HU226377B1 - 8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226377B1
HU226377B1 HU9902546A HUP9902546A HU226377B1 HU 226377 B1 HU226377 B1 HU 226377B1 HU 9902546 A HU9902546 A HU 9902546A HU P9902546 A HUP9902546 A HU P9902546A HU 226377 B1 HU226377 B1 HU 226377B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
methoxy
substituted
Prior art date
Application number
HU9902546A
Other languages
English (en)
Inventor
Ghanem Atassi
Daniel-Henri Caignard
Cecile Enguehard
Jean-Charles Lancelot
Alain Pierre
Sylvain Rault
Pierre Renard
Max Robba
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of HUP9902546A2 publication Critical patent/HUP9902546A2/hu
Publication of HUP9902546A3 publication Critical patent/HUP9902546A3/hu
Publication of HU226377B1 publication Critical patent/HU226377B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya új 8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-onszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A rákellenes terápia szükségletei folytonos igényt támasztanak új tumorellenes szerek kifejlesztése iránt, hogy ezekből aktívabb és egyúttal jobban tolerálható gyógyszereket nyerjenek. Közelebbről, a szilárd tumorok nagy gondot okoznak a rákellenes kemoterápiában, tekintettel a létező termékek iránti saját természetükből adódó és/vagy szerzett rezisztenciájukra.
A találmány szerinti vegyületek - azon túlmenően, hogy újak - nem várt és sajátos aktivitást fejtenek ki mind in vivő, mint in vitro. A találmány szerinti vegyületek olyan tumorellenes sajátságokkal bírnak, amelyek különösen értékessé teszik őket rák, és előnyösen szilárd tumorok kezelésére.
A találmány szerintivel közeli rokonságban álló szerkezetű vegyületeket ismertettek már a szakirodalomban, különösen az EP 718 299 számú szabadalmi leírásban, a leírt vegyületek triciklusos oxim-éterek szintézisénél köztitermékekként használatosak. Ezekről a szintézis köztitermékekről nem írnak le terápiás hatást, bár a végtermékek, azaz a triciklusos oxim-éterek igen erős affinitással bírnak az 5HT2C és/vagy 5HT3 receptorok iránt, terápiás területük különbözik a találmány szerinti vegyületekétől.
Lancelot és munkatársai a J. Heterocyclic Chem. 31, 501 (1994) irodalmi helyen tieno[2,3-b]pirrolizinszármazékokat és ezek kórós szövetképződés elleni hatását ismertetik.
Közelebbről, a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek, izomerjeik és gyógyászati szempontból elfogadható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sóik képezik - a képletben
R2 jelentése fenilcsoport, amely metilén-dioxicsoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely mono-, di- vagy triszubsztituált OH csoporttal vagy
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoport, amely OH csoporttal és metoxicsoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely OH csoporttal és pivaloiloxi-csoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely metoxicsoporttal és benzil-oxi-csoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely metoxicsoporttal és acetil-oxicsoporttal helyettesített vagy fenilcsoport, amely két (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített;
azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése para-helyzetben metoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
A gyógyászati szempontból elfogadható savak körében említjük - a korlátozás szándéka nélkül - a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszfonsavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, tejsavat, piruvinsavat, malonsavat, borostyánkősavat, glutársavat, fumársavat, borkősavat, maleinsavat, citromsavat, aszkorbinsavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, kámforsavat stb.
A gyógyászati szempontból elfogadható bázisok körében említjük - a korlátozás szándéka nélkül - a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, trietil-amint, tercbutil-amint stb.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint az R2 előnyös jelentése legalább egy hidroxil-, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal és két, egyenes vagy elágazó láncú (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
A találmány körében előnyös vegyület a 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on és a 2-metoxi-5-(8-oxo-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-3-il)-fenil-acetát.
A találmány részét képezik az előnyös vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói is.
