NO313521B1 - Nye 8H-tieno-[2,3-b]pyrrolizin-8-on forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye 8H-tieno-[2,3-b]pyrrolizin-8-on forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO313521B1 NO313521B1 NO19993608A NO993608A NO313521B1 NO 313521 B1 NO313521 B1 NO 313521B1 NO 19993608 A NO19993608 A NO 19993608A NO 993608 A NO993608 A NO 993608A NO 313521 B1 NO313521 B1 NO 313521B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- give
- group
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- KMEIZAJBOLMJKI-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical class N12C=CC=C2C(=O)C2=C1C=CS2 KMEIZAJBOLMJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFVGCKDMRBXIFM-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-5-(8-oxothieno[2,3-b]pyrrolizin-3-yl)phenyl] acetate Chemical group C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O ZFVGCKDMRBXIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGKGPOJTJAMAOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RGKGPOJTJAMAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- USBKCBSYNCWKLB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OCC1=CC=CC=C1 USBKCBSYNCWKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPXVLUDLKZEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-2-(4-methoxyphenyl)-3h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(Br)SC(C(=O)C=2N3C=C(Br)C=2)=C3C1 LWPXVLUDLKZEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFJNTXCEQCDBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC(OC)=C1OC ACFJNTXCEQCDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOYPRFHKIOHMY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KSOYPRFHKIOHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 101000986379 Homo sapiens High mobility group protein HMGI-C Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OIFNCEWJVSHUMD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC=C1C1=CC=CC=C1OC OIFNCEWJVSHUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N phenyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=CC=C1 PUXKSJCSTXMIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 8H-tieno- [2, 3-Jb] pyr-rolizin-8-on forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Behover for anti-cancerterapi krever den konstante ut-vikling av nye anti-tumormidler med det mål å oppnå medikamenter som både er mer aktive og bedre tolerert. Mer spesielt antar faste tumorer et hovedproblem for anti-cancer kjemoterapi i lys av deres intrinsiske og/eller tilegnet resistens mot eksisterende produkt.
Bortsett fra det faktum at de er nye, fremviser forbindelsene av oppfinnelsen overraskende og spesiell aktivitet in vivo og in vitro. Forbindelsene oppdaget av søkeren har anti-tumor egenskaper som gjør dem spesielt verdifulle i behandlingen av cancer og, fordelaktig i behandlingen av faste tumorer.
Forbindelsene som har nært beslektede strukturer har blitt beskrevet i litteraturen, spesielt i patentsøknad EP 718 2 99, disse forbindelser anvendes som synteseintermediater for å oppnå tricykliske oksimetere. Ingen terapeutisk aktivitet er beskrevet for disse synteseintermediater, selv om de endelige produkter, det vil si de tricykliske oksimetere, har en svært sterk affinitet for 5HT2c- og/eller 5HT3-reseptorer - et terapeutisk område som skiller seg fra det i foreliggende oppfinnelse.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelsene med formel (I):
hvor:
Rx representerer et hydrogenatom, et halogenatom,
R2 representerer fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra OH, (Ci-C6) alkoksy, (Ci-C3) alkylen-dioksy, fenyl-(Cx-Cj alkoksy eller { Cx- C6) alkylkarbonyloksy,
R3 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en lineær eller forgrenet (C!-C6)alkoksygruppe, eller en aminogruppe,
isomerer derav og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
med det forbehold at, når Ri og R3 samtidig representerer et hydrogenatom, kan R2 ikke representere en fenylgruppe valgfritt substituert i para-stillingen med et bromatom, kloratom, fluoratom, metoksygruppe eller hydroksygruppe.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, saltsyre, hydrobromsyre, svo-velsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melke-syre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumar-syre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksal-syre, metansulfonsyre, kamfersyre etc.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, natriumhydroksid, kaliumhy-droksid, trietylamin, tert-butylamin etc.
I henhold til en fordelaktig variant av oppfinnelsen er den foretrukne R2-substituent fenyl substituert med minst en gruppe valgt fra hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6) - alkoksy, og lineær eller forgrenet (Cx-C6) alkylkarbonyloksy.
De foretrukne Ri- og R3-substituenter i henhold til oppfinnelsen er i hvert tilfelle et hydrogenatom.
De foretrukne forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er 3- (3 ,4-dihydroksyfenyl) - 8H-tieno- [2, 3-i»] pyrrolizin-8-on og 2-metoksy-5- (8-okso-8H-tieno- [2 , 3- b] pyrrolizin-3-yl) fenyl-acetat.
