР90, где модуляция биологической активности НЗР90 вызывает иммунную реакцию у особи, транспортирование белка из эндоплазматического ретикулума, восстановление после гипоксического/аноксического стресса, восстановление после недостаточного питания, восстановление после теплового стресса, или их комбинации, и/или где заболевание представляет собой тип злокачественного новообразования, инфекционное заболевание, расстройство, связанное с нарушенным транспортом белка из эндоплазматического ретикулума, расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, или их комбинации, где расстройство, связанное с ишемией/реперфузией, представляет собой последствие остановки сердца, асистолию и отсроченную аритмию желудочков, операцию на сердце, операцию сердечно-легочного шунтирования, пересадку органа, травму спинного мозга, травму головы, удар, тромбоэмболический удар, геморрагический удар, спазм сосудов головного мозга, гипотонию, гипогликемию, эпилептическое состояние, эпилептический припадок, тревогу, шизофрению, нейродегенеративное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз (ЛЬ8) или неонатальный стресс.
В дальнейшем варианте осуществления изобретение также относится к применению соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения ишемии вследствие остановки сердца, асистолии и отсроченной аритмии желудочков, операции на сердце, операции сердечно-легочного шунтирования, пересадки органа, травмы спинного мозга, травмы головы, удара, тромбоэмболического удара, геморрагического удара, спазма сосудов головного мозга, гипотонии, гипогликемии, эпилептического состояния, эпилептического припадка, тревоги, шизофрении, нейродегенеративного расстройства, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, бокового амиотрофического склероза (ЛЬ8) или неонатального стресса.
Способ тестирования для определения действия ингибиторов Н8Р90
Связывание гельданамицина или 17-аллиламино-17-деметоксигельданамицина (17ЛЛС) с НЗР90 и его конкурентное ингибирование можно использовать для определения ингибирующего действия соединений в соответствии с изобретением (Саггегак и др., 2003, СЫ0515 и др., 2002).
В конкретном случае используют тест связывания радиоактивно меченого лиганда на фильтре. Радиоактивно меченый лиганд, используемый в этом тесте, представляет собой меченный тритием
- 21 015094
17-аллиламиногельданамицин, [3Н]17ААС. Этот тест связывания на фильтре обеспечивает целевой поиск ингибиторов, которые интерферируют с АТФ-связывающим сайтом.
Материалы
Рекомбинантный НЗР90а человека (экспрессируемый Е. сой, чистота 95%); [3Н]17ААС (17-аллиламиногельданамицин), [аллиламино-2,3-3Н].
Удельная активность: 1,11 χ 1012 Бк/ммоль (Могауек, МТ-1717);
НЕРЕЗ фильтрующий буфер (50 мМ НЕРЕЗ, рН 7,0; 5 мМ МдС12, БСА 0,01%) МиШксгееп ЕВ (1 мкм) фильтровальный планшет (М1Шроге, МАΕВNΟВ 50).
Способ
Сначала микротитровальные фильтровальные планшеты на 96 лунок орошали и покрывали 0,1% полиэтиленимином.
Исследование осуществляли в следующих условиях: температура реакции 22°С время реакции: 30 мин, встряхивание при 800 об/мин тестируемый объем: 50 мкл конечные концентрации:
мМ НЕРЕЗ НС1, рН 7,0; 5 мМ МдС12, 0,01% (мас./об.) БСА НЗР90: 1,5 мкг/исследование [3Н]17ААС:0,08 мкМ
После окончания реакции супернатант в фильтровальном планшете удаляли путем отсасывания с помощью вакуумной установки (МиШксгееп ЗерагаБоп 8у51ет, М1Шроге) и фильтр промывали два раза. Затем фильтровальные планшеты измеряли на бета-счетчике (М1сгоЬе1а, Аа11ас) со сцинтиллятором (М1сгоксш! 20, Раскагб).
% Контроля определяли на основе значений импульсы в минуту и из них рассчитывали 1С50 значения соединения.
Результаты тестирования
Ингибирование НЗР90 соединениями в соответствии с изобретением
Соединение формулы 1
АГ
Аб
Аба
А6Ь
А9
“А12
А15
А18а
А24
А27
“А5Г
А57
А57а
|с50’
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
- 22 015094
Соединение формулы 1
А57Ь
А58”
А58а
А58Ь
А58с
А59а
А59Ь
А62а
“А62Ь
А62с
А116а
“АИбЬ
”А116с
А1166
Ю»
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
А
В
А
1С50: 10 нМ-1 мкМ = А мкМ-10 мкМ = В >10мкМ = С
При указании выше и ниже вся температура приведена в градусах Цельсия (°С). В нижеприведенных примерах обычная обработка обозначает, что, при необходимости, добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10 в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и продукт очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Κί значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
Условия ЖХ-МС
НР 1100 серии Не\\'1е11 Раскагб 8у§!ет, имеющие следующие характеристики: источник ионов: электрораспыление (положительный режим); сканирование: 100-1000 т/е; напряжение фрагментации: 60 В; температура газа: 300°С, ΌΑΌ: 220 нм.
Скорость потока: 2,4 мл/мин. Используемый разделитель уменьшал скорость потока для МС до 0,75 мл/мин, после ΌΑΌ.
Колонка: С11гото1б11 ЗреебКОИ КР-18е 50-4.6. Растворитель: Ь1Сйго5о1у качества от Мегск КСаА. Растворитель А: Н2О (0,01% ТФУ).
Растворитель В: ΑСN (0,008% ТФУ).
Градиент:
20% В 100% В: от 0 до 2,8 мин.
100% В: от 2,8 до 3,3 мин.
100% В 20% В: от 3,3 до 4 мин.
Время удерживания Κι или К (мин) и М+Н+ данные ММ, указанные в последующих примерах, представляли собой измеренные результаты ЖХ-МС анализов.
Пример 1. Получение 5-[2,4-дигидрокси-5-(№бензил-№метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазола (А1).
1.1. 80 г 5-бром-2,4-дигидроксибензойной кислоты вначале вносили в 1 л метанола, добавляли 8 мл серной кислоты и смесь кипятили в течение 16 ч. Растворитель удаляли, остаток ресуспендировали в МТВ простом эфире и раствор подвергали обычной обработке, получая 80 г метил 5-бром-2,4дигидроксибензоата.
1.2. 92,6 г карбоната калия добавляли к раствору 80 г метил 5-бром-2,4-дигидроксибензоата в 1 л ацетонитрила и по каплям добавляли 77 мл бензилбромида. Смесь нагревали в течение 3 ч и охлаждали, растворитель удаляли и остаток подвергали обычной обработке, получая 150 г метил 5-бром-2,4дибензилоксибензоата (неочищенный продукт).
1.3. 800 мл 2н. №ЮН добавляли к раствору 150 г метил 5-бром-2,4-дибензилоксибензоата в 500 мл ТГФ и смесь перемешивали при 50° в течение 2 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Красную щелочную фазу отделяли и охлаждали, по каплям добавляли конц. соляную кислоту до рН 2-3. Осажденный продукт отделяли и высушивали, получая 132 г 5-бром-2,4дибензилоксибензойной кислоты.
1.4. 9 г 5-бром-2,4-дибензилоксибензойной кислоты, 40 мл тионилхлорида и 1 каплю ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Тионилхлорид удаляли и остаток два раза обраба- 23 015094 тывали дихлорметаном, получая 9,4 г 5-бром-2,4-дибензилоксибензоилхлорида, который обрабатывали непосредственно на следующей стадии.
1.5. Раствор 4,5 г 5-бром-2,4-дибензилоксибензоилхлорида в 6 мл дихлорметана по каплям добавляли при охлаждении на льду к раствору 1,126 мл о-толуидина и 1,211 мл пиридина в 40 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч и подвергали обычной обработке, получая 3 г 5-бром-2,4-дибензилокси-Ы-о-толилбензамида.
1.6. 1,5 г РС15 добавляли в атмосфере аргона к раствору 3 г 5-бром-2,4-дибензилокси-Ы-о-толилбензамидина в 30 мл толуола и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель отгоняли, остаток растворяли в 50 мл ТГФ и по каплям добавляли 70 мл 1 М раствора гидразина в ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. При осуществлении обычной обработки получали №(2-метилфенил)-3бром-4,6-дибензилоксибензамид гидразон.
1.7. Раствор 30,98 г №(2-метилфенил)-3-бром-4,6-дибензилоксибензамид гидразона в 200 мл ТГФ медленно добавляли при 45-50° к раствору 11,67 г 1,1-карбонилдиимидазола в 1 л ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, растворитель удаляли и остаток подвергали обычной обработке, получая 26 г 5-(2,4-дибензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4триазола, КГ 2,25.
1.8. Реакцию осуществляли в автоклаве при 100°/4-8 бар/5 ч: 7,3 г 5-(2,4-дибензилокси-5-бромфенил)-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазола, 150 мл метанола, 0,3 л оксида углерода, 150 мг [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11), 2 г триэтиламина и 10 мл толуола.
При осуществлении обычной обработки получали смесь трех соединений, два имеют молекулярный вес монобензилового эфира и дибензилового эфира
Смесь продуктов использовали непосредственно в расщеплении сложного эфира.
1.9. При осуществлении взаимодействия полученного в 1.8 сложного эфира с 2н. №1ОН в метаноле/ТГФ в стандартных условиях с последующей обычной обработкой получали смесь
1.10. Раствор 3,045 г карбоновых кислот, полученных в 1.9, в 100 мл ТГФ охлаждали и добавляли 1,319 мл 4-метилморфолина и 2,119 г тетрафторбората О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония (ТВТИ). Смесь перемешивали в течение 1 ч, добавляли 0,878 мл Ν-бензилметиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 16 ч. ТГФ отделяли и смесь подвергали обычной обработке, получая смесь
1.11 3,6 г амидов, полученных в 1.10, в 36 мл ТГФ гидрировали в стандартных условиях в присутствии 1,8 г оГ Рй/С (5%). После этого катализатор отделяли и смесь подвергали обычной обработке, по
- 24 015094 лучая 915 мг 5-[2,4-дигидрокси-5-(№бензил-Ы-метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазола, ММ 431,5
НО
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [ч., на млн.] 11,91 (8, 1Н), 10,18 (δ, 1Н), 9,96 (δ, 1Н), 7,40-7,21 (т, 8Н), 7,02 (Ь, 2Н), 6,30 (δ, 1Н), 4,51 (δ, 2Н), 2,51 (8, 3Н), 2,14 (8, 3Н).