A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű kiindulási vegyületet - a képletben R2 jelentése az (I) általános képletre megadott - alkálifém jelenlétében etil-formiáttal reagáltatunk, a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott és M+ jelentése alkálifém-kation, előnyösen nátrium- vagy káliumkation - nukleofil reakciós körülmények mellett fenilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - metiltioglikoláttal reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - dimetoxi-tetrahidrofuránnal és 4-klór-piridinium-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - pirrolidinnel reagáltatjuk, a kapott (IX) általános képletű vegyületen - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - foszforoxi-klorid alkalmazásával gyűrűzárást hajtunk végre, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket szükséges esetben tisztítjuk vagy gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal addíciós sóvá alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők vagy a szerves szintézis szokásos eljárásaival előállíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek sajátosan érdekes tumorellenes aktivitással bírnak. Sejtvonalakra, különösen szilárd humán tumorokból származó sejtvonalakra gyakorolt in vitro citotoxicitásuk kiváló, és in vivő igen jól tolerálhatok. A vegyületeket jellemző tulajdonságaik alkalmassá teszik tumorellenes szerekként való terápiás alkalmazásra.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból elfogadható bázissal vagy savval alkotott addíciós sóikat önmagukban vagy egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható inért, nem toxikus segédanyaggal vagy hordozóanyaggal kombináltan tartalmazó gyógyszerkészítmények is.
A találmány szerinti készítmények körében különösen említésre méltóak az orális, parenterális (intravé2
HU 226 377 Β1 nás, intramuszkuláris vagy szubkután), per- vagy transzkután, nazális, rektális, perlingvális, szembe vagy belégzéssel adagolható készítmények, különösen a tabletták vagy drazsék, szublingvális tabletták, lágyzselatin-kapszulák, keményzselatin-kapszulák, kúpok, krémek, kenőcsök, bőrre alkalmazandó gélek, injektálható vagy iható készítmények, szem- vagy orrcseppek stb.
A megfelelő adagolás a beteg korától és testtömegétől, az adagolás útjától, a rendellenesség természetétől és súlyosságától és az egyéb alkalmazott kezelésektől függően változó, 1-500 mg, naponta egy vagy több részletben adagolva.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be, a korlátozás szándéka nélkül. A kiindulási anyagul használt vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
A különböző lépésekkel a szintézis köztitermékeit nyerjük, amelyek a találmány szerinti vegyületek előállításánál hasznosak.
A példákban és a szintézis lépésekben szereplő vegyületek szerkezetét szokásos spektrofotometriás eljárásokkal (infravörös, magmágneses rezonancia, tömegspektrometria) határoztuk meg.
1. példa
3-(2-Metoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
A. lépés: a-Hidroxi-metilidén-(2-metoxi-fenil)acetonitril-nátrium-só
0,34 mól nátrium 150 ml metanolban készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához egymást követően 1 ekvivalens etil-formiátot és 1 ekvivalens 2-(2-metoxifenil)-acetonitrilt adunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd oldószer hozzáadásával hígítjuk, új csapadék jelenik meg, ezt szűrjük, és vákuumban szárítjuk, ezáltal a kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont: >250 °C.
S. lépés: a-(Fenil-szulfonil-oxi-metilidén)-2-metoxifenil-acetonitril
0,3 mól, az A. lépés szerint előállított vegyület 100 ml dimetil-formamidban készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 1 ekvivalens 2-metoxi-fenil-szulfonil-kloridot. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, csapadék képződik. A kapott csapadékot szűrjük, vákuumban szárítjuk, így a kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont: >250 °C.
C. lépés: Metil-3-amino-4-(2-metoxi-fenil)-2-tiofénkarboxilát mmol nátriumot 100 ml metanolban oldunk. Az elegyet jégfürdőben lehűtjük, majd 4,5 mmol metiltioglikolátot, ezután 3,7 mmol, a B. lépés szerint előállított vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át reagáltatjuk, 100 ml vizet adunk hozzá, majd a képződött csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont: 110 °C.
