JP2022546760A - 三環式ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

三環式ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（１）または（２）の化合物に関し、【化１】JPEG2022546760000052.jpg3374式中、Ｒ１およびＲ３は、プリンまたはプリン類似体であり、Ｒ２およびＲ４は、小さな官能基である。本発明はまた、式１または式２の化合物の合成の中間体に関する。式１または式２の化合物はヤヌスキナーゼ阻害剤であり、したがって、疾患、特に自己免疫疾患、癌、アルツハイマー病の治療に有用であるか、同種移植片または異種移植片の拒絶反応を予防するのに有用である。

Description

ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２の４つのメンバーからなり、サイトカイン活性化細胞シグナル伝達を介して細胞の増殖、生存、発達および分化に関与している。したがって、ヤヌスキナーゼ阻害剤は、癌を超える自己免疫疾患からアルツハイマー病に及ぶ広い適用範囲を有する。既知のＪＡＫ阻害剤には、トファシチニブ、デルゴシチニブ、ＰＦ－０６６５１６００、バリシチニブ、ウパダシチニブおよびフィルゴチニブが含まれる。
トファシチニブは、関節リウマチおよび潰瘍性大腸炎を治療するための、ＦＤＡ承認汎ＪＡＫキナーゼ阻害剤（主にＪＡＫ１およびＪＡＫ３）である。それは、乾癬性関節炎（第３相）、乾癬（第３相）、クローン病（第２相）、腎臓移植（第２相）、他多くの臨床試験中である。
デルゴシチニブ（ＪＴＥ－０５２）は、別の汎ＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、アトピー性皮膚炎および慢性手湿疹を治療するための第２相化合物である。
ＰＦ－０６６５１６００は、円形脱毛症については現在第３相にあり、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチおよび非分節型白斑については第２相にある選択的ＪＡＫ３阻害剤である。
バリシチニブは、関節リウマチを治療するための承認されたＪＡＫ１およびＪＡＫ２阻害剤である。
ウパダシチニブは、選択的ＪＡＫ１阻害剤である。それは、関節リウマチ（第３相）、クローン病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｃｒｏｈｎ）（第２相）、潰瘍性大腸炎（第２相）、アトピー性皮膚炎（第２相）、乾癬性関節炎（第３相）、および体軸性脊椎関節炎（第２相）について臨床試験中である。
フィルゴチニブもまた、選択的ＪＡＫ１阻害剤である。それは、関節リウマチ、クローン病および潰瘍性大腸炎について第３相にある。それは、小腸ＣＤ、瘻孔を伴うＣＤ、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症およびブドウ膜炎についても第２相で調査されている。
上記の最新技術に基づいて、本発明の目的は、新規な三環式骨格を有するさらなるＪＡＫ阻害剤を提供するための手段および方法を提供することである（図１）。この目的は、本明細書の独立請求項の主題によって達成される。
説明
用語および定義
ヤヌスキナーゼという用語は、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路を介してサイトカイン媒介シグナルを変換する非受容体チロシンキナーゼに関する。ヤヌスキナーゼは、「ＪＡＫ」と略記され得る。４つのＪＡＫファミリーメンバー、ヤヌスキナーゼ１（ＪＡＫ１）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）、ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）が知られている。ヒトヤヌスキナーゼ１は遺伝子ＪＡＫ１によってコードされ、ヒトヤヌスキナーゼ２は遺伝子ＪＡＫ２によってコードされ、ヒトヤヌスキナーゼ３は遺伝子ＪＡＫ３によってコードされ、ヒトチロシンキナーゼ２は遺伝子ＴＹＫ２によってコードされる。
同種移植片という用語は、ドナーから同じ種のレシピエントに移植される器官、組織または細胞に関する。そのような器官は、同種器官または同種移植、例えば同種腎臓とも呼ばれる。
異種移植片という用語は、ドナーから異なる種のレシピエントに移植される器官、組織または細胞に関する。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害（例えば、癌）を治療する、またはその治療という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（例えば、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を遅らせるか、停止させるか、または軽減させること）を指す。別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者が認識できないものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の身体的な調節（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的な調節（例えば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方を指す。疾患の治療および／または予防を評価する方法は、本明細書に具体的に記載されていない限り、当技術分野で一般的に公知のものである。
本発明の第１の態様は、式１または式２の化合物またはその塩に関し、
Figure 2022546760000002
式中
Ｒ１およびＲ３は
Figure 2022546760000003
から選択され、
Ｒ２およびＲ４は
Figure 2022546760000004
から選択され、
ｚは、１、２、３または４であり、
ｘおよびｐは、１または２であり、
ｙおよびｑは、１または２である。
式１または式２の化合物は、三環式または多環式骨格を特徴とする強力なヤヌスキナーゼ阻害剤である。骨格は、Ｒ１またはＲ３にプリンまたはプリン類似体を含み、Ｒ２またはＲ４に小さな官能基を含む。プリンまたはプリン類似体および小さな官能基は、ヤヌスキナーゼと相互作用してヤヌスキナーゼを阻害し得、ここで、プリンまたはプリン類似体は、ヤヌスキナーゼのヒンジ領域に結合すると想定される。特に、既知の二環式ＪＡＫ阻害剤、例えばデルゴシチニブと比較して、本発明によるＪＡＫ阻害剤、例えばＫＭＣ４２０は、種々のヤヌスキナーゼ内で増強した活性および増加した選択性を示す。活性の増強は、式１の化合物によって特に達成され得るのに対し、選択性の増加は、式２の化合物によって達成され得る。
特に、三環式ＪＡＫ阻害剤（式１）は、多環式ＪＡＫ阻害剤（式２）と比較して水中での可溶性が高い。
特定の実施形態では、化合物は式１の化合物である。
特定の実施形態では、ｚは、１または２である。
特定の実施形態では、ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、１である。
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は、
Figure 2022546760000005
から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、
Figure 2022546760000006
から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、
Figure 2022546760000007
から選択される。
本発明による化合物は、スキーム２～４に示すように合成することができる（「例」のセクションを参照）。本発明の第２、第３および第４の態様は、本発明の第１の態様による化合物の合成の中間体に関する。
本発明の第２の態様は、式３または式４の中間体またはその塩に関し、
Figure 2022546760000008
式中
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、
－Ｈ、
－酸性条件下で開裂可能な保護基、
－塩基性条件下で開裂可能な保護基、
－還元条件下で開裂可能な保護基、
－水素化分解的に開裂可能な保護基、
－金属触媒を使用して開裂可能な保護基
から選択され、
ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、上記の通り定義される。
本発明による化合物は、Ｒ１（式１）またはＲ３（式２）位置にプリンまたはプリン類似体を含み、Ｒ２（式１）またはＲ４（式２）位置に小さな官能基を含む。本発明による化合物を合成させるために、式３または式４の中間体中のＮ原子を保護することができる。適切な保護基は、酸性条件下で開裂可能な、例えばＢｏｃまたはＴｓ、塩基性条件下で開裂可能な、例えばＦｍｏｃ、ＡｃまたはＡｃ－ＣＦ３、還元条件下で開裂可能な、例えばＴｓ、水素的に（ｈｙｄｒｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ）に開裂可能な、例えばＢｎまたはＣｂｚ、金属触媒を使用して開裂可能な、例えばＡｌｌｏｃまたはＴｒｏｃである。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は
－Ｈ、
－
Figure 2022546760000009
－
Figure 2022546760000010
－
Figure 2022546760000011
－
Figure 2022546760000012
－
Figure 2022546760000013
から選択され、
ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、上記の通り定義される。
特に直交保護は、式１および式２による化合物の合成を容易にする。直交保護された中間体は、互いに異なる反応条件によって切断可能な２つの保護基を含む。
特定の実施形態では、
－Ｒ５およびＲ６の両方、ならびにＲ７およびＲ８の両方が－Ｈであるか、または
－Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方が－Ｈであり、他方のＲが保護基であるか、または
－Ｒ５およびＲ７の両方、ならびにＲ６およびＲ８の両方が保護基であり、Ｒ５およびＲ７での保護基の開裂は、Ｒ６およびＲ８での保護基の開裂とは異なる。
特定の実施形態では、
－Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方が－Ｈであり、他方のＲが保護基であるか、または
－Ｒ５およびＲ７の両方、ならびにＲ６およびＲ８の両方が保護基であり、Ｒ５およびＲ７での保護基の開裂は、Ｒ６およびＲ８での保護基の開裂とは異なる。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７の両方、ならびにＲ６およびＲ８の両方が保護基であり、Ｒ５およびＲ７での保護基の開裂は、Ｒ６およびＲ８での保護基の開裂とは異なる。
本発明の第３の態様は、式３または式４による中間体またはその塩に関し、式中、
Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方は、
Figure 2022546760000014
から選択され、
他方のＲは、
－Ｈ、
－酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
－塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
－還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
－水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
－金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
から選択され、
ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、上記の通り定義される。
上記のように、直交保護ストラテジーは、Ｒ１またはＲ３におけるプリンまたはプリン類似体、およびＲ２またはＲ４における小さな官能基の段階的な合成を可能にする。プリンまたはプリン類似体が最初に結合する場合、本発明の第３の態様による中間体が得られる。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方は、
Figure 2022546760000015
から選択され、
他方のＲは、
－Ｈ、
－酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
－塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
－還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
－水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
－金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
から選択され、
ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、上記の通り定義される。
本発明の第４の態様は、式３または式４の中間体またはその塩に関し、式中、Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方は、
Figure 2022546760000016
から選択され、
他方のＲは、
－Ｈ、
－酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
－塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
－還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
－水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
－金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
から選択され、
ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、上記の通り定義される。
上記のように、直交保護ストラテジーは、Ｒ１またはＲ３におけるプリンまたはプリン類似体、およびＲ２またはＲ４における小さな官能基の段階的な合成を可能にする。小さな官能基が最初に結合する場合、本発明の第４の態様による中間体が得られる。
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方は、
Figure 2022546760000017
から選択され、
他方のＲは、
－Ｈ、
－酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
－塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
－還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
－水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
－金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
から選択され、
ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑは、上記の通り定義される。
本発明の第５の態様は、式５または式６の中間体に関し、
Figure 2022546760000018
式中、
Ｒ９およびＲ１０は、
－Ｈ、
－酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
－塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
－還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
－水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
－金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
から選択され、
ｚ、ｙ、およびｑは、上記の通り定義される。
本発明の第１、第２、第３、第４または第５の態様の特定の実施形態では、化合物または中間体はエナンチオマーである。
本明細書に開示される化合物および中間体は、１つ以上のキラルＣ原子を含む。したがって、化合物および中間体は、ラセミ体として得ることができる。ヤヌスキナーゼに対する活性および選択性は、１つのエナンチオマーのみを使用することによって増加させることができる。
本発明の第６の態様によれば、本発明の第１の態様による化合物は、疾患の治療に使用するために提供される。
表１に示されるように（「例」の節を参照）、本発明による化合物は、ＪＡＫファミリーの４つのメンバーすべて、特にＪＡＫ１を阻害する。様々な疾患がＪＡＫファミリーのキナーゼの活性に関連している。
ＪＡＫはサイトカイン受容体に関連している。リガンドがサイトカイン受容体に結合すると、ＪＡＫファミリーのキナーゼがリン酸化によって活性化される。リン酸化ＪＡＫは、ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の下流にあるＳＴＡＴタンパク質をリン酸化する。リン酸化ＳＴＡＴタンパク質は、核内の転写因子として機能する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、サイトカイン、インターフェロンまたはインターロイキンの発現に関連する。したがって、特にサイトカイン、インターフェロンまたはインターロイキンに関与する疾患、例えば自己免疫疾患は、ＪＡＫの阻害によって治療され得る。
本発明の第６の態様の特定の実施形態では、エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーが使用される。
本発明の第７の態様によれば、本発明の第１の態様による化合物は、自己免疫疾患、癌、アルツハイマー病、喘息の治療に使用するために、または同種移植片もしくは異種移植片の拒絶反応の予防に使用するために提供される。
特に癌の治療において、腫瘍微小環境を変更して抗腫瘍薬、例えば抗体または抗体－薬物コンジュゲートの悪性細胞へのより良好なアクセスを可能にすることによって、抗癌療法を支援するために本発明の化合物を使用することもできる。
特定の実施形態では、第１の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸ＣＤ、瘻孔を伴うＣＤ、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎、骨髄線維症およびアルツハイマー病、喘息の治療において、または同種移植片、特に同種腎臓の拒絶反応の予防に使用するために使用される。
特定の実施形態では、第１の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸ＣＤ、瘻孔を伴うＣＤ、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎、喘息およびアルツハイマー病の治療において使用される。
特定の実施形態では、第１の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸ＣＤ、瘻孔を伴うＣＤ、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎およびアルツハイマー病の治療において使用される。
特定の実施形態では、第１の態様による化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸ＣＤ、瘻孔を伴うＣＤ、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症およびブドウ膜炎の治療において使用される。
本発明の第７の態様の特定の実施形態では、エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーが使用される。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本明細書で使用される場合、医薬組成物という用語は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、局所、非経口または注射投与に適した形態で提供される。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容される担体という用語は、当業者に知られているように、任意の溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料等、およびそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＩＳＢＮ ０８５７１１０６２４を参照のこと）。
当業者は、具体的に言及される任意の薬物が前記薬物の薬学的に許容される塩として存在し得ることを認識している。薬学的に許容される塩は、イオン化された薬物および反対に荷電した対イオンを含む。薬学的に許容されるアニオン性塩形態の非限定的な例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、サリチル酸塩、ジサリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるカチオン性塩形態の非限定的な例としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛が挙げられる。
本発明のさらなる態様は、式１または式２の化合物を調製する方法に関する。
式１または式２の化合物の合成は、ジケトンから始まる。ジケトンは、本発明の第５の態様に記載の式５または式６の二環式または三環式中間体を調製するための遊離体である。
特定の実施形態では、式５または式６の中間体を調製する方法は、
－式６または式７のジケトンであって、
Figure 2022546760000019
式中、ｚは１または２、特に１であるジケトンを準備する工程、
－式８の化合物および式６または式７のジケトンを使用して縮合反応を行った後、還元して式９または式１０の中間体であって、
Figure 2022546760000020
式中、
Ｂは、保護基、特にＢｏｃであり、
ｙは、１または２、特に１であり、
ｑは、１または２、特に１であり、
ｚは、１または２、特に１である中間体を得る工程、
－アリル化を、特に塩基としてアリル臭素および炭酸カリウムを使用して実施して、式１１または式１２の中間体であって、
Figure 2022546760000021
式中、
Ｂは、保護基、特にＢｏｃであり、
ｙは、１または２、特に１であり、
ｑは、１または２、特に１であり、
ｚは、１または２、特に１である中間体を得る工程、
－保護基を除去し、特にＮａＢＨ３ＣＮを使用することによって分子内還元的アミノ化を実施して、式５または式６の中間体を得る工程を含む。
式５または式６の中間体に関して、本発明の第５の態様が参照される。
式５または式６の中間体から出発して、本発明の第２の態様に記載の式３または式４の中間体を得ることができる。
特定の実施形態では、式３または式４の中間体を調製する方法は、
－式５または式６の中間体を準備する工程、
－オゾン分解とそれに続く２回の還元的アミノ化を、特にベジルアミンおよびＮａＢＨ３ＣＮを用いて実施して、式３または式４の中間体を得る工程、を含む。
プリンまたはプリン類似体（Ｒ１およびＲ３）のカップリング、ならびにＲ２およびＲ４について記載されるような小さな官能基のカップリングを可能にするために、式３または式４の中間体は直交保護基を含み得る。
式３または式４の中間体に関して、本発明の第２の態様が参照される。
オゾン分解とそれに続く２回の還元的アミノ化を特に実施して、ｘおよびｐが１である式３または式４の中間体を得る。
ｘおよびｐが２である式３または式４の中間体は、Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１９１４１２３９４１５－９４２１に記載されるオレフィンのヒドロアジ化またはオゾン分解、それに続く選択的アルデヒド還元、トシル化、およびシアン化ナトリウムによる置換によって得られ得る。
本発明の第３および第４の態様に記載される式３または式４の中間体は、標準的な方法によって得ることができる。
特に本発明の第３の態様に記載される式３または式４の中間体は、選択的脱保護とそれに続くクロロプリンまたはその類似体による求核置換によって得ることができる。
最後に、本発明の第１の態様に記載される式１または式２の化合物は、脱保護し、続いてアミド結合形成によってＲ２およびＲ４について記載されるように小さな官能基をカップリングすることによって得られる。
既知のＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブ、ＪＴＥ－０５２（デルゴシチニブ）、またはＰＦ－０６６０５１６００を、本発明によるＪＡＫ阻害剤（ＫＭＣ４２０およびＫＭＣ４２３）と比較して示す。
例
ジアミン１の合成
ジアミン１をスキーム１に示すように合成した。ジアリル－１，３－シクロペンタンジオン３は、１，３－シクロペンタンジオン２のパラジウム触媒アリル化によって入手可能であった（Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｃ．Ｅ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２（２５）、９２７２－９２８４）。ワンポットタンデムオゾン分解、ならびにベンジルアミンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いた還元的アミノ化反応（Ｋｙａｓａ，Ｓ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｔ．；Ｄｕｓｓａｕｌｔ，Ｐ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１１，２０１１（２１），３４７５－３４８１）によって同時閉環を達成して、ベンジル保護ジアミン４を得た。次いで、木炭上のパラジウムおよび水素ガスでの脱保護によってジアミン１を得た。その構造をＨＣｌ塩の結晶化によって確認した。
Figure 2022546760000022
スキーム１：ジアミン１の合成
直交保護ジアミン９の合成
２つの異なる保護基を有する三環式ジアミン９の合成をスキーム２に示す。１，３－シクロペンタンジオン２とＢｏｃ保護アミノアセトアルデヒドとのプロリン触媒クネーフェナーゲル縮合、続くハンチュエステルを用いたインサイチュ還元により、モノアルキル化ジオン５が得られ（Ｒａｍａｃｈａｒｙ，Ｄ．Ｂ．；Ｋｉｓｈｏｒ，Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６（２２）、４１７６）、次いでこれをパラジウム触媒アリル化に供して、Ｃ－アリル化生成物６およびＯ－アリル化生成物７の平衡混合物を得た。Ｂｏｃの除去、続くＮａＢＨ３ＣＮによる分子内還元的アミノ化およびＢｏｃ再保護により、二環式ケトン８を得た。最後に、オゾン分解とそれに続くベンジルアミンおよびＮａＢＨ３ＣＮによる２回の還元的アミノ化により、２つに直交して保護された第二級アミンを有する１の有用な誘導体として９が得られた。
Figure 2022546760000023
スキーム２：直交保護ジアミン９の合成
ＪＡＫ阻害剤ＫＭＣ４２０およびＫＭＣ４２３（式１の阻害剤）の合成
ＫＭＣ４２０およびＫＭＣ４２３（図１も参照）を、スキーム３に示すように中間体９から得た。ベンジル保護基の選択的脱保護、続く６－クロロ－７－デアザプリンによる求核置換により、化合物１０を得た。Ｂｏｃ脱保護、続いてシアノ酢酸またはアクリル酸のいずれかとのアミド結合形成により、２つのＪＡＫ阻害剤ＫＭＣ４２０、ＫＭＣ４２３がそれぞれ得られた。
Figure 2022546760000024
スキーム３：新規のＪＡＫ阻害剤ＫＭＣ４２０およびＫＭＣ４２３の合成
式２によるＪＡＫ阻害剤の合成
式２のＪＡＫ阻害剤を、スキーム４に示される反応スキームに従って合成する。
９の合成と同様に、四環式直交保護ジアミン１５は、スキーム４に従って入手することができる。１，３－インダジオン１１とＢｏｃ保護アミノアセトアルデヒドとのプロリン触媒クネーフェナーゲル縮合、その後のハンチュエステルによるインサイチュ還元により、モノアルキル化ジオン１２を得た（Ｒａｍａｃｈａｒｙ，Ｄ．Ｂ．；Ｋｉｓｈｏｒ，Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６（２２）、４１７６）。塩基としてアリル臭素および炭酸カリウムを用いたアリル化により生成物１３を得た。Ｂｏｃの除去、続くＮａＢＨ３ＣＮによる分子内還元的アミノ化およびＢｏｃ再保護により、三環式ケトン１４を得た。最後に、オゾン分解とそれに続くベンジルアミンおよびＮａＢＨ３ＣＮによる２回の還元的アミノ化により、２つに直交して保護された第二級アミンを有する１６の有用な誘導体として１５が得られた。
Figure 2022546760000025
スキーム４：ベンゾジアミン類似体１５およびそのキナーゼ阻害剤の合成。
ＪＡＫ阻害
活性試験は、ＫＭＣ４２０およびＫＭＣ４２３が強力なキナーゼ阻害剤であることを明らかにする（表１）。
Figure 2022546760000026
酵素アッセイを、ＡＴＰ（Ｋｍ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）およびＵｌｉｇｈｔ－ＣＡＧＡＧＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ（１００ｎＭ）の存在下、ＪＡＫ１についてはＺｈｏｕ，Ｙ－Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９４：１３８５０－１３８５５に記載のように、ＪＡＫ２についてはＢｒｉｚｚｉ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：３５６２－３５６７に記載のように、ＪＡＫ３についてＹａｍａｏｋａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４），Ｇｅｎ．Ｂｉｏｌ．，５：２５３に記載のように、ＴＹＫ２についてはＩｄｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６９：２９２－２９６に記載のように実施した。
本発明による化合物の合成の詳細な説明
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ヒドロキシ－５－オキソシクロペント－１－エン－１－イル）エチル）カルバマート（５）
Figure 2022546760000027
非無水ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の１，３－シクロペンタジオン（３．３２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ハンチュエステル（１１．１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．３当量）、および粗Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノアセトアルデヒド（６．９８ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、１．３当量）の懸濁液にプロリン（１．０１ｇ、８．８ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加し、混合物を２２℃で２５時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：８から純粋なＥｔＯＡｃ）を使用して精製すると、所望の標記生成物５（７．１５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、８８％）が白色粉末として得られた。
Ｒｆ＝０．３５（９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；
ｍ．ｐ．：１７０－１７１℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５７．９，１１５．３，８０．９，４０．０，３０．４，２８．４，２１．５；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ２０Ｏ４Ｎ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２４２．１３８７，ｆｏｕｎｄ ２４２．１３８６．
ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－アリル－４－オキソヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８）
Figure 2022546760000028
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物５（４．８２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸アリル（２．２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）をアルゴン雰囲気下で添加し、２２℃で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：８：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による精製により、Ｃ－およびＯ－アルキル化中間体を分離不可能な混合物として得た。次いで、この混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に再溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加し、次いで、溶液を２２℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、過剰のＴＦＡをトルエン（３×３０ｍＬ）との共蒸発によって除去して、イミン中間体を褐色がかった油として得た。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で添加し、溶液を２２℃になるまで温め、次いでその温度で２４時間撹拌した。次いで反応物をＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を約４分の１に減らした。水相をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させた。この中間体をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＢｏｃ２Ｏ（４．８０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加し、溶液を２２℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：９：１から８：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、標記化合物８（２．４４ｇ、９．２ｍｍｏｌ、４６％）が無色結晶性化合物として得られた。
Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９：１）；
ｍ．ｐ．：４６－４７℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ，１Ｈ），２．４０－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２２１．６，２２１．０，１５４．０，１３２．８，１１９．１，７９．７，６３．７，６０．４，５９．７，４５．９，３８．２，３６．８，３２．９，３２．５，２８．５，２６．４，２５．３；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２３Ｏ３ＮＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋２８８．１５７０，ｆｏｕｎｄ ２８８．１５７２．
ＮＭＲ測定における回転異性体の発生のために、ＤＣＭおよびＴＦＡ（１：１、１．０ｍＬ）の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．１１（ｂｒ，１Ｈ；ＮＨ２ ＋），９．７１（ｂｒ，１Ｈ；ＮＨ２ ＋），５．６７－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２１７．４，１３１．４，１２０．６，６４．１，５９．５，４５．３，３８．５，３６．５，３３．９，２３．１；
ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［２，１－ｂ：５，１－ｂ’］ジピロール－３（３ａＨ）－カルボキシレート（９）
Figure 2022546760000029
Ｏ３／Ｏ２（≒３ｇ Ｏ３／ｈ）の流れを、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（１：１、４０ｍＬ）中の化合物８（１．０６ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に－７８℃で３０分間導入した。特徴的な青色はオゾン分解の終了を示し、過剰なオゾンはＯ２の流れで除去された。ジメチルスルフィド（３．００ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、冷却浴を取り外した。反応混合物を２２℃にさせ、その温度で８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解した。ベンジルアミン（４４０μＬ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、２２℃で１時間撹拌した後、酢酸（２３０μＬ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を順次添加した。混合物を２２℃で１６．５時間撹拌し、次いでＮａＯＨ水溶液（２Ｍ，２０ｍＬ）を使用してクエンチした。反応物体積を元の体積の約１／３まで減少させ、粗生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＋０．１％トリエチルアミン８：２から１：１）によって精製して、標記化合物９（９５６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、７０％）を無色油として得た。
Ｒｆ＝０．１３－０．３８（ＳｉＯ２；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０：１＋ＮＥｔ３の液滴）；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．３２－７．２１（ｍ，５Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，１０Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝１５４．３（ｂｒ），１５４．１（ｂｒ），１４０．４，１２９．１，１２８．５，１２７．１，７８．９，７７．５，６９．３，６１．１（ｂｒ），６０．３（ｂｒ），５９．５，５４．１，４７．７（ｂｒ），４７．２（ｂｒ），３７．５（ｂｒ），３７．０（ｂｒ），３６．８，３２．０（ｂｒ），３０．９（ｂｒ），３０．６，２８．７，２８．５；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３１Ｏ２Ｎ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．２３８０，ｆｏｕｎｄ ３４３．２３７１
ＮＭＲ測定における回転異性体の発生のために、ＤＣＭおよびＴＦＡ（１：１、１．０ｍＬ）の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．５７－７．４７（ｍ，５Ｈ），４．４８－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ，２Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｂｒ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ，１Ｈ），ｐｐｍ；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１６３．１（ｑ，Ｊ＝３４ Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），１３１．９，１３１．５，１３１．２，１３０．４，１１８．３（ｑ，Ｊ＝２９４Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），７８．７（ｂｒ），７０．１，６２．６（ｂｒ），５９．５（ｂｒ），５６．０（ｂｒ），４７．３（ｂｒ），３７．７，３５．２（ｂｒ），３０．０，２９．５（ｂｒ），ｐｐｍ；
ｔｅｒｔ－ブチル６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロ－ペンタ［２，１－ｂ：５，１－ｂ’］ジピロール－３（３ａＨ）－カルボキシレート（１０）
Figure 2022546760000030
メタノール（２４．０ｍＬ、０．１０Ｍ）中の化合物９（８２９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、酢酸（２８０μＬ、４．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ；８３ｍｇ、１０ｍ／ｍ％）を添加した。フラスコを真空下にセットし、水素ガスで３回洗浄した。次いで、反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで３日間、水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）にて２２℃で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発乾固した。中間体を無水ＮＭＰ（５．０ｍＬ、０．４８Ｍ）に再溶解し、次いで、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）および６－クロロ－７－デアザプリン（４０９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）をアルゴン下で添加し、１１０℃に加熱し、その温度で１４時間撹拌した。溶液を脱イオン水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一体化した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を還元した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０：１から２０：１）により、標記化合物１０（６０３ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６７％）をわずかに褐色がかった粉末として得た。
Ｒｆ＝０．２３（ＳｉＯ２；５０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）；
ｍ．ｐ．：２１９－２２２℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝１１．２４（ｂｒ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．７４（ｍ，８Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝１５５．１，１５４．１，１５１．８，１５１．６，１２０．５，１０３．４，１０１．９，７９．３，７０．２，６９．１，６１．４，４９．２，４７．５，４７．１，３６．３，３５．９，３３．９，３３．４，３２．９，２８．７；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２８Ｏ２Ｎ５ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．２２３８，ｆｏｕｎｄ ３７０．２２４５
３－（６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［２，１－ｂ：５，１－ｂ’］ジピロール－３（３ａＨ）－イル）－３－オキソプロパンニトリル（ＫＭＣ ４２０）
Figure 2022546760000031
化合物１０（６６．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭとＴＦＡとの混合物（１：１、２ｍＬ）に溶解し、溶液を２２℃で２時間撹拌した。脱保護が終了した後、揮発性化合物を減圧下で蒸発させた。
乾燥残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６μＬ、０．８９ｍｍｏｌ、４．９当量）を添加して透明溶液を形成した。次いで、シアノ酢酸（３０．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＣｌ塩としての１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６９．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＯｘｉｍａ（５１．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を引き続いて添加し、反応物を２２℃で２１時間撹拌した。有機相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）溶液で洗浄した。一体化した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、還元した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（勾配：４０分で０～２０％ Ｄ）により、最終化合物ＫＭＣ４２０をＴＦＡ塩として得た（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２３％；純度９８％超）。
ＵＰＬＣ：ｔＲ＝２．１７分；
ＲＰ－ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１９－２８分；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．２８－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，４．５Ｈ），３．６２－３．４２（ｂｒ，１．５Ｈ），２．４６－１．９５（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１６３．１，１６２．７，１４７．６，１４２．０，１２４．２，１１５．７，１０４．６，７１．３，７０．４，６９．０，４８．４，４７．２，３４．５，３３．８，３３．３，３２．９，３１．６，２６．０，２５．２；
回転が妨げられたため、いくつかの１３Ｃシグナルが分割され、四級炭素シグナルを分解することができなかった。
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．１７７１，ｆｏｕｎｄ ３３７．１７６８．
１－（６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オクタヒドロシクロペンタ［２，１－ｂ：５，１－ｂ’］ジピロール－３（３ａＨ）－イル）プロプ－２－エン－１－オン（ＫＭＣ４２３）
Figure 2022546760000032
化合物１０（４９．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭとＴＦＡとの混合物（１：１、１ｍＬ）に溶解し、溶液を２２℃で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、乾燥残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加して透明溶液を形成し、次いで、アクリル酸（１７５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１９当量）、ＥＤＣｌ（５８．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２．３当量）、およびＤＭＡＰ（２．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）を順次添加し、反応物を２２℃で１９．５時間撹拌した。有機相をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、次いで水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。一体化した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、還元した。ＲＰ－ＨＰＬＣ（勾配：４０分で０～５０％ Ｄ）により、最終化合物ＫＭＣ４２３をＴＦＡ塩として得た（１９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３１％；純度９９％超）。
ＵＰＬＣ：ｔＲ＝２．４０分；
ＲＰ－ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２０－２３分；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ，１Ｈ），２．４６－１．９５（ｍ，８Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１６６．３，１６６．３，１６２．３（ｑ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），１４３．２，１３０．１，１２９．６，１２８．８，１２８．５，１２２５．３，１０５．７，７２．３，６９．９，６９．３，４８．９，４７．７，３６．４，３６．０，３５．０，３３．４；
回転が妨げられたため、いくつかの１３Ｃシグナルが分割され、四級炭素シグナルを分解することができなかった。
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２２Ｎ５Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．１８１９，ｆｏｕｎｄ ３２４．１８２０．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）エチル）カルバマート（１２）
Figure 2022546760000033
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の１，３－インダジオン（２．９３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ハンチュエステル（５．０７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および粗Ｎ－Ｂｏｃ－２－アミノアセトアルデヒド（３．１８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、プロリン（４６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、混合物を２２℃で１９．５時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１から純粋なＥｔＯＡｃ）によって精製し、続いて熱ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８／２、１００ｍＬ）から再結晶すると、所望の標記化合物１２（２．９９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５２％）がオフホワイト粉末として得られた。
Ｒｆ＝０．１８（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ：８／２）；
ｍ．ｐ．：９７－９９℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９４－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．８５（ｍ，２Ｈ），４．９（ｂｒ，１Ｈ；ＮＨ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２００．３，１５７．９，１４２．１，１３５．７，１２３．３，７９．２，５０．１，３８．３，２８．３，２６．９；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９Ｏ４ＮＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋３１２．１２０６，ｆｏｕｎｄ ３１２．１１９０．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アリル－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）エチル）カルバマート（１３）
Figure 2022546760000034
無水アセトニトリル（３５ｍＬ）中の化合物１２（１．４６ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）、およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＴＢＡＨＳ）（０．２６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）の黄色懸濁液に、アルゴン雰囲気下で臭化アリル（０．９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、２．１当量）を滴加した。混合物を２２℃で１９時間撹拌し、反応が終了した後、余分なＫ２ＣＯ３を濾別し、溶媒を還元した。残渣を脱イオン水とＤＣＭに分離し、水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、還元した。ＭＰＬＣ（２４ｇ ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０～１：１）で精製し、標記化合物１３（１．４８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、９０％）を黄色がかった粉末として得た。
Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２）；
ｍ．ｐ．：６３－６５℃；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９８－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ，１Ｈ；ＮＨ），３．０４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２０３．３，１５５．２，１４２．０，１３５．８，１３１．１，１２３．２，１１９．７，７９．２，５６．８，２８．３，３９．６，３６．７，３４．２；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３Ｏ４ＮＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋３５２．１５１９，ｆｏｕｎｄ ３５２．１５０９．
ｔｅｒｔ－ブチル３ａ－アリル－４－オキソ－３，３ａ，４，８ｂ－テトラヒドロインデノ［１，２－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１４）
Figure 2022546760000035
化合物１３（１．４７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（７．２ｍＬ、約１．２５Ｍ、２．０当量）中、２２℃で１８時間撹拌した。反応が終了した後、揮発性物質を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＡｃ（０．３８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．２８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、２２℃で１６時間撹拌した。反応物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、体積を約１／４まで減らした。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮＥｔ３（０．６５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．１８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。溶液を２２℃で２０時間撹拌し、反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０～１：１）によって精製すると、標記化合物１４（０．７４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、５３％）が無色油として得られた。
Ｒｆ＝０．３５（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５－５．００（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４８（ｍ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２０７．７，２０７．２，１５４．８，１５４．１，１５２．９，１５２．３，１３６．１，１３５．９，１３３．３，１３３．１，１２９．５，１２９．４，１２８．５，１２７．２，１２３．７，１２３．４，１１９．２，８０．６，８０．１，６３．９，６３．８，６１．１，６０．１，４５．８，４５．２，３９．４，３９．２，３４．２，３３．７，２８．９，２８．６
回転の妨害によって、いくつかの１Ｈおよび１３Ｃシグナルが分割される。
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２３Ｏ３ＮＮａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋３３６．１５７０，ｆｏｕｎｄ ３３６．１５６４．
ＮＭＲ測定における回転異性体の発生のために、ＤＣＭおよびＴＦＡ（１：１、１．０ｍＬ）の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝７．９５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．０４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝２０８．８，１６２．８（ｑ，Ｊ＝３６Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），１４５．５，１３７．８，１３６．８，１３１．８，１３１．８，１２７．５，１２４．４，１２０．１，１１６．３（ｑ，Ｊ＝２９２Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），６４．０，５９．９，４５．０，３８．４，３２．８
ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－２，３，５，６，６ａ，１０ｂ－ヘキサヒドロインデノ［１，２－ｂ：３，２－ｂ’］ジピロール－１（４Ｈ）－カルボキシレート（１５）
Figure 2022546760000036
Ｏ３／Ｏ２（≒３ｇ Ｏ３／ｈ）の流れを、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（１：１、２２ｍＬ）中の化合物１４（６８３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に－７８℃で３０分間導入した。特徴的な青色はオゾン分解の終了を示し、過剰なオゾンはＯ２の流れで除去された。ジメチルスルフィド（１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、９．９当量）を添加し、冷却浴を取り外した。反応混合物を２２℃にさせ、その温度で５時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、続いてトルエンと共蒸発させた。残渣をａｂｓ．ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）に溶解し、続いてベンジルアミン（２３８μＬ、２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（１２５μＬ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、２２℃で１時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、溶液を２２℃で１９．５時間撹拌した。反応が終了した後、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２０ｍＬ）を使用してクエンチした。反応物体積を元の体積の約１／３まで減少させ、粗生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８：２＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、標記化合物１５（６８７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８１％）を無色油として得た。
Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：８／２＋ＮＥｔ３液滴）；
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：δ＝７．７３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２２（ｍ，８Ｈ），５．０９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，３Ｈ）１．５７－１．４８（ｍ，９Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１５５．２，１５４．８，１４５．４，１４４．９，１４３．４，１４３．２，１４０．０，１２９．２，１２８．８，１２８．７，１２８．６，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２７．３，１２７．２，１２６．８，１２５．９，１２５．７，７９．９，７９．４，７７．７，７７．６，７２．４，６２．３，６１．１，５９．２，５４．３，４６．９，４６．５，３７．０，３６．７，３６．５，３６．２，２８．８，２８．７；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ３１Ｏ２Ｎ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．２３８０，ｆｏｕｎｄ ３９１．２３６５．
ＮＭＲ測定における回転異性体の発生のために、ＤＣＭおよびＴＦＡ（１：１、１．０ｍＬ）の混合物を使用して分析アリコートを脱保護した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝７．６３－７．５４（ｍ，８Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１６２．８（ｑ，Ｊ＝３６Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），１３６．７，１３６．２，１３２．２，１３１．８，１３０．９，１３０．５，１２９．７，１２６．９，１２６．１，１１６．３（ｑ，Ｊ＝２９２Ｈｚ，ＣＯＯＣＦ３ －），７９．６，７１．６，５９．９，５８．９，５４．４，４５．８，３５．７，３４．０；
１，２，３，４，５，６，６ａ，１０ｂ－オクタヒドロインデノ［１，２－ｂ：３，２－ｂ’］ジピロール－１，６－ジイウムジクロリド（１６）
Figure 2022546760000037
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１５（３２４．６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸（９５μＬ、１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％）（３２ｍｇ、１０重量％）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）にて２２℃で２０時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に添加し、２２℃で２時間撹拌した。反応が終了した後、溶媒を蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ）を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最終化合物１６（２０６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、９１％）を無色結晶性固体としてジエチルエーテルからＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）で沈殿させた。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝７．６８－７．６２（ｍ，４Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１３７．１，１３１．８，１２６．５，７２．０，５９．２，４５．５，３５．１；
ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１７Ｎ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２０１．１３８６，ｆｏｕｎｄ ２０１．１３９２．
参考文献
Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｃ．Ｅ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｄ．Ｐ．，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０，１１２（２５），９２７２－９２８４
Ｋｙａｓａ，Ｓ．；Ｆｉｓｈｅｒ，Ｔ．；Ｄｕｓｓａｕｌｔ，Ｐ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１１，２０１１（２１），３４７５－３４８１
Ｒａｍａｃｈａｒｙ，Ｄ．Ｂ．；Ｋｉｓｈｏｒ，Ｍ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６（２２），４１７６
Ｚｈｏｕ，Ｙ－Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９７），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９４：１３８５０－１３８５５
Ｂｒｉｚｚｉ，Ｍ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（１９９６），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７１：３５６２－３５６７
Ｙａｍａｏｋａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００４），Ｇｅｎ．Ｂｉｏｌ．，５：２５３
Ｉｄｅ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６９：２９２－２９６
Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１９１４１２３９４１５－９４２１

Claims (15)

  1. 式１または式２の化合物またはその塩であって、
    Figure 2022546760000038
    式中、
    Ｒ１およびＲ３が、
    Figure 2022546760000039
    から選択され、
    Ｒ２およびＲ４が、
    Figure 2022546760000040
    から選択され、
    ｚが、１、２、３または４であり、
    ｘおよびｐが、１または２であり、
    ｙおよびｑが、１または２である、化合物またはその塩。
  2. ｚが、１または２である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑが１である、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ３が、
    Figure 2022546760000041
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２およびＲ４が、
    Figure 2022546760000042
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式３または式４の中間体またはその塩であって、
    Figure 2022546760000043
    式中、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、
    －Ｈ、
    －酸性条件下で開裂可能な保護基、特に
    Figure 2022546760000044
    －塩基性条件下で開裂可能な保護基、特に
    Figure 2022546760000045
    －還元条件下で開裂可能な保護基、特に
    Figure 2022546760000046
    －水素化分解的に開裂可能な保護基、特に
    Figure 2022546760000047
    －金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特に
    Figure 2022546760000048
    から選択され、
    ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑが、上記の通り定義される、中間体またはその塩。
  7. －Ｒ５およびＲ６の両方、ならびにＲ７およびＲ８の両方が－Ｈであるか、または
    －Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方が－Ｈであり、他方のＲが保護基であるか、または
    －Ｒ５およびＲ７の両方、ならびにＲ６およびＲ８の両方が保護基であり、Ｒ５およびＲ７での前記保護基の開裂が、Ｒ６およびＲ８での前記保護基の開裂とは異なる、
    請求項６に記載の中間体。
  8. 式３または式４による中間体またはその塩であって、式中、
    Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方が、
    Figure 2022546760000049
    から選択され、
    他方のＲが、
    －Ｈ、
    －酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
    －塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
    －還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
    －水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
    －金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
    から選択され、
    ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑが、上記の通り定義される、中間体またはその塩。
  9. 式３または式４による中間体またはその塩であって、式中、
    Ｒ５およびＲ７の一方、またはＲ６およびＲ８の一方が、
    Figure 2022546760000050
    から選択され、
    他方のＲが、
    －Ｈ、
    －酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
    －塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
    －還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
    －水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
    －金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
    から選択され、
    ｚ、ｘ、ｙ、ｐおよびｑが、上記の通り定義される、中間体またはその塩。
  10. 式５または式６の中間体であって、
    Figure 2022546760000051
    式中、
    Ｒ９およびＲ１０が、
    －Ｈ、
    －酸性条件下で開裂可能な保護基、特にＢｏｃ、Ｔｓ、
    －塩基性条件下で開裂可能な保護基、特にＦｍｏｃ、Ａｃ、Ａｃ－ＣＦ３、
    －還元条件下で開裂可能な保護基、特にＴｓ、
    －水素化分解的に開裂可能な保護基、特にＢｎ、Ｃｂｚ、
    －金属触媒を使用して開裂可能な保護基、特にＡｌｌｏｃ、Ｔｒｏｃ、
    から選択され、
    ｚ、ｙ、およびｑが、上記の通り定義される、中間体。
  11. 前記化合物または前記中間体が、エナンチオマーである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、請求項６または７に記載の中間体、請求項８に記載の中間体、請求項９に記載の中間体または請求項１０に記載の中間体。
  12. 疾患の治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーを使用する、請求項１２に記載の化合物。
  14. 自己免疫疾患、癌、アルツハイマー病、喘息の治療で使用するための、または同種移植片もしくは異種移植片の拒絶反応の予防で使用するための、特に関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、クローン病、アトピー性皮膚炎、慢性手湿疹、非分節型白斑、軸性脊椎関節炎、小腸ＣＤ、瘻孔を伴うＣＤ、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、皮膚ループス、ループス腎症、ブドウ膜炎、骨髄線維症およびアルツハイマー病、喘息の治療に使用するための、または同種移植片、特に同種腎臓の拒絶反応の予防に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  15. エナンチオマーまたはラセミ体、特にエナンチオマーを使用する、請求項１４に記載の化合物。

JP2022514222A 2019-09-05 2020-09-02 三環式ヤヌスキナーゼ（ｊａｋ）阻害剤および自己免疫疾患の治療におけるそれらの使用 Pending JP2022546760A (ja)

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