下列实施例说明本发明,但不以任何方式加以限制。
所用的起始物料为已知产品或按照已知方法制备。
实施例和制剂中化合物的结构是按照通常的分光光度技术(红外、NMR、质谱法等等)测定的。制剂A:7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5(2H)-二酮
步骤1:4-(1-乙氧乙烯基)-2-氟-3-吡啶甲醛
在280毫升二氧杂环己烷中连续地加入8克(31.9毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛(J.O.C,1993,58,pp.7832中介绍),12.7克(35.96毫摩尔)1-乙氧乙烯基三丁基锡和740毫克四(三苯基膦)钯(2%摩尔)并混合。在有回流下加热反应混合物,直到起始物料完全消失。回复室温后,反应混合物中加入氟化钾溶液。保持10分钟的强搅拌,使氟化三丁基锡沉淀,将其过滤。把滤液倒入氯化钠溶液中。用二氯甲烷把水相萃取3次,然后把有机相合在一起,以硫酸镁干燥,浓缩,通过硅柱、以二氯甲烷/环己烷混合物(95/5)作洗脱剂的色谱提纯,得到预期的产物。
步骤2:7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5-(2H)-二酮
把前面步骤所述的770克(3.93毫摩尔)化合物与51毫升(102.1毫摩尔)的2N盐酸的混合物在气冷下回流2小时,冷却然后浓缩。得到的残留物用丙酮洗、过滤然后从异丙醇中再结晶,得到预期的产物。
熔点:200℃(异丙醇)制剂B:5-乙基-5,7-二羟基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]-吡啶-1-酮
步骤1:1-氟-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5-酮
所用的方法与制剂A,步骤1中所述的方法相同,在提纯中用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。得到的残留物在室温下、16毫升三氟乙酸、90毫升乙腈和35毫升水的溶液中搅拌3小时。然后用K2CO3的水溶液中和反应混合物,并用二氯甲烷萃取3次。以硫酸镁干燥合并的有机相,过滤,浓缩,通过硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇99.5/0.5)提纯,得到预期的化合物。
步骤2:5,7-二羟基-5-乙基-1-氟-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶
-30℃下,把1.6毫升(4.7毫摩尔)的3M乙基溴化镁的乙醚溶液滴加到350毫克(2.1亳摩尔)的前面步骤所述的化合物在60毫升乙醚中形成的溶液中。反应化合物在-30℃下搅拌3小时,然后用饱和氯化铵溶液水解。倾出有机相,用乙酸乙酯把水相萃取3次,然后把有机相合并,用硫酸镁干燥并过滤、浓缩,用硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮95/5)提纯,得到预期产物。
步骤3:5-乙基-5,7-二羟基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮
用前面步骤中所述的化合物作为起始物料,按照制剂A步骤2中所述的方法得到了预期的产物。制剂C:5-乙基-5,6-二羟基-2,5-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮
室温下把0.5克(13.20毫摩尔)硼氢化钠加入2克(9.65毫摩尔)制剂F中所述的产物在20毫升甲醇中形成的溶液中。在室温下搅拌30分钟后,加入20毫升饱和碳酸氢钠的水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用硫酸镁干燥,过滤并真空浓缩,得到预期化合物。制剂D:5-乙基-5-甲氧甲氧基-2H,5H-[2]吡啶-1,6,7-三酮
把2.35克(21.2毫摩尔)氧化硒在3毫升水中形成的溶液加入到3克(10.6毫摩尔)制剂F步骤3中制备的化合物在130毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。反应混合物在60℃下加热48小时。把反应混合物过滤,滤液真空浓缩,残留物用乙酸乙酯溶解。通过滤掉沉淀,得到预期产物。制剂E:5-乙基-5-羟基-5,6-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,7-(2H)-二酮
步骤1:5-乙基-1-氟-5-羟基-1,2,5,6-四氢-7H-环戊[c]吡啶-7-酮
0℃搅拌下,把3克4埃的分子筛Celite,少量3.6克(16.7毫摩尔)的氯铬酸吡啶鎓连续地加入3克(15.2毫摩尔)制剂B步骤2所述的化合物在二氯甲烷/丙酮(15/1v/v)混合物形成的溶液中。室温下搅拌反应混合物20小时并过滤,固体每次用50毫升的二氯甲烷/丙酮混合物(50/50v/v)洗,洗3次,滤液经真空浓缩。得到的残留物经硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮85/15)提纯,得到预期产物。