D. lépés: Metil-4-(2-metoxi-fenil)-3-(1H-1-pirrolil)-2tiofén-karboxilát
5,2 mmol dimetoxi-tetrahidrofuránt és 5,2 mmol 4-klór-piridinium-kloridot 100 ml dioxánban szobahőmérsékleten 15 percig keverünk, majd 5,2 mmol, a C.
lépés szerint előállított vegyületet adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán át az oldószer forráspontján tartjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot etil-éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, (gy a kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont: 148 °C.
E. lépés: 4-(2-Metoxi-fenil)-3-(1H-1-pirrolil)-2tiofén-N-pirrolidino-karboxamid
3,8 mmol, a D. lépés szerint előállított vegyület 50 ml pirrolidínben készült oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és a képződött csapadékot szűrjük, petroléterrel öblítjük, majd vákuumban szárítjuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont 108 °C.
F. lépés: 3-(2-Metoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin8-on
2,7 mmol, az E. lépés szerint előállított termék 50 ml foszfor-oxi-kloridban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, és a visszamaradó anyagot éterből kristályosítjuk, szűrjük, majd petroléterrel mossuk. A kristályos terméket ezután 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, szárítjuk, és szilikagélen, eluensként kloroform alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont: 142 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=68,31, H%=3,94, N%=4,98; talált: C%=68,24, H%=4,04, N%=4,84.
2. példa
3-(3-Metoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
Az 1. példa A-F. lépéseiben leírt eljárást ismételjük meg az A. lépésben kiindulási anyagként 2-(3-metoxifenil)-acetonitril alkalmazásával. Olvadáspont 150 °C. Elemzési eredmények
Számított: C%=68,31, H%=3,94, N%=4,98; talált: C%=63,48, H%=3,94, N%=4,29.
3. példa
3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b}pirrolizin-8-on
Az 1. példa A-F. lépéseiben leírt eljárást ismételjük meg az A. lépésben kiindulási anyagként 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetonitril alkalmazásával. Olvadáspont 190 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=65,58, H%=4,21, N%=4,50; talált: C%=64,45, H%=4,12, N%=4,46.
4. példa
3-(3,4-Metilén-dioxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin8-on
Az 1. példa A-F. lépéseiben leírt eljárást ismételjük meg, az A. lépésben a 3. példa kiindulási anyagát alkalmazzuk. Olvadáspont 168 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=65,08, H%=3,07, N%=4,74; talált: C%=59,30, H%=3,77, N%=4,39.
HU 226 377 Β1
5. példa
3-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8on
Az 1. példa A-F. lépéseiben leírt eljárást ismételjük meg, az A. lépésben kiindulási anyagként 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetonitril alkalmazásával. Olvadáspont: 180 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=63,33, H%=4,43, N%=4,10; talált: C%=63,26, H%=4,86, N%=4,22.
6. példa
3-(2-Hidroxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
1,1 mmol, az 1. példa szerint előállított vegyület és 1,1 mmol bór-tribromid kloroformban készült oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 100 ml vizet adunk, a képződött csapadékot szűrjük, szárítjuk, majd etanolból kristályosítuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont 192 °C. Elemzési eredmények
Számított: C%=67,40, H%=3,39, N%=5,24; talált: C%=66,49, H%=3,25, N%=5,48.
7. példa
3-(3-Hidroxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
A 6. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként a 2. példa termékét alkalmazzuk. Olvadáspont: >260 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=67,40, H%=3,39, N%=5,24; talált: C%=64,19, H%=3,24, N%=4,86.
8. példa
3-(3,4-Dihidroxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin8-on
A 6. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként a 3. példa termékét alkalmazzuk. Olvadáspont >260 °C.
9. példa
3-(4-Etoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
G. lépés: 3-(4-Metoxi-fenil)-8Htieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
A terméket az EP 718 299 számú szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő.