Следующие соединения получали аналогично:
№ соединения Структура / Название мм
А2 НО 545,6
- 25 015094
АЗ 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Ь1метиламинокарбонип)фенил]-4-фенил-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ρ ρ но г/ 'ы^ОН 417,4
А4 5-[2,4-Д игидрокси-5-(М-бензил-М- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ОН л=\ /° но—4 /) \ он сг 451,9
А5 5-[2,4-Д игидрокси-5-(М-бензил-Г1- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 435,4
А6 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1М-(2-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол ОН он / 461,5
- 26 015094
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бв) δ [част, на млн.] 11,89 (8, 1Н), 10,16 (8, 1Н), 9,92 (э, 1Н), 7,31-6,92 (т, 9Н), 6,27 (8, 1Н), 4,12 (8, 2Н>, 3,78 (8, ЗН), 2,71 (з, ЗН), 2,11 (8, ЗН)
Аба” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(3-мето1<сибензил)-Ь1метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси~4Н-1,2,4-триазол 461,5
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,89 (з, 1Н), 10,18 (з, 1Н), 9,94 (з, 1Н), 7,23 (Ш, ЗН), 7,06-6,82 (ш, 6Н), 6,29 (э, 1Н), 4,19 <8, 2Н), 3,74 (в, ЗН), 2,68(3, ЗН), 2,12(5, ЗН)
А6Ь 5-{2,4-Дигмдрокси-5-[Ы-(4-метоксибензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 461,5
А7 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(2-метоксибензил)-Мметиламино карбон ил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гцдрокси-4Н-1,2,4-триазол 481,9
Αδ” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 465,5
А9 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 449,5
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,89 (з, 1Н), 10,18 (е, 1Н), 9,95 (8, 1Н), 7,34 (бб, 1Н), 7,30-7,05 (т, 7Н), 6,98 (з, 1Н), 6,28 (з, 1Н), 4,54 (з, 2Н), 2,71 (з, ЗН), 2,13(8, ЗН)
А10” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-(4метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,9
А11 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 453,4
- 27 015094
А12 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Е[-(4-фторбензил)-Нметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гцдрокси-4Н-1,2,4-триазол 449,5
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част. на млн.] 11,90 (β, 1Н), 10,16 (е, 1Н), 9,95 (в, 1Н), 7,40-7,21 (т, 7Н), 7,02 (Ь, 2Н), 6,28 (ε, 1Н), 4,47 (а, 2Н), 2,47 (а, ЗН), 2,13(8, ЗН)
А13” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,9
А14 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1\1-(4-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 453,4
А15 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-фторбензил)-Нметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 449,5
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,89 (а, 1Н), 10,20 (а, 1Н), 9,95 (а, 1Н), 7,40 (ей, 1Н), 7,25-7,00 (т, 8Н), 6,29 (8, 1Н), 4,54 (8, 2Н), 2,69 (в, ЗН), 2,13(8, ЗН)
А16 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,9
А17 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-1Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 453,4
А18 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 445,5
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,87 (в, 1Н), 10,17 (8, 1Н), 9,96 (8, 1Н), 7,33-6,90 (т, 9Н), 6,28 (з, 1Н), 4,45 (8, 2Н), 2,67 (з, ЗН), 2,31 (а, ЗН), 2,13(8, ЗН)
- 28 015094
А18а 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метил бензил )-Ν- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-металфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 445,5
А19 542,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 465,9
А20 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 449,5
А2Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метил фенил )3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 445,5
”А22 5-{214-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 465,9
А23 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 449,5
А24 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Я-1,2,4-триазол 465,9
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОчк) δ [част, на млн.] 11,92 (з, 1Н), 10,20 (8, 1Н), 9,95 (5,1Н), 7,41-7,06 (т, 8Н), 7,00 (з, 1Н). 6,30 (з, 1Н), 4,54 (з, 2Н), 2,69 (з, ЗН), 2,13(3, ЗН)
А25 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 486,3
А26 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,9
- 29 015094
А27 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-хлорбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 465,9
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,89 (а, 1Н), 10,22 (а, 1Н), 9,96 (а, 1Н), 7,43-7,07 (гл, 8Н), 7,00 (5, 1Н), 6,29 (8, 1Н), 4,65 (а, 2Н), 2,73 (а, ЗН), 2,13(8, ЗН)
А28 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлорбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 486,3
А29 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(2-хлорбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,9
АЗО 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-2-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ОН /=( /° но-4 # \ ОН / 432,5
А31“ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридин-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 452,9
А32 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-2-илметил)-Мметилам инокарбон ил]фенил}-4-(2-фторфен ил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 436,4
АЗЗ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-3-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 432,5
- 30 015094
А34 5-{2,4-Дигид рокси-5-[М-(пиридин-3-илметил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 451,9
А35 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 436,4
А36 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридин-4-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-ГИДР0КСИ-4Н-1,2,4-триазол 432,5
А37 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 452,9
А38 5-{2,4-Дигид рокси-5-(Ы-(пиридин-4-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 436,4
А39 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-2илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2мети лфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ОН ,___/ р /\Д/ О но—ж // \ ~ ь Ν::^/ Ж__// он / 448,5
А40 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-2илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2- хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 468,9
А41 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[М-( 1 -оксипиридин-2илметип)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-три азол 452,4
- 31 015094
А42 5-{2,4-Дигидрокси-5-[И-(1-оксипиридин-3илметил)-М-метиламинокарбонил)фенил )-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 448,5
А43 5-(2,4-Д и гидрокси-5-[Ы-(1 -оксипиридин-3илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 468,9
А44” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2- фторфенил)-3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол 452,4
АДб 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(1-оксипиридин-4илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гид рокси-4Н-1,2,4-триазол 448,5
А46 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-4илметил)-Ы-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси4Н-1,2,4-триазол 468,9
А47 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(1-оксипиридин-4илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 452,4
А48 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-М- метиламинокарбонил]фенил}4-(2-метилфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 483,9
А49 5-{2,4-Дигмдрокси-5-[Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидроксиЛ/7-1,2,4-триазол 504,3
А50 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлор-6-фторбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 487,9
А51 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-хлор-6-метоксибензил)М-метиламинокарбонил]фенил}4-(2мети лфен ил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 495,9
- 32 015094
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част. на млн.] 11,89 (8, 1Н), 10,27(3, 1Н), 9,95 (з, 1Н), 7,30 <сМ, 1Н), 7,23-7,01 (т, 6Н), 6,99 (в, 1Н), 6,30 (з, 1Н), 4,49 (в, 2Н), 2,74(8, ЗН), 2,13(8, ЗН)
А52 542,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-хлор-6-метоксибензил)- И-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)- З-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 516,4
А53 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метокси бензил)Ν-метилами нокарбонил]фен ил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 499,9
Ά54 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-фтор-6метоксибензил)-Ы-метиламинокарбонил]фенил}4-(2-метилфенил)-3-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 479,5
А55 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6- метоксибензил)-Ы-метиламинокарбонил]фенил}- 4-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 499,9
А56 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6- метоксибензил)-М-метиламинокарбонип]фенил}- 4-(2-фторфенил)-3-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 483,4
А57 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)З-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 421,4
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,92 (з, 1Н), 10,13 (з, 1 Н>, 9,97 (з, 1Н), 7,62 (з, 1Н), 7,27-6,97 (т, 6Н), 6,44 (з, 1Н), 6,29 (з, 1Н), 4,45 (8, 2Н>, 2,75 (8, ЗН), 2,15 (8, ЗН)
”А57а 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-фенил-3гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 407,4
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,95 (8, 1Н), 10,16 (в, 1Н), 9,93 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,33-7,25 (т, ЗН), 7,15-7,13 (т, 2Н), 7,04 (8, 1Н), 6,41 (ай, 1Н), 6,29 (8, 1Н), 6,26 (Ьз, 1Н), 4,45 (05, 2Н), 2,78 (з, ЗН)
- 33 015094
А57Ь 5-(2,4-Дигид рокси-5-[М-(фуран-2-илметил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 421,4
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ [част, на млн.] 11,90 (8, 1Н), 10,14 (β, 1Н), 9,93 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,18 (ей, 1Н). 7,08 (0, 1Н), 7,03 (з, 1Н), 7,00 (з, 1Н), 6,90 ф, 1Н), 6,41 ((, 1Н), 6,30 (8,1Н>, 6,26 (Ьз, 1Н), 4,45 (Ьз, 2Н), 2,78 (з, ЗН), 2,19 (б, ЗН)
А58 5-(2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-ил метил )-Νметиламинокарбонил]фенип}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 441,8
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,95 (в, 1Н), 10,15 (8, 1Н), 10,00 (8, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,51 (ά, 1Н), 7,41-7,32 (т, ЗН), 6,95 (8,1Н), 6,42 (с!с1, 1Н), 6,28 (8, 1Н), 6,23 (Ьз, 1Н), 4,44 (Ьз, 2Н), 2,73 (з, ЗН)
А58а 5-{2,4-Д игидрокси-5-[Ы-(фуран-2-ил метил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 441,8
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ [част, на млн.] 12,00 (8,1Н), 10,19 (з, 1Н), 9,96 (8, 1Н), 7,59 (з, 1Н), 7,36-7,32 (т, ЗН), 7,27 (з, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,10 (Ьз, 1Н), 6,40 (з, 1Н), 6,31 (8, 1Н), 6,27 (Ьз, 1Н), 4,49 (Ьз, 2Н), 2,81 (з, ЗН)
А58Ь 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3,5дихлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 476,3
’Н ЯМР {500 МГц, ДМСО-ф) б [част, на млн.] 12,07 (8, 1Н), 10,23 (δ, 1Н), 10,02 (з, 1Н), 7,59 (8,1Н), 7,55 (1, 1Н), 7,24 (ΰ, 2Н), 7,16 <8, 1Н), 6,40 (з, 1Н), 6,33 (з, 1Н), 6,28 (Ьз, 1Н), 4,50 (Ьз, 2Н), 2,82 (8, ЗН)
А58с 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ь1метиламинокарбонил]фенил)-4-(4-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 441,8
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ск) δ [част, на млн.] 11,97 (8, 1Н), 10,20 (в, 1Н), 9,92 (з, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,39 (ά, 2Н), 7,17 (6, 2Н), 7,09 (з, 1Н), 6,42 (1, 1Н), 6,30 (з, 1Н), 6,27 (Ьз, 1Н), 4,47 (Ь8, 2Н), 2,80 (з, ЗН)
- 34 015094
А59 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 425,4
А59а“ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1Ч-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 425,4
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ [част. на млн.] 11,99(8,1Н), 10,20(8, 1Н), 9,96 (δ, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,35 (άά, 1Н), 7,14 (6ц, 1Н), 7,10 (8, 1Н), 7,06 (сП, 1Н), 6,97 (άά, 1Н), 6,41 (ί, 1Н), 6,39 (δ, 1Н), 6,27 (Ьэ, 1Н), 4,48 (Ье, 2Н), 2,80 (8, ЗН)
А59Ь 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-этил фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 435,5
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,90 (э, 1Н), 10,14 (8,1Н). 9,91 (в, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,22 (ί, 1Н), 7,10 (8,1Н), 7,04 (в, 1Н), 7,00 (с!, 1Н), 6,94 (з, 1Н), 6,41 (ί, 1Н), 6,31 (в, 1Н), 6,26 (Ье, 1Н), 4,45 (Ьв, 2Н), 2,77 (в, ЗН), 2,45 (д, 2Н), 1,00 (1, ЗН)
А60 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метил фенил )3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 421,4
А6Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-3-илметил)-Мметипаминокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 441,8
А62 5-{2,4-Дигидрокси-5-[И-(фуран-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 425,4
