KR20100131475A

KR20100131475A - 살리노스포라마이드 ａ 및 그의 유사체들의 전합성

Info

Publication number: KR20100131475A
Application number: KR1020107022279A
Authority: KR
Inventors: 링 타오타오; 사무엘 대니세프스키
Original assignee: 니리어스 파마슈티컬즈, 인코퍼레이션
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2010-12-15
Also published as: US20090234137A1; WO2009134531A2; US8314251B2; US20110269969A1; AU2009241635A1; CA2717715A1; NZ587985A; US8003802B2; EP2262812A2; MX2010009860A; US20130012720A1; WO2009134531A3; JP2011514352A; CO6331341A2; BRPI0909661A2; IL208035A0; CN102015721A

Abstract

본 발명은 화학 및 의학 분야에 사용될 수 있는 소정의 화합물 및 해당 소정의 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 다양한 화합물 및 중간 생성물들의 제조방법 및 해당 화합물 및 중간 생성물들 자체를 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체들을 합성하는 방법을 개시한다.

Description

살리노스포라마이드 Ａ 및 그의 유사체들의 전합성{TOTAL SYNTHESIS OF SALINOSPORAMIDE A AND ANALOGS THEREOF}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 미국 가출원 제61/034,900호(출원일: 2008년 3월 7일, 발명의 명칭: "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof") 및 미국 가출원 제61/073,545호(출원일: 2008년 6월 18일, 발명의 명칭: "Total Synthesis of Salinosporamide A and Analogs Thereof")에 대해서 우선권을 주장하며, 이들 각 기초 출원은 도면을 비롯하여 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 화학 및 의약 분야에서 사용될 수 있는 소정의 화합물 및 해당 소정의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

암은 미국의 사망 원인 중 선두를 차지하고 있다. 암 치료를 위한 새로운 접근 방법을 찾으려는 상당한 노력에도 불구하고, 초기 치료의 선택 범위는 수술, 화학요법 및 방사선 치료를 단독 혹은 조합하는 것에 불과하다. 그러나, 수술 및 방사선 치료는 보통 뚜렷이 규명된 종류의 암에만 유용할 뿐, 이미 병이 퍼진 상태의 환자를 치료하는데는 그 사용이 제한된다. 화학요법은 대체로 백혈병과 같은 전이성 암이나 확산성(diffuse) 암에 걸린 환자를 치료하는데 유효한 방법이다. 화학요법이 치료 효과를 제공할 수는 있다고 해도, 환자의 암세포가 화학요법제에 대해 내성을 갖게 되므로 질병의 치료가 실패로 될 경우가 있다. 부분적으로, 암세포 주변이 화학요법제에 내성을 갖게 되는 탓에, 이러한 치료제는 통상 환자를 치료하는데 조합해서 이용된다.

마찬가지로, 예컨대 박테리아, 곰팡이류 및 프로토조아(protozoa) 등에 의한 감염성 질환은 치료 및 치유가 더욱 어려워지고 있다. 예를 들어, 현재의 항생제 및 화학요법제에 대한 내성을 가진 박테리아, 곰팡이류 및 프로토조아가 점점 더 많아지고 있는 것이다. 그러한 미생물의 예로는 바실러스(Bacillus), 레이슈마니아(Leishmania), 플라스모듐(Plasmodium) 및 트리파노소마(Trypanosoma) 등이 있다.

또한, 감염성 질환으로 분류되는 질환 및 의학적 상태의 수도 증가하고 있다. 이러한 질환은 천식부터 심혈관계 질환까지 포함한다. 이들 질환은 새로운 치료법 및 의학적 조언에도 불구하고 전세계적으로 점점더 많은 사람에게 영향을 미치고 있다.

따라서, 이러한 암, 염증성 및 감염성 질환을 치료하기 위한 추가의 화학요법제, 항생제 및 항염증성 작용제가 요구된다. 개별의 연구자, 학계 및 기업마다 신규하고 잠재적으로 유용한 화학요법제 및 항생제를 찾기 위한 부단한 노력이 진행되고 있다.

해양성 천연 산물은 새로운 유력한 항암제 및 항생제를 위한 풍부한 공급원이다. 바다는 거대한 복합체이며, 압력, 염도 및 온도의 극단적인 변화 환경에서 발생하는 각종 미생물 집합체를 포함하고 있다. 해양 미생물은 따라서 극단적이고 다변적인 거주환경에서 살아남을 수 있을 뿐 아니라 육지 미생물에서는 관측되지 않는 대사물질을 생성할 수 있는 가능성을 제공할 특이적인 대사성 및 생리학적 능력을 나타내었다(Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1:59). 이러한 대사물의 대표적인 구조적 종류는 터펜(terpenes), 펩타이드, 폴리케타이드(polyketides), 그리고 복합 생합성원을 가진 화합물을 포함한다. 이들 분자는 대부분 항암, 항세균성, 항진균성, 항염증성 또는 면역억제적 활성을 나타내었으며(Bull, A.T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573; Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404; Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9:1207; Moore, B.S. 1999 Nat Prod Rep 16:653; Faulkner D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1; Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489), 매우 귀중한 치료제를 분리하는데 이 공급원이 활용됨을 입증한다. 또한, 역학적 대체종을 나타내는 신규의 항암제 및 항생제를 현재의 시판물과 구분함으로써 바이오테러리즘(bioterrorism)을 목적으로 한 병원체에 대해 유전자 조작될 수 있는 메카니즘적 내성을 포함하여 내성 관련의 대처에 도움을 줄 수 있을 것이다.

본원에 개시된 실시형태들은 일반적으로 헤테로사이클릭(heterocyclic; 복소환) 화합물 및 그의 유사체(analog)를 포함하는 화합물의 전합성에 관한 것이다. 일부 실시형태들은 목적으로 하는 소망의 화합물 및 중간 생성물에 관한 것이다. 다른 실시형태들은 상기 화합물 및 중간 생성물을 합성하는 개별적인 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 일 실시형태는 이하의 구조를 지니는 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체들을 합성하는 방법에 관한 것이다:

본 명세서에 개시된 하나의 실시형태는 화학식 VII 및 VIII의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 IX의 화합물이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 IX, X-1, XI-1, XII-1, XIII-1 및 XIV-1의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 XV의 화합물이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 IX, X-2, XI-2, XII-2, XIII-2, XIV-2 및 XVII의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 XV의 화합물이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 IX, X-3, XI-3, XII-3, XIII-3, XIV-3 및 XVII의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 XV의 화합물이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 하나의 실시형태는 화학식 I, II, III-1, IV, V 및 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 VII의 화합물이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 다이케텐 및 화학식 I, III-2 및 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 VI의 화합물이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 다이케텐 및 화학식 I 및 III-2의 화합물로부터 합성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 반응 동안 형성되는 어떠한 중간 생성물(즉, 중간체 화합물)의 단리를 행하는 일없이 다이케텐 및 화학식 I 및 III-2의 화합물로부터 얻어질 수 있다.

본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 아세토아세트산 및 화학식 I, III-2 및 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 VI의 화합물이 화학식 VI의 화합물인 살리노스포라마이드 A 및 살리노스포라마이드 A의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 아세토아세트산 및 화학식 I 및 III-2의 화합물로부터 합성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물은 반응 동안 형성되는 어떠한 중간체 화합물의 단리를 행하는 일없이 아세토아세트산 및 화학식 I 및 III-2의 화합물로부터 얻어질 수 있다.

본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 III-2의 중간체 화합물을 통해서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 VII의 중간체 화합물을 통해서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 VIII의 중간체 화합물을 통해서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 하나의 실시형태는 화학식 IX의 중간체 화합물을 통해서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 화학식 XXII의 중간체 화합물을 통해서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXII의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 얻는 데 이용될 수 있고, 여기서, 화학식 VII의 화합물은 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 하기 화학식 XXII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX 및 XXXI의 화합물들 중 하나 이상을 통해서 살리노스포라마이드 A의 유사체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A의 유사체는 화학식 XXII의 화합물을 통해 얻어질 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A의 유사체는 화학식 XXXI-A-1의 화합물의 구조를 지닐 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A의 유사체는 화학식 XXXV의 화합물의 구조를 지닐 수 있다.

본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 XXII 및 XXIV의 화합물로부터 화학식 XXV의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것으로, 여기서, 화학식 XXIV의 화합물은 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는데 이용될 수 있다.

본 명세서에 개시된 일 실시형태는 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 VIII의 화합물로부터 화학식 IX의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 화학식 Va-A의 화합물 등과 같은 화학식 V의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물, 예컨대, 화학식 VI-A의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 얻는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 X-2의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일 실시형태는 화학식 XXII의 화합물로부터 화학식 XXIV의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 XXIV의 화합물로부터 화학식 XXV의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.

본 명세서에 개시된 하나의 실시형태는 화학식 Va-A의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 VI-A의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 VIII의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 실시형태는 화학식 IX의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 일 실시형태는 화학식 XXII의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 XXIV의 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 실시형태는 화학식 XXV의 화합물에 관한 것이다.

도 1은 화학식 VII의 화합물을 합성하는 역합성 반응식(retrosynthetic schemes)을 나타낸 도면;
도 2는 화학식 XIV-1A, XIV-2A 및 XIV-3A의 화합물을 합성하는 역합성 반응식을 나타낸 도면;
도 3은 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 역합성 반응식을 나타낸 도면;
도 4 및 도 4a 내지 도 4e는 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물 또는 화학식 I의 화합물과 아세토아세트산 또는 화학식 I의 화합물과 다이케텐에서 출발하여 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법을 나타낸 도면;
도 5는 (S)-세린으로부터 화학식 I의 화합물을 합성하는 방법을 나타낸 도면;
도 6은 살리노스포라마이드 A의 화학 구조를 도시한 도면;
도 7은 CDCl₃ 내의 화학식 I-B의 화합물(R¹ = t-뷰틸, R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 8은 CDCl₃ 내의 화학식 II의 화합물에 대한 에스터 전구체의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 9는 CDCl₃ 내의 화학식 II의 화합물의 보호된 에스터 전구체의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 10은 CDCl₃ 내의 화학식 II의 화합물의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 11a는 CDCl₃ 내의 화학식 III-1B의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 11b는 화학식 III-1B의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 LC-MS;
도 12a는 CDCl₃ 내의 화학식 IV-B의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 12b는 CDCl₃ 내의 화학식 IV-B의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 NOESY 스펙트럼;
도 12c는 CDCl₃ 내의 화학식 IV-B1의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 12d는 CDCl₃ 내의 화학식 IV-B2의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 12e는 화학식 IV-B의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 LC-MS;
도 13은 CDCl₃ 내의 화합물 (VI-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR;
도 14는 CDCl₃ 내의 화합물 (VI-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 15는 CDCl₃ 내의 화합물 (VII-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 16은 CDCl₃ 내의 화합물 (VII-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 17은 CDCl₃ 내의 화합물 (VIII-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 18은 CDCl₃ 내의 화합물 (VIII-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼
도 19는 CDCl₃ 내의 화합물 (VIII-B)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 NOESY 스펙트럼;
도 20은 CDCl₃ 내의 화합물 (X-1B)(PG¹=Bz, R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 21은 CDCl₃ 내의 화합물 (X-1B)(PG¹=Bz, R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 22는 CDCl₃ 내의 화학식 X-1B의 화합물(PG¹=Bz, R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 NOESY 스펙트럼;
도 23은 CDCl₃ 내의 화합물 (XI-1B)(PG¹ = Bz 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 24는 CDCl₃ 내의 화합물 (XI-1B)(PG¹ = Bz 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 25는 CDCl₃ 내의 화합물 (X-2B)(R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 26은 CDCl₃ 내의 화합물 (X-2B)(R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 27은 CDCl₃ 내의 화합물 (X-2B)(R² = 메틸)의 X-선 결정 구조의 ORTEP 도해를 나타낸 도면;
도 28은 CDCl₃ 내의 화학식 I-A의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 29는 CDCl₃ 내의 화학식 I-A의 화합물(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 30은 CDCl₃ 내의 화합물 (III-1A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 31은 CDCl₃ 내의 화합물 (III-1A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 32는 CDCl₃ 내의 화합물 (IV-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 33은 CDCl₃ 내의 화합물 (IV-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 34는 CDCl₃ 내의 화합물 (VI-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 35는 CDCl₃ 내의 화합물 (VI-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 36은 CDCl₃ 내의 화합물 (VII-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 37은 CDCl₃ 내의 화합물 (VII-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 38은 CDCl₃ 내의 화합물 (VIII-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 39는 CDCl₃ 내의 화합물 (VIII-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 40은 CDCl₃ 내의 화합물 (X-1A)(PG¹ = Bz 및 R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 41은 CDCl₃ 내의 화합물 (X-1A)(PG¹ = Bz 및 R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 42는 CDCl₃ 내의 화합물 (XI-1A)(PG¹ = Bz 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 43은 CDCl₃ 내의 화합물 (XI-1A)(PG¹ = Bz 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 44는 CDCl₃ 내의 화합물 (X-2A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 45는 CDCl₃ 내의 화합물 (X-2A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 46은 DMSO-d₆ 및 CDCl₃ 혼합물 내의 화합물 (XI-2A)(R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 47은 DMSO-d₆ 및 CDCl₃ 혼합물 내의 화합물 (XI-2A)(R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 48은 CDCl₃ 내의 화합물 (XI-2A)(R² = 메틸 및 C-5-O-TES)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 49는 CDCl₃ 내의 화합물 (XII-2A)(R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 50은 CDCl₃ 내의 화합물 (XII-2A)(R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼;
도 51은 CDCl₃ 내의 화합물 (III-2A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 52는 CDCl₃ 내의 화합물 (Va-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹H NMR 스펙트럼;
도 53은 CDCl₃ 내의 화합물 (Va-A)(R¹ = t-뷰틸 및 R² = 메틸)의 ¹³C NMR 스펙트럼.

본 명세서에서는 다수의 참조 문헌을 인용하고 있다. 미국 특허를 포함한 상기 참조 문헌은, 달리 언급된 경우를 제외하고, 각각 참고로서 그 전문이 본 명세서에 포함되는 것으로 간주된다.

본 발명의 실시형태는 특별히 제한되지 않지만, 다양한 화합물들 및 중간 생성물들의 제조방법, 및 상기 화합물들 및 중간 생성물들 그 자체를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 치환체, 하나 이상의 화합물 또는 화합물 군은 하기에 보다 상세하게 기술되는 임의의 하나 이상의 방법이나 화합물들에서 특별히 배제될 수 있다.

본 명세서에는 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법이 기술되어 있다. 살리노스포라마이드 A 및 그의 수개의 유사체뿐만 아니라, 그의 제조방법은 미국 가출원 제60/480,270호(출원일: 2003년 6월 20일); 미국 가출원 제60/566,952호(출원일: 2004년 4월 30일); 미국 가출원 제60/627,461호(출원일: 2004년 11월 12일); 미국 가출원 제60/633,379호(출원일: 2004년 12월 3일); 미국 가출원 제60/643,922호(출원일: 2005년 1월 13일); 미국 가출원 제60/658,884호(출원일: 2005년 3월 4일); 미국 가출원 제60/676,533호(출원일: 2005년 4월 29일); 미국 가출원 제60/567,336호(출원일: 2004년 4월 30일); 미국 가출원 제60/580,838호(출원일: 2004년 6월 18일); 미국 가출원 제60/591,190호(출원일: 2004년 7월 26일); 미국 가출원 제60/627,462호(출원일: 2004년 11월 12일); 미국 가출원 제60/644,132호(출원일: 2005년 1월 13일); 미국 가출원 제60/659,385호(출원일: 2005년 3월 4일); 미국 가출원 제60/790,168호(출원일: 2006년 4월 6일); 미국 가출원 제60/816,968호(출원일: 2006년 6월 27일); 미국 가출원 제60/836,166호(출원일: 2006년 8월 7일); 미국 가출원 제60/844,132호(출원일: 2006년 9월 12일); 미국 가출원 제60/855,379호(출원일: 2007년 1월 17일); 미국 특허출원 제10/871,368호(출원일: 2004년 6월 18일); 미국 특허출원 제12/136,688호(출원일: 2008년 6월 1일); 미국 특허출원 제11/118,260호, 이제는 미국 특허 제 7,276,530호(출원일: 2005년 4월 29일); 미국 특허출원 제11/865,704호(출원일: 2007년 10월 1일); 미국 특허출원 제11/412,476호(출원일: 2006년 4월 27일); 미국 특허출원 제11/453,374호(출원일: 2006년 6월 15일); 미국 특허출원 제11/697,689호(출원일: 2007년 4월 6일); 국제 특허출원 제PCT/US2004/019543호(출원일: 2004년 6월 18일); 국제 특허출원 제PCT/US2005/044091호(출원일: 2005년 12월 2일); 국제 특허출원 제PCT/US2005/01484호(출원일: 2005년 4월 29일); 국제 특허출원 제PCT/US2006/016104호(출원일: 2006년 4월 27일); 및 국제 특허출원 제PCT/US2007/008562호(출원일: 2007년 4월 6일)에 기술되어 있으며, 이들은 각각 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에는 하기 화학식 VII의 중간체 화합물을 통해서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 합성하는 방법이 제공된다:

도 4에 도시된 바와 같이, 화학식 VII의 화합물은, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 용이하게 입수할 수 있는 출발 물질들로부터 합성될 수 있다. 화학식 VII의 화합물은 이어서 살리노스포라마이드 A 또는 그의 유사체들로 전환될 수 있다. 예를 들어, 살리노스포라마이드 A 혹은 그의 유사체는 하기 반응식 A에 따라 합성될 수 있다. 살리노스포라마이드 A를 합성하는 것에 관한 추가의 상세를 제공하는 역합성 반응식은 도 1 내지 도 3에 도시되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체는 중간체 화합물, 즉, 하기 화학식 VIII의 화합물을 통해 얻어질 수 있다:

[반응식 A]

본 명세서에 기재된 화합물들에 있어서, 각 입체 중심 탄소는 R 또는 S 입체형이다. 본 출원에서 예시된 구체적인 화합물은 특정한 입체 형태로 도시될 수 있지만, 달리 언급되어 있는 경우를 제외하고, 임의의 주어진 카이럴 중심에서 반대되는 입체화학구조를 가진 화합물이나 그의 혼합물도 상정할 수 있다. 본 발명의 유도체에서 카이럴 중심이 발견될 경우, 이 화합물은 가능한 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해할 필요가 있다.

본 명세서에 사용된 "치환(된)"이란 용어는 관련 분야로부터의 다수의 최근 특허에 개시된 바와 같은 통상의 의미이다. 이에 대해서는 예를 들어 미국 특허 제6,509,331호; 제6,506,787호; 제6,500,825호; 제5,922,683호; 제5,886,210호; 제5,874,443호; 및 제6,350,759호 등을 참조할 수 있고, 이들은 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있다. 적절한 치환체들의 예로는 특별히 이에 제한되지는 않지만, 수소, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아실아미노, 사이아노, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 카복실알킬, 케토, 싸이오케토, 싸이올, 싸이오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 나이트로, -SO-알킬, -SO-치환(된) 알킬, -SO-아릴, -SO-헤테로아릴, -SO₂-H, -SO₂-OH, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-헤테로아릴, 헤테로아릴, 보로네이트알킬, 보론산, (OH)₂B-알킬, 인산염, 인산에스터, 포스포노옥시, 포스포노옥시알킬, 아지도, 아지도알킬, 암모늄, 카복시알킬, 카복시알킬염, 알킬아미노염, 다이알킬아미노, 다이알킬아미노염, 알킬싸이오, 아릴싸이오, 카복시, 사이아노, 알케인설포닐, 알케인설피닐, 알콕시설피닐, 싸이오사이아노, 알킬보론산, 보론산 알킬에스터, 설포알킬, 설포알킬염, 알콕시설포닐알킬, 설포옥시알킬, 설포옥시알킬염, 알콕시설포닐옥시알킬, 포스포노옥시알킬, 포스포노옥시알킬염, (알킬포스포노옥시)알킬, 포스포릴알킬, 포스포릴알킬염, (알킬포스포릴)알킬, 피리디닐알킬, 피리디닐알킬염, 헤테로아릴알킬 구아니디노염, 구아니디노염 및 구아니디노알킬염을 포함한다. 각 치환체들은 추가로 치환될 수 있다. 상기 기재한 다른 특허들 역시 당업자에 의해 충분히 이해되는 "치환(된)"이란 용어의 표준적 정의를 제공한다.

어떤 기(group)가 "임의선택적으로 치환"되었다고 기재되는 경우는 언제든지, 해당 기는 비치환되거나 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체들로 치환되어 있을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 이들로 제한되지는 않지만 R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶ 등과 같은 "R"기(들)은 표시된 원자에 부착될 수 있는 치환체들을 나타낸다. R기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다. 2개의 "R"기가 동일 원자 또는 이웃하는 원자들에 공유 결합된 경우, 본원에 정의된 바와 같이, "함께 결합"하여 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 어떤 NR^aR^b기의 R^a와 R^b가 "함께 결합"된다고 표시되어 있다면, 이것은 이들이 서로 공유 결합되어 하기와 같은 고리를 형성하는 것을 의미한다:

.

본원에 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 분기되거나 분기되지 않고, 치환 또는 비치환된 포화 탄화수소를 의미하며, 특히 C₁-C₂₄가 바람직하고, C₁-C₆ 탄화수소가 바람직하며, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸 및 펜틸이 가장 바람직하다.

본원에 사용된 바와 같은 "알케닐"이란 용어는 이중결합을 하나 이상 포함하는 분기되지 않거나 분기된, 치환 또는 비치환 불포화 탄화수소를 의미한다. 알케닐기의 몇몇 예로는 알릴, 호모-알릴, 비닐, 크로틸, 뷰테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 "알키닐"이란 용어는 삼중결합을 하나 이상 포함하는 분기되지 않거나 분기된, 치환 또는 비치환 불포화 탄화수소를 의미한다.

"사이클로알킬"이란 용어는 비-방향족인 치환 또는 비치환 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 구성하는 5 내지 12개의 원자들을 가진다. 또한, 본 명세서에서 "사이클로알킬"이란 용어는 해당 정의가 이환 및 삼환 구조를 포함하도록 접합고리계를 포함한다.

"사이클로알케닐"이란 용어는 이중결합을 포함하는, 비-방향족인 치환 또는 비치환 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 구성하는 5 내지 12개의 원자들을 가진다. 또한, 본 명세서에서 "사이클로알케닐"이란 용어는 해당 정의가 이환 및 삼환 구조를 포함하도록 접합고리계를 포함한다.

"사이클로알키닐"이란 용어는 삼중결합을 포함하는, 비-방향족인 치환 또는 비치환 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 구성하는 5 내지 12개의 원자들을 가진다. 또한, 본 명세서에서 "사이클로알키닐"이란 용어는 해당 정의가 이환 및 삼환 구조를 포함하도록 접합고리계를 포함한다.

"아실"이란 용어는 카보닐기를 통하여 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아릴이 치환체로 결합되어 있는 기를 의미한다. 예로는 포밀, 아세틸, 포로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

본 명세서에서 "아릴"이란 용어는 방향족 탄화수소 고리 또는 고리계를 의미하도록 의도되어 있다. 또한, "아릴"이란 용어는 적어도 2개의 아릴 고리를 갖거나, 적어도 하나의 아릴과 적어도 하나의 C₃ _-8-사이클로알킬이 적어도 하나의 화학결합을 공유하는 접합고리계를 포함한다. 몇몇 "아릴" 고리의 예들은 임의선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루오레닐, 인데닐 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

본 명세서에서, "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 고리 내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황, 인 및 산소를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자로 대체된 헤테로사이클릭 방향족 기를 의미하도록 의도되어 있다. 또한, 본 명세서에서 "헤테로아릴"이란 용어는 적어도 하나의 아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 적어도 2개의 헤테로아릴 고리, 적어도 하나의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나의 헤테로사이클릴 고리 또는 적어도 하나의 헤테로아릴 고리 및 적어도 하나의 C_3-8-사이클로알킬 고리가 적어도 하나의 화학 결합을 공유하는 접합고리계를 포함한다. 헤테로아릴은 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

"헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릴"이란 용어는 탄소 원자가 1 내지 3개의 헤테로원자들과 함께 고리를 구성하는 3, 4, 5, 6, 7 및 8원의 고리를 의미하도록 의도되어 있다. 헤테로사이클은 하나 이상의 불포화 결합을 임의선택적으로 포함할 수 있는데, 그러나 방향족 π-전자계는 일어나지 않는다. 헤테로원자는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카보닐 또는 싸이오카보닐 작용기를 추가로 포함할 수 있는데, 따라서, 정의상 락탐, 락톤, 환식 이미드, 환식 싸이오이미드, 환식 카바메이트 등과 같은 옥소계 및 싸이오계를 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 고리는 해당 정의가 이환 및 삼환구조를 포함하도록 적어도 다른 헤테로사이클릴 고리, 적어도 하나의 C₃ _-8-사이클로알킬 고리, 적어도 하나의 C₃ _-8-사이클로알케닐 고리 및/또는 적어도 하나의 C₃ _-8-사이클로알키닐 고리와 임의선택적으로 접합될 수도 있다. 벤조-접합된 헤테로사이클릴기의 예들은, 이들로 제한되지 않지만, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 메틸렌다이옥시벤젠 고리 구조를 포함한다. "헤테로사이클"의 몇몇 예들은, 이들로 제한되지 않지만, 테트라하이드로싸이오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-다이옥신, 1,3-다이옥세인, 1,4-다이옥신, 1,4-다이옥세인, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바비투르산, 싸이오바비투르산, 다이옥소피페라진, 하이단토인, 다이하이드로우라실, 몰폴린, 트라이옥세인, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진, 테트라하이드로싸이오펜, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 피리디늄, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-다이옥솔, 1,3-다이옥솔레인, 1,3-다이싸이올, 1,3-다이싸이올레인, 아이소옥사졸린, 아이소옥사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사싸이올레인을 포함한다. 본 발명의 헤테로사이클기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

"알콕시"란 용어는 분기되지 않거나 분기된, 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화 에터를 의미하며, C₁-C₆ 비분기 포화된 비치환 에터가 바람직하고, 메톡시가 바람직하며, 또한, 다이메틸, 다이에틸, 메틸-아이소뷰틸 및 메틸-tert-뷰틸 에터도 바람직하다.

"사이클로알콕시"란 용어는 헤테로원자로 산소를 포함하는 비-방향족 탄화수소 고리를 의미하며, 바람직하게는 고리를 구성할 5 내지 12개의 원자를 가진 고리이다.

"알콕시카보닐"이란 용어는 카보닐기에 부착된 선형, 분기, 고리형, 포화, 불포화, 지방족 또는 방향족 알콕시기를 의미한다. 그 예로서 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기, 프로필옥시카보닐기, 아이소프로필옥시카보닐기, 뷰톡시카보닐기, sec-뷰톡시카보닐기, tert-뷰톡시카보닐기, 사이클로펜틸옥시카보닐기, 사이클로헥실옥시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 알릴옥시카보닐기, 페닐옥시카보닐기, 피리딜옥시카보닐기 등을 포함한다. 알콕시카보닐기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

"(사이클로알킬)알킬"이란 용어는 저급 알킬렌을 통하여 치환체로서 결합된 사이클로알킬기를 의미한다. (사이클로알킬)알킬기, 및 (사이클로알킬)알킬의 저급 알킬렌기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

"(헤테로사이클)알킬" 및 "(헤테로사이클릴)알킬"이란 용어는 저급 알킬렌을 통하여 치환체로서 연결된 헤테로사이클기를 의미한다. (헤테로사이클)알킬의 헤테로사이클기 및 저급 알킬렌기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

"아릴알킬"이란 용어는 저급 알킬렌을 통하여 치환체로서 연결된 아릴기를 의미하며, 각각은 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬의 아릴기 및 저급 알킬렌기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다. 그 예로서, 벤질, 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸알킬을 포함한다.

"헤테로아릴알킬"이란 용어는 저급 알킬렌을 통하여 치환체로서 연결된 헤테로아릴기를 의미하며, 각각은 본원에 정의된 바와 같다. 헤테로아릴알킬기의 헤테로아릴기 및 저급 알킬렌기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다. 그 예로서, 벤조-접합된 유사체들뿐만 아니라, 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 퓨릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 이들의 치환체들을 포함한다.

"저급 알킬렌기"란 용어는 그들의 말단 탄소 원자를 통해서 분자 단편을 연결하도록 결합을 형성하는 직쇄 연결 포화 탄화수소기이다. 그 예는, 이들로 제한되지 않지만, 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-) 및 뷰틸렌(-(CH₂)₄-)기를 포함한다. 저급 알킬렌기는 치환 또는 비치환되어 있을 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "할로겐 원자"란 용어는 원소 주기율표 7족의 방사선 안정 원자들 즉, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하며, 특히 브롬과 염소가 바람직하다.

본원에 사용되는 경우, 하기 용어들은 화학 문헌에서 그들의 허용되는 의미를 가진다.

9-BBN: 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인

Bn: 벤질

BnOH: 벤질알코올

BOC: tert-뷰톡시카보닐

BOPCl: 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드

t-BuOH: tert-뷰탄올/tert-뷰틸알코올

t-BuOK: 칼륨 tert-뷰톡사이드

Bz: 벤조일

CAN: 질산 암모늄 세륨(ceric ammonium nitrate)

DBN: 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔

DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCC: N,N-다이사이클로헥실 카보다이이미드

DDQ: 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논

DIBALH: 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드

DMDO: 다이메틸다이옥시레인

DMF: N,N-다이메틸포름아마이드

ESI: 전자분사 이온화

EtOAc: 아세트산에틸

ID: 내부 직경

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석기

LDA: 리튬 다이아이소프로필아마이드

LiAlH₄ : 리튬 알루미늄 하이드라이드

mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산

MS: 질량 스펙트럼

MsCl: 메테인설포닐 클로라이드(혹은 염화메테인설포닐)

NaOMe: 소듐 메톡사이드

NaOEt: 소듐 에톡사이드

NMO: N-메틸몰폴린 N-옥사이드

NMR: 핵자기공명

PCC: 피리디늄 클로로크로메이트

Pd-C: 활성탄 상의 팔라듐(palladium on activated carbon)

PDC: 피리디늄 다이크로메이트

PMB: 파라-메톡시벤질

PDC: 피리디늄 다이크로메이트

PPTS: 피리디듐 p-톨루엔 설포네이트

PTSA: p-톨루엔 설폰산

RT: 실온

TES: 트라이에틸실릴

TFA: 트라이플루오로아세트산

TFAA: 트라이플루오로아세트산 무수물

TPAP: 테트라프로필암모늄 과루테늄산염

THF: 테트라하이드로퓨란

TLC: 박층 크로마토그래피

본원에 사용된 바와 같은 "유기금속 부분"(organometallic moiety) 및 "유기금속 부분들"이란 용어는 대개 공유결합 성질의 금속-원소 결합(들)을 포함하는 화학적 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "금속"이란 용어는 전통적으로 금속(예를 들어, 리튬, 마그네슘, 아연 및 주석)으로 분류된 원소 및 준금속(예를 들어, 붕소)으로 분류된 원소를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 "보호기 부분"(protecting group moiety) 및 "보호기 부분들"이란 용어는 분자 내 존재하는 기가 원치않는 화학반응을 일으키지 않도록 분자에 부착된 원자 또는 원자단을 의미한다. 보호기 부분의 예는 문헌[T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts의 Protective Groups in Organic Synthesis, 3.Ed. John Wiley & Sons, 1999; 및, J.F.W. McOmie의 Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973]에 기술되어 있으며, 이들 모두는 참고로 본 명세서에 포함된다. 보호기 부분은 적용되는 반응 조건에 안정적이며, 당해 분야의 공지의 방법을 사용하여 편리한 단계에서 쉽게 제거되도록 선택될 수 있다. 보호기의 비제한적인 예로는, 벤질; 치환된 벤질; 비치환 혹은 치환된 알킬카보닐(예컨대, t-뷰톡시카보닐(BOC)); 비치환 혹은 치환된 아릴카보닐; 비치환 혹은 치환된 아릴알킬카보닐(예컨대, 벤질옥시카보닐, 벤조일); 비치환 혹은 치환된 알콕시카보닐; 비치환 혹은 치환된 아릴옥시카보닐; 비치환 혹은 치환된 메틸 에터(예컨대, 메톡시메틸 에터); 치환된 에틸 에터; 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터(예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터(예컨대, 벤조산 에스터); 카보네이트(예컨대, 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트(예컨대, 토실레이트, 메실레이트); 비환식 케탈(예컨대, 다이메틸 아세탈); 환식 케탈(예컨대, 1,3-다이옥세인 또는 1,3-다이옥솔레인); 비환식 아세탈; 고리형 아세탈; 비환식 헤미아세탈; 환식 헤미아세탈; 및 환식 다이싸이오케탈(예컨대, 1,3-다이싸이안 또는 1,3-다이싸이올레인)을 들 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 이에 제한되지는 않지만 PG¹, PG², PG⁴, PG⁵ 및 PG⁶ 등과 같은 임의의 "PG"기(들)는 보호기 부분을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같은 "순수한", "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"이란 용어는, 어떤 화합물이 자연 상태로 발견되었을 경우, 이 화합물이 자연 상태에서 결합되는 다른 상이한 화합물들이 없는 화합물을 의미한다. 본원에서 "순수한", "정제된", "실질적으로 정제된" 및 "분리된"이라고 기술한 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 주어진 시료의 중량 단위를 기초로 적어도 50% 혹은 75%를 구성할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 주어진 시료의 중량 단위로 적어도 99%를 구성할 수 있다.

"유도체", "변형체" 또는 기타 유사한 용어는 다른 화합물의 유사체인 화합물을 의미한다.

출발 물질인 화학식 I의 화합물은 용이하게 입수할 수 있는 물질로부터 합성될 수 있다. 반응식 1-1에 표시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 세린 에스터 염, 알데하이드 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민)로부터 승온 하에 합성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 세린 에스터 염은 반응식 1-2에 표시된 입체화학을 지니는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있는 (L)-세린 메틸에스터 염일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 알데하이드는 R¹이 t-뷰틸인 t-뷰틸 알데하이드일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다.

[반응식 1-1]

[반응식 1-2]

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물과 함께 출발 물질로서 이용될 수 있다. 화학식 II의 화합물은 반응식 2, 3 및 4에 따라 합성될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 에스터 전구체는 tert-뷰틸 3-옥소뷰타노에이트와 염기(예컨대, t-BuOK 혹은 NaH)로부터 시작하여 알릴 할라이드를 첨가함으로써, 하기 반응식 2에 따라서 제조될 수 있다.

[반응식 2]

화학식 II의 화합물의 아세탈 보호된 에스터 전구체는 반응식 3에 따라서 제조될 수 있다.

[반응식 3]

반응식 4에 표시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물의 보호된 에스터 전구체는 이어서 TFA 혹은 PTSA 등의 적절한 산을 이용해서 카복실산 등가물로 가수분해되어 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다.

[반응식 4]

화학식 I 및 II의 출발 화합물로부터 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법은 이하의 반응식 5에 표시되어 있다.

[반응식 5]

반응식 5의 스텝 (a)에서, 화학식 III-1의 화합물은 적절한 조건 하에서 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물, 약염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 N-메틸 피페리딘) 및 아실화제(예컨대, 메테인설포닐 클로라이드, 트라이플루오로메테인설포닐 클로라이드 또는 클로로메틸포르메이트)를 포함하는 혼합물에 첨가시킬 수 있다.

예로서, 화학식 I, II 및 III-1의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

화학식 III-1의 화합물은, 반응식 5의 스텝 (b)에 표시된 바와 같이, 탈보호되어 화학식 IV의 화합물을 형성할 수 있다. 아세틸 보호기를 제거하는 하나의 방법은 화학식 IIII-1의 화합물을 요오드화나트륨 및 염화세륨(III) 7수화물과 같은 루이스 염기와 반응시키는 단계를 포함한다. 두번째 방법은 화학식 IIII-1의 화합물을 아세톤 중의 요오드와 함께 승온 하에 반응시키는 단계를 포함한다. 대안적으로, 화학식 IIII-1의 화합물은 리튬 테트라플루오로보라이드(lithium tetrafluoroboride)와 승온 하에 반응하여 화학식 IV의 화합물을 형성할 수 있다.

화학식 III-1 및 IV의 화합물의 예시적인 구조 및 입체화학은 이하에 표시되어 있다:

반응식 5의 스텝 (c)에 표시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물을 적절한 염기(예컨대, t-BuOK, NaOMe, NaOEt 혹은 LDA)로 처리하면, 분자내 알돌축합반응을 일으켜 화학식 VI의 화합물을 형성할 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 IV 및 VI의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

반응식 5의 스텝 (d)에서, 화학식 VI의 화합물의 C-2에서 알릴 치환체의 말단 이중결합은 화학식 VII의 화합물로 표시된 바와 같이 일차 하이드록실기로 전환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다. 당업자에게 공지된 방법을 이용해서, 알켄은 적절한 산화제(예컨대, 오존, 사산화오스뮴 및 과요오드산 나트륨)를 이용하여 알데하이드로 산화될 수 있다. 얻어지는 알데하이드는 이어서 NaBH₄, LiAlH₄ 혹은 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH) 등의 적절한 환원제를 이용해서 알코올로 환원되어 화학식 VII의 화합물을 부여할 수 있다.

화학식 VI 및 VII의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

대안적으로, 화학식 VII의 화합물은 이하의 반응식 6에 표시된 방법에 의해 얻어질 수 있다.

[반응식 6]

몇몇 실시형태에 있어서, 아세토아세트산은 화학식 I의 화합물과 함께 출발 화합물로서 이용될 수 있다. 아세토아세트산은 tert-뷰틸-3-옥소뷰타노에이트를 TFA, p-톨루엔설폰산(PTSA) 혹은 HCl 등의 적절한 산으로 가수분해시킴으로써 반응식 6a에 표시된 바와 같이 제조될 수 있다.

[반응식 6a]

반응식 6의 스텝 (a1)에서, 아세토아세트산과 화학식 I의 화합물은 함께 반응해서 화학식 III-2의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹ 기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다. 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 방법은 화학식 I의 화합물을 다이사이클로헥실카보다이이미드, N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드 및/또는 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 등의 적절한 결합제(들) 및 아세토아세트산과 반응시키는 단계를 포함한다.

화학식 III-2의 화합물은 또한 다이케텐과 화학식 I의 화합물을 출발 물질로 해서 얻어질 수도 있다. 반응식 6의 스텝 (a2)에 표시된 바와 같이, 다이케텐과 화학식 I의 화합물은 함께 부가되어 화학식 III-2의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다. b-케토 아마이드를 형성하기 위한 화학식 I의 화합물과 다이케텐의 부가반응은 염기의 사용을 통해서 용이하게 될 수 있다. 적절한 염기로는 아민 염기(예컨대, 트라이에틸아민) 및 피리딘을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 I 및 III-2의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

화학식 III-2의 화합물은 또한, 형성된 중간체 화합물의 어느 것도 단리시키는 일없이, 알데하이드(예를 들어, t-뷰틸알데하이드), 구조

를 지니는 화합물 및 아세토아세트산 혹은 다이케텐을 함께 조합함으로써 형성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서,

는 (L)-세린 메틸에스터 염 등과 같은 세린 에스터 염일 수 있다. 상기 반응을 용이하게 하기 위하여, 적절한 염기로는 예를 들어 트라이에틸아민 혹은 피리딘 등의 아민 염기가 이용될 수 있다.

[반응식 7]

화학식 III-2의 화합물은, 반응식 6의 스텝 (b1)에 표시된 바와 같이, 분자내 알돌반응 및 알킬화를 통해서 화학식 V의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 III-2의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 알킬화될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III-2의 화합물은 알릴 브로마이드 등과 같은 적절한 알킬화제와 반응할 수 있다. 알킬화된 화학식 III-2의 화합물은 이어서 분자내 알돌반응을 일으켜, 화학식 V의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 분자내 알돌반응은 카보네이트 혹은 바이카보네이트 염기 등과 같은 적절한 염기를 이용해서 유발될 수 있다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트 염기의 예로는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세륨(IV) 및 중탄산나트륨을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 염기는 탄산칼륨일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 상기 반응은 화학식 Va-A의 화합물의 화합물, 화학식 Vb-A의 화합물의 화합물, 화학식 Vc-A의 화합물 및 화학식 Vd-A의 화합물의 화합물을 포함하는 화학식 V의 화합물의 하나 이상의 부분입체이성질체를 생성할 수 있다.

화학식 III-2 및 V의 화합물의 예시적인 구조 및 입체화학은 이하에 표시되어 있다:

C-2와 C-3 간의 이중결합은, 반응식 6의 스텝 (c)에 표시된 바와 같이, 화학식 V의 화합물을 탈수시켜 화학식 VI의 화합물을 형성함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 V의 화합물은, 예를 들어, 해당 화학식 V의 화합물을 아미딘 화합물 등의 적절한 염기와 반응시킴으로써 탈수될 수 있다. 적절한 아미딘 화합물의 두 예로는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 화학식 Va-A의 화합물, 화학식 Vb-A의 화합물, 화학식 Vc-A의 화합물 및 화학식 Vd-A의 화합물 등의 화학식 V의 화합물의 상기 부분입체이성질체의 하나 이상이 화학식 VI의 화합물을 얻는 데 이용될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 V 및 VI의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

다른 실시형태에 있어서, 화학식 VI의 화합물은, 반응식 6의 스텝 (b2)에 표시된 바와 같이, 화학식 III-2의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 하나의 반응 용기에서, 화학식 III-2의 화합물이 알킬화되고, 적절한 염기의 존재 하에 분자내 알돌축합반응을 일으켜 화학식 VI의 화합물을 얻을 수 있다. 앞에서 설명된 바와 같이, 알릴 브로마이드(알킬화제) 및 아미딘 화합물(염기)은 화학식 III-2의 화합물로부터 화학식 VI의 화합물을 얻는데 이용될 수 있다.

예로서, 화학식 III-2 및 VI의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

앞에서 설명된 바와 같이, 화학식 VI의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 화학식 VII의 화합물을 합성하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 알켄은 적절한 산화제(예컨대, 오존, 사산화오스뮴 및 과요오드산 나트륨)를 이용해서 알데하이드로 산화될 수 있다. 알데하이드는 이어서 NaBH₄, LiAlH₄ 혹은 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH) 등의 적절한 환원제를 이용해서 알코올로 환원되어 화학식 VII의 화합물을 부여할 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 반응식 8에 표시된 바와 같이 화학식 VII의 화합물을 출발 물질로 해서 합성될 수 있다. 이 합성의 일례가 도 4a에 도시되어 있다.

[반응식 8]

화학식 VII의 화합물은 산화되어 C-2 및 C-3에 에폭사이드가 형성되어 있는 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다. 에폭사이드를 형성하는 각종 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에폭사이드의 형성은 입체특이적일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 에폭사이드의 형성은 C-2에 (R)-입체중심을 그리고 C-3에 (R)-입체중심을 만든다. 에폭사이드를 입체특이적으로 형성함으로써, C-2 및 C-3에서 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체 내에 존재하는 목적으로 하는 입체화학은 에폭사이드가 끊어질 때 확립될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 에폭사이드는 tert-뷰틸 하이드로퍼옥사이드, meta-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 혹은 다이메틸다이옥시레인(DMDO) 등의 적절한 과산화물을 사용해서 형성된다. 필요한 경우, 염기(예컨대, 벤질트라이메틸 암모늄 수산화물)는 또한 에폭시화를 용이하게 하는데 이용될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

스텝 (f)에 표시된 바와 같이, 에폭사이드 고리는 개환되어 화학식 IX의 화합물을 형성할 수 있다. 에폭사이드 고리는 적절한 환원제를 이용해서 끊어질 수 있다. 예를 들어, 에폭사이드 고리는 요오드화사마륨을 이용해서 개환될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 에폭사이드의 끊어짐(cleaving)은 C-2에서 (R)-입체중심을, C-3에서 (S)-입체중심을 생성할 수 있다. 앞에서 설명된 바와 같이, 에폭사이드를 입체특이적으로 형성하고 이어서 해당 에폭사이드를 끊음으로써, C-2 및 C-3에서의 목적으로 하는 카이럴성(chirality)이 얻어질 수 있다. 또한, 다른 방법을 이용해서 C-2 및/또는 C-3에서 입체화학을 얻는데 필요로 될 수 있는 추가의 스텝들이 회피될 수 있다.

화학식 VIII 및 IX의 화합물의 구조 및 입체화학의 예는 이하에 표시되어 있다:

도 2 내지 도 3 및 도 4a 내지 도 4d에 도시된 바와 같이, 수개의 방법이 화학식 XV의 화합물을 형성하는데 이용될 수 있다. 화학식 IX의 화합물로부터 출발하여 화학식 XV의 화합물을 형성하는 방법은 이하의 반응식 9에 표시되어 있다. 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물의 합성예는 도 4a 내지 도 4b에 도시되어 있다.

[반응식 9]

필요한 경우, 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기는, 반응식 9의 스텝 (g)에 표시된 바와 같이, 보호기 부분을 이용해서 보호되어 화학식 X-1의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG¹은 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐류(예컨대, 벤조일); 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐류(예컨대, 아세틸); 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐류; 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐류; 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐류; 치환된 메틸 에터(예컨대, 메톡시메틸); 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질); 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터류(예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴 혹은 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터류, 카보네이트류(예컨대, 메톡시메틸카보네이트); 및 설포네이트류(예컨대, 메실레이트, 토실레이트)로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹ 기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 IX 및 X-1의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

스텝 (h)에 표시된 바와 같이, 화학식 X-1의 화합물의 아미날기(aminal group)는 끊어져 화학식 XI-1의 화합물을 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 아미날은 적절한 산(예컨대, 트라이플릭산(triflic acid), HCl, PTSA, PPTS, TFA, 캄퍼 설폰산)을 이용해서 끊어질 수 있다.

화학식 X-1 및 XI-1의 화합물의 예시적인 구조 및 입체화학은 이하에 표시되어 있다:

임의선택적으로, 화학식 XI-1의 화합물의 락탐 질소 및/또는 삼차 하이드록시기는 각각 PG² 및 PG³로 표시되는 보호기 부분을 이용해서 보호될 수 있다. 적절한 보호기의 예로는 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐류(예컨대, 벤조일); 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐류(예컨대, 아세틸); 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐류; 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐류; 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐류; 치환된 메틸 에터(예컨대, 메톡시메틸); 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질); 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터류(예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴 혹은 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터류, 카보네이트류(예컨대, 메톡시메틸카보네이트); 및 설포네이트류(예컨대, 메실레이트, 토실레이트)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에서는, 삼차 하이드록실기 및/또는 락탐 질소기를 보호하여 바람직하지 못한 부반응을 피하고/피하거나 목적으로 하는 화합물의 단리를 용이하게 하는 것이 바람직할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 락탐 질소는 2-사이클로헥세닐 부분(2-cyclohexenyl moiety)의 입체특이적 부가를 용이하게 하기 위하여 보호된다. 일례로서, 락탐 질소를 벤질기 등의 커다란 보호기로 보호함으로써, 2-사이클로헥세닐 고리가 C-5에 부가되어 (S)-입체중심을 형성할 것이다. 또한, 락탐 질소 상에 커다란 보호기를 지니는 것은 또한 C-6에서 (S)-입체중심을 확립하는 것을 용이하게 할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG²와 PG³는 동일하다. 다른 실시형태에 있어서, PG²와 PG³는 상이한 보호기이다. 일 실시형태에 있어서, 보호기 PG² 및 PG³는 거의 동시에 부가될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 보호기 PG² 및 PG³는 순차로 부가될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에 있어서, PG²는 PG³ 전에 부가될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, PG³는 PG² 전에 부가될 수 있다. 락탐 질소의 보호 및/또는 삼차 하이드록시기가 불필요하고/하거나 바람직하지 못한 경우, 반응식 9의 나머지 스텝들은, PG² 및 PG³가 모두 수소인 경우 수행될 수 있고, 보호기(들) PG² 및/또는 PG³의 부가 및 제거를 표시하는 스텝들은 배제될 수 있다. 대안적으로, C-3 상의 삼차 하이드록시기는 화학식 XII-1의 화합물보다 전에 화합물에서 보호될 수 있다. 예를 들어, 삼차 하이드록시기는 이미 설명된 것들과 같은 적절한 보호기를 이용해서 화학식 X-1의 화합물 및/또는 화학식 XI-1의 화합물 상에서 보호될 수 있다.

반응식 9a

예로서, 화학식 XI-1 및 XII-1의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

화학식 XII-1의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기는 적절한 산화제를 이용해서 알데하이드로 산화되어 화학식 XIII-1의 화합물을 형성할 수 있다. 적절한 산화제는 본 명세서에 개시되어 있다. 일 실시형태에 있어서, C-5 일차 하이드록시기는 DMP(Dess-Martin periodinane), TPAP/NMO, 스원 산화제(Swern oxidation reagent), PCC 및/또는 PDC를 이용하여 산화될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 XII-1 및 XIII-1의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

반응식 9의 스텝 (k)에서, 사이클로헥세닐 고리는 화학식 XIII-1의 화합물의 C5-위치에 부가되어 화학식 XIV-1의 화합물을 형성할 수 있다. 알킬화 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 사이클로헥세닐 고리의 부가는 사이크로헥세닐기를 지닌 유기금속 부분(예컨대, 염화아연)을 이용해서 달성될 수 있다.

적절한 유기금속 부분들의 비제한적인 예로는 유기마그네슘 화합물, 유기리튬 화합물, 유기주석 화합물, 유기구리 화합물, 유기아연 및 유기팔라듐 화합물, 금속 카보닐, 메탈로센, 카바인 착체 및 유기준금속(예컨대, 유기보레인(organoboranes) 및 유기실레인(organosilanes))을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 2-사이클로헥세닐-MgR⁴, 2-사이클로헥세닐-ZnR⁴,2-사이클로헥세닐-Li, (2-사이클로헥세닐)_p-B(R⁴)_3-p 및 (2-사이클로헥세닐)_q-Sn(R⁴)_4-q로부터 선택될 수 있고, 여기서, R⁴는 할로겐, 또는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아이소피노캄페일(isopinocampheyl), 하이드록시, 알콕시 및 카보닐알콕시의 치환 혹은 비치환된 변형기들(variants)로부터 선택되며, 하나보다 많은 R⁴가 존재할 경우, 해당 R⁴기는 임의선택적으로 함께 결합되어 임의선택적으로 치환된 사이클로알킬(예컨대, 9-BBN), 임의선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 헤테로알킬 혹은 임의선택적으로 치환된 헤테로알케닐 고리를 형성할 수 있고; p는 1 내지 3의 정수일 수 있고; q는 1 내지 4의 정수일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 (2-사이클로헥세닐)_p-B(R⁴)_3-p일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 (2-사이클로헥세닐)_p-B(R⁴)_3-p일 수 있고, p는 1이며, 2개의 R⁴기는 함께 결합되어 임의선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성한다. 일 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 2-사이클로헥세닐-MgR⁴일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 2-사이클로헥세닐-MgR⁴일 수 있고, R⁴는 할로겐(예컨대, 염소)이다.

몇몇 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 2-사이클로헥세닐-ZnR⁴일 수 있다. 일 실시형태에서, 2-사이클로헥세닐-ZnR⁴는 2-사이클로헥세닐-ZnCl일 수 있다.

화학식 XIII-1 및 XIV-1의 화합물에 대한 예시적인 구조 및 입체화학은 하기 화학식들로 표시된 것들을 포함한다:

반응식 9의 스텝 (l)에 표시된 바와 같이, 하나 혹은 그 이상의 보호기 부분은, 존재할 경우, 화학식 XIV-1의 화합물로부터 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG¹, PG² 및 PG³는 적절한 시약(들)을 이용해서 제거될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, PG¹, PG² 및 PG³는 거의 동시에 제거될 수 있다. 예를 들어, PG¹, PG² 및 PG³는 동일한 시약(들)에 의해 제거될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, PG¹, PG² 및 PG³는 순차적으로 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG¹ 및 PG³는 제거될 수 있고, 락탐 질소는 보호된 상태로 유지될 수 있다. 보호된 락탐 질소를 지니는 얻어지는 화학식 XV의 화합물은 본 명세서에서 설명된 바와 같이 살리노스포라마이드 A 및 그의 유사체를 형성하는데 이용될 수 있다. 살리노스포라마이드 A 혹은 그의 유사체의 형성 후, 락탐 질소 상의 보호기가 제거될 수 있다. 보호기 PG²는 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 제거될 수 있다. 예를 들어, PG² 는 이하의 시약들 중 하나 이상을 이용해서 제거될 수 있다: 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논 DDQ, 질산 암모늄 세륨(CAN), TFA(트라이플루오로아세트산) 및 수소/Pd-C. 마찬가지로, PG¹ 및 PG³는 합성 동안 소정의 적절한 시각에 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG³는 4-원 복소환 고리의 형성 전에 언제라도 제거될 수 있다. 마찬가지로, PG¹은 C-13에 목적으로 하는 기의 부가 전에 언제라도 제거될 수 있다.

4-원 복소환 고리는 반응식 9의 스텝 (l)에 표시된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 형성되어 화학식 XV의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 베타-락톤은 락톤화를 유발시키는 적절한 염기(예컨대, BOPCl/피리딘, 트라이에틸아민)를 이용해서 형성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, C-15 에스터는 우선 락톤화 반응을 유발시키는 적절한 시약으로 처리하기 전에 카복실산, 활성 산(예컨대, 산 할라이드) 또는 활성 에스터(예컨대, p-나이트로페닐 에스터, 펜타플루오로페닐 에스터, 펜타플루오로에틸 에스터, 트라이플루오로에틸 에스터, 트라이클로로에틸 에스터, 싸이오에스터 등)으로 전환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, C-15 카복실산은 락톤화 반응에 영향을 미치는 적절한 염기로 처리될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 XIV-1 및 XV의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

화학식 IX의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물을 형성하는 대안적인 방법이 반응식 10에 표시되어 있다. 이 합성의 예가 도 4a 및 4c에 도시되어 있다.

[반응식 10]

반응식 10의 스텝 (g)에 표시된 바와 같이, 5-원 락톤은 화학식 IX의 화합물을 적절한 산화제로 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다. 적절한 산화제로는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), KMnO₄, CrO₃, Na₂Cr₂O₇를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 산화제는 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)일 수 있다. 얻어지는 산화된 화합물은 이어서 분자내 고리화 반응되어 화학식 X-2의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, C-13 일차 알코올은 알데하이드로 산화될 수 있다. 알데하이드와 C-3 삼차 알코올은 함께 반응해서 분자내 고리화 반응을 통하여 헤미-아세탈을 형성할 수 있다. 헤미-아세탈은 이어서 락톤으로 더욱 산화될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, C-13 일차 알코올은 카복실산으로 산화될 수 있다. 얻어지는 카복실산과 C-3 삼차 알코올은 이어서 함께 고리화되어 5-원 락톤을 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 5-원 락톤을 형성하는 것은 바람직하지 못한 부반응을 피하고/피하거나 목적으로 하는 화합물의 단리를 간략화하기 위하여 유리할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 5-원 락톤을 형성하는 것은, 개별적으로 부가 및/또는 제거될 필요가 있을 수 있는 다수의 보호기보다 오히려 하나의 성분부분을 지니는 C-13 및 C-3 하이드록시기를 보호함으로써 전체 합성의 스텝 수를 최소화할 수 있다.

화학식 IX 및 X-2의 화합물의 구조 및 입체화학의 예가 이하에 표시되어 있다:

반응식 9에 표시된 반응과 마찬가지로, 화학식 X-2의 화합물의 아미날기는 끊어져 화학식 XI-2의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아미날기는 적절한 산(예컨대, 트라이플릭산, HCl, PTSA, PPTS, TFA, 캄퍼 설폰산)을 이용해서 끊어질 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 X-2 및 XI-2의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

요망되거나 필요할 경우, 화학식 XI-2의 화합물의 락탐 질소는 PG²로 표시된 적절한 보호기 부분으로 보호될 수 있다. 적절한 보호기의 예로는, 반응식 10의 스텝 (i)에 표시된 바와 같이, 벤질, 치환된 벤질, 실릴 혹은 메톡실메틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 락탐 질소의 보호가 바람직하지 않고/않거나 필요하지 않다면, 반응식 10에 표시된 나머지 스텝들이 수행될 수 있고(이때, PG²가 수소로 치환됨), 보호기 PG²의 부가 및 제거를 나타내는 스텝들은 배제될 수 있다. 앞에서 언급된 바와 같이, 락탐은 2-사이클로헥세닐 부분의 입체특이적 부가를 용이하게 하도록 보호될 수 있다. 예를 들어, 락탐 질소를 임의선택적으로 치환된 벤질기 등의 커다란 보호기로 보호함으로써, 2-사이클로헥세닐 고리가 C-5에 부가되어 C-6에서 (S)-입체중심 및 (S) 입체중심을 형성할 것이다. 일 실시형태에 있어서, 락탐 질소 상의 보호기는 치환된 벤질기, 예를 들어, p-메톡시벤질일 수 있다.

화학식 XI-2 및 XII-2의 화합물의 예시적인 구조 및 입체화학은 이하에 표시되어 있다:

반응식 10에 나타낸 스텝 (j) 및 (k)는 반응식 9의 스텝 (j) 및 (k)에 대해서 전술한 것과 마찬가지의 반응 및 조건을 이용해서 수행될 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 XII-2, XIII-2 및 XIV-2의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

반응식 10의 스텝 (l)에 표시된 바와 같이, 화학식 XIV의 화합물의 5-원 락톤은 그 고리가 끊어져 화학식 XVII의 화합물을 형성할 수 있다. 락톤 고리를 끊는 데 이용될 수 있는 방법 및 시약은 당업자에게 공지되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 5-원 락톤은 적절한 환원제를 이용해서 그 고리가 끊어질 수 있다. 적절한 환원제로는 NaBH₄ 및 LiAlH₄를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 5-원 락톤은 적절한 환원제(예컨대, NaBH₄)를 이용해서 환원성 개환반응을 통해서 개환될 수 있다. 환원 조건 하의 락톤의 끊어짐은 C-13에서 일차 알코올의 형성을 그리고 C-3에서 삼차 알코올의 형성을 가져온다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 XIV-2 및 XVII의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

화학식 XVII의 화합물에서 시작해서, 화학식 XV의 화합물에 존재하는 베타-락톤은 이미 설명된 바와 같이 형성될 수 있다. 예를 들어, 락톤은 락톤화를 유발하는 적절한 염기(예컨대, BOPCl/피리딘, 트라이에틸아민)를 이용해서 형성될 수 있다. 또한, 락탐이 보호된다면, 해당 보호기는 적절한 시약 및 조건을 이용해서 제거될 수 있다. 보호기 PG²를 제거하기 위한 적절한 시약(들)의 예로는 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노벤조퀴논 DDQ, 질산 암모늄 세륨(CAN), TFA(트라이플루오로아세트산) 및 수소/Pd-C를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대안적으로, 락탐 질소 보호기는, 존재한다면, 언제든지, 예를 들어, 사이클로헥세닐 고리의 부가 후에 제거될 수 있다. 이와 같이 해서, PG²로 표시되는 보호기는, 화학식 XIII-2 및 XIV-2의 화합물들로부터, 본 명세서에 기재된 것들과 같이, 당업자에게 공지된 방법을 이용해서, 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 락탐 질소는 보호된 채로 유지될 수 있고, 보호된 락탐 질소를 지니는 화학식 XV 및 XVI의 화합물들의 일반적인 구조의 화합물들은 본 명세서에 기재된 방법 및 시약들을 이용해서 형성될 수 있다. 락탐 질소가 화학식 XV 및 XVI의 화합물들의 일반적인 구조의 화합물들의 형성 동안 보호된 채로 유지되는 경우에, 락탐 질소 보호기는 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 언제라도 제거될 수 있다. 예를 들어, 락탐 질소는 베타-락톤 고리의 형성 전에, 베타-락톤 고리의 형성 후이지만 C-13 하이드록시의 치환 전에, 또는 C-13 하이드록시의 치환 후에 제거될 수 있다.

화학식 XVII 및 XV의 화합물의 구조 및 입체화학의 예로는 이하에 표시된 것들을 들 수 있다:

화학식 XV의 화합물은 또한 반응식 11에 표시되고 이하에 설명된 바와 같이 화학식 IX의 화합물에서 시작하여 합성될 수 있다. 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 XV의 화합물의 합성의 일례가 도 4a 및 도 4d에 도시되어 있다.

[반응식 11]

반응식 11에 표시된 바와 같이, 화학식 IX의 화합물의 C-13과 C-3 삼차 알코올의 산소는 함께 고리화되어 헤미-아세탈을 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 알코올은 알데하이드로 산화될 수 있다. 알데하이드와 C-3 이차 알코올은 이어서 함께 반응하여 고리화되어 헤미-아세탈을 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 IX의 화합물로부터 화학식 X-3의 화합물을 얻는 방법은 화학식 IX의 화합물을 DMP, TPAP/NMO, 스원 산화제, PCC 및 PDC 등과 같은 적절한 산화제 혹은 산화제 조합물과 반응시키는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 헤미-아세탈을 형성하는 것은 원치 않는 부산물의 형성을 방지하고/하거나 목적으로 하는 화합물의 단리를 간단하게 하는데 유리할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R¹기는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 또는 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R¹기는 t-뷰틸일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R²는 메틸일 수 있다.

임의선택적으로, 헤미-아세탈은 PG⁴로 표시된 적절한 보호기를 이용해서 헤미-아세탈의 하이드록시기를 보호함으로써 아세탈로 전환될 수 있다. 적절한 보호기로는 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐류(예컨대, 벤조일); 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐류(예컨대, 아세틸); 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐류; 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐류; 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐류; 치환된 메틸 에터(예컨대, 메톡시메틸); 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질); 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터류(예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴 혹은 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터류, 카보네이트류(예컨대, 메톡시메틸카보네이트); 및 설포네이트류(예컨대, 메실레이트, 토실레이트)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 실시형태에 있어서, 보호기 PG⁴는 벤질기일 수 있다. 헤미-아세탈의 하이드록시기가 보호되어 있지 않은 경우, 화학식 XV의 화합물은 PG⁴로 표시되는 보호기의 부가 및 제거를 제외하고 반응식 11에 표시된 스텝들에 따라 화학식 IX의 화합물로부터 얻어질 수 있다.

화학식 IX 및 X-3의 화합물의 예로는 이하의 것을 들 수 있다:

스텝 (h)에 표시된 바와 같이, 화학식 X-3의 화합물의 아미날기는 그 결합이 끊어져 화학식 XI-3의 화합물을 형성할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아미날기는 적절한 산(예컨대, 트라이플릭산, HCl, PTSA, PPTS, TFA, 캄퍼 설폰산)을 이용하여 끊어질 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 X-3 및 XI-3의 화합물은 이하에 표시된 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XI-3의 화합물의 락탐 질소는, 요망되고/되거나 필요한 경우, 적절한 보호기(PG²로 표시됨)로 보호될 수 있다. 적절한 보호기로는 벤질, 치환된 벤질, t-뷰톡시카보닐(t-Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 실릴 혹은 메톡실메틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 락탐 질소의 보호가 바람직하지 않고/않거나 불필요한 경우, 반응식 11에 표시된 나머지 스텝들이 수행될 수 있고(이때 PG²가 수소로 치환됨), 보호기 PG²의 부가 및 제거를 나타내는 스텝들은 배제될 수 있다. 앞에서 언급된 바와 같이, 락탐 질소는 2-사이클로헥세닐기를 부가하여 C-5에서 (S)-입체중심을 형성하도록 2-사이클로헥세닐 부분의 입체특이적 부가를 용이하게 하도록 보호될 수 있다. 게다가, 락탐 질소의 보호는 또한 C-6에서 (S) 입체중심을 확립할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 락탐 질소 상의 보호기는 임의선택적으로 치환된 벤질기, 예를 들어, p-메톡시벤질일 수 있다.

화학식 XI-3 및 XII-3의 화합물의 예시적인 구조 및 입체화학은 이하에 표시되어 있다:

아세탈 고리의 형성 후, 반응식 11에서의 스텝들 (j) 및 (k)는 반응식 10에서의 스텝들 (j) 및 (k)에서 기재된 바와 마찬가지로 수행될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 XIII-3 및 XIV-3의 화합물은 이하의 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다:

반응식 11에 표시된 스텝 (1)에 대해서, 아세탈 고리 상에 존재하는 PG⁴로 표시된 임의의 보호기는 제거될 수 있고, 해당 고리는 당업자에게 공지된 환원적 방법 및 시약을 이용해서 개환되어 C-13에 부착된 하이드록시기 및 C-3에 부착된 하이드록시기를 얻을 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG⁴가 벤질인 경우, 해당 벤질기는 나트륨 금속과 액체 암모늄을 이용해서 제거될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 아세탈 고리는 수소화 붕소나트륨(sodium borohydride) 등의 적절한 환원제를 이용해서 끊어질 수 있다.

화학식 XV의 화합물을 얻기 위하여, 4-원 복소환 고리는 화학식 XVII의 화합물에서 시작하여 락톤화 반응을 통해서 형성될 수 있다. 락톤화 반응을 유발시키는 방법은 앞에서 설명되어 있다. 소정의 실시형태에서, 베타-락톤은 락톤화 반응을 유발시키는 적절한 염기(예컨대, BOPCl/피리딘, 트라이에틸아민)를 이용해서 형성될 수 있다. 또한, 락탐 질소가 보호된 경우, 보호기는 적절한 시약 및 조건을 이용해서 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 락탐 질소 보호기는 언제라도, 예를 들어, 사이클로헥세닐 고리의 부가 후에 제거될 수 있다. 이와 같이 해서, PG²로 표시되는 보호기는, 본 명세서에 기재된 것들과 같이, 당업자에게 공지된 방법을 이용해서, 화학식 XIII-3 및 XIV-3의 화합물로부터 제거될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 락탐 질소는 보호된 채로 유지될 수 있고, 보호된 락탐 질소를 지닌 화학식 XV 및 XVI의 화합물들의 일반적인 구조의 화합물들은 본 명세서에 기재된 방법 및 시약들을 이용해서 형성될 수 있다. 락탐 질소가 화학식 XV 및 XVI의 화합물들의 일반적인 구조의 화합물들의 형성 동안 보호된 채로 유지되어 있는 경우에, 락탐 질소 보호기는 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 언제라도 제거될 수 있다. 예를 들어, 락탐 질소는 베타-락톤 고리의 형성 전에, 베타-락톤 고리의 형성 후이지만 C-13 하이드록시의 치환 전에, 또는 C-13 하이드록시의 치환 후에 제거될 수 있다.

반응식 12에 표시된 바와 같이, 화학식 XV의 화합물은 화학식 XV의 화합물의 일차 하이드록시기를 치환함으로써 더욱 전환되어 화학식 XVI의 화합물을 형성할 수 있으며, 이때, X는 할로겐(예컨대, F, Cl, Br 또는 I),

일 수 있다.

[반응식 12]

화학식 XV 및 XVI의 화합물들의 구조 및 입체화학의 예가 이하에 표시되어 있다:

일 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A는 화학식 XV의 화합물을 염화물로 함으로써 합성될 수 있다:

화학식 XVI-A-2의 화합물의 이차 하이드록시기의 입체화학은 (예컨대, 미츠노부 전환(Mitsunobu transformation)에 의해) 변환되어 화학식 XVI-A-1의 화합물을 형성할 수 있다:

일 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A는 이하에 표시된 바와 같은, 화학식 XVI-A-2(식중, X는 Cl임)의 구조 및 입체화학을 지니는 화합물로부터 합성될 수 있다:

대안적으로, 이차 하이드록시의 입체화학은, 반응식 13에 표시된 바와 같이, 예를 들어, 이차 하이드록시를 케톤으로 산화시키고 나서 해당 케톤을 반대의 입체화학의 이차 하이드록시로 환원시킴으로써, 다단계 프로세스를 통해 역전될 수 있다. 하나의 방법에서, 화학식 XVI-A-2의 화합물은 적절한 산화제(예컨대, DMP, TPAP/NMO, 스원 산화제, PCC 혹은 PDC)로 산화되어 화학식 XVIII의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 XVIII의 화합물은 수소화 붕소나트륨 등의 적절한 화학 시약을 이용해서 화학식 XVI-A-1의 화합물로 환원될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 환원은 선택적 효소 전환을 통해 달성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 환원 효소는 케토리덕타제(ketoreductase)이다.

[반응식 13]

다른 실시형태에 있어서, 살리노스포라마이드 A는, 다음과 같이, 화학식 XVI-A-2(식 중, X는 Cl임)의 구조 및 입체화학을 지니는 화합물로부터 합성될 수 있다:

또한, C-5 이차 하이드록시의 입체화학은 화학식 XIII의 화합물에 사이클로헥세닐기의 부가 후 언제라도 역전될 수 있다. 예를 들어, 이차 하이드록시의 입체화학은 화학식 XIV, XV 혹은 XVII의 화합물로 역전될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 이차 하이드록시의 입체화학은 본 명세서에 기재된 바와 같은 일단계 프로세스에서(예컨대, 미츠노부 전환) 역전될 수 있다. 역전은 또한 다단계 프로세스에서 일어날 수도 있다. C-5의 입체화학을 역전시키는 방법은 본 명세서에 개시되어 있다.

살리노스포라마이드 A 및 그의 추가의 유사체는 반응식 14 내지 20에 표시된 방법들 중 하나 이상을 이용해서 합성될 수 있다. 반응식 14 내지 20에 있어서, R¹ 및 R²는 본 명세서에서 앞에서 기재된 치환체들 중 어느 하나일 수 있다.

[반응식 14]

반응식 14에 표시된 바와 같이, 화학식 II의 화합물의 유사체는 알릴브로마이드를 R³-Y 구조를 지니는 화합물로 치환함으로써 반응식 2 내지 4에 표시된 바와 같은 마찬가지 방법으로 얻어질 수 있으며, 해당 구조 중, Y는 적절한 이탈기일 수 있고, R³는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³는 치환된 C₁ _-24 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 치환된 C₁ _-24 알킬은 할로겐, 트라이플레이트(triflate), 알릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알릴설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 및 헤테로아릴설포닐옥시로 치환되어 있을 수 있다. Y로 표시되는 이탈기에 대해서는, 몇몇 실시형태에 있어서, Y는 할로겐 혹은 트라이플레이트일 수 있다.

[반응식 15]

화학식 XIX의 화합물은 화학식 IIII-1의 화합물을 얻기 위한 마찬가지 조건을 이용해서 화학식 I의 화합물과 반응하여 화학식 XX의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식 XX의 화합물은 탈보호되어 화학식 XXI의 화합물을 형성할 수 있다. 아세틸 보호기를 제거하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 화학식 IIII-1의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 얻기 위하여 설명된 것들과 같이, 적절한 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.

화학식 XXII의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 화학식 XXI의 화합물로부터 합성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXI의 화합물은 적절한 염기로 처리되면 분자내 알돌축합반응을 일으켜 화학식 XXII의 화합물이 얻어질 수 있다. 화학식 I, XIX, XX, XXI 및 XXII의 화합물의 구조 및 입체화학의 예는 반응식 15에 표시되어 있다.

[반응식 16]

화학식 XXII의 화합물은 반응식 16에 표시된 전환 후에 얻어질 수도 있다. 상기 조건을 이용하고 아세토아세트산과 화학식 I의 화합물 혹은 다이케텐과 화학식 I의 화합물을 이용해서, 화학식 III-2의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 XXIII의 화합물은 화학식 III-2의 화합물 및 R³-Y로부터 알킬화 반응 및 분자내 알돌반응을 통해서 를 통해서 얻어질 수 있다. 이미 설명된 바와 같이, 분자내 알돌반응은 화학식 V의 화합물의 합성에 관하여 본 명세서에 기재된 것 등과 같은 적절한 염기를 이용해서 유발될 수 있다. 화학식 XXIII의 화합물은 이어서 화학식 XXII의 화합물로 전환될 수 있다. 이중결합은 적절한 염기를 이용해서 화학식 XXIII의 화합물을 탈수함으로써 C-2와 C-3 사이에 형성될 수 있다. 적절한 염기는 당업자에게 공지되어 있다. 예로서, DBU 및 DBN 등의 아민딘 염기를 들 수 있다. 대안적으로, 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXII의 화합물은 화학식 III-2의 화합물, R³-Y 및 염기를 반응시킴으로써 얻어질 수 있다. 화학식 XXII의 화합물은 상기 시약들로부터 염기의 존재 하에 분자내 알돌반응 및 알킬화 반응을 통해서 합성될 수 있다. 앞에서 설명된 바와 같이, 알릴 브로마이드(알킬화제) 및 아미딘 화합물(염기)은 화학식 III-2의 화합물로부터 화학식 XXII의 화합물을 얻는 데 이용될 수 있다. 또, 화학식 I, XXII 및 XXIII의 화합물들의 구조 및 입체화학의 예는 반응식 16에 표시되어 있다.

[반응식 17]

화학식 XXII의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 얻는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 XXII의 화합물로부터 산화/환원 방법을 통해서 합성될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXII의 화합물의 R³기에 포함된 이중 결합, 삼중 결합 혹은 방향 고리는 적절한 산화제(예컨대, 오존, 사산화오스뮴 및 과요오드산 나트륨)를 이용해서 알데하이드로 산화될 수 있다. 알데하이드는 NaBH₄, LiAlH₄ 혹은 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(DIBALH) 등의 적절한 환원제를 이용해서 알코올로 환원되어 화학식 VII의 화합물이 얻어질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³는

중 하나로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Ar은 비치환 혹은 치환된 아릴일 수 있고, Het는 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴일 수 있으며, R⁵는 수소 혹은 상기 치환된 이라는 정의 하에 열거된 치환체들 중 어느 하나를 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁵는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬). 일 실시형태에 있어서, R⁵는 수소일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R³는 치환된 C₁ _-24 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 치환된 C₁ _-24 알킬은 할로겐, 트라이플레이트, 알릴설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알릴설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 및 헤테로아릴설포닐옥시로 치환되어 있을 수 있다. 화학식 XXII의 화합물로부터 얻어진 화학식 VII의 화합물은, 반응식 8, 9, 10, 11, 12 및 13에 대해서 설명한 것 등과 같이, 본 명세서에 기재된 방법을 이용해서 화학식 VIII, IX, X-1, X-2, X-3, XI-1, XI-2, XI-3, XII-1, XII-2, XII-3, XIII-1, XIII-2, XIII-3, XIV-1, XIV-2, XIV-3, XVII, XVIII, XV 및 XVI의 화합물을 합성하는데 이용될 수 있다.

[반응식 18]

화학식 XXII의 화합물은 또한 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는데 이용될 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물의 에폭사이드는 화학식 VIII의 에폭사이드와 유사한 방법으로 합성될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 XXII의 화합물은 산화되어 C-2와 C-3을 포함하는 에폭사이드를 형성할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 에폭사이드의 형성은 C-2에 (R)-입체중심을, C-3에 (R)-입체중심을 확립한다. 에폭사이드의 형성은 입체특이적으로 최종 화합물에서 목적으로 하는 입체화학의 확립을 용이하게 할 수 있다. 화학식 XXIV의 화합물의 에폭사이드 고리는 하나 이상의 적절한 시약, 예컨대 환원제를 이용해서 끊어질 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 에폭사이드의 끊어짐은 C-2에서 (R)-입체중심을, C-3에서 (S)-입체중심을 생성할 수 있다. C-2 및 C-3에서 목적으로 하는 카이럴성을 확립함으로써, 목적으로 하는 입체화학과 C-2 및/또는 C-3을 생성하는데 필요할 수도 있는 추가의 스텝들을 피할 수 있다. 화학식 XXII, XXIV 및 XXV의 화합물의 구조 및 입체화학의 예가 또한 반응식 18에 표시되어 있다.

[반응식 19]

반응식 19에 표시된 바와 같이, 화학식 XXV의 화합물의 삼차 하이드록시는 보호기 부분 PG⁵로 보호되어 화학식 XXVI의 화합물을 형성할 수 있다. 사용가능한 보호기의 예로는 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐류(예컨대, 벤조일); 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐류(예컨대, 아세틸); 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐류; 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐류; 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐류; 치환된 메틸 에터(예컨대, 메톡시메틸); 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질(예컨대, 벤질, 4-메톡시벤질); 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터류(예컨대, 트라이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이아이소프로필실릴, t-뷰틸다이메틸실릴 혹은 t-뷰틸다이페닐실릴); 에스터류, 카보네이트류(예컨대, 메톡시메틸카보네이트); 및 설포네이트류(예컨대, 메실레이트, 토실레이트)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

화학식 XXVI의 화합물의 아미날은 산을 이용해서 끊어 화학식 XXVII의 화합물을 형성할 수 있다. 적절한 산의 예로는 트라이플릭산, HCl, PTSA, PPTS, TFA 및/또는 캄퍼 설폰산을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 락탐 질소는 보호기 PG⁶로 보호되어 화학식 XXVIII의 화합물을 형성할 수 있다. 적절한 보호기의 예가 본 명세서에 기재되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, PG⁶는 벤질, 치환된 벤질, 실릴 혹은 메톡시메틸일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 락탐 질소는 2-사이클로헥세닐 고리가 C-5에 부가되어 (S)-입체중심을 형성하도록 보호되어 있다. 전술한 바와 같이, 락탐 질소의 보호는 또한 C-6에서 (S)-입체중심을 확립하는데 도움이 될 수 있다. 대안적으로, C-3 상의 삼차 하이드록시기는 아미날이 끊어진 후에 보호될 수 있다. 예를 들어, 삼차 하이드록시기는 미보호된 상태로 있을 수 있고, 아미날은 본 명세서에 기재된 바와 같이 끊어질 수 있다. 아미날이 끊어진 후, 본 명세서에 기재된 바와 같은 적절한 보호기를 이용해서 C-3 상의 삼차 하이드록시기를 보호하여 화학식 XXVIII의 화합물을 형성할 수 있다.

[반응식 19a]

C-5에서의 일차 알코올은 산화되어 화학식 XXIX의 화합물을 형성할 수 있다. 산화제의 비제한적인 예로는 DMP, TPAP/NMO, 스원 산화제, PCC 혹은 PDC를 들 수 있다. 사이클로헥세닐 고리는 화학식 XXIX의 화합물의 C-5 위치에 부가되어 화학식 XXX의 화합물을 형성할 수 있다. 사이클로헥세닐 고리를 부가하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로헥세닐 고리는 알킬화 반응을 통해서 부가될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 알킬화 반응은 유기금속 부분을 이용한다. 적절한 유기금속 부분은 본 명세서에 기재되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 유기마그네슘 화합물일 수 있다.

보호기는, 존재할 경우, 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 제거될 수 있고, 4-원 복소환 고리가 적절한 방법을 이용해서 형성되어 화학식 XXXI의 화합물이 얻어질 수 있다. 일례로서, 베타-락톤은 락톤화를 유발시키는 적절한 염기(예컨대, BOPCl/피리딘, 트라이에틸아민)를 이용해서 형성될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, C-15 에스터는 우선 락톤화 반응을 유발시키는 적절한 시약으로 처리되기 전에 먼저 카복실산, 활성 산(예컨대, 산 할라이드) 또는 활성 에스터(예컨대, p-나이트로페닐 에스터, 펜타플루오로페닐 에스터, 펜타플루오로에틸 에스터, 트라이플루오로에틸 에스터, 트라이클로로에틸 에스터, 싸이오에스터 등)로 전환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, C-15 카복실산은 적절한 염기로 처리되어 락톤화 반응될 수 있다. 또, 화학식 XXV, XXVI, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX 및 XXXI의 화합물의 구조 및 입체화학의 예가 반응식 19에 표시되어 있다. 화학식 XXX 및 XXXI의 화합물의 구조 및 입체화학의 예는 이하의 반응식 20에 표시되어 있다.

삼차 하이드록시가 보호되어 있지 않을 경우, 화학식 XXXI의 화합물은 또한 전술한 조건 및 시약을 이용해서 얻어질 수 있다. 마찬가지로, 락탐 질소가 보호되어 있지 않은 경우, 전술한 조건 및 시약을 또한 이용해서 화학식 XXXI의 화합물을 얻을 수 있다. PG⁵ 및 PG⁶의 제거는 화학식 XXXI의 화합물의 합성 시 임의의 적절한 시점에서 일어날 수 있다. 예를 들어, 락탐 질소 보호기는 사이클로헥세닐 고리의 부가 후 언제든지 제거될 수 있다. 마찬가지로, 삼차 하이드록시 보호기 PG⁶는 4-원 복소환 고리의 형성 후 언제든지 제거될 수 있다.

[반응식 20]

C-5가 (R)-입체중심이면, 해당 입체중심은 본 명세서에 기재된 방법을 이용해서 (S)-입체중심으로 역전될 수 있다. 예를 들어, C-5의 카이럴성은 본 명세서에 기재된 것 등과 같은 1단계 혹은 다단계 프로세서를 이용해서 역전될 수 있다.

2-사이클로헥세닐을 부가하는 대신에, 각종 치환체를 이용해서 살리노스포라마이드 A의 유사체를 형성할 수 있다. 반응식 21에 표시된 바와 같이, R⁶는 화학식 XIII-1, XIII-2, XIII-3 혹은 XXIX-1의 화합물에 부가될 수 있고, 이때, 식 중, R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁-C₂₄ 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알키닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬)로부터 선택될 수 있으며; R³, R², PG¹, PG², PG³, PG⁴, PG⁵ 및 PG⁶는 본 명세서에서 이미 정의되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁-C₁₂ 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₁₂ 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₁₂ 알키닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 C₃-C₁₂ 사이클로알킬(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴(C₁ _-6 알킬)로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, R⁶는 C₁ _-24 알킬일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, C₁ _-24 알킬은 아이소프로필일 수 있다. 화학식 XIII-1, XIII-2, XIII-3 및 XXIX-1의 화합물과, 화학식 XXXII-1, XXXII-2, XXXII-3 및 XXXIII의 화합물에 R⁶의 부가 후의 그들의 각각의 생성물의 구조 및 입체화학의 예가 각각 반응식 21에 표시되어 있다.

[반응식 21]

화학식 XXXII-1, XXXII-2, XXXII-3 및 XXXIII의 화합물의 구조 및 입체화학의 추가의 예가 이하에 표시되어 있다:

화학식 XIII-1, XIII-2, XIII-3 및 XXIX-1의 화합물에 R⁶ 부분을 부가하기 위한 각종 방법이 당업자에게 공지되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R⁶는 본 명세서에 기재된 것 등과 같은 유기금속 부분을 이용해서 부가될 수 있다. 적절한 유기금속 부분의 비제한적인 예로는 유기마그네슘 화합물, 유기리튬 화합물, 유기주석 화합물, 유기구리 화합물, 유기아연 및 유기팔라듐 화합물, 금속 카보닐, 메탈로센, 카바인 착체 및 유기준금속(예컨대, 유기보레인 및 유기실레인)을 들 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유기금속 부분은 R⁶-MgR⁷, R⁶-ZnR⁷,R⁶-Li, (R⁶)_s-B(R⁷)_3-s 및 (R⁶)_t-Sn(R⁷)_4-t로부터 선택될 수 있고; 여기서, R⁷은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아이소피노캄페일, 하이드록시, 알콕시 및 카보닐알콕시의 치환 혹은 비치환된 변형체, 혹은 할로겐으로부터 선택될 수 있고, 하나 이상의 R⁷이 존재한다면, R⁷기는 임의선택적으로 함께 결합되어 임의선택적으로 치환된 사이클로알킬(예컨대, 9-BBN), 임의선택적으로 치환된 사이클로알케닐, 임의선택적으로 치환된 헤테로알킬 혹은 임의선택적으로 치환된 헤테로알케닐 고리를 형성할 수 있으며; s는 1 내지 3의 정수일 수 있고; t는 1 내지 4의 정수일 수 있다.

R⁶의 부가 후, 화학식 XXXII-1, XXXII-2, XXXII-3 및 XXXIII의 화합물은 반응식 9, 10, 11, 12, 13 및 19에 대해서 논의된 방법을 통해서 살리노스포라마이드 A의 유사체를 형성하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 XXXII-1, XXXII-2, XXXII-3 및 XXXIII의 화합물 상의 어떠한 보호기라도 임의의 적절한 순서로 제거될 수 있고, 4-원 복소환 고리는 본 명세서에 기재된 것들을 비롯하여 당업자에게 공지된 방법을 이용해서 형성될 수 있다. 화학식 XXXIV 및 XXXV의 화합물 등과 같은 얻어지는 화합물은 반응식 22에 표시된 구조 및 입체화학을 지닐 수 있다. 요망되거나 필요한 것우, C-5의 카이럴성은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 방법을 이용해서 역전될 수 있다. 앞에서 설명된 바와 같이, 화학식 XIII-1, XIII-2, XIII-3 및 XXIX-1의 화합물 상에 존재하는 소정의 보호기는 언제라도 제거될 수 있다. 또한, C-5 이차 하이드록시의 입체화학은 화학식 XIII-1, XIII-2, XIII-3 및 XXIX-1의 화합물에 R⁶기의 부가 후 언제라도 역전될 수 있다.

[반응식 22]

화학식 XXXIV 및 XXXV의 화합물의 구조 및 입체화학의 추가의 예가 이하에 표시되어 있다:

반응식 23에 표시된 바와 같이, 살리노스포라마이드 A의 추가의 유사체는 C-13에 부착된 하이드록시기를 치환함으로써 얻어질 수 있다. 화학식 XXXIV 및 XXXVI의 화합물의 구조 및 입체화학의 예가 이하에 표시되어 있으며, 해당 식 중, R⁶ 및 X는 본 명세서에서 앞에서 이미 정의되어 있다.

[반응식 23]

이용될 수 있는 조건 및 시약에 관한 추가의 정보가 미국 특허 제7,183,417호(공고일: 2007년 2월 27일); 미국 특허출원 제11/697,689호(출원일: 2007년 4월 6일); 미국 특허출원 제11/434,698호(출원일: 2006년 5월 16일); 국제특허출원 제PCT/US2005/012113호(출원일: 2005년 4월 11일); 그리고 이하의 문헌들[Margalef et al. Tetrahedron (2008) 64(34) 7896-7901] 및 [Takahashi et al., Angew . Chemie, Int . Ed . (2008) 47, 1-4]에 개시되어 있다.

실시예

각종 실시형태가 이하의 실시예에서 더욱 상세히 개시되어 있고, 이들 실시예는 어떤 식으로도 특허청구범위의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1

화합물 (I-B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

실온(RT)에서 펜테인(800 ㎖) 중의 (R)-세린 메틸에스터 염산염(25 g, 160.67 m㏖)의 현탁액에 t-뷰틸 알데하이드(20.73 g, 241 m㏖) 및 Et₃N(17.85 g, 176.74 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)를 이용해서 50℃에서 15시간 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트(celite)를 통해 여과시키고 나서, 얻어진 셀라이트 케익을 펜테인(2 × 40 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 합하여 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 건조시켜, 생성물인 화합물 I-B(24.5 g, 131 m㏖, 수율 81.5%)를 투명한 오일로서 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 이용될 수 있다. 이 화합물 I-B는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)에 의해 그 특성이 확인되었다(도 7 참조).

실시예 2

화합물 ( II )의 에스터 전구체의 합성

방법 A

0℃에서 건조 THF(800 ㎖) 중의 t-뷰틸아세토아세테이트(30 g, 0.19 ㏖)의 용액에 t-BuOK(23.41 g, 95% w/w, 0.21 ㏖)를 첨가하고 이 용액을 약 15분간 교반하였다. 알릴브로마이드(18.39 g, 0.152 ㏖)를 첨가하고 얻어진 용액을 0℃에서 추가의 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고, N₂ 분위기 하에 약 5시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이어서 0℃까지 냉각시키고, H₂O(300 ㎖)를 이용해서 급랭시키고 나서 EtOAc(3 × 200 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 합하여 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜. 얻어진 조질의 생성물(crude product)을, 100% 헥세인류(1.5 ℓ) → 1.5% EtOAc/헥세인류(3 ℓ) → 2.5% EtOAc/헥세인류(1 ℓ) → 4% EtOAc/헥세인류(700 ㎖)의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 플래시 크로마토그래피(5 ㎝ ID ×45 ㎝)에 의해 정제하여 순수 생성물(14.5g, 0.073 ㏖, 수율 38.5%)을 얻었다. 대안적으로, 얻어진 조질의 생성물을 고진공(12 ㎜Hg) 하에 분별 증류(130℃ 오일욕, 90-95℃ bp)에 의해 정제하여 생성물인 화합물 II의 에스터 전구체(수율 66%)를 얻었다.

방법 B

0℃에서 건조 THF(1.5 ℓ) 중의 t-BuOK(50g, 95% w/w, 0.42 ㏖)의 용액에 t-뷰틸아세토아세테이트(65 g, 0.41 ㏖)를 첨가하고, 이 용액을 N₂ 분위기 하에 약 15분간 교반하였다. 알릴브로마이드(47g, 0.39㏖)를 천천히 첨가하고 얻어진 용액을 0℃에서 약 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가의 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물은 이어서 0℃에서 H₂O(1 ℓ)를 이용해서 급랭시키고 EtOAc(3 × 0.5 ㎖)를 이용해서 추출시켰다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 고진공(12 ㎜Hg) 하에 분별 증류(130℃ 오일욕, 90-95℃ bp)에 의해 정제하여 생성물인 화합물 II의 에스터 전구체(54 g, 0.27㏖, 수율 66%)를 얻었다. ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)(δ): 5.68 (m, 1H), 5.03 (br dd, J=1, 17 ㎐, 1H), 4.97 (br dd, J= 1, 10 ㎐, 1H), 3.35 (t, J= 7.5 1H), 2.48 (br t, J=7.0, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)(도 8 참조).

실시예 3

화합물 ( II )의 보호된 에스터 전구체의 합성

헥세인류(1.6 ℓ) 중의 에스터 전구체(45 g, 0.23 ㏖)의 용액에 에틸렌 글라이콜(70.5 g, 1.15 ㏖) 및 PPTS(2.85 g, 0.011 ㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용해서 95℃에서 6일간 환류시키고(주: 매 2일마다 상기 반응 혼합물에 에틸렌 글라이콜 28.5 g, 0.46 ㏖을 첨가하여 그의 농도를 유지시켰다) 나서, 실온까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물은 이어서 Et₃N 800 ㎕를 이용해서 중화시키고 H₂O(500 ㎖)를 이용해서 희석시켰다. 유기층을 분리하여, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜, 생성물인 화합물 II의 보호된 에스터 전구체(44 g, 0.18 m㏖, 수율 80%)를 얻었고, 이것은 정제 없이 그 다음 단계에서 이용될 수 있다. ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)(δ): 5.72 (m, 1H), 5.06 (dd, J=1, 17 ㎐, 1H), 4.97 (d, J= 10 ㎐, 1H), 3.94 (m,4H), 2.60 (dd, J=3.6, 11.5 ㎐, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 3H)(도 9 참조).

실시예 4

화합물 ( II )의 합성

0℃에서 CH₂Cl₂(28 ㎖) 중의 보호된 에스터 전구체(28g, 0.115 ㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA 순수, 56 ㎖, 0.727 ㏖)을 첨가하고 이 용액을 약 5분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물은 CH₂Cl₂(400 ㎖)를 이용해서 희석시키고 나서 빙냉수(3 × 300 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 1시간 건조시켜(잔류 TFA를 제거하기 위하여) 생성물인 화합물 II(15.5g, 0.083 ㏖, 수율 72%)를 담황색 오일로서 얻었으며, 이것은 추가의 정제 없이 그 다음의 단계에서 이용될 수 있다. 이 화합물 II는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)에 의해 그 특성이 확인되었다: ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)(δ): 5.77 (m, 1H), 5.10 (br dd, J=1, 17 ㎐, 1H), 5.02 (br d, J= 10 ㎐, 1H), 4.00 (m, 4H), 2.76 (dd, J=3.8, 11.0 ㎐, 1H), 2.43 (m, 2H), 1.41 (s, 3H)(도 10 참조).

실시예 5

화합물 ( III -1B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

0℃에서 건조 CH₂Cl₂(200 ㎖) 내의 화합물 II(4.8g, 25.81 m㏖)의 용액에 Et₃N(7.82g, 77.42 m㏖) 및 염화메테인설포닐(5.89g, 51.62 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 약 10분간 교반하였다. 이어서, 화합물 I-B(5.31g, 28.4 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 약 15시간 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물은 H₂O(200 ㎖)를 이용해서 급랭시키고, CH₂Cl₂(3 × 100 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 2종의 부분입체이성질체의 혼합물(3:2)로서 화합물 III -1B를 수득하였다(도 11b 참조). 얻어진 조질의 생성물을 19:1(500 ㎖) → 9:1(500 ㎖) → 17:3 (500 ㎖) → 4:1(1.5 ℓ) → 3:1(1 ℓ)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(3 ㎝ ID ×30 ㎝)에 의해 정제하여 화합물 III -1B인 생성물(6g, 16.9 m㏖, 수율 65.5%)을 얻었다. 이 화합물 III -1B는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 LC-MS에 의해 그 특성이 확인되었다(도 11a 및 도 11b 참조). MS(ESI) m/z 356 [M+H]⁺.

실시예 6

화합물 ( IV -B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

방법 A: CH₃CN(350 ㎖) 중 화합물 III -1B(6 g, 16.9 m㏖)의 용액에 요오드화나트륨(3.3 g, 21.97 m㏖) 및 염화세륨(III) 7수화물(9.45 g, 25.35 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 4시간 동안 교반하였다(이 반응의 진행은 LC-MS에 의해 모니터될 수 있다). 상기 반응 혼합물은 이어서 물(200 ㎖)을 이용해서 급랭시키고 EtOAc(3 × 150 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기층(흐림)을 합하여 감압 하에 농축시켜 CH₃CN/EtOAc를 모두 제거하고, 약 20㎜의 H₂O(CH₃CN 가용부)를 남기고, 이어서 EtOAc(100 ㎖)를 이용해서 더욱 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 생성물인 화합물 IV -B(4.4 g, 14.2 m㏖, 수율 83.5%)를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물(3:2)로서 얻었다(도 12 참조). 필요한 경우, 이 생성물은 추가의 정제 없이 그 다음 단계에서 이용될 수 있다. 이 화합물 IV -B는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 NOESY (CDCl₃,500 ㎒)에 의해 그 특성이 확인되었다(도 12a 및 도 12b 참조). MS(ESI) m/z 312 [M+H]⁺. 생성물의 일부는 C-18 칼럼(150 ㎜ × 21 ㎜) 및 14.5 ㎖/min의 유량에서 H₂O 중의 40% 아세토나이트릴의 등용매 용매계(isocratic solvent system)를 이용하는 역상 HPLC에 의해 더욱 정제하여, 개별의 부분입체이성질체 IV -B1 및 IV -B2를 순수한 샘플로서 얻었다. 이 부분입체이성질체 IV -B1 및 IV -B2는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)에 의해 그 특성이 확인되었다(도 12c 및 도 12d 참조).

화합물 IV -B1: ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)(δ): 5.73 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.05 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 4.64 (d, J = 6.3 ㎐, 1H), 4.53 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.90 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.80, (s, 3H), 3.67 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 0.91 (s, 9H); MS(ESI) m/z 312 [M+H]⁺.

화합물 IV -B2:¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)(δ): 5.76 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.18 (br d, J = 17.3 ㎐ 1H), 5.08 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.52 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.81, (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.86 (s, 9H); MS(ESI) m/z 312 [M+H]⁺.

방법 B: 아세톤(20 ㎖) 중의 화합물 III -1B(175 ㎎, 0.493 m㏖)와 요오드(12.52 ㎎, 0.0493 m㏖)의 혼합물을 56℃에서 1시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 냉각시키고, 감압하에 아세톤을 제거하여 얻어진 조질의 반응 생성물을 CH₂Cl₂(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 CH₂Cl₂ 용액을 5% 싸이오황산나트륨(10 ㎖), H₂O(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 순차 세척하였다. 얻어진 유기상을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 나서 19:1(50 ㎖) → 9:1(100 ㎖) → 4:1(100 ㎖) → 3:1(100 ㎖) → 7:3(100 ㎖)의 헥세인류/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 플러그 칼럼(2.5 ㎝ ID ×6 ㎝)에 의해 정제하여 생성물인 화합물 IV -B(97 ㎎, 0.312 m㏖, 수율 63.3%)를 얻었다.

방법 C: CH₃CN(6 ㎖, 2% H₂O를 지닌 습윤체) 중의 화합물 III -1B(500 ㎎, 1.40 m㏖)와 LiBF₄(200 ㎎, 2.1 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 1.5 내지 2시간 동안 교반하였다(이 반응의 진행은 LC-MS에 의해 모니터될 수 있다). 상기 반응 혼합물을 이어서 0℃까지 신속하게 냉각시키고, 쇼트 실리카 플러그(short silica plug)를 통해서 여과시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 생성물을 19:1(50 ㎖) → 9:1(50 ㎖) → 4:1(50 ㎖)의 헥세인류/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(1.25 ㎝ ID ×5 ㎝)에 의해 정제하여 화합물 IV -B인 정제된 생성물(260 ㎎, 0.84 m㏖, 수율 60%)을 얻었다.

실시예 7

화합물 ( VI -B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )

실온에서 건조 THF(2.7 ℓ) 중의 화합물 IV -B(26 g, 83.6 m㏖)의 용액에 t-BuOK(4.68 g, 41.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에 실온에서 15분간 교반하고 나서, H₂O(900 ㎖)를 이용해서 급랭시키고 EtOAc(3 × 400 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 1:1 에터:헥세인류(각각 75 ㎖)에 용해시키고 결정화 접시로 옮기고 나서 정치시켜 결정화시켰다. 1시간 후, 결정체(첫번째 수확물)를 모액을 기울여 따라내어 분리하였다. 이 결정체를 에터(2 × 10 ㎖) 및 헥세인류(2 × 10 ㎖)를 이용해서 세척하였다. 모액과 세척액을 합하여 감압 하에 농축시키고 1:1 에터:헥세인류(각각 50 ㎖)에 재용해시키고 나서, 전술한 바와 같은 결정화 과정을 반복해서 행하였다. 결정체(두번째 수확물)를 모액을 기울여 따라서 분리하였다. 해당 모액을 19:1(500 ㎖) → 9:1(1 ℓ) → 17:3(500 ㎖)의 EtOAc/헥세인류의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 플래시 칼럼(30 × 4 ㎝) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 VI -B를 수득하였다.

화합물 VI -B: ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)(δ): 5.81 (m, 1H), 5.04 (br dd, J = 1.5, 7.5 ㎐, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.78 (d, J = 8.5 ㎐ , 1H), 4.66 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (d, J = 8.5 ㎐ , 1H), 2.97 (t, J = 6.5 ㎐ , 1H), 1.83 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)(도 13 참조). ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒)(δ): 178.4, 170.0, 151.9, 133.4, 132.8, 116.1, 96.9, 78.0, 70.5, 52.9, 35.2, 27.6, 24.7, 12.1(도 14 참조). MS(ESI) m/z 294 [M+H]⁺.

실시예 8

화합물 ( VI -B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

트라이플루오로아세트산 무수물(TFAA, 0.10 ㎖) 중의 화합물 V-B(8 ㎎, 0.026 m㏖)의 용액을 60℃에서 16시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 이어서 25℃까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 20%)에 의해 정제하여 화합물 VI -B(7 ㎎, 0.024 m㏖, 수율 92.3%)를 얻었다. MS(ESI) m/z 294 [M+H]⁺.

실시예 9

화합물 ( VII -B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

방법 A: THF/H₂O(1:1, 1.0 ㎖) 중의 화합물 VI -B(40 ㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 NMO(50% w/w 수용액, 0.10 ㎖, 0.42 m㏖) 및 OsO₄(2-메틸-2-프로판올 중 2.5wt.%, 108 ㎕, 7 μ㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 5℃에서 15시간 교반하였다. 이어서, NaIO₄(150 ㎎, 0.70 m㏖)를 인산염 완충액(pH 7.0, 5 ㎖)과 함께 첨가하고, 이 반응 혼합물을 아세트산에틸(5 ㎖)로 희석시키고 물(2 × 2 ㎖), 포화 수성 Na₂SO₃(2 ㎖) 및 염수(2 ㎖)를 이용해서 세척하기 전에 실온에서 추가로 2시간 교반하였다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시킨 후 고진공에서 건조시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 THF/H₂O(2:1; 3 ㎖) 중에 재용해시키고, 이어서 NaBH₄(16 ㎎, 0.42 m㏖)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응 혼합물은 H₂O(5 ㎖)를 이용해서 희석시키고 EtOAc(2 × 2 ㎖)에 이어서 CH₂Cl₂(3 × 2 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 얻었다. 이 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 VII -B(33 ㎎, 0.11 m㏖, 전체 수율 78%)를 얻었다. 이 화합물 VII -B는 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 15 및 도 16 참조). MS(ESI) m/z 298 [M+H]⁺.

방법 B: THF(20 ㎖) 중의 화합물 VI -B(1.0 g, 3.40 m㏖)의 용액을 -80℃에서 0.5시간 동안 오존으로 처리하였다(O₃는 OL80F 오존발생 장비에 의해 발생되었고, 오존분해 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다). 이 반응 혼합물에 -80℃에서 NaBH₄(0.64 g, 17.0 m㏖)에 이어 MeOH(5 ㎖)를 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 서서히 25℃까지 가온시키고, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 H₂O(30 ㎖)를 이용해서 희석시키고 EtOAc(2 × 20 ㎖)에 이어서 CH₂Cl₂(3 × 20 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여, 일부의 출발 물질 VI -B(150 ㎎, 0.51 m㏖)의 회수와 함께 화합물 VII -B(750 ㎎, 2.53 m㏖, 수율 74%)를 얻었다. MS(ESI) m/z 298 [M+H]⁺.

실시예 10

화합물 ( VIII -B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

트리톤(Triton) B(벤질트라이메틸 암모늄 수산화물, 메탄올 중 80 wt%, 1.41 g, 8.42 m㏖)의 농축된 현탁액에 THF(0.5 ㎖) 및 t-뷰틸 하이드로퍼옥사이드 용액(데케인 중 5-6M, 4.21 ㎖, 21.04 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. THF(0.1 ㎖) 중의 화합물 VII -B(1.25 g, 4.21 m㏖)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축시켜 조질의 잔사를 얻었고, 이 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 VIII-B(130 ㎎, 0.42 m㏖, 수율 10%) 및 일부의 출발 물질 VII -B(620 ㎎, 2.08 m㏖)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 17 및 도 18 참조). 얻어진 화합물의 입체화학은 NOESY에 의해 확인되었다(도 19 참조). MS(ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

실시예 11

화합물 (X-1B)( PG ¹ = Bz , R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

THF/MeOH(1:1, 2.0 ㎖) 중의 화합물 VIII -B(150 ㎎, 0.48 m㏖)의 용액에 -80℃에서 요오드화사마륨(III)(THF 중의 0.1M, 14.4 ㎖, 1.44 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이어서 이 반응은 수성 NaHCO₃(10 ㎖) 및 Na₂S₂O₃를 이용해서 급랭시키고, EtOAc(2 × 20 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 나서, 고진공에 의해 건조시켜 화합물 IX -B를 조질의 잔사로서 수득하였다. 조질의 잔사를 CH₂Cl₂(3 ㎖) 중에 재용해시키고, 피리딘(116 ㎕, 1.44 m㏖)을 첨가하고 나서, 염화벤조일(BzCl, 100 ㎕, 0.86 m㏖) 등의 적절한 보호기 반응물을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 직접 감압하에 농축시키고, 얻어진 조질의 생성물을 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 X-1B(PG¹ = Bz)(190 ㎎, 0.45 m㏖, 화학식 VIII-B로부터의 전체 수율 94%)를 얻었다. 화합물 X-1B(PG¹ = Bz)는 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 스펙트럼의 양쪽에 의해 그 특성이 확인되었다(도 20 및 도 21 참조). 화합물 X-1B(PG¹ = Bz)의 입체화학은 또한 NOESY에 의해 확인되었다(도 22 참조). MS(ESI) m/z 420 [M+H]⁺.

실시예 12

화합물 ( XI -1B)( PG ¹ = Bz , R ² = 메틸 )의 합성

CF₃CH₂OH(0.5 ㎖) 중의 화합물 X-1 B(PG¹ = Bz)(15 ㎎, 36 μ㏖)의 용액에 1,3-프로페인다이싸이올(500 ㎕)과 촉매량의 수성 HCl(12N, 2 ㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하고, 감압 하에 농축시키고 나서, 얻어진 조질의 생성물을 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여 화합물 XI -1B(PG¹ = Bz)(11 ㎎, 31 μ㏖, 87%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 23 및 도 24 참조). MS(ESI) m/z 352 [M+H]⁺.

실시예 13

화합물 (X-2B)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

건조된 4A 분자체(molecular sieve)(0.10 g)를 구비한 CH₂Cl₂(0.5 ㎖) 중의 화합물 IX -B(32.0 ㎎, 0.10 m㏖)의 용액에, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 88 ㎎, 0.40 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 얻어진 조질의 생성물을 이어서 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 락톤 화합물 X-2B(25 ㎎, 0.08 m㏖, 수율 80%)를 얻었고, 이것은 4℃에서 에틸 에터/헥세인(3:1, 4.0 ㎖)에서 결정화되었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었고(도 25 및 도 26 참조), 그의 입체화학은 X-선 결정학에 의해 확인되었다(도 27 참조); MS(ESI) m/z 312 [M+H]⁺. 이와 같이 해서, C-2 및 C-3 탄소 중심의 입체화학은 실시예 1 내지 12에 있어서의 방법과 재료를 이용해서 확립될 수 있다.

실시예 14

화합물 (I-A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

실온에서 펜테인(30 ㎖) 중의 L-세린 메틸에스터 염산염(1.88 g, 0.012 m㏖)의 현탁액에 t-뷰틸 알데하이드(1.57 g, 0.018 m㏖) 및 Et₃N(1.47 g, 0.015 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용해서 50℃에서 15시간 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 얻어진 셀라이트 케익을 펜테인(2 × 10 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 합하여 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 화합물 I-A(1.95 g, 0.01 m㏖, 수율 86.9%)를 투명한 오일로서 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 이용될 수 있다. 이 화합물 I-A는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒)에 의해 그 특성이 확인되었다(도 28 및 도 29 참조).

실시예 15

화합물 ( III -1A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

0℃에서 건조 CH₂Cl₂(15 ㎖) 중의 화합물 II(1.0 g, 5.32 m㏖)의 용액에 Et₃N(2.22 ㎖, 15.96 m㏖) 및 염화메테인설포닐(0.82 ㎖, 10.6 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 약 10분간 교반하였다. 이어서 화합물 I-A(1.09 g, 5.85 m㏖)를 첨가하였고; 이 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고 약 15시간 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물은 H₂O(25 ㎖)를 이용해서 급랭시키고, CH₂Cl₂(3 × 15 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기층을 합하여 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜 화합물 III -1A를 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 얻어진 조질의 생성물을 9:1(50 ㎖) → 4:1(50 ㎖) → 3:1 (100 ㎖)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(3 ㎝ ID ×30 ㎝)에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로서 화합물 III -1A인 생성물(1.14g, 3.19 m㏖, 수율 60%)을 얻었다. 이 화합물 III -1A는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒)에 의해 그 특성이 확인되었다(도 30 및 도 31 참조). MS(ESI) m/z 356 [M+H]⁺.

실시예 16

화합물 ( IV -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

CH₃CN(30 ㎖) 중의 화합물 III -1A(1.14 g, 3.19 m㏖)의 용액에 요오드화나트륨(0.62 g, 4.15 m㏖) 및 염화세륨(III) 7수화물(1.78 g, 4.78 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60 내지 65℃에서 4시간 동안 교반하였다(이 반응의 진행은 LC-MS에 의해 모니터될 수 있다). 상기 반응 혼합물은 이어서 물(100 ㎖)을 이용해서 급랭시키고, EtOAc(3 × 50 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상(흐림)을 합하여 감압 하에 농축시켜 CH₃CN/EtOAc의 모두를 제거하고, 약 10㎖의 H₂O(CH₃CN 가용 부분)를 남기고, 이것은 EtOAc(15 ㎖)를 이용해서 더욱 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물은 화합물 IV -A(0.71 g, 2.26 m㏖, 수율 71%)를 2종의 부분입체이성질체로서 얻었다. 필요한 경우, 이 생성물은 정제 없이 그 다음 단계에서 이용될 수 있다. 이 화합물 IV -A는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒) 스펙트럼에 의해 그 특성이 확인되었다(도 32 및 도 33 참조). MS(ESI) m/z 312 [M+H].

실시예 17

화합물 ( VI -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

실온에서 건조 THF(5 ㎖) 중의 화합물 IV -A(50 ㎎, 0.16 m㏖)의 용액에 t-BuOK(9.0 ㎎, 0.08 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 N₂ 분위기 하에 15시간 교반하고 나서, H₂O (10 ㎖)를 이용해서 급랭시키고, EtOAc(3 × 5.0 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 염수 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 9:1(15 ㎖) 내지 4:1(15 ㎖)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(5 ㎜ ID ×5 ㎝)에 의해 정제하여 주된 화합물로서 탈수 생성물 VI -A(20.0 ㎎, 0.067 m㏖, 수율 42%)를 얻었다. 이 화합물 VI -A는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒) 스펙트럼에 의해 그 특성이 확인되었다(도 34 및 도 35 참조). MS(ESI) m/z 294 [M+H]⁺.

실시예 18

화합물 ( VII -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

THF(30 ㎖) 중의 화합물 VI -A(1.20 g, 4.10 m㏖)의 용액을 -80℃에서 0.5시간 오존으로 처리하였다. 이어서, -80℃에서 NaBH₄(0.77 g, 20.5 m㏖) 및 MeOH(6 ㎖)를 첨가하고 나서, 25℃까지 천천히 가온시키고, 이 온도에서 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 H₂O(40 ㎖)로 희석시키고, EtOAc(2 × 30 ㎖)에 이어서 CH₂Cl₂(3 × 30 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜, 얻어진 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여 화합물 VII -A(1.0 g, 3.36 m㏖, 전체 수율 82%)를 얻었다. 이 화합물 VII -A는 ¹H 및¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 36 및 도 37 참조). MS(ESI) m/z 298 [M+H]⁺.

실시예 19

화합물 ( VIII -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

트리톤 B(벤질트라이메틸 암모늄 수산화물, 메탄올 중 80 wt%, 1.12 g, 6.72 m㏖)의 농축 현탁액에 THF(0.6 ㎖) 및 t-뷰틸 하이드로퍼옥사이드 용액(데케인 중 5 내지 6M, 3.36 ㎖, 16.8 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. THF(0.1 ㎖) 중의 화합물 VII -A(1.0 g, 3.36 m㏖)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축시켜 조질의 잔사를 얻었고, 이 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여 화합물 VIII -A(160 ㎎, 0.51 m㏖; 전체 수율 15.2%) 및 출발 물질 VII-A(430 ㎎, 1.45 m㏖)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 38 및 도 39 참조). MS(ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

실시예 20

화합물 (X-1A)(PG ¹ = Bz , R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

THF/MeOH(1:1, 2.0 ㎖) 중의 화합물 VIII -A(80 ㎎, 0.26 m㏖)의 용액에 -80℃에서 요오드화 사마륨(II)(THF 중 0.1M, 7.6 ㎖, 0.76 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하였다. 이 반응은 이어서 -80℃에서 수성 NaHCO₃(10 ㎖), Na₂S₂O₃(10 ㎖)를 이용해서 급랭시키고, EtOAc(2 × 20 ㎖) 및 CH₂Cl₂(2 × 20 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고 나서, 고진공에 의해 건조시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 CH₂Cl₂(2 ㎖) 중에 재용해시키고, 이어서 피리딘(63 ㎕, 0.77 m㏖)과, 염화벤조일(BzCl, 53 ㎕, 0.46 m㏖) 등의 적절한 보호기 반응물을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 직접 감압 하에 농축시켜, 얻어진 조질의 생성물을 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 X-1A(PG¹ = Bz)(92 ㎎, 0.22 m㏖, 화합물 VIII -A로부터의 전체 수율 86%)를 얻었다. 이 화합물 X-1A(PG¹ = Bz)는 ¹H NMR 및 ¹³C NMR 스펙트럼의 양쪽 모두에 의해 그 특성이 확인되었다(도 40 및 도 41 참조). MS(ESI) m/z 420 [M+H]⁺.

실시예 21

화합물 ( XI -1A)( PG ¹ = Bz 및 R ² = 메틸 )의 합성

CF₃CH₂OH(0.2 ㎖) 중의 화합물 X-1A(PG¹ = Bz)(60 ㎎, 0.14 m㏖)의 용액에 1,3-프로페인다이싸이올(0.2 ㎖) 및 촉매량의 수성 HCl(12N, 2 ㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 얻어진 조질의 생성물을 이어서 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여 화합물 XI -1A(PG¹ = Bz)(37 ㎎, 0.10 m㏖, 71.4%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 42 및 도 43 참조). MS(ESI) m/z 352 [M+H]⁺.

실시예 22

아세토아세트산의 합성

0℃에서 CH₂Cl₂(3.0 ㎖) 중의 tert-뷰틸아세토아세테이트(1.60 g, 10.1 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA 순수물, 3.0 ㎖, 40.4 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 약 5분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 실온까지 가온시키고, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 직접 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 약 1시간 동안 건조시켜(잔류하는 TFA를 제거하기 위하여) 아세토아세트산(0.9 g, 8.8 m㏖, 수율 87%)을 담황색 오일로서 얻었다. 이 아세토아세트산은 정제 없이 다음 단계에 이용될 수 있다. 이 생성물은 ¹H NMR(CDCl₃, 500 ㎒) δ11.11 (br s, 1H), 3.51 (s, 2H), 2.29 (s, 3H)에 의해 그 특성이 확인되었다.

실시예 23

화합물 ( III -2A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

0℃에서 건조 CH₂Cl₂(15 ㎖) 중의 아세토아세트산(0.9 g, 8.8 m㏖)의 용액에 화합물 I-A(L-세린으로부터 유래됨; 1.65 g, 8.8 m㏖) 및 DCC(1.63 g, 7.92 m㏖)를 첨가하고, 이 용액을 이 온도에서 약 10분간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 약 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 헥세인(150 ㎖)으로 희석시키고 쇼트 셀라이트 플러그(short celite plug)를 통해서 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜서, 얻어진 조질의 생성물을 9:1(50 ㎖) 내지 4:1(150 ㎖)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(3 ㎝ ID ×30 ㎝)에 의해 정제하여 케토-에놀 호변이성질체(4:1 비)로서 화합물 III -2A(1.5 g, 5.53 m㏖, 수율 62.8%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 51 참조). MS(ESI) m/z 272 [M+H]⁺.

실시예 24

화합물 ( III -2A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

방법 A: 건조 THF(3.0 ㎖) 중의 화합물 I-A(600 ㎎, 3.19 m㏖)의 용액에 다이케텐(0.37 ㎖, 4.78 m㏖) 및 Et₃N(89 ㎕, 0.64 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 빙냉 염화수소산(0.5N, 15 ㎖)으로 희석시키고 나서, 다이클로로메테인(3 × 15 ㎖)을 이용해서 추출하고, 유기상을 합하여 MgSO₄ 위에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 9:1(50 ㎖) 내지 4:1(100 ㎖)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(3 ㎝ ID ×30 ㎝)에 의해 정제하여 생성물 III -2A(760 ㎎, 2.80 m㏖, 수율 87.7%)를 얻었다. ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒).

방법 B: 건조 벤젠(20.0 ㎖) 중의 화합물 I-A(4.0 g, 0.021 ㏖)의 용액에 다이케텐(2.46 ㎖, 0.032 ㏖) 및 피리딘(0.86 ㎖, 0.011 ㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 직접 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 9:1(150 ㎖) 내지 4:1(200 ㎖)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(3 ㎝ ID ×30 ㎝)에 의해 정제하여 생성물인 화합물 III -2A(4.30 g, 0.016 ㏖, 수율 76.2%)를 얻었다. ¹H-NMR은 도 51의 것과 동일하다.

실시예 25

화합물 ( Va -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

실온에서 건조 DMF(16.0 ㎖) 중의 화합물 III -2A(1.10g, 4.06 m㏖)의 용액에 K₂CO₃(1.40 g, 10.1 m㏖) 및 알릴브로마이드(0.70 ㎖, 8.12 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 N₂ 분위기 하에 70시간 교반하고 나서, 쇼트 셀라이트 플러그를 통해서 여과시켰다. 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 수득하였으며, 이때의 생성물은 주 생성물로서 화합물 Va -A를, 미량 생성물(5 내지 10%)로서 부분입체이성질체 Vb -A 및 Vc -A를 함유하였다. 얻어진 조질의 생성물을 19:1(100 ㎖) → 9:1(200 ㎖) → 4:1(300 ㎖)의 헥세인류/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 플래시 칼럼(30 × 4 ㎝) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 V-A(840 ㎎, 2.70 m㏖, 수율 66.5%)를 백색 고체로서 수득하였다. 114-116℃의 융점을 지니는 백색 결정 고체가 1:1 다이에틸 에터:헥세인류로부터 얻어졌다. [a]²² _{D -}8.4 (c 0.96, CH₃CN); ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) δ 5.92 (m, 1H), 5.11 (br dd, J = 1.5, 17.2 ㎐, 1H), 5.01 (d, J = 10.1 ㎐, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 4.23 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.04 (t, J = 6.6 ㎐, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.83 (s, 9H). ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒) δ 177.9, 171.8, 136.7, 116.7, 96.7, 80.4, 79.1, 68.0, 53.2, 52.7, 36.5, 28.0, 25.0 (3×CH₃), 23.0. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 52 및 도 53 참조). MS(ESI) m/z 312 [M+H]⁺.

실시예 26

화합물 ( VI -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

건조 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 V-A(4.28 g, 13.7 m㏖)의 용액에 DBU(0.83 g, 5.50 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에 110℃에서 40시간 동안 환류시키고 나서 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 얻어진 조질의 생성물을 19:1(100 ㎖) → 9:1(200 ㎖) → 4:1(400 ㎖)의 헥세인류/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 플래시 칼럼(30 × 4 ㎝) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 VI -A(3.50 g, 11.9 m㏖, 수율 87%)를 얻었다. 이 화합물 VI -A는 ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒) 및 ¹³C-NMR(CDCl₃, 125 ㎒) 스펙트럼에 의해 그 특성이 확인되었다(도 34 및 도 35 참조). MS(ESI) m/z 294 [M+H]⁺.

실시예 27

화합물 ( VIII -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

트리톤 B(벤질트라이메틸 암모늄 수산화물, 메탄올 중 80 wt%, 15 ㎎, 0.18 m㏖)를 농축된 tert-뷰틸 하이드로퍼옥사이드 용액(데케인 중의 원래의 5 내지 6M 용액으로부터 10배 농축됨*, 400 ㎕, 과량)에 극히 안전에 조심하면서 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. THF(0.1 ㎖) 중의 화합물 VII-A(30 ㎎, 0.10 m㏖)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 25℃에서 40시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 직접 농축시켜 조질의 잔사를 얻었고, 이 조질의 잔사를 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 VIII -A(22 ㎎, 0.071 m㏖, 수율 71%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 38 및 도 39 참조). MS(ESI) m/z 314 [M+H]⁺.

*주: tert-뷰틸 하이드로퍼옥사이드는 매우 일신상의 안전에 조심하면서 실온에서 질소 기류에 의해 농축되었다.

실시예 28

화합물 (X-2A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

건조된 4A 분자체(0.10 g)를 구비한 CH₂Cl₂(1.0 ㎖) 중의 화합물 IX -A(47 ㎎, 0.15 m㏖)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 96 ㎎, 0.45 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 얻어진 조질의 생성물을 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 X-2A(29 ㎎, 0.125 m㏖, 수율 84%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 44 및 도 45 참조). MS(ESI) m/z 312 [M+H]⁺.

실시예 29

화합물 ( XI -2A)( R ² = 메틸 )의 합성

CF₃CH₂OH(1.0 ㎖) 중의 화합물 X-2A(39 ㎎, 0.12 m㏖)의 용액에 1,3-프로페인다이싸이올(1.0 ㎖) 및 촉매량의 수성 HCl(12N, 15 ㎕)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 6℃에서 1.0시간 교반하고, 감압 하에 농축시켜서 얻어진 조질의 생성물을 이어서 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 20% 내지 80%)에 의해 정제하여 화합물 XI -2A(25 ㎎, 0.10 m㏖, 수율 83%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 46 및 도 47 참조). MS(ESI) m/z 244 [M+H]⁺.

실시예 30

화합물 ( XII -2A)( R ² = 메틸 및 C-5 O- TES )의 합성

스텝 1

건조 CH₂Cl₂(2.0 ㎖) 중의 화합물 XI -2A(12 ㎎, 0.049 m㏖)의 용액에 25℃에서 이미다졸(5 ㎎, 0.073 m㏖)에 이어서 TESCl(9 ㎕, 0.054 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 직접 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 생성물을 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 화합물 XI -2A(C-5 O- TES )(16 ㎎, 0.045 m㏖, 수율 92%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 48 참조). MS(ESI) m/z 358 [M+H]⁺.

스텝 2

건조 DMF(0.1 ㎖) 중의 화합물 XI -2A(C-5 O- TES )(10 ㎎, 0.028 m㏖)의 용액을, 아르곤 분위기 하에 0℃에서 건조 DMF(0.2 ㎖) 중의 NaH(수소화나트륨, 광유 중 60%, 2 ㎎, 0.042 m㏖)의 교반된 분산액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고 나서 PMBBr(8 ㎕, 0.056 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고 나서, 실온까지 가온시켰다. 실온에 도달한 후에, 이 반응 혼합물을 15시간 교반하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 빙초산(0.2 ㎖) 및 빙수(0.5 ㎖)로 급랭시키고 나서 CH₂Cl₂(3 × 1 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조질의 생성물인 화합물 XI -2A(C-5 O- PMB )를 수득하였다. 이 조질의 화합물 XI -2A(C-5 O- PMB )는 추가의 정제 없이 그 다음 단계에 직접 적용되었다. 이 화합물 XI -2A(C-5 O- PMB )를 CH₂Cl₂/H₂O(20:1, v/v; 0.2 ㎖)에 재용해시키고 나서, DDQ(2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논, 13 ㎎, 0.056 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 이 온도에서 6시간 교반하였다. 이 반응 혼합물은 수성 NaHCO₃(1 ㎖)를 이용해서 급랭시키고, CH₂Cl₂(3 × 1 ㎖)를 이용해서 추출하였다. 유기상을 합하여 MgSO₄ 위에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시키고, 얻어진 조질의 생성물에 대해서 실리카 플래시 크로마토그래피(헥세인류 중 EtOAc, 10% 내지 50%)를 실시하여 화합물 XII -2A(6.2 ㎎, 0.017 m㏖, 2단계에 대한 전체 수율 60%)를 얻었다. 이 생성물은 ¹H NMR 및 ¹³C NMR에 의해 그 특성이 확인되었다(도 49 및 도 50 참조). MS(ESI) m/z 364 [M+H]⁺.

실시예 31

화합물 ( VI -A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

실온에서 건조 DMF(0.50 ㎖) 중의 화합물 III -2A(560 ㎎, 2.06 m㏖)의 용액에 K₂CO₃(430 ㎎, 3.10 m㏖) 및 알릴브로마이드(0.36 ㎖, 4.13 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 N₂ 분위기 하에 실온에서 70시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 건조 톨루엔(25 ㎖)으로 직접 희석시키고 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU, 0.12 ㎖, 0.83 m㏖)을 가하여, N₂ 분위기 하에 110℃에서 40시간 동안 환류시킨 후 실온(RT)까지 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 쇼트 셀라이트 플러그를 통해서 여과시키고, 얻어진 여과액을 감압 하에 농축시켜, 얻어진 조질의 생성물을 19:1(100 ㎖) → 9:1(200 ㎖) → 4:1(200 ㎖)의 헥세인류/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카겔 플래시 칼럼(30 × 4 ㎝) 상에서 크로마토그래피를 실시하여 화합물 VI -A(310 ㎎, 1.06 m㏖, 전체 수율 51%)를 얻었다.

실시예 32

화합물 ( III -2A)( R ¹ = t- 뷰틸 및 R ² = 메틸 )의 합성

실온에서 펜테인(40 ㎖) 중의 (L)-세린 메틸에스터 염산염(5.50 g, 0.035 ㏖)의 현탁액에 t-뷰틸 알데하이드(3.62 g, 0.042 ㏖) 및 Et₃N(3.93 g, 0.039 ㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 딘-스탁 장치를 이용해서 50℃에서 15시간 환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 얻어진 셀라이트 케익을 펜테인(2 × 20 ㎖)으로 세척하였다. 여과액을 합하여 감압 하에 농축시키고 고진공 하에 건조시켜 조질의 생성물을 투명한 오일로서 얻었고, 이것은 추가의 정제 없이 다음의 단계에서 직접 이용될 수 있다. 건조 벤젠(20.0 ㎖) 중의 상기 조질의 생성물의 용액에 다이케텐(4.0 ㎖, 0.052 ㏖) 및 피리딘(1.41 ㎖, 0.017 ㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 직접 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 9:1(400 ㎖) 내지 4:1(500 ㎖)의 헥세인/EtOAc의 용매 구배를 이용해서 실리카 플래시 크로마토그래피(5 ㎝ ID × 400 ㎝)에 의해 정제하여 화합물 III -2A(7.05 g, 0.026 ㏖, 수율 74.3%)을 얻었다. ¹H-NMR(CDCl₃, 500 ㎒)은 도 51과 동일한 것으로 확인되었다.

당업자라면 본 발명의 정신으로부터 벗어나는 일없이 다종 다양한 변형을 행할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 형태는 단지 예시적인 것일 뿐 본 출원의 범위를 제한하도록 의도된 것은 아님을 명확히 이해할 필요가 있다.

Claims

(a) 하기 화학식 XXII의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 XXIV의 화합물의 에폭사이드를 끊어(cleaving) 하기 화학식 XXV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R³는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 XXII의 화합물은 하기 화학식 XXII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 XXIV의 화합물은 하기 화학식 XXIV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXV의 화합물은 하기 화학식 XXV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXII의 화합물의 R³를 알데하이드로 산화시키고, 얻어진 알데하이드를 알코올로 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R³는

로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 Ar은 비치환 혹은 치환된 아릴이고, Het는 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴이며; R⁵는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제5항에 있어서, 상기 화학식 XXII의 화합물은 하기 화학식 XXII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
(a) 하기 화학식 VII의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 VIII의 화합물의 에폭사이드를 끊어(cleaving) 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제8항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 PG¹으로 보호시켜 하기 화학식 X-1의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 X-1의 화합물의 아미날기(aminal group)를 끊어 하기 화학식 XI-1의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식 XI-1의 화합물의 C-3 삼차 하이드록시기를 PG³로 보호하고, 상기 화학식 XI-1의 화합물의 락탐 질소를 PG²로 보호하여 화학식 XII-1의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XII-1의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XIII-1의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 화학식 XIII-1의 화합물을, 사이클로헥세닐 부분(cyclohexenyl moiety)을 포함하는 유기금속 부분(organometallic moiety)과 반응시켜 화학식 XIV-1의 화합물을 형성하는 단계; 및
(f) 상기 화학식 XIV-1의 화합물로부터 보호기 PG¹, PG² 및 PG³를 제거하고 베타-락톤 고리를 형성하여 하기 화학식 XV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; PG¹, PG² 및 PG³는 각각 개별의 보호기이다.
제12항에 있어서, 상기 화학식 X-1의 화합물은 하기 화학식 X-1A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 화학식 XI-1의 화합물은 하기 화학식 XI-1A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XII-1의 화합물은 하기 화학식 XII-1A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIII-1의 화합물은 하기 화학식 XIII-1A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIV-1의 화합물은 하기 화학식 XIV-1A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 산화시키고, 분자내 고리화 반응을 통해서 5-원 락톤을 형성하여 하기 화학식 X-2의 화합물을 얻는 단계;
(b) 상기 화학식 X-2의 화합물의 아미날기를 끊어 하기 화학식 XI-2의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식 XI-2의 화합물의 락탐 질소를 PG²로 보호하여 하기 화학식 XII-2의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XII-2의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XIII-2의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 화학식 XIII-2의 화합물을, 사이클로헥세닐 부분을 포함하는 유기금속 부분과 반응시켜 화학식 XIV-2의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 상기 화학식 XIV-2의 화합물의 5-원 락톤을 끊어 하기 화학식 XVII의 화합물을 형성하는 단계: 및
(g) 상기 화학식 XVII의 화합물로부터 PG²를 제거하고 베타-락톤 고리를 형성하여 하기 화학식 XV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; PG²는 보호기이다.
제19항에 있어서, 상기 화학식 X-2의 화합물은 하기 화학식 X-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제19항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XI-2의 화합물은 하기 화학식 XI-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XII-2의 화합물은 하기 화학식 XII-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIII-2의 화합물은 하기 화학식 XIII-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XIV-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 C-13 알코올을 알데하이드로 산화시키고, 해당 알데하이드를 상기 화학식 IX의 화합물의 C-3 삼차 하이드록시기로 고리화하여 헤미-아세탈 고리를 형성하고, 해당 헤미-아세탈 고리의 이차 하이드록실기를 보호하여 하기 화학식 X-3의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 X-3의 화합물의 아미날기를 끊어 하기 화학식 XI-3의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식 XI-3의 화합물의 락탐 질소를 PG²로 보호하여 하기 화학식 XII-3의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XII-3의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XIII-3의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 화학식 XIII-3의 화합물을, 사이클로헥세닐 부분을 포함하는 유기금속 부분과 반응시켜 화학식 XIV-3의 화합물을 형성하는 단계;
(f) PG⁴ 보호기를 제거하고 상기 화학식 XIV-3의 화합물의 헤미-아세탈 고리를 끊어 하기 화학식 XVII의 화합물을 형성하는 단계; 및
(g) 상기 화학식 XVII의 화합물로부터 PG²를 제거하고 베타-락톤 고리를 형성하여 하기 화학식 XV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; PG² 및 PG⁴는 각각 개별의 보호기이다.
제27항에 있어서, 상기 화학식 X-3의 화합물은 하기 화학식 X-3A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 화학식 XI-3의 화합물은 하기 화학식 XI-3A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XII-3의 화합물은 하기 화학식 XII-3A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIII-3의 화합물은 하기 화학식 XIII-3A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XIV-3의 화합물은 하기 화학식 XIV-3A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XVII의 화합물은 하기 화학식 XVII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 VI의 화합물의 C-2에서의 알릴 치환체의 말단 이중결합을 알데하이드로 산화시키고, 얻어진 알데하이드를 하이드록시기를 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제35항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VI-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 아세토아세트산을 하기 화학식 I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드로 알킬화시키고 분자내 알돌반응을 통해서 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 V의 화합물을 탈수시켜, C-2와 C-3 사이에 이중결합을 형성해서 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제38항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제38항 또는 제39항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va-A, Vb-A, Vc-A 및 Vd-A의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 아세토아세트산을 하기 화학식 I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드와 반응시키고, 분자내 알돌축합반응을 통해서 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제43항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIII-1의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 IIII-1의 화합물의 5-원 헤테로고리 아세탈 고리를 끊어 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 IV의 화합물의 분자내 알돌축합반응을 통하여 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제47항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 화학식 IIII-1의 화합물은 하기 화학식 II1-1A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 다이케텐을 하기 화학식 I의 화합물에 부가시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드에 의해 알킬화시키고 분자내 알돌반응을 통해서 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 V의 화합물을 탈수시켜 C-2와 C-3 사이에 이중결합을 형성하여 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제52항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va-A, Vb-A, Vc-A 및 Vd-A로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 다이케텐을 하기 화학식 I의 화합물에 부가시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드와 반응시키고 분자내 알돌축합반응을 통해서 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제57항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제5항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 할로겐,
로 치환하여 하기 화학식 XVI의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 화학식 XV의 화합물 및 화학식 XVI의 화합물은 이하의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:

식 중, X는 할로겐,
이다.
제61항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XV-A의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:
제61항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XV-A-1의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:
제61항에 있어서, 상기 화학식 XV의 화합물은 하기 화학식 XV-A-2의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:
제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVI-A의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:
제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVI-A-1의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:
제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XVI의 화합물은 하기 화학식 XVI-A-2의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:
제61항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, X는 염소인 것인 화학적 합성방법.
제67항에 있어서,
(1) 상기 화학식 XVI-A-2의 화합물의 C-5 이차 하이드록실기를 산화시켜 하기 화학식 XVIII-A의 화합물을 형성하는 단계; 및
(2) 상기 화학식 XVIII-A의 화합물의 C-5에 부착된 케토기를 환원시켜 하기 화학식 XVI-A-1의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PG¹은 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환된 메틸 에터, 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질, 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터, 에스터, 카보네이트 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학적 합성방법.
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PG¹은 비치환된 벤질 혹은 치환된 벤질인 것인 화학적 합성방법.
제12항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, PG²는 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환된 메틸 에터, 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질, 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터, 에스터, 카보네이트 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학적 합성방법.
제12항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, PG²는 비치환된 벤질 혹은 치환된 벤질인 것인 화학적 합성방법.
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PG³는 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환된 메틸 에터, 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질, 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터, 에스터, 카보네이트 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학적 합성방법.
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, PG³는 비치환된 벤질 혹은 치환된 벤질인 것인 화학적 합성방법.
제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, PG⁴는 치환 혹은 비치환된 아릴카보닐, 치환 혹은 비치환된 알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴알킬카보닐, 치환 혹은 비치환된 알콕시카보닐, 치환 혹은 비치환된 아릴옥시카보닐, 치환된 메틸 에터, 치환된 에틸 에터; 치환 혹은 비치환된 벤질, 테트라하이드로피라닐 에터; 실릴 에터, 에스터, 카보네이트 및 설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학적 합성방법.
제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, PG⁴는 비치환된 벤질 혹은 치환된 벤질인 것인 화학적 합성방법.
제12항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기금속 부분은 (2-사이클로헥세닐)-MgR⁴, (2-사이클로헥세닐)-ZnR⁴, 2-사이클로헥세닐-Li, (2-사이클로헥세닐)_p-B(R⁴)_3-p 및 (2-사이클로헥세닐)_q-Sn(R⁴)_4-q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴는 할로겐, 또는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아이소피노캄페일(isopinocampheyl), 하이드록시, 알콕시 및 카보닐알콕시의 치환 혹은 비치환된 변형기들(varients)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 하나 보다 많은 R⁴가 존재할 경우, 해당 R⁴기는 임의선택적으로 함께 결합되어 임의선택적으로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로알킬 혹은 헤테로알케닐 고리를 형성할 수 있고;
p는 1 내지 3의 정수이며;
q는 1 내지 4의 정수이다.
제78항에 있어서, 상기 유기금속 부분은 (2-사이클로헥세닐)-ZnCl인 것인 화학적 합성방법.
화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 방법으로서,
하기 화학식 XXII의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 XXIV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물의 형성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R³는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제80항에 있어서, 상기 화학식 XXII의 화합물은 하기 화학식 XXII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 형성방법:
제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 화학식 XXIV의 화합물은 하기 화학식 XXIV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 형성방법:
화학식 VIII의 화합물을 형성하는 방법으로서,
하기 화학식 VII의 화합물을 산화시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물의 형성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제83항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 형성방법:
제83항 또는 제84항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 형성방법:
제80항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에폭사이드는 입체선택적으로 형성되는 것인, 화합물의 형성방법.
제80항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에폭사이드는 과산화물을 이용해서 형성되는 것인, 화합물의 형성방법.
제87항에 있어서, 상기 과산화물은 tert-뷰틸 하이드로퍼옥사이드인 것인, 화합물의 형성방법.
화학식 XXV의 화합물을 형성하는 방법으로서,
하기 화학식 XXIV의 화합물의 에폭사이드를 끊어 하기 화학식 XXV의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 XXV의 화합물의 형성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R³는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제89항에 있어서, 상기 화학식 XXIV의 화합물은 하기 화학식 XXIV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 XXV의 화합물의 형성방법:
제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 화학식 XXV의 화합물은 하기 화학식 XXV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 XXV의 화합물의 형성방법:
화학식 IX의 화합물을 형성하는 방법으로서,
하기 화학식 VIII의 화합물의 에폭사이드를 끊어 하기 화학식 IX의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 IX의 화합물의 형성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제92항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VIII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 IX의 화합물의 형성방법:
제92항 또는 제93항에 있어서, 상기 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 IX의 화합물의 형성방법:
화학식 VI-A의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 Va-A의 화합물을 탈수시켜 하기 화학식 VI-A의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 VI-A의 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 VI의 화합물의 C-2에서 알릴 치환체의 말단 이중결합을 산화시키고, 얻어진 알데하이드를 하이드록시기로 환원시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제96항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VI-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 제조방법:
제96항 또는 제97항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 제조방법:
화학식 X-2의 화합물을 제조하는 방법으로서,
하기 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 산화시키는 단계; 및 분자내 고리화 반응을 통해 5-원 락톤을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제96항에 있어서, 상기 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 IX-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 제조방법:
제96항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 X-2의 화합물은 하기 화학식 X-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화합물의 제조방법:
화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 아세토아세트산을 화학식 I의 화합물과 반응시켜 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계:
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드로 알킬화시키고 분자내 알돌반응을 통해서 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 화학식 V의 화합물을 탈수시켜 C-2와 C-3 사이에 이중결합을 형성하여 하기 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제102항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제102항 또는 제103항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제102항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va-A, Vb-A, Vc-A 및 Vd-A로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제102항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 아세토아세트산을 상기 화학식 I의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드와 반응시키고 분자내 알돌축합반응을 통해서 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제107항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제107항 또는 제108항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제107항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 다이케텐을 하기 화학식 I의 화합물에 부가시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드에 의해서 알킬화시키고 분자내 알돌반응을 통해서 하기 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하도록 상기 화학식 V의 화합물을 탈수시켜 C-2와 C-3 사이에 이중결합을 형성하여 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제111항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제111항 또는 제112항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 Va-A, Vb-A, Vc-A 및 Vd-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제111항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
화학식 VI의 화합물을 제조하는 방법으로서,
(a) 다이케텐을 하기 화학식 I의 화합물에 부가시켜 하기 화학식 III-2의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 III-2의 화합물을 알릴 브로마이드에 의해 알킬화시키고, 분자내 알돌축합반응을 통해서 하기 화학식 VI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제116항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제116항 또는 제117항에 있어서, 상기 화학식 III-2의 화합물은 하기 화학식 III-2A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제116항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 V1-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인, 화학식 VI의 화합물의 제조방법:
제1항에 있어서,
(c) C-3에 부착된 상기 화학식 XXV의 화합물의 삼차 알코올을 적절한 보호기로 보호하여 하기 화학식 XXVI의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XXVI의 화합물의 아미날기를 끊어 하기 화학식 XXVII의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 상기 화학식 XXVII의 화합물의 락탐 질소를 PG⁶로 보호하여 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 형성하는 단계;
(f) 상기 화학식 XXVIII의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XXIX의 화합물을 형성하는 단계;
(g) 상기 화학식 XXIX의 화합물을, R⁶부분을 포함하는 유기금속 부분과 반응시켜 하기 화학식 XXXIII의 화합물을 형성하는 단계; 및
(h) 상기 화학식 XXXIII의 화합물 상의 PG⁵ 및 PG⁶를 제거해서 베타-락톤 고리를 형성하여 하기 화학식 XXXV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R³는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁-C₂₄ 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알키닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; PG⁵ 및 PG⁶는 각각 개별의 보호기이다.
제120항에 있어서, 상기 화학식 XXV의 화합물은 하기 화학식 XXV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제120항 또는 제121항에 있어서, 상기 화학식 XXVI의 화합물은 하기 화학식 XXVI-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXVII의 화합물은 하기 화학식 XXVII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXVIII의 화합물은 하기 화학식 XXVIII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제120항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXIX의 화합물은 하기 화학식 XXIX-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제120항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXXIII의 화합물은 하기 화학식 XXXIII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXXV의 화합물은 하기 화학식 XXXV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학적 합성방법:
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 PG¹으로 보호시켜 하기 화학식 X-1의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 X-1의 화합물의 아미날 기를 끊어 하기 화학식 XI-1의 화합물을 형성하는 단계:
(c) 상기 화학식 XI-1의 화합물의 C-3 삼차 하이드록시기를 PG³로 보호하고, 상기 화학식 XI-1의 화합물의 락탐 질소를 PG²로 보호하여 하기 화학식 XII-1의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XII-1의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XIII-1의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 상기 화학식 XIII-1의 화합물을, R⁶부분을 포함하는 유기금속 부분과 반응시켜, 화학식 XXXII-1의 화합물을 형성하는 단계; 및
(f) 상기 화학식 XXXII-1의 화합물로부터 PG¹, PG² 및 PG³를 제거하고, 베타-락톤 고리를 형성하여 하기 화학식 XXXIV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁-C₂₄ 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알키닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; PG¹, PG² 및 PG³는 각각 개별의 보호기이다.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 화학식 IX의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 산화시키고 분자내 고리화 반응을 통하여 5-원 락톤을 형성하여 하기 화학식 X-2의 화합물을 얻는 단계;
(b) 상기 화학식 X-2의 화합물의 아미날기를 끊어 하기 화학식 XI-2의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식 XI-2의 화합물의 락탐 질소를 PG²로 보호하여 하기 화학식 XII-2의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XII-2의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XIII-2의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 상기 화학식 XIII-2의 화합물을, R⁶부분을 포함하는 유기금속 부분과 반응시켜 하기 화학식 XXXII-2의 화합물을 형성하는 단계; 및
(f) 상기 화학식 XXXII-2의 화합물의 5-원 락톤을 끊고, PG²를 제거하여 베타-락톤을 형성하여 하기 화학식 XXXIV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁-C₂₄ 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알키닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; PG²는 보호기이다.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) C-13 알코올을 알데하이드로 산화시키고, 해당 알데하이드를 상기 화학식 IX의 화합물의 C-3 삼차 하이드록시기와 함께 고리화하여 헤미-아세탈 고리를 형성하고, 해당 헤미-아세탈 고리의 이차 하이드록실기를 보호하여 하기 화학식 X-3의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 상기 화학식 X-3의 화합물의 아미날기를 끊어 하기 화학식 XI-3의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 상기 화학식 XI-3의 화합물의 락탐 질소를 PG²로 보호하여 하기 화학식 XII-3의 화합물을 형성하는 단계;
(d) 상기 화학식 XII-3의 화합물의 C-5 일차 하이드록시기를 산화시켜 하기 화학식 XIII-3의 화합물을 형성하는 단계;
(e) 상기 화학식 XIII-3의 화합물을, R⁶부분을 포함하는 유기금속 부분과 반응시켜 하기 화학식 XXXII-3의 화합물을 형성하는 단계; 및
(f) PG⁴ 보호기를 제거하고 상기 화학식 XXXII-3의 화합물의 헤미-아세탈 고리를 끊어 PG²를 제거하고, 베타-락톤 고리를 형성하여 하기 화학식 XXXIV의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 화학적 합성방법:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁-C₂₄ 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₂-C₂₄ 알키닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬), 비치환 혹은 치환된 C₃-C₂₄ 사이클로알킬(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로사이클릴(C_1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; PG² 및 PG⁴는 각각 개별의 보호기이다.
제128항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 XXXIV의 화합물의 C-13 일차 하이드록시기를 할로겐,
로 치환하여 하기 화학식 XXXVI의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 화학식 XXXIV의 화합물과 화학식 XXXVI의 화합물은 각각 이하의 구조를 지니는 것인 화학적 합성방법:

식 중, X는 할로겐,
이다.
제120항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬인 것인 화학적 합성방법.
제132항에 있어서, R⁶는 아이소프로필인 것인 화학적 합성방법.
제1항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬인 것인 방법.
제134항에 있어서, R¹은 t-뷰틸인 것인 방법.
제1항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬인 것인 방법.
제136항에 있어서, R²는 메틸인 것인 방법.
하기 화학식 Va-A의 화합물:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 화학식 VI-A의 화합물:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 화학식 XXIV의 화합물:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; R³는 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알킬, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-24 알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴, 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알킬, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알케닐, 비치환 혹은 치환된 C₃ _-24 사이클로알키닐, 비치환 혹은 치환된 아릴(C₁ _-6 알킬) 및 비치환 혹은 치환된 헤테로아릴(C₁ _-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제140항에 있어서, 상기 화학식 XXIV의 화합물은 이하의 화학식 XXIV-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학식 XXIV의 화합물:
하기 화학식 VII의 화합물:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제142항에 있어서, 상기 화학식 VII의 화합물은 이하의 화학식 VII-A의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학식 VII의 화합물:
하기 화학식 VIII의 화합물:

식 중, R¹은 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬 및 비치환 혹은 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R²는 수소, 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬, 비치환 혹은 치환된 아릴 및 비치환 혹은 치환된 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제144항에 있어서, 상기 화학식 VIII의 화합물은 이하의 화학식 VIII-A의 화합물의 구조 및 입체화학을 지니는 것인 화학식 VIII의 화합물:
제138항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R¹은 비치환 혹은 치환된 C₁ _-6 알킬인 것인 화합물.
제146항에 있어서, R¹은 t-뷰틸인 것인 화합물.
제138항 내지 제147항 중 어느 한 항에 있어서, R²는 비치환 혹은 치환된 C_1-6 알킬인 것인 화합물.
제148항에 있어서, R²는 메틸인 것인 화합물.