H. lépés: 3-(4-Etoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin8-on
I. 4 mmol, a G. lépés szerint előállított vegyületet és 15 ml etil-bromidot 1,4 mmol nátrium 100 ml metanolban készült oldatához adunk. Az elegyet ezután a kiindulási anyag vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerinti teljes eltűnéséig melegítjük (a vizsgálathoz futtatószerként diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk). Az elegyről ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a kapott szilárd anyagot 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük, az elegyet szűrjük, a kapott kristályokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanol és etanol 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük. Olvadáspont 200 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=69,13, H%=4,44, N%=4,74;
talált: C%=69,07, H%=4,44, N%=4,96.
10. példa
3-(4-Propoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin8-on
A 9. példa H. lépésében leírt módon járunk el, reagensként n-propil-bromidot alkalmazunk. A terméket metanol és izopropanol 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át. Olvadáspont: 172 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=69,88, H%=4,89, N%=4,53; talált: C%=69,06, H%=4,65, N%=4,87.
11. példa
3-(4-n-Butoxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin8-on
A 9. példa H. lépésében leírtak szerint járunk el, reagensként n-butil-bromidot alkalmazunk. A terméket etanolból kristályosítjuk át. Olvadáspont 129 °C. Elemzési eredmények
Számított: C%=70,56, H%=5,30, N%=4,33; talált: C%=69,84, H%=5,28, N%=4,65.
14. példa
3-(3-HidrOXi-4-metoxi-fenil)-8HtienoP^-bjpirrolizin-e-on
0,6 mmol 3. példa szerinti vegyület és feleslegben lévő alumínium-kloríd kloroformban készült oldatát 30 percig 50 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban besűrítjük, a visszamaradó anyagot vízzel 30 percig keverjük, vörös kristályokat nyerünk. Szűrést követően szilikagélen (kloroform eluens alkalmazásával) végzett kromatografálással nyerjük a kívánt terméket izolált formában. Olvadáspont 180 °C.
Elemzési eredmények
Számított: C%=64,63, H%=3,73, N%=4,71; talált: C%=62,89, H%=3,84, N%=4,69.
18. példa
2-(Butiiil-oxi)-4-(8-oxo-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-3-íl)fenil-butirát
1,7 mmol, a 8. példa szerinti vegyület 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatához cseppenként hozzáadunk 2,2 ekvivalens butánsavanhidridet. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, néhány csepp vizet és 50 ml 5%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist ezután extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük.
Elemzési eredmények
Számított: C%=65,23, H%=4,99, N%=3,30; talált: C%=65,11, H%=4,93, N%=4,02.
19. példa
2-Hidroxi-4-(8-oxo-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-3-il)fenil-pivalát
A 18. példában leírt módon járunk el, reagensként 1,1-dimetil-propánsav-anhidridet alkalmazunk.
HU 226 377 Β1
Elemzési eredmények
Számított: C%=65,38, H%=4,66, N%=3,81; talált: C%=65,18, H%=4,69, N%=3,73.
20. példa
2- (Acetoxi)-4-(8-oxo-8H-tieno[2.3-b]pirrolizin-3-il)fenil-acetát
A 18. példában leírt módon járunk el, reagensként ecetsavanhidridet alkalmazunk.
Elemzési eredmények
Számított: C%=62,11, H%=3,56, N%=3,81; talált: C%=62,18, H%=3,53, N%=3,97.
21. példa
4-(8-Oxo-8H-tieno[2,3-b]pirrOlizin-3-il)-2-(propioniloxi)-fenil-propionát
A 18. példában leírt módon járunk el, reagensként propánsavanhidridet alkalmazunk.
Elemzési eredmények
Számított: C%=63,78, H%=4,33, N%=3,54; talált: C%=63,50, H%=4,29, N%=3,51.
22. példa
3- [3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-fenil]-8Htieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
A. referenciapélda
2-[3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-fenil]-acetonitril
1. lépés: 3-Benzil-oxi-4-metoxi-benzaldehid
0,33 mól 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldehid 400 ml metanolban készült szuszpenziójához 1,2 ekvivalens kálium-karbonátot és 1,2 ekvivalens benzil-bromidot adunk. Az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd még forrón szűrjük, és a szerves fázist vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot 300 ml kloroformban vesszük fel, majd vízzel mossuk. Extrahálást követően az oldatot szárítjuk, és szűrjük, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük.
2. lépés: [3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-fenil]-metanol
0,35 mól, az 1. lépés szerint előállított vegyület
400 ml metanolban készült oldatát és 1,5 ekvivalens nátrium-bór-hidridet 6 órán át szobahőmérsékleten keverünk, majd lassan hozzáadunk 500 ml megsavanyított vizet. A kapott csapadékot éterben vesszük fel, a szerves fázist ezután extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük.
3. lépés: 2-Benzil-oxi-4-klór-metil-1-metoxi-benzol
0,32 mól, a 2. lépés szerint előállított vegyület és
1,2 ekvivalens tionil-klorid 300 ml dioxánban készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük. Egy órás reagáltatást követően az elegyhez 500 ml vizet adunk, a képződött csapadékot szűrjük, vízzel öblítjük, majd szárítjuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük.
4. lépés: 2-[3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-fenil]-acetonitril
0,22 mól, a 3. lépés szerint előállított vegyület
300 ml acetonitrilben készült oldatát és 1,1 ekvivalens tetraetil-ammónium-cianidot egy napon át keverünk szobahőmérsékleten, majd 500 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az elegyhez. A kapott csapadékot éterben vesszük fel, a szerves fázist ezután extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket izolált formában nyerjük. Elemzési eredmények
Számított: C%=75,86, H%=5,96, N%=5,52; talált: C%=75,83, H%=6,12, N%=5,55.
Az A. referenciapélda termékét az 1. példa A-F. lépéseiben leírt reakciósor kiindulási anyagaként használva a példa címében megnevezett vegyületet nyerjük izolált formában.
Elemzési eredmények
Számított: C%=71,30, H%=4,42, N%=3,62; talált: C%=71,52, H%=4,67, N%=3,77.
23. példa
3-[4-(Benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]-8Htieno[2,3-b]pirrolizin-8-on
B. referenciapélda
2- [4-(Benzil-oxi)-3-metoxi-fenil]acetonitril
Az A. referenciapélda 1-4. lépéseiben leírt módon járunk el, az 1. lépésben kiindulási anyagul 4-hidroxi-3metoxi-benzaldehidet alkalmazunk.
Elemzési eredmények
Számított: C%=75,86, H%=5,96, N%=5,52; talált: C%=75,62, H%=6,02, N%=5,88.
A B. referenciapélda termékét ezután kiindulási anyagként használjuk az 1. példa A-F. lépései szerinti reakciósorban. A példa címében megjelölt kívánt terméket izolált formában nyerjük.
Elemzési eredmények
Számított: C%=71,30, H%=4,42, N%=3,62; talált: C%=70,87, H%=4,32, N%=3,64.
24. példa
3- (4-Hidroxl-3-metoxi-fenil)-8Htieno[2,3-b]pirrolizin-8-on mmol, a 23. példa szerint előállított vegyületet 33%-os ecetsavban hidrogén-bromid feleslegében oldunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá, a képződött csapadékot szűrjük, és szárítjuk. A kapott anyagot szilikagélen (etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával) kromatografáljuk, a kívánt terméket izolált formában nyerjük.
25. példa
2-Metoxi-5-(8-oxo-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-3-il)fenil-acetát
A 18. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként a 24. példa termékét alkalmazzuk, és a reagáltatást ecetsavban végezzük ecetsavanhidrid jelenlétében.
Elemzési eredmények
Számított: C%=63,70, H%=3,86, N%=4,12; talált: C%=63,25, H%=4,46, N%=4,37.
A következőkben a találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatának eredményeit ismertetjük.
