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Nitrofuran-Derivate Aus der DOS 1.670.307 sind Nitrofuryl-pyrbiidin-Derivate
bekannt, welche durch eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe substituiert sind
und antimikrobielle Eigenschaften aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß man durch
Substitution der obengenannten Aminogruppe mit Alkylresten Verbindungen erhält,
deren antibakterielle Aktivität speziell im Harntrakt in einem für den Fachmann
unerwarteten und überraschenden Ausmaß gesteigert ist.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Nitrofuran-Derivate der
allgemeinen Formel I
in welcher A ein Schwefelatom oder die Gruppe
vorstellt und R1 und R2 gesättigte oder ungesättigte Alkyl- oder Cycloalkyl-Reste
bedeuten, welche durch eine gegebenenfalls acylierte oder alkylierte Amino-oder
Hydroxylgruppe, durch die Furyl-, Morpholino-oder Phenylgruppe substituiert sein
können, wobei einer der Reste R1 und R2 auch Wasserstoff sein kann, oder die beiden
Reste R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine
Hydroxyl-
Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe substituierten Piperidin-,
Piperazin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring bilden können, und R3 und R4 Wasserstoff
oder niedere Alkylreste bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze, Verfahren
zur Herstellung derselben, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
mit antimikrobieller Wirkung. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel
mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
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Die Alkyl- und Acyl-Reste haben 1-6, vorzugsweise 1-3 Xohlenstoffatome,
die Cycloalkylreste 5-8, vorzugsweise 5-6 Kohlenstoffatome.
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Die neuen Verbindungen besitzen besonders interessante antimikrobielle
Eigenschaften, insbesondere gegenüber Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa.
Da diese Verbindungen überraschenderweise eine sehr hohe antibakterielle Aktivität
im Harn aufweisen, sind sie zur Behandlung von Harnweg-Infektionen besonders geeignet.
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Die neuen Verbindungen I werden in an sich bekannter Weise dadurch
hergestellt, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel II
in welcher A die obengenannte Bedeutung hat und Ilal ein Halogenatom darstellt,
mit
Verbindungen der allgemeinen Formel III
in welcher Rl und R 2 die oben angegebene Bedeutung haben und Y Wasserstoff oder
eine Formylgruppe bedeutet umsetzt oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in welcher R1, R2, und A die obengenannte Bedeutung haben, nitriert, wobei man gewünschten
falls die Reste R1 und R2 auch erst nachträglich einführen kann und die Verbindungen
anschließend in deren physiologisch -verträgliche Salze überführt.
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Die Umsetzung der Verbindungen II mit Verbindungen III erfolgt üblicherweise
in einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.
Man kann jedoch in vielen Fällen auf ein Lösungsmittel verzichten und die Verbindungen
II
in einem Überschuß des Amins III zur Reaktion bringen. Als polares
Lösungsmittel verwendet man beispielsweise einen niederen Alkohol, wie Methanol
oder einen cyclischen Äther, wie Dioxan.
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Wenn Y in den Verbindungen III eine Formylgruppe darstellt, so wird
diese während der Reaktion abgespalten, so daß sie im Endprodukt nicht mehr auftritt.
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Die Nitrierung der Verbindungen IV erfolgt mit konzentrierter Salpetersäure
in Anwesenheit von einem dehydratisierenden Mittel, wie z.B. konzentrierter Schwefelsäure
oder Acetanhydrid, möglichst bei niedrigen Reaktionstemperaturen. Eventuell in das
Molekül eingeführte Acetylgruppen können anschließend in einfacher Weise durch saure
Hydrolyse wieder abgespalten werden.
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Die nachträgliche Einführung der Substituenten R1 und R2 erfolgt in
üblicher Weise, zum Beispiel mit entsprechenden Halogeniden R1-Hal bzw. R -Hal,
wobei diese Substitution durch 2 einen oder zwei der Reste R1 und R2 auch in mehreren
Verfahrensschritten, z.B. durch separate Alkylierungs- und/oder Aminierungsschritte
erfolgen kann. In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die gewünschten Substituenten
aus weniger empfindlichen Substituenten herzustellen. So läßt sich eine Hydroxylgruppe
z.B. durch Hydrolyse einer Acyloxygruppe bzw. eines Halogenatoms oder durch Diazotieren
und Verkochen einer Aminogruppe herstellen. Eine Aminogruppe wird während der Reaktion
vorzugsweise durch Acetylierung geschützt oder nachträglich durch Aminolyse eines
Halogensubstituenten eingeführt. Umgekehrt können Acylamino- bzw. Acyloxygruppen
in üblicher Weise durch nachträgliches Acylieren von Amino- bzw. Hydroxylgruppen
hergestellt werden. Der Alkoxyrest läßt sich am einfachsten durch Alkoholyse eines
Halogensubstituenten einführen.
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Als physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen I kommen beispielsweise
die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Acetate infrage, die
in an sich bekannter Weise (z.B. durch Neutralisation mit entsprechenden Säuren)
hergestellt werden.
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Die Substanzen I koennen in fluessiger oder fester Form oral und
parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser in
Anwendung, welches die bei Injektionslocsungen ueblichen Zusaetze wie Stabilisierungsmittel,
Loesungsvermittler und/oder Puffer enthaelt. Berartige Zusaetze sind z.B.
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Tartrat- oder Borat-Puffer, Aethanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner
(wie Aethylendiamintetraessigsaeure), hochmolekulare Polymere (wie fluessiges Polyaethylenoxid)
zur Viskositaetsregulierung. Feste Traegerstoffe sind z. B. Staerke, Lactose, Mannit,
Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselseure, hoeher-molekulare Fettsaeuren
(wie Stearinsaeure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische
und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyaethylenglylcole).
Puder die orale Applikation geeignete Zubereitungen koennen gewuenschtenfalls Geschmacks-
und Süßstoffe enthalten. Puer die aeußerliche Anwendung koennen die erfindungsgemaeßen
Substanzen 1 auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden, sie werden dazu
z. 3. mit pulverfoermigen, physiologisch vertraeglichen Verduennungsmitteln bzw.
ueblichen Salbengrundlagen vermischt.
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In den folgenden Beispielen wird die Erfindung naeher orlaeutert.
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Beispiel 1 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-6-dimethylamino-pyrimidin
2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methyl-4-chlor-pyrimidin werden in 40 ml N,N-Dimethylformamid
4 Stunden unter Rueckfluß gekocht.
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Die dunkle ioesung wird in Eiswasser gegossen und die dabei ausgeschiedenen
Kristalle abgesaugt. Man erhaelt so 1 g duennschichtchromatografisch einheitliche
Kristalle, die aus Methanol unter Kohlezusatz umkristallisiert werden. Fp, der gelben
Kristalle 151 - 154° In analoger Weise erhaelt man unter Verwendung von 2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin
0,9 g des gewuenschten 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-dimethylamino-pyrimidins in gelben
Kristallen vom Fp. 188 - 1900 (aus Dioxan) und unter Verwendung von 2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-5-methyl-pyrimidin
1,1 g des gewuenschten 2-( 5-i:itro-2-fucyl)-49 dimethylamino-5-methyl-pyrimidins
vom Fp. 158 - 1590 Beispiel 2 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-diaethylamino-pyrimidin In analoger
Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus 2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin
und N,N-Diäthylformamid 0,8 g des gewünschten Produkts in gelben, papierchromatografisch
einheitlichen Kristallen vom Fp. 110 - 112°C (aus Alkohol).
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Beispiel 3 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-morpholino-pyrimidin 2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin
werden mit 4 ml Morpholin verruehrt. Unter starker Selbsterwaermung setzt die Reaktion
ein. iTach Abfallen der Temperatur wird mit ether versetzt und abgesaugt, erst mit
Aether, dann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhaelt so 2 g des gewuenschten
Produkts in gelben, papierchromatografisch einheitlichen Kristallen vom Fp. 218
- 2230 Beispiel 4 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(4-hydroxypiperidino)-pyrimidin 1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin
und 0,94 g 4-Hydroxypiperidin werden in 8 ml Methanol unter Rueckfluß geruehrt.
Nach einer Stunde wird das Loesungsmittel abdestilliert und der oelige Rueckstand
mit Wasser versetzt, wobei Fristallisation eintritt.
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Die isolierten Xristalle werden aus Xylol/Methylaethylketon (1:1)
umkristallisiert. IAn erhaelt so 0,5 g des gewuenschten Produkts in gelben Kristallen
vom Fp. 168 - 171° . Die Substanz ist im Duennschichtchromatogramm einheitlich.
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Beispiel 5 In analoger Weise - wie im Beispiel 4 beschrieben - erhält
man aus je 1,1 g 2-(5-Nitro-2-furyl) -4-chlor-pyrimidin und N-Methylpiperazin 0,35
g 2-(5-Nitro-2-furyl) -4-(4-methyl-1-piperazinyl)-pyrimidin; Fp. 144 - 1470C (aus
Methanol) bzw. N-ß-Hydroxyäthyl-piperazin 0,35 g 2- (5-Nitro-2-furyl) -4-(4-ß-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-pyrimidin;
Fp. 153 - 156 C (aus Methanol) bzw. 4-ß-Hydroxyäthyl-piperidin 0,4 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(4-ß-hydroxyäthyl-piperidino)-pyrimidin;
Fp. 124 -128°C (aus Methanol) bzw. Diäthanolamin 0,5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(N,N-di-ß-hydroxyäthyl-amino)-pyrimidin,
Fp. 185 - 188°C (aus Methanol).
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Beispiel 6 In analoger Weise - wie in Beispiel 4 beschrieben - erhält
man aus 4,5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und N-Acetyläthylendiamin 4,4
g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(2-acetaminoäthylamino)-pyrimidin; Fp. 256 - 258°C (aus
Dimethylformamid).
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Beispiel 7 2 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin werden mit N,N,N'-Trimethylmethylendiamin
gemaß Beispiel 4 umgesetzt. Man erhaelt nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid
1,2 g des gewuenschten 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-[N-methyl-N-(ß-dimethylamino-methyl)-amino]-pyrimidins;
Fp. 65 - 670 B e i s p i e l 8 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(ß-phenaethylamino)-pyrimidin
1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin werden mit 1,7 g ß-Phenaethylamin in 10
ml Dioxan 30 Minuten bei 800 geruehrt.
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Dann kuehlt man ab, versetzt mit Wasser und saugt ab. Wenn an dieser
Stelle keine Kristallisation einsetzt, wird mit Methylenchlorid extrahiert und das
Reaktionsprodukt auf diese Weise gewonnen.
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Man erhaelt so 1,2 g des gewuenschten Produkts; Fp. 133 - 1350 (aus
Alkohol).
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Beispiel 9 In analoger Weise - wie in Beispiel 8 beschrieben - erhael-t
man aus je 1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und ß-Morpholinoaethylamill
0,8 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(ß-morpholinoaethylamino)-pyrimidin; Fp. 110 - 113°
(aus Essigester-Ligroin) bzw. mit γ-Methoxypropylamin 0,7 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(γ-methoxypropylamino)-pyrimidin;
Fp. 98 - 1000 (aus Alkohol).
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bzw.mit N-Methyl-N-ß-hydroxyaethylamin 0,9 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(N-methyl-N-ß-hydroxy-aethylamino)-pyrimidin;
Fp. 135 - 138° (aus Alkohol) bzw mit Cyclopentylamin 1 g ?-(5 -Nitro-2-furyl)-4-cyclopentylamino-pyrimidin;
Fp. 116 - 1180 (aus Methanol) B'e i s p i e 1 10 In analoger Weise - wie in Beispiel
8 beschrieben - erhaelt man aus je 0,5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und
Furfurylamin 0,5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-furfurylamino-pyrimidin; Fp. 133 - 1350
(aus Alkohol)
bzw. mit Cyclohexylamin 0,5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-cyclohexylamino-pyrimidin;
Fp. 100 - 103° (aus Essigester-Ligroin) bzw.mit N,N-Diaethylaethylendiamin 0,4 g
2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(ß-diaethylaminoaethyl-amino)-pyrimidin; Fp. 113 - 116° (aus
Methanol) B e i s p i e l 11 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-[(2-aminoaethyl)-amino]-pyrimidin-hydrochlorid
5,3 g des in Beispiel 6 beschriebenen Produkts werden in 53 ml 6 n Salzsaeure 2
Stunden bei 1200 geruehrt. Die klare Loesung wird abgekuehlt, filtriert und mit
Bikarbonat neutralisiert.
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Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
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Man erhaelt so 3,5 g des gewuenschten Produkts als Hydrochlorid, wie
das Analysene:rgebnis zeugt. Fp. 234 - 2360Zers.
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(aus Methanol).
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B e i s p i e l 12 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(ß-hydroxyäthylamino)-pyrimidin
In analoger Weise - wie in Beispiel 8 beschrieben - erhält man aus 5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin
und Äthanolamin 2,6 g 2-(5-Nitro-2-furyl) -4-(ß-hydroxyäthylamino)-pyrimidin; Fp.
139 - 1420C (aus Alkohol), bzw. aus 1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und
Allylamin 0,8 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-allylamino-pyrimidin; Fp. 98 - 101°C (aus
wässrigem Alkohol) bzw. aus 2,5 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und N,N-Dimethyläthylendiamin
0,8 g 2-(5-Nitro-2-furyl) -4- (ß-dimethylaminoäthyl-amino)-pyrimidin; Fp. 75 - 780C
(aus Isopropanol) bzw. aus 3 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und Methylamin
1,4 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-methylamino-pyrimidin; Fp. 200 -204°C (aus Alkohol)
bzw. aus 6 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin und Äthylamin 1,1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-äthylamino-pyrimidin;
Fp. 121 - 125°C (aus Isopropanol).
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B e 1 s p i e 1 13 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-(1-pyrrolidinyl)-pyrimidin
1 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin werden mit 1,52 ml Pyrrolidin in 5 ml
Methanol suspendiert und 1 Stunde bei 40° geruehrt. Darnach destilliert man das
Loesungsmittel im Vakuum ab und versetzt den Rueckstand mit Wasser. Die ausgefallenen
Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet. Man
erhaelt so 0,9 g des gewuenschten Produkts in gelben Kristallen vom Fp. 173 - 177°
B e i s p 1 e 1 14 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-piperidino-pyrimidin In analoger gleise
- wie in Beispiel 3 beschrieben - erhaelt man aus 0,9 g 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-chlor-pyrimidin
und 2,4 ml Piperidin 0,9 g des gewuenschten Produkts; Fp. 136 - 138°
B
e i 5 p 1 e 1 15 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-dimethylamino-pyrimidin 2 g g 2-(2-Furyl)-4-dimethylamino-pyrimidin
werden in 20 ml Acetanhydrid geloest und bei 0 - 50 unter Ruehren Liit einer Loesung
von 0,52 ml 100 % Salpetersaeure in 20 ml konz.
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Schwefelsaeure tropfenwesie versetzt.Nach einstuendigem Nachruehren
im Eisbad wird auf eine Mischung aus 85 ml konz.
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Ammoniak und Eis gegossen, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhaelt so 1,1 g des gewuenschten 2-(5-Nitro-2-furyl)-4-dimethylamino-pyrimidins,
das mit dem in Beispiel 1 genannten Produkt identisch ist; F'p. 188 - 1900 (aus
Dioxan).
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Das als Ausgangsmaterial angesetzte 2-(2-Furyl)-4-dimethylaminopyrimidin
wird wie folgt erhalten: 2-(2-Furyl)-4,6-dichlor-pyrimidin (beschrieben in Beispiel
1, Dos 1 670 307) wird mit Dimethylamin umgesetzt und das erhaltene 2-(2-Furyl)-4-dimethylamino-6-chlor-pyrimidin,
Fp. 112 - 115° katalytisch hydriert. Jqan erhaelt so das gewuenschte Ausgangsmaterial,
Fp. 74 - 760.
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B e i s p i e l 16 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(2-hydroxy-aethylamino)-1,2,4-thiadiazol
Zu 2,3 g rohem 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-chlor-1,2,4-thiadiazol vom Fp. 160 - 1620C,
in 35 ml einer heipen Mischung von Dioxan-Methanol (1:1) geloest, gibt man bei 500C
unter Ruehren 1,25 g ß-Aminoethanol in 10 ml Methanol, ruehrt 1 Stunde bei 500C
nach, dampft die Loesung im Vakuum ein, reibt den Rueckstand mit Eiswasser an, saugt
das Ungeloestc ab (1,4 g), wnescht mit Wasser, kocht es dann mit 3G ml Dioxan-Benzol
(1:1) aus, behandelt den Extrakt mit Kohle, filtriert heim, dampft das klare Filtrat
ein, reibt den Eidampfrueckstand mit methanol an, saugt das Ungeloeste ab, waescht
cs und erhaelt so 0,93 g des gewuenschten Produktes als gelbe Substanz vom Fp. 156
- 157°C.
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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Chlorprodukt wird nach dem im
Beispiel 4 der DOS 2.030.218 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
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B e i s p i e l 17 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-dimethylamino-1,2,4-thiadiazol
1,38 g des in Beispiel 16 zitierten rohen 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-chlor-1,2,4-thiadiazols
vom Fp. 160 - lG2°C, in 25 ml heipem Gemisch aus 70 ß Methanol und 30 c/a Dioxan
geloest, versetzt man bei 500C lulter Puehren mit 1,5 ml 40 igem, waess. Dimethylamin,
laept 30 Min. bei 50-60°C nachruehren, saugt nach Einkuehlen das Ungeloeste ab,
waescht mit Methanol und erhaelt so 0,58 g schwarzrotes Pulver der gewuenschten
Substanz vom Fp. 198 - 202°C.
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B e i s p i e l 18 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-(di-ß-hydroxyacthyl-amino)-1,2,4-thiadiazol
Zu 2,3 g rohem, bei Beispiel 16 zitierten, 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-chlor-1,2,4-thiadiazol,
in 30 ml einer Mischung von Dioxan-Methanol 1:1 heip geleest, gibt man bei 50-60°C
2,5 g Diaethanolamin [=(Di-ß-hydroxyaethyl)-amin] in 5 ml des genannten Loesungsmittelgenisches,
laeßt 1 Stunde bei 50-60°C reagieren, gib dann nocllmals 0,6 g Diathanolamin zu,
laept erneut 30 Min. bei der genannten Temperatur ruehren, gibt dann Kohle zu, filtriert,
dampft das Filtrat im Vakuum ein, reibt den oeligen Rueckstand mit ca. 20 ml Wasser
an, saugt das Ungeloeste (ca. 2,2 g) ab, waescht mit Wasser und kristallisiert den
Filterreckstand aus 35 ml Gemisch von 70 % Benzol und 30 % Dioxan unter Kohlezusatz
um und trocknet die so erhaltenen 1,43 g des gewuenschten Produktes bei 100°C im
Vakuum; Fp. 135-137°C (zitronengelbe Kristalle).
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B e i s p i e l 19 3-(5-Nitro-2-furyl)-5-allylamino-1,2,4-thiadiazol
2,3 g der im Beispiel 16 zitierten Chlorverbindung liest man in 30 ml heiper Mischung
Dioxan-Methanol (1:1) gibt bei 50-60°C 1,5 ml Allylamin zu, erwaermt 30 Min. auf
50-60°C, verduennt nach dem Erkalten mit 20 ml Wasser, saugt das ausgefallene Kristallisat
ab, waescht mit Wasser und kristallisiert es (1,67 g) aus 30 ml Gemisch Benzol-Tetrachlorkohlenstoff
(1:1) um (Kohlezusatz t), wobei 1,04 g des gewuenschten Produktes vom Fp. 129-1300C
erhalten werden (gelbes Kristallisat).