А62а 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(тиофен-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 437,5
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-Οβ) δ [част, на млн.] 11,90 (в, 1Н), 10,15 (з, 1Н), 9,97 (з, 1Н), 7,46 (φ 1Н), 7,26-6,96 (т, 7Н), 6,28 (в, 1Н), 4,62 (Ье, 2Н), 2,71 (в, ЗН), 2,14(8, ЗН)
- 35 015094
А62Ь 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3метоксифенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 437,4
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,91 (а, 1Н), 10,15 (8, 1Н), 9,95 (5, 1Н), 7,59 (з, 1Н), 7,21 (ί, 1Н), 7,05 (з, 1Н), 6,84 (б, 1 Н>, 6,74 (з, 1Н), 6,72 (в, 1Н), 6,40 (1,1Н), 6,32 (з, 1Н), 6,25 (Ьз, 1Н), 4,53 (Ьб, 2Н), 3,62 (8, ЗН), 2,78 (8, ЗН)
Абгс 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-этилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 435,5
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-бв) δ [част, на млн.] 11,91 (8. 1Н). 10,14 (з, 1Н), 10,00 (8, 1Н), 7,61 (ε, 1Н), 7,29 (б, 1Н), 7,11 (гт», 1Н). 7,06 (сГ, 1Н), 6,90 (8, 1Н), 6,42 (1, 1Н), 6,29 (з, 1Н), 6,22 (Ьз, 1Н), 4,41 (Ьз, 2Н), 2,70 (8, ЗН), 2,44 (ς, 2Н), 1,05 (1, 2Н)
А63 СО- Ζ ϊ ϊΛ Όη 518,6
А64 'он 539,0
- 36 015094
А65 ζχ Д °ΡιΡ 522,5
А66 '.ΑΧ α> Η ϊ Ρν 0 гчΝ ΗΟ'-Α^ΌΗ 504,6
А67 α> „νρ нА^Д·^ 525,0
А68 Οαη оРг4 508,5
А69 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-аминоэтоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 490,5
А70 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминоэтоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 510,9
- 37 015094
А71 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминоэтоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 494,5
А72 5-{2,4-Дигид рокси-5-[М-(2-гидроксиэтоксибензил )Ы-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2метил фенил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 491,5
А73” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[£1-(2-гидроксиэтоксибензил)- Ν-метиламинокарбон ил]фенил}-4-(2-хлорфен ил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 511,9
А74 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Г1-(2-гидроксиэтоксибензил )М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 495,5
А75 / ΟζΤ нсААон 532,6
А76” /Гг НО'^^^ОН 553,0
' А77 /Гт 536,6
- 38 015094
А81
504,5
524,9
508,5
5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2- 434,5 илметил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
А82”
5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2- 454,9 илметил)-И-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
- 39 015094
А83 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2илметил)-Ы-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 438,4
А84 542,4-Дигидрокси-5-[Ы-(изоксазол-3-илметил)-Ь1метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1 ,2,4-триазол 422,4
А85 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 442,8
А86 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-Ыметиламинокарбон ил]фен ил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 426,4
А87 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридазин-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метил фенил )3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 433,4
А88 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридазин-3-илметил)-Нметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 453,9
А89 5-{2,4-Дигидрокси-5-[К1-(пиридазин-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2“фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 437,4
А90 5-{2,4-Дигидрокси~5-[Ы-(пиразин-2-илметил)-Мметипаминокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 433,4
А9Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(пиразин-2-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 453,9
Α92 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиразин-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 437,4
- 40 015094
А93 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-аминокарбонил-5хлорбензил)-Н-метипаминокарбонил]фенил}-4(2-метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 508,9
А94 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминокарбонил-5хлорбензил )-1Ч-метилам инокарбон ил]фенил}-4(2-хлорфенил)-3-гидрокси~4Н-1,2,4-триазол 529,4
А95” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(2-аминокарбонил-5хлорбензил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4- (2-фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 512,9
А96 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[3-(2метиламиноэтокси)бензил]-Мметилами нокарбон и л}фенил)-4-(2-метилфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 504,6
т ϊΑ
А97 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Н-[3-(2- метиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 525,0
А98 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[3-(2метиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 508,5
Ά99 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 491,5
- 41 015094
А100 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлор фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 511,9
А101 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 495,5
А102 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2“ цианоэтокси)бенэил]-Ыметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-метилфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 500,5
А103 5-(2,4-Дигидрокси-5-(Ы-[2-(2цианоэтокси)бензил]-Мметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-хлорфенил азгидроксиде/-! ,2,4-триазол 520,9
А104 5-(2,4-ДигидрОкси-5-{М-[2-(2цианоэтокси)бензил]-Мметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-фторфенил)З-гидроксиДН-1,2,4-триазол 504,5
’Ά105 5-{2,4-Дигид рокси-5-[1М-(4-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2метиламинометилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4триазол 478,5
Α106 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(3аминометилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 464,5
'Ά107 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Мметиламино карбонил )фенил]-4-(2-цианофенил)З-гидроксиДН-1,2,4-триазол 442,4
Α108 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-М- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-этилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 445,5
- 42 015094
А109 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(бензо-1,4-диоксан-5-ил)М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 0Ν ΗΟ^'^'ΌΗ 489,5
'Ά110 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-изопропилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 494,0
А111 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминометилбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 480,9
А112 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2- метиламинометил бензил )-Ν- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3- гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 495,0
А113 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2- метоксиэтокси)бензил]-Мметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 525,0
А114 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2изопропиламинометилбензил)-Нметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 502,6
А115” 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Ыметиламинокарбонил)фенил]-4-[4-(3цианопропокси)фенил]-3-гидрокси-4Н-1,2,4триазол 500,5
- 43 015094
А116 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1Ч-(2-аминометил бензил )-Ν- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 464,5
А116а 5-[2-Гидрокси-4-метокси-5-(М-бензил-Нметиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 445,5
1НЯМР (500 МГц, ДМСО-ае) 6 [част, на млн.] 11,94(8,1Н), 10,20(5,1Н), 7,42- 6,77 (гл, ЮН), 6,42 (8, 1Н), 4,60 (δ, 2Н), 3,72 (в, ЗН), 2,80 (в, ЗН), 2,15 (в, ЗН)
А116Ь 2,4-Дигцдрокси-М-метил-5-(5-оксо-4-о-толил-4,5- дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-З-ил )-й-(2-пириди н-3и лбензил)бензам ид — N о)=/ НО 508,5
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе) б [част, на млн.] 11,98 (8, 1Н), 10,16 (8, 1Н), 9,94 (8, 1Н), 8,61 (в, 1Н), 7,81-6,98 (т, 11Н), 6,90 (в, 1Н), 6,26 (в, 1Н), 4,52 (в, 2Н), 2,57 (8, ЗН), 2,11 (5, ЗН)
А116с” 2,4-Дигидрокси-Ы-метил-ЩЗ-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]-5-(5-оксо-4-о-толил-4,5-дигидро1Н-1,2,4-триазол-3-ил)бензамид А? йА 1 О 560,6
’Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ [част, на млн.] 11,90 (в, 1Н), 10,20 (в, 1Н), 9,96 (8, 1Н), 8,16 (8, 1Н), 7,25-6,72 (т, 8Н), 6,28 (8, 1Н), 4,48 (8, 2Н), 4,06 (1, 2Н), 3,57 (ί, 4Н), 2,73 (8, ЗН), 2,68 (1, 4Н), 2,46 (1, 2Н), 2,13 (з, ЗН)
А1166 2,4-Д и гидрокси-М-метил-5-(5-оксо-4-о-тол и л-4,5дигидро-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-(3-пиримидин5-илбензил)бензамид он 509,5
А117 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-аминометилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 460,5
- 44 015094
Пример 2. Получение 5-[2,4-дигидрокси-5-(№пропил-№метилсульфамоил)фенил]-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазола (А117а).
2.1. 1 мл конц. серной кислоты добавляли к раствору 100 г 2,4-диметоксибензойной кислоты в 500 мл метанола и смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 14 ч. Смесь охлаждали, растворитель удаляли, остаток растворяли в 1 л МТВ, раствор три раза промывали каждый раз с помощью 200 мл воды, высушивали и растворитель удаляли, получая 105,5 г метил 2,4-диметоксибензоата.
2.2. 93,9 г метил 2,4-диметоксибензоата медленно добавляли при максимальной температуре 5° к 128 мл хлорсульфоновой кислоты, охлажденной до -5°. Смесь перемешивали при 0° в течение 1,5 ч и при комнатной температуре в течение 14 ч. Партию выливали на лед, белый осадок отделяли и промывали литром воды (= хлорид сульфоновой кислоты). Значение рН доводили приблизительно до 2 с помощью карбоната калия и затем осажденное вещество отделяли (=К соль сульфоновой кислоты). Два кристаллизата высушивали, получая 24,8 г
и 134,3 г
2.3. 300 мл фосфорилхлорида добавляли к 134,3 г калиевой соли, полученной в 2.2, и смесь перемешивали при 110° в течение 1 ч. РОС13, удаляли. Остаток перемешивали с 500 г льда в течение 1 ч. Цельную смесь отфильтровывали через стеклянную фритту с отсасыванием. Осадок на фильтре промывали водой, получая 122 г смеси 78,4%
2.4. 122 г смеси продуктов, полученной в 2.3, добавляли при перемешивании и охлаждении к раствору 42 мл метилпропиламина и 115 мл триэтиламина в 500 мл ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 14 ч. При осуществлении обычной обработки получали 104 г смеси 84,4%
- 45 015094
2.5. Для удаления остаточной влажности смесь продуктов из 2.4 обрабатывали 500 мл толуола. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли трибромид бора при охлаждении и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Для разложения ВВг3 добавляли ацетонитрил/воду при охлаждении. Осажденную борную кислоту отделяли. Фильтрат подвергали обычной обработке и после кристаллизации из толуола получали соединение 2,4-дигидрокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензой- ную кислоту
2.6. При эстерификации 2,4-дигидрокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензойной кислоты в метаноле с катализом с помощью серной кислоты в стандартных условиях получали соединение метил 2,4-дигидрокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензоат.
2.7. 71,25 г карбоната калия добавляли к раствору 75 г метил 2,4-дигидрокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензоата в 800 мл ацетонитрила. После этого по каплям добавляли 60 мл бензилбромида. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и подвергали обычной обработке. Согласно ВЭЖХ получали 113 г метил 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензоата.
2.8. 113 г метил 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензоата растворяли в 300 мл метанола и 300 мл ТГФ, добавляли 600 мл 2н. №ЮН и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Часть растворителя удаляли и смесь нейтрализовали с помощью разведенной НС1 при охлаждении на льду. Осажденный продукт отделяли и высушивали, получая 2,4-дибензилокси-5-(№ метил-№пропилсульфамоил)бензойной кислоты в количественном выходе.
2.9. При осуществлении реакции 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензойной кислоты с тионилхлоридом получали соединение 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензоилхлорид.
2.10. При осуществлении реакции 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)бензоилхлорида с 2-хлоранилином получали соединение 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)-№ (2-хлорфенил)бензамид.
2.11. При осуществлении реакции 2,4-дибензилокси-5-(№метил-№пропилсульфамоил)-№(2-хлорфенил)бензамида с гидразином получали соединение
2.12. При его циклизации получали соединение 5-[2,4-дибензилокси-5-(№пропил-№метилсульфамоил)фенил]-4-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол и при удалении его бензильных групп путем каталитического гидрирования получали соединение 5-[2,4-дигидрокси-5-(№пропил-№метилсульфамоил)фенил]-4-(2-хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол (А117а), ММ 439,9.