Isomerene av de foretrukne forbindelser og også addisjons-saltene derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base er en intergret del av oppfinnelsen.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I), hvilken fremgangsmåte er karakterisert ved at det anvendes som startma-teriale en forbindelse med formel (II):
hvor R2 er som definert for formel (I) ,
hvilke forbindelser med formel (II) reageres, i nærvær av et alkalimetall, med etylformat for å gi forbindelsene med formel (III) :
hvor R2 er som definert tidligere og M<+> representerer et alkalimetallkation, slik som natrium eller kaliumkation, hvilke forbindelser med formel (III) plasseres under betingelser for nuklefiladdisjon i nærvær av fenylsulfonylklorid for å gi forbindelsene med formel (IV) :
hvor R2 er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (IV) reageres med metyltioglykolat for å gi forbindelsene med formel (V):
hvor R2 er som definert tidligere,
aminogruppen i forbindelsene med formel (V) beskyttes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for organiske synteser og reageres deretter med en forbindelse med formel
(VI) :
hvor X representerer en utgående gruppe og R3 er som definert for formel (I), aminofunksjonen avbeskyttes deretter for å gi forbindelsene med formel (VII):
hvor R2 og R3 er som definert for formel (I) ,
hvilke forbindelser med formel (VII) plasseres i nærvær av dimetoksytetrahydrofuran og 4-klorpyridiniumklorid for å gi forbindelsene med formel (VIII):
hvor R2 og R3 er som definert tidligere,
hvilket deretter reageres-med pyrrolidin for å gi forbindelsene med formel (IX) :
hvor R2 og R3 er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (IX) cykliseres ved å bruke fosforoksyklorid for å gi forbindelsene med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R2 og R3 er som definert tidligere,
pyrrolkjerner i forbindelser med formel (I/a) funksjona-liseres i henhold til konvensjonelle betingelser for organiske synteser for å gi forbindelsene med formel (I/b), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R2, R3 og Ri er som definert for formel (I) unntatt at Rx ikke kan representere et hydrogenatom,
forbindelsene (I/a) og (l/b) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som, hvis nødvendig, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvis ønsket, kan separeres i sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og, hvis passende, kon-verteres til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formler (II) og (VI) er enten kommersielt tilgjengelige eller erholdes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for organisk syntese.
Forbindelsene med formel (I) viser spesielt interessante anti-tumor aktiviteter. De har utmerket in vitro cytotoksisitet på cellelinjer, spesielt linjer fremstilt ved å starte fra faste humane tumorer, og de er godt tolerert in vivo. De karakteristiske egenskaper ved disse forbindelser tillater dem å bli anvendt i terapeutika som anti-tumor midler.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetningene omfattende forbindelsene med formel (I), optiske isomerer derav eller addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel base eller syre, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
Blant de farmasøytiske sammensetningene i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær eller subku-tan) , per- eller transkutan, nasal, rektal, perlingual, okulær eller respirasjonsadministrasjon og spesielt tabletter eller dragéer, sublinguale tabletter, myke gelatinkapsler, harde gelatinkapsler, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare eller drikkbare preparater, øye-eller nesedråper etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens al-der og vekt, administrasjonsruten, naturen og alvorligheten av forstyrrelsen og administrasjonen av enhver assosiert behandling, og strekker seg fra 1 mg til 500 mg i en eller flere administrasjoner per dag.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser dem på ingen måte. Startmaterialene anvendt er ma-terialer som er kjent eller som fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
De forskjellige trinn gir synteseintermediater som er nyttige i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene av forbindelsene beskrevet i eksemplene og i syntesetrinnene har blitt bestemt i henhold til vanlige spektrofotometriske teknikker (infrarød, kjernemagnetisk resonans, massespektrometri...).
EKSEMPEL 1; 3- (2-Metoksyfenyl) - 8H-tieno[2,3-2>]pyrrolizin-8-on
Trinn A; a-Hydroksymetyliden- (2-metoksyf enyl) acetonitril, natriumsalt 1 ekvivalent etylformat og 1 ekvivalent 2-(2-metoksyfenyl)acetonitril tilsettes i rekkefølge til en løsning, avkjølt til 0°C, av 0,34 mol natrium i 150 ml metanol. Reaksjonsblandingen varmes deretter i en time ved 60°C og fortynnes deretter ved å tilsette løsemiddel, som for-årsaker tilsynekomsten av et nytt presipitat, hvilket filtreres fra og deretter tørkes in vacuo, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: >250°C
Trinn B: a-(Fenylsulfonyloksymetyliden)-2-metoksyfenylace-tonitril 1 ekvivalent 2-metoksyfenyl-sulfonylklorid tilsettes dråpevis til en suspensjon, avkjølt til 0°C, av 0,3 mol av forbindelsen erholdt i trinn A i 100 ml dimetylformamid. Etter 2 timers omrøring tilsettes 100 ml vann, som frembringer dannelsen av et presipitat. Presipitatet filtreres fra og tørkes deretter in vacuo, og tillater det forventede produktet å bli isolert.
Smeltepunkt: >250°C
Trinn C; Metyl 3-amino-4-(2-metoksyfenyl)-2-tiofenkarboksy-lat 11 mmol natrium løses i 100 ml metanol. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ved å bruke isbad tilsettes 4,5 mmol metyltioglykolat og deretter 3,7 mmol av forbindelsen erholdt i trinn B. Etter 2 timers reaksjon tilsettes 100 ml vann, og frembringer dannelsen av et presipitat, hvilket filtreres fra og deretter tørkes, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 110°C
Trinn D: Metyl 4-(2-metoksyfenyl)-3-(lH-l-pyrroly1)-2-tio-fenkarboksylat
5,2 mmol dimetyoksytetrahydrofuran og 5,2 mmol 4-klorpyridiniumklorid i 100 ml dioksan omrøres i 15 minutter ved omgivelsestemperatur og deretter tilsettes 5,2 mmol av forbindelsen erholdt i trinn C. Reaksjonsblandingen varmes
deretter ved løsemidlets refluks i 3 timer og filtreres deretter. Etter konsentrering av filtratet under redusert trykk, krystalliseres det erholdte residu ved triturering i etyleter, og tillater det forventede produktet å bli isolert .
Smeltepunkt: 148°C
Trinn E; 4- (2-Metoksyfenyl) - 3- (Ilf-l-pyrrolyl) -2-tiofen-N-pyrrolidinokarboksamid
En løsning av 3, 8 mmol av forbindelsen erholdt i trinn D i 50 ml pyrrolidin varmes ved refluks i 3 timer. Etter av-kjøling tilsettes 100 ml vann og frembringer dannelsen av et presipitat, hvilket filtreres fra, vasket med petroleumseter og deretter tørkes i vacuo, og tillater det forventede produktet å bli isolert.
Smeltepunkt: 108 °C
Trinn F; 3- (2-Metoksyf enyl) - 8H-tieno [2, 3 -2>] -pyrrolizin-8-on
En løsning av 2,7 mmol av forbindelsen erholdt i trinn E i 50 ml fosforoksyklorid varmes ved refluks i 3 timer. Etter av kjøling og inndamping av løsemidlet under redusert trykk, krystalliseres residuet fra eter, filtreres fra og vaskes med petroleumseter. Krystallene helles deretter i 100 ml 10% vandig natriumhydroksid og omrøres ved 50°C i 1 time. Det faste stoff filtreres deretter fra, tørkes og renses deretter ved kromatografi på silikagel (kloroform), for å tillate det forventede produktet å bli isolert.
Smeltepunkt: 142 °C
Element mikroanalyse :
EKSEMPEL 2; 3- (3-Metoksyf enyl) - 8H- tieno [2 , 3-Jb] pyrrolizin-8-on
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til F, ved å bruke 2-(3-metoksyfenyl)acetonitril som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 150°C
Element makroanalyse:
EKSEMPEL 3 : 3- (3,4-Dimetoksyf enyl) - 8JI-tieno [2,3-Jb] pyrroli-zin-8-on
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til F, ved å bruke 2-(3,4-dimetyoksyfenyl)-acetonitril som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 190°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 4; 3- (3,4-Metylendioksyfenyl) - 8E-tieno [2,3-2>]pyr-rolizin-8-on
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til F, ved å bruke substratet anvendt i eksempel 3 som substrat i trinn A.
Smeltepunkt: 168°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 5; 3- (3,4, 5-Trimetoksyf enyl) -8H-tieno [2 , 3-Jb]pyr-rolizin-8-on
Prosedyren er som i eksempel 1, trinn A til F, ved å bruke 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-acetonitril som substrat i trinn
A.
Smeltepunkt: 180°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 6; 3- (2-Hydroksyfenyl) - 8H-tieno [2,3-Jb]pyrrolizin-8-on
En løsning av 1,1 mmol av forbindelsen fra eksempel 1 og 1,1 mmol bortribromid i kloroform omrøres i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning av 100 ml vann filtreres det dannede presipitat fra, tørkes og omkrystalliseres deretter fra etanol, og tillater det forventede produktet å bli isolert.
Smeltepunkt: 192 °C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 7; 3- (3-Hydroksyf enyl) - 8E- tieno [2 ,3-Jb] pyrrolizin-8-on
Prosedyren er som i eksempel 6, ved å bruke produktet erholdt i eksempel 2 som substrat.
Smel tepunkt: >260°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 8; 3-(3,4,-Dihydroksyfenyl)- 8H-tieno[2,3- b]pyrro-lizin-8-on
Prosedyren er som i eksempel 6, ved å bruke produktet erholdt i eksempel 3 som substrat.
Smeltepunkt: >260°C
EKSEMPEL 9; 3-(4-Etoksyfenyl)-8H-tieno[2,3-blpyrrolizin-8-on
Trinn G; 3- (4-Metoksyfenyl) -Øff-tieno[2,3-Jb]pyrrolizin-8-on
Produktet erholdes i henhold til operasjonsbetingelsene beskrevet i patentsøknad EP 718 299.
Trinn H; 3- (4-Etoksyfenyl) -8H-tieno[2,3-Jb]pyrrolizin-8-on
1,4 mmol av forbindelsen erholdt i trinn G og 15 ml etyl-bromid tilsettes til en løsning av 1,4 mmol natrium i 100 ml metanol. Reaksjonsblandingen varmes deretter inntil substratet er fullstendig i henhold til tynn-sjikt kromatografi (diklormetan/metanol:9/1). Løsemidlet dampes deretter av under redusert trykk og det erholdte faste stoff omrøres deretter i 0,5N-vandig natriumhydroksid. Etter filtrering og vasking med vann tørkes krystallene og omkrystalliseres deretter fra en blanding av metanol/etanol:1/2, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 200°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 10: 3- (4-Propoksyf enyl) - 8H-tieno [2,3-Jb] pyrrolizin-8-on
Prosedyren er som i trinn H i eksempel 9, ved å bruke n-propylbromid som reagens. Produktet omkrystalliseres fra en blanding av metanol/isopropanol:1/2.
Smeltepunkt: 172°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 11; 3- (4-n-Butoksyf enyl) - 8H-tieno [2,3-Jb]pyrroli-zin-8-on
Prosedyren er som i trinn H i eksempel 9, ved å bruke n-butylbromid som reagens. Produktet omkrystalliserses fra etanol.
Smeltepunkt: 129°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 12; 6-Brom-3- (4-metoksyf enyl) - 8H-tieno [2 ,3-Jb]pyr-rolizin-8-on
2,1 mmol brom tilsettes til en løsning av 1,8 mmol 3-(4-metoksyf enyl)-8H-tieno [2, 3-i>] pyrrolizin-8-on i 50 ml kloroform. Etter to timers omrøring, dampes løsemidlet av under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan) tillater det forventede produktet å bli isolert.
Smel tepunkt: 186°C
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 13; 2,6-Dibrom-2-(4-metoksyfenyl)-8H-tieno[2, 3- b] - pyrrolizin-8-on
Produktet isoleres i løpet av kromatografi på silikagel utført på forbindelsen i eksempel 12.
Smeltepunkt: 202°C
Element mikroanal<y>se:
EKSEMPEL 14; 3-(3-Hydroksy-4-metoksyfenyl)- 8H-tieno[2,3-1)] - pyrrolizin-8-on
En løsning av 0,6 mmol av forbindelsen i eksempel 3 og et overskudd av aluminiumklorid i kloroform omrøres ved 50°C i 3 0 minutter. Etter konsentrering under redusert trykk, om-røres residuet i vann i 30 minutter for å gi røde krystal-ler. Etter filtrering, kromatografi på silikagel (kloroform) tillater det forventede produkt å bli isolert.
Smeltepunkt: 180°C
Element mikroanal<y>se:
EKSEMPEL 15; 6-Nitro-3- (4-metoksyfenyl) -aff-tieno[2,3-Jb]pyr-rolizin-8-on
En løsning av 1 mmol av forbindelsen erholdt i eksempel 12 i 50 ml nitrometan omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen helles deretter i en 1M-kaliumhydroksidløsning. Etter ekstraksjon med diklormetan tørkes de organiske faser over natriumsulfat, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (kloroform) tillater det forventede produktet å bli isolert.
EKSEMPEL 16: 6-Amino-3- (4-metoksymetyl) - -fltf-tieno [2 , 3-ij] - pyrrolizin-8-on
En løsning inneholdende 1 ekvivalent av forbindelsen erholdt i eksempel 14 i 30 ml metanol og 100 mg 10% palla-dium-på-kull varmes i 2 timer ved 40°C. Etter retur til omgivelsestemperatur filtreres reaksjonsblandingen over Celitt og konsentreres deretter under redusert trykk, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
EKSEMPEL 17; 6-Metoksy-3-(4-metoksyfenyl)- 8H-tieno[2,3-2>] pyrrolizin- 8 - on 1 ekvivalent av forbindelsen erholdt i eksempel 12 omrøres ved omgivelsestemperatur, i en løsning av natrium-metano-lat. Etter 12 timers reaksjon, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk. Residuet tas opp i diklormetan; den organiske fasen vaskes deretter med en mettet NaCl-løsning, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (diklormetan) tillater det forventede produkt å bli isolert .
EKSEMPEL 18; 2-(Butyryloksy)-4-(8-okso- 8H-tieno[2,3- b]pyr-rolizin-3-yl)fenylbutyrat
2,2 ekvivalenter butananhydrid tilsettes dråpevis til en løsning av 1,7 mmol av forbindelsen fra eksempel 8 i 50 ml tetrahydrofuran. Etter en times refluks og deretter av-kjøling tilsettes noen få dråper vann og 50 ml 5% natriumhydroksid til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ektraheres deretter, tørkes, filtreres og dampes deretter inn under redusert trykk, og tillater det forventede produktet å bli isolert.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 19; 2-Hydroksy-4- (8-okso- 8H- tieno [2,3-2>] pyrroli-zin-3-yl)fenylpivalat
Prosedyren er som i eksempel 18, ved å bruke 1,1-dimetyl-propansyreanhydrid som reagens.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 20; 2- (Acetoksy) -4- (8-okso-AH-tieno [2,3-Jb]pyrroli-zin-3-yl)fenylacetat
Prosedyren er som i eksempel 18, ved å bruke eddiksyreanhydrid som reagens.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 21; 4-(8-Okso-ifff-tieno[2,3-2>]pyrrolizin-3-yl)-2-(propionyloksy) f enylpropionat
Prosedyren er som i eksempel 18, ved å bruke propansyrean-hydrid som reagens.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 22: 3-[3-(Benzyloksy)-4-metoksyfenyl]-8H-tieno-[2,3-2?] pyrrolizin-8-on
Fremstilling A; 2-[3-(Benzyloksy)-4-metoksyfenyl]acetonitril
Trinn 1; 3- Benzyloksy- 4- metoksybenzaldehyd
1,2 ekvivalenter K2C03 og 1,2 ekvivalenter benzylbromid tilsettes til en suspensjon av 0,33 mol 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd i 400 ml metanol. Etter 24 timers refluks filtreres reaskjonsblandingen mens den fremdeles er varm og den organiske fase dampes deretter av under redusert trykk. Det isolerte residuet tas opp i 3 00 ml kloroform og vaskes deretter med vann. Etter ekstraksjon, tørking og filtrering dampes den organiskse fasen av under redusert trykk og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 2: [ 3- ( Benzyloksy) - 4- metoksyfenyl] metanol
En løsning av 0,35 mol av forbindelsen erholdt i trinn 1 i 400 ml metanol og 1,5 ekvivalenter natriumborhydrid omrøres i 6 timer ved omgivelsestemperatur og deretter tilsettes langsomt 500 ml surgjort vann. Det erholdte precipitat tas opp i eter; den organiske fase ekstraheres deretter, tør-kes, filtreres og dampes deretter inn under redusert trykk, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 3: 2- Benzyl oksy- 4- kl orme tyl - 1 - me t oksybenzen
En løsning av 0,32 mol av forbindelsen erholdt i trinn 2 og 1,2 ekvivalenter tionylklorid i 300 ml dioksan omrøres ved omgivelsestemperatur. Etter 1 times reaksjon tilsettes 500 ml vann. Det dannede presipitat filtreres fra, vaskes med vann og tørkes deretter, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Trinn 4: 2- [ 3- ( Benzyloksy) - 4- metoksyfenyl] acetonitril
En løsning av 0,22 ml av forbindelsen erholdt i trinn 3 i 3 00 ml acetonitril og 1,1 ekvivalenter tetraetylammonium-cyanid omrøres i en dag ved omgivelsestemperatur og deretter tilsettes 500 ml av en 5% natriumhydrogenkarbonatløs-ning. Det erholdte presipitat tas opp i eter; den organiske fase ekstraheres deretter, tørkes, filtreres og dampes inn under redusert trykk, og tillater det forventede produkt å bli isolert.
Element mikroanalyse:
Produktet fra fremstilling A underkastes deretter reak-sjonene beskrevet i eksempel 1, trinn A til F, og tillater det forventede tittelprodukt i eksemplet å bli isolert.
Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 23; 3-[4-(Benzyloksy)-3-metoksyfenyl]-SH-tieno-[2,3- blpyrrolizin-8-on
Fremstilling B: 2-[ 4-( Benzyloksy) - 3- metoksyfenyl] acetoni-tr il
Prosedyren er som i fremstilling A, trinn 1 til 4, ved å bruke 4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd som substrat i trinn 1.
Elemen t mikroanalyse:
Produktet fra fremstilling B underkastes deretter reak-sjonene beskrevet i eksempel 1, trinn A til F, og tillater det forventede tittelprodukt i eksemplet å bli isolert. Element mikroanalyse:
EKSEMPEL 24; 3 - (4-Hydroksy-3 -metoksyf enyl) -SH-tieno [2 , 3-Jb] - pyrroii z in-8-on 1 mmol av forbindelsen fra eksempel 23 oppløst i overskudd av hydrobromsyre i 33% eddiksyre omrøres i 3 0 minutter ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning av 100 ml vann dan-nes et presipitat, hvilket filtreres fra og deretter tør-kes. Kromatografi på silikagel (etylacetat/heksan:1/2) tillater det forventede produkt å bli isolert.
EKSEMPEL 25; 2-Metoksy-5- (8-okso-8ff-tieno [2,3-Jb]pyrrolizin-3-yl)fenylacetat
Prosedyren er som i eksempel 18, ved å bruke forbindelsen fra eksempel 24 som substrat og utføre reaksjonen i eddiksyre i nærvær av eddiksyreanhydrid.
. Element mikroanalyse:
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 26: In vitro cytotoksisitet
Seks cellelinjer ble anvendt:
2 murine leukemier, P388 og L1210
1 human ikke-liten cellelungekarsinoma, A549
1 human epidermoid karsinom, KB-3-1, og den tilsvarende resistente linje, KB-A1, multi-legemiddel resistensen av
denne ble frembrakt ved å bruke adriamycin (ADR),
1 human ovarien karsinom, IGR0V1.
Cellenen dyrkes i RPMI 1640 fullstending dyrkningsmedium
inneholdende 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 50 enhe-ter/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin og 10 mM Hepes, pH = 7,4. Cellene fordeles på mikrotitreplater og ekponeres på de cytoksiske forbindelser. Cellene inkuberes deretter i 2 dager (P388, L1210) eller 4 dager (A549, KB-A1, KB-3-1, IGROV1). Antall levende celler kvantifiseres deretter ved hjelp av et kolorimetrisk assay, Microculture Tetrazolium Assay ( Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Resultatene uttrykkes som IC50, konsentrasjonen av cyto-toksisk middel som inhiberer prolifereringen i de behandlede celler med 50%. I disse testene har forbindelsen fra eksempel 8 IC50-verdiene fremsatt i tabellen under: Forbindelsen fra eksempel 8 har en mer potent effekt på cellene som stammer fra humane faste tumorer enn på de to murine leukemier, hvilket er et overraskende og interessant resultat.
EKSEMPEL 27: Virkning på cellesyklusen
L1210-celler inkuberes i 21 timer ved 37°C i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av produktene som skal testes. Cellene fikseres deretter ved å bruke 70% (v/v) etanol, vaskes to ganger i PBS og inkuberes i 30 minutter ved 2 0°C i PBS inneholdende 100 ug/ml RNase og 50 ug/ml propidium-jodid. Resultatene uttrykkes som prosenten av celler som har akkumulert i G2+M-fasen etter 21 timer, sammenlignet med kontrollen (kontroll:20%). Ved en konsentrasjon på 500 nM, forårsaket forbindelsen fra eksempel 8 at 80-90% av cellene akkumulerte i G2+M-fasen etter 21 timer.
EKSEMPEL 28: In vivo aktivitet : anti-tumor aktivitet av forbindelsene på P3 88 leukemi
Linje P3 88 (murin leukemi) ble levert av the National Cancer Institute (Frederick, USA). Tumorcellene (10<6->celler) ble inokulert på dag 0 i det peritonale hulrom hos hunn BDFl-mus (Iffa-Credo, Frankrike) som veide fra 18 til 2 0 g (grupper på 6 dyr). Produktene ble administrert ved den intraperitonale rute en gang per dag i 4 dager (Dl-4) dosene indikert.
Anti-tumor aktiviteten uttrykkes som % T/C:
Forbindelsen fra eksempel 8 er aktiv fra 25 mg/kg dosen og muliggjør at overlevelsen av de behandlede dyr økes med 70%.
EKSEMPEL 29; In vivo aktivitet : anti-tumor aktivitet av forbindelsene på IGR0V1 ovari karsinom
IGROVl-tumorceller (10<7->celler) ble inkubert på dag 0 i det peritonale hulrom i nakne BABL/C-mus (grupper på 5 dyr). Produktene ble administrert ved den intraperitonale rute en gang per uke på dag 4, 11 og 18. Anti-tumor aktiviteten uttrykkes som % T/C som definert tidligere.
Forbindelsen fra eksempel 8 er aktiv ved 2 00 mg/kg dosen og øker overlevelsen av de behandlede dyr med 60% (T/C=160%).
EKSEMPEL 30; Farmasøytisk sammensetning : tabletter
Formulering ved fremstillingen av 1.000 tabletter hver inneholdende 10 mg
Claims (9)
1. Forbindelser
karakterisert ved at de har formel (I) :
hvor:
Ri representerer et hydrogenatom, et halogenatom,
R2 representerer fenyl eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra OH, (Ci-C6) alkoksy, (C1-C3) alkylen-dioksy, f enyl-(Ci-C4) alkoksy eller (Ci-C6) alkylkarbonyloksy,
R3 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksygruppe,
eller en aminogruppe,
isomerer derav og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
med det forbehold at, når Ri og R3 samtidig representerer et hydrogenatom, kan R2 ikke representere en fenylgruppe valgfritt substituert i para-stillingen med et bromatom, kloratom, fluoratom, metoksygruppe eller hydroksygruppe.
2. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert vedatR2 representerer en fenylgruppe substituert med minst en gruppe valgt identisk eller forskjellig fra hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy, metylendioksy, etylendioksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylkarbonyloksy og f enyl-(Ci-C4) alkoksy hvor alkoksyenheten kan være lineær eller forgrenet,
isomerer derav og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) i henhold til enten krav 1 eller krav 2,
karakterisert vedatR2 representerer en fenylgruppe substituert med minst en gruppe valgt fra hydroksy, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy, og lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylkarbonyloksy, isomerer derav og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at Ri representerer et hydrogenatom og R3 representerer et hydrogenatom, isomerer derav og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelse med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er 3-(3,4-dihydroksyfenyl) -8H-tieno [2, 3-Jb] pyrrolizin-8-on.
6. Forbindelse med formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at den er 2-metoksy-5-(8-okso- 8H- tieno[2,3-b]pyrrolizin-3-yl)fenylacetat.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ,
karakterisert ved at det anvendes som start-materialer en forbindelse med formel (II):
hvor R2 er som definert for formel (I),
hvilke forbindelser med formel (II) reageres, i nærvær av et alkalimetall, med etylformat for å gi forbindelsene med formel (III) :
hvor R2 er som definert tidligere og M<+> representerer et
alkalimetallkation, slik som natrium eller kaliumkation, hvilke forbindelser med formel (III) plasseres under betingelser for nuklefiladdisjon i nærvær av fenylsulfonylklorid for å gi forbindelsene med formel (IV) :
hvor R2 er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (IV) reageres med metyltio
glykolat for å gi forbindelsene med formel (V):
hvor R2 er som definert tidligere,
aminogruppen i forbindelsene med formel (V) beskyttes i henhold til konvensjonelle fremgangsmåter for organiske synteser og reageres deretter med en forbindelse med formel (VI) :
hvor X representerer en utgående gruppe og R3 er som definert for formel (I) ,
aminofunksjonen avbeskyttes deretter for å gi forbindelsene med formel (VII):
hvor R2 og R3 er som definert for formel (I) ,
hvilke forbindelser med formel (VII) plasseres i nærvær av dimetoksytetrahydrofuran og 4-klorpyridiniumklorid for å gi forbindelsene med formel (VIII):
hvor R2 og R3 er som definert tidligere,
hvilket deretter reageres med pyrrolidin for å gi forbindelsene med formel (IX):
hvor R2 og R3 er som definert tidligere,
hvilke forbindelser med formel (IX) cykliseres ved å bruke fosforoksyklorid for å gi forbindelsene med formel (I/a), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R2 og R3 er som definert tidligere,
pyrrolkjerner i forbindelser med formel (I/a) funksjonali-seres i henhold til konvensjonelle betingelser for organiske synteser for å gi forbindelsene med formel (T/b) , et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I):
hvor R2, R3 og Ri er som definert for formel (I) unntatt at Ri ikke kan representere et hydrogenatom,
forbindelsene (l/a) og (l/b) utgjør totaliteten av forbindelsene av oppfinnelsen, som, hvis nødvendig, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, hvis ønsket, kan separeres i sine forskjellige isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk og, hvis passende, kon-verteres til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) i henhold til ethvert av kravene 1 til 6, alene eller i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienter eller bærere.
9. Farmasøytiske sammensetninger i henhold til krav 8, karakterisert ved at de omfatter minst en aktiv ingrediens i henhold til ethvert av kravene 1 til 6 for anvendelse i behandlingen av cancer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9809552A FR2781482B1 (fr) | 1998-07-27 | 1998-07-27 | Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993608D0 NO993608D0 (no) | 1999-07-23 |
| NO993608L NO993608L (no) | 2000-01-28 |
| NO313521B1 true NO313521B1 (no) | 2002-10-14 |
Family
ID=9529031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993608A NO313521B1 (no) | 1998-07-27 | 1999-07-23 | Nye 8H-tieno-[2,3-b]pyrrolizin-8-on forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071945A (no) |
| EP (1) | EP0982308B1 (no) |
| JP (1) | JP2000044572A (no) |
| CN (1) | CN1122669C (no) |
| AT (1) | ATE233266T1 (no) |
| AU (1) | AU752505B2 (no) |
| BR (1) | BR9902841A (no) |
| CA (1) | CA2279099C (no) |
| DE (1) | DE69905524T2 (no) |
| DK (1) | DK0982308T3 (no) |
| ES (1) | ES2192827T3 (no) |
| FR (1) | FR2781482B1 (no) |
| HK (1) | HK1024244A1 (no) |
| HU (1) | HU226377B1 (no) |
| NO (1) | NO313521B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336913A (no) |
| PL (1) | PL196580B1 (no) |
| ZA (1) | ZA994817B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100457758C (zh) * | 2007-01-15 | 2009-02-04 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 新的噻吩并吡咯里嗪类衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
| CN115746001A (zh) * | 2022-09-19 | 2023-03-07 | 浙江工业大学 | 一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2069606T3 (es) * | 1988-05-05 | 1995-05-16 | Sandoz Ag | 5-aril-sustituido-2,3-dihidro-imidazo(1,2-a)furo(3,2-c)- o tieno(2,3-c)piridinas. |
| EP0667867A1 (en) * | 1992-11-05 | 1995-08-23 | Smithkline Beecham Plc | Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists |
| JP3633008B2 (ja) * | 1993-11-15 | 2005-03-30 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物 |
| JP3565559B2 (ja) * | 1994-04-01 | 2004-09-15 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｄｃ−８９誘導体 |
| CA2199614C (en) * | 1994-09-14 | 2000-02-22 | Peter Moldt | Fused indole and quinoxaline derivatives, their preparation and use |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1998
- 1998-07-27 FR FR9809552A patent/FR2781482B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-23 NO NO19993608A patent/NO313521B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 DK DK99401892T patent/DK0982308T3/da active
- 1999-07-26 BR BR9902841-7A patent/BR9902841A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 AT AT99401892T patent/ATE233266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 CA CA002279099A patent/CA2279099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 ES ES99401892T patent/ES2192827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 US US09/361,064 patent/US6071945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 EP EP99401892A patent/EP0982308B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 DE DE69905524T patent/DE69905524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 JP JP11210412A patent/JP2000044572A/ja active Pending
- 1999-07-26 NZ NZ336913A patent/NZ336913A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 ZA ZA9904817A patent/ZA994817B/xx unknown
- 1999-07-27 CN CN99110693A patent/CN1122669C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-27 AU AU41171/99A patent/AU752505B2/en not_active Ceased
- 1999-07-27 HU HU9902546A patent/HU226377B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 PL PL334624A patent/PL196580B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-15 HK HK00103590A patent/HK1024244A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2192827T3 (es) | 2003-10-16 |
| CN1122669C (zh) | 2003-10-01 |
| CA2279099C (fr) | 2003-06-17 |
| AU752505B2 (en) | 2002-09-19 |
| FR2781482B1 (fr) | 2001-08-31 |
| HUP9902546A2 (hu) | 2000-04-28 |
| HUP9902546A3 (en) | 2002-09-30 |
| AU4117199A (en) | 2000-02-17 |
| DE69905524D1 (de) | 2003-04-03 |
| US6071945A (en) | 2000-06-06 |
| HK1024244A1 (en) | 2000-10-05 |
| CN1244529A (zh) | 2000-02-16 |
| DK0982308T3 (da) | 2003-05-12 |
| NO993608L (no) | 2000-01-28 |
| PL334624A1 (en) | 2000-01-31 |
| ZA994817B (en) | 2000-02-02 |
| PL196580B1 (pl) | 2008-01-31 |
| EP0982308A1 (fr) | 2000-03-01 |
| DE69905524T2 (de) | 2003-12-11 |
| EP0982308B1 (fr) | 2003-02-26 |
| NZ336913A (en) | 2000-06-23 |
| HU226377B1 (en) | 2008-10-28 |
| JP2000044572A (ja) | 2000-02-15 |
| CA2279099A1 (fr) | 2000-01-27 |
| NO993608D0 (no) | 1999-07-23 |
| BR9902841A (pt) | 2000-05-09 |
| ATE233266T1 (de) | 2003-03-15 |
| FR2781482A1 (fr) | 2000-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4877776A (en) | K-252 compounds | |
| WO1988003147A1 (en) | Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity | |
| JP2016528197A (ja) | Ｉｄｏ阻害剤 | |
| JP4712702B2 (ja) | 高増殖性疾患を処置するために有用な置換されたテトラヒドロベンゾチエノピリミジンアミン化合物 | |
| KR0162492B1 (ko) | 피롤로피리미딘의 제조방법 및 그의 중간체 | |
| FI103575B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 6,9-bis(amino)bentso(g)isokinol iini-5,10-dionien valmistamiseksi | |
| CN102666498A (zh) | Raf抑制剂化合物及其使用方法 | |
| CN113024544A (zh) | 一种含氰基并杂环化合物及其用途 | |
| WO2009080200A1 (en) | Novel sulphoximide-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors | |
| JP2009542585A (ja) | キノリン誘導体、その調製方法、その使用、及びそれらを含んで成る医薬品 | |
| AU7182500A (en) | New dihydrofuro (3,4-b) quinolin-1-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH03505204A (ja) | ３環式３―オキソ―プロパンニトリル誘導体およびその調製方法 | |
| NO313521B1 (no) | Nye 8H-tieno-[2,3-b]pyrrolizin-8-on forbindelser, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem | |
| JP2006500372A (ja) | 選択的ｃｏｘ−２阻害物質としてのピリミジン誘導体 | |
| CN103922992A (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| CN103304571A (zh) | 螺环化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用 | |
| TW419479B (en) | New optically pure analogues of camptothecin having antitumoral, antiviral or antiparasitic activity, new optically pure synthetic intermediate and their preparation process | |
| WO2002096885A1 (en) | Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors | |
| US20170240544A1 (en) | Isoquinolinone derivatives useful in the treatment of cancer | |
| RU2230745C2 (ru) | Оптически чистые аналоги камптотецина | |
| KR101001129B1 (ko) | 디벤즈옥세핀 유도체의 제조 방법 | |
| KR101518980B1 (ko) | 셀레노펜-접합 방향족 화합물을 포함하는 항암제 | |
| JPH0528709B2 (no) | ||
| WO2019196780A1 (zh) | 一种新型吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| KR20190136425A (ko) | 신규 바이페닐 유도체 화합물 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |