PL196580B1 - Nowe związki 8H-tieno-[2,3-b]pirolizyn-8-onu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie - Google Patents
Nowe związki 8H-tieno-[2,3-b]pirolizyn-8-onu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196580B1 PL196580B1 PL334624A PL33462499A PL196580B1 PL 196580 B1 PL196580 B1 PL 196580B1 PL 334624 A PL334624 A PL 334624A PL 33462499 A PL33462499 A PL 33462499A PL 196580 B1 PL196580 B1 PL 196580B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl group
- methoxy
- give
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- ZJGDMPPPYUACSI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O ZJGDMPPPYUACSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ZFVGCKDMRBXIFM-UHFFFAOYSA-N [2-methoxy-5-(8-oxothieno[2,3-b]pyrrolizin-3-yl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O ZFVGCKDMRBXIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 11
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(CC#N)=C1 LXKNAUOWEJWGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- KMEIZAJBOLMJKI-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical class N12C=CC=C2C(=O)C2=C1C=CS2 KMEIZAJBOLMJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USBKCBSYNCWKLB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OCC1=CC=CC=C1 USBKCBSYNCWKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPXVLUDLKZEIJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-2-(4-methoxyphenyl)-3h-thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(Br)SC(C(=O)C=2N3C=C(Br)C=2)=C3C1 LWPXVLUDLKZEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACFJNTXCEQCDBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC(CC#N)=CC(OC)=C1OC ACFJNTXCEQCDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGKGPOJTJAMAOF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OCC1=CC=CC=C1 RGKGPOJTJAMAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YOCFTWIWXNWMQE-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2=CSC=3C(C4=CC=CN4C=32)=O)=C1 YOCFTWIWXNWMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOLSWCIDSQSGMO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O FOLSWCIDSQSGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWLMABCAXZQCV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O BKWLMABCAXZQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVGRPRWJAOKUME-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O JVGRPRWJAOKUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXGRUAKWRHZSAP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O IXGRUAKWRHZSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKNWFGKZGAKZSE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C=3N4C=CC=C4C(=O)C=3SC=2)=C1 WKNWFGKZGAKZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYFPRNRDYBQJJR-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound COC1=CC(C=2C=3N4C=CC=C4C(=O)C=3SC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYFPRNRDYBQJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDYWPECXWVUPBF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3N4C=CC=C4C(=O)C=3SC=2)=C1 SDYWPECXWVUPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRJCMNRYXAKCZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O CXRJCMNRYXAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPGGAZFYJZEMX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O DAPGGAZFYJZEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQKAEPJVDWIIK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C=3N4C=CC=C4C(=O)C=3SC=2)=C1 UGQKAEPJVDWIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVSAKYXLTUBMB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-3-phenylmethoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound COC1=CC=C(C=2C=3N4C=CC=C4C(=O)C=3SC=2)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WHVSAKYXLTUBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWZWKHDHPBLTJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-6-nitrothieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=C([N+]([O-])=O)C=C1C2=O ZEWZWKHDHPBLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STBQKICVQXGVLM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O STBQKICVQXGVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRMEQNLHWVRBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O KBRMEQNLHWVRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLEQGQGUHAGKPO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)prop-2-enenitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=CO)C#N VLEQGQGUHAGKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVWFKLUFYXQFHO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methoxy-2-phenylmethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OCC1=CC=CC=C1 WVWFKLUFYXQFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 VQVQZFHUXRSRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- XKFHQIREFDMODL-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=C(Br)C=C1C2=O XKFHQIREFDMODL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHDNEWSDRHMOV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-(4-methoxyphenyl)thieno[2,3-b]pyrrolizin-8-one Chemical compound C1=2N3C=C(OC)C=C3C(=O)C=2SC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 JXHDNEWSDRHMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102100028999 High mobility group protein HMGI-C Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000986379 Homo sapiens High mobility group protein HMGI-C Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GVEUWRVTWVQXRE-UHFFFAOYSA-N [2-butanoyloxy-4-(8-oxothieno[2,3-b]pyrrolizin-3-yl)phenyl] butanoate Chemical compound C1=C(OC(=O)CCC)C(OC(=O)CCC)=CC=C1C1=CSC2=C1N1C=CC=C1C2=O GVEUWRVTWVQXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- OIFNCEWJVSHUMD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC=C1C1=CC=CC=C1OC OIFNCEWJVSHUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Zwi azek o wzorze 1, w którym R 1 , R 2 , R 3 oznaczaj a: • R 1 oznacza atom wodoru, R 3 oznacza atom wodoru, R 2 oznacza grup e fenylow a podstawion a grup a metylenodioksy, grup e fenylow a mono-, di- lub tripodstawion a grup a OH lub (C 1 -C 4 )alkoksylem, grup e fenylow a podstawion a grup a OH i piwaloiloksylow a, grup e fenylow a podstawion a grup a metoksy- low a lub benzyloksylow a, grup e fenylow a podstawion a grup a metoksylow a i acetoksylow a lub grup e fenylow a podstawion a dwiema grupami (C 1 -C 4 )alkilokarbonyloksylowymi z wy laczeniem, gdy grupa feny- lowa jest podstawiona w pozycji para grup a metoksylow a lub hydroksylow a; • R 1 oznacza 6-Br, R 3 oznacza atom wodoru lub 2-Br, R 2 oznacza grup e fenylow a podstawio- n a grup a metoksylow a; • R 1 oznacza 6-NO 2 lub 6-NH 2 , R 3 oznacza atom wodoru, R 2 oznacza grup e fenylow a podstawion a grup a metoksylow a; jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasad a. PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
(21) Numer zgłoszenia: 334624 (22) Data zgłoszenia: 27.07.1999 (19) PL (11) 196580 (13) B1 (51) Int.Cl.
C07D 495/14 (2006.01) A61K 31/40 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
Nowe związki 8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-onu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
| (73) Uprawniony z patentu: LES LABORATOIRES SERVIER, Courbevoie Cedex,FR | |
| (30) Pierwszeństwo: 27.07.1998,FR,98.09552 | (72) Twórca(y) wynalazku: |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Sylvain Rault,Moult,FR Cecile Enguehard,Caen,FR Jean-Charles Lancelot,Le Bourg,FR |
| 31.01.2000 BUP 03/00 | Max Robba,Paris,FR Ghanem Atassi,Saint-Cloud,FR |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | Alain Pierre,Les Alluets-Le-Roi,FR Daniel-Henri Caignard,Le Pecq,FR Pierre Renard,Le Chesnay,FR |
| 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Ewa Wojasińska, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57)
1. Związek o wzorze 1,
w którym R1, R2, R3 oznaczają :
• R1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metylenodioksy, grupę fenylową mono-, di- lub tripodstawioną grupą OH lub (C1-C4)alkoksylem, grupę fenylową podstawioną grupą OH i piwaloiloksylową, grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową lub benzyloksylową, grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową i acetoksylową lub grupę fenylową podstawioną dwiema grupami (C1-C4)alkilokarbonyloksylowymi z wyłączeniem, gdy grupa fenylowa jest podstawiona w pozycji para grupą metoksylową lub hydroksylową;
• R1 oznacza 6-Br, R3 oznacza atom wodoru lub 2-Br, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową;
• R1 oznacza 6-NO2 lub 6-NH2, R3 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową;
jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
PL 196 580 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe związki 8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-onu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie.
Potrzeba posiadania terapeutyków przeciwnowotworowych wymaga stałego poszukiwania i opracowywania nowych czynników przeciwnowotworowych w celu otrzymania środków medycznych, które byłyby bardziej aktywne i lepiej tolerowane. Bardziej szczegółowo, główny problem w chemoterapii przeciwnowotworowej stanowią lite guzy z uwagi na ich wewnętrzną i/lub nabytą oporność w stosunku do istniejących produktów.
Związki według wynalazku oprócz tego, że są związkami nowymi wykazują zadziwiającą i szczególną aktywność in vivo i in vitro. Wykryte przez zgłaszającego związki posiadają właś ciwości przeciwnowotworowe, które czynią je szczególnie wartościowymi w leczeniu raka i, co stanowi ich przewagę, w leczeniu guzów litych.
Związki o bardzo zbliżonych strukturach opisano w literaturze, zwłaszcza w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 718 299, gdzie związki te stosowano w syntezie związków pośrednich przy otrzymywaniu tricyklicznych eterów oksymów. Dla tych syntetycznych związków pośrednich nie opisano żadnej aktywności terapeutycznej, chociaż produkty końcowe tj. tricykliczne etery oksymów wykazywały bardzo silne powinowactwo do 5HT2C i/lub 5HT3 receptorów; jest to dziedzina terapeutyczna różna od dziedziny dotyczącej niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze 1,
w którym R1, R2, R3 oznaczają :
• R1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metylenodioksy, grupę fenylową mono-, di- lub tripodstawioną grupą OH lub (C1-C4)alkoksylem, grupę fenylową podstawioną grupą OH i piwaloiloksylową, grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową lub benzyloksylową, grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową i acetoksylową lub grupę fenylową podstawioną dwiema grupami (C1-C4)alkilokarbonyloksylowymi z wyłączeniem, gdy grupa fenylowa jest podstawiona w pozycji para grupą metoksylową lub hydroksylową;
• R1 oznacza 6-Br, R3 oznacza atom wodoru lub 2-Br, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową;
• R1 oznacza 6-NO2 lub 6-NH2, R3 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową;
jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest 3-(3,4-dihydroksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest octan 2-metoksy-5-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-ylo)fenylu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1 jak określono powyżej charakteryzujący się tym, że jako wyjściowy materiał stosuje się związek o wzorze 2,
wzór 2 w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano we wzorze 1, przy czym związek o wzorze 2 poddaje się reakcji, w obecności metalu alkalicznego z mrówczanem etylu z wytworzeniem związku o wzorze 3,
PL 196 580 B1
w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano powyż ej i M+ oznacza kation metalu alkalicznego, taki jak kation sodowy lub potasowy, po czym związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w warunkach podstawienia nukleofilowego w obecnoś ci chlorku fenylosulfonylowego z wytworzeniem związku o wzorze 4,
w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, po czym związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z tioglikolanem metylu z wytworzeniem związku o wzorze 5,
w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, grupę aminową związku o wzorze 5 zabezpiecza się konwencjonalnymi metodami syntezy organicznej i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6,
R3 - X wzór 6 w którym X oznacza grupę opuszczającą i R3 ma znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru 1, funkcję aminową następnie odbezpiecza się z wytworzeniem związku o wzorze 7,
w którym R2 i R3 maj ą znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru 1, po czym zwią zek o wzorze 7 poddaje się reakcji w obecności dimetoksytetrahydrofuranu i chlorku 4-chloropirydyniowego z wytworzeniem związku o wzorze 8,
PL 196 580 B1 w którym R2 i R3 mają znaczenia jak zdefiniowano poprzednio, które następnie poddaje się reakcji z pirolidyną z wytworzeniem związku o wzorze 9,
w którym R2 i R3 mają znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, po czym związek o wzorze 9 poddaje się cyklizacji stosując tlenochlorek fosforu z wytworzeniem związku o wzorze 10, będących szczególnym przypadkiem związku o wzorze 1,
w którym R2 i R3 mają znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, układ pirolowy w związku o wzorze 10 funkcjonalizuje się według konwencjonalnych metod syntezy organicznej z wytworzeniem związku o wzorze 11, będących szczególnym przypadkiem związku o wzorze 1,
w którym R2, R3 i R1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru 1, z tym wyjątkiem, że R1 ma inne znaczenie niż atom wodoru, związki o wzorze 10 i 11 w miarę potrzeby oczyszcza się, rozdziela lub przekształca się je w sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik aktywny ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych, obojętnych, nietoksycznych rozczynników lub nośników, charakteryzująca się tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1 jak określono powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1 jak określono powyżej, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, które można wymienić, choć nie stanowi to ograniczenia, należą kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbinowy, szczawiowy, metanosulfonowy, kamforowy, itp.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych zasad, które można wymienić, choć nie stanowi to ograniczenia, należą wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloamina, tert-butyloamina, itp.
Związki o wzorach 2 i 6 są albo dostępne w handlu albo otrzymuje się zgodnie z konwencjonalnymi metodami syntezy organicznej.
Związki o wzorze 1 wykazują szczególnie interesujące aktywności przeciwnowotworowe. Wykazują one znakomitą cytotoksyczność in vitro na liniach komórkowych, zwłaszcza na liniach litych guzów u ludzi i są bardzo dobrze tolerowane in vitro. Charakterystyczne właściwości tych związków pozwalają na zastosowanie ich w terapeutyce jako czynników przeciwnowotworowych.
PL 196 580 B1
Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku należy szczególnie wymienić kompozycje odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (dożylnego, domięśniowego lub podskórnego), przezskórnego, donosowego, doodbytniczego, przez język, oczy lub układ oddechowy, i zwłaszcza tabletki lub draż etki, tabletki podję zykowe, kapsuł ki z mię kkiej ż elatyny, kapsuł ki z twardej żelatyny, czopki, kremy, maście, żele na skórę, preparaty do iniekcji lub do picia, krople do oczu i nosa, itp.
Przydatne dawki są różne w zależności od wieku i wagi pacjenta, drogi podawania, natury i stopnia zawansowania choroby i podawania leków zwią zanych z innym leczeniem, i wahają się od 1 mg do 500 mg przy jednym lub wielu podawaniach na dzień .
Poniżej podane przykłady ilustrują wynalazek lecz w żadnym stopniu go nie ograniczają. Zastosowane materiały wyjściowe są znane lub wytwarza się według znanych procedur.
W róż nych etapach otrzymuje si ę związki pośrednie, które przydatne są w wytwarzaniu zwią zków według wynalazku.
Budowę związków opisanych w przykładach i etapach syntezy wyznaczano typowymi technikami spektrofotometrycznymi (widma w podczerwieni, magnetycznego rezonansu jądrowego i widma masowe).
P r z y k ł a d 1. 3-(2-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Etap A: sól sodowa α-hydroksymetyloideno (2-metoksyfenylo)acetonitrylu równoważnik mrówczanu etylu i 1 równoważnik 2-(2-metoksyfenylo)acetonitrylu dodaje się kolejno do, ochłodzonego do temperatury 0°C, roztworu 0,34 mola sodu w 150 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie przez jedną godzinę w temperaturze 60°C i z kolei rozcieńcza się dodając rozpuszczalnik powodując wytrącenie się nowego osadu, który odsącza się i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: > 250°C
Etap B : a-(fenylosulfonyloksymetyloideno)-2-metoksyfenyloacetonitryl
I równoważnik chlorku 2-metoksyfenylosulfonylu dodaje się kroplami do zawiesiny, ochłodzonej do temperatury 0°C, zawierającej 0,3 mola związku otrzymanego w Etapie A w 100 ml dimetyloformamidu. Po 2 godzinach mieszania dodaje się 100 ml wody co prowadzi do powstania osadu. Osad odsącza się i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: > 250°C
Etap C: 3-amino-4-(2-metoksyfenylo)-2-tiofenokarboksylan metylu
II mmol sodu rozpuszcza się w 100 ml metanolu. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej w łaźni z lodem dodaje się 4,5 mmola tioglikolanu metylu, a następnie 3,7 mmoli związku otrzymanego w Etapie B. Po 2 godzinach dodaje się 100 ml wody co prowadzi do powstania osadu, który odsącza się, a następnie suszy otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 110°C
Etap D: 4-(2-metoksyfenylo)-3-(1H-1-pirolilo)-2-tiofenokarbonylan metylu
5,2 mmoli dimetoksytetrahydrofuranu i 5,2 mmoli chlorku 4-chloropirydyniowego miesza się w 100 ml dioksanu przez 15 minut w temperaturze otoczenia i następnie dodaje się 5,2 mmoli związku otrzymanego w Etapie C. Mieszaninę reakcyjną następnie ogrzewa się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika przez 3 godziny i później sączy. Po zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość wykrystalizowuje się zadając eterem etylowym i otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 148°C
Etap E: 4-(2-metoksyfenylo)-3-(1H-1-pirolilo)-2-tiofeno-N-pirolidynokarboksamid
Roztwór 3,8 mmol związku otrzymanego w Etapie D w 50 ml pirolidyny ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu, dodaje się 100 ml wody, co prowadzi do powstania osadu, który odsącza się, przepłucze eterem naftowym i następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 108°C
Etap F: 3-(2-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Roztwór 2,7 mmol związku otrzymanego w Etapie E w 50 ml tlenochlorku fosforu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Po oziębieniu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość krystalizuje się z eteru, sączy i przemywa się eterem naftowym. Kryształy następnie wylewa się do 100 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i miesza się
PL 196 580 B1 w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Ciało stałe sączy się, suszy i następnie oczyszcza metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform), otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 142°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 68,31 | 3,94 | 4,98 |
| znalezione | 68,24 | 4,04 | 4,84 |
P r z y k ł a d 2. 3-(3-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 1, Etapy A do F, stosując jako substrat w Etapie A
2-(3-metoksyfenylo)acetonitryl.
Temperatura topnienia: 150°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 68,31 | 3,94 | 4,98 |
| znalezione | 63,48 | 3,94 | 4,29 |
P r z y k ł a d 3. 3-(3,4-dimetoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 1, Etapy A do F, stosując jako substrat w Etapie A
2-(3,4-dimetoksyfenylo)acetonitryl.
Temperatura topnienia: 190°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| Obliczone | 65,58 | 4,21 | 4,50 |
| znalezione | 64,45 | 4,12 | 4,46 |
P r z y k ł a d 4. 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 1, Etapy A do F, stosując jako substrat w Etapie A substrat użyty w przykładzie 3.
Temperatura topnienia: 168°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 65,08 | 3,07 | 4,74 |
| znalezione | 59,30 | 3,77 | 4,39 |
P r z y k ł a d 5. 3-(3,4,5-trimetoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolidyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 1, Etapy A do F, stosując jako substrat w Etapie A
2-(3,4,5-trimetoksyfenylo)acetonitryl.
Temperatura topnienia: 180°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 63,33 | 4,43 | 4,10 |
| znalezione | 63,26 | 4,86 | 4,22 |
P r z y k ł a d 6. 3-(2-hydroksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Roztwór 1,1 mmola związku z przykładu 1 i 1,1 mmola tribromku boru w chloroformie miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Po dodaniu 100 ml wody, utworzony osad odsącza się, suszy i następnie krystalizuje się z etanolu otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 192°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 67,40 | 3,39 | 5,24 |
| znalezione | 66,49 | 3,25 | 5,48 |
P r z y k ł a d 7. 3-(3-hydroksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 6 stosując jako substrat produkt otrzymany w przykładzie 2.
Temperatura topnienia: > 260°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 67,40 | 3,39 | 5,24 |
| znalezione | 64,19 | 3,24 | 4,86 |
PL 196 580 B1
P r z y k ł a d 8. 3-(3,4-dihydroksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 6, stosując jako substrat produkt otrzymany w przykładzie 3.
Temperatura topnienia: > 260°C
P r z y k ł a d 9. 3-(4-etoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Etap G: 3-(4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Produkt otrzymuje się zgodnie z warunkami opisanymi w europejskim zgłoszeniu patentowym
EP 718299.
Etap H: 3-(4-etoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
1,4 mmola związku otrzymanego w Etapie G i 15 ml bromku etylu dodaje się do roztworu 1,4 mmola sodu w 100 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie aż do całkowitego zaniknięcia substratu kontrolując reakcję metodą chromatografii cienkowarstwowej (dichlorometan/metanol : 9/1). Następnie rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany osad miesza się w 0,5N wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Po odsączeniu i przemyciu wod ą kryształy suszy się i nastę pnie krystalizuje z mieszaniny metanol/etanol = 1/2, otrzymują c oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 200°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 69,13 | 4,44 | 4,74 |
| znalezione | 69,07 | 4,44 | 4,96 |
P r z y k ł a d 10. 3-(4-propoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Postępuje się według procedury z przykładu 9, Etap H stosując jako reagent bromek n-propylu.
Produkt krystalizuje się z mieszaniny metanol/izopropanol: 1/2.
Temperatura topnienia: 172°C Mikroanaliza elementarna:
obliczone znalezione P r z y k ł a d %C
69,88
69,06 %H
4,89
4,65 %N
4,53
4,87
11. 3-(4-n-butoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on Postępuje się według procedury z przykładu 9, Etap H stosując jako reagent bromek n-butylu. Produkt krystalizuje się z etanolu.
Temperatura topnienia: 129°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 70,56 | 5,30 | 4,33 |
| znalezione | 69,84 | 5,28 | 4,65 |
P r z y k ł a d 12. 6-bromo-3-(4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
2,1 mmola bromu dodaje się do roztworu 1,8 mmola 3-(4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-onu w 50 ml chloroformu. Po dwu godzinach mieszania rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan) otrzymuje się oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 186°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 53,35 | 2,80 | 3,89 |
| znalezione | 52,58 | 2,82 | 4,12 |
P r z y k ł a d 13. 2,6-dibromo-2-(4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Produkt wydziela się prowadząc chromatografię na żelu krzemionkowym związku z przykładu 12. Temperatura topnienia: 202°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 43,76 | 2,07 | 3,19 |
| znalezione | 43,48 | 2,02 | 3,58 |
P r z y k ł a d 14. 3-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Roztwór 0,6 mmola związku z przykładu 3 i nadmiar chlorku glinu w chloroformie miesza się w temperaturze 50°C przez 30 minut. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymaną pozosta8
PL 196 580 B1 łość miesza się w wodzie przez 30 minut otrzymując czerwone kryształy. Po odsączeniu i przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform) otrzymuje się oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 180°C Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 64,63 | 3,73 | 4,71 |
| znalezione | 62,89 | 3,84 | 4,69 |
P r z y k ł a d 15. 6-nitro-3-(4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Roztwór 1 mmola związku otrzymanego w przykładzie 12 w 50 ml nitrometanu miesza się przez godzin w temperaturze otoczenia i mieszaninę reakcyjną następnie wylewa się do 1M roztworu wodorotlenku potasu. Po przeprowadzeniu ekstrakcji dichlorometanem fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform) otrzymuje się oczekiwany produkt.
P r z y k ł a d 16. 6-amino-3-(4-metoksymetylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on
Roztwór zawierający 1 równoważnik związku otrzymanego w przykładzie 14 w 30 ml metanolu i 100 mg 10% palladu na wę glu ogrzewa się przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Po obniż eniu temperatury do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną odsączy się przez Celit i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
P r z y k ł a d 17. 6-metoksy-3-(4-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on 1 równoważnik związku otrzymanego w przykładzie 12 miesza się w temperaturze otoczenia z roztworem metanolanu sodu. Po 12 godzinach mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, fazę organiczną przemywa się następnie nasyconym roztworem NaCl, suszy nad siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (dichlorometan) otrzymuje się oczekiwany produkt.
P r z y k ł a d 18. maślan 2-(butyryloksy)-4-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-ylo)fenylu
2,2 równoważniki bezwodnika kwasu masłowego wkrapla się do roztworu 1,7 mmola związku z przykładu 8 w 50 ml tetrahydrofuranu. Po jednej godzinie ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę oziębia się i dodaje się do niej kilka kropli wody i 50 ml 5% wodorotlenku sodu. Następnie fazę organiczną ekstrahuje się, suszy, sączy i następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 65,23 | 4,99 | 3,30 |
| znalezione | 65,11 | 4,93 | 4,02 |
P r z y k ł a d 19. trimetylooctan 2-hydroksy-4-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-ylo)fenylu Postępuje się według procedury z przykładu 18 stosując jako reagent bezwodnik kwasu 1,1-dimetylopropanowego (trimetylooctowego).
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 65,38 | 4,66 | 3,81 |
| znalezione | 65,18 | 4,69 | 3,73 |
P r z y k ł a d 20. octan 2-(acetoksy)-4-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-ylo)fenylu
Postępuje się według procedury z przykładu 18 stosując jako reagent bezwodnik octowy.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 62,11 | 3,56 | 3,81 |
| znalezione | 62,18 | 3,53 | 3,97 |
P r z y k ł a d 21. propionian 4-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-yl)-2-(propionyloksy)fenylu Postępuje się według procedury z przykładu 18 stosując jako reagent bezwodnik propanowy.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 63,78 | 4,33 | 3,54 |
| znalezione | 63,50 | 4,29 | 3,51 |
P r z y k ł a d 22. 3-[3-(benzyloksy)-4-metoksyfenylo]-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on Synteza A: 2-[3-(benzyloksy)-4-metoksyfenylo]acetonitryl
PL 196 580 B1
Etap 1: 3-benzyloksy-4-metoksybenzaldehyd
1,2 równoważniki K2CO3 i 1,2 równoważniki bromku benzylu dodaje się do zawiesiny 0,33 mola
3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu w 400 ml metanolu. Po 24 godzinach ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną przesącza się na gorąco i fazę organiczną odparowuje następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydzieloną pozostałość rozpuszcza się w 300 ml chloroformu i następnie przemywa wodą. Po ekstrakcji, suszeniu, odsączeniu i odparowaniu fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się oczekiwany produkt.
Etap 2: [3-(benzyloksy)-4-metoksyfenylo]metanol
Roztwór 0,35 mol związku otrzymanego w Etapie 1 w 400 ml metanolu i 1,5 równoważnika borowodorku sodu miesza się przez 6 godzin w temperaturze otoczenia i następnie powoli dodaje się 500 ml zakwaszonej wody. Otrzymany osad rozpuszcza się w eterze; fazę organiczną następnie ekstrahuje się, suszy, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 3: 2-benzyloksy-4-chlorometylo-1-metoksybenzen
Roztwór 0,32 mol związku otrzymanego w Etapie 2 i 1,2 równoważnika chlorku tionylu w 300 ml dioksanu miesza się w temperaturze otoczenia. Po 1 godzinie dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 500 ml wody. Wytworzony osad odsącza się, płucze wodą i następnie suszy otrzymując oczekiwany produkt.
Etap 4: 2-[3-(benzyloksy)-4-metoksyfenylo]acetonitryl
Roztwór 0,22 mol związku otrzymanego w Etapie 3 w 300 ml acetonitrylu i 1,1 równoważnik cyjanku tetraetyloamoniowego miesza się przez jeden dzień w temperaturze otoczenia i następnie dodaje się do mieszaniny reakcyjnej 500 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad rozpuszcza się w eterze; następnie fazę organiczną ekstrahuje się, suszy, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując oczekiwany produkt.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 75,86 | 5,96 | 5,52 |
| znalezione | 75,83 | 6,12 | 5,55 |
Produkt Syntezy A poddaje się następnie reakcjom opisanym w przykładzie 1, Etapy A do F uzyskując oczekiwany tytułowy produkt przykładu.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 71,30 | 4,42 | 3,62 |
| znalezione | 71,52 | 4,67 | 3,77 |
P r z y k ł a d 23. 3-[4-(benzyloksy)-3-metoksyfenylo]-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on Synteza B. 2-[4-(benzyloksy)-3-metoksyfenylo]acetonitrylu
Postępuje się według procedury jak w Syntezie A, Etapy 1 do 4, stosując jako substrat w Etapie 1
4-hydroksy-3-metoksybenzaldehyd.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 75,86 | 5,96 | 5,52 |
| znalezione | 75,62 | 6,02 | 5,88 |
Produkt Syntezy B poddaje się następnie reakcjom opisanym w przykładzie 1, Etapy A do F, uzyskując oczekiwany tytułowy produkt przykładu.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 71,30 | 4,42 | 3,62 |
| znalezione | 70,87 | 4,32 | 3,64 |
P r z y k ł a d 24. 3-(4-hydroksy-3-metoksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-on 1 mmol związku z przykładu 23 rozpuszcza się w nadmiarze kwasu bromowodorowego w 33% kwasie octowym i całość miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Po dodaniu 100 ml wody, wytrąca się osad, który odsącza się i następnie suszy. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan : 1/2) otrzymuje się oczekiwany produkt.
P r z y k ł a d 25. octan 2-metoksy-5-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-ylo)fenylu Postępuje się według procedury z przykładu 18 stosując jako substrat związek z przykładu 24 i przeprowadzając reakcję w kwasie octowym w obecności bezwodnika octowego.
PL 196 580 B1
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| obliczone | 63,70 | 3,86 | 4,12 |
| znalezione | 63,25 | 4,46 | 4,37 |
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
P r z y k ła d 26. Cytotoksyczność in vitro.
Badania prowadzono na sześciu liniach komórkowych:
- 2 linie biał aczki mysiej, P388 i L1210,
- 1 linia ludzkiego non-small-cell raka pł uc, A549,
- 1 linia ludzkiego naskórzaka, KB-3-1, i odpowiednia linia oporna, KB-A1; wielolekow ą oporność uzyskano stosując adriamycynę (ADR),
- 1 linia ludzkiego raka jajnika, IGROV 1.
Komórki hodowano na pełnej pożywce hodowlanej RPMI 1640 zawierającej 10% płodowej surowicy cielęcej, 2 mM glutaminy, 50 jednostek/ml penicyliny, 50 μg/ml streptomycyny i 10 mM Hepes, pH = 7,4. Komórki rozmieszczono na płytkach do mikrooznaczeń i poddano działaniu związków cytotoksycznych. Komórki inkubowano przez 2 dni (P388, L1210) lub 4 dni (A549, KB-A1, KB-3-1, IGROV1). Liczbę widocznych komórek wyznaczano ilościowo poprzez badanie kolorymetryczne za pomocą testu tetrazoliowego dla mikrohodowli (Microculture Tetrazolium Assay, Cancer Res. 1987, 47, 939-942).
Wyniki wyrażono jako IC50 tj. stężenie czynnika cytotoksycznego, przy którym ma miejsce 50% zahamowanie proliferacji poddanych badaniu komórek. W badaniach tych związek z przykładu 8 wykazywał wartości IC50 przedstawione w poniższej tabeli:
| IC50nM | ||||||
| T estowane związki | P388 | L1210 | A459 | KB-3-1 | KB-A1 | IGROV1 |
| Przykład 8 | 356 | 222 | 122 | 33 | 22 | 56 |
Związek z przykładu 8 wykazuje znacznie silniejszy efekt na komórki z ludzkich litych guzów niż na komórki rakowe dwóch białaczek na myszach co jest wynikiem szczególnie zaskakującym i interesującym.
P r z y k ł a d 27. Działanie na cykl komórkowy
Komórki L 1210 inkubuje się przez 21 godzin w temperaturze 37°C przy różnych stężaniach testowanych produktów. Następnie komórki utrwala się stosując 70% (obj./obj.) etanol, przemywa dwukrotnie w PBS i inkubuje przez 30 minut w temperaturze 20°C w PBS zawierającym 100 μg/ml RNazy i 50 μg/ml jodku propidiowego (propidium). Wyniki wyrażono jako procent komórek akumulujących się w fazie G2+M po 21 godzinach względem badania kontrolnego (badania kontrolne: 20%). Przy stężeniu 500 nM związek z przykładu 8 powodował 80-90% akumulację komórek w fazie G2+M po 21 godzinach.
P r z y k ł a d 28. Aktywność in vivo: aktywność przeciwnowotworowa związków na białaczkę
P388
Linię komórkową P388 (białaczka mysia) otrzymano z National Cancer Institute (Frederick, USA). Komórki nowotworowe (106 komórek) inokuluje się w dniu 0 do jamy otrzewnowej samic myszy BDF 1 (Iffa-Credo, France) ważących od 18 do 20 g (grupy po 6 zwierząt). Produkty podawano dootrzewnowo jeden raz dziennie przez 4 dni (D1-4) w podanych dawkach.
Aktywność przeciwnowotworową wyrażono jako % T/C:
Średni czas przeżycia dla zwierząt poddanych działaniu związku % T/C = —-----—----- x 100
Średni czas przeżycia dla zwierząt kontrolnych
Związek z przykładu 8 aktywny jest w dawce od 25 mg/kg i zwiększa przeżywalność badanych zwierząt o 70%.
P r z y k ł a d 29. Aktywność in vivo: aktywność przeciwnowotworowa związków względem komórek raka jajników IGROV1
PL 196 580 B1
Komórki nowotworowe IGROV1 (107 komórek) inkubuje się w dniu 0 do jamy otrzewnowej nagich myszy BABL/C (grupy po 5 zwierząt). Produkty podawano dootrzewnowo raz w tygodniu w dniach 4, 11 i 18. Aktywność przeciwnowotworową wyraż ono jako zdefiniowany poprzednio % T/C.
Związek z przykładu 8 aktywny jest przy dawce 200 mg/kg i zwiększa przeżywalność badanych zwierząt o 60% (T/C=160%).
P r z y k ł a d 30. Kompozycja farmaceutyczna: tabletki
Forma do przygotowania 1000 tabletek, gdzie każda tabletka zawiera 10 mg
Związek z przykładu 8..............................................................................................................10 g
Hydroksypropyloceluloza............................................................................................................2 g
Skrobia pszenna ......................................................................................................................10 g
Laktoza...................................................................................................................................100 g
Stearynian magnezu...................................................................................................................2 g
Talk.............................................................................................................................................2 g
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 oznaczają:• R1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metylenodioksy, grupę fenylową mono-, di- lub tripodstawioną grupą OH lub (C1C4)alkoksylem, grupę fenylową podstawioną grupą OH i piwaloiloksylową, grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową lub benzyloksylową, grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową i acetoksylową lub grupę fenylową podstawioną dwiema grupami (C1-C4)alkilokarbonyloksylowymi z wyłączeniem, gdy grupa fenylowa jest podstawiona w pozycji para grupą metoksylową lub hydroksylową;• R1 oznacza 6-Br, R3 oznacza atom wodoru lub 2-Br, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową;• R1 oznacza 6-NO2 lub 6-NH2, R3 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę fenylową podstawioną grupą metoksylową;jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
- 2. Związek według zastrz. 1 będący 3-(3,4-dihydroksyfenylo)-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-8-onem.
- 3. Związek według zastrz. 1 będący octanem 2-metoksy-5-(8-okso-8H-tieno[2,3-b]pirolizyn-3-ylo)fenylu.
- 4. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1 jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy materiał stosuje się związek o wzorze 2, wzór 2 w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano we wzorze 1, przy czym związek o wzorze 2 poddaje się reakcji, w obecności metalu alkalicznego z mrówczanem etylu z wytworzeniem związku o wzorze 3,PL 196 580 B1 w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej i M+ oznacza kation metalu alkalicznego, taki jak kation sodowy lub potasowy, po czym związek o wzorze 3 poddaje się reakcji w warunkach podstawienia nukleofilowego w obecności chlorku fenylosulfonylowego z wytworzeniem związku o wzorze 4, w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, po czym związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z tioglikolanem metylu z wytworzeniem związku o wzorze 5, w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, grupę aminową związku o wzorze 5 zabezpiecza się konwencjonalnymi metodami syntezy organicznej i następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6,R3 - X wzór 6 w którym X oznacza grupę opuszczającą i R3 ma znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru 1, funkcję aminową następnie odbezpiecza się z wytworzeniem związku o wzorze 7, w którym R2 i R3 mają znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru 1, po czym związek o wzorze 7 poddaje się reakcji w obecności dimetoksytetrahydrofuranu i chlorku 4-chloropirydyniowego z wytworzeniem związku o wzorze 8,PL 196 580 B1 w którym R2 i R3 maj ą znaczenia jak zdefiniowano poprzednio, które nastę pnie poddaje się reakcji z pirolidyną z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym R2 i R3 maj ą znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, po czym związek o wzorze 9 poddaje się cyklizacji stosując tlenochlorek fosforu z wytworzeniem związku o wzorze 10, będących szczególnym przypadkiem związku o wzorze 1, w którym R2 i R3 mają znaczenie jak zdefiniowano poprzednio, układ pirolowy w związku o wzorze 10 funkcjonalizuje się według konwencjonalnych metod syntezy organicznej z wytworzeniem związku o wzorze 11, będących szczególnym przypadkiem związku o wzorze 1, w którym R2, R3 i R1 mają znaczenie jak zdefiniowano dla wzoru 1, z tym wyjątkiem, że R1 ma inne znaczenie niż atom wodoru, związki o wzorze 10 i 11 w miarę potrzeby oczyszcza się, rozdziela lub przekształca się je w sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny ewentualnie w kombinacji z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych, obojętnych, nietoksycznych rozczynników lub nośników, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze 1 jak określono w zastrz. 1.
- 6. Zastosowanie związku o wzorze 1 jak określono w zastrz. 1, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia raka.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9809552A FR2781482B1 (fr) | 1998-07-27 | 1998-07-27 | Nouveaux derives de 8h-thieno-[2,3-b]pyrrolizine-8-one, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL334624A1 PL334624A1 (en) | 2000-01-31 |
| PL196580B1 true PL196580B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=9529031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL334624A PL196580B1 (pl) | 1998-07-27 | 1999-07-27 | Nowe związki 8H-tieno-[2,3-b]pirolizyn-8-onu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6071945A (pl) |
| EP (1) | EP0982308B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000044572A (pl) |
| CN (1) | CN1122669C (pl) |
| AT (1) | ATE233266T1 (pl) |
| AU (1) | AU752505B2 (pl) |
| BR (1) | BR9902841A (pl) |
| CA (1) | CA2279099C (pl) |
| DE (1) | DE69905524T2 (pl) |
| DK (1) | DK0982308T3 (pl) |
| ES (1) | ES2192827T3 (pl) |
| FR (1) | FR2781482B1 (pl) |
| HK (1) | HK1024244A1 (pl) |
| HU (1) | HU226377B1 (pl) |
| NO (1) | NO313521B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336913A (pl) |
| PL (1) | PL196580B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA994817B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100457758C (zh) * | 2007-01-15 | 2009-02-04 | 沈阳中海生物技术开发有限公司 | 新的噻吩并吡咯里嗪类衍生物、其制备方法和含有它们的药物组合物 |
| CN115746001A (zh) * | 2022-09-19 | 2023-03-07 | 浙江工业大学 | 一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE118777T1 (de) * | 1988-05-05 | 1995-03-15 | Sandoz Ag | 5-aryl-substituierte-2,3-dihydro-imidazo(1,2- a>furo(3,2-c>- oder thieno(2,3-c>pyridine. |
| NZ257545A (en) * | 1992-11-05 | 1997-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic (especially piperidine) derivatives and pharmaceutical compositions |
| JP3633008B2 (ja) * | 1993-11-15 | 2005-03-30 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物 |
| US5670492A (en) * | 1994-04-01 | 1997-09-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | DC-89 derivatives |
| WO1996008495A1 (en) * | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Neurosearch A/S | Fused indole and quinoxaline derivatives, their preparation and use |
| FR2728571B1 (fr) * | 1994-12-22 | 1997-01-31 | Adir | Nouveaux ethers d'oximes tricycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1998
- 1998-07-27 FR FR9809552A patent/FR2781482B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-23 NO NO19993608A patent/NO313521B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 DE DE69905524T patent/DE69905524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 BR BR9902841-7A patent/BR9902841A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-26 ES ES99401892T patent/ES2192827T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-26 DK DK99401892T patent/DK0982308T3/da active
- 1999-07-26 CA CA002279099A patent/CA2279099C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 AT AT99401892T patent/ATE233266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 JP JP11210412A patent/JP2000044572A/ja active Pending
- 1999-07-26 US US09/361,064 patent/US6071945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-26 NZ NZ336913A patent/NZ336913A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-26 EP EP99401892A patent/EP0982308B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-27 AU AU41171/99A patent/AU752505B2/en not_active Ceased
- 1999-07-27 HU HU9902546A patent/HU226377B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-27 ZA ZA9904817A patent/ZA994817B/xx unknown
- 1999-07-27 CN CN99110693A patent/CN1122669C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-27 PL PL334624A patent/PL196580B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-15 HK HK00103590A patent/HK1024244A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1122669C (zh) | 2003-10-01 |
| BR9902841A (pt) | 2000-05-09 |
| NO993608D0 (no) | 1999-07-23 |
| ATE233266T1 (de) | 2003-03-15 |
| CA2279099A1 (fr) | 2000-01-27 |
| AU752505B2 (en) | 2002-09-19 |
| FR2781482A1 (fr) | 2000-01-28 |
| EP0982308A1 (fr) | 2000-03-01 |
| FR2781482B1 (fr) | 2001-08-31 |
| US6071945A (en) | 2000-06-06 |
| HU226377B1 (en) | 2008-10-28 |
| DE69905524T2 (de) | 2003-12-11 |
| HUP9902546A3 (en) | 2002-09-30 |
| DE69905524D1 (de) | 2003-04-03 |
| HK1024244A1 (en) | 2000-10-05 |
| CN1244529A (zh) | 2000-02-16 |
| JP2000044572A (ja) | 2000-02-15 |
| HUP9902546A2 (hu) | 2000-04-28 |
| NO313521B1 (no) | 2002-10-14 |
| NO993608L (no) | 2000-01-28 |
| EP0982308B1 (fr) | 2003-02-26 |
| ZA994817B (en) | 2000-02-02 |
| CA2279099C (fr) | 2003-06-17 |
| PL334624A1 (en) | 2000-01-31 |
| AU4117199A (en) | 2000-02-17 |
| DK0982308T3 (da) | 2003-05-12 |
| ES2192827T3 (es) | 2003-10-16 |
| NZ336913A (en) | 2000-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5349064A (en) | Production of pyrrolopyrimidines | |
| EP0641767A1 (en) | Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
| EP0802187B1 (en) | Hydroxypyridine derivatives, their production and their pharmaceutical use | |
| FI95259B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten 7-substituoitu-2-amino-3,5-dihydro-4H-pyrrolo/3,2-d/pyrimidin-4-onien valmistamiseksi | |
| Anderson et al. | Synthesis and murine antineoplastic activity of bis [carbamoyloxymethyl] derivatives of pyrrolo [2, 1-a] isoquinoline | |
| WO2000062782A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| GB2092144A (en) | Novel indanyl derivaitves | |
| PL196580B1 (pl) | Nowe związki 8H-tieno-[2,3-b]pirolizyn-8-onu, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie | |
| AU738322B2 (en) | New acronycine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6545149B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4536504A (en) | Hexahydrodioxopyrimidines, their production and use | |
| AU640831B2 (en) | Process for preparing benzo(c)phenanthridinium derivatives, and novel compounds prepared by said process | |
| AU781221B2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| CZ20013091A3 (cs) | Opticky čisté analogy kamptothecinu | |
| CN114031623B (zh) | 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 | |
| JPH05194515A (ja) | 縮合ナフチリジン誘導体 | |
| JPS59170091A (ja) | ６−チオ−７−デアザプリン誘導体およびその製造法 | |
| US5281610A (en) | Condensed naphthyridine derivatives | |
| CN118530246A (zh) | 10-烷基化5-螺环喜树碱类衍生物的合成及其抗肿瘤应用 | |
| WO1997010245A1 (en) | 2-[2-[(2-HYDROXYETHYL)AMINO]ETHYL]-5-[[2-METHYLAMINO)ETHYL]AMINO]INDAZOLO[4,3-gh]ISOQUINOLIN-6(2H)-ONE AS ANTITUMOR AGENT | |
| NZ519522A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| Chowdhur et al. | SYNTHESIS OF 5 H-IMIDAZO [1, 2-a] THIOPYRAN0-[4', 3': 4, 5] THIEN0 [2, 3-d] PYRIM1DIN-5-0NE | |
| AU2005201117A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| PL191032B1 (pl) | Pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]- 5H-2,3-benzodiazepiny, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne 1-[2-(podstawionej-winylo)]-5H-2,3-benzodiazepiny oraz pochodne nadchloranu 2-benzopiryliowego |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100727 |