步骤2:5-乙基-5-羟基-5,6-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,7-(2H)-二酮
把3.5克(17.7毫摩尔)前面步骤所述的化合物在360毫升1N的盐酸中形成的悬浮液在80℃下加热1小时。把反应混合物真空浓缩。固体残留物在乙醚中搅拌,滤掉沉淀并干燥,得到预期产物。制剂F: 5-乙基-6-[2-(1,3-二氧戊环)基]-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1(2H)-酮
步骤1:2-(2-氟-3-甲基-4-吡啶基)-2-羟基丁酸甲酯
-78℃搅拌下,把6.9毫升(11毫摩尔)1.6M丁基锂在己烷中形成的溶液滴加到2.6克(11毫摩尔)2-氟-4-碘-3-甲基吡啶(J.O.C.,1993,58,pp.7832中介绍)在100毫升THF中形成的溶液中。然后在-78℃下把反应混合物搅拌10分钟,然后加入1.5克(12.9毫摩尔)2-氧-丁酸甲酯在20毫升THF中形成的溶液。-78℃下把反应混合物搅拌10分钟,然后用水/THF的混合物水解。倒出水相,然后每次用50毫升乙酸甲酯萃取,萃取3次。把合并的有机相干燥、浓缩并用硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮95/5)提纯,得到预期产物。
步骤2:2-(2-氟-3-甲基-4-吡啶基)-2-甲氧甲氧基丁酸甲酯
0℃搅拌下,把260毫克(8.8毫摩尔)氢化钠在矿物油中形成的80%的悬浮液分小部分地加入到2克(8.8毫摩尔)前面步骤所述化合物在60毫升THF中形成的溶液中。加完料后,立即在室温下搅拌混合物,直到气体停止逸出。然后把0.94克(11.6毫摩尔)氯甲基甲醚在10毫升THF中形成的溶液滴加到混合物中,在室温下搅拌2小时,用2N盐酸水解并倒出。水相用二氯甲烷萃取,合并的有机相通过硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮95/5)提纯,得到预期产物。
步骤3:5-乙基-1-氟-5-(甲氧甲氧基)-5,7-二氢-6H-环戊[c]-吡啶-6-酮
0℃搅拌下,把55毫升(88.5毫摩尔)1.6M的丁基锂在己烷中的溶液加入到9克(88.5毫摩尔)二异丙胺在160毫升THF中形成的溶液中。0℃下把混合物搅拌1/2小时,然后在此温度下,滴加15.8克(88.5毫摩尔)的六甲基磷酰胺。再次在0℃下把混合物搅拌1/2小时,然后滴加5.3克(19.5毫摩尔)前面步骤所述化合物在40毫升THF中形成的溶液。室温下把反应混合物搅拌1小时,然后用水水解。水相用乙酸乙酯萃取,有机相用2N的盐酸溶液洗,然后用饱和氯化钠溶液洗,用硫酸镁干燥并浓缩。得到的残留物用硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮95/5)提纯,得到预期产物。
步骤4:5-乙基-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,6(2H)-二酮
把1克(4.18毫摩尔)前面步骤所述化合物在40毫升3N盐酸中所形成的悬浮液回流1小时。把混合物浓缩,得到的残留物在乙醚中溶解并倒出,加入乙腈后,把得到的固体滤掉,用乙醚洗,得到预期的产物。
步骤5:5-乙基-6-[2-(1,3-2氧戊环)基]-5-羟基-5,7-二氢-1H-环戊[c]-吡啶-1(2H)-酮
把2.5克(13毫摩尔)前面步骤中制备的化合物、15毫升乙二醇和40毫克对-甲苯磺酸在40毫升甲苯中形成的悬浮液回流4小时。把混合物真空浓缩,黑色残留物在乙酸乙酯中溶解,滤掉得到的白色沉淀,得到预期产物。制剂G:5-乙基-5-羟基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮
步骤1:3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-碘吡啶
在配有迪安斯塔克设备的三颈烧瓶中,把5.1克(20.3毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛、1.4克(22.3毫摩尔)1,2-乙二醇和50毫克对-甲苯磺酸在100毫升甲苯中的混合物回流加热。收集到理论含量的水后,把反应混合物冷却到室温,用饱和碳酸氢钠溶液洗,用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。
步骤:2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-吡啶基]-2-羟基丁酸甲酯
-78℃下在氩气中,把6.9毫升(11毫摩尔)1.6M的丁基锂在己烷中的溶液滴加到3.1克(11毫摩尔)3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-碘吡啶在100毫升THF中形成的溶液中。-78℃下把反应混合物搅拌10分钟,然后滴加1.5克(13毫摩尔)2-氧-丁酸甲酯在20毫升THF中形成的溶液。-78℃下把混合物搅拌3小时,用水/THF混合物水解,并倒出。每次用50毫升乙酸乙酯萃取水相,萃取3次,把合并的有机相用硫酸镁干燥然后浓缩。通过把残留物用硅柱色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮95/5)提纯,得到预期产物。步骤3:2-(苄氧基)-2-[3-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-氟-4-吡啶基]-丁酸甲酯
0℃搅拌下,把14.8克(51.8毫摩尔)前面步骤所述的化合物在100毫升DMF中形成的溶液滴加到2克(67.4毫摩尔)80%氢化钠在100毫升DMF中形成的悬浮液中。滴加完后,把混合物搅拌1/2小时,然后在此温度下,连续加入0.15克碘化四丁铵以及9.8克(57.1毫摩尔)苄基溴溶解于50毫升DMF形成的溶液。0℃下把混合物搅拌2小时,倒入冰水中,并用乙酸乙酯萃取,把有机相用水洗,然后用硫酸镁干燥并浓缩。通过把残留物用硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮95/5)提纯,得到预期产物。
步骤4:2-(苄氧基)-2-[3-(二甲氧基甲基)-2-氟-4-吡啶基]-丁酸甲酯
室温下把3.4克(9毫摩尔)前面步骤所述的酯和0.1克对-甲苯磺酸在250毫升甲醇中形成的溶液搅拌24小时。把溶剂浓缩。把粗残留物在乙酸乙酯中溶解,有机相用饱和碳酸氢钠溶液中和,用水洗并用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。
步骤5:2-(苄氧基)-2-(2-氟-3-甲酰基-4-吡啶基)-丁酸甲酯
把20.3克(0.178毫摩尔)三氟乙酸在20毫升水中形成的溶液加入3.3克(8.75毫摩尔)前面步骤所述的酯在60毫升二氯甲烷中形成的溶液。室温下把反应混合物搅拌18小时并倒出。水相用二氯甲烷萃取,把合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗,然后用盐水洗,并用硫酸镁干燥。通过浓缩得到预期产物。步骤6:3-{4-[1-(苄氧基)-1-(甲氧羰基)丙基]-2-氟-3-吡啶基}-2-丙烯酸甲酯
回流下,把21克(63.3毫摩尔)前面步骤所述的产物和22.3克(63.3毫摩尔)羧基亚甲基三苯基正膦在1升甲苯中形成的混合物加热2小时30分钟。回复至室温后,蒸发除去溶剂,残留物从醚中结晶出来,把晶体滤掉,滤液经真空浓缩。把残留物用硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮,从100/0到96/4)提纯,得到预期产物。步骤7:2-(苄氧基)-2-{2-氟-3-[2-(甲氧基羰基)乙基]-4-吡啶基}丁酸甲酯
0℃搅拌下,把2.5克(10.5毫摩尔)氯化钴加入16.3克(42毫摩尔)前面步骤所述化合物在900毫升甲醇中形成的溶液。0℃下把反应混合物搅拌10分钟,然后分小部分地加入3.2克(84毫摩尔)硼氢化钠。然后把混合物真空浓缩,残留物用乙酸乙酯溶解,有机相用水洗,用硫酸镁干燥,通过Celite过滤并浓缩,得到预期产物。步骤8:2-(苄氧基)-2-[3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氧基-1,2-二氢-4-吡啶基]丁酸甲酯
把257毫升标准盐酸溶液加入到5克(12.83毫摩尔)前面步骤所述化合物在80毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。然后把反应混合物回流1小时30分钟。回复至室温后,把混合物真空浓缩,把残留物通过硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷97/甲醇3)提纯,得到预期产物。步骤9:5-(苄氧基)-5-乙基-6-羟基-1-氧-1,2,5,8-四氢-7-异喹啉羧酸甲酯
0℃搅拌下,把200毫升4.7克(12.1毫摩尔)前面步骤所述化合物在THF中形成的溶液滴加到0.8克(26.7毫摩尔)80%氢化钠在50毫升THF中形成的悬浮液中。然后在0℃下把混合物搅拌15分钟,在室温下搅拌15分钟,然后回流1小时,然后在0℃下用盐酸标准溶液水解,直到pH为中性。水相用二氯甲烷萃取。有机相用水洗,用硫酸镁干燥并浓缩,得到预期产物。
步骤10:5-(苄氧基)-5-乙基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮
把16.1克(45.3毫摩尔)前面步骤所述化合物在60毫升氢氧化钾标准溶液中形成的悬浮液回流加热30分钟。0℃下通过滴加2N盐酸溶液中和反应混合物,然后用二氯甲烷萃取。有机相经过滤,用硫酸镁干燥并浓缩。通过硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇从100/0到96/4)提纯,得到预期产物。
步骤11:5-乙基-5-羟基-7,8-二氢-1,6(2H,5H)-异喹啉二酮
在常压、室温、氢气中,在0.8克10%附在碳上的钯的存在下,搅拌7.9克(26.56毫摩尔)前面步骤所述化合物在800毫升甲醇中形成的溶液。达到氢气的理论吸附量后(大约3小时30分钟),通过过滤除去催化剂,浓缩滤液,通过从醚中结晶出残留物,得到预期产物。制剂H:5-乙基-5-羟基-7-甲氧基-2,5,6,7-四氢-1H-环戊[c]吡啶-1-酮
80℃下,把2.2克(11.95毫摩尔)制剂B步骤2中所述化合物在220毫升1N盐酸中形成的悬浮液加热1小时30分钟。浓缩反应混合物,通过硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇95/5)提纯残留物,得到预期化合物。制剂Ⅰ:(5S)-5-乙基-5-羟基-5,7-1H-环戊[c]吡啶-1,6-(2H)-二酮
步骤1:3-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-3-戊醇
-75℃下,把27毫升(43.3毫摩尔)1.6M丁基锂在己烷中的溶液加入到11.4克(43.3毫摩尔)3-烯丙基-2-氟-4-碘吡啶(按照J.O.C.,1993,58,pp.7832中介绍的方法制备)在250毫升THF中形成的溶液中。-75℃下搅拌30分钟后,滴加4.6毫升3-戊酮在100毫升THF中形成的溶液。-75℃下把反应混合物搅拌6小时。回复至室温后,把混合物用100毫升的水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥,浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯8/2)提纯,得到预期产物。
步骤2:3-烯丙基-4-(1-乙基-1-丙烯基)-2-氟吡啶
把17.6毫升(126毫摩尔)三乙胺加入到1.4克(6.3毫摩尔)前面步骤所述化合物在50毫升二氯甲烷中形成的溶液中。温度降到0℃,加入2.3毫升(31.5毫摩尔)亚硫酰氯在20毫升二氯甲烷中形成的溶液。室温下搅拌5分钟后,把反应混合物倒入70毫升的水中,然后用二氯甲烷萃取。有机相经干燥,浓缩并用硅胶色谱(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯9/1)提纯,得到预期产物。
步骤3:5-乙基-1-氟-7H-环戊[c]吡啶
把1克(4.87毫摩尔)前面步骤所述化合物和200毫克(0.24毫摩尔)双(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(Ⅳ)的混合物溶解于20毫升的甲苯中。室温下搅拌溶液15小时并过滤。滤液经浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯8/2)提纯,得到预期产物。
步骤4:(5S)-5-乙基-1-氟-6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶-5,6-二醇
连续把50毫升蒸馏水、9克(27.3毫摩尔)铁氰化钾、3.6克(28毫摩尔)碳酸钾、10毫克(0.03毫摩尔)二水合锇酸钾和0.85克(8.9毫摩尔)甲磺胺加入80毫克(0.01毫摩尔)(DHQD)2-Pyr在50毫升叔丁醇中形成的溶液中,室温下搅拌3分钟后,把混合物冷却到0℃,加入1.4克(8.6毫摩尔)前面步骤所述化合物在5毫升叔丁醇中形成的溶液。0℃下把反应混合物搅拌2天。用乙酸乙酯萃取混合物,有机相经干燥,浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂:环己烷/乙酸乙酯5/5)提纯,得到预期产物。
步骤5:(5S)-5-乙基-1-氟-5-羟基-5,7-二氢-6H-环戊[c]吡啶-6-酮
-78℃下,把0.82毫升二甲亚砜加入到1.1克(5.5毫摩尔)前面步骤所述化合物和0.48毫升(5.5毫摩尔)乙二酰氯在100毫升二氯甲烷中形成的混合物中。-78℃下20分钟后,加入4毫升(28.4毫摩尔)三乙胺,并在低温下搅拌混合物15分钟,回复室温。反应混合物用100毫升水水解并用二氯甲烷萃取。有机相用1%盐酸水溶液洗,然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥并浓缩后,得到预期产物。步骤6:(5S)-5-乙基-5-羟基-5,7-1H-环戊[c]吡啶-1,6-(2H)-二酮
以前面步骤中所述的化合物作为起始物料,按照制剂F步骤4中所述的方法,得到预期产物。制剂J:5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1-(2H)-异喹啉酮
步骤1:1-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-丙醇
按照制剂Ⅰ步骤1中所述的方法,以丙醛代替3-戊酮,得到预期产物。
步骤2:1-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-丙酮
在0℃下,把0.5克Celite、0.2克4埃的分子筛和0.58克(2.69毫摩尔)氯铬酸吡啶鎓加入到0.5克(2.56毫摩尔)前面步骤所述化合物在25毫升二氯甲烷中形成的溶液中。回复室温后,把混合物搅拌15小时然后过滤。滤液经浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮,97/3)提纯,得到预期产物。
步骤3:3-(3-烯丙基-2-氟-4-吡啶基)-1-戊烯-3-醇
0℃下,把2.1毫升1M乙烯基溴化镁在THF中形成的溶液加入到0.32克(1.66毫摩尔)前面步骤所述化合物在10毫升THF中形成的溶液中。0℃下搅拌45分钟后,把混合物用1M的盐酸溶液水解,用乙醚萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗,用硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮,95/5)提纯,得到预期产物。
步骤4:5-乙基-1-氟-5,8-二氢-5-异喹啉醇
按照制剂Ⅰ步骤3中所述的方法,以前面步骤所述的的化合物作为起始物料,得到预期产物。
步骤5:5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1-(2H)-异喹啉酮
把5克(45毫摩尔)叔丁基钾加入到0.5克(2.59毫摩尔)前面步骤所述产物在25毫升叔丁醇中形成的溶液中。回流下搅拌16小时后,把反应混合物冷却并用50毫升水水解,并加入2M盐酸溶液使呈酸性。滤掉得到的沉淀并干燥,得到预期产物。制剂K:5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1,6,7-(2H)-异喹啉三酮
步骤1:5-乙基-5,6,7-三羟基-5,6,7,8-四氢-1-(2H)-异喹啉酮
室温下把4毫升2.5%四氧化锇在叔丁醇中形成的溶液和1.5克(12.8毫摩尔)N-甲基-吗啉N-氧化物加入到2克(10.4毫摩尔)制剂J中所述化合物在70毫升二氧杂环己烷和30毫升水的混合物中形成的溶液中。室温下搅拌一夜后,用乙酸乙酯萃取混合物,有机相经干燥并浓缩,得到预期产物。
步骤2:5-乙基-5-羟基-5,8-二氢-1,6,7-(2H)-异喹啉三酮
-78℃下,把1.30毫升(18.2毫摩尔)二甲亚砜加入到1克(4.44毫摩尔)前面步骤所述化合物和0.78毫升(8.88毫摩尔)乙二酰氯在100毫升二氧杂环己烷中形成的混合物中。-78℃下经30分钟后,加入6毫升(42.6毫摩尔)三乙胺。-78℃下经15分钟后,使混合物回复到室温。反应混合物用100毫升水水解并用乙酸乙酯萃取。有机相用1N的盐酸溶液洗,然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥并浓缩后,得到预期产物。制剂L:7-乙基-7-羟基-2,4,7,7a-四氢氧杂环丙烯基(tetrahydroxireno)[2,3-g]异喹啉-3(1aH)-酮
0℃下,把1.17克(6.8毫摩尔)间氯过苯甲酸加入到1克(5.2毫摩尔)制剂J中所述产物在100毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。室温下搅拌1小时后,把溶液用100毫升乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗。用硫酸镁干燥并蒸发除去溶剂后,得到预期产物。制剂M:5-乙基-5-羟基-2,5,6,9-四氢-1H-环庚[c]吡啶-1-酮
按照制剂J中所述的方法,以烯丙基溴化镁代替步骤3中的乙烯基溴化镁,得到预期产物。制剂N:5-乙基-5-羟基-5,6,8,9-四氢-1H-环庚[c]-吡啶-1,7(2H)-二酮
步骤1:(2-氟-4-碘-3-吡啶基)甲醇
把0.72克(19.2毫摩尔)硼氢化钠加入到4克(16毫摩尔)2-氟-4-碘-3-吡啶甲醛(J.O.C.,1993,58.pp.7832中有介绍)在100毫升四氢呋喃中形成的溶液中。室温下把混合物搅拌4小时然后水解。用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相经干燥并浓缩,得到预期产物。
步骤2:2-氟-4-碘-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]吡啶
连续把2.1克(16.8毫摩尔)氯甲氧基-2-甲氧基乙烷在10毫升二氯甲烷中形成的溶液和2.2克(16.8毫摩尔)乙基二异丙胺与180毫克(1.4毫摩尔)4-二甲氨基吡啶在10毫升二氯甲烷中形成的溶液加入到3.5克(14毫摩尔)前面步骤所述化合物在20毫升二氯甲烷中形成的溶液中。把混合物搅拌18小时然后水解。用二氯甲烷萃取混合物,有机相用饱和氯化钠水溶液洗直到呈中性,经干燥并浓缩,得到预期产物。
步骤3:1-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-1-丙醇
按照制剂G步骤2中所述方法,以前面步骤所述化合物作为起始物料,以丙醛作亲电试剂,得到预期产物。
步骤4:1-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-1-丙酮
按照制剂E步骤1中所述方法,以前面步骤所述化合物作为起始物料,得到预期产物。步骤5:3-{2-氟-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4-吡啶基}-3-羟基戊酸甲酯
保持回流,把3克(10.2毫摩尔)前面步骤所述化合物和5.1克(33毫摩尔)溴乙酸甲酯在40毫升THF中形成的溶液滴加到2.16克(33毫摩尔)预先用6M盐酸活化处理的锌在5毫升THF中形成的悬浮液中。滴加完后,把混合物在回流下搅拌1小时,然后冷却并用饱和氯化铵水溶液水解。用乙醚萃取后,有机相经干燥,浓缩并通过硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/丙酮,95/5)提纯,得到预期产物。
步骤6:3-[2-氟-3-(羟甲基)-4-吡啶基]-3-羟基戊酸甲酯
室温下,把3.5克(10.1毫摩尔)前面步骤中制备的化合物在20毫升THF和20毫升2N HCl中形成的溶液搅拌3小时。倒出反应混合物,水相用乙酸乙酯萃取,合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗,直到呈中性,用硫酸镁干燥,通过蒸发除去溶剂,得到预期产物。
步骤7:3-(2-氟-3-甲酰基-4-吡啶基)-3-羟基戊酸甲酯
把1.2克(13.9毫摩尔)二氧化锰加入到3克(11.6毫摩尔)前面步骤所述化合物在50毫升二氯甲烷中形成的溶液中。室温下搅拌2小时后,用Celite过滤反应混合物,把滤液浓缩,得到预期产物。
步骤8:3-[4-(1-乙基-1-羟基-3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氟-3-吡啶基]-2-丙烯酸甲酯
按照制剂G步骤6中所述的方法,以前面步骤中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。
步骤9:3-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-4-吡啶基]-3-羟基戊酸甲酯
按照制剂G步骤7中所述方法,以前面步骤所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。
步骤10:3-[2-氟-3-(3-甲氧基-3-氧丙基)-2-氧-1,2-二氢-4-吡啶基]-3-三甲基甲硅烷氧基戊酸甲酯
0℃下,把2.7毫升(15毫摩尔)三氯甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯在5毫升二氯甲烷中形成的溶液滴加到3.1克(10毫摩尔)前面步骤中制备的化合物和3克(30毫摩尔)三乙胺在20毫升二氯甲烷中形成的溶液中。0℃下把反应混合物搅拌2小时,然后用20毫升水水解。倒出有机相并用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂,得到预期产物。
步骤11:5-乙基-1-氟-7-氧-5-三甲基硅烷基氧-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-8-羧酸甲酯
按照制剂G步骤9中所述的方法,以前面步骤中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。
步骤12:5-乙基-5-羟基-5,6,8,9-四氢-1H-环庚[c]吡啶-1,7(2H)-二酮
回流下,把1.7克(5毫摩尔)前面步骤制备的化合物在20毫升氢氧化钾标准溶液中形成的悬浮液加热2小时。把反应混合物冷却到室温,通过加入40毫升6N的盐酸溶液使其呈酸性,在室温下搅拌30分钟,然后在80℃下搅拌1小时。冷却后,用二氯甲烷萃取混合物。有机相用硫酸镁干燥并浓缩,得到预期产物。制剂O:5-乙基-5-羟基-2,5,6,8-四氢-1,7-异喹啉二酮
-78℃下,把2毫升(16.7毫摩尔)三氟化硼-二乙醚复合物加入到1克(4.8毫摩尔)制剂L中所述产物在100毫升二氧杂环己烷中形成的溶液中。回复室温后,搅拌混合物20小时,然后倒入乙酸乙酯/水的混合物中。有机相用硫酸镁干燥。通过蒸发除去溶剂,得到预期产物。实施例1:9-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]-喹啉-7,10(8H)-二酮步骤a:2-[(2-溴-3-喹啉基)甲基]-7-羟基-6,7-二氢-1H-环戊[c]吡啶-1,5(2H)-二酮
0℃搅拌下,把0.6毫摩尔(18毫克)80%的NaH在矿物油中的分散液分小部分地加入到0.6毫摩尔(100毫克)制剂A中所述化合物在20毫升DME/DMF混合物(16/4(v/v))中形成的溶液中。把混合物在0℃下搅拌10分钟,然后在此温度下,加入2.4毫摩尔(210毫克)的LiBr。回复室温后,把反应混合物搅拌1/4小时,然后加入0.66毫摩尔(200毫克)2-溴-3-溴甲基喹啉。然后把反应混合物在80℃下加热20小时,回复室温后,随后倒入过量很多的水。滤掉形成的沉淀并用乙醚洗,得到预期产物。步骤b:9-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-7,10(8H)-二酮
在惰气中,连续地把0.98毫摩尔(380毫克)前面步骤所述的化合物、3.2毫摩尔(319毫克)乙酸钾、1.57毫摩尔(505毫克)溴化四丁铵和17毫摩尔(38毫克)乙酸钯混合到45毫升乙腈中。然后把混合物回流4小时,随后趁热过滤。残留物用热二氯甲烷和甲醇溶液洗。然后把滤液浓缩并用硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇98/2)提纯,得到预期产物。
质谱:LS-MS:m/z:305(MH+);287(MH+-H2O)实施例2:7-乙基-7,8-二羟基-7,8,9,12-四氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮
按照实施例1中所述方法,用制剂B中所述化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例3:7-乙基-7,8-二羟基-7,12-二氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮
按照实施例1中所述方法,用制剂C中所述化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例4:7-乙基-7-羟基-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,9,10(12H)-三酮
按照实施例1中所述方法,用制剂D中所述化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例5:7-乙基-7-羟基-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,10(8H,12H)-二酮
按照实施例1中所述方法,用制剂E中所述化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例6a:7-乙基-7-羟基-8-[2-(1,3-二氧戊环)基]-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮
按照实施例1中所述方法,用制剂F中所述化合物作为起始物料,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=377实施例6b:7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
80℃下,把1克(2.66毫摩尔)实施例6a中制备的化合物在10毫升三氟乙酸和1毫升水中形成的溶液加热2小时。把混合物真空浓缩,残留物倒入20毫升水中,滤掉沉淀,干燥并溶于10毫升热乙醇中。通过过滤并干燥不溶产物,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=333
用相同方法得到了实施例9,10,11,12,13,14和15的化合物。实施例7:7-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,11(7H,9H)-二酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂G中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=347实施例8:7-乙基-7-羟基-9-甲氧基-7,8,9,12-四氢-10H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-10-酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂H中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=349实施例9:3-氯-7-乙基-7-羟基-2-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-7-氯-6-甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=381实施例10:2,3-二甲基-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=361实施例11:7-乙基-7-羟基-2,3-亚甲基二氧-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6,7-亚甲基二氧-喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=377实施例12:2,3-二氟-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二氟喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=369实施例13:2-氯-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6-氯喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=367实施例14:7-乙基-7-羟基-2-甲氧基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6-甲氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=363实施例15:2-氯-7-乙基-7-羟基-3-甲基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例6(6a+6b)中所述的方法,用制剂F中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6-氯-7-甲基喹啉代替2-溴-3-溴甲基喹啉,得到预期产物。实施例16:(7S)-7-乙基-7-羟基-9,12-二氢-7H-环戊[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,10-二酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂Ⅰ中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例17:7-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-11(7H)-酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂J中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例18:7-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,9,11(7H)-三酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂K中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例19:2-乙基-2-羟基-1a,10,13,13a-四氢[1]苯并氧杂环丙烯基[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-12(2H)-酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂L中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例20:7-乙基-7-羟基-7,8,10,13-四氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,11-二酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂O中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例21:7-乙基-7-羟基-7,8,11,14-四氢-12H-环庚[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-12-酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂M中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例22:7-乙基-7-羟基-11,14-二氢-7H-环庚[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-9,12(8H,10H)-二酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂N中所述的化合物作为起始物料,得到预期产物。实施例23:2,3-二氟-7-乙基-7-羟基-10,13-二氢苯并[6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-8,11(7H,9H)-二酮
按照实施例1中所述的方法,用制剂G中所述的化合物作为起始物料,并以2-溴-3-溴甲基-6,7-二氟喹啉代替2-溴-3-溴乙基喹啉,得到预期产物。
质谱:(MH+)m/z=383
药理学研究
实施例A:体外活性
体外用鼠型白血病L1210。用RPMI1640完全培养基培养细胞,培养基中含有10%的胎牛血清、2mM的谷氨酰胺、50U/毫升的青霉素、50微克/毫升的链霉素和10mM的Hepes,pH值为7.4。把细胞散布在微量板中并置于细胞毒化合物中8次(4 doubling times),即48小时(L1210)。然后用比色测定即微量培养物四唑鎓分析(J.Carmichael等,《癌症研究》第47卷,936-942页,1987年)测量活细胞的数量。结果以IC50表示,IC50为抑制50%处理细胞增殖的细胞毒浓度。
本发明的化合物为强细胞毒剂,IC50值大大低于10-6M。
实施例B:药物组合物
制备1000片含有10毫克剂量的片剂的配方:
实施例5的化合物.........................10克
羟丙基纤维素.............................2克
小麦淀粉................................10克
乳糖...................................100克
硬脂酸镁.................................3克
滑石.....................................3克