DE69905524T2 - 8H-(2,3-b)-Pyrrolozin-8-one Derivate, Verfahren zur ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
8H-(2,3-b)-Pyrrolozin-8-one Derivate, Verfahren zur ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8H-Thieno[2,3-b]pyrrolizin-8- on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
- Die Anforderungen an die Antikrebs-Therapie fordern die ständige Entwicklung neuer antitumoraler Mittel mit dem Ziel, Arzneimittel herzustellen, die gleichzeitig wirksamer und besser verträglich sind. Insbesondere stellen feste Tumore ein Hauptproblem in der Antikrebs-Chemotherapie aufgrund ihrer ihnen innewohnenden und/oder erworbenen Resistanz gegenüber existierenden Produkten dar.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, eine überraschende und eigenartige in vivo- und in vitro-Wirkung. So besitzen die von der Anmelderin gefundenen Verbindungen antitumorale Wirkungen, die sie besonders nützlich machen bei der Behandlung von Krebsen und in vorteilhafter Weise für die Behandlung von festen Tumoren.
- Es wurden bereits Verbindungen mit ähnlicher Struktur in der Literatur beschrieben, insbesondere in der Patentanmeldung EP 718299, wobei diese Verbindungen als Zwischenprodukte für die Synthese dienen für die Herstellung von tricyclischen Oximethern. Es wird jedoch keine therapeutische Wirksamkeit für diese Synthese-Zwischenprodukte beschrieben, während die Endprodukte, das heißt die tricyclischen Oximether, eine sehr starke Affinität für die Rezeptoren 5HT2C und/oder 5HT&sub3; aufweisen, das heißt einen Bereich der Therapie, der sich von dem der vorliegenden Erfindung unterscheidet.
- Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
- in der:
- R&sub1; ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxygruppe oder eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen unabhängig voneinander substituiert ist),
- R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe und
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylgruppe, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxygruppe oder eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen unabhängig voneinander substituiert ist),
- bedeuten,
- deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
- mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; und R&sub3; gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten, R&sub2; keine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls in der para-Stellung durch ein Bromatom, Chloratom, Fluoratom, eine Methoxygruppe oder eine Hydroxygruppe substituiert ist.
- Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure, etc...
- Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc...
- Unter einer Arylgruppe versteht man eine Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Indenyl- oder Indanyl-gruppe; unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei gleichartige oder verschiedene Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält. Als Beispiele für solche Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise nennen die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridyl- oder Indolyl-gruppe; unter gegebenenfalls substituiert versteht man eine Aryl- oder. Heteroaryl-gruppe, wie sie oben definiert worden ist, die durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedene Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxy, Nitro, Cyano, Amino, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Dialkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, Aminocarbonyl (wobei der Aminorest gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedenartige, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert ist), Carboxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyloxy und geradkettigem oder verzweigtem Aryl-(C&sub1;-C&sub6;)-alkoxy.
- Der erfindungsgemäß bevorzugte Substituent R&sub2; ist der Phenylsubstituent, der mindestens durch eine der oben definierten Gruppen substituiert ist.
- Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem bevorzugten Substituenten R&sub2; um den Phenylsubstituenten, der durch mindestens eine Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyloxy substituiert ist.
- Die erfindungsgemäß bevorzugten Substituenten R&sub1; und R&sub3; sind das Wasserstoffatom.
- Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8H-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-on und 2-Methoxy-5-(8-oxo-8H-thieno[2,3-b]pyrrolizin-3-yl)-phenyl-acetat.
- Die Isomeren sowie die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base der bevorzugten Verbindungen sind ebenfalls integraler Bestandteil der Erfindung.
- Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) verwendet:
- in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (II) man in Gegenwart eines Alkalimetalls mit Ameisensäureethylester umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (III):
- in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und M&spplus; ein Alkalikation, wie das Natrium- oder Kaliumkation darstellt,
- welche Verbindungen der Formel (III) man in Gegenwart von Phenylsulfonylchlorid den Bedingungen der nucleophilen Addition aussetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IV):
- in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindungen der Formel (IV) man mit Thioglykolsäuremethylester umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (V):
- in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, bei welchen Verbindungen der Formel (V) man die Aminogruppe mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese schützt und sie dann mit einer Verbindung der Formel (VI) umsetzt:
- R&sub3;-X (VI)
- in der X eine freisetzbare Gruppe darstellt und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und man dann die Aminogruppe von ihrer Schutzgruppe befreit,
- zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII):
- in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formel (VII) man mit Dimethoxytetrahydrofuran und 4- Chlorpyridiniumchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII):
- in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart von Pyrrolidin umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (IX):
- in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindungen der Formel (IX) man mit Phosphoroxidchlorid cyclisiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- welche Verbindungen der Formel (I/a) man am Pyrrolkern unter Anwendung klassischer Bedingungen der organischen Synthese funktionalisiert zur Bildung der Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
- in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß R&sub1; kein Wasserstoffatom bedeuten kann,
- welche Verbindungen (I/a) und (I/b) die Gesamtheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und welche man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
- Die Verbindungen der Formeln (II) und (VI) sind im Handel erhältlich oder können mit Hilfe klassischer Methoden der organischen Synthese hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen besonders interessante antitumorale Wirkungen. Sie entfalten in vitro eine ausgezeichnete Cytotoxizität gegenüber Zelllinien, insbesondere Zelllinien, die ausgehend von festen menschlichen Tumoren gebildet worden sind, und werden in vivo sehr gut vertragen. Die besonderen Wirkungen dieser Verbindungen ermöglichen ihre Verwendung in der Therapie als antitumorale Mittel.
- Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zubereitungen, welche die Produkte der Formel (I), ihre optischen Isomeren oder eines ihrer Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
- Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem), perkutanem, transkutanem, nasalem, rektalem, perlingualem, okularem oder respiratorischem Wege geeignet sind, und insbesondere einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare oder trinkbare Präparate, Augentropfen, Nasentropfen, etc...
- Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art und der Schwere der Erkrankung und eventueller begleitender Behandlungen und erstreckt sich von 1 mg bis 500 mg bei einer oder mehreren Gaben pro Tag.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken. Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder können mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden.
- Die verschiedenen Stufen führen zu Synthese-Zwischenprodukten, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sind.
- Die Strukturen der in den Beispielen und den Synthesestufen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe üblicher spektrophotometrischer Techniken bestimmt (Infrarotspektrum, kernmagnetisches Resonanzspektrum, Massenspektrum...).
- Man gibt zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von 0,34 Mol Natrium in 150 ml Methanol nacheinander 1 Äquivalent Ameisensäureethylester und 1 Äquivalent 2- (2-Methoxyphenyl)-acetonitril. Dann erhitzt man das Reaktionsmedium während einer Stunde auf 60ºC, verdünnt dann durch Zugabe von Lösungsmittel, wobei ein neuer Niederschlag auftritt, der abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet wird unter Erhalt des erwarteten Produkts.
- Schmelzpunkt: > 250ºC
- Man gibt zu einer auf 0ºC abgekühlten Suspension von 0,3 Mol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 100 ml Dimethylformamid tropfenweise 1 Äquivalent 2-Methoxyphenyl-sulfonylchlorid. Nach 2-ständigem Rühren gibt man 100 ml Wasser zu, wobei sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert, im Vakuum getrocknet wird und die Isolierung des erwarteten Produkts ermöglicht.
- Schmelzpunkt: > 250ºC
- Man löst 11 mMol Natrium in 100 ml Methanol. Nach dem Abkühlen des Reaktionsmediums mit Hilfe eines Eisbades gibt man 4,5 mMol Thioglykolsäuremethylester und dann 3,7 mMol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung zu. Nach 2-stündiger Reaktion gibt man 100 ml Wasser zu, wodurch sich ein Niederschlag bildet, der abfiltriert und getrocknet wird und die Isolierung des erwarteten Produkts ermöglicht.
- Schmelzpunkt: 110ºC
- Man rührt 5,2 mMol Dimethoxytetrahydrofuran und 5,2 mMol 4- Chlorpyridiniumchlorid in 100 ml Dioxan während 15 Minuten bei Raumtemperatur und gibt dann 5,2 mMol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung dann während 3 Stunden auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und filtriert. Nach dem Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck kristallisiert man den Rückstand durch Verreiben in Ethylether und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
- Schmelzpunkt: 148ºC
- Man erhitzt eine Lösung von 3,8 mMol der in der Stufe D erhaltenen Verbindung in 50 ml Pyrrolidin während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
- Nach dem Abkühlen gibt man 100 ml Wasser zu, wobei sich ein Niederschlag bildet, den man abfiltriert, mit Petrolether spült und dann im Vakuum trocknet unter Erhalt des erwarteten Produkts.
- Schmelzpunkt: 108ºC
- Man erhitzt eine Lösung von 2,7 mMol der in der Stufe E erhaltenen Verbindung in 50 ml Phosphoroxidchlorid während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck kristallisiert man den Rückstand aus Ether, filtriert und wäscht ihn mit Petrolether. Anschließend gibt man die Kristalle in 100 ml 10 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung und rührt während 1 Stunde bei 50ºC. Anschließend filtriert man den Feststoff ab, trocknet ihn und reinigt ihn chromatographisch über Kieselgel (Chloroform) unter Isolierung des erwarteten Produkts.
- Schmelzpunkt: 142ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in den Stufen A bis F des Beispiels 1, wobei man als Substrat in der Stufe A 2-(3-Methoxyphenyl)-acetonitril einsetzt.
- Schmelzpunkt: 150ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis F, unter Verwendung von 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-acetonitril als Substrat in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 190ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis F, unter Verwendung des in Beispiel 3 verwendeten Substrats in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 168ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 1, Stufen A bis F, unter Verwendung von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetonitril als Substrat in der Stufe A.
- Schmelzpunkt: 180ºC Mikroelementaranalyse:
- Man rührt eine Lösung von 1,1 mMol der Verbindung des Beispiels 1 und 1,1 mMol Bortribromid in Chloroform während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Ethanol um unter Erhalt des erwarteten Produkts.
- Schmelzpunkt: 192ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 6, wobei man als Substrat das in Beispiel 2 erhaltene Produkt einsetzt.
- Schmelzpunkt: > 260ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 6, wobei man das in Beispiel 2 erhaltene Produkt als Substrat verwendet.
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- Man erhält das Produkt unter Anwendung der in dem Patent EP 718 299 beschriebenen Verfahrensbedingungen.
- Man gibt zu einer Lösung von 1,4 mMol Natrium in 100 ml Methanol 1,4 mMol der in der Stufe G erhaltenen Verbindung und 15 ml Ethylbromid. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung bis zum vollständigen Verschwinden des Substrats im Dünnschichtchromatogramm (Dichlormethan/Methanol: 9/ 1). Anschließend verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und rührt den erhaltenen Feststoff in einer wäßrigen 0,5 N Natriumhydroxidlösung. Nach dem Abfiltrieren und dem Waschen mit Wasser trocknet man die Kristalle und kristallisiert sie dann aus einer Methanol/Ethanol-Mischung (1/2) zur Isolierung des erwarteten Produkts.
- Schmelzpunkt: 200ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in der Stufe H des Beispiels 9 unter Verwendung von n-Propylbromid als Reagens. Man kristallisiert das Produkt aus einer Methanol/Isopropanol-Mischung (1/2) um.
- Schmelzpunkt: 172ºC Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in der Stufe H des Beispiels 9, wobei man als Reagens n-Butylbromid verwendet. Das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 129ºC Mikroelementaranalyse:
- Man gibt zu einer Lösung von 1,8 mMol 3-(4-Methoxyphenyl)-8H-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-on in 50 ml Chloroform 2,1 mMol Brom. Nach dem Rühren während zwei. Stunden verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und isoliert das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan).
- Schmelzpunkt: 186ºC Mikroelementaranalyse:
- Man isoliert das Produkt bei der Chromatographie der Verbindung des Beispiels 12 über Kieselgel.
- Schmelzpunkt: 202ºC Mikroelementaranalyse:
- Man rührt eine Lösung von 0,6 mMol der Verbindung der Beispiels 3 und einen Überschuß Aluminiumchlorid in Chloroform während 30 Minuten bei 50ºC. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck rührt man den Rückstand während 30 Minuten in Wasser unter Erhalt von roten Kristallen. Nach dem Filtrieren gewinnt man das erwartete Produkt durch Chromatographie über Kieselgel (Chloroform).
- Schmelzpunkt: 180ºC Mikroelementaranalyse:
- Man rührt eine Lösung von 1 mMol der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung in 50 ml Nitromethan während 12 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann die Reaktionsmischung auf eine 1M Kaliumhydroxidlösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet die organischen Phasen über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Chloroform) isoliert man das erwartete Produkt.
- Man erhitzt eine Lösung, die 1 Äquivalent der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung in 30 ml Methanol enthält, und 100 ml 10% Palladium-auf-Kohlenstoff während 2 Stunden bei 40ºC. Nach der Rückkehr auf Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsmedium über Celit, engt unter vermindertem Druck ein und isoliert das erwartete Produkt.
- Man rührt 1 Äquivalent der in Beispiel 12 erhaltenen Verbindung in einer Natriummethylatlösung bei Raumtemperatur. Nach 12-stündiger Reaktion engt man das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Chromatographie über Kieselgel (Dichlormethan) isoliert man das erwartete Produkt.
- Man gibt zu einer Lösung von 1,7 mMol der Verbindung des Beispiels 8 in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise 2,2 Äquivalente Butansäureanhydrid. Nach einer Stunde am Rückfluß und dem Abkühlen gibt man einige Tropfen Wasser und 50 ml 5%-iger Natriumhydroxidlösung zu dem Reaktionsmedium. Anschließend extrahiert man die organische Phase, trocknet, filtriert, dampft unter vermindertem Druck ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt. Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 18, wobei man 1,1-Dimethylpropansäureanhydrid als Reagens einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 18 unter Verwendung von Essigsäureanhydrid als Reagens. Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in Beispiel 18 unter Verwendung von Propansäureanhydrid als Reagens. Mikroelementaranalyse:
- Man gibt zu einer Suspension von 0,33 Mol 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd in 400 ml Methanol 12 Äquivalente K&sub2;CO&sub3; und 1,2 Äquivalente Benzylbromid. Nach 24 Stunden am Rückfluß filtriert man das Reaktionsmedium in der Wärme und dampft dann die organische Phase unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den isolierten Rückstand mit 300 ml Chloroform auf und wäscht dann mit Wasser. Nach der Extraktion, dem Trocknen und dem Filtrieren isoliert man das erwartete Produkt durch Eindampfen der organischen Phase unter vermindertem Druck.
- Man rührt eine Lösung von 0,35 Mol der in der Stufe 1 erhaltenen Verbindung in 400 ml Methanol und 1,5 Äquivalenten Natriumborhydrid während 6 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann langsam 500 ml leicht angesäuertes Wasser zu. Man nimmt den erhaltenen Niederschlag mit Ether auf, extrahiert die organische Phase, trocknet, filtriert, dampft unter vermindertem Druck ein und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
- Man rührt eine Lösung von 0,32 Mol der in der Stufe 2 erhaltenen Verbindung und 1,2 Äquivalente Thionylchlorid in 300 ml Dioxan bei Raumtemperatur. Nach einer Reaktion während 1 Stunde gibt man 500 ml Wasser zu, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Wasser, trockne ihn und isoliert in dieser Weise das erwartete Produkt.
- Man rührt eine Lösung von 0,22 Mol der in der Stufe 3 erhaltenen Verbindung in 300 ml Acetonitril und 1,1 Äquivalenten Tetraethylammoniumcyanid während eines Tages bei Raumtemperatur und gibt dann 500 ml eine 5%-igen Natriumhydrogencarbonatlösung zu. Man nimmt den erhaltenen Niederschlag mit Ether auf, extrahiert die organische Phase, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein unter Erhalt des erwarteten Produkts. Mikroelementaranalyse:
- Anschließend unterwirft man das Produkt des Herstellungsbeispiels A dem in Beispiel 1, Stufen A bis F beschriebenen Bedingungen und erhält das erwartete "Titel"-Produkt. Mikroelementaranalyse:
- Man verfährt wie in dem Herstellungsbeispiel A, Stufen 1 bis 4, wobei man als Substrat in der Stufe 14-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd einsetzt. Mikroelementaranalyse:
- Anschließend unterwirft man das Produkt des Herstellungsbeispiels B den in Beispiel 1, Stufen A bis F beschriebenen Reaktionen und isoliert das erwartete "Titel"-Produkt. Mikroelementaranalyse:
- Man rührt 1 mMol der Verbindung des Beispiels 23 in Lösung in einem Überschuß vom Bromwasserstoffsäure in 33%-iger Essigsäure während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von 100 ml Wasser bildet sich ein ) Niederschlag, der anschließend filtriert und getrocknet wird. Durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan: 1/2) isoliert man das erwartete Produkt.
- Man verfährt wie in Beispiel 18 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 24 als Substrat und in der Weise, daß man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchführt. Mikroelementaranalyse:
- Es wurden sechs Zelllinien verwendet:
- - 2 Mäuse Leukämie-Zellen, P388 und L1210,
- - 1 menschliches Lungenkarzinom, keine kleinen Zellen, A549,
- - 1 menschliches Epidermiskarzinom, KB-3-1 und die entsprechende resistente Linie, KB-A1, deren Multiwirkstoff-Resistenz durch Adriamycin (ADR) induziert worden ist,
- - 1 menschliches Ovarialkarzinom, IGROVI.
- Man züchtet die Zellen in dem vollständigen RPMI 1640-Medium, welches 10% Kalbsfötenserum, 2 mM Glutamin, 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 ug/ml Streptomycin und 10 mM Hepes enthält, pH = 7,4. Man verteilt die Zellen in Mikronäpfchenplatten und setzt sie den cytotoxischen Verbindungen aus. Die Zellen werden anschließend während 2 Tagen (P388, L1210) oder 4 Tagen (A549, KB-A1, KB-3-1, IGROV1) inkubiert. Anschließend bestimmt man die Zahl der lebensfähigen Zellen quantitativ mit Hilfe eines kolorimetrischen Tests, dem Microculture Tetrazolium Assay (Cancer Res., 47 (1987), 939-942).
- Die Ergebnisse sind als IC&sub5;&sub0; angegeben, das heißt die Konzentration der cytotoxischen Verbindung, welche die Vermehrung der behandelten Zellen um 50% inhibiert. Bei diesen Tests besitzt die Verbindung des Beispiels 8 die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen IC&sub5;&sub0;-Werte:
- Die Verbindung des Beispiels 8 ist stärker wirksam bei den aus den festen menschlichen Tumoren hervorgegangenen Zellen als an den beiden Mäuse- Leukämiezellen, was das Ergebnis überraschend und interessant macht.
- Man inkubiert die Zellen L1210 während 21 Stunden bei 37ºC in Gegenwart von unterschiedlichen Konzentrationen der untersuchten Produkte. Die Zellen werden anschließend mit 70%-igem Ethanol (V/V) fixiert, 2-mal mit PBS gewaschen und während 30 Minuten bei 20ºC in 100 ug/ml RNAse und 50 ug/ml Propidiumiodid enthaltendem PBS inkubiert. Die Ergebnisse sind als Prozentsatz der nach 21 Stunden in der Phase G2 + M angereicherten Zellen im Vergleich zu der Kontrolle (Kontrolle: 20%) angegeben. Die Verbindung des Beispiels 8 induziert eine Ansammlung der Zellen in der Phase G2 + M nach 21 Stunden bei einer Konzentration von 500 nM von 80-90%.
- Die Zelllinie P388 (Mäuse-Leukämie) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (10&sup6; Zellen) werden am Tag 0 in der Bauchöffnung von weiblichen Mäusen VDF1 (Iffa-Credo, Frankreich) mit einem Gewicht von 18 bis 20 g (in Gruppen von jeweils 6 Tieren) inokuliert. Die Produkte wurden einmal täglich während 4 Tagen (J 1-4) in den angegebenen Dosierungen auf intraperitonealem Wege verabreicht.
- Die antitumorale Wirkung ist als Prozent T/C angegeben:
- Die Verbindung des Beispiels 8 ist beginnend mit einer Dosis von 25 mg/kg wirksam und kann die Überlebenszeit der behandelten Tiere um 70% erhöhen.
- Man inkubiert die Tumorzellen IGROV1 (10&sup7; Zellen) am Tag 0 in der Bauchhöhle von Nacktmäusen BABL/C (Gruppen von 5 Tieren). Man verabreicht die Produkte einmal pro Woche an den Tagen 4, 11 und 18 auf intraperitonealem Wege. Die antitumorale Wirkung ist als Prozent T/C angegeben, wie es oben definiert worden ist. Die Verbindung des Beispiels 8 ist bei einer Dosis von 200 mg/kg wirksam und erhöht die Überlebensdauer der behandelten Tiere um 60% (T/C = 160%).
- Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg
- Verbindung von Beispiel 8 10 g
- Hydroxypropylcellulose 2 g
- Getreidestärke 10 g
- Lactose 100 g
- Magnesiumstearat 2 g
- Talkum 2 g
Claims (9)
1. Verbindungen der Formel (I):
in der:
R&sub1; ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylgruppe, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe,
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxygruppe oder eine
Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen unabhängig voneinander substituiert ist),
R&sub2; eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder gegebenenfalls substituierte
Heteroarylgruppe und
R&sub3; ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkylgruppe, Nitrogruppe, Hydroxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-
C&sub6;)-Alkoxygruppe, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkylgruppe,
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxygruppe oder eine
Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei gleichartige oder verschiedene
geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen unabhängig voneinander
substituiert ist),
bedeuten,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure oder Base, mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub1; und R&sub3; gleichzeitig
Wasserstoffatome bedeuten, R&sub2; keine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls in der para-
Stellung durch ein Bromatom, Chloratom, Fluoratom, eine Methoxygruppe oder
eine Hydroxygruppe substituiert ist.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R&sub3; eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens eine Gruppe
substituiert ist, die gleichartig oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Halogen,
geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettige
oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Trihalogenalkoxy,
Amino, geradkettigem oder verzweigtem Mono- oder
Di-(C&sub1;-C&sub6;)-alkylamino, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Acyl, Carboxy, geradkettigem oder
verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, geradkettigem
oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyloxy und geradkettigem oder verzweigtem
(C&sub1;-C&sub6;)-Arylalkoxy, deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer
pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
3. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß R&sub2; eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens eine
Gruppe ausgewählt aus Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy
und geradkettigem oder verzweigtem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyloxy substituiert ist,
deren Isomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
Säure oder Base.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Isomere
sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder
Base.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich
3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-8H-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-on.
6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich 2-Methoxy-5-(8-oxo-
8H-thieno[2,3-b]pyrrolizin-3-yl)-phenyl-acetat.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch
gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II)
verwendet:
in der R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindung der Formel (II) man in Gegenwart eines Alkalimetalls mit
Ameisensäureethylester umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (III):
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und M&spplus; ein Alkalikation, wie
das Natrium- oder Kaliumkation darstellt,
welche Verbindungen der Formel (III) man in Gegenwart von Phenylsulfonylchlorid
den Bedingungen der nucleophilen Addition aussetzt zur Bildung der
Verbindungen der Formel (IV):
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
welche Verbindungen der Formel (IV) man mit Thioglykolsäuremethylester
umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (V):
in der R&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
bei welchen Verbindungen der Formel (V) man die Aminogruppe mit Hilfe
klassischer Methoden der organischen Synthese schützt und dann mit einer Verbindung
der Formel (VI) umsetzt:
R&sub3;-X (VI)
in der X eine freisetzbare Gruppe darstellt und R&sub3; die bezüglich der Formel (I)
angegebenen Bedeutungen besitzt, und man dann die Aminogruppe von ihrer
Schutzgruppe befreit,
zur Bildung der Verbindungen der Formel (VII):
in der R&sub2; und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (VII) man mit Dimethoxytetrahydrofuran und 4-
Chlorpyridiniumchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel (VIII):
in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man in Gegenwart von Pyrrolidin umsetzt zur Bildung der Verbindungen
der Formel (IX):
in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (IX) man mit Phosphoroxidchlorid cyclisiert zur
Bildung der Verbindungen der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen
der Formel (I):
in der R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindungen der Formel (I/a) man am Pyrrolkern unter Anwendung
klassischer Bedingungen der organischen Synthese funktionalisiert zur Bildung der
Verbindungen der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub2;, R&sub3; und R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit der Maßgabe, daß R&sub1; kein Wasserstoffatom bedeuten kann,
welche Verbindungen (I/a) und (I/b) die Gesamtheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen
Reinigungsmethode reinigt, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen
Trennmethode in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden können und welche
man gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch
annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
8. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung der Formel (I) nach irgendeinemd er Ansprüche 1 bis 6 allein oder in
Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch
annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, enthaltend mindestens
einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung von Krebs.
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