HU 226 377 Β1
1. vizsgálati példa
In vitro citotoxicitás
Hat sejtvonalat alkalmaztunk:
- 2 egérleukémia-sejtvonalat, a P388 és
L1210 sejtvonalakat: 5
- az A549 humán nem kissejtes tüdőkarcinómasejtvonalat;
- a KB-3-1 humán epidermoid karcinóma-sejtvonalat, és az ennek megfelelő KB-A1 rezisztens sejtvonalat, amelynek multidrogrezisztenciája ad- 10 riamicin (ADR) hatására jött létre;
- az IGROV1 humán petefészekkarcinóma-sejtvonalat.
A sejteket pH=7,4-es, 10% magzati borjúszérumot, mmol/l glutamint, 50 E/ml penicillint, 50 pg/ml sztrep- 15 tomicint és 10 mmol/IHepes-t tartalmazó RPMI 1640 komplett tápközegben tenyésztettük. A sejteket mikrotiterlemezeken szélesztettük, és a citotoxikus vegyületek hatásának tettük ki. A sejteket 2 napon át (P388, L1210) vagy 4 napon át (A549, KB-A1, KB-3-1, IGROV1) inkubáltuk. Az életképes sejtek számát kolorimetriás vizsgálattal [Microculture Tetrazolium Assay; Cancer Rés., 47, 939-942 (1987)] mennyiségileg meghatároztuk.
Az eredményeket IC50-értékként fejezzük ki, azaz a citotoxikus szernek azzal a koncentrációjával, amely a kezelt sejtek szaporodását 50%-ban gátolja. Ezekben a vizsgálatokban a 8. példa szerint előállított vegyület IC50-értéke az alábbi táblázatban megadott:
IC50 (nmol/l)
Vizsgált vegyület P388 L1210 A549 KB-3-1 KB-A1 IGROV1
8. példa 356 222 122 33 22 56
A 8. példa szerint előállított vegyület nagyobb hatást fejt ki a humán, szilárd tumorokból származó sejtekre, mint a két egérleukémia-sejtvonalra, ami különösen meglepő és érdekes eredmény.
2. vizsgálati példa
A sejtciklusra gyakorolt hatás
L1210 sejteket 21 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltunk a vizsgálandó vegyületek különböző koncentrációinak jelenlétében. A sejteket ezután 70 térfogat%-os etanollal fixáltuk, foszfáttal pufferolt sóoldattal (PBS) kétszer mostuk, majd 30 percig 20 °C hőmérsékleten inkubáltuk 100 pg/ml RN-áz és 50 pg/ml propidium-jodid-tartalmú foszfáttal pufferolt sóoldatban. Az eredményeket a 21 óra eltelte után a G2+M fázisban összegyűlt sejteknek a kontrolihoz hasonlított százalékában (kontroll: 20%) fejezzük ki. 500 nmol/l koncentráció esetén a 8. példa szerint előállított vegyület hatására a sejtek 80-90%-a gyűlik össze 21 óra alatt a G2+M fázisban.
3. vizsgálati példa
In vivő aktivitás: a vegyületek tumorellenes aktivitása P388 leukémia-sejtvonalra A National Cancer Institute (Frederick, US) által biztosított P388 sejtvonalat (egérleukémia-sejtvonal) alkalmaztuk. A tumorsejteket (106 sejt mennyiségben) a 0. napon 18-20 g testtömegű, nőstény BDF1 egerek (Iffa-Credo, FR) hasüregébe oltottuk (csoportonként 6 állat alkalmazásával). A vegyületeket 4 napon át (1-4. nap) naponta egyszer intraperitoneálisan adtuk be a megjelölt dózisokban. A tumorellenes aktivitást a kezelt (K)/kontroll (C)% értékben fejeztük ki:
a kezelt állatok átlagos túlélési ideje
K/C%=---— χ 100 a kontrollállatok átlagos túlélési ideje
A 8. példa szerint előállított vegyület 25 mg/kg dózisban hatásos, és a kezelt állatok túlélését 70%-kal növeli.
5. vizsgálati példa
In vivő aktivitás: a vegyületek tumorellenes aktivitása IGROV1 petefészekkarcinómasejtvonalra
Csupasz BALB/C egerek (csoportonként 5 állat) hasüregében a 0. napon IGROV1 tumorsejteket oltottunk (107 sejt mennyiségben). A vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan adagoltuk hetente egyszer a 4., 11., és 18. napokon. A tumorellenes aktivitást az előzőek szerint meghatározott K/C% értékben fejeztük ki.
A 8. példa szerint előállított vegyület 200 mg/kg dózisban hatásos, a kezelt állatok túlélését 60%-kal növeli (K/C=160%).
Formálási példa
Gyógyszerkészítmény: tabletta
Az alábbi összetevők elegyéből 1000 db, egyenként 10 mg tömegű tablettát készítünk:
A 8. példa szerinti vegyület 10 g
Hidroxi-propil-cellulóz 2 g
Búzakeményítő 10 g
Laktóz 100 g
Magnézium-sztearát 2 g
Talkum 2 g

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55
    1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott add íciós sóik - a képletben
    R2 jelentése fenilcsoport, amely metilén-dioxi60 csoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely mono-,
    HU 226 377 Β1 di- vagy triszubsztituált OH csoporttal vagy
    1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoport, amely OH csoporttal és metoxicsoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely OH csoporttal és pivaloiloxi-csoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely metoxicsoporttal és benzil-oxi-csoporttal helyettesített, fenilcsoport, amely metoxicsoporttal és acetil-oxicsoporttal helyettesített vagy fenilcsoport, amely két (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-oxi-csoporttal helyettesített;
    azzal a megkötéssel, hogy R2 jelentése para-helyzetben metoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoporttól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 3-(3,4-dihidroxi-fenil)-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-8-on.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó 2-metoxi-5-(8-oxo-8H-tieno[2,3-b]pirrolizin-3-il)-fenil-acetát.
  4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű kiindulási vegyületet - a képletben R2 jelentése az (I) általános képletre megadott - alkálifém jelenlétében etil-formiáttal reagáltatunk, a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott és M+ jelentése alkálifém-kation, előnyösen nátrium- vagy káliumkation - nukleofil reakciós körülmények mellett fenilszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - metiltioglikoláttal reagáltatjuk, a kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - dimetoxitetrahidrofuránnal és 4-klór-piridinium-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott (Vili) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - pirrolidinnel reagáltatjuk, a kapott (IX) általános képletű vegyületen - a képletben R2 jelentése az előzőekben megadott - foszforoxi-klorid alkalmazásával gyűrűzárást hajtunk végre, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket szükséges esetben tisztítjuk vagy gyógyászati szempontból elfogadható savval vagy bázissal addíciós sóvá alakítjuk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagot legalább egy gyógyászati célra alkalmas inért, nem toxikus segédanyaggal vagy hordozóval adott esetben kombinációban tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
  6. 6. Az 1., 2., vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazása rák kezelésére használható gyógyszerkészítmények előállítására.
HU9902546A 1998-07-27 1999-07-27 8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them HU226377B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9809552A FR2781482B1 (fr) 1998-07-27 1998-07-27 Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9902546A2 HUP9902546A2 (hu) 2000-04-28
HUP9902546A3 HUP9902546A3 (en) 2002-09-30
HU226377B1 true HU226377B1 (en) 2008-10-28

Family

ID=9529031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902546A HU226377B1 (en) 1998-07-27 1999-07-27 8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6071945A (hu)
EP (1) EP0982308B1 (hu)
JP (1) JP2000044572A (hu)
CN (1) CN1122669C (hu)
AT (1) ATE233266T1 (hu)
AU (1) AU752505B2 (hu)
BR (1) BR9902841A (hu)
CA (1) CA2279099C (hu)
DE (1) DE69905524T2 (hu)
DK (1) DK0982308T3 (hu)
ES (1) ES2192827T3 (hu)
FR (1) FR2781482B1 (hu)
HK (1) HK1024244A1 (hu)
HU (1) HU226377B1 (hu)
NO (1) NO313521B1 (hu)
NZ (1) NZ336913A (hu)
PL (1) PL196580B1 (hu)
ZA (1) ZA994817B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100457758C (zh) * 2007-01-15 2009-02-04 沈阳中海生物技术开发有限公司 新的噻吩并吡咯里嗪类衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN115746001A (zh) * 2022-09-19 2023-03-07 浙江工业大学 一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2069606T3 (es) * 1988-05-05 1995-05-16 Sandoz Ag 5-aril-sustituido-2,3-dihidro-imidazo(1,2-a)furo(3,2-c)- o tieno(2,3-c)piridinas.
EP0667867A1 (en) * 1992-11-05 1995-08-23 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
JP3633008B2 (ja) * 1993-11-15 2005-03-30 三菱ウェルファーマ株式会社 チエノトリアゾロジアゼピン化合物
JP3565559B2 (ja) * 1994-04-01 2004-09-15 協和醗酵工業株式会社 Ｄｃ−８９誘導体
CA2199614C (en) * 1994-09-14 2000-02-22 Peter Moldt Fused indole and quinoxaline derivatives, their preparation and use
FR2728571B1 (fr) * 1994-12-22 1997-01-31 Adir Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
ES2192827T3 (es) 2003-10-16
CN1122669C (zh) 2003-10-01
CA2279099C (fr) 2003-06-17
AU752505B2 (en) 2002-09-19
FR2781482B1 (fr) 2001-08-31
HUP9902546A2 (hu) 2000-04-28
HUP9902546A3 (en) 2002-09-30
AU4117199A (en) 2000-02-17
DE69905524D1 (de) 2003-04-03
US6071945A (en) 2000-06-06
HK1024244A1 (en) 2000-10-05
CN1244529A (zh) 2000-02-16
DK0982308T3 (da) 2003-05-12
NO993608L (no) 2000-01-28
PL334624A1 (en) 2000-01-31
ZA994817B (en) 2000-02-02
PL196580B1 (pl) 2008-01-31
EP0982308A1 (fr) 2000-03-01
DE69905524T2 (de) 2003-12-11
EP0982308B1 (fr) 2003-02-26
NZ336913A (en) 2000-06-23
NO313521B1 (no) 2002-10-14
JP2000044572A (ja) 2000-02-15
CA2279099A1 (fr) 2000-01-27
NO993608D0 (no) 1999-07-23
BR9902841A (pt) 2000-05-09
ATE233266T1 (de) 2003-03-15
FR2781482A1 (fr) 2000-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100308463B1 (ko) 스틸벤유도체및이를함유하는제암제
US20040063665A1 (en) Substituted benzopyranones as telomerase inhibitors
NZ331126A (en) Camptothecin derivatives and the use thereof as antitumor agents
AU738322B2 (en) New acronycine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP4774212B2 (ja) トポイソメラーゼ−ターゲッティング剤
US7067666B2 (en) 7-substituted camptothecin and camptothecin analogs and methods for producing the same
HU226377B1 (en) 8h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO1994017075A1 (en) Diazepin derivatives and antiviral compositions
US20030069417A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
US6503919B1 (en) Compounds of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin carboxylate
US5567707A (en) Acronycine analogues
JP2004501158A (ja) ポドフィロトキシンカルバマートおよびチオカルバマート誘導体、その製造法、ならびにそれらを含有する医薬組成物
US7144891B2 (en) Benzo[b ]pyrano[3,2- h ]acridin-7-one cinnamate compounds
NZ533747A (en) New benzo[a]pyrano[3,2-h]acridin-7-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0324081A (ja) ７Ｈ―ベンゾ〔ｂ〕ピラジノ〔１，２‐ｄ〕ピロロ〔３，２，１―ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製法
JPS61152669A (ja) ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤
MXPA00005845A (en) New compound of 7-oxo-2,3,7,14-tetrahydro-1h- benzo[b]pyrano[3,2-h]acridinecarboxylate, its production and medicine composition containing

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees