JP2022546760A - 三環式ヤヌスキナーゼ(jak)阻害剤および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
三環式ヤヌスキナーゼ(jak)阻害剤および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(1)または(2)の化合物に関し、【化1】JPEG2022546760000052.jpg3374式中、R1およびR3は、プリンまたはプリン類似体であり、R2およびR4は、小さな官能基である。本発明はまた、式1または式2の化合物の合成の中間体に関する。式1または式2の化合物はヤヌスキナーゼ阻害剤であり、したがって、疾患、特に自己免疫疾患、癌、アルツハイマー病の治療に有用であるか、同種移植片または異種移植片の拒絶反応を予防するのに有用である。
Description
ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2の4つのメンバーからなり、サイトカイン活性化細胞シグナル伝達を介して細胞の増殖、生存、発達および分化に関与している。したがって、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、癌を超える自己免疫疾患からアルツハイマー病に及ぶ広い適用範囲を有する。既知のJAK阻害剤には、トファシチニブ、デルゴシチニブ、PF-06651600、バリシチニブ、ウパダシチニブおよびフィルゴチニブが含まれる。
トファシチニブは、関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎を治療するための、FDA承認汎JAKキナーゼ阻害剤(主にJAK1およびJAK3)である。それは、乾癬性関節炎(第3相)、乾癬(第3相)、クローン病(第2相)、腎臓移植(第2相)、他多くの臨床試験中である。
デルゴシチニブ(JTE-052)は、別の汎JAKキナーゼ阻害剤であり、アトピー性皮膚炎および慢性手湿疹を治療するための第2相化合物である。
PF-06651600は、円形脱毛症については現在第3相にあり、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび非分節型白斑については第2相にある選択的JAK3阻害剤である。
バリシチニブは、関節リウマチを治療するための承認されたJAK1およびJAK2阻害剤である。
ウパダシチニブは、選択的JAK1阻害剤である。それは、関節リウマチ(第3相)、クローン病(Morbus Crohn)(第2相)、潰瘍性大腸炎(第2相)、アトピー性皮膚炎(第2相)、乾癬性関節炎(第3相)、および体軸性脊椎関節炎(第2相)について臨床試験中である。
フィルゴチニブもまた、選択的JAK1阻害剤である。それは、関節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎について第3相にある。それは、小腸CD、瘻孔を伴うCD、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症およびブドウ膜炎についても第2相で調査されている。
上記の最新技術に基づいて、本発明の目的は、新規な三環式骨格を有するさらなるJAK阻害剤を提供するための手段および方法を提供することである(図1)。この目的は、本明細書の独立請求項の主題によって達成される。
説明
用語および定義
ヤヌスキナーゼという用語は、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介シグナルを変換する非受容体チロシンキナーゼに関する。ヤヌスキナーゼは、「JAK」と略記され得る。4つのJAKファミリーメンバー、ヤヌスキナーゼ1(JAK1)、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、ヤヌスキナーゼ3(JAK3)およびチロシンキナーゼ2(TYK2)が知られている。ヒトヤヌスキナーゼ1は遺伝子JAK1によってコードされ、ヒトヤヌスキナーゼ2は遺伝子JAK2によってコードされ、ヒトヤヌスキナーゼ3は遺伝子JAK3によってコードされ、ヒトチロシンキナーゼ2は遺伝子TYK2によってコードされる。
用語および定義
ヤヌスキナーゼという用語は、JAK-STAT経路を介してサイトカイン媒介シグナルを変換する非受容体チロシンキナーゼに関する。ヤヌスキナーゼは、「JAK」と略記され得る。4つのJAKファミリーメンバー、ヤヌスキナーゼ1(JAK1)、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、ヤヌスキナーゼ3(JAK3)およびチロシンキナーゼ2(TYK2)が知られている。ヒトヤヌスキナーゼ1は遺伝子JAK1によってコードされ、ヒトヤヌスキナーゼ2は遺伝子JAK2によってコードされ、ヒトヤヌスキナーゼ3は遺伝子JAK3によってコードされ、ヒトチロシンキナーゼ2は遺伝子TYK2によってコードされる。
同種移植片という用語は、ドナーから同じ種のレシピエントに移植される器官、組織または細胞に関する。そのような器官は、同種器官または同種移植、例えば同種腎臓とも呼ばれる。
異種移植片という用語は、ドナーから異なる種のレシピエントに移植される器官、組織または細胞に関する。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害(例えば、癌)を治療する、またはその治療という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること(例えば、疾患またはその臨床症状の少なくとも1つの発症を遅らせるか、停止させるか、または軽減させること)を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者が認識できないものを含む少なくとも1つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の身体的な調節(例えば、識別可能な症状の安定化)、生理学的な調節(例えば、身体的パラメータの安定化)、またはその両方を指す。疾患の治療および/または予防を評価する方法は、本明細書に具体的に記載されていない限り、当技術分野で一般的に公知のものである。
本発明の第1の態様は、式1または式2の化合物またはその塩に関し、
式中
R1およびR3は
から選択され、
R2およびR4は
から選択され、
zは、1、2、3または4であり、
xおよびpは、1または2であり、
yおよびqは、1または2である。
式中
R1およびR3は
から選択され、
R2およびR4は
から選択され、
zは、1、2、3または4であり、
xおよびpは、1または2であり、
yおよびqは、1または2である。
式1または式2の化合物は、三環式または多環式骨格を特徴とする強力なヤヌスキナーゼ阻害剤である。骨格は、R1またはR3にプリンまたはプリン類似体を含み、R2またはR4に小さな官能基を含む。プリンまたはプリン類似体および小さな官能基は、ヤヌスキナーゼと相互作用してヤヌスキナーゼを阻害し得、ここで、プリンまたはプリン類似体は、ヤヌスキナーゼのヒンジ領域に結合すると想定される。特に、既知の二環式JAK阻害剤、例えばデルゴシチニブと比較して、本発明によるJAK阻害剤、例えばKMC420は、種々のヤヌスキナーゼ内で増強した活性および増加した選択性を示す。活性の増強は、式1の化合物によって特に達成され得るのに対し、選択性の増加は、式2の化合物によって達成され得る。
特に、三環式JAK阻害剤(式1)は、多環式JAK阻害剤(式2)と比較して水中での可溶性が高い。
特定の実施形態では、化合物は式1の化合物である。
特定の実施形態では、zは、1または2である。
特定の実施形態では、z、x、y、pおよびqは、1である。
本発明による化合物は、スキーム2~4に示すように合成することができる(「例」のセクションを参照)。本発明の第2、第3および第4の態様は、本発明の第1の態様による化合物の合成の中間体に関する。
本発明の第2の態様は、式3または式4の中間体またはその塩に関し、
式中
R5、R6、R7およびR8は、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、
-還元条件下で開裂可能な保護基、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
式中
R5、R6、R7およびR8は、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、
-還元条件下で開裂可能な保護基、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
本発明による化合物は、R1(式1)またはR3(式2)位置にプリンまたはプリン類似体を含み、R2(式1)またはR4(式2)位置に小さな官能基を含む。本発明による化合物を合成させるために、式3または式4の中間体中のN原子を保護することができる。適切な保護基は、酸性条件下で開裂可能な、例えばBocまたはTs、塩基性条件下で開裂可能な、例えばFmoc、AcまたはAc-CF3、還元条件下で開裂可能な、例えばTs、水素的に(hydrogenically)に開裂可能な、例えばBnまたはCbz、金属触媒を使用して開裂可能な、例えばAllocまたはTrocである。
特に直交保護は、式1および式2による化合物の合成を容易にする。直交保護された中間体は、互いに異なる反応条件によって切断可能な2つの保護基を含む。
特定の実施形態では、
-R5およびR6の両方、ならびにR7およびR8の両方が-Hであるか、または
-R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方が-Hであり、他方のRが保護基であるか、または
-R5およびR7の両方、ならびにR6およびR8の両方が保護基であり、R5およびR7での保護基の開裂は、R6およびR8での保護基の開裂とは異なる。
-R5およびR6の両方、ならびにR7およびR8の両方が-Hであるか、または
-R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方が-Hであり、他方のRが保護基であるか、または
-R5およびR7の両方、ならびにR6およびR8の両方が保護基であり、R5およびR7での保護基の開裂は、R6およびR8での保護基の開裂とは異なる。
特定の実施形態では、
-R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方が-Hであり、他方のRが保護基であるか、または
-R5およびR7の両方、ならびにR6およびR8の両方が保護基であり、R5およびR7での保護基の開裂は、R6およびR8での保護基の開裂とは異なる。
-R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方が-Hであり、他方のRが保護基であるか、または
-R5およびR7の両方、ならびにR6およびR8の両方が保護基であり、R5およびR7での保護基の開裂は、R6およびR8での保護基の開裂とは異なる。
特定の実施形態では、R5およびR7の両方、ならびにR6およびR8の両方が保護基であり、R5およびR7での保護基の開裂は、R6およびR8での保護基の開裂とは異なる。
本発明の第3の態様は、式3または式4による中間体またはその塩に関し、式中、
R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方は、
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方は、
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
上記のように、直交保護ストラテジーは、R1またはR3におけるプリンまたはプリン類似体、およびR2またはR4における小さな官能基の段階的な合成を可能にする。プリンまたはプリン類似体が最初に結合する場合、本発明の第3の態様による中間体が得られる。
特定の実施形態では、R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方は、
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
本発明の第4の態様は、式3または式4の中間体またはその塩に関し、式中、R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方は、
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
上記のように、直交保護ストラテジーは、R1またはR3におけるプリンまたはプリン類似体、およびR2またはR4における小さな官能基の段階的な合成を可能にする。小さな官能基が最初に結合する場合、本発明の第4の態様による中間体が得られる。
特定の実施形態では、R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方は、
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
から選択され、
他方のRは、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、x、y、pおよびqは、上記の通り定義される。
本発明の第5の態様は、式5または式6の中間体に関し、
式中、
R9およびR10は、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、y、およびqは、上記の通り定義される。
式中、
R9およびR10は、
-H、
-酸性条件下で開裂可能な保護基、特にBoc、Ts、
-塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にFmoc、Ac、Ac-CF3、
-還元条件下で開裂可能な保護基、特にTs、
-水素化分解的に開裂可能な保護基、特にBn、Cbz、
-金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にAlloc、Troc、
から選択され、
z、y、およびqは、上記の通り定義される。
本発明の第1、第2、第3、第4または第5の態様の特定の実施形態では、化合物または中間体はエナンチオマーである。
本明細書に開示される化合物および中間体は、1つ以上のキラルC原子を含む。したがって、化合物および中間体は、ラセミ体として得ることができる。ヤヌスキナーゼに対する活性および選択性は、1つのエナンチオマーのみを使用することによって増加させることができる。
本発明の第6の態様によれば、本発明の第1の態様による化合物は、疾患の治療に使用するために提供される。
表1に示されるように(「例」の節を参照)、本発明による化合物は、JAKファミリーの4つのメンバーすべて、特にJAK1を阻害する。様々な疾患がJAKファミリーのキナーゼの活性に関連している。
JAKはサイトカイン受容体に関連している。リガンドがサイトカイン受容体に結合すると、JAKファミリーのキナーゼがリン酸化によって活性化される。リン酸化JAKは、JAK-STATシグナル伝達経路の下流にあるSTATタンパク質をリン酸化する。リン酸化STATタンパク質は、核内の転写因子として機能する。JAK-STATシグナル伝達経路は、サイトカイン、インターフェロンまたはインターロイキンの発現に関連する。したがって、特にサイトカイン、インターフェロンまたはインターロイキンに関与する疾患、例えば自己免疫疾患は、JAKの阻害によって治療され得る。
本発明の第6の態様の特定の実施形態では、エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーが使用される。
本発明の第7の態様によれば、本発明の第1の態様による化合物は、自己免疫疾患、癌、アルツハイマー病、喘息の治療に使用するために、または同種移植片もしくは異種移植片の拒絶反応の予防に使用するために提供される。
特に癌の治療において、腫瘍微小環境を変更して抗腫瘍薬、例えば抗体または抗体-薬物コンジュゲートの悪性細胞へのより良好なアクセスを可能にすることによって、抗癌療法を支援するために本発明の化合物を使用することもできる。
特定の実施形態では、第1の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸CD、瘻孔を伴うCD、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎、骨髄線維症およびアルツハイマー病、喘息の治療において、または同種移植片、特に同種腎臓の拒絶反応の予防に使用するために使用される。
特定の実施形態では、第1の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸CD、瘻孔を伴うCD、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎、喘息およびアルツハイマー病の治療において使用される。
特定の実施形態では、第1の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸CD、瘻孔を伴うCD、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎およびアルツハイマー病の治療において使用される。
特定の実施形態では、第1の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸CD、瘻孔を伴うCD、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症およびブドウ膜炎の治療において使用される。
本発明の第7の態様の特定の実施形態では、エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーが使用される。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも1つと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本明細書で使用される場合、医薬組成物という用語は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、局所、非経口または注射投与に適した形態で提供される。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される担体という用語は、当業者に知られているように、任意の溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料等、およびそれらの組み合わせを含む(例えば、Remington:the Science and Practice of Pharmacy,ISBN 0857110624を参照のこと)。
当業者は、具体的に言及される任意の薬物が前記薬物の薬学的に許容される塩として存在し得ることを認識している。薬学的に許容される塩は、イオン化された薬物および反対に荷電した対イオンを含む。薬学的に許容されるアニオン性塩形態の非限定的な例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるカチオン性塩形態の非限定的な例としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が挙げられる。
本発明のさらなる態様は、式1または式2の化合物を調製する方法に関する。
式1または式2の化合物の合成は、ジケトンから始まる。ジケトンは、本発明の第5の態様に記載の式5または式6の二環式または三環式中間体を調製するための遊離体である。
特定の実施形態では、式5または式6の中間体を調製する方法は、
-式6または式7のジケトンであって、
式中、zは1または2、特に1であるジケトンを準備する工程、
-式8の化合物および式6または式7のジケトンを使用して縮合反応を行った後、還元して式9または式10の中間体であって、
式中、
Bは、保護基、特にBocであり、
yは、1または2、特に1であり、
qは、1または2、特に1であり、
zは、1または2、特に1である中間体を得る工程、
-アリル化を、特に塩基としてアリル臭素および炭酸カリウムを使用して実施して、式11または式12の中間体であって、
式中、
Bは、保護基、特にBocであり、
yは、1または2、特に1であり、
qは、1または2、特に1であり、
zは、1または2、特に1である中間体を得る工程、
-保護基を除去し、特にNaBH3CNを使用することによって分子内還元的アミノ化を実施して、式5または式6の中間体を得る工程を含む。
-式6または式7のジケトンであって、
式中、zは1または2、特に1であるジケトンを準備する工程、
-式8の化合物および式6または式7のジケトンを使用して縮合反応を行った後、還元して式9または式10の中間体であって、
式中、
Bは、保護基、特にBocであり、
yは、1または2、特に1であり、
qは、1または2、特に1であり、
zは、1または2、特に1である中間体を得る工程、
-アリル化を、特に塩基としてアリル臭素および炭酸カリウムを使用して実施して、式11または式12の中間体であって、
式中、
Bは、保護基、特にBocであり、
yは、1または2、特に1であり、
qは、1または2、特に1であり、
zは、1または2、特に1である中間体を得る工程、
-保護基を除去し、特にNaBH3CNを使用することによって分子内還元的アミノ化を実施して、式5または式6の中間体を得る工程を含む。
式5または式6の中間体に関して、本発明の第5の態様が参照される。
式5または式6の中間体から出発して、本発明の第2の態様に記載の式3または式4の中間体を得ることができる。
特定の実施形態では、式3または式4の中間体を調製する方法は、
-式5または式6の中間体を準備する工程、
-オゾン分解とそれに続く2回の還元的アミノ化を、特にベジルアミンおよびNaBH3CNを用いて実施して、式3または式4の中間体を得る工程、を含む。
-式5または式6の中間体を準備する工程、
-オゾン分解とそれに続く2回の還元的アミノ化を、特にベジルアミンおよびNaBH3CNを用いて実施して、式3または式4の中間体を得る工程、を含む。
プリンまたはプリン類似体(R1およびR3)のカップリング、ならびにR2およびR4について記載されるような小さな官能基のカップリングを可能にするために、式3または式4の中間体は直交保護基を含み得る。
式3または式4の中間体に関して、本発明の第2の態様が参照される。
オゾン分解とそれに続く2回の還元的アミノ化を特に実施して、xおよびpが1である式3または式4の中間体を得る。
xおよびpが2である式3または式4の中間体は、Li,et al.J.Am.Chem.Soc.2019141239415-9421に記載されるオレフィンのヒドロアジ化またはオゾン分解、それに続く選択的アルデヒド還元、トシル化、およびシアン化ナトリウムによる置換によって得られ得る。
本発明の第3および第4の態様に記載される式3または式4の中間体は、標準的な方法によって得ることができる。
特に本発明の第3の態様に記載される式3または式4の中間体は、選択的脱保護とそれに続くクロロプリンまたはその類似体による求核置換によって得ることができる。
最後に、本発明の第1の態様に記載される式1または式2の化合物は、脱保護し、続いてアミド結合形成によってR2およびR4について記載されるように小さな官能基をカップリングすることによって得られる。
例
ジアミン1の合成
ジアミン1をスキーム1に示すように合成した。ジアリル-1,3-シクロペンタンジオン3は、1,3-シクロペンタンジオン2のパラジウム触媒アリル化によって入手可能であった(Schwartz,C.E.;Curran,D.P.,A.J.Am.Chem.Soc.1990、112(25)、9272-9284)。ワンポットタンデムオゾン分解、ならびにベンジルアミンおよびNaBH(OAc)3を用いた還元的アミノ化反応(Kyasa,S.;Fisher,T.;Dussault,P.,Synthesis 2011,2011(21),3475-3481)によって同時閉環を達成して、ベンジル保護ジアミン4を得た。次いで、木炭上のパラジウムおよび水素ガスでの脱保護によってジアミン1を得た。その構造をHCl塩の結晶化によって確認した。
ジアミン1の合成
ジアミン1をスキーム1に示すように合成した。ジアリル-1,3-シクロペンタンジオン3は、1,3-シクロペンタンジオン2のパラジウム触媒アリル化によって入手可能であった(Schwartz,C.E.;Curran,D.P.,A.J.Am.Chem.Soc.1990、112(25)、9272-9284)。ワンポットタンデムオゾン分解、ならびにベンジルアミンおよびNaBH(OAc)3を用いた還元的アミノ化反応(Kyasa,S.;Fisher,T.;Dussault,P.,Synthesis 2011,2011(21),3475-3481)によって同時閉環を達成して、ベンジル保護ジアミン4を得た。次いで、木炭上のパラジウムおよび水素ガスでの脱保護によってジアミン1を得た。その構造をHCl塩の結晶化によって確認した。
スキーム1:ジアミン1の合成
直交保護ジアミン9の合成
2つの異なる保護基を有する三環式ジアミン9の合成をスキーム2に示す。1,3-シクロペンタンジオン2とBoc保護アミノアセトアルデヒドとのプロリン触媒クネーフェナーゲル縮合、続くハンチュエステルを用いたインサイチュ還元により、モノアルキル化ジオン5が得られ(Ramachary,D.B.;Kishor,M.,Org.Biomol.Chem.2008,6(22)、4176)、次いでこれをパラジウム触媒アリル化に供して、C-アリル化生成物6およびO-アリル化生成物7の平衡混合物を得た。Bocの除去、続くNaBH3CNによる分子内還元的アミノ化およびBoc再保護により、二環式ケトン8を得た。最後に、オゾン分解とそれに続くベンジルアミンおよびNaBH3CNによる2回の還元的アミノ化により、2つに直交して保護された第二級アミンを有する1の有用な誘導体として9が得られた。
2つの異なる保護基を有する三環式ジアミン9の合成をスキーム2に示す。1,3-シクロペンタンジオン2とBoc保護アミノアセトアルデヒドとのプロリン触媒クネーフェナーゲル縮合、続くハンチュエステルを用いたインサイチュ還元により、モノアルキル化ジオン5が得られ(Ramachary,D.B.;Kishor,M.,Org.Biomol.Chem.2008,6(22)、4176)、次いでこれをパラジウム触媒アリル化に供して、C-アリル化生成物6およびO-アリル化生成物7の平衡混合物を得た。Bocの除去、続くNaBH3CNによる分子内還元的アミノ化およびBoc再保護により、二環式ケトン8を得た。最後に、オゾン分解とそれに続くベンジルアミンおよびNaBH3CNによる2回の還元的アミノ化により、2つに直交して保護された第二級アミンを有する1の有用な誘導体として9が得られた。
スキーム2:直交保護ジアミン9の合成
JAK阻害剤KMC420およびKMC423(式1の阻害剤)の合成
KMC420およびKMC423(図1も参照)を、スキーム3に示すように中間体9から得た。ベンジル保護基の選択的脱保護、続く6-クロロ-7-デアザプリンによる求核置換により、化合物10を得た。Boc脱保護、続いてシアノ酢酸またはアクリル酸のいずれかとのアミド結合形成により、2つのJAK阻害剤KMC420、KMC423がそれぞれ得られた。
KMC420およびKMC423(図1も参照)を、スキーム3に示すように中間体9から得た。ベンジル保護基の選択的脱保護、続く6-クロロ-7-デアザプリンによる求核置換により、化合物10を得た。Boc脱保護、続いてシアノ酢酸またはアクリル酸のいずれかとのアミド結合形成により、2つのJAK阻害剤KMC420、KMC423がそれぞれ得られた。
スキーム3:新規のJAK阻害剤KMC420およびKMC423の合成
式2によるJAK阻害剤の合成
式2のJAK阻害剤を、スキーム4に示される反応スキームに従って合成する。
式2のJAK阻害剤を、スキーム4に示される反応スキームに従って合成する。
9の合成と同様に、四環式直交保護ジアミン15は、スキーム4に従って入手することができる。1,3-インダジオン11とBoc保護アミノアセトアルデヒドとのプロリン触媒クネーフェナーゲル縮合、その後のハンチュエステルによるインサイチュ還元により、モノアルキル化ジオン12を得た(Ramachary,D.B.;Kishor,M.,Org.Biomol.Chem.2008,6(22)、4176)。塩基としてアリル臭素および炭酸カリウムを用いたアリル化により生成物13を得た。Bocの除去、続くNaBH3CNによる分子内還元的アミノ化およびBoc再保護により、三環式ケトン14を得た。最後に、オゾン分解とそれに続くベンジルアミンおよびNaBH3CNによる2回の還元的アミノ化により、2つに直交して保護された第二級アミンを有する16の有用な誘導体として15が得られた。
スキーム4:ベンゾジアミン類似体15およびそのキナーゼ阻害剤の合成。
酵素アッセイを、ATP(Km concentration)およびUlight-CAGAGAIETDKEYYTVKD(100nM)の存在下、JAK1についてはZhou,Y-J.et al.(1997),Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,94:13850-13855に記載のように、JAK2についてはBrizzi,M.F.et al.(1996),J.Biol.Chem.,271:3562-3567に記載のように、JAK3についてYamaoka,K.et al.(2004),Gen.Biol.,5:253に記載のように、TYK2についてはIde,H.et al.(2008),Biochem.Biophys.Res.Commun.,369:292-296に記載のように実施した。
非無水DCM(110mL)中の1,3-シクロペンタジオン(3.32g、33.8mmol、1.0当量)、ハンチュエステル(11.1g、43.8mmol、1.3当量)、および粗N-Boc-2-アミノアセトアルデヒド(6.98g、43.8mmol、1.3当量)の懸濁液にプロリン(1.01g、8.8mmol、0.3当量)を添加し、混合物を22℃で25時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン/EtOAc 2:8から純粋なEtOAc)を使用して精製すると、所望の標記生成物5(7.15g、29.6mmol、88%)が白色粉末として得られた。
Rf=0.35(9:1 DCM/MeOH);
m.p.:170-171℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.11(t,J=7.1Hz,2H),2.52(s,4H),2.42(t,J=7.1Hz,2H),1.45(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=157.9,115.3,80.9,40.0,30.4,28.4,21.5;
HRMS(ESI):m/z calculated for C12H20O4N+[M+H]+242.1387,found 242.1386.
Rf=0.35(9:1 DCM/MeOH);
m.p.:170-171℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.11(t,J=7.1Hz,2H),2.52(s,4H),2.42(t,J=7.1Hz,2H),1.45(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=157.9,115.3,80.9,40.0,30.4,28.4,21.5;
HRMS(ESI):m/z calculated for C12H20O4N+[M+H]+242.1387,found 242.1386.
無水THF(40mL)中の化合物5(4.82g、20.0mmol、1.0当量)および酢酸アリル(2.2mL、20.4mmol、1.0当量)の懸濁液に、Pd(PPh3)4(0.23g、0.2mmol、0.01当量)をアルゴン雰囲気下で添加し、22℃で4.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2:8:2ヘキサン/EtOAc)による精製により、C-およびO-アルキル化中間体を分離不可能な混合物として得た。次いで、この混合物をDCM(40mL)に再溶解し、TFA(10mL)を0℃でゆっくり添加し、次いで、溶液を22℃で12時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、過剰のTFAをトルエン(3×30mL)との共蒸発によって除去して、イミン中間体を褐色がかった油として得た。残渣をMeOH(200mL)に溶解し、NaBH3CN(1.26g、20.0mmol、1.0当量)を0℃で添加し、溶液を22℃になるまで温め、次いでその温度で24時間撹拌した。次いで反応物をNaOH水溶液(3M、20mL)でクエンチし、溶媒を約4分の1に減らした。水相をジエチルエーテル(3×150mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。この中間体をDCM(200mL)に溶解し、トリエチルアミン(4.2mL、30.1mmol、1.5当量)およびBoc2O(4.80g、22.0mmol、1.1当量)を0℃で添加し、溶液を22℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィー(SiO2:9:1から8:2ヘキサン/EtOAc)によって精製すると、標記化合物8(2.44g、9.2mmol、46%)が無色結晶性化合物として得られた。
Rf=0.30(ヘキサン/EtOAc:9:1);
m.p.:46-47℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=5.75-5.65(m,1H),5.12-5.08(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.60(br,1H),3.11(br,1H),2.40-2.21(m,5H),2.14-2.01(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.48(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=221.6,221.0,154.0,132.8,119.1,79.7,63.7,60.4,59.7,45.9,38.2,36.8,32.9,32.5,28.5,26.4,25.3;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C15H23O3NNa+[M+Na]+288.1570,found 288.1572.
Rf=0.30(ヘキサン/EtOAc:9:1);
m.p.:46-47℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=5.75-5.65(m,1H),5.12-5.08(m,2H),4.18-4.09(m,1H),3.60(br,1H),3.11(br,1H),2.40-2.21(m,5H),2.14-2.01(m,2H),1.82-1.74(m,1H),1.48(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=221.6,221.0,154.0,132.8,119.1,79.7,63.7,60.4,59.7,45.9,38.2,36.8,32.9,32.5,28.5,26.4,25.3;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C15H23O3NNa+[M+Na]+288.1570,found 288.1572.
NMR測定における回転異性体の発生のために、DCMおよびTFA(1:1、1.0mL)の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=10.11(br,1H;NH2 +),9.71(br,1H;NH2 +),5.67-5.57(m,1H),5.18-5.14(m,2H),4.12(br,1H),3.32(br,1H),3.16(br,1H),2.67-2.57(m,1H),2.52-2.36(m,2H),2.32-2.20(m,4H),2.06-1.99(m,1H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=217.4,131.4,120.6,64.1,59.5,45.3,38.5,36.5,33.9,23.1;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=10.11(br,1H;NH2 +),9.71(br,1H;NH2 +),5.67-5.57(m,1H),5.18-5.14(m,2H),4.12(br,1H),3.32(br,1H),3.16(br,1H),2.67-2.57(m,1H),2.52-2.36(m,2H),2.32-2.20(m,4H),2.06-1.99(m,1H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=217.4,131.4,120.6,64.1,59.5,45.3,38.5,36.5,33.9,23.1;
O3/O2(≒3g O3/h)の流れを、DCMおよびMeOH(1:1、40mL)中の化合物8(1.06g、4.00mmol、1.0当量)の溶液に-78℃で30分間導入した。特徴的な青色はオゾン分解の終了を示し、過剰なオゾンはO2の流れで除去された。ジメチルスルフィド(3.00mL、41.0mmol、10当量)を添加し、冷却浴を取り外した。反応混合物を22℃にさせ、その温度で8時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をMeOH(40mL)に再溶解した。ベンジルアミン(440μL、4.03mmol、1.0当量)を添加し、22℃で1時間撹拌した後、酢酸(230μL、4.02mmol、1.0当量)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(251mg、3.99mmol、1.0当量)を順次添加した。混合物を22℃で16.5時間撹拌し、次いでNaOH水溶液(2M,20mL)を使用してクエンチした。反応物体積を元の体積の約1/3まで減少させ、粗生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン/EtOAc+0.1%トリエチルアミン8:2から1:1)によって精製して、標記化合物9(956mg、2.79mmol、70%)を無色油として得た。
Rf=0.13-0.38(SiO2;DCM/MeOH:50:1+NEt3の液滴);
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ=7.32-7.21(m,5H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),3.70-3.63(m,2H),3.29(d,J=13.1Hz,1H),3.08(dt,J=11.1,6.0Hz,1H),2.79(t,J=7.8Hz,1H),2.60-2.56(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.90-1.72(m,3H),1.63-1.57(m,1H),1.55-1.44(m,10H);
13C-NMR(100MHz,CD2Cl2):δ=154.3(br),154.1(br),140.4,129.1,128.5,127.1,78.9,77.5,69.3,61.1(br),60.3(br),59.5,54.1,47.7(br),47.2(br),37.5(br),37.0(br),36.8,32.0(br),30.9(br),30.6,28.7,28.5;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C21H31O2N2 +[M+H]+343.2380,found 343.2371
Rf=0.13-0.38(SiO2;DCM/MeOH:50:1+NEt3の液滴);
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ=7.32-7.21(m,5H),3.89(d,J=13.1Hz,1H),3.70-3.63(m,2H),3.29(d,J=13.1Hz,1H),3.08(dt,J=11.1,6.0Hz,1H),2.79(t,J=7.8Hz,1H),2.60-2.56(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.05-1.94(m,3H),1.90-1.72(m,3H),1.63-1.57(m,1H),1.55-1.44(m,10H);
13C-NMR(100MHz,CD2Cl2):δ=154.3(br),154.1(br),140.4,129.1,128.5,127.1,78.9,77.5,69.3,61.1(br),60.3(br),59.5,54.1,47.7(br),47.2(br),37.5(br),37.0(br),36.8,32.0(br),30.9(br),30.6,28.7,28.5;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C21H31O2N2 +[M+H]+343.2380,found 343.2371
NMR測定における回転異性体の発生のために、DCMおよびTFA(1:1、1.0mL)の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ=7.57-7.47(m,5H),4.48-4.41(m,2H),3.97(br,2H),3.64-3.58(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.35-3.27(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.41-2.18(m,4H),2.07(br,2H),1.85(br,1H),ppm;
13C-NMR(100MHz,CD3OD):δ=163.1(q,J=34 Hz,COOCF3 -),131.9,131.5,131.2,130.4,118.3(q,J=294Hz,COOCF3 -),78.7(br),70.1,62.6(br),59.5(br),56.0(br),47.3(br),37.7,35.2(br),30.0,29.5(br),ppm;
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ=7.57-7.47(m,5H),4.48-4.41(m,2H),3.97(br,2H),3.64-3.58(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.35-3.27(m,1H),2.50-2.43(m,1H),2.41-2.18(m,4H),2.07(br,2H),1.85(br,1H),ppm;
13C-NMR(100MHz,CD3OD):δ=163.1(q,J=34 Hz,COOCF3 -),131.9,131.5,131.2,130.4,118.3(q,J=294Hz,COOCF3 -),78.7(br),70.1,62.6(br),59.5(br),56.0(br),47.3(br),37.7,35.2(br),30.0,29.5(br),ppm;
メタノール(24.0mL、0.10M)中の化合物9(829mg、2.42mmol、1.0当量)の溶液に、酢酸(280μL、4.90mmol、2.0当量)およびPd/C(10% Pd;83mg、10m/m%)を添加した。フラスコを真空下にセットし、水素ガスで3回洗浄した。次いで、反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで3日間、水素雰囲気下(1atm、バルーン)にて22℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発乾固した。中間体を無水NMP(5.0mL、0.48M)に再溶解し、次いで、トリエチルアミン(1.0mL、7.17mmol、3.0当量)および6-クロロ-7-デアザプリン(409mg、2.66mmol、1.1当量)をアルゴン下で添加し、110℃に加熱し、その温度で14時間撹拌した。溶液を脱イオン水(50mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。一体化した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を還元した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:DCM/MeOH 50:1から20:1)により、標記化合物10(603mg、1.63mmol、67%)をわずかに褐色がかった粉末として得た。
Rf=0.23(SiO2;50:1 DCM/MeOH);
m.p.:219-222℃;
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ=11.24(br,1H),8.27(s,1H),7.09(d,J=3.7Hz,1H),6.55(d,,J=3.7Hz,1H),4.48-4.46(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.71-3.70(m,2H),3.34-3.27(m,1H),2.25-2.23(m,1H),2.14-1.74(m,8H),1.45(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CD2Cl2):δ=155.1,154.1,151.8,151.6,120.5,103.4,101.9,79.3,70.2,69.1,61.4,49.2,47.5,47.1,36.3,35.9,33.9,33.4,32.9,28.7;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C20H28O2N5 +[M+H]+370.2238,found 370.2245
Rf=0.23(SiO2;50:1 DCM/MeOH);
m.p.:219-222℃;
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ=11.24(br,1H),8.27(s,1H),7.09(d,J=3.7Hz,1H),6.55(d,,J=3.7Hz,1H),4.48-4.46(m,1H),4.25-4.20(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.71-3.70(m,2H),3.34-3.27(m,1H),2.25-2.23(m,1H),2.14-1.74(m,8H),1.45(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CD2Cl2):δ=155.1,154.1,151.8,151.6,120.5,103.4,101.9,79.3,70.2,69.1,61.4,49.2,47.5,47.1,36.3,35.9,33.9,33.4,32.9,28.7;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C20H28O2N5 +[M+H]+370.2238,found 370.2245
化合物10(66.5mg、0.18mmol、1.0当量)をDCMとTFAとの混合物(1:1、2mL)に溶解し、溶液を22℃で2時間撹拌した。脱保護が終了した後、揮発性化合物を減圧下で蒸発させた。
乾燥残渣をDCM(2mL)に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(156μL、0.89mmol、4.9当量)を添加して透明溶液を形成した。次いで、シアノ酢酸(30.8mg、0.36mmol、2.0当量)、HCl塩としての1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(69.0mg、0.36mmol、2.0当量)、およびOxima(51.0mg、0.36mmol、2.0当量)を引き続いて添加し、反応物を22℃で21時間撹拌した。有機相をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×30mL)溶液で洗浄した。一体化した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、還元した。RP-HPLC(勾配:40分で0~20% D)により、最終化合物KMC420をTFA塩として得た(18.0mg、0.04mmol、23%;純度98%超)。
UPLC:tR=2.17分;
RP-HPLC:tR=19-28分;
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=8.22(s,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),4.45(br,1H),4.28-4.27(m,1H),4.05-3.75(m,4.5H),3.62-3.42(br,1.5H),2.46-1.95(m,8H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=163.1,162.7,147.6,142.0,124.2,115.7,104.6,71.3,70.4,69.0,48.4,47.2,34.5,33.8,33.3,32.9,31.6,26.0,25.2;
UPLC:tR=2.17分;
RP-HPLC:tR=19-28分;
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=8.22(s,1H),7.41(s,1H),6.92(s,1H),4.45(br,1H),4.28-4.27(m,1H),4.05-3.75(m,4.5H),3.62-3.42(br,1.5H),2.46-1.95(m,8H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=163.1,162.7,147.6,142.0,124.2,115.7,104.6,71.3,70.4,69.0,48.4,47.2,34.5,33.8,33.3,32.9,31.6,26.0,25.2;
回転が妨げられたため、いくつかの13Cシグナルが分割され、四級炭素シグナルを分解することができなかった。
HR-MS(ESI):m/z calculated for C18H21N6O+[M+H]+337.1771,found 337.1768.
HR-MS(ESI):m/z calculated for C18H21N6O+[M+H]+337.1771,found 337.1768.
化合物10(49.9mg、0.14mmol、1.0当量)をDCMとTFAとの混合物(1:1、1mL)に溶解し、溶液を22℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、乾燥残渣をDCM(1mL)に懸濁した。DIPEA(23μL、0.13mmol、1.0当量)を添加して透明溶液を形成し、次いで、アクリル酸(175μL、2.55mmol、19当量)、EDCl(58.8mg、0.31mmol、2.3当量)、およびDMAP(2.8mg、0.02mmol、0.2当量)を順次添加し、反応物を22℃で19.5時間撹拌した。有機相をDCM(5mL)で希釈し、飽和Na2CO3溶液(3×5mL)で洗浄し、次いで水相をDCM(3×5mL)で抽出した。一体化した有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、還元した。RP-HPLC(勾配:40分で0~50% D)により、最終化合物KMC423をTFA塩として得た(19.0mg、0.04mmol、31%;純度99%超)。
UPLC:tR=2.40分;
RP-HPLC:tR=20-23分;
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ=8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.39(d,J=3.4Hz,1H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),6.70-6.61(m,1H),6.29(dt,J=16.8,1.8Hz,1H),5.78(ddd,J=10.4,6.1,1.8Hz,1H),4.43(br,1H),4.32(br,1H),4.14-3.96(m,2H),3.69(br,1H),3.48(br,1H),2.46-1.95(m,8H);
13C-NMR(100MHz,CD3OD):δ=166.3,166.3,162.3(q,J=34.7Hz,COOCF3 -),143.2,130.1,129.6,128.8,128.5,1225.3,105.7,72.3,69.9,69.3,48.9,47.7,36.4,36.0,35.0,33.4;
UPLC:tR=2.40分;
RP-HPLC:tR=20-23分;
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ=8.25(d,J=2.5Hz,1H),7.39(d,J=3.4Hz,1H),6.97(d,J=3.6Hz,1H),6.70-6.61(m,1H),6.29(dt,J=16.8,1.8Hz,1H),5.78(ddd,J=10.4,6.1,1.8Hz,1H),4.43(br,1H),4.32(br,1H),4.14-3.96(m,2H),3.69(br,1H),3.48(br,1H),2.46-1.95(m,8H);
13C-NMR(100MHz,CD3OD):δ=166.3,166.3,162.3(q,J=34.7Hz,COOCF3 -),143.2,130.1,129.6,128.8,128.5,1225.3,105.7,72.3,69.9,69.3,48.9,47.7,36.4,36.0,35.0,33.4;
回転が妨げられたため、いくつかの13Cシグナルが分割され、四級炭素シグナルを分解することができなかった。
HR-MS(ESI):m/z calculated for C18H22N5O+[M+H]+324.1819,found 324.1820.
HR-MS(ESI):m/z calculated for C18H22N5O+[M+H]+324.1819,found 324.1820.
DCM(65mL)中の1,3-インダジオン(2.93g、20.0mmol、1.0当量)、ハンチュエステル(5.07g、20.0mmol、1.0当量)および粗N-Boc-2-アミノアセトアルデヒド(3.18g、20.0mmol、1.0当量)の懸濁液に、プロリン(460mg、4mmol、0.2当量)を添加し、混合物を22℃で19.5時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン/EtOAc 9:1から純粋なEtOAc)によって精製し、続いて熱ヘキサン/EtOAc混合物(8/2、100mL)から再結晶すると、所望の標記化合物12(2.99g、10.3mmol、52%)がオフホワイト粉末として得られた。
Rf=0.18(Hex/EtOAc:8/2);
m.p.:97-99℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.94-7.98(m,2H),7.80-7.85(m,2H),4.9(br,1H;NH),3.36(q,J=6.2Hz,2H),3.06(t,J=6.4Hz,1H),2.11(q,J=6.5Hz,2H),1.35(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=200.3,157.9,142.1,135.7,123.3,79.2,50.1,38.3,28.3,26.9;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C16H19O4NNa+[M+Na]+312.1206,found 312.1190.
Rf=0.18(Hex/EtOAc:8/2);
m.p.:97-99℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.94-7.98(m,2H),7.80-7.85(m,2H),4.9(br,1H;NH),3.36(q,J=6.2Hz,2H),3.06(t,J=6.4Hz,1H),2.11(q,J=6.5Hz,2H),1.35(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=200.3,157.9,142.1,135.7,123.3,79.2,50.1,38.3,28.3,26.9;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C16H19O4NNa+[M+Na]+312.1206,found 312.1190.
無水アセトニトリル(35mL)中の化合物12(1.46g、5.0mmol、1当量)、K2CO3(1.39g、10.1mmol、2当量)、およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(TBAHS)(0.26g、0.75mmol、0.15当量)の黄色懸濁液に、アルゴン雰囲気下で臭化アリル(0.9mL、10.4mmol、2.1当量)を滴加した。混合物を22℃で19時間撹拌し、反応が終了した後、余分なK2CO3を濾別し、溶媒を還元した。残渣を脱イオン水とDCMに分離し、水層をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、還元した。MPLC(24g SiO2:ヘキサン/EtOAc 1:0~1:1)で精製し、標記化合物13(1.48g、4.49mmol、90%)を黄色がかった粉末として得た。
Rf=0.31(ヘキサン/EtOAc:8/2);
m.p.:63-65℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.98-7.94(m,2H),7.85-7.80(m,2H),5.50-5.40(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.27(br,1H;NH),3.04-2.99(m,2H),2.52(d,J=7.5Hz,1H),2.06(t,J=7.2Hz,2H),1.29(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=203.3,155.2,142.0,135.8,131.1,123.2,119.7,79.2,56.8,28.3,39.6,36.7,34.2;
HR-MS(ESI):m/z=calculated for C19H23O4NNa+[M+Na]+352.1519,found 352.1509.
Rf=0.31(ヘキサン/EtOAc:8/2);
m.p.:63-65℃;
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=7.98-7.94(m,2H),7.85-7.80(m,2H),5.50-5.40(m,1H),5.04-4.87(m,2H),4.27(br,1H;NH),3.04-2.99(m,2H),2.52(d,J=7.5Hz,1H),2.06(t,J=7.2Hz,2H),1.29(s,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=203.3,155.2,142.0,135.8,131.1,123.2,119.7,79.2,56.8,28.3,39.6,36.7,34.2;
HR-MS(ESI):m/z=calculated for C19H23O4NNa+[M+Na]+352.1519,found 352.1509.
化合物13(1.47g、4.46mmol、1.0当量)を、HClのMeOH溶液(7.2mL、約1.25M、2.0当量)中、22℃で18時間撹拌した。反応が終了した後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をMeOH(45mL)に溶解した。NaOAc(0.38g、4.48mmol、1.0当量)およびNaBH3CN(0.28g、4.48mmol、1.0当量)を添加し、22℃で16時間撹拌した。反応物をNaOH水溶液(2M、10mL)でクエンチし、体積を約1/4まで減らした。水相をEtOAc(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣をDCM(10mL)に溶解し、NEt3(0.65mL、4.50mmol、1.0当量)およびBoc2O(1.18g、5.41mmol、1.2当量)を0℃で添加した。溶液を22℃で20時間撹拌し、反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン/EtOAc 1:0~1:1)によって精製すると、標記化合物14(0.74g、2.36mmol、53%)が無色油として得られた。
Rf=0.35(ヘキサン/EtOAc:9/1);
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.02-7.81(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.47-7.45(m,1H),5.71-5.59(m,1H),5.30-5.18(m,1H),5.15-5.10(m,1H),5.05-5.00(m,1H),3.81-3.62(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.15-2.11(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.61-1.48(m,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=207.7,207.2,154.8,154.1,152.9,152.3,136.1,135.9,133.3,133.1,129.5,129.4,128.5,127.2,123.7,123.4,119.2,80.6,80.1,63.9,63.8,61.1,60.1,45.8,45.2,39.4,39.2,34.2,33.7,28.9,28.6
Rf=0.35(ヘキサン/EtOAc:9/1);
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ=8.02-7.81(m,1H),7.71-7.63(m,2H),7.47-7.45(m,1H),5.71-5.59(m,1H),5.30-5.18(m,1H),5.15-5.10(m,1H),5.05-5.00(m,1H),3.81-3.62(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.15-2.11(m,1H),1.96-1.88(m,1H),1.61-1.48(m,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=207.7,207.2,154.8,154.1,152.9,152.3,136.1,135.9,133.3,133.1,129.5,129.4,128.5,127.2,123.7,123.4,119.2,80.6,80.1,63.9,63.8,61.1,60.1,45.8,45.2,39.4,39.2,34.2,33.7,28.9,28.6
回転の妨害によって、いくつかの1Hおよび13Cシグナルが分割される。
HR-MS(ESI):m/z calculated for C19H23O3NNa+[M+Na]+336.1570,found 336.1564.
HR-MS(ESI):m/z calculated for C19H23O3NNa+[M+Na]+336.1570,found 336.1564.
NMR測定における回転異性体の発生のために、DCMおよびTFA(1:1、1.0mL)の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=7.95-7.91(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.75-7.71(m,1H),5.67-5.56(m,1H),5.32(s,1H),5.20-5.04(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.0(dt,J=11.7,6.4Hz,1H),2.75-2.54(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.24-2.16(m,1H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=208.8,162.8(q,J=36Hz,COOCF3 -),145.5,137.8,136.8,131.8,131.8,127.5,124.4,120.1,116.3(q,J=292Hz,COOCF3 -),64.0,59.9,45.0,38.4,32.8
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=7.95-7.91(m,1H),7.86-7.84(m,2H),7.75-7.71(m,1H),5.67-5.56(m,1H),5.32(s,1H),5.20-5.04(m,2H),3.53-3.48(m,1H),3.0(dt,J=11.7,6.4Hz,1H),2.75-2.54(m,2H),2.43-2.37(m,1H),2.24-2.16(m,1H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=208.8,162.8(q,J=36Hz,COOCF3 -),145.5,137.8,136.8,131.8,131.8,127.5,124.4,120.1,116.3(q,J=292Hz,COOCF3 -),64.0,59.9,45.0,38.4,32.8
O3/O2(≒3g O3/h)の流れを、DCMおよびMeOH(1:1、22mL)中の化合物14(683mg、2.18mmol、1.0当量)の溶液に-78℃で30分間導入した。特徴的な青色はオゾン分解の終了を示し、過剰なオゾンはO2の流れで除去された。ジメチルスルフィド(1.6mL、21.6mmol、9.9当量)を添加し、冷却浴を取り外した。反応混合物を22℃にさせ、その温度で5時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。残渣をabs.MeOH(22mL)に溶解し、続いてベンジルアミン(238μL、2.18mmol、1.0当量)、酢酸(125μL、2.19mmol、1.0当量)を添加し、22℃で1時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(274mg、4.36mmol、2.0当量)を添加し、溶液を22℃で19.5時間撹拌した。反応が終了した後、NaOH水溶液(2M、20mL)を使用してクエンチした。反応物体積を元の体積の約1/3まで減少させ、粗生成物をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2:ヘキサン/EtOAc 8:2+0.1%トリエチルアミン)によって精製して、標記化合物15(687mg、1.76mmol、81%)を無色油として得た。
Rf=0.34(ヘキサン/EtOAc:8/2+NEt3液滴);
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ=7.73-7.62(m,1H),7.36-7.22(m,8H),5.09-5.04(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.67-3.62(m,2H),3.28-3.22(m,1H),2.86(br,1H),2.61-2.55(m,1H),2.14-2.07(m,1H),2.01-1.88(m,3H)1.57-1.48(m,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=155.2,154.8,145.4,144.9,143.4,143.2,140.0,129.2,128.8,128.7,128.6,128.4,127.8,127.6,127.3,127.2,126.8,125.9,125.7,79.9,79.4,77.7,77.6,72.4,62.3,61.1,59.2,54.3,46.9,46.5,37.0,36.7,36.5,36.2,28.8,28.7;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C25H31O2N2 +[M+H]+391.2380,found 391.2365.
Rf=0.34(ヘキサン/EtOAc:8/2+NEt3液滴);
1H-NMR(400MHz,CD2Cl2):δ=7.73-7.62(m,1H),7.36-7.22(m,8H),5.09-5.04(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.93-3.90(m,1H),3.67-3.62(m,2H),3.28-3.22(m,1H),2.86(br,1H),2.61-2.55(m,1H),2.14-2.07(m,1H),2.01-1.88(m,3H)1.57-1.48(m,9H);
13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ=155.2,154.8,145.4,144.9,143.4,143.2,140.0,129.2,128.8,128.7,128.6,128.4,127.8,127.6,127.3,127.2,126.8,125.9,125.7,79.9,79.4,77.7,77.6,72.4,62.3,61.1,59.2,54.3,46.9,46.5,37.0,36.7,36.5,36.2,28.8,28.7;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C25H31O2N2 +[M+H]+391.2380,found 391.2365.
NMR測定における回転異性体の発生のために、DCMおよびTFA(1:1、1.0mL)の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=7.63-7.54(m,8H),7.06-7.04(m,1H),5.30(s,1H),5.24(s,1H),4.83-4.79(m,1H),4.63-4.60(m,1H),3.66-3.51(m,3H),3.23-3.16(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.39(m,2H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=162.8(q,J=36Hz,COOCF3 -),136.7,136.2,132.2,131.8,130.9,130.5,129.7,126.9,126.1,116.3(q,J=292Hz,COOCF3 -),79.6,71.6,59.9,58.9,54.4,45.8,35.7,34.0;
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=7.63-7.54(m,8H),7.06-7.04(m,1H),5.30(s,1H),5.24(s,1H),4.83-4.79(m,1H),4.63-4.60(m,1H),3.66-3.51(m,3H),3.23-3.16(m,1H),2.63-2.54(m,2H),2.49-2.39(m,2H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=162.8(q,J=36Hz,COOCF3 -),136.7,136.2,132.2,131.8,130.9,130.5,129.7,126.9,126.1,116.3(q,J=292Hz,COOCF3 -),79.6,71.6,59.9,58.9,54.4,45.8,35.7,34.0;
MeOH(10mL)中の化合物15(324.6mg、0.83mmol、1.0当量)および酢酸(95μL、1.66mmol、2.0当量)の溶液に、Pd/C(10重量%)(32mg、10重量%)を添加した。混合物をH2雰囲気下(1atm、バルーン)にて22℃で20時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(10mL)およびTFA(5mL)に添加し、22℃で2時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、NaOH水溶液(3M、10mL)を用いて塩基性化し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最終化合物16(206mg、0.75mmol、91%)を無色結晶性固体としてジエチルエーテルからHCl(MeOH中1.25M)で沈殿させた。
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=7.68-7.62(m,4H),5.36(s,2H),3.62-3.56(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.44-2.36(m,2H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=137.1,131.8,126.5,72.0,59.2,45.5,35.1;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C13H17N2 +[M+H]+201.1386,found 201.1392.
1H-NMR(400MHz,D2O):δ=7.68-7.62(m,4H),5.36(s,2H),3.62-3.56(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.59-2.53(m,2H),2.44-2.36(m,2H);
13C-NMR(100MHz,D2O):δ=137.1,131.8,126.5,72.0,59.2,45.5,35.1;
HR-MS(ESI):m/z calculated for C13H17N2 +[M+H]+201.1386,found 201.1392.
参考文献
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Claims (15)
- zが、1または2である、
請求項1に記載の化合物。 - z、x、y、pおよびqが1である、
請求項1または2に記載の化合物。 - -R5およびR6の両方、ならびにR7およびR8の両方が-Hであるか、または
-R5およびR7の一方、またはR6およびR8の一方が-Hであり、他方のRが保護基であるか、または
-R5およびR7の両方、ならびにR6およびR8の両方が保護基であり、R5およびR7での前記保護基の開裂が、R6およびR8での前記保護基の開裂とは異なる、
請求項6に記載の中間体。 - 前記化合物または前記中間体が、エナンチオマーである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物、請求項6または7に記載の中間体、請求項8に記載の中間体、請求項9に記載の中間体または請求項10に記載の中間体。
- 疾患の治療に使用するための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーを使用する、請求項12に記載の化合物。
- 自己免疫疾患、癌、アルツハイマー病、喘息の治療で使用するための、または同種移植片もしくは異種移植片の拒絶反応の予防で使用するための、特に関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸CD、瘻孔を伴うCD、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎、骨髄線維症およびアルツハイマー病、喘息の治療に使用するための、または同種移植片、特に同種腎臓の拒絶反応の予防に使用するための、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーを使用する、請求項14に記載の化合物。
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