- 46 015094
Следующие соединения получали аналогично:
А118” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Мметилам иносул ьфон ил]фен ил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Ро Ρν 497,5
А119 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-метоксибензил)-Ыметил а м и носул ьфон ил]фенил}-4-(2-хлорфен ил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 518,0
А120 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 501,5
А121 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 485,5
А122 5-{2,4-Дмгидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенип)-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 505,9
А123 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 489,5
А124 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(4-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 485,5
А125 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 505,9
А126 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Мметил ам и носул ьфонил]фенил)-4-(2-фторфен и л)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 489,5
- 47 015094
“А127 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[Ы-(3-фторбензи л )-Ν метила ми носул ьфонилфен и л}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 485,5
А 128 5-{2,4-Дип/1Дрокси-5-[М-(3-фторбензил)-1Ф метиламиносульфонил фенил }-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 505,9
А129 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фтор фенил )3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 489,5
А130 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Мметиламиносул ьфонилфен ил}-4-(2метилфен ил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 481,5
Α13Γ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Мметиламиносульфонил фенил }-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 502,0
А132 5-{2,4-Дигцдрокси-5-[Ы-(3-метилбензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 485,5
А133 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 481,5
А134 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Мметиламиносульфонил фенил }-4-(2-хлорфенил )З-гцдрокси-4/7-1,2,4-триазол 502,0
А135 5-{2,4-Дигидрокси-5~[1\1-(4-метил бензил )-Νмети ламиносул ьфон ил фен ил}-4-(2-фторфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 485,5
А136 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметиламиносульфонилфенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 502,0
А137 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметиламиносульфонил фенил }-4-(2-хлорфенил )3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 522,4
- 48 015094
А138 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(3-хлорбензил)-Мметилам и носул ьфонил]фен ил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 505,9
А139'' 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлорбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 502,0
А140 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-хлорбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 522,4
’Ά141 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлорбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 505,9
Α142 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфен ил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 468,5
Α143 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-2-илметил)-М- м^ти пяиии ηρ.νπ кФлии п1Ни=м и γΛ-4-/9-υπ лп<+и=ни π V ........Т —— .Д^^' ”” .д . Г 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 488,9
Α144 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пирцдин-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 472,5
Α145 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-3-илметил)-Иметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 468,5
Α146 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридин-3-ил метил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2'хлоРФенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 488,9
Α147 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(лиридин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол 472,5
Α148 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1М-( пир иди н-4-ил метил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 468,5
- 49 015094
А149 5Ц2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-к1метиламиносульфонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 488,9
”Α150 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-Мметил а м и носул ьфонил]фенил)-4-(2-фторфен ил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 472,5
Α151 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(1-оксипиридин-2илметил)-М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гцдрокси-4/-А1,2,4-триазол 484,5
Α152 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-2ил метил )-М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2хлорфен ил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 504,9
Α153 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-2илметил)-Ы-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2фторфен ил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 488,5
Α154 5Д2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(1-О1<сипиридин-3- илметил)-Ы-метиламино сульфонил ]фенил)-4-(2- метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 484,5
Α155 5-(2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3ипметил)-И-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 504,9
Α156 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3илметил)-Ы-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 488,5
Α157 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-4ил метил )-Ν-μθτηπ ам иносул ьфонил]фен ил}-4-(2метилфенил)-3-гид рокси-4Н-1,2,4-триазол 484,5
Α158 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-4илметил)-М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 504,9
Α159 5-{2,4-Дигид ροκοΗ-5-[Ν-( 1 -окси пиридин-4илметил)-М-метиламиносульфонил]фенил )-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 488,5
- 50 015094
А160 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлор-6-фторбензил)-Мметила миносул ьфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 520,0
А16Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 540,4
А162 5-{2,4~Дигидрокси-5-[М-(2-хлор-6-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 523,9
А163 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфен ил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 532,0
Α164 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол 552,4
А165 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)- №-метиламиносипьтЬонил1сЬенил1-4-(2...... а ' Т ’ ’· ' 'а ι ” Ά · 5 фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 535,9
А166 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6метоксибензил)-Мметиламиносул ьфон ил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 515,5
А167 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6- метоксибензил)-М- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 535,9
А168 5-{2,4-Дигидрокси-5-1М-(3-фтор-6метоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 519,5
А169 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2,3-диметоксибензил)-Ыметил а миносул ьфонил]фен ил}-4-(2метилфен ил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 527,6
- 51 015094
А170 5Д2,4-Дигид рокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 548,0
Α17Γ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-1х1метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 531,5
А172 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол 457,5
А173 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 477,9
А174 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 461,4
*'А175 542,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-3- ил метил )-Νметиламиносульфонил)фенил )-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 457,5
А176 5-{2|4-Дигидрокси-5-[М-{фуран-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 477,9
А177 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 461,4
А178 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2диметиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил)фенил)-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 554,6
А179” 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[2-(2диметиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил)фенил)-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол 575,1
- 52 015094
А180 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-{2диметиламиноэтокси)бензил]-Ыметил аминосул ьфон ил}фен и л)-4-(2-фторфенил)- З-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 558,6
Α18Γ 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2метиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2метип фен ил)-3-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 540,6
Ά182 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2метиламиноэтокси)бензил]-Ыметил ам иносул ьфон ил}фен ил )-4-(2-хп орфен ил)- 3-гид рокси-4/4-1,2,4-триазол 561,0
Α183 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2метиламиноэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)- З-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 544,6
Α184 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2аминоэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 526,6
Α185 5-(2,4-Д и гидрокси-5-{Ы-[2-(2ам иноэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)- З-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 547,0
Α186 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2аминоэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)З-гидрокси-4/4-1,2,4-триазол 530,5
Α187 5-(2,4-Дигидрокси-5-{1Ч-[2-(2гидроксиэтокси)бензил]-Мметил а ми носул ьфонил}фен ил )-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 527,6
- 53 015094
А188 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2- гидроксиэтокси)бензил]-1Ч- метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 548,0
А189 5-(2,4-Д и гидрокси-5-{И-[2-(2- гидроксиэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 531,5
А190 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2изопропиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил )-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 568,7
А191 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[2-(2изопропиламиноэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2~хлорфенил)3-гидрокси-4/+1,2,4-триазол 589,1
”А192 5-(2,4-Дигидрокси-5-{ЬЦ2-(2изопропиламиноэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 572,6
”А193 5-(2,4-Дигидрокси-5-£М-[2- (карбамоилметокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 540,6
А194 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2- (карбамоилметокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 561,0
А195 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[2- {карбамоилметокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 544,5
- 54 015094
А196 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2илметил)-Ы-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 470,5
А197 5-{2,4-Дигид рокси-5-[М-(1-метилпиррол-2илметил)-М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 490,9
А198 5-{2,4-Д игидрокси-5-[Н1-( 1 -метил п иррол-2илметил)-М-метиламиносульфонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 474,5
А199 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-К1метиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфенил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 458,5
А200 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-ил метил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфеннп)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 478,9
А20Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(изоксазол-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 462,4
Α202 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н1-(пиридазин-3-ил метил )-Νметиламиносул ьфонил]фен ил}-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,5
Α203 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридазин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 489,9
Α204 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридазин-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 473,3
Α205 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[М-(пирази н-2-илметил)-Иметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метил фенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 469,5
Α206 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиразин-2-ил метил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 489,9
- 55 015094
А207 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиразин-2-илметил)-Ы- I метиламиносульфонил ]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 473,5
А208 5-{2,4-Дигидрокси-5~[М-(2-карбамоил-5хлорбензил)-И-метиламиносульфонил]фенил}-4(2-метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 545,0
А209” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-карбамоил-5хлорбензил)-М-метиламиносульфонил]фенил}-4(2-хлорфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 565,4
А210 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-карбамоил-5хлорбензил)-М-метиламиносульфонил]фенил}-4(2-фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 548,9
А211 5-(2,4-Ди гидрокси-5-{М-[2-(2метиламиноэтокси)бензил]-Ыметил ам и носул ьфонил}фенил )-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 540,6
А212 4.-ΠΜΓΜ/ιηηΐίΓ!ΐΛ-^-/Ν-Γ9-ί2- - - г-|’ пг’·· ~ ν ’ ι.— метиламиноэтокси)бензил]-Иметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 561,0
А213 5-{2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2- метиламиноэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 544,6
А214 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метилфен ил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 527,6
А215 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-{2-хлорфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 548,0
А216 5-{2,4-Ди гидрокси-5-[Ы-(2,3-диметоксибензил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 531,5
- 56 015094
А217 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2цианоэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2метилфенил)-3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол 536,6
А218 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[2-(2цианоэтокси)бензил]-Ыметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 557,0
А219 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2цианоэтокси)бензил]-Ыметил а миносул ьфон ил}фенил)-4-(2-фторфен ил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 540,5
А220 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2метил ам инометилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4триазол 514,5
Ά221 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2ам и нометилфени л )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 500,5
А222” 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Ь1метиламиносульфонил)фенил]-4-(2цианофенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 478,5
А223 5-[2,4-Дигидрокси-5-(Ь1-бензил-Мметиламиносульфонил)фенил]-4-(2цианофенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 481,5
А224 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Мметилам и носул ьфон ил)фенил]-4-{4-[2(пиперазин-4-ил)этокси]фенил}-3-гидрокси-4Н1,2,4-триазол 581,7 ]
- 57 015094
А225 5-[2,4-Дигидрокси-5-(Г1-бензил-Мметиламиносульфонил)фенил]-4-фенил-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 453,5
А226 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Ыметиламиносульфонил)фенил]-4-(2метил фенил )-3-гидрокси-4Н-1,2,4-тр иазол 467,5
А227 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Ы- метиламиносульфонил)фенил]-4-(2-хлорфенил)- 3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол 487,9
“А228 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-М- метиламиносульфонил)фенил]-4-(2-фторфенил)- З-гидрокси-4/7-1,2,4-триазол 471,5
Нижеприведенные примеры относятся к фармацевтическим композициям.
Пример А. Флаконы для инъекций.
рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г Ыа2НРО4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливали на 6,5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизовали фильтрацией, переносили во флаконы для инъекций, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример Б. Суппозитории.
Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливали в пресс-формы и охлаждали. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример В. Раствор.
Раствор приготавливали с 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 г НаН2РО4-2Н2О, 28,48 г Ыа2НРО4· 12 Н2О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливали на 6,8, объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивали с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывали для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример Е. Драже.
Таблетки спрессовывали аналогично примеру Д и затем покрывали обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж. Капсулы.
кг активного компонента в соответствии с изобретением помещали в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример 3. Ампулы.
Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизовали фильтрацией, переносили в ампулы, лиофилизировали в стерильных условиях и запечатывали в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы I
    - 58 015094 в которой К1 представляет собой ОН, ОСН3, ОСЕ3, ОСНЕ2, ΟΒζΙ, ОАс, п-метоксибензилокси, 8Н, 8(О)тСН3, 8Ο2ΝΗ2, На1, СЕ3 или СН3,
    К2 представляет собой ΟΟΝΑ[(ΟΗ2)οΑγ], Ο0ΝΑ[(ΟΗ2)ο^!'], 8Ο2ΝΑ[(0Η2)οΑγ'] или 802ΝΑ[(ΟΗ2)ο^!'],
    К3 представляет собой Н, На1, ΟΝ, ΝΟ2, Α, ΑΠί, (С1(СНА-НеГ, СООН, СОО/Х ΟΟΟΑτ, СООНе!', Ο0ΝΗ2, ΟΟΝΗΑ, ΟΟΝΑΑ', ΟΟΝΗΑγ, ΟΟΝΑΑγ, ΟΟΝ(Αγ)2, СОХННе!', СОЧНе!')2, ΝΗ2, ΝΗΑ, ΝΗΑγ, ХННе!', ΝΑΑ', ΝΗΟΟΑ, КЛСОЛ', ХНСОХг, ХНСОНе!', ΝΗΟΟΟΑ, ХНСООХг, ХНСООНе!', ΝΗΟΟΝΗΑ, ΝΗΟΟΝΗΑτ, ΝΗΟΟΝΗΗβί', ОН, ΟΑ, ΟΑγ, ОНе!', 8Η, 8(Ο^Α, 8(Ο),ιЛг. 8(0)тНе!', 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΗΑ, 8Ο2ΝΑΑ', 8Ο2ΝΗΑγ, 8Ο2ΝΑΑγ, 8О2ЫННе!', 8Ο2ΝΑ^!', δΟ^Α-бензил, 8Ο2Ν(Αγ)2 или 8О2М(Не!')2,
    К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, На1, ΟΝ, ΝΟ2, Α, Α1Κ, (ΟΗ2)ηΑΓ, (СН2)иНе!', СООН, СОО/Х ΟΟΟΑτ, СООНе!', Ο0ΝΗ2, ΟΟΝΗΑ, ΟΟΝΑΑ', ΟΟΝΗΑγ, ΟΟΝΑΑγ, ΟΟΝ(Αγ)2, СОЖНе!', СОМ(Не!')2, ΝΗ2, ΝΗΑ, ΝΗΑγ, ΝΙII 1еН ΝΑΑ', ΝΗΟΟΑ, ΝΗΟ0ΝΗ2, ΝΑΟΟΑ', ΝΗΟ0(ΟΗ2)ηΑΓ, ΝΗΟΟ^!', ΝΗΟΟΟΑ, ΝΗΟΟΟΑτ, ЯНСООНе!', ΝΗΟΟΝΗΑ, ΝΗΟΟΝΗΑγ, ЯНСОЯННе!', ОН, ΟΑ, Ο(ΟΗ2)ο^!, 0(ΟΗ2)οΝΗ2, 0(ΟΗ2)οΟΝ, ΟΑγ, ОНе!', 8Η, 8(0)^, 8(0)^, 8(0)тНе!', 8Ο2ΝΗ2, 8Ο2ΝΗΑ, 8Ο2ΝΑΑ', 802ΝΗΑγ, 802ΝΑΑγ, 8Ο2ΝΗ^!', 802Ν(Αγ)2 или 8Ο2Ν(^!')2,
    К4 и К5 вместе также представляют собой ОСН2О, ОСН2СН2О, -СН=СН-СН=СН-, ΝΗ-ΟΗ=ΟΗ или СН=СН-МН,
    Υ представляет собой ОН или 8Н,
    А, А', каждый независимо друг от друга, представляют собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 80, 8О2, ΝΗ, ΝΕ8 и/или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е, С1, Вг и/или К7, Α1Κ или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,
    А и А' вместе также представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в которой СН2 группа может быть заменена О, 8, 80, 8О2, Ν, ΝΗ, ΝΕ8, ΝΟΟΕ8 или ΝΟΟΟΕ8,
    Α11< представляет собой алкенил, содержащий 2-6 атомов углерода,
    К7 представляет собой ΟΝ, СООК9, СОКК’К10, Ν^Έ?0, КНСОК9, Ν11С001Х или ОК9,
    К8 представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкилен, содержащий 4-10 атомов углерода, Α11< или неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 80, 8О2, ΝΗ и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е и/или С1,
    К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-3 СН2 группы могут быть заменены О, 8, 80, 8О2, ΝΗ, НМе или ΝΕ! и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е и/или С1,
    К9 и К10 вместе также представляют собой алкиленовую цепь, содержащую 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, в которой СН2 группа может быть заменена О, 8, 80, 8О2, ΝΗ, ΝΒ8, ΝΟΟΕ8 или НСООК8,
    Αγ представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых незамещен или одно-, двуили тризамещен На1, Α, ХК7, Υ, ΟΝ, фенилом, Не!, ОХНе!''', ОА, ОХК7, 8(0)^, 8(О)тХК7, Ν02, ΝΗ2, Ν^10, NК8К9, ΟΟΝΤ^10, ΟΟΝ^9, 80^^, 80^^, NК9СΟК10, NК9СΟNК9К10 и/или NК98Ο2К10,
    Αγ' представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых одно-, дву- или тризамещен На1, Α, ХК7, ХК4, Υ, ΟΝ, Αγ, Не!, ОА, ОХК7, ОХК4, 8(0^, 8(О)тХК7, 8(О)тХК4, ΝΟ2, ΝΗ2, NК9К10, Ν^9, ΟΟΝΤ^10, ΟΟΝΤ^9, 80^¾^ 80^^, NК9СΟК10, NК9СΟNК9К10 и/или NК98Ο2К10,
    Не! представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двуили тризамещен На1, Α, ХК7, Υ, ΟΝ, Αγ, ОА, ОХК7, 8(0)^, 8(О)тХК7, Ν02, ΝΗ2, NК9К10, NК8К9, ΟΟΝΤ^10, ΟΟΝΤ^9, 8Ο2NΕ9К10, 80^^, NК9СΟК10, NК9СΟNК9К10, NК98Ο2К10, =8, =NК11, =NК11К7 и/или =О (карбонильным кислородом),
    Не!' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 до 4 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двуили тризамещен На1, Α, ХК7, ХК4, Υ, ΟΝ, Αγ, Не!, ОА, ОХК7, ОХК4, 8(0)^, 8(О)тХК7, 8(О)тХК4, Ν02, ΝΗ2, NК9К10, NК8К9, ΟΟΝΤ^10, ΟΟΝΤ^9, 80^^, 80^^, NК9СΟК10, NК9СΟNК9К10, NК98Ο2К10, =8, =NК11, =NК11К7 и/или =0 (карбонильным кислородом) и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-,
    Не! представляет собой моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8,
    Не!''' представляет собой моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8,
    Х представляет собой неразветвленный или разветвленный алкилен, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 80, 8О2, ΝΗ, ΝΓ8 и/или СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Е, С1, Вг и/или К7,
    К11 представляет собой Н или А,
    На1 представляет собой Е, С1, Вг или I,
    - 59 015094 т представляет собой 0, 1 или 2, η представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4, о представляет собой 1, 2 или 3, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  2. 2. Соединения формулы Ι по п.1, в которых К1 представляет собой ОН или ОСН3, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  3. 3. Соединения по п.1 или 2, в которых К3 представляет собой Н, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  4. 4. Соединения по одному из пп.1-3, в которых К2 представляет собой СΟNΑ[(СΗ2)οΑ^], СΟNΑ[(СΗ2)οΗеΐ'], 8Ο2NΑ[(СΗ2)οΑ^'] или 8Ο2NΑ[(СΗ2)οΗеΐ'], где А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  5. 5. Соединения по одному из пп.1-4, в которых К2 представляет собой СΟN(СΗз)СΗ2Α^, СΟN(СΗз)СΗ2Ηеΐ', 8Ο2N(СΗз)СΗ2Α^' или 8Ο2N(СΗз)СΗ2Ηеΐ', и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  6. 6. Соединения по одному из пп.1-5, в которых К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, Ыа1, СЫ, Α, Ο(СΗ2)οСN, №)<№, (^ΕΝΙΚΑ или (^^ΝΑΑ', и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  7. 7. Соединения по одному из пп.1-6, в которых К4, К5 представляют собой Н, К6 представляет собой
    Н, Ыа1, ϋΝ, Α, Ο(СΗ2)οСN, (СИ.+ΝΊ Η (^^ΜπΑ или (^^ΝΑΑ', и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  8. 8. Соединения в соответствии по одному из пп.1-7, в которых X представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, ΝΗ и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  9. 9. Соединения по одному из пп.1-8, в которых Х представляет собой алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  10. 10. Соединения по одному из пп.1-9, в которых Αγ представляет собой фенил, который незамещен или одно-, двух- или тризамещен Ыа1, Α, ХК7, фенилом, ^ΐ, ΟΧ^ΐ''', ОА, ΟΧΧ и/или СΟNК9К10, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  11. 11. Соединения по одному из пп.1-10, в которых Αγ' представляет собой фенил, который одно-, двуили тризамещен Ыа1, Α, ХК7, ОА, ΟΧΚ и/или СΟNК9К10, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  12. 12. Соединения по одному из пп.1-11, в которых К7 представляет собой СН СΟNК9К10, КК9К10 или Ο^, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  13. 13. Соединения по одному из пп.1-12, в которых Че!' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, дву- или тризамещен А, Ыа1, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  14. 14. Соединения по одному из пп.1-13, в которых МеГ представляет собой пиридил, Ν-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен Α, Ыа1, ОН и/или ОА, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  15. 15. Соединения по одному из пп.1-14, в которых А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8Ο, 8Ο2, ΝΗ и/или -СН=СН-группами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г, С1 и/или Вг, Α11< или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  16. 16. Соединения по одному из пп.1-15, в которых К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Г и/или С1, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  17. 17. Соединения по одному из пп.1-16, в которых А представляет собой неразветвленный или раз
    - 60 015094 ветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р, С1 и/или Вг, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  18. 18. Соединения по одному из пп.1-17, в которых
    К1 представляет собой ОН или ОСН3,
    К2 представляет собой СОМА[(СН2)оАг], СОМА[(СН2)оНе!'], 8О2МА[(СН2)оАг'] или 8О2МА[(СН2)оНе!'], где А представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода,
    К3 представляет собой Н,
    К4, К5, К6, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, На1, ΟΝ, А, О(СН2)оНе!', О(СН2)оСН (СН2)<Ж2, (СВДоМНА или (СН2^АА',
    X представляет собой алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, ΝΉ, и/или 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р, и/или С1,
    Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен На1, А, ХК7, фенилом, Не!, ОХНе!''', ОА, ОХК7 и/или СОМСК.
    Аг' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен На1, А, ХК7, ОА, ОХК7 и/или сомк9к10,
    К7 представляет собой ΟΝ, РОМКА10. ΝΕΑ10 или ОК9,
    Не!' представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 1 от 3 атомов Ν, О и/или 8, который может быть незамещен или одно-, двуили тризамещен А, На1, ОН и/или ОА и/или в котором кольцевой атом азота может быть замещен -О-,
    А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором одна, две или три СН2 группы могут быть заменены О, 8, 8О, 8О2, ΝΉ и/или -СН=СНгруппами и/или дополнительно 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р, С1 и/или Вг,
    А1к или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,
    К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или С1, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  19. 19. Соединения по одному из пп.1-18, в которых
    К1 представляет собой ОН или ОСН3,
    К2 представляет собой СОМ(СН3)СН2Аг, СОМ(СН3)СН2Не!', 8О2М(СН3)СН2Аг' или 8О2^СН3)СН2Не!',
    К3 представляет собой Н,
    К4, К5 представляют собой Н,
    К6 представляет собой Н, На1, ΟΝ, А, О(СН2)оНе!', ОССВДоСМ ((ΊΝ.ΝΙΡ. ((ΊΙ+ΝΉ.Λ или (СН2)оМАА',
    Х представляет собой алкилен, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома углерода,
    Аг представляет собой фенил, который незамещен или одно-, дву- или тризамещен На1, А, ХК7, фенилом, Не!, ОХНе!''', ОА, ОХК7 и/или СОМЕК.
    Аг' представляет собой фенил, который одно-, дву- или тризамещен На1, А, ХК7, ОА, ОХК7 и/или СОМК9К10,
    К7 представляет собой ΟΝ, СОМК9К10, ΝΚ9Κ10 или ОК9,
    Не!' представляет собой пиридил, Ν-оксипиридил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, тиазолил, пиразинил, пиридазинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, индолил, хинолинил, бензимидазолил, бензотиадиазолил или индазолил, каждый из которых незамещен или одно-, дву- или тризамещен А, На1, ОН и/или ОА,
    А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в которой 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р, С1 и/или Вг, или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов углерода,
    К9, К10, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или алкил, содержащий 1-5 атомов углерода, в котором 1-5 атомов водорода могут быть заменены Р и/или С1, и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
    - 61 015094
  20. 20. Соединения по п.1, выбранные из группы
    № соединения Название и/или структура ”А1 5-[2,4-Дигид рокси-5-(И-бензил-М- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А2 У 0 но у/ Счн АЗ 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-М- метиламинокарбонил)фенил]-4-фенил-3-гидрокси-4Н- 1,2,4-триазол ν НО но но <Аон А4 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-М- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол он О он с/ А5 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Ы- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 62 015094
    А6 5-{2,4-Дигид рокси-5-[М-(2-метоксибензил)-М- метиламинокарбонил]фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол он ν·ρ и ОН ' Аба 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(3-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А6Ь 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гид рокси-4/-/-1,2,4-триазол А7 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол АЗ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А9 5-{2,4-Дигидрокси-5-[14-(2-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А10 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Ы- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ”А11” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Ммети ла м и нокарбон ил]фен ил}-4-(2-фторфен ил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 63 015094
    ”А12 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метил фенил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А13” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А14 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(4-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А15 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-Иметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А16 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-Нметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А17 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол А18 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-метилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А18а 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ц-(2-метилбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А19 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А2СГ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Мметил ам и нокарбон ил]фен ил}-4-(2-фторфенил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 64 015094
    А2Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Иметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол ”А22 5-{2,4-Дигидрокси-5-[И-(4-металбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфения)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ’Ά23'* 5-{2,4-Дигидрокси-5-1И-(4-метилбензил)-Нметил а м и нокарбон ил]фенил}-4-(2-фторфе нил)-3гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол А24 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметил ам инокарбонил]фен ил}-4-(2-метилфен ил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А25 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметила м и нокарбон ил]фен ил}-4-(2-хлорфени л)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А26 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Нметила м и нокарбон ил !фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А27 5-{2,4-Дигидрокси-5-[ГЬ(2-хлорбензил)-Г4метиламинокарбонил]фенилН-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А28 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлорбензил)-Нметила ми нокарбон ил]фен ил}-4-(2-хлорфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А29 5-{2,4-Дигидрокси-5-[!Ч-(2-хлорбензил)-М метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 65 015094
    АЗО 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридин-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол ОН ΗΟρντχ ς-ρ и ОН / А31 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-2-илметил)-Иметиламинокарбонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А32 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридин-2-ил метил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол АЗЗ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1Ч-(п и рид и н-3-ил метил)-Мметила минокарбон ил]фен ил}-4-(2-мети лфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А34 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридин-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А35 5-{2,4-Д игидрокси-5-[Ы-(пирид и н-3-ил метил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А36 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[И-(п и рид и н-4-и л метил }-Νметиламинокарбонил]фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А37 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гид рокси-4/-/-1,2,4-триазол
    - 66 015094
    А38 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А39 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол он ,___/ о л\_1/ о V-!/ Ы уЛ ОН / АДО 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[М-(1 -оксип ир идин-2-ил метил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А41 5-{2,4-Дигидрокси-5-|Ъ1-(1-О1<сипиридин-2-илметил)-14метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4А7-1,2,4-триазол А42 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3-илметил)-Мметипаминокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А43 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3-илметил)-Мметила м и нокарбонил]фенил}-4-(2-хл орфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А44 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А45 5-{2,4-Дигид рокси-5-[М-(1-оксипиридин-4-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 67 015094
    А46 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-4-илметил)-Ымети ла м и нокарбон ил]фенил}-4-(2-хл орфен ил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А47 5-{2,4-Ди гидрокси-5-[М-( 1 -оксип ирид и н-4-ил мети л)-Ыметил аминокарбонил]фен и л}-4-(2-фторфен и л )-3гидроксИ“4Н-1,2,4-триазол А48 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлор-6-фторбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А49 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлор-6-фторбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А50 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(2-хлор-6-фторбензил)-1\1метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидроксиМН-1,2,4-триазол А51 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А52 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил!фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А53 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)-Ыметил а м и нокарбон ил]фен ил}-4-(2-фторфе нил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А54 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6-метоксибензил)-Ы- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол “А55 5-{2,4-Дигидрокси-5-[й-(3-фтор-6-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 68 015094
    А56 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6-метоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/4-1,2,4-триазол А57 5-{2,4-Дигид рокси-5-[И-(фуран-2-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А57а 5-{2,4-Дигид рокси-5-[И-(фуран-2-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-фенил-3-гидрокси-4Н- 1,2,4-триазол А57Ь 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[И-(фура н-2-и л метил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А58 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А58аи 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А58Ь” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-2-илметил)-Мметил ам и нокарбонил]фенил}-4-(3,5-д ихлорфен ил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А58с 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(4-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А59 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Нметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А59а 5-{2,4-Дигидрокси-5-[14-(фуран-2-илметил)-14метиламинокарбонил]фенил}-4-(3-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 69 015094
    А59Ь 5-{2Д-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-этилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А60” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-3-илметил)-Мметил а м и нокарбон ил]фени л}-4-(2-метил фен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А6Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А62 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фуран-3-илметил)-Мметил ам и нокарбон ил]фенил}-4-(2-фторфен ил )-3гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол А62а 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(тиофен-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А62Ь 5-{2,4-Дигидроксй-5-[М-(фуран-2-илметил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(3-метоксифенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А62с 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Иметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-этилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А63 ϊ 1Ν НО^АА'-'он
    - 70 015094
    - 71 015094
    А69 5-{2,4-Дигидрокси-5-{14-(2-аминоэтоксибенз ил )-Ν- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А70 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминоэтоксибензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А7Т' 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-аминоэтоксибензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Ά72 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-гидроксиэтоксибензил)-Ь1- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А73 5-{2,4-Дигидрокси-5-|Ъ1-(2-гидроксиэтоксибензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А74 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-гидроксиэтоксибензил)-Мметил ами нокарбон ил ]фен ил}-4-(2-фторфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А75” ост —у Ν%. НО^^'ОН А76 су ул-
    - 72 015094
    - 73 015094
    Α8Τ 5-{2,4-Д игидрокси-5-[Г4-(1 -метил п и ррол-2-ил метил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол -Я. оя НО^^^ОН А82 5--{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А83 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(1-метилпиррол-2-илметил)-Ь1метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А84 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А85 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А86 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А87 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридазин-3-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А88 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(пиридазин-3-илметил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 74 015094
    А89 5-{2,4-Д и гид рокси-5-[1Ч-(п и ридази н-3-илметил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидроксиЛН-1,2,4-триазол А90 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиразин-2-илметил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидро кси-4 Е/-1,2,4-триазол А91” 5-{2,4-Д и гид рокси-5-[Ы-(пираз и н-2-ил метил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидроксиДН-1,2,4-триазол А92 5-{2,4-Ди гидрокси-5-[М-(пи разин-2-илметил )-Νметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А93 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминокарбонил-5хлорбензил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2метил фенил )-3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол А94 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-аминокарбонил-5хлорбензил)-1Ч-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2хлорфен ил )-3-гид рокси -4Н-1,2,4-тр иазол А95 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-аминокарбонил-5хлорбензил)-М-метиламинокарбонил]фенил}-4-(2фторфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А96 5-(2,4-Дигидрокси-5-[М-[3-(2-метиламиноэтокси)бензил}М-метиламинокарбонил}фенил)Д-(2-метил фенил )-3гидрокси-4/-А1,2,4-триазол Ύ С/ г ΑίΑ ΗΟ^^'ΌΗ
    - 75 015094
    А97 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[3-(2-метиламиноэтокси)бензил]Ν-метилам инокарбон ил}фен ил)-4-(2-хлорфени л)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А98 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[3-(2-метиламиноэтокси)бензил]- Ы-метиламинокарбонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А99 5-{214-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметила м и нокарбон ил]фен ил}-4-(2-метилфен и л)-3ги д рокси-4 Н-1,2,4-триазол А100” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А10Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[1Ч-(2,3-диметоксибензил)-Ы- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А102 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-цианоэтокси)бензил]-Ыметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А103 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[2-(2-цианоэтокси)бензил]-Мметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-ЛН-1,2,4-триазол А104 5-(214-Дигидрокси-5-(Ы-(2-(2-цианоэтокси)бензил]-Мметиламинокарбонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А105 542,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Ыметилам и нокарбон и л]фенил}-4-(2метиламинометилфенил)-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А106 5-{2,4-Дигид рокси-5-[М-(4-фторбензил )-Ν- метиламинокарбонил)фенилф4-(3-аминометилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 76 015094
    А107 5-[2,4-Д игидрокси-5-( Ν-бензил-М- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-цианофенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А108 5-[2,4-Д игид рокси-5-( Ν-бензи л-Ν- метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-этилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А109 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(бензо-1,4-диоксан-5-ил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ΝΆ θνΑ АНО 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-изопропилбензил)-Мметилам и нокарбон ил]фен ил}-4-(2-хл ор фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А11Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-аминометилбензил)-Мметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/+1,2,4-триазол А112 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метиламинометилбензил)-Ыметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А113” 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-метоксиэтокси)бензил]-Мметила м и нокарбон ил}фен и л)-4-(2-хлорфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А114 5-{2,4-Дигид рокси-5-[Ы-(2- изопропиламинометилбензил)-Иметиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метил фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 77 015094
    А115 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-Мметиламинокарбонил)фенил]-4-[4-(3циа но пропокси )фен ил ]-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол АИб 5-{2,4-Дигидрокси-5-[6Ь(2-аминометилбензил)-М- метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А11ба 5-[2-Гидрокси-4-метокси-5-(Н1-бензил-Ь1метиламинокарбонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А116Ь 2,4-Дигид рокси-Ы-метил-5-(5-оксо-4-о-толил-4,5дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1Ч-(2-пиридин-3илбензил)бензамид 9—Ν О /=^ НО А116с 2,4-Дигидрокси-М-метил-М-[3-(2-морфолин-4илэтокси)бензил]-5-(5-оксо-4-о-толил-4,5-дигидро-1Н- 1,2,4-триазол-3-ил)бензамид Ή Т °^О н о 9.^0
    - 78 015094
    Α116ά 2,4-Дигидрокси-М-метил-5-(5-оксо-4-о-толил-4,5дигидро-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)-М-(3-пиримидин-5илбензил)бензамид ОН ζ—л \—л /=Ч сх? Α117 5Т2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(2-аминометилбензил)“ГЬ метиламинокарбонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А117а 5-[2,4-Дигидрокси-5-(Л/-пропил-А/- метилсульфамоил)фенил]-4-(2-хлорфенил)-3-гидрокси- 4Н-1,2,4-триазол Α118 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метил фенил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Я_/ Ογ & Υϊ Ν ηο^^'όη Α119 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А120 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-метоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-477-1,2,4-триазол
    - 79 015094
    А12Г 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А 122 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол ”Α123” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-фторбензил)-Мметил а м и носул ьфон ил]фен ил}-4-(2-фторфен ил )-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α124 5-(2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(4-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α125 5-{2,4-Д и гидрокси-5-[Ы -(4-фторбензил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α126 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Иметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α127 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ц-(3-фторбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α128 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-Мметилам и носул ьфон ил]фен и л}-4-(2-хлорфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Ά129 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фторбензил)-1Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α130 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 80 015094
    А131 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-метилбензил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А132” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-метилбензил)-Ыметила миносул ьфон ил]фенил}-4-(2-фторфен ил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А133 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гид рокси-4 Н-1,2,4-триазол А134 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-метилбензил)-Нметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А135 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-{4-метилбензил)-Мметил а миносул ьфон ил]фен ил}-4-(2-фторфен ил )-3гид рокси-4/-/-1,2,4-триазол А136 5-{214-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор6ензил)-Мметиламиносульфонил]фенил]-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А137 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(3-хлорбензил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А138 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлорбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А139 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлорбензил)-Мметил ам и носул ьфон ил]фен ил}-4-(2-метил фен ил )-3гид рокси-4/7-1,2,4-триазол А140 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлорбензил)-Ы- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 81 015094
    А141 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-хлор бензил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А142 5-{2,4-Д игидрокси-5-[М-(п ир ид и н-2-и л метил )-Νметил а м и носул ьфонил]фенил}-4-(2-метил фен ил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А143 5-{2,4-Д игид рокси-5-[Ы-(п ир ид и н-2-ил метил)-1Мметил а миносул ьфон ил]фенил}-4-(2-хлорфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А144 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А145 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол А146 5-{2,4-Дигидрокси-5-(М-(пиридин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А147 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-3-илметил)-Мметил ам и носул ьфонил]фени л}-4-(2-фторфе нил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А148 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А149 5-[2г4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А150 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридин-4-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гид рокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 82 015094
    Α15Γ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1 -оксипиридин-2-ил метил )-Νметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метил фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А152 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксилиридин-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А153 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-2-илметил)-Мметила миносул ьфон ил]фен ил}-4-(2-фторфе нил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А154 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А155 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(1-оксиг1иридин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол ”А156 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А157 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-оксипиридин-4-илметил)-М- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол А158 5-{2,4-Дип1Дрокси-5-[М-(1-оксипиридин-4-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А159 5-{2,4-Дигид рокси-5-[И-( 1 -окси п ирид и н-4-ил метил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4А/-1,2,4-триазол А160 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-хлор-6-фторбензил)-Ь1метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 83 015094
    А161 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-Нметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А162 5-{2,4-Дигид рокси-5-[Ы-(2-хлор-6-фторбензил)-Νметил ам и носул ьфонил]фен ил}-4-(2-фторфенил )-3гид рокси-4/-/-1,2,4-триазол А163 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метил фенил )-3гид рокси-4/-/-1,2,4-триазол А164 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(3-хлор-6-метоксибензил)-М- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А165” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-хлор-6-метоксибензил)-М- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А166 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Н-(3-фтор-6-метоксибензил)-Мметила миносул ьфон ил]фен ил}-4-(2-метил фен и л)-3гид рокси-4/-/-1,2,4-триазол ”Α167 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6-метоксибензил)-М- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α168 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(3-фтор-6-метоксибензил)-Ы- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α169 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносульфонил)фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4ЕА1,2,4-триазол Α170 5-{2,4-Дигидрокси-5-[к1-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносульфонил)фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 84 015094
    А171 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметилам и носул ьфон ил]фенил}-4-(2-фторфен ил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α172 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α173 5-{2,4-Дигцдрокси-5-[М-(фуран-2-илметил)-Мметиламиносульфонил)фенил}М-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Е/-1,2,4-триазол Α174 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(фура н-2-ил метил )-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-{2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α175 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-3-илметил)-Мметиламиносульфонил (фенил }-4-(2-метилфенил)-3гид рокси-4Н-1,2,4-триазол Α176 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(фуран-3-илметил)“Мметилам иносул ьфон ил (фен ил}-4-(2-хл орфен и л)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α177 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(фуран-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил (фенил }-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α178 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2диметиламиноэтокси)бензил]-Иметилам иносул ьфон ил}фен ил )-4-(2-метилфен ил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α179 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ы-[2-(2- диметиламиноэтокси)бензил]-1Чметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 85 015094
    А180 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2- диметиламиноэтокси)бензил]-Ы- метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3- гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А181 5-(2,4-Д и гидрокси-5-{М-[2-(2-метила м и ноэтокси)бензил]Ы-метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α182 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-метиламиноэтокси)бензил]- Ы-метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α183 5-(2,4-Дигид рокси-5-{М-[2-(2-метиламиноэтокси}бензил]- И-метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α184 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-аминоэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Α185 5-(2,4-Дигидрокси-5-{Ь1-[2-(2-аминоэтокси)бензил]-М- метила миносул ьфон ил}фен и л)-4-(2 -хлорфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α186 5-(2,4-Дигидрокси-5-[М-[2-(2-аминоэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3ги д рокси-4 Н-1,2,4-триазол Α187 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-гидроксиэтокси)6ензил]-Иметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α188” 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-гидроксиэтокси)бензил]-Мметилами посул ьфон ил}фенил)-4-(2-хлорфен и л)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Α189 5-(2,4-Дигидрокси-5-(М-[2-(2-гидроксиэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    - 86 015094
    А190 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2- изопропиламиноэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-метил фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А191 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2изопропиламиноэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил)фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол Ά192 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2изопропиламиноэтокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А193 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(карбамоилметокси)бензил]-Мметиламиносульфонил}фенил)-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4А7-1,2,4-триазол А194” 5-(2,4-Дигидрокси-5-(М-[2-(карбамоилметокси)бензил]-Мметиламиносул ьфон ил}фенил)-4-(2-хлорфен и л)-3гидроксиАН-1,2,4-триазол А195 5’(2,4-Дигидрокси-5-{М-{2-(карбамоилметокси)бензил]-Ыметил ам и носул ьфон ил }фенил )-4-(2-фторфенил)-3гидроксиА/4-1,2,4-триазол А196 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2-илметил)-М- метила мимо сульфон ил]фен ил}-4-(2-метил фен ил)-3гидрокси-4/4-1,2,4-триазол А197 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-{1-метилпиррол-2-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А198 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(1-метилпиррол-2-илметил)-Мметила м иносул ьфон и л]фени л}-4-(2-фторфен и л)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 87 015094
    А199 5-{2,4-Дигидрокси-5-[И-(изоксазол-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-метилфенил)-3гидроксиЛН-1,2,4-триазол А200 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол Ά20Τ’ 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(изоксазол-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А202 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ь1-(пиридазин-3-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил]-4-(2-метилфенил}-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А203 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиридазин-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А204 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиридазин-3-илметил)-Ыметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А205 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиразин-2-илметил)-Мметиламиносульфонил]фенил}~4-(2-метил фенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А206 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(пиразин-2-илметил)-Мметилами носул ьфон ил]фенил}-4-(2-хл орфенил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А207 5-{2,4-Дигидрокси-5-[Ы-(пиразин-2-илметил)-1Чметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А208” 5-|2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-карбамоил-5-хлорбензил)-Иметила м и носул ьфонил]фен ил}-4-(2-метил фенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол
    - 88 015094
    А209 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-карбамоил-5-хлорбензил)-Мметиламиносульфонил]фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А210 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2-карбамоил-5-хлорбензил)-Ыметила ми носул ьфон ил]фен илф4-(2-фторфен и л)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А211 5-(2,4-Дигидрокси-5-{(Ч-[2-(2-метиламиноэтокси)бензил]- Ы-мегиламиносульфонил]фенил)-4-(2-метилфенил)-3гид рокси-4/7-1,2,4-триазол А212 5-(2,4-Д игидрокси-5-{Ы-[2-(2-метила м и ноэтокси)бенз ил]М-метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А213 5-(2,4-Дигидрокси-5-(М-[2-(2-метиламиноэтокси)бензил]Ν-метила м и носул ьфони л}фен ил )-4-(2-фторфен и л)-3гидрокси-4А/-1,2,4-триазол А214 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносул ьфонил]фен ил}-4-(2-метилфен ил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А215 5-{2,4-Дигид ροκοΗ-5-[Ν-(2,3-диметоксибензил)-Мметиламиносульфонип]фенил}-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А216” 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(2,3-диметоксибензил)-Мметила м и носул ьфон и л]фенил}-4-(2-фторфен ил )-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А217 5-(2,4-Дигидрокси-5-(М-[2-(2-цианоэтокси)бензил]-Мметила ми носульфон и л}фен ил )-4-(2-мети лфе ни л)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А218 5-(2,4-Дигидрокси-5-{М-[2-(2-цианоэтокси)бензил]-М- метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-хлорфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А219 5-(2,4-Дигидрокси-5-[М-[2-(2-цианоэтокси)бензил]-М- метиламиносульфонил}фенил)-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол А220 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-1\1- метиламиносульфонил]фенил}-4-(2метиламинометилфенил)-3-гидрокси-4/-/-1,2,4-триазол '7X221 5-{2,4-Дигидрокси-5-[М-(4-фторбензил)-Цметиламиносульфонил]фенил}-4-(2-аминометилфенил)3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  21. 21. Соединения, выбранные из группы, включающей
    - 89 015094
    А222 5-[2,4-Дигидрокси-5-(Ы-бензил-М- метиламиносупьфонил)фенил]-4-(2-цианофенил)-3гидрокси-4/7-1,2,4-триазол -А223 5-(2,4-Дигидрокси-5-(61-бензил-Ы- метиламиносульфонил)фенил]-4-(2-цианофенил)-3- гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А224” 5-[2,4-Дигидрокси-5-(Ы-бензил-Ы- метиламиносульфонил)фенил}-4-{4-[2-(пиперазин-4ил)этокси]фенил}-3-гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А225 5-[2,4-Дигидрокси-5-(И-бензил-1\1- метиламиносульфонил)фенил]-4-фенил-3-гидрокси-4Н- 1,2,4-триазол А226 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензил-М- метиламиносульфонил)фенил]-4-(2-метилфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А227 5-[2,4-Дигидрокси-5-(М-бензи л-Ν - метиламиносульфонил)фенил]-4-(2-хлорфенил)-3- гидрокси-4Н-1,2,4-триазол А228 5-[2,4-Дигидрокси-5-(Н-бензил-Ы- метиламиносульфонил)фенил]-4-(2-фторфенил)-3гидрокси-4Н-1,2,4-триазол
    и их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
  22. 22. Способ получения соединений формулы I по одному из пп.1-20 и их фармацевтически пригодных сольватов, солей, таутомеров и стереоизомеров, который характеризуется тем, что соединение формулы II в которой К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1, где ΝΗ2 и/или ОН группы находятся в защищенной форме, и
    Ζ представляет собой гидроксилзащитную группу, подвергают реакции с соединением формулы III в которой Υ представляет собой О или 8, и после этого защитные группы удаляют, и/или в котором один или несколько радикалов К1, К2, К3, К4, К5 и/или К6 в соединении формулы I превращают в один или несколько радикалов К1, К2, К3, К4, К5 и/или К6, например, путем:
    ί) восстановления нитрогруппы до аминогруппы, ίί) гидролиза сложноэфирной группы до карбоксильной группы, ίίί) превращения аминогруппы в алкилированный амин путем восстановительного аминирования, ίν) превращения хлорангидрида кислоты в амид, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его солей.
  23. 23. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I или соеди
    - 90 015094 нение по п.21 и/или их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
  24. 24. Применение соединений формулы I или соединения по п.21 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, на которые влияет ингибирование, регуляция и/или модуляция Н8Р90.
  25. 25. Применение по п.24 соединений формулы I или соединения по п.21 и их фармацевтически пригодных солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики опухолевых заболеваний, вирусных заболеваний, для иммуносупрессии в трансплантантах, заболеваний, индуцированных воспалением, фиброзно-кистозной дегенерации, заболеваний, связанных с ангиогенезом, инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, ишемии, фиброгенетических заболеваний, для стимуляции регенерации нервов, для ингибирования роста злокачественного новообразования, опухолевых клеток и опухолевых метастаз, для защиты нормальных клеток от токсичности, вызванной химиотерапией, для лечения заболеваний, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков.
  26. 26. Применение по п.25, где опухолевые заболевания представляют собой фибросаркому, злокачественную миксому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиальную эндотелиому, мезотелиому, саркому Юинга, лейосаркому, рабдомиосаркому, рак ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак, аденокарциному, рак протока потовой железы, рак клеток сальной железы, папиллярный рак, папиллярные аденокарциномы, цистаденокарциномы, рак костного мозга, бронхогенный рак, почечно-клеточный рак, печеночно-клеточную аденому, рак желчного протока, хориокарциному, сперматоцитому, эмбриональную карциному, опухоль Вильма, рак шейки матки, рак яичек, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальный рак, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, невриному слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому, лейкоз, лимфому, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелых цепей.
  27. 27. Применение по п.25, где вирусный патоген вирусных заболеваний выбран из группы, включающей гепатит типа А, гепатит типа В, гепатит типа С, грипп, ветряную оспу, аденовирус, вирус простого герпеса I типа (Н8У-[), вирус простого герпеса II типа (Н8У-П), чуму крупного рогатого скота, риновирус, эховирус, ротавирус, респираторно-синцитиальный вирус (В8У), папилломавирус, паповавирус, цитомегаловирус, эхиновирус, арбовирус, хунтавирус, коксаки-вирус, вирус паротита, вирус кори, вирус краснухи, вирус полиомиелита, вирус иммунодефицита человека I типа (ШУ-Т) и вирус иммунодефицита человека II типа (ШУ-П).
  28. 28. Применение по п.25, где заболевания, индуцированные воспалением, представляют собой ревматоидный артрит, астму, рассеянный склероз, диабет 1 типа, красную волчанку, псориаз и воспалительное заболевание кишечника.
  29. 29. Применение по п.25, где заболевания, связанные с ангиогенезом, представляют собой диабетическую ретинопатию, гемангиому, эндометриоз и опухолевый ангиогенез.
  30. 30. Применение по п.25, где фиброгенетические заболевания представляют собой склеродерму, болезнь Вагнера, системную волчанку, цирроз печени, келоидное образование, интерстициальный нефрит и фиброз легких.
  31. 31. Применение по п.25, где заболевания, основной причиной которых является неправильная укладка или агрегация белков, представляют собой почесуху, болезнь Якоба-Крейтцфельдта, Хантингтона или Альцгеймера.
  32. 32. Лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I или соединение по п.21 и/или их фармацевтически пригодные соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
  33. 33. Комплект (набор), состоящий из отдельных пакетов:
    (а) эффективного количества соединения формулы I или соединения по п.21 и/или их фармацевтически пригодных солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200802329A 2006-05-18 2007-04-20 Производные триазола ii EA015094B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006023337A DE102006023337A1 (de) 2006-05-18 2006-05-18 Triazolderivate II
PCT/EP2007/003478 WO2007134678A2 (de) 2006-05-18 2007-04-20 Triazolderivate ii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200802329A1 EA200802329A1 (ru) 2009-06-30
EA015094B1 true EA015094B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=38189162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200802329A EA015094B1 (ru) 2006-05-18 2007-04-20 Производные триазола ii

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8119795B2 (ru)
EP (1) EP2023922B1 (ru)
JP (1) JP5314593B2 (ru)
KR (1) KR20090023614A (ru)
CN (1) CN101443003A (ru)
AR (1) AR061010A1 (ru)
AU (1) AU2007252021B2 (ru)
BR (1) BRPI0711463A2 (ru)
CA (1) CA2652394C (ru)
DE (1) DE102006023337A1 (ru)
EA (1) EA015094B1 (ru)
EC (1) ECSP088984A (ru)
ES (1) ES2389451T3 (ru)
IL (1) IL195278A (ru)
MX (1) MX2008014480A (ru)
PE (1) PE20080257A1 (ru)
TW (1) TW200812983A (ru)
WO (1) WO2007134678A2 (ru)
ZA (1) ZA200810639B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5118039B2 (ja) 2005-08-18 2013-01-16 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物
DE102006023336A1 (de) * 2006-05-18 2007-11-22 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole II
EP2034996A2 (en) 2006-05-25 2009-03-18 Synta Pharmaceuticals Corporation Triazole compounds that modulate hsp90 activity
WO2007139967A2 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
US8034834B2 (en) 2006-05-25 2011-10-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating proliferative disorders with HSP90 inhibitors
CA2659425C (en) 2006-08-17 2017-06-20 Synta Pharmaceuticals Corp. Triazole compounds that modulate hsp90 activity
LT5623B (lt) * 2008-04-30 2010-01-25 Biotechnologijos Institutas, , 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
US8648071B2 (en) 2008-06-27 2014-02-11 Synta Pharmaceuticals Corp. Hydrazonamide compounds that modulate Hsp90 activity
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
WO2011133520A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
DE102010024338A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-[4-(2-Methyl-phenyl)-3-hydroxy-4H-[1,2,4]triazol-5-yl]-2,4-dihydroxy-methyl-butyl-benzamid
EP2616071A2 (en) * 2010-09-17 2013-07-24 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Fatty acid synthase inhibitors
FR2974299A1 (fr) 2011-04-21 2012-10-26 Agronomique Inst Nat Rech Compositions antivirales dirigees contre la nucleoproteine des virus influenza
WO2012170839A2 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Cardeus Pharmaceuticals, Inc. Treatment of neuroinflammatory disease with selective cox1 inhibitors
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012332421A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of Hsp90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
US9402831B2 (en) 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP2935228B9 (en) * 2012-12-20 2017-12-06 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
CA2921420A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
JP6497767B2 (ja) 2013-12-16 2019-04-10 日本化薬株式会社 癌治療におけるｈｓｐ９０阻害剤の抗腫瘍効果を予測する方法
WO2021137665A1 (ko) * 2019-12-30 2021-07-08 이화여자대학교 산학협력단 Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
CN116199605A (zh) * 2023-02-27 2023-06-02 上海睿腾医药科技有限公司 一种5-氯-2-羟基-二甲基苯磺酰胺的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056782A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazole compounds
WO2005000300A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Vernalis (Cambridge) Limited Substituted 5-membered ring compounds and their use
WO2006087077A2 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck Patent Gmbh Hsp90 hemmende triazolderivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ539643A (en) * 2002-10-11 2006-11-30 Smithkline Beecham Corp KSP inhibitors of formula I that can be used to treat cellular proliferative disease
DE102004039280A1 (de) * 2004-08-13 2006-02-23 Merck Patent Gmbh 1,5-Diphenyl-pyrazole
JP2006083158A (ja) * 2004-08-16 2006-03-30 Sankyo Co Ltd 置換されたウレア化合物
EP1857446B1 (en) * 2005-03-09 2013-05-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Derivatives of 3-(2,4-dihydroxyphenyl)-1,2,4-triazole useful in the treatment of cancer
JP5118039B2 (ja) * 2005-08-18 2013-01-16 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｈｓｐ９０活性を調節するトリアゾール化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056782A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazole compounds
WO2005000300A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Vernalis (Cambridge) Limited Substituted 5-membered ring compounds and their use
WO2006087077A2 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Merck Patent Gmbh Hsp90 hemmende triazolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE102006023337A1 (de) 2007-11-22
CA2652394C (en) 2015-04-07
AU2007252021A1 (en) 2007-11-29
CA2652394A1 (en) 2007-11-29
US8119795B2 (en) 2012-02-21
JP5314593B2 (ja) 2013-10-16
AR061010A1 (es) 2008-07-30
ES2389451T3 (es) 2012-10-26
EP2023922A2 (de) 2009-02-18
JP2009537465A (ja) 2009-10-29
EP2023922B1 (de) 2012-07-11
AU2007252021B2 (en) 2012-06-07
TW200812983A (en) 2008-03-16
MX2008014480A (es) 2008-11-27
KR20090023614A (ko) 2009-03-05
EA200802329A1 (ru) 2009-06-30
ZA200810639B (en) 2009-12-30
IL195278A (en) 2015-10-29
WO2007134678A2 (de) 2007-11-29
BRPI0711463A2 (pt) 2011-11-08
CN101443003A (zh) 2009-05-27
ECSP088984A (es) 2009-01-30
IL195278A0 (en) 2009-08-03
PE20080257A1 (es) 2008-04-11
WO2007134678A3 (de) 2008-09-12
US20100022540A1 (en) 2010-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015094B1 (ru) Производные триазола ii
RU2416605C2 (ru) Производные триазола
JP5075117B2 (ja) ２−アミノ−４−フェニルキナゾリン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用
ES2410537T3 (es) 1,5-Difenilpirazoles II como inhibidores de HSP90
CA2656458C (en) Indazole derivatives for the treatment of hsp90-induced diseases
JP4879895B2 (ja) １，５−ジフェニルピラゾール
CA2697934C (en) 1,3-dihydroisoindole derivatives
RU2415859C2 (ru) Тиенопиридины
EA017585B1 (ru) Производные хиназолинамида
EA026611B1 (ru) Производные тетрагидрохиназолинона в качестве ингибиторов tank и parp
JP5054545B2 (ja) チエノピリジン誘導体およびｈｓｐ９０モジュレーターとしてのその使用
JP5841059B2 (ja) キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU