CN115746001A - 一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性吡咯嗪‑3‑酮类化合物的制备方法，它以N‑炔酰基吡咯衍生物为原料，在氢源、钯盐和配体的共同作用下，在有机溶剂中，于40‑140℃的温度下反应生成相应的手性吡咯嗪‑3‑酮类化合物。本发明以易制备的N‑炔酰基吡咯衍生物为原料，通过一步构建一个环和两根化学键，实现了手性吡咯嗪‑3‑酮类化合物的快速构建。该反应条件温和、操作简便，具有反应原料易得、底物适用性广和目标产物易分离等优点。
Description
技术领域
本发明属于催化合成技术领域，涉及一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，更具体地说，涉及一种通过钯催化N-炔酰基吡咯的分子内不对称环化异构化反应合成手性吡咯嗪-3-酮类化合物的方法。
背景技术
如上，手性吡咯嗪-3-酮骨架广泛存在于天然产物或药物分子中，这类化合物具有抗癌、抗炎、强蛋白酶抑制活性等药用价值。一些吡咯嗪-3-酮衍生物还具有优异的光物理化学性能，可以用于制备非线性光学材料、荧光材料、光敏材料、光引发剂等，因此实现这类化合物的不对称合成具有重要的研究意义。
烯炔环化异构化反应可以高效合成一系列环状化合物，通过改变底物结构或选择合适的金属催化剂可以得到单环、并环或螺环产物。尽管在钯催化烯炔环化异构化反应领域已有许多优秀的工作，但以1,5-烯炔为底物实现不对称环化异构化反应的研究鲜有报道。此外，已知报道中，大多以经典1,5-烯炔作为底物，当双键位于芳香体系时，实现N-炔酰基吡咯这类形式1,5-烯炔底物的不对称环化异构化反应则更具挑战性。基于此，我们以N-炔酰基吡咯衍生物为原料，发展了通过钯催化分子内的不对称去芳构化环化异构化反应，快速合成了结构独特的手性吡咯嗪-3-酮类化合物，建立具有潜在生物活性分子库的建立，具有较大的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，它利用容易制备的反应原料，通过钯催化N-炔酰基吡咯衍生物的分子内去芳构化环化异构化反应，一步合成手性吡咯嗪-3-酮类化合物。
所述的一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于以N-炔酰基吡咯衍生物为原料，在氢源、钯盐和配体的共同作用下，在有机溶剂中，于40-140℃温度下进行反应，反应结束后经后处理得手性吡咯嗪-3-酮类化合物，其反应通式如下：
式中：R1为烷基或苯基中的一种；R2为烷基或取代苯基。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于R1和R2中的烷基均选自C1～C10直链或支链的烷烃；R2中的取代苯基为单取代或多取代，取代基为C1～C10直链或支链的烷烃、烷氧基或卤素。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、间二甲苯、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种，溶剂的体积用量与N-炔酰基吡咯衍生物的物质的量比为1～100:1，优选为5～20:1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂选自四三苯基膦钯、二(三叔丁基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、四乙腈二四氟硼酸钯、二乙腈二氯化钯、氯化烯丙基钯二聚物中的任意一种。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于配体选自(S)-Monophos、(S)-Segphos、(S)-Binap、(S)-tBu-Phox、(R,R)-Ph-BPE、(R)-4-苯氧基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧膦杂环庚三烯中的任意一种。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于氢源选自苯甲酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物、三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、三乙胺氢碘酸盐、三乙胺对甲苯磺酸盐、水或甲酸中的任意一种。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于N-炔酰基吡咯衍生物、钯催化剂、配体、氢源的摩尔比为1:0.05～0.4:0.1～0.8:1～5。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于反应温度为80-140℃，反应时间为3-72h，优选为12h。
所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物；柱层析的流动相为体积比1～10:1的石油醚和乙酸乙酯混合物。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过以N-炔酰基吡咯衍生物为原料，在钯催化剂、配体和氢源等的共同作用下，经分子内环化异构化反应，一步高效合成手性吡咯嗪-3-酮类化合物，该反应原料简单易得、操作简便、条件温和，具有官能团容忍性好、底物普适性广等优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此；
实施例1
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1a(44.6mg,0.2mmol)，四乙腈二四氟硼酸钯(8.8mg，0.02mmol)，(R)-4-苯氧基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧膦杂环庚三烯(16.8mg，0.04mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在120℃下反应12h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2a，产率60％。The er was determined to be 92/8 by HPLC.[Lux 5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝16.4min,tminor＝17.5min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.56(m,2H),7.50-7.46(m,3H),6.56(d,J＝5.8Hz,1H),6.27(s,1H),6.20(d,J＝5.8Hz,1H),5.26(s,1H),4.77(s,1H),1.58(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ173.9,166.3,145.2,135.4,131.0,130.6,129.1,127.6,120.8,95.9,34.1,22.4,14.1.MS m/z(ESI+):Calculated for C15H14NO+([M+H]+):224.1,found224.1.
实施例2
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1b(48.2mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(S)-BINAP(12.4mg，0.02mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在120℃下反应12h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2b，产率80％。The er was determined to be 84/16 by HPLC.[Lux5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝14.9min,tminor＝18.7min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.54(m,2H),7.19-7.14(m,2H),6.51(d,J＝6.5Hz,1H),6.201(s,2H),6.198(d,J＝5.6Hz,1H),5.26(s,1H),4.76(s,1H),1.56(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.6,165.1,145.1,135.0,131.2,129.6(d,J＝8.5Hz),120.7(d,J＝1.7Hz),116.3(d,J＝21.8Hz),96.1,80.0,27.5,22.3,14.1.MS m/z(ESI+):Calculated for C15H13NO+([M+H]+):242.1,found242.1.
实施例3：
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1c(51.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(S)-Monophos(14.4mg，0.04mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在120℃下反应12h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2c，产率60％。The er was determined to be 89/11 by HPLC.[Lux5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tminor＝16.1min,tmajor＝21.4min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.49(m,2H),7.46-7.41(m,2H),6.50(d,J＝5.7Hz,1H),6.24(s,1H),6.20(d,J＝5.8Hz,1H),5.26(s,1H),4.77(s,1H),1.55(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.5,165.0,145.0,136.7,134.9,131.3,129.8,129.4,128.8,121.3,96.2,79.9,27.5.MS m/z(ESI+):Calculated for C15H13ClNO+([M+H]+):258.1,found258.0.
实施例4
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1d(47.4mg,0.2mmol)，四乙腈二四氟硼酸钯(8.8mg，0.02mmol)，(R,R)-Ph-BPE(20.2mg，0.04mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在110℃下反应24h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2d，产率38％。The er was determined to be 91/9 byHPLC.[Lux 5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cmID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝11.8min,tminor＝15.8min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.46(m,2H),7.29-7.26(m,2H),6.55(d,J＝5.0Hz,1H),6.22(s,1H),6.18(d,J＝5.8Hz,1H),5.25(s,1H),4.75(s,1H),2.41(s,3H),1.57(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.0,166.3,145.3,141.1,135.5,130.9,129.8,127.5,119.8,95.7,80.1,29.7,27.6,21.4.MSm/z(ESI+):Calculated for C16H16NO+([M+H]+):238.1,found238.1.
实施例5
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1e(50.6mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(S)-Monophos(14.4mg，0.04mmol)，三乙胺盐酸盐(34.3mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在100℃下反应24h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2e，产率31％。The er was determined to be 87/13 by HPLC.[Lux5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cmID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tminor＝20.0min,tmajor＝26.0min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.51(m,2H),7.01-6.95(m,2H),6.53(d,J＝5.0Hz,1H),6.18(d,J＝5.8Hz,1H),6.16(s,1H),5.25(s,1H),4.74(s,1H),3.87(s,3H),1.58(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,164.9,160.4,144.3,134.4,129.9,128.2,117.5,113.5,94.6,54.4,26.7.MS m/z(ESI+):Calculated forC16H16NO2 +([M+H]+):254.1,found254.1
实施例6
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1f(55.8mg,0.2mmol)，四乙腈二四氟硼酸钯(8.8mg，0.02mmol)，(R)-4-苯氧基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧膦杂环庚三烯(16.8mg，0.04mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在100℃下反应12h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2f，产率41％。The er was determined to be 87/13 by HPLC.[Lux 5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝10.8min,tminor＝11.7min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.51(m,2H),7.50-7.47(m,2H),6.55(d,J＝5.0Hz,1H),6.24(s,1H),6.18(d,J＝5.8Hz,1H),5.25(s,1H),4.74(s,1H),1.59(s,3H),1.35(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.1,166.2,154.2,145.3,135.5,130.9,128.4,127.4,126.1,119.8,95.7,80.1,60.4,34.9,31.1,29.7,27.7.MS m/z(ESI+):Calculatedfor C19H22NO+([M+H]+):280.2,found280.2.
实施例7
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1g(58.2mg,0.2mmol)，二乙酰丙酮钯(6.1mg，0.02mmol)，(S)-tBu-Phox(9.3mg，0.024mmol)，三乙胺盐酸盐(34.3mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入甲苯(2.0mL)，反应混合物在120℃下反应12h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2g，产率46％。The er was determined to be 82/18 by HPLC.[Lux5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝13.6min,tminor＝17.5min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.72(m,2H),7.70-7.66(m,2H),6.52(d,J＝5.0Hz,1H),6.32(s,1H),6.22(d,J＝5.8Hz,1H),5.28(s,1H),4.79(s,1H),1.57(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ144.9,134.7,131.4,127.8,126.1,123.0,96.5,29.7,27.3,1.0.MS m/z(ESI+):Calculated for C16H13F3NO+([M+H]+):292.1,found292.1.
实施例8
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1h(61.4mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(S)-tBu-Phox(9.3mg，0.024mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入甲苯(2.0mL)，反应混合物在100℃下反应12h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2h，产率50％。The er was determined to be 89/11 by HPLC.[Lux 5uCellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tmajor＝12.1min,tminor＝14.9min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.59(m,2H),7.34-7.30(m,2H),6.50(d,J＝5.0Hz,1H),6.25(s,1H),6.21(d,J＝5.8Hz,1H),5.27(s,1H),4.78(s,1H),1.57(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.4,164.7,150.55(q,J＝2.0Hz),145.0,134.8,131.3,129.9,129.2,121.6,121.3,119.1,96.3,80.0,27.4.MS m/z(ESI+):Calculated for C16H13F3NO+([M+H]+):308.1,found308.0.
实施例9
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1i(59.8mg,0.2mmol)，四乙腈二四氟硼酸钯(8.8mg，0.02mmol)，(R)-4-苯氧基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧膦杂环庚三烯(16.8mg，0.04mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在80℃下反应24h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2i，产率35％。The er was determined to be 93/7 by HPLC.[Lux 5u Cellulose-3 C1 column(25cm×0.46cm ID),n-hexane/i-PrOH＝90/10,0.7mL/min,254nm；tminor＝19.9min,tmajor＝27.3min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.60(m,6H),7.50-7.44(m,2H),7.42-7.37(m,1H),6.58(d,J＝5.0Hz,1H),6.30(s,1H),6.20(d,J＝5.8Hz,1H),5.27(s,1H),4.76(s,1H),1.62(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.9,165.9,145.2,143.4,139.8,135.4,131.1,130.1,129.0,128.13,128.05,127.7,127.1,120.6,95.9,80.1,27.7.MS m/z(ESI+):Calculated for C21H18NO+([M+H]+):300.1,found300.1.
实施例10
在氮气气氛下，向干燥的Schlenk管中依次加入N-炔酰基吡咯衍生物1j(57.0mg,0.2mmol)，醋酸钯(4.5mg，0.02mmol)，(R)-4-苯氧基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧膦杂环庚三烯(16.8mg，0.04mmol)，三乙胺氢碘酸盐(57.2mg,0.25mmol)。然后通过注射器加入四氢呋喃(2.0mL)，反应混合物在120℃下反应24h，然后将反应溶液减压浓缩并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯/石油醚1:10(v/v)洗脱，得到产物2j，产率42％。Theer was determined to be 89/11 by HPLC.[Lux 5u Cellulose-3 C3 column(25cm×0.46cm ID),nhexane/i-PrOH＝95/05,0.7mL/min,254nm；tminor＝28.3min,tmajor＝32.6min]；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.26(m,10H),6.74(d,J＝6.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.41(d,J＝5.8Hz,1H),5.21(s,1H),4.76(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.0,165.4,145.3,140.0,132.9,132.7,130.4,128.9,128.3,127.7,126.3,121.4,97.0,83.9,68.2,38.8.MS m/z(ESI+):Calculated for C20H16NO+([M+H]+):286.1,found286.0.
实施例1～10涉及具体手性吡咯嗪-3-酮类化合物的合成方法对应的实验结果列于表1：
表1钯催化合成手性螺[呋喃-3,3'-假吲哚]-2-酮反应结果[a]
[a]反应条件见实施例；[b]分离收率。
以上所述仅为本发明的几种具体实施例，其描述较为具体和详细，但本发明的保护范围并不局限于此。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (9)
1.一种手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于以N-炔酰基吡咯衍生物为原料，在氢源、钯盐和配体的共同作用下，在有机溶剂中，于40-140℃温度下进行反应，反应结束后经后处理得手性吡咯嗪-3-酮类化合物，其反应通式如下：
式中：R1为烷基或苯基中的一种；R2为烷基或取代苯基。
2.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于R1和R2中的烷基均选自C1～C10直链或支链的烷烃；R2中的取代苯基为单取代或多取代，取代基为C1～C10直链或支链的烷烃、烷氧基或卤素。
3.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、间二甲苯、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环中的任意一种，溶剂的体积用量与N-炔酰基吡咯衍生物的物质的量比为1～100:1，优选为5～20:1，体积单位为毫升，物质的量单位为毫摩尔。
4.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于钯催化剂选自四三苯基膦钯、二(三叔丁基磷)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、四乙腈二四氟硼酸钯、二乙腈二氯化钯、烯丙基氯化钯二聚物中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于配体选自(S)-Monophos、(S)-Segphos、(S)-Binap、(S)-tBu-Phox、(R,R)-Ph-BPE、(R)-4-苯氧基二萘并[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]二氧膦杂环庚三烯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于氢源选自苯甲酸、乙酸、对甲苯磺酸一水合物、三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、三乙胺氢碘酸盐、三乙胺对甲苯磺酸盐、水或甲酸中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于N-炔酰基吡咯衍生物、钯催化剂、配体、氢源的摩尔比为1:0.05～0.4:0.1～0.8:1～5。
8.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于反应温度为80-140℃，反应时间为3-72h，优选为12h。
9.根据权利要求1所述的手性吡咯嗪-3-酮类化合物的制备方法，其特征在于后处理步骤为：反应结束后，旋蒸除去溶剂后经柱层析分离得到目标产物；柱层析的流动相为体积比1～10:1的石油醚和乙酸乙酯混合物。
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