NO318464B1 - Nye kamptotekinanaloge forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye kamptotekinanaloge forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO318464B1
NO318464B1 NO20005807A NO20005807A NO318464B1 NO 318464 B1 NO318464 B1 NO 318464B1 NO 20005807 A NO20005807 A NO 20005807A NO 20005807 A NO20005807 A NO 20005807A NO 318464 B1 NO318464 B1 NO 318464B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compounds
alkyl
groups
Prior art date
Application number
NO20005807A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20005807D0 (no
NO20005807L (no
Inventor
Ghanem Atassi
Gilbert Lavielle
Patrick Hautefaye
Alain Pierre
John Hickman
Bernard Cimetiere
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20005807D0 publication Critical patent/NO20005807D0/no
Publication of NO20005807L publication Critical patent/NO20005807L/no
Publication of NO318464B1 publication Critical patent/NO318464B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye kamptotekinanaloge forbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem.
Kamptotekin, et alkaloid isolert fra Camptotheca accumina-ta, er et antikreftmiddel som har et bredt aktivitets-spekter. Dets uløselige natur har i lang tid styrt forskning mot de uløselige salter av forbindelsen, hvis toksisitet har vist seg å være et stort handikap. Flere andre studier har blitt utført i den hensikt å oppnå struk-turelle analoger og for å overvinne mangelen på løslighet i det naturlige molekyl (J. Med. Chem., 1991, 34, 98; Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 3183). De utførte modifikasjoner vedrører prinsipielt A- og B-ringene. Konklusjonene fra de forskjellige studier viser også viktigheten av E-ringen og mer spesielt av laktonfunksjonen. Faktisk synes den sist-nevnte, i likevekt med den åpne hydroksy-syreform, å være den mest aktive form som har reduserte uønskede effekter (Cancer Res., 1989, 49, 1465 ; ibid, 1989, 49, 5077). Forsøk på å modifisere denne ring har blitt utført, spesielt har det cycliske oksygenatom blitt erstattet med et nitrogen- eller svovelatom, men i hvert tilfelle er det et tap av farmakologisk aktivitet, som slik bekrefter viktigheten av laktonet (J. Med. Chem., 1989, 32, 715).
Den foreliggende oppfinnelse vedrører strukturelt analoge kamptotekinforbindelser, hvor E-ringen har blitt modifi-sert. De er karakterisert ved erstattningen av laktonfunksjonen i denne ringen med en cyklisk ketonfunksjon, der det cykliske oksygen har blitt erstattet av et karbonatom. De således oppnådde forbindelser har en ny struktur og har overraskende en signifikant cytotoksisk karakter. Det vil derfor være mulig å anvende dem i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i behandlingen av kreftsykdommer.
Oppfinnelsen vedrører forbindelsene med formel (I) :
hvori:
• n er 0, 1 eller 2,
• Rif R2/ R3# R4 og R5 velges hver uavhengig av de andre fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en (C3-C11)cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, eller gruppen (CH2)p-NRaRb/ hvori p er et heltall fra 0 til 6, og Ra og Rb danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolyl-, piperidinyl- eller piperazinylgruppe, det er mulig for hver av disse cyklisk grupper å eventuelt være substituert med en alkylgruppe, eller to nærliggende grupper R2, R3, R4 og R5 danner sammen med karbonatomene som bærer dem en gruppe -0-(CH2)t-0, t er et heltall fra 1 til og med 3, • R60/ R-ronf Reo og R90 hver uavhengig av de andre representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, • R6i, R7111, Rai og R91 hver uavhengig av de andre representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, eller, tatt i par på nærliggende karbonatomer, sammen danner en oksirangruppe, eller to geminale grupper {R60 og R6i) og/eller (R7011 og R7in) og/eller (R80 og R8i) og/eller (R90 og R9i) sammen danner en oksogruppe eller en gruppe -0-(CH2) ti-0, ti er et heltall fra 1 til og med 3,
med det forbehold at R6o/ Rei, R-zon/ R711W Rbo, Rsi/ R90 og R91 ikke alle representerer et hydrogenatom,
deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
det er forstått at :
- begrepet "alkyl" betegner en lineær eller forgrenet kjede som har fra 1 til 6 karbonatomer, - begrepet "alkoksy" betegner et lineært eller forgrenet alkyl-oksyradikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer.
Et fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Reo representerer en hydroksygruppe og Rei representerer en alkylgruppe (for eksempel etyl).
Et annet fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Rso og Rsi sammen danner en oksogruppe, eller R90 og R91 sammen danner en oksogruppe, eller Reo med Rbi og R90 med R91 danner to oksogrupper.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori Ri representerer et hydrogenatom.
Andre foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori Rz/ R3f R4 og R5 velges fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe og en alkoksygruppe, eller to av disse grupper, når de er bundet til to nærliggende karbonatomer, sammen danner en metylendioksy- eller etylendioksygruppe (fortrinnsvis metylendioksy).
Blant disse forbindelser, gis preferanse til de hvori hver av R2 og R5 representerer et hydrogenatom.
Et spesielt fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori hver av Ri, R2 og R5 representerer et hydrogenatom, R3 og R4 velges fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe og en alkoksygruppe, eller sammen danner en metylendioksygruppe, Reo, R701W Rbo og R90 hver uavhengig av de andre representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, og R6i/ R-?in/ Rsi og R91 hver uavhengig av de andre representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller, tatt i par på nærliggende karbonatomer, sammen danner en oksirangruppe, eller to geminale grupper (R60 og R6i) og/eller (R7011 og R7in) og/eller (Rbo og Rgi) og/eller (R9o og R91) sammen danner en oksogruppe.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II):
hvori n, R60, R6i, R7011, R7111, Rso# Rsi, R90 og R91 er som definert for formel (I), hvilken kondenseres, i et basisk medium, med en forbindelse med formel (III):
hvori Ri, R2, R3, R4 og R5 er som definert for formel (I), og Hal og Hal' hver uavhengig av den andre representerer et halogenatom,
eller, i henhold til betingelsene for en Mitsunobu-reak-sjon, med en forbindelse med formel (III'):
hvori Ri, R2, R3, R4, R5 og Hal er som definert tidligere, for å gi en forbindelse med formel (IV):
hvori Ri, R2, R3, R4, R5, n, R60, R6i, R70n, Rvm, Rso/ Rsi/ R90, R91 og Hal er som definert tidligere,
forbindelsen (IV) underkastes en intramolekylær cykli-seringsreaksjon av «Heck»-typen katalysert av en palladiumforbindelse, for å gi en forbindelse med formel (I),
det er forstått, i den hensikt å forenkle fremgangsmåten over, at de reaktive grupper foreliggende i R60/ R6i/ R701W R7in/ Rso/ Rei/ R90 og R91 kan bli beskyttet av konvensjonelle beskyttelsesgrupper og avbeskyttes ved det passende tidspunkt, at hydroksygruppene foreliggende i de samme stillinger kan bli oksidert ved konvensjonelle kjemiske metoder til oksogrupper, og, omvendt, oksogruppene foreliggende i de samme stillinger kan bli redusert av konvensjonelle reduksjonsmidler ved ethvert passende tidspunkt i syntesen,
forbindelsene med formel (I):
- kan renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres, hvor passende, til sine stereoisomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Substratene med formlene (II) og (III) er kommersielle produkter eller fremsilles i henhold til kjente prosedyrer eller ved å anvende konvensjonelle reaksjoner i organisk kjemi. Eksempelvis kan det nevnes fremgangsmåtene beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 1992, 37, 10971.
Spesielt er det mulig å fremstille et substrat med formel
(II'):
hvori n, R6o, Reir R70n, R7in, Rso, Rbi, R90 og R91 er som definert for formel (I) og <*> indikerer at karbonatomet som bærer gruppene R60 og Rei har en fast konfigurasjon (R) eller (S), for å oppnå, i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet tidligere, en forbindelse med formel (I'): ;hvori Ri, R2, R3, R4, R5/ n, R60, R6i, R7011/ R7111/ Rao# Rsi, R90 og R91 er som definert for formel (I) og <*> indikerer at konfigurasjonen til karbonatomet er fast.
Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, etc.
Den nyttige dosering varierer i henhold til pasientens alder og vekt, forstyrrelsens natur og alvorlighetsgrad og administrasjonsruten, som kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Enhetsdosen strekker seg generelt fra 0,1 til 500 mg for en behandling i fra 1 til 3 administrasjoner per 24 timer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begren-ser den på ingen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene og fremstillingene ble bestemt i henhold til de vanlige spek-trofotometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrome-tri, etc.).
FREMSTILLING A: 7-hydxoksy-6,7-dihydro-lH-cYklopenta-[c]pyridin-1,5 (2H)-dion
Trinn 1: 4-( 1- etoksyvinyl)- 2- fluor- 3- pyridinkarbalde-hyd
Det blandes i rekkefølge 8 g (31,9 mmol) 2-fluor-4-jod-3-pyridinkarbaldehyd (beskrevet i J.O.C, 1993, 5_8, s. 7832), 12,7 g (35,96 mmol) 1-etoksyvinyltributyltinn og 740 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (2% molar) i 280 ml dioksan. Reaksjonsblandingen varmes ved refluks inntil start-materialet har forsvunnet fullstendig. Etter retur til romtemperatur tilsettes en løsning av kaliumfluorid til reaksjonsblandingen. Kraftig omrøring holdes i 10 minutter for å forårsake presipitasjon av tributyltinnfluoridet, som filtreres fra. Filtratet kastes i en natriumkloridløsning. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med diklormetan og deretter kombineres de organiske faser, tørkes over magnesiumsulfat, konsentreres og renses ved kromatografi over en silikakolonne, ved å anvende en diklormetan/cykloheksan-blanding (95/5) som eluent for å gi det forventede produkt.
Trinn 2 : 1 - hydroksy- S, 7- dihydro- lH- cyklopenta [ cjpyri-din- 1, 5 ( 2H) - dion
En blanding av 770 g (3,93 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 51 ml (102,1 mmol) 2 N saltsyre refukseres med luftkjøling i 2 timer, avkjøles og konsentreres deretter. Det resulterende residu vaskes i aceton, filtreres og omkrystalliseres deretter fra isopropanol for å gi det forventede produkt.
Smeltepunkt : 200°C (isopropanol)
FREMSTILLING B: 5-etyl-5,7-dihydroksy-2,5,6,7-tetra-hydro-lH-cyklopenta[c]-pyridin-l-on
Trinn 1: l- fluor- 7- hydroksy- 6, 7- dihydro- 5H- cyklopenta[ c] pyridin- 5- on
Den anvendte fremgangsmåte er identisk med den beskrevet i fremstilling A, trinn 1, ved å anvende en diklormetan/- metanolblanding som eluent i løpet av rensingen. Det resulterende residu omrøres ved romtemperatur i 3 timer i en løsning av 16 ml trifluoreddiksyre, 90 ml acetonitril og 35 ml vann. Reaksjonsblandingen nøytraliseres deretter med en vandig K2C03~løsning og ekstraheres 3 ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat, filtreres, konsentreres og renses ved kromatografi over en silikakolonne (eluent: diklormetan/metanol 99,5/- 0.5) for å erholde den forventede forbindelse.
Trinn 2: 5, 7- dihydroksy- 5- etyl- l- fluor- 6, 7- dihydro-lH- cyklopenta[ c] pyridin
Ved -30°C tilsettes dråpevis 1,6 ml (4,7 mmol) av en løsning med 3 M etylmagnesiumbromid i eter til en løsning av 350 mg (2,1 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 60 ml eter. Reaksjonsblandingen omrøres ved -30°C i 3 timer før den hydrolyseres med en mettet ammoniumkloridløsning. Den organiske fase dekanteres, den vandige fase ekstraheres 3 ganger med etylacetat og deretter tørkes de kombinerte organiske faser over magnesiumsulfat og filtreres, konsentreres og renses ved kromatografi over en silikakolonne (eluent : diklormetan/aceton, 95/5) for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING D: 5-etyl-5-metoksymetoksy-2H/5H-[2]pyridin-1,6,7-trion
En løsning av 2,35 g (21,2 mmol) selenoksid i 3 ml vann tilsettes til en løsning av 3 g (10,6 mmol) med forbindelsen fremstilt i trinn 3 i fremstilling F i 130 ml dioksan. Reaksjonsblandingen varmes ved 60°C i 4 8 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, filtratet konsentreres in vacuo og residuet tas opp i etylacetat. Det forventede produkt erholdes ved å filtrere fra presipitatet.
FREMSTILLING E: 5-etyl-5-hydroksy-5,6-dihydro-lH-cyklopenta[c]pyridin-l,7-(2H)-dion
Trinn 1: 5- etyl- l- fluor- 5- hydroksy- l, 2, 5, 6- tetra-hydro- 7H- cykl openta[ c] pyridin- 7- on
Til en løsning, omrørt ved 0°C, av 3 g (15,2 mmol) med forbindelsen beskrevet i trinn 2 i fremstilling B i en blanding av diklormetan/aceton (15/1 vol/vol), tilsettes i rekkefølge 3 g Celite, 4 Å molsiv, og så, i små fraksjoner, 3,6 g (16,7 mmol) pyridiniumklorkromat. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 20 timer og filtreres, det faste stoff vaskes 3 ganger med 50 ml av en diklormetan/- acetonblanding (50/50 vol/vol) hver gang og filtratet er konsentreres in vacuo. Det resulterende residu renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/aceton 85/15) for å gi det forventede produkt.
Trinn 2: 5- etyl- 5- hydroksy- 5, 6- dihydro- lH- cyklopenta [ c] pyridin- l, 7 ( 2H) - dion
En suspensjon med 3,5 g (17,7 mmol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 360 ml 1 N saltsyre varmes ved 80°C i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres in vacuo. Det faste residu omrøres i eter, og presipitatet filtreres fra og tørkes for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING F: 5-etyl-6-[2-(1,3-dioksolan)yl]-5-hydroksy-5,7-dihydro-lfl-cyklopenta[c]-pyridin-1 (2H) -on
Trinn 1: Metyl 2-( 2- fluor- 3- metyl- 4- pyridinyl)- 2-hydroksybutanoat
6,9 ml (11 mmol) 1,6 M butyllitium i heksan tilsettes dråpevis til en løsning, omrørt ved -78°C, av 2,6 g (11 mmol) med 2-fluor-4-jod-3-metylpyridin (beskrevet i J.O.C., 1993, 58, s. 7832) i 100 ml THF. Reaksjonsblandingen omrø-
res deretter i 10 minutter ved -78°C før tilsettingen av en løsning med 1,5 g (12,9 mmol) metyl 2-okso-butyrat i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 10 minutter ved
-78°C, og deretter hydrolyseres den med en blanding av
vann/THF. Den vandige fase dekanteres og ekstraheres deretter 3 ganger med 50 ml metylacetat hver gang. De kombinerte organiske faser tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/aceton 95/5) for å
gi det forventede produkt.
Trinn 2: Metyl 2-( 2- fluor- 3- metyl- 4- pyridinyl)- 2-metoksymetoksylbutanoat
260 mg (8,8 mmol) av en 80% suspensjon med natriumhydrid i mineralolje tilsettes i små fraksjoner til en løsning, om-rørt ved 0°C, av 2 g (8,8 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 60 ml THF. Med en gang tilsettingen er fullstendig, omrøres blandingen ved romtemperatur inntil gassutviklingen har avtatt. En løsning med 0,94 g (11,6 mmol) klormetylmetyleter i 10 ml THF tilsettes deretter dråpevis og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, hydrolyseres med 2 N saltsyre og dekanteres. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan, og de kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det forventede produkt erholdes ved kromatografi av residuet over silika (eluent: diklormetan/aceton 95/5).
Trinn 3: 5- etyl- l~ fluor- 5-( metoksyrnetoksy)- 5, 7-dihydro- 6H~ cyklopenta[ c]- pyridin- 6- on 55 ml (88,5 mmol) av en 1,6 M butyllitiumløsning i heksan tilsettes til en løsning, omrørt ved 0°C, av 9 g (88,5 mmol) diisopropylamin i 160 ml THF. Blandingen omrøres i en 1/2 time ved 0°C før den dråpevise tilsetting, ved denne temperatur, av 15,8 g (88,5 mmol) heksametylfosforamid. Blandingen omrøres igjen ved 0°C i en 1/2 time før den dråpevis tilsetting av en løsning med 5,3 g (19,5 mmol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 40 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur før den hydrolyseres med vann. Den vandige fase ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med en 2 N salt-syreløsning og deretter med en mettet natriumkloridløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det resulterende residu renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/aceton 95/5) for å gi det forventede produkt.
Trinn 4: 5- etyl- 5- hydroksy- 5, 7- dihydro- lH- cyklopenta [ c] pyridin~ l, 6 ( 2H) - dion
En suspensjon av 1 g (4,18 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 40 ml 3 N saltsyre refukseres i 1 time. Blandingen konsentreres, det resulterende residu tas opp i eter og dekanteres og, etter tilsettingen av acetonitril, filtreres det resulterende faste stoff fra og vaskes med eter for å gi det forventede produkt.
Trinn 5: 5- etyl- 6-[ 2-( 1, 3- dioksolan) yl]- 5- hydroksy-5, 7- dihydro- lH- cyklopenta[ c]- pyridin- 1( 2H)- on
En suspensjon av 2,5 g {13 mmol) med forbindelsen fremstilt i det foregående trinn, 15 ml etylenglykol og 40 mg para-toluensulfonsyre i 40 ml toluen refukseres i 4 timer. Blandingen konsentreres in vacuo, det svarte residu tas opp i etylacetat, og det resulterende hvite presipitat filtreres fra for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING G: 5-etyl-5-hydroksy-7,8-dihydxo-l,6(2ff,
SB) -isokinolindion
Trinn 1: 3-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2- fluor- 4- jodpyridin
I en trehalset kolbe utstyrt med et Dean Stark-apparat, varmes en blanding av 5,1 g (20,3 mmol) 2-fluor-4-jod-3-pyridinkarbaldehyd, 1,4 g (22,3 mmol) etan-1,2-diol, og 50 mg para-toluensulfonsyre i 100 ml toluen ved refluks. Når den teoretiske mengde vann har blitt samlet, avkjøles reaksjonsblandingen til romtemperatur, vaskes med en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Det forventede produkt erholdes ved konsentrering.
Trinn 2: Metyl 2-[ 3-( 1, 3- dioksolan- 2- yl)- 2- fluor- 4-pyridinyl]- 2- hydroksybutanoat
6,9 ml (11 mmol) 1,6 M butyllitium i heksan tilsettes dråpevis til en løsning, omrørt ved -78°C under en argon-atmosfære, av 3,1 g (11 mmol) 3-(1,3-dioksolan-2-yl)-2-fluor-4-jodpyridin i 100 ml THF. Reaksjonsblandingen omrø-res deretter i 10 minutter ved -78"C før den dråpevis tilsetting av en løsning med 1,5 g (13 mmol) metyl 2-okso-butyrat i 20 ml THF. Blandingen omrøres i 3 timer ved - 78°C, hydrolyseres med en blanding av vann/THF og dekanteres. Den vandige fase ekstraheres 3 ganger med 50 ml etylacetat hver gang, og de kombinerte organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres deretter. Det forventede produkt erholdes ved rensing av residuet ved kromatografi over silika (eluent : diklormetan/aceton 95/5).
Tr i nn.,. 3:. Metyl 2-( benzyloksy)- 2-[ 3-( 1, 3- dioksolan- 2-yl)- 2- fluor- 4- pyridinyl]- butanoat
En løsning av 14,8 g (51,8 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 100 ml DMF tilsettes dråpevis til en suspensjon, omrørt ved 0°C, av 2 g (67,4 mmol) 80% natriumhydrid i 100 ml DMF. Med en gang tilsettingen er fullstendig, omrøres blandingen i en ^ time før tilsettingen, ved denne temperatur, i rekkefølge, av 0,15 g tetrabutylammoniumjodid og deretter 9,8 g (57,1 mmol) ben-zylbromid løst i 50 ml DMF. Blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C, kastes i iskaldt vann og ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat og konsentreres. Det forventede produkt erholdes ved rensing av residuet over silikagel (eluent : diklormetan/aceton 95/5).
Trinn 4: Metyl 2- ( benzyloksy) - 2-[ 3- ( dimetoksymetyl) -
2- fluor- 4- pyridinyl]- butanoat
En løsning med 3,4 g (9 mmol) av esteren beskrevet i det foregående trinn og 0,1 g para-toluensulfonsyre i 250 ml metanol omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Løsningsmid-let konsentreres. Råresiduet tas opp i etylacetat, og den organiske fase nøytraliseres med en mettet natriumhydro-genkarbonatløsning, vaskes med vann og tørkes over mag-nesiumsulf at . Det forventede produkt erholdes ved konsentrering.
Trinn 5: Metyl 2-( benzyloksy)- 2-( 2- fluor- 3- formyl- 4-pyridinyl) butanoat
En løsning av 20,3 g (0,178 mmol) trifluoreddiksyre i 20 ml vann tilsettes til en løsning av 3,3 g (8,75 mmol) med esteren beskrevet i det foregående trinn i 60 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur og dekanteres. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan, og de kombinerte organiske faser vaskes med en natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter med saltvann, og tørkes over magnesiumsulfat. Det forventede produkt erholdes ved konsentrering.
Trinn 6: Metyl 3-{ 4-[ 1- ( benzyloksy) - 1- ( metoksykar-bonyl) propyl] - 2- fluor- 3- pyridinyl} - 2- akryla t
En blanding av 21 g (63,3 mmol) med produktet beskrevet i det foregående trinn og 22,3 g (63,3 mmol) karboksymetylen-trifenylfosforan i 1 liter toluen varmes ved refluks i 2 timer 30 minutter. Etter retur til romtemperatur, fjernes løsningsmidlet ved inndampning, residuet krystalliseres fra eter, krystallene filtreres fra og filtratet konsentreres in vacuo. Residuet renses ved kromatografi over silikagel (eluent : diklormetan/aceton, fra 100/0 til 96/4) for å gi det forventede produkt.
Trinn 7: Metyl 2- ( benzyloksy) - 2-{ 2- fluor- 3-[ 2- ( metok-sykarbonyl) etyl]- 4- pyridinylJbutanoat
2,5 g (10,5 mmol) koboltklorid tilsettes til en løsning, omrørt ved 0°C, av 16,3 g (42 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 900 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 10 minutter, og deretter tilsettes 3,2 g (84 mmol) natriumborhydrid i små fraksjoner. Blandingen konsentreres deretter in vacuo, residuet tas opp i etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres over Celite og konsentreres for å gi det forventede produkt.
Trinn 8: Metyl 2-( benzyloksy)- 2-[ 3-( 3- metoksy- 3-oksopropyl)- 2- okso- l, 2- dihydro- 4- pyridinyl]-butanoat
257 ml av en Normal saltsyreløsning tilsettes til en løsning av 5 g (12,83 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 80 ml dioksan. Reaksjonsblandingen reflukseres deretter i 1 time 30 minutter. Etter retur til romtemperatur, konsentreres blandingen in vacuo og residuet renses ved kromatografi over silikagel (eluent : diklormetan 97 / metanol 3) for å gi det forventede produkt.
Trinn 9: Metyl 5-( benzyloksy) - 5- etyl- 6- hydroksy- l-okso- 1f2,5, 8- tetrahydro- 7- isokinolinkarboksylat
200 ml av en løsning med 4,7 g (12,1 mmol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i THF tilsettes dråpevis
til en suspensjon, omrørt ved 0°C, av 0,8 g (26,7 mmol) 80% natriumhydrid i 50 ml THF. Blandingen omrøres deretter i 15 minutter ved 0°C, i 15 minutter ved romtemperatur og deretter i 1 time ved refluks før den hydrolyseres ved 0°C med
en Normal saltsyreløsning inntil pH er nøytral. Den vandige fase ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres for å gi det forventede produkt.
Trinn 10: 5- ( benzyloksy) - 5- etyl- 7, 8- dihydro- l , 6 ( 2H,-5H)- isokinolindion
En suspensjon av 16,1 g {45,3 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 60 ml av en Normal kalium-hydroksidløsning varmes ved refluks i 30 minutter. Reaksjonsblandingen nøytraliseres ved 0°C ved den dråpevis tilsetting av en 2 N saltsyreløsning og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase filtreres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det forventede produkt erholdes etter rensing ved kromatografi over silikagel (eluent: diklormetan/metanol fra 100/0 til 96/4).
Trinn 11: 5- etyl- 5- hydroksy- 7, 8- dihydro- l, 6( 2E, 5H)-isokinolindion
En løsning av 7,9 g (26,56 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 800 ml metanol omrøres ved atmos-færisk trykk og romtemperatur under en hydrogenatmosfære i nærvær av 0,8 g 10% palladium-på-karbon. Etter absorpsjon av den teoretiske mengde hydrogen (omtrent 3 timer 30 minutter), fjernes katalysatoren ved filtrering, filtratet konsentreres og det forventede produkt erholdes ved kry-stallisasjon av residuet fra eter.
FREMSTILLING H: 5-etyl-5-hydroksy-7-metoksy-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[c]pyridin-1-on
En suspensjon av 2,2 g (11,95 mmol) med forbindelsen beskrevet i trinn 2 i fremstilling B i 220 ml IN saltsyre varmes ved 80°C i 1 time 30 minutter. Reaksjonsblandingen konsentreres, og residuet renses ved kromatografi over silikagel (eluent: diklormetan / metanol 95/5) for å gi den forventede forbindelse.
FREMSTILLING I: <5S)-5-etyl-5-hydroksy-5,7-lH-cyklopenta [ c] pyridin-1,6- (2H) -dion
Trinn 1:, 3- ( 3- allyl- 2- fluor- 4- pyridinyl) - 3- pentanol
27 ml (43,3 mmol) 1,6 M butyllitium i heksan tilsettes, ved -75°C, til en løsning av 11,4 g (43,3 mmol) 3-allyl-2-fluor-4-jodpyridin (fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J.O.C., 1993, 58, s. 7832) i 250 ml THF. Etter 30 minutters omrøring ved -75°C, tilsettes en løsning av 4,6 ml 3-pentanon i 100 ml THF dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer ved -75°C. Etter retur til romtemperatur, hydrolyseres blandingen med 100 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi over silika (eluent: cykloheksan/etylacetat 8/2) for å gi det forventede produkt.
Trinn 2: 3~ allyl- 4- ( 1- etyl- l- propenyl) - 2- fluorpyridin
17,6 ml (126 mmol) trietylamin tilsettes til en løsning av 1,4 g (6,3 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 50 ml diklormetan. Temperaturen reduseres til 0°C og 2,3 ml (31,5 mmol) tionylklorid i 20 ml diklormetan tilsettes. Etter 5 minutters omrøring ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen i 70 ml vann og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fase tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi over silika (eluent: cykloheksan/etylacetat 9/1) for å gi det forventede produkt.
Trinn 3: 5- etyl- l- fluor- 7H- cyklopenta[ c] pyridin
En blanding med 1 g (4,87 mmol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og 200 mg (0,24 mmol) ruthenium(IV)-bis(tricykloheksylfosfin)benzylidendiklorid løses i 20 ml toluen. Løsningen omrøres ved romtemperatur i 15 timer og filtreres deretter. Filtratet konsentreres og renses ved kromatografi over silika (eluent: cykloheksan/etylacetat 8/2) for å gi det forventede produkt.
Trinn 4: ( 5S) - 5- etyl- l- fluor- 6, 7- dihydro- 5H- cyklopenta[ c] pyridin- 5, 6- diol
50 ml dsstillert vann, 9 g {27,3 mmol) kaliumferricyanid, 3,6 g (28 mmol) kaliumkarbonat, 10 mg (0,03 mmol) ka-liumosmatdihydrate og 0,85 g (8,9 mmol) metansulfonamid tilsettes i rekkefølge til en løsning av 80 mg (0,01 mmol)
(DHQD) 2~Pyr i 50 ml tert-butylalkohol Etter 3 minutters omrøring ved romtemperatur, avkjøles blandingen til 0°C og en løsning med 1,4 g (8,6 mmol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 5 ml tert-butylalkohol tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 dager ved 0°C. Blandingen ekstraheres med etylacetat, og de organiske faser tørkes, konsentreres og renses ved kromatografi over silika (eluent: cykloheksan/etylacetat 5/5) for å gi det forventede produkt.
Trinn 5: ( 5S) - 5- etyl- l- fluor- 5- hydroksy- 5, 7- dihydro-6H- cykl openta[ c] pyridin- 6- on
0,82 ml dimetylsulfoksid tilsettes, ved -78°C, til en blanding med 1,1 g {5,5 mmol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og 0,48 ml (5,5 mmol) oksalylklorid i 100 ml diklormetan. Etter 20 minutter ved -78°C, tilsettes 4 ml (28,4 mmol) trietylamin og blandingen omrøres i 15 minutter ved lav temperature og returneres til romtemperatur. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med 100 ml vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase vaskes med en vandig 1% saltsyreløsning og deretter med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Tørking og konsentrering gir det forventede produkt.
Trinn 6: ( 5S)- 5- etyl- 5- hydroksy- 5, 7- lH- cyklopenta[ c]-pyridin- 1, 6- ( 2H) - dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn 4 i fremstilling F ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn som startmateriale.
FREMSTILLING J: 5-etyl-5-hydroksy-5,8-dihydro-l-(2H) -
isokinolinon
Trinn 1: 1-( 3- allyl- 2- fluor- 4- pyridinyl)- 1- propanol
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn 1 i fremstilling I, ved å erstatte 3-pentanon med propanal.
Trinn 2: 1- ( 3- allyl- 2- fluor- 4- pyridinyl) - 1- propanon
0,5 g Celite, 0,2 g 4Å molsiv og 0,58 g {2,69 mmol) pyridiniumklorkromat tilsettes, ved 0°C, til en løsning av 0,5 g (2,56 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 25 ml diklormetan. Etter retur til romtemperatur, omrøres blandingen i 15 timer og filtreres deretter. Filtratet konsentreres og renses ved kromatografi over silika {eluent: diklormetan/aceton, 97/3) for å gi det forventede produkt.
Trinn 3: 3-( 3- allyl- 2- fluor- 4- pyridinyl)- l- penten- 3-ol
2,1 ml av en 1 M vinylmagnesiumbromidløsning i THF tilsettes ved 0°C til en løsning av 0,32 g {1,66 mmol) med forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 10 ml THF. Etter 45 minutters omrøring ved 0°C, hydrolyseres blandingen med en 1 M saltsyreløsning og ekstraheres med eter. De organiske faser vaskes med en vandig mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Residuet renses ved kromatografi over silikagel (eluent: diklormetan/aceton, 95/5) for å gi det forventede produkt.
Trinn 4: 5- etyl- l- fluor- 5, 8- dihydro- 5- isokinolinol
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn 3 i fremstilling I, ved å anvende forbindelsen beskrevet i det foregående trinn som startmateriale.
Trinn 5: 5- etyl- 5- hydroksy- 5, 8- dihydro- l-( 2H)- iso-kinolinon 5 g (45 mmol) kalium tert-butylat tilsettes til en løsning av 0,5 g (2,59 mmol) med produktet beskrevet i det foregående trinn i 25 ml tert-butanol. Etter 16 timers omrøring ved refluks, avkjøles reaksjonsblandingen og hydrolyseres med 50 ml vann og gjøres sur med en 2 M saltsyreløsning. Det resulterende presipitat filtreres fra og tørkes for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING L: 7-etyl-7-hydroksy-2,4,7,7a-tetrahy-droksireno[2,3-g]isokinolin-3( laH)-on
1,17 g (6,8 mmol) m-klorperbenzosyre tilsettes ved 0°C til en løsning av 1 g (5,2 mmol) med produktet beskrevet i fremstilling J i 100 ml dioksan. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, fortynnes løsningen med 100 ml etylacetat og vaskes med en vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning. Tørking over magnesiumsulfat og fjerning av løsningsmidlene ved inndampning gir det forventede produkt.
EKSEMPEL 1: 9-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]-indolizino [1,2-Jb] -kinolin-7,10 (8H) -dion
Trinn a: 2-[ ( 2- brom- 3- kinolinyl) metyl] - 7- hydroksy-6, 7- dihydro- lH- cyklopenta-[ c] pyridin- l , 5( 2H) - dion
0,6 mmol (18 mg) NaH som en 80% dispersjon i mineralolje tilsettes i små fraksjoner til en løsning, omrørt ved 0°C, av 0,6 mmol (100 mg) med forbindelsen beskrevet i fremstilling A i 20 ml av en DME/DMF-blanding (16/4 (vol/vol)). Blandingen omrøres ved 0°C i 10 minutter før tilsettingen,
ved denne temperatur, av 2,4 mmol (210 mg) LiBr. Etter retur til romtemperatur, omrøres reaksjonsblandingen i H time før tilsettingen av 0,66 mmol (200 mg) 2-brom-3-brom-metylkinolin. Reaksjonsblandingen varmes deretter ved 80°C i 20 timer og etter retur til romtemperatur helles den deretter i et stort overskudd vann. Presipitatet som dannes filtreres fra og vaskes med eter for å gi det forventede produkt.
Trinn b: 9- hydroksy- 9, 12- dihydro- 7H- cyklopenta [ 6, 7]-indolizino[ 1, 2- b] kinolin- 7, 10 ( 8H) - dion
Under en inert atmosfære blandes det i rekkefølge 0,98 mmol (380 mg) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn, 3,2 mmol (319 mg) kaliumacetat, 1,57 mmol (505 mg) tetra-butylammoniumbromid og 17 mmol (38 mg) palladiumacetat i 4 5 ml acetonitril. Blandingen reflukseres deretter i 4 timer og filtreres deretter mens den enda er varm. Residuet vaskes med en varm løsning av diklormetan og metanol. Filtratet konsentreres så og renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol 98/2) for å gi det forventede produkt.
Massespektrum : LC-MS : m/z : 305 (MH<+>) ; 287 (MH<+->H20)
EKSEMPEL 4: 7-etyl-7-hydroksy-7JI-cyklopenta[6,7]in-dolizino[1, 2- b]kinolin-8,9,10(12H)-trion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling D som startmateriale.
EKSEMPEL 5: 7-etyl-7-hydroksy-7ff-cyklopenta[6,7]in-dolizino [1,2-Jb] kinolin-9,10 (8H, 12H) -dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling E som startmateriale.
Elementanalyse:
EKSEMPEL 6a: 7-etyl-7-hydroksy-8-[2-(l,3-dioksolan)yl]-9,12-dihydro-7ff-c<y>klo<p>enta[6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-10-on
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale.
AfassespeJrtrum; (MH<+>) m/z = 377
EKSEMPEL 6b: 7-etyl-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]indolizino-[1,2-b]kinolin-8,10-dion
En løsning av 1 g (2,66 mmol) av forbindelsen fremstilt i eksempel 6a i 10 ml trifluoreddiksyre og 1 ml vann varmes ved 80°C i 2 timer. Blandingen konsentreres in vacuo, residuet kastes i 20 ml vann, og presipitatet filtreres fra, tørkes og tas opp i 10 ml varm alkohol. Det forventede produkt erholdes ved filtrering og tørking av det uløslige produkt.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 333
Forbindelsene i eksempel 9,10,11,12,13 og 14 ble erholdt på den samme måten.
EKSEMPEL 7: 7-etyl-7-hydroksy-10,13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino[1, 2- b]-kinolin-8,11(7ff, 9H)-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling G som startmateriale. Massespektrum : (MH<+>) m/z = 347
EKSEMPEL 8: 7-etyl-7-hydroksy-9-metoksy-7,8,9,12-tetra-hydro-lOff-cyklopenta-[6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-10-on
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling H som startmateriale.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 349
EKSEMPEL 9: 3-klor-7-etyl-7-hydroksy-2-metyl-9,12-dihydro-7H-eyklopenta-[6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-8,10-on
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (6a + 6b), ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale, og ved å erstatte 2-brom-3-brommetylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-7-klor-6-metylkinolin.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 381
EKSEMPEL 10: 2,3-dimetyl-7-etyl-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-8,10-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (6a + 6b), ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale, og ved å erstatte 2-brom-3-brommetylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-6,7-dimetylkinolin.
Massespektrum : (MH<+>) m/z = 361
EKSEMPEL 11: 7-etyl-7-hydroksy-2,3-metylendioksy-9,12-dihydro-7lf-cyklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-8,10-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (6a + 6b), ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale, og ved å erstatte 2-brom-3-brommetylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-6,7-metylendioksy-kinolin.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 377
EKSEMPEL 12: 2,3-difluor-7-etyl-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]-indolizino[1, 2- b]kinolin-8,10-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (6a + 6b), ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale, og ved å erstatte 2-brom-3-brommetylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-6,7-difluorkinolin.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 369
EKSEMPEL 13: 2-klor-7-etyl-7-hydroksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]-indolizino[1, 2- b]kinolin-8,10-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (6a + 6b), ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale, og ved å erstatte 2-brom-3-brommetylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-6-klorkinolin.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 367
EKSEMPEL 14: 7-etyl-7-hydroksy-2-metoksy-9,12-dihydro-7H-cyklopenta[6,7]-indolizino[1, 2- b]kinolin-8,10-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 (6a + 6b), ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling F som startmateriale og ved å erstatte 2-brom-3-brommetylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-6-metoksykinolin.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 363
EKSEMPEL 19: 2-etyl-2-hydxoksy-la,10,13,13a-tetrahydro-[l]benzoksireno-[3',4':6,7]indolizino[1,2-b] kinolin-12 { 23) -on
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling L som startmateriale.
EKSEMPEL 23: 2,3-difluor-7-etyl-7-hydroksy-10,13-dihydrobenzo[6,7]indolizino-[1,2-b]kinolin-8,11(7ff, 9fl)-dion
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å anvende forbindelsen beskrevet i fremstilling G som startmateriale, og ved å erstatte 2-brom-3-brometylkinolin med 2-brom-3-brommetyl-6,7-difluorkinolin.
Massespektrum: (MH<+>) m/z = 383
FARMAKOLOGISK STUDIE
EKSEMPEL A : In vitro aktivitet
Den murine levkemi L1210 ble anvendt in vitro. Cellene dyr-kes i fullstendig RPMI 1640 dyrkningsmedium inneholdende 10% føtalt kalveserum, 2 mM glutamin, 50 U/ml penicillin, 50 ug/ml streptomycin og 10 mM Hepes, pH : 7,4. Cellene fordeles på mikroplater og eksponeres for de cytotoksiske forbindelser i 4 doblende ganger, det vil si 48 timer (L1210). Antall levedyktige celler kvantifiseres deretter ved en kolorimetrisk test, Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942, (1987)). Resultatene uttrykkes som IC50, som er den cytotoksiske konsentrasjon som inhiberer proliferasjon til de behandlede celler med 50 %.
Forbindelsene av oppfinnelsen synes å være potente cytotoksiske midler, IC5o-verdiene er markert lavere enn 10~<6> M.
EKSEMPEL B : Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter inneholdende en dose på 10 mg :

Claims (16)

1. Forbindelser med formel (I): hvori: • n er 0, 1 eller 2, • Rir &2f R3, Ri og R5 velges hver uavhengig av de andre fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en (C3-Cii)cykloalkylgruppe, en alkoksygruppe, eller gruppen (CH2)p-NRaRbr hvori p er et heltall fra 0 til 6, og Ra og Rb danner sammen med nitrogenatomet som bærer dem en pyrrolyl-, piperidinyl- eller piperazinylgruppe, det er mulig for hver av disse cyklisk grupper å eventuelt være substituert med en alkylgruppe, eller to nærliggende grupper R2, R3, R4 og R5 danner sammen med karbonatomene som bærer dem en gruppe -0-(CfoJt-0, t er et heltall fra 1 til og med 3, R6o, R70n, Rso og R90 hver uavhengig av de andre repre senterer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, Rei, R711W Rsi og R91 hver uavhengig av de andre represen terer et hydrogenatom, en alkylgruppe, eller, tatt i par på nærliggende karbonatomer, sammen danner en oksirangruppe, eller to geminale grupper (Reo og Rei) og/eller (R7on og R7in) og/eller (R80 og R8i) og/eller (R90 og R91) sammen danner en oksogruppe eller en gruppe -0-(CH2) ti-0, ti er et heltall fra 1 til og med 3, med det forbehold at R6o, Rei, R7011, R7in, Rso, Rai, R90 og R91 ikke alle representerer et hydrogenatom, deres enantiomerer, diastereoisomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, det er forstått at : - begrepet "alkyl" betegner en lineær eller forgrenet kjede som har fra 1 til 6 karbonatomer, - begrepet "alkoksy" betegner et lineært eller forgrenet alkyl-oksyradikal inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 0, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 1, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
4. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er 2, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R6o representerer en hydroksygruppe og Rei representerer en alkylgruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Rbo og R8i sammen danner en oksogruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Rgo og Rai sammen danner en oksogruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R8o med R8i og R90 med R91 danner to oksogrupper, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori Ri representerer et hydrogenatom, deres enantiomerer, dia-steroisomers og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
10. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, hvori R2, R3, R4 og R5 velges fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe og en alkoksygruppe, eller to av disse grupper, når de er bundet til to nærliggende karbonatomer, sammen danner en metylendioksy- eller etylendioksygruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
11. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1 hvori hver av Ri, R2 og Rs representerer et hydrogenatom, R3 og R4 velges fra et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe og en alkoksygruppe, eller sammen danner en metylendioksygruppe, Reo, R7011, Rso og Rgo hver uavhengig av de andre representerer et hydrogenatom, en hydroksygruppe eller en alkoksygruppe, og Rei, R7111/ Rsi og R91 hver uavhengig av de andre representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, eller, tatt i par på nærliggende karbonatomer, sammen danner en oksirangruppe, eller to geminale grupper (Reo og Rei) og/eller (R7011 og R7111) og/eller (Rso og Rei) og/eller (R90 og R91) sammen danner en oksogruppe, deres enantiomerer, diastereoisomerer og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
12. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, som er: - 3-klor-7-etyl-7-hydroksy-2-metyl-9,12-dihydro-7tf-cyklopenta[6,7]-indolizino[1,2-b]kinolin-8,10-on eller - 2,3-difluor-7-etyl-7-hydroksy-9,12-dihydro-7tf-cyklopenta[6,7]indolizino[1,2-b]kinolin-8,10-dion.
13. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som startmateriale en forbindelse med formel (II): hvori n, R6o/ Rei, Rion, R711W Rso/ Rai, Rgo og R91 er som definert for formel (I), hvilken kondenseres, i et basisk medium, med en forbindelse med formel (III): hvori Ri, R2, R3r R4 og R5 er som definert for formel (I), og Hal og Hal' hver uavhengig av den andre representerer et halogenatom, eller med en forbindelse med formel (III'): hvori Ri, R2, R3, R4, R5 og Hal er som definert tidligere, for å gi en forbindelse med formel (IV): hvori Ri, R2, R3r R«r R5/ n, R60, R6ir R70n/ R7irw Rso* Rsi» R90/ R91 og Hal er som definert tidligere, forbindelsen (IV) underkastes en intramolekylær cykli-seringsreaksjon katalysert av en palladiumforbindelse, for å gi en forbindelse med formel (I), det er forstått, i den hensikt å forenkle fremgangsmåten over, at de reaktive grupper foreliggende i R60r Reir R70nr Rtiiw R80r Rai/ R90 og R91 kan bli beskyttet av konvensjonelle beskyttelsesgrupper og avbeskyttet ved det passende tidspunkt, at hydroksygruppene foreliggende i de samme stillinger kan bli oksidert ved konvensjonelle kjemiske metoder til oksogrupper, og, omvendt, oksogruppene foreliggende i de samme stillinger kan bli redusert av konvensjonelle reduksjonsmidler ved ethvert passende tidspunkt i syntesen, forbindelsene med formel (I): - kan renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres, hvor passende, til sine stereoisomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - konverteres, hvis ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at det anvendes et substrat med formel (II') : hvori n, R60, Rei, R7011/ R711» Rbo, Rbi, Rso og R91 er som definert for formel (I) og <*> indikerer at karbonatomet som bærer gruppene R60 og R6i har en fast konfigurasjon (R) eller (S), for å oppnå en forbindelse med formel (I'): hvori Ri, R2, R3, Rn, R5, n, R60, R6i, R70n, R7111, Rso# Rei, Rgo og R91 er som definert for formel (I) og <*> indikerer at konfigurasjonen til karbonatomet er fast.
15. Farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable eksipienter eller bærere.
16. Farmasøytiske sammensetninger ifølge krav 15, omfattende minst en aktiv ingrediens ifølge et hvilket som helst av kravene 1-13 for anvendelse i fremstillingen av medikamenter for anvendelse i behandlingen av kreftsykdommer.
NO20005807A 1999-11-18 2000-11-17 Nye kamptotekinanaloge forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO318464B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914499A FR2801309B1 (fr) 1999-11-18 1999-11-18 Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20005807D0 NO20005807D0 (no) 2000-11-17
NO20005807L NO20005807L (no) 2001-05-21
NO318464B1 true NO318464B1 (no) 2005-03-21

Family

ID=9552253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20005807A NO318464B1 (no) 1999-11-18 2000-11-17 Nye kamptotekinanaloge forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6509345B2 (no)
EP (1) EP1101765B1 (no)
JP (1) JP3545332B2 (no)
KR (1) KR100460785B1 (no)
CN (2) CN1158282C (no)
AT (1) ATE222253T1 (no)
AU (1) AU772609B2 (no)
BR (1) BR0005486A (no)
CA (1) CA2325776C (no)
DE (1) DE60000328T2 (no)
DK (1) DK1101765T3 (no)
EA (1) EA003206B1 (no)
ES (1) ES2180501T3 (no)
FR (1) FR2801309B1 (no)
HK (2) HK1036803A1 (no)
HU (1) HUP0004573A3 (no)
MX (1) MXPA00011238A (no)
NO (1) NO318464B1 (no)
NZ (1) NZ508248A (no)
PL (1) PL202231B1 (no)
PT (1) PT1101765E (no)
SI (1) SI1101765T1 (no)
ZA (1) ZA200006730B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315050C2 (ru) 2001-10-05 2008-01-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Полициклические соединения, обладающие противоопухолевой активностью
US7071204B2 (en) * 2003-06-30 2006-07-04 Research Triangle Institute Camptothecin analogs having an E-ring ketone
FR2889527A1 (fr) * 2005-08-05 2007-02-09 Servier Lab Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2889528B1 (fr) * 2005-08-05 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2892417B1 (fr) * 2005-10-24 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a sept chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2892418B1 (fr) * 2005-10-24 2010-10-22 Servier Lab Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a six chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP5313867B2 (ja) 2006-03-30 2013-10-09 ドライス ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド カンプトテシン−細胞透過性ペプチド複合体及びそれを含む医薬組成物
CN103288842B (zh) * 2012-02-24 2016-01-13 中国人民解放军第二军医大学 氟取代e环喜树碱类似物及其作为药物的用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5829793B2 (ja) * 1975-02-07 1983-06-24 日本ケミフア （株） ７−アルコキシカルボニル−８−メチルインドリジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−９（１１Ｈ）−オンの製法
JPS58435B2 (ja) * 1975-12-23 1983-01-06 カメタニ テツジ ルテカルピンノセイホウ
GB8513460D0 (en) * 1985-05-29 1985-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4939255A (en) * 1987-06-24 1990-07-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hexa-cyclic camptothecin derivatives
US5004758A (en) * 1987-12-01 1991-04-02 Smithkline Beecham Corporation Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells
AU2428092A (en) * 1991-07-22 1993-02-23 Abbott Laboratories Reagent handling system for automated clinical analyzer apparatus
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
ES2184882T3 (es) * 1995-06-21 2003-04-16 Sod Conseils Rech Applic Nuevos analogos de la camptotecina, procedimiento de preparacion, su aplicacion como medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
DE19815812A1 (de) * 1998-04-08 1999-10-14 Bayer Ag Modifizierte Cytostatika
US6043367A (en) * 1998-09-30 2000-03-28 Roffler; Steve Proactive antitumor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2180501T3 (es) 2003-02-16
PL202231B1 (pl) 2009-06-30
HU0004573D0 (no) 2001-02-28
CN1301701A (zh) 2001-07-04
EP1101765A3 (fr) 2001-10-04
HUP0004573A3 (en) 2002-06-28
CN1304395C (zh) 2007-03-14
ZA200006730B (en) 2001-05-31
FR2801309A1 (fr) 2001-05-25
FR2801309B1 (fr) 2002-01-04
SI1101765T1 (en) 2002-12-31
KR100460785B1 (ko) 2004-12-09
NO20005807D0 (no) 2000-11-17
US20020077325A1 (en) 2002-06-20
PT1101765E (pt) 2002-11-29
AU7168300A (en) 2001-05-24
JP2001151776A (ja) 2001-06-05
CN1158282C (zh) 2004-07-21
KR20010051779A (ko) 2001-06-25
MXPA00011238A (es) 2002-05-23
DE60000328D1 (de) 2002-09-19
PL343949A1 (en) 2001-05-21
NZ508248A (en) 2001-08-31
CA2325776C (fr) 2007-02-20
AU772609B2 (en) 2004-05-06
DE60000328T2 (de) 2003-04-17
EP1101765B1 (fr) 2002-08-14
BR0005486A (pt) 2001-08-07
EP1101765A2 (fr) 2001-05-23
CN1552712A (zh) 2004-12-08
ATE222253T1 (de) 2002-08-15
CA2325776A1 (fr) 2001-05-18
NO20005807L (no) 2001-05-21
JP3545332B2 (ja) 2004-07-21
HK1036803A1 (en) 2002-01-18
HK1071892A1 (en) 2005-08-05
EA200001084A1 (ru) 2001-06-25
US6509345B2 (en) 2003-01-21
EA003206B1 (ru) 2003-02-27
DK1101765T3 (da) 2002-12-16
HUP0004573A2 (hu) 2001-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101876791B1 (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 아자인돌
JP2021504490A (ja) 自己免疫疾患治療用ピラノピラゾールおよびピラゾロピリジン免疫調節薬
KR20100131475A (ko) 살리노스포라마이드 ａ 및 그의 유사체들의 전합성
KR20080032007A (ko) 신규의 캄토테신 유도체 화합물, 그들의 제조 방법 및 상기화합물을 포함하는 약제학적 조성물
Baxter et al. Formal total synthesis of deserpidine demonstrating a versatile amino-Claisen rearrangement/Wenkert cyclization strategy for the preparation of functionalized yohimbane ring systems
NO318464B1 (no) Nye kamptotekinanaloge forbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
CN101659668A (zh) 制备喜树碱衍生物及其新中间体和化合物的方法
CA3130253C (en) Cd73 inhibitor, preparation method therefor and application thereof
AU7168100A (en) New 12,13-(pyranosyl)-indolo(2,3-a)pyrrolo(3,4-c)carbazole and 12,13-pyranosyl)-furo(3,4-c)indolo(2,3-a)carbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Trabanco et al. Synthesis of 2-N, N-dimethylaminomethyl-2, 3, 3a, 12b-tetrahydrodibenzo-[b, f] furo [2, 3-d] oxepin derivatives as potential anxiolytic agents
ES2923278T3 (es) Intermedios útiles para la síntesis de derivados de aminopirimidinas, proceso de preparación del mismo y proceso de preparación de aminopirimidina derivados utilizando los mismos
US6699876B2 (en) Camptothecin analogue compounds
JP4308156B2 (ja) 新規なベンゾ［ｂ］クロメノ−ナフチリジン−７−オン及びピラノ［２′，３′：７，８］キノ［２，３−ｂ］キノキサリン−７−オン化合物、それらの製法並びにそれらを含む医薬組成物
ES2334263T3 (es) Nuevos compuestos analogos de la camptotecnica, su procedimiento de preparacion y composicion farmaceuticas que los contienen.
UA79997C2 (en) Substituted compounds of [1,4] benzodioxine [2,3-e]izoindole, process for preparation thereof and pharmaceutical composition, which comprises them
ZA200502831B (en) Substituded benzol {e} {1,4} oxazino {3,2-G} isoindole derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
Dumoulin et al. Asymmetric synthesis of trans-3, 4-disubstituted tetrahydro-2-benzazepines
JPH04117383A (ja) ２―アルコキシカルボニル―２―メチル―１―オキソ―１，２，３，６，７，８―ヘキサヒドロ―ベンゾ〔１，２―ｂ；４，３―ｂ´〕ジピロール誘導体
Kim et al. Preparation of (R)‐11‐hydroxyaporphine directly from (R)‐10, 11‐dihydroxyaporphine ((R)‐apomorphine)
EP1794127A1 (en) Novel processes for the production of useful intermediates
AU4117199A (en) New 8H-thieno-(2,3-b)pyrrolizin-8-one compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
Suárez-Castillo et al. DMD Mediated Formal Synthesis of (±)-Coerulescine
Lillard The thesis of John Sidney Mecom is approved
AU2013201909A1 (en) Inhibitors of E1 activating enzymes

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees