BR112018008076B1 - Derivados de lapachona contendo dois centros redox e métodos de uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
derivados de lapachona contendo dois centros redox e métodos de uso dos mesmos. a presente invenção se refere a compostos contendo dois centros redox, incluindo um centro redox calcogênio. a invenção também se refere a uma composição farmacêutica de tais compostos e seu uso para preparar medicamentos para o tratamento de pacientes com câncer.
Description
[001] A presente invenção reivindica os benefícios de prioridade do depósito de patente provisional US62/244,038, depositado em 20 de outubro de 2015 e se refere a compostos contendo dois centros redox, incluindo um centro redox calcogênio. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica de tais compostos e seu uso para preparar medicamentos para o tratamento de pacientes com câncer.
[002] A invenção foi realizada com o financiamento do governo dos Estados Unidos sob número de Grant R01 CA102972, conferido pelo National Institutes of Health. O governo dos Estados Unidos possui certos direitos sobre a invenção.
[003] A presente invenção se refere de forma geral ao campo dos compostos quimioterápicos. Particularmente, se refere a derivados de lapachona contendo dois centros redox.
[004] O lapachol e a β-lapachona (β-lap), compostos facilmente isolados do cerne de Tabebuia, estão entre as naftoquinonas de ocorrência natural mais estudadas. Arnaudon; Thomson e DoCampo et al. foram os primeiros a explorar a β-lap pela sua potencial atividade antitumoral (ARNAUDON, M. Comptes Rendus. 46, 1152-1156, 1858; THOMSON, R. Naturally Ocurring Quinones. 2a Ed. Elsevier, 1971; DOCAMPO, R. et al. Biochemical Pharmacology. 28, 723-728, 1979. DOI: 10.1016/0006-2952(79)90348-4). Foi encontrada atividade significativa contra células S-180 in vitro e em camundongos com tumores S-180. A β-Lap teve atividade antitumoral significativa contra o sarcoma de Yoshida e as células de carcinoma Walker 256 em cultura (PINK, J. J. et al. Experimental Cell Research. 255, 144155, 2000. DOI: 10.1006/excr.1999.4790; PINK, J. J. et al. Journal of Biological Chemistry. 275, 5416-5424, 2000. DOI: 10.1074/jbc.275.8.5416; PLANCHON, S. M. et al. Experimental Cell Research. 267, 95-106, 2001. DOI: 10.1006/excr.2001.5234). No entanto, o mecanismo exato de ação da β-lap foi descrito recentemente ( PINK, J. J. et al. Experimental Cell Research. 255, 144-155, 2000. DOI: 10.1006/excr.1999.4790; PINK, J. J. et al. Journal of Biological Chemistry. 275, 5416-5424, 2000. DOI: 10.1074/jbc.275.8.5416; PLANCHON, S. M. et al. Experimental Cell Research. 267, 95-106, 2001. DOI: 10.1006/excr.2001.5234) e a falta de um alvo ou mecanismo intracelular conhecido, anteriormente limitou o desenvolvimento da β-lap como agente antitumoral. Além disso, a β-Lap tem algumas características que limitaram seu uso como agente quimioterápico, a β-Lap é altamente hidrofóbica e causa hemólise em pacientes (HARTNER, L. P. et al. Journal of Clinical Oncology. 25, 20521, 2007. DOI: 10.1200/jco.2007.25.18_suppl.20521). Recentemente, Ohayon e colaboradores (OHAYON, S. et al. Angewandte Chemie International Edition. 54, 599-603, 2015. DOI: 10.1002/anie.201408411) lançaram a hipótese de que a β-Lap pode atuar de forma irreversível na inibição das deubiquitinases. Outros sugeriram que o efeito terapêutico da β-lap poderia também estar relacionado com a oxidação USP2.
[005] Uma série de lapachonas com o anel C-modificado com atividade potente contra vários tipos de linhagens de câncer foi divulgada (DE CASTRO, S. L.; EMERY, F. S.; JÚNIOR, E. N. S. European Journal of Medicinal Chemistry. 69, 678-700, 2013. DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.07.057). Os 1,2,3-triazóis à base de β-Lapachona possuem atividade significativa com valores de CI50 abaixo de 2 μM para linhagens de células de câncer MDA-MB435. Estes compostos podem promover a morte celular por apoptose e genotoxicidade, por indução de apoptose associada à produção de espécies reativas de oxigênio (do inglês, reactive oxygen species, ROS) (JÚNIOR, E. N. S. et al. European Journal of Medicinal Chemistry. 46, 399-410, 2011. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.11.006). A abordagem de inserção da porção 1,2,3- triazol em 1,4-naftoquinonas foi também eficaz, uma vez que esta unidade é conhecida como um potente grupo farmacológico (AGALAVE, S. G.; MAUJAN, S. R.; PORE, V. S. Chemistry An Asian Journal. 6, 2696-2718, 2011. DOI: 10.1002/asia.201100432; MASSAROTTI, A. et al. ChemMedChem. 9, 2497-2508, 2014. DOI: 10.1002/cmdc.201402233).
[006] Além disso, há um grande interesse na pesquisa sobre química ou bioquímica associada a compostos de organo-selênio (ALBERTO, E. E.; NASCIMENTO, V.; BRAGA, A. L. Journal of the Brazilian Chemical Society. 21, 2032-2041, 2010. DOI: 10.1590/S0103-50532010001100004; SANTI, C. et al. Current Chemical Biology. 7, 25-36, 2013. DOI: 10.2174/2212796811307010003; IWAOKA, M.; ARAI, K. Current Chemical Biology. 7, 2-24, 2013. DOI: 10.2174/2212796811307010002; NASCIMENTO, V. et al. Journal of the American Chemical Society. 134, 138-141, 2012. DOI: 10.1021/ja209570y). Esses compostos desempenham papéis importantes nas áreas de biologia e medicina. Em particular, apresentam propriedades antioxidantes, antitumorais, antimicrobianas, anti- neurodegenerativas e antivirais (NOGUEIRA, C. W.; ZENI, G.; ROCHA, J. B. T. Chemical Reviews. 104, 6255-6286, 2004. DOI: 10.1021/cr0406559; BRAGA, A. L.; RAFIQUE, J. em: The Chemistry of Organic Selenium and Tellurium Compounds, v. 4, Ed.: RAPPOPORT, Z., Wiley, 2014, capítulos 13 a 15, pp. 989-1174). A este respeito, os resultados obtidos com pesquisa básica e o uso de modelos animais indicam que esses compostos podem fornecer proteção contra diferentes tipos de câncer (SOUZA, D. et al. Journal of Medicinal Chemistry. 58, 3329-3339, 2015. DOI: 10.1021/jm5015296). Nos últimos anos, Jacob e colaboradores (SHAABAN, S. Chemical Communications. 4702-4704, 2009. DOI: 10.1039/B823149D; DOERING, M. et al. Journal of Medicinal Chemistry. 53, 6954-6963, 2010. DOI: 10.1021/jm100576z; MECKLENBURG, S. et al. Organic & Biomolecular Chemistry. 7, 4753-4762, 2009. DOI: 10.1039/B907831B) demonstraram o potencial de quinonas contendo selênio em mimetizar a enzima glutationa peroxidase (GPx), cujo alvo são proteínas e enzimas tiol sensíveis a redox e, ao mesmo tempo, geram ROS em um limite crítico que atuam como fármacos multi-alvo consumidores e potenciadores de ROS (SHAABAN, S. et al. European Journal of Medicinal Chemistry. 58, 192-205, 2012. DOI: 10.1016/j.ejmech.2012.09.033).
[007] As seguintes figuras fazem parte da presente especificação e são incluídas para melhor demonstrar certos aspectos da presente invenção. A invenção pode ser melhor compreendida por referência a um ou mais destas figuras em combinação com a descrição detalhada de concretizações específicas aqui apresentadas.
[008] As Figuras 1A-1G mostram a atividade NQO1 dos compostos 21,22, 50, 51, 52, 53 e β-lapachona. As nor-β-lapachonas arilamina substituídas apresentaram os seguintes CI50: 50 = 2,6 μM, 51 = 1,8 μM, 52 = 2,4 μM e 53 = 1,3 μM. O composto 53 levou à mais intensa perda de viabilidade dentro de uma janela terapêutica estreita, passando de 93% de viabilidade a 0,8 μm a 11% de viabilidade a 1,6 μM. No geral, os compostos específicos para NQO1 50-53 apresentaram valores de CI50 semelhantes ou inferiores aos da β-lapachona. Os compostos 21 e 22, quinonas contendo selênio, com valores CI50 = 0,64 e 1,2, respectivamente, foram os mais ativos desta série e também são dependentes de NQO1 (ver Tabela 2).
[009] A Figura 2 mostra o efeito na externalização de fosfatidilserina após PC3 ser tratado por 6 h com 5 μM dos compostos testados. A externalização da fosfatidilserina foi determinada por citometria de fluxo utilizando AnnV-FITC (YLW-HLog) e PI (RED-HLog). As células viáveis estão representadas no quadrante inferior esquerdo, as células em apoptose precoce e tardia com fosfatidilserina externalizada são plotadas nos quadrantes inferior direito e superior direito, respectivamente, e as células necróticas são plotadas no quadrante superior esquerdo. *p <0,05 comparado ao controle por ANOVA seguido pelo teste de Newman-Keuls. Os dados estão apresentados como valores médios ± S.E.M. a partir de três experimentos independentes em triplicata.
[0010] A Figura 3 mostra o efeito do composto 21 (5 μM) na produção de ROS na linhagem celular de câncer de próstata humano PC3 avaliada por sonda fluorescente H2DCFDA após 1 h de exposição na presença ou ausência de NAC 5 mM.
[0011] Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a derivados de lapachona contendo dois centros redox. Em alguns aspectos, tais derivados de lapachona apresentam um centro redox calcogênio em adição a outro centro redox.
[0012] Em alguns aspectos, a presente invenção se refere a compostos com a fórmula:
[0013] Onde: X1 é oxigênio ou NRa, onde: Ra é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); X2 é ORb; onde: Rb é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele está ligado seja parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rb está ausente; ou X2 é considerado conjuntamente com R2, como descrito a seguir; R1 é hidrogênio, halogênio, um grupo triazol contendo selênio, ou ORc, onde: Rc é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rc está ausente, o átomo ao qual ele está ligado seja parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rc está ausente; ou R1 é considerado conjuntamente com R2, como descrito a seguir; R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, um grupo triazol contendo selênio, ou R2 é considerado conjuntamente com X2 como descrito a seguir; ou R2 é considerado conjuntamente com R1 como descrito a seguir; Yi é amino, ciano, halogênio, hidróxi, ou nitro; ou alquil (C<6), cicloalquil (C<6), acil (C<6), alcóxi (C<6), acilóxi (C<6), alquilamino (C<6), dialquilamino (C<6), amido (C<6), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; m é 0, 1, 2, 3, ou 4; contanto que quando X2 e R2 são considerados conjuntamente, o composto é então definido pela fórmula:
[0014] Onde: X3 é CR3’R4’ ou O, onde: R3' e R4' são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R3, R4, e R5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; n1 e n2 são, cada um, independentemente, 0, 1, 2, ou 3; contanto que quando R1 e R2 são considerados conjuntamente, o composto é então definido pela fórmula:
[0015] Onde: X4 é CR6'R7' ou O, onde: R6’ e R7' são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R3, R4, e R5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; p é 0, 1, 2, ou 3; e onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3- Se-R9 (IV); onde: X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0016] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0017] Onde: X1 é O ou NRa, onde: Ra é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); X2 é ORb, onde: Rb é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rb está ausente; ou R1 é hidrogênio, halogênio, um grupo triazol contendo selênio, ou ORc, onde: Rc é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rc está ausente, o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rc está ausente; ou R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, um grupo triazol contendo selênio; e onde o um grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3-Se-R9 (IV), onde X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, - (CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0018] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0019] Onde: X1 é O ou NRa, onde: Ra é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); X2 é ORb, onde: Rb é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rb está ausente; ou R1 é hidrogênio, halogênio, um grupo triazol contendo selênio, ou ORc, onde: Rc é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, um grupo triazol contendo selênio; e onde o um grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3-Se- R9 (IV), onde X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, - (CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0020] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0021] Onde: R1 é hidrogênio, halogênio, um grupo triazol contendo selênio, ou ORc, onde: Rc é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); R2 é hidrogênio, halogênio, hidróxi, um grupo triazol contendo selênio; e onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: - X5-Y2-A-Y3-Se-R9 (IV), onde X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, - (CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0022] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0023] Onde: X1 é O ou NRa, onde: Ra é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); R1 é hidrogênio, halogênio, um grupo triazol contendo selênio, ou ORc, onde: Rc é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rc está ausente, o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rc está ausente; ou R1 é considerado conjuntamente com R2 como descrito abaixo; ou X3 é CR3'R4' ou O, onde: R3' e R4' são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R3, R4, e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; n é 0, 1 , 2, ou 3; onde o um grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3-Se-R9 (IV), onde X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0024] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0025] Onde X3 é CR3’R4’ ou O, onde: R3' e R4' R3' e R4' são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R3, R4, e R5 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; n1 e n2 são cada um, independentemente, 0, 1, 2, ou 3; onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3-Se-R9 (IV), onde X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0026] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0027] Onde: R3, R4, e R5 hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; n1 e n2 são cada um, independentemente, 0, 1, 2, ou 3; onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3- Se-R9 (IV), onde X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, - (CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0028] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0029] Onde: X1 é O ou NRa, onde: Ra é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); X2 é ORb, onde: Rb é ausente, hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); contanto que quando Rb está ausente, o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla e quando o átomo ao qual ele está ligado é parte de uma ligação dupla, então Rb está ausente; X4 é CR6'R7' ou O, onde: R6’ e R7' são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R6, R7, e R8 são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R3, R4, e R5 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; p é 0, 1, 2, ou 3; e onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3- Se-R9 (IV); onde: X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0030] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0031] Onde: X4 é CR6'R7' ou O, onde: R6’ e R7' são cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; R6, R7, e R8 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; p é 0, 1, 2, ou 3; e onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3- Se-R9 (IV); onde: X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0032] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em alguns aspectos, os compostos são definidos como:
[0033] Onde: R6, R7, e R8 são, cada um, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquil (C<12), alquil substituído (C<12), aril (C<12), aril substituído (C<12), ou grupo triazol contendo selênio; p é 0, 1, 2, ou 3; e onde o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula: -X5-Y2-A-Y3- Se-R9 (IV); onde: X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; A é um grupo de fórmula:
[0034] E R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12); ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0035] Em alguns aspectos, X1 é O. Em alguns aspectos, X2 é ORb onde Rb é ausente.
[0036] Em alguns aspectos, R1 é hidrogênio. Em outros aspectos, R1 é halogênio tal como R1 é bromo ou cloro. Em outros aspectos, R1 é um grupo triazol contendo selênio.
[0037] Em alguns aspectos, R2 é hidrogênio. Em outros aspectos, R2 é halogênio tal como R2 é bromo ou cloro. Em alguns aspectos, R2 é um grupo triazol contendo selênio. Em alguns aspectos, m é 0.
[0038] Em alguns aspectos, X3 é O. Em alguns aspectos, R3 é hidrogênio. Em outros aspectos, R3 é halogênio tal como R3 é cloro ou bromo. Em outros aspectos, R3 é alquil (C<6) tal como R3 é metil. Em outros aspectos, R3 é um grupo triazol contendo selênio.
[0039] Em alguns aspectos, R4 é hidrogênio. Em outros aspectos, R4 é halogênio tal como R4 é cloro ou bromo. Em outros aspectos, R4 é alquil (C<6) tal como R4 é metil. Em outros aspectos, R4 é um grupo triazol contendo selênio.
[0040] Em alguns aspectos, R5 é hidrogênio. Em outros aspectos, R5 é um grupo triazol contendo selênio. Em alguns aspectos, n é 1 ou 2. Em alguns aspectos, n é 1. Em outros aspectos, n é 2. Em alguns aspectos, X4 é O.
[0041] Em alguns aspectos, R6 é hidrogênio. Em outros aspectos, R6 é halogênio tal como R6 é cloro ou bromo. Em outros aspectos, R6 é alquil (C<6) tal como R6 é metil. Em outros aspectos, R6 é um grupo triazol contendo selênio.
[0042] Em alguns aspectos, R7 é hidrogênio. Em outros aspectos, R7 é halogênio tal como R7 é cloro ou bromo. Em outros aspectos, R7 é alquil (C<6) tal como R7 é metil. Em outros aspectos, R7 é um grupo triazol contendo selênio.
[0043] Em alguns aspectos, R8 é hidrogênio. Em outros aspectos, R8 é aril (C<12) tal como R8 é fenil ou naftil. Em outros aspectos, R8 é a grupo triazol contendo selênio. Em alguns aspectos, p é 1 ou 2. Em alguns aspectos, p é 1. Em outros aspectos, p é 2.
[0044] Em alguns aspectos, o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula:
[0045] Onde: X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, - (CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; e R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12).
[0046] Em alguns aspectos, o grupo triazol contendo selênio é definido pela fórmula:
[0047] Onde: X5 é uma ligação covalente, -(CH2)q-, -(CH2)rO(CH2)s-, - (CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); q é 1, 2, 3, ou 4; r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4; Y2 e Y3 são cada um, independentemente, uma ligação covalente, alcanodiil (C<12), alcenodiil (C<12), arenodiil (C<12), heteroarenodiil (C<12), ou uma versão substituída de qualquer desses grupos; e R9 é aril (C<12) ou aril substituído (C<12).
[0048] Em alguns aspectos, X5 é uma ligação covalente. Em outros aspectos, X5 é -(CH2)rNRd(CH2)s-; onde: Rd é hidrogênio, alquil (C<6), ou alquil substituído (C<6); r e s são cada um, independentemente, 0, 1, 2, 3, ou 4.
[0049] Em alguns aspectos, X5 é -NH-. Em outros aspectos, X5 é -NHCH2- . Em alguns aspectos, Y2 é alcanodiil (C<6) tal como Y2 é -CH2-. Em outros aspectos, Y2 é arenodiil (C<6) tal comoY2 é benzenodiil. Em alguns aspectos, Y3 é alcanodiil (C<6) tal comoY3 é -CH2-. Em alguns aspectos, R9 é aril (C<8) tal como R9 é fenil.
[0050] Em alguns aspectos, o composto é definido como:
[0051] Ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0052] Em outros aspectos, a presente invenção descreve compostos com a fórmula:
[0053] Ou um sal dos mesmos.
[0054] Em um outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo: (a) um composto aqui descrito; e (b) um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0055] Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada para administração: oral, intraadiposa, intraarterial, intraarticular, intracranial, intradérmica, intralesional, intramuscular, intranasal, intraocular, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intrapróstata, intraretal, intratecal, intratraqueal, intratumoral, intramuscular, intravaginal, intravenosa, intravesicular, intravítrea, lipossômica, local, mucosal, parenteral, retal, subconjuntival, subcutânea, sublingual, tópica, transbucal, transdérmica, vaginal, em cremes, em composições lipídicas, através de um cateter, através de uma lavagem, via infusão contínua, via infusão, via inalação, via injeção, via liberação local, ou via perfusão localizada. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica compreende ainda um ciclodextrano. Em alguns aspectos, o ciclodextrano é um β-ciclodextrano tal como o hidropropil-ciclodextrano. Em alguns aspectos, a composição farmacêutica é formulada como uma micela ou uma micela lipossômica sendo a micela ou o lipossoma formado por poli (ácido lático) poli (etileno glicol) (PLA PEG).
[0056] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona modos de tratar um doente com uma doença ou distúrbio compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrita ao paciente que dela necessite. Em alguns aspectos, a doença ou distúrbio é o câncer. Em alguns aspectos, o câncer é um carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma. Em alguns aspectos, o câncer é da bexiga, sangue, ossos, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esôfago, vesícula biliar, trato gastrointestinal, genitália, trato geniturinário, cabeça, rim, laringe, fígado, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, próstata, pele, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago, testículo ou tireóide. Em alguns aspectos, o câncer superexpressa a NAD(P)H: quinona oxidoredutase 1 (NQO1). Em alguns aspectos, o câncer é leucemia, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer no cérebro, câncer de ovário ou câncer de pele.
[0057] Em alguns aspectos, o câncer de cólon é o carcinoma do cólon. Em outros aspectos, o câncer de pele é o melanoma. Em outros aspectos, o câncer no cérebro é um glioma. Em outros aspectos, a leucemia é leucemia mielóide aguda. Em outros aspectos, o câncer de próstata é um câncer de próstata independente de andrógeno. Em outros aspectos, o câncer de ovário é um adenocarcinoma ovariano.
[0058] Em alguns aspectos, os métodos compreendem a administração de uma segunda terapia anticancerígena. Em alguns aspectos, a segunda terapia anticancerosa é um segundo composto quimioterapêutico, radioterapia, cirurgia ou imunoterapia. Em alguns aspectos, o segundo composto quimioterapêutico é um inibidor da PARP1, um inibidor da via de glutamina ou glutamato ou um inibidor da reparação da excisão da base de ADN (BER). Em alguns aspectos, o paciente é um mamífero tal como o humano. Em alguns aspectos, os métodos compreendem a administração do composto uma vez. Em outros aspectos, os métodos compreendem administrar o composto duas ou mais vezes. Em alguns aspectos, o paciente foi determinado a ter reparo de DNA defeituoso, capacidade defeituosa de manter os níveis de NAD(P)H pelas vias de glicose, glutamato ou glutamina ou piruvato, ou defeitos genéticos causando letalidade sintética para terapia de precisão contra NQO1+ humana cancros.
[0059] Em outros aspectos, a doença ou distúrbio é uma síndrome metabólica. Em alguns aspectos, a síndrome metabólica exibe níveis elevados de NAD(P)H/NAD(P)+. Em outros aspectos, a doença ou distúrbio é a doença tripanossomal.
[0060] Em alguns aspectos, a presente invenção proporciona compostos que podem ser úteis no tratamento de câncer que contêm dois centros redox diferentes. Em alguns aspectos, um dos centros redox nos derivados de lapachona contém um átomo de calcogênio como um centro redox. Em alguns aspectos, esses compostos são úteis no tratamento de cânceres, incluindo cânceres que são dependentes de NQO1.
[0061] Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono ou nitrogênio assimetricamente substituídos e podem ser isolados em forma opticamente ativa ou racêmica. Assim, pretende-se que todas as formas quiral, diastereomérica, racêmica, forma epimérica e todas as formas isoméricas geométricas de uma fórmula química, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada. Os compostos podem ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros individuais, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Em alguns aspectos, um único diastereômero é obtido. Os centros quirais dos compostos da presente divulgação podem ter a configuração S ou R.
[0062] Além disso, os átomos que constituem os compostos da presente divulgação incluem todas as formas isotópicas desses átomos. Os isótopos, como aqui utilizados, incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Como exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério, e isótopos de carbono incluem 13C e 14C.
[0063] Os compostos da presente invenção também podem existir na forma de pró-fármaco. Dado que se sabe que os pró-fármacos aumentam numerosas qualidades desejáveis de produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, fabricação etc.), os compostos utilizados em alguns métodos da divulgação podem, se desejado, ser administrados na forma de pró-fármaco. Assim, a invenção contempla pró-fámacos de compostos da presente invenção bem como modos de distribuição de pró- fámacos. Os pró-fámacos dos compostos utilizados na invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto de tal modo que as modificações sejam clivadas, quer na manipulação de rotina quer in vivo, para o composto progenitor. Consequentemente, os pró- fármacos incluem, por exemplo, compostos aqui descritos nos quais um grupo hidróxi, amino ou carbóxi está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco é administrado a um sujeito, clivam-se para formar um ácido hidróxi, amino ou carboxílico, respectivamente.
[0064] Outros objetos, características e vantagens da presente divulgação tornar-se-ão evidentes a partir dos exemplos a seguir. Deve ser entendido, no entanto, que os exemplos a seguir, embora indiquem formas de realização preferidas da divulgação, são apresentados apenas a título ilustrativo, uma vez que várias alterações e modificações dentro do escopo e âmbito da divulgação tornar-se-ão evidentes para aqueles especialistas na técnica a partir dos exemplos.
[0065] A primeira classe de compostos preparados possuindo dois centros redox foi diidropirano naftoquinonas contendo selênio obtidas a partir de lapachol (1). Dois derivados contendo selênio, 6 e 7, foram sintetizados a partir de α-lapachona (2) que por sua vez foi preparada por ciclização catalisada por ácido a partir de lapachol (1). O composto 6 foi preparado com rendimento moderado (75%) por meio de reação “click” catalisada por cobre(I) (ROSTOVTSEV, V. V. et al. Angewandte Chemie International Edition. 41, 2596-2599, 2002. DOI: 10.1002/1521- 3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4) entre o composto 4 e (azidometil) (fenil) selano. O composto intermediário 4 foi obtido pela reação da 3-etinilanilina e do derivado bromo 3. Como relatado anteriormente, (GUIMARÃES, T. T. et al. European Journal of Medicinal Chemistry. 63, 523-530, 2013. DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.02.038) a 4- azida-α-lapachona (5) foi facilmente sintetizada a partir da reação de 3 com azida de sódio em diclorometano. A reação de 5 e fenilpropargil seleneto produz a α-lapachona 1,2,3-triazol contendo selênio 7. Finalmente, a partir do derivado azida 9, preparada como relatado por nós, (JÚNIOR, E. N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 18, 3224-3230, 2010. DOI: 10.1016/j.bmc.2010.03.029), o composto 1,2,3-triazol baseado em β- lapachona 10 contendo o calcogênio foi obtido como um sólido vermelho. Os compostos 3-10 são racêmicos. Contudo, os compostos 9 e 10 são diastereômeros únicos, a estereoquímica relativa é trans. A estereoquímica trans foi confirmada por comparação com dados previamente relatados (JÚNIOR, E. N. S. et al. Journal of Medicinal Chemistry. 53, 504-508, 2010. DOI: 10.1021/jm900865m; JARDIM, G. A. M. et al. Journal of the Brazilian Chemical Society. 26, 1013-1027, 2015. DOI: 10.5935/0103 5053.20150067).
[0066] A síntese de naftoquinonas de di-hidrofurano contendo selênio, a segunda classe de compostos, foi iniciada inicialmente pela síntese dos derivados de nor-α-lapachona 15 e 16. Como a síntese de lapachonas e azidoquinonas substituídas com arilamino já foi desenvolvida anteriormente (JÚNIOR, E. N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 16, 50305038, 2008. DOI: 10.1016/j.bmc.2008.03.032), os compostos 13 e 14 foram preparados seguindo a metodologia “click”, onde os compostos 13 e 14 reagiram com azida e alcino contendo selênio, respectivamente, para fornecer as naftoquinonas 15 e 16 com 70% e 80% de rendimento, respectivamente.
[0067] A partir do nor-lapachol (17), o intermediário bromo 18 foi sintetizado seguindo a metodologia descrita por Pinto e colaboradores. (PINTO, A. V. et al Anais da Academia Brasileira de Ciências. 54, 107-114, 1982) A síntese de vários compostos antitumorais a partir de 18 foi relatada, como por exemplo, nor-β-lapachona arilamino e alcóxi substituída ( JÚNIOR, E. N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 18, 3224-3230, 2010. DOI: 10.1016/j.bmc.2010.03.029), lapachonas na presença de 1,2,3-triazol ( JÚNIOR, E. N. S. et al. European Journal of Medicinal Chemistry. 46, 399-410, 2011. DOI: 10.1016/j.ejmech.2010.11.006) e híbridos com chalconas. (JARDIM, G. A. M. et al. MedChemComm. 6, 120-130, 2015. DOI: 10.1039/C4MD00371C) A lapachona 19 arilamino substitídua contendo um grupo alcino terminal foi preparada com base nos compostos anteriormente descritos possuindo atividade contra linhagens celulares de câncer. A formação do 1,2,3-triazol contendo selênio 21 a partir de 19 aqui descrito permitiu o acesso a um produto concebido com dois centros redox. Utilizando a mesma estratégia discutida acima, o composto 22 foi obtido a partir do derivado de azida 20 (JÚNIOR, E. N. S. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 16, 5030-5038, 2008. DOI: 10.1016/j.bmc.2008.03.032).
[0068] O solvente foi uma mistura de acetonitrila/metanol. O instrumento APPI-Q-TOF MS foi calibrado na faixa de massa de 50-3000 m/z usando um padrão interno de calibração (solução de afinação de baixa concentração) fornecida pela Agilent Technologies. Dados foram processados empregando o software Bruker Data Analysis versão 4.0. Os compostos foram nomeados seguindo as regras IUPAC, tal como aplicadas pelo software ChemBioDraw Ultra (versão 12.0).
[0069] A síntese de lapachonas obtidas a partir do lapachol (1) e norlapachol (17), seu homólogo inferior, foi descrita. Recentemente, foi relatada a síntese de uma nova classe de compostos de naftoquinona, contendo um motivo 1,2,3-triazol do C -alil lausona (23) ( JARDIM, G. A. M. et al. Journal of the Brazilian Chemical Society. 26, 1013-1027, 2015. DOI: 10.5935/0103-5053.20150067). A iodinação do 23 origina os compostos 24 e 27 com um rendimento de 68% e uma proporção de 1:1 que foram facilmente separados por cromatografia em coluna. Destes compostos, os respectivos derivados de azida, compostos 25 e 28, foram sintetizados pela reação de azida de sódio em dimetilformamida. Os respectivos derivados de selênio, compostos 26 e 29, foram preparados por cicloadição azida-alcino catalisada por Cu. A 1,4-naftoquinona acoplada a 1,2,3-triazol contendo selênio também foi objeto deste estudo. Dos compostos 33-35 e 39, os respectivos derivados triazólicos, compostos 3638 e 40, foram preparados utilizando a metodologia discutida anteriormente. Cristais adequados dos compostos 35 e 38 foram obtidos, e as estruturas foram resolvidas por métodos cristalográficos.
[0070] As estruturas dos novos compostos 4, 6, 7, 10, 13, 15, 16, 19, 21, 22, 26, 29, 36, 37, 38 e 40 foram determinados por RMN de 1H e 13C RMN e 2D RMN (COSY, HMBC e HSQC). Espectros de massa de ionização por eletrospray foram também obtidos para confirmar as identidades dos compostos.
[0071] Os pontos de fusão foram obtidos num aparelho de ponto de fusão de Thomas Hoover e não estão corrigidos. A cromatografia em coluna foi realizada em sílica gel (SilicaFlash G60 UltraPure 60-200 μm, 60 A). Espectros infravermelhos foram registrados em um espectrômetro FTIR IR Prestige-21-Shimadzu. Registaram-se RMN de 1H e 13C à temperatura ambiente utilizando um Bruker AVANCE DRX200 e DRX400 MHz, nos solventes indicados, com tetrametilsilano (TMS) como referência interna. Os deslocamentos químicos (δ) são dados em partes por milhão (ppm) e constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). O espectrômetro de massa foi operado no modo iônico positivo. Uma fonte padrão de fotoionização por pressão atmosférica (APPI) foi usada para gerar os íons. A amostra foi injetada usando um fluxo constante (3 μL/min). O solvente era uma mistura de acetonitrila:metanol. O instrumento APPI-Q-TOF MS foi calibrado na faixa de massa de 50-3000 m/z usando um padrão de calibração interna (solução de mistura de ajuste de baixa concentração) fornecida pela Agilent Technologies. Os dados foram processados utilizando o software Bruker Data Analysis versão 4.0. Os compostos foram nomeados seguindo as regras da IUPAC, conforme aplicado pelo ChemBioDraw Ultra (versão 12.0).
[0072] Para a síntese de (azidometil) (fenil) selano (PhSeCH2Ns): Inicialmente (clorometil) (fenil) selano foi preparado pela reação de uma solução de disseleneto de difenila (3,0 mmol) em THF (6,0 mL) com NaBH4 (2 equivalentes molares) em EtOH (6,0 mL) e CH2CI2 (30 mL). A mistura foi mantida sob refluxo em atmosfera inerte e agitada durante 12 h. Após este período e subsequentemente extração com H2O, a fase orgânica foi combinada, seca sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando hexano como o eluente. A uma solução de (clorometil) (fenil) selano (PhSeCH2Cl) (3,0 mmol) em CH3CN (5,0 mL), adicionou-se azida de sódio (4,5 mmol) e 18-coroa-6 (0,60 mmol) à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi agitada durante 48 h sob atmosfera de azoto. Após este tempo, 30 mL de H2O foram adicionados e a fase orgânica foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando hexano como eluente. O produto foi obtido com 90% de rendimento.
[0073] Para a síntese de seleneto de fenilpropargil, a uma solução de disseleneto de difenila (1,0 mmol) em THF (8,0 mL) foi adicionado NaBH4 (2 eq.) em EtOH (4 mL). A mistura foi mantida sob agitação a uma temperatura de 0 °C sob atmosfera inerte e, em seguida, foi adicionado brometo de propargil (2,0 mmol) em THF (4 mL). Após 10 minutos, 30 mL de H2O foram adicionados e a fase orgânica foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel usando hexano como o eluente. O produto foi obtido com 85% de rendimento.
[0074] Para preparar 4 e 13: os Compostos 3 e 12 (1,0 mmol) foram dissolvidos em 25 mL de CH2Cl2 e foi adicionado um excesso de 3- etinilanilina (117 mg, 1,2 mmol). A mistura foi deixada sob agitação durante a noite, seguida pela adição de 50 mL de água. A fase orgânica foi extraída com CH2Cl2, lavada com HCl a 10% (3 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O solvente do produto bruto foi evaporado sob pressão reduzida e foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, utilizando eluentes com uma mistura de gradiente de polaridade crescente de hexano e acetato de etila (9:1 a 7:3).
[0075] Para preparar 19: a uma solução de nor-lapachol (17) (228 mg, 1,0 mmol) em 25 mL de clorofórmio, foram adicionados 2 mL de bromo. O intermediário bromo 18 precipitou imediatamente como um sólido laranja. Após remoção do bromo, adicionando diclorometano e depois removendo o solvente orgânico com bromo dissolvido por evaporador rotativo, foi adicionado um excesso de 3-etinilanilina (117 mg, 1,2 mmol) em CH2Cl2 e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura reacional bruta foi vertida em 50 mL de água. A fase orgânica foi separada e lavada com HCl a 10% (3 x 50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto 19 foi obtido após purificação por cromatografia em coluna em gel de sílica, eluído com uma mistura de gradiente de polaridade crescente de hexano e acetato de etila (9:1 a 7:3).
[0076] Os derivados de azida 5, 9, 14, 20, 25, 39, 46 publicados anteriormente foram preparados como descrito na literatura ( GUIMARÃES, T. T. et al. European Journal of Medicinal Chemistry. 63, 523-530, 2013. DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.02.038; JÚNIOR, E. N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 18, 3224-3230, 2010. DOI: 10.1016/j.bmc.2010.03.029; JÚNIOR, E. N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 16, 5030-5038, 2008. DOI: 10.1016/j.bmc.2008.03.032; JARDIM, G. A. M. et al. Journal of the Brazilian Chemical Society. 26, 1013-1027, 2015. DOI: 10.5935/0103 5053.20150067). O composto 28 (1,0 mmol) foi preparado a partir de 27 na presença de azida de sódio (120 mg, 1,85 mmol) em 2 mL de dimetilformamida (DMF). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto estar completa, como determinado por cromatografia em camada fina. Após extração com CH2Cl2, o resíduo foi seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O composto 28 foi obtido após purificação por cromatografia em coluna de sílica gel, eluindo com uma mistura de gradiente de hexano: acetato de etila com polaridade crescente. O derivado de azida 47 foi preparado seguindo o mesmo procedimento anteriormente descrito. (NAIR, D. K. et al. Chemical Communications. 50, 6973-6976, 2014. DOI: 10.1039/C4CC02279C).
[0077] As azidoquinonas (1,0 mmol) ou quinona com alcinos terminais (1,0 mmol) foram reagidas com CuSO4 5H2O (0,04 mmol) e ascorbato de sódio (0,11 mmol) e o seleneto de propargil fenil (195 mg, 1,0 mmol) ou (azidometil) (fenil) selano (212 mg, 1,0 mmol) numa mistura de CH2Ch: H2O (12 mL, 1:1, v:v). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a formação do produto estar completa, como determinado por cromatografia em camada fina. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindo com uma mistura de gradiente de hexano: acetato de etila com polaridade crescente.
[0078] 4-((3-etinilfenil)amino)-2,2-dimetil-3,4-diidro-2 H-benzo[ g ]cromeno- 5,10-diona (4): rendimento: 70%; mp 196-197 °C; Sólido marrom. 1H RMN (200 MHz, CDCh) δ 8,11-8,03 (m, 2H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,16 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 3,03 (s, 1H), 2,27 (dd, J = 3,5 e 14,4 Hz, 1H), 2,02 (dd, J = 5,5 e 14,4 Hz, 1H), 1,54 (s, 6H); 13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 183,7, 180,0, 155,5, 146,3, 134,6, 133,3, 132,1, 131,0, 129,4, 126,5, 126,3, 123,0, 122,8, 118,4, 117,1, 115,2, 84,1, 79,2, 43,7, 37,4, 28,7, 26,3; HRMS (ES+) calculado para C23H20NO3 [M+H]+: 358,1443; encontrado: 358,1488.
[0079] 2,2-dimetil-4-((3-(1-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)amino)3,4-diidro-2 H-benzo[g]cromeno-5,10-diona (6): rendimento: 75%; mp 101-102 °C; Sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,11 (dd, J = 7,1 e 1,7 Hz, H9), 8,07 (dd, J = 7,1 e 1,6 Hz, H6), 7,72 (td, J = 7,1, 7,1 e 1,6 Hz, H8), 7,68 (td, J = 7,1, 7,1 e 1,7 Hz, H7), 7,62 (s, H5-triazol), 7,50 (d, J = 7,4 Hz, H2”/6"), 7,33-7,39 (m, H4”), 7,26-7,28 (m, H2’), 7,287,33 (m, H3”/5"), 7,20-7,26 (m, H5’), 7,05 (d, J = 7,7 Hz, H4’), 6,69 (dd, J = 8,0 e 1,8 Hz, H6’), 5,71 (s, H12), 4,78 (dd, J = 5,6 e 3,4 Hz, H4), 2,32 (dd, J = 14,3 e 3,4 Hz, H3a ou H3b), 2,06 (dd, J = 14,3 e 5,6 Hz, H3a ou H3b), 1,55 (s, H11’ ou H11”), 1,54 (s, H11’ ou H11”); 13C RMN (CDCh, 100 MHz) δ 183,5 (C5), 180,0 (C10), 155,3 (C10a), 148,5 (C4-triazol), 147,4 (C1‘), 134,8 (C2”/6”), 134,3 (C8), 133,1 (C7), 132,1 (C9a), 131,3 (C3’), 130,9 (C5a), 129,8 (C5’), 129,6 (C3”/5”), 129,0 (C4”), 127,4 (C1”), 126,4 (C9), 126,2 (C6), 119,4 (C5-triazol), 118,9 (C4a), 115,7 (C4‘), 113,6 (C6‘), 110,7 (C2‘), 79,1 (C2), 44,8 (C12), 43,2 (C4), 37,6 (C3), 29,0 (C11’ ou C11"), 26,1 (C11’ ou C11"); HRMS (ES+) calculado para C30H27N4θδSe [M+H]+: 571,1248; encontrado: 571,1234.
[0080] 2,2-dimetil-4-(4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-3,4-diidro- 2H-benzo[g]cromeno-5,10-diona (7): rendimento: 70%; mp 168-169 °C; Sólido amarelo. 1H RMN (200 MHz, CDCls) δ 8,18-8,09 (m, 1H), 8,04-7,96 (m, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,24-7,10 (m, 4H), 5,71 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,73 (dd, J = 5,5 e 14,4 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 6,3 e 14,4 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); 13C RMN (CDCfe, 50 MHz) δ 182,7, 179,5, 156,3, 145,3, 134,7, 133,7, 131,8, 131,1, 129,7, 129,1, 127,5, 126,8, 126,6, 122,0, 115,0, 79,4, 49,6, 39,0, 27,0, 26,5, 20,8; HRMS (ES+) calculado para C24H21N3θδSeNa [M+Na]+: 502,0646; encontrado: 502,0643.
[0081] 3-bromo-2,2-dimetil-4-(4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)3,4- diidro-2 H-benzo[ h ]cromeno-5,6-diona (10): rendimento: 90%; mp 105-106 °C; Sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,11 (dd, J = 7,6 e 1,4 Hz, H7), 7,90 (dd, J = 7,6 e 1,2 Hz, H10), 7,73 (td, J = 7,6, 7,6 e 1,2 Hz, H8), 7,63 (td, J = 7,6, 7,6 e 1,4 Hz, H9), 7,48-7,52 (m, H2’/6‘), 7,48 (s, H5- triazol), 7,22-7,25 (m, H3’/5’), 7,22-7,25 (m, H4’), 5,55 (d, J = 8,9 Hz, H4), 4,93 (d, J = 8,9 Hz, H3), 4,17 (d, J = 13,3 Hz, H12a), 4,13 (d, J = 13,3 Hz, H12b), 1,71 (s, H11’ ou H11”), 1,64 (s, H11’ ou H11”);13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 177,8 (C6), 176,4 (C5), 162,7 (C10b), 144,5 (C4-triazol), 135,2 (C8), 134,1 (C2’/6‘), 132,3 (C9), 130,6 (C10a), 130,5 (C6a), 129,4 (C1‘), 129,2 (C7), 129,1 (C3’/5’), 127,6 (C4‘), 125,3 (C10), 125,0 (C5-triazol), 110,3 (C4a), 83,4 (C2), 54,4 (C3), 58,9 (C4), 20,7 (C11’ ou C11”), 27,4 (C11’ ou C11”), 20,7 (C12); HRMS (ES+) calculado para C24H21BrN3OsSe [M+H]+: 557,9931; encontrado: 557,9923.
[0082] 3-((3-etinilfenil)amino)-2,2-dimetil-2,3-diidronafto[2,3-b ]furano-4,9- diona (13): rendimento: 65%; mp 165-167 °C; Sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCls) δ 8,10 (dd, J = 7,4 e 1,4 Hz, H8), 8,07 (dd, J = 7,4 e 1,6 Hz, H5), 7,73 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,6 Hz, H7), 7,68 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,4 Hz, H6), 7,60 (s, H5-triazol), 7,50 (d, J = 7,5 Hz, H2”/6"), 7,27-7,39 (m, H3”/5"), 7,277,39 (m, H4”), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, H5’), 7,20 (s, H2’), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, H4’), 6,61 (dd, J = 7,8 e 1,8 Hz, H6’), 5,71 (s, H11), 4,96 (s, H3), 4,05 (sl, NH), 1,67 (s, H10’ ou H10”), 1,57 (s, H10‘ ou H10”); 13C RMN (CDCl3, 100 MHz) δ 181,8 (C4), 178,6 (C9), 159,8 (C9a), 148,3 (C4-triazol), 147,5 (C1'), 134,8 (C2”/6”), 134,5 (C7), 133,2 (C8a), 133,1 (C6), 131,9 (C3'), 131,6 (C4a), 129,9 (C5'), 129,6 (C3”/5”), 129,0 (C4”), 127,4 (C1”), 126,5 (C8), 126,2 (C5), 122,3 (C3a), 119,4 (C5-triazol), 115,9 (C4'), 113,1 (C6'), 110,5 (C2'), 95,5 (C2), 62,3 (C3), 44,7 (C11), 27,2 (C10‘ ou C10"), 21,6 (C10’ ou C10"); HRMS (ES+) calculado para C29H25N4OsSe [M+H]+: 557,1092; encontrado: 557,1101.
[0083] 2,2-dimetil-3-((3-(1-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)amino)2,3-diidronafto[2,3-b ]furano-4,9-diona (15): rendimento: 70%; mp 120-122 °C; Sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,10-8,03 (m, 2H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,1 e 7,6 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,56 (s, 3H);13C RMN (CDGls, 100 MHz) δ 181,9, 178,6, 159,7, 148,3, 147,5, 134,8, 134,6, 129,9, 129,6, 129,0, 126,5, 126,2, 119,4, 115,8, 113,0, 110,4, 95,1, 62,1, 44,8, 27,2, 21,6; HRMS (ESI) calculado para C29H24N4OsSeH [M+H]+: 557,1092; encontrado: 557,1101.
[0084] 2,2-dimetil-3-(4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-2,3- diidronafto[2,3 -b ]furano-4,9-diona (16): rendimento: 80%; mp 172-174 °C; Sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,18 (dd, J = 7,4 e 1,6 Hz, H8), 8,08 (dd, J = 7,4 e 1,6 Hz, H5), 7,80 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,6 Hz, H7), 7,76 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,6 Hz, H6), 7,40 (dd, J = 7,9 e 1,4 Hz, H2’/6‘), 7,08-7,19 (m, H3’/5’), 7,08-7,19 (m, H4’), 6,98 (s, H5-triazol), 5,92 (s, H3), 4,14 (d, J = 13,5 Hz, H11), 4,09 (d, J = 13,5 Hz, H11), 1,67 (s, H10‘ ou H10”), 1,02 (s, H10‘ ouH10”);13C RMN (CDCh, 100 MHz) δ 180,5 (C4), 177,8 (C9), 151,1 (C9a), 145,8 (C4-triazol), 134,9 (C7), 133,9 (C2’/6'), 133,6 (C6), 132,7 (C8a), 131,6 (C4a), 129,13 (C1'), 129,06 (C3’/5'), 127,5 (C4‘), 126,8 (C8), 126,5 (C5), 121,2 (C5-triazol), 118,3 (C3a), 94,5 (C2), 67,3 (C3), 27,4 (C10’ ou C10"), 20,7 (C10’ ou C10"), 20,5 (C11); HRMS (ES+) calculado para C23H19NsO3SeNa [M+Na]+: 488,0489; encontrado: 488,0486.
[0085] 3-((3-etinilfenil)amino)-2,2-dimetil-2,3-diidronafto[1,2-b ]furano-4,5- diona (19): rendimento: 70%; mp 205-206 °C; Sólido vermelho. 1H RMN (200 MHz, CDCh) δ 8,10 (dd, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H), 7,76-7,58 (m, 3H), 7,12 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 3H);13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 175,4, 169,7, 147,1, 134,7, 132,7, 131,2, 129,6, 129,4, 128,6, 125,2, 122,9, 122,2, 116,1, 115,0, 114,1, 96,8, 84,1, 61,5, 27,4, 21,8; HRMS (ESI) calculado para C22H1?NO3Na [M+Na]+: 366,1106; encontrado: 366,1108.
[0086] 2,2-dimetil-3-((3-(1-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4- il)fenil)amino)-2,3-diidronafto[1,2-b ]furano-4,5-diona (21): rendimento: 50%; mp 135-137 °C; Sólido vermelho. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,12 (d, J = 7,4 Hz, H6), 7,70 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,1 Hz, H7), 7,74 (dd, J = 7,4 e 1,1 Hz, H9), 7,64 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,6 Hz, H8), 7,59 (s, H5-triazol), 7,50 (d, J = 6,9 Hz, H2”/6”), 7,28-7,40 (m, H3”/5”), 7,28-7,40 (m, H4”), 7,14 (s, H2’), 7,20 (dd, J = 8,1 e 7,7 Hz, H5’), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, H4’), 6,56 (dd, J = 8,1 e 2,2 Hz, H6’), 5,51 (s, H11), 4,89 (s, H3), 3,70-4,37 (sl, NH), 1,60 (s, H10‘ ou H10”), 1,17 (s, H10‘ ou H10”);13C RMN (CDCls, 100 MHz) δ 181,0 (C5), 175,4 (C4), 169,6 (C9b), 148,3 (C4-triazol), 147,8 (C1'), 134,8 (C2”/6”), 134,6 (C7), 132,5 (C8), 131,3 (C3'), 131,2 (C9a), 129,8 (C5'), 129,6 (C3”/5”), 129,5 (C6), 128,9 (C4“), 127,5 (C5a), 127,4 (C1”), 125,1 (C9), 119,5 (C5-triazol), 115,5 (C4'), 115,1 (C3a), 113,0 (C6'), 110,2 (C2'), 96,9 (C2), 61,6 (C3), 44,8 (C11), 27,5 (C10’ ou C10”), 21,8 (C10’ ou C10”); HRMS (ES+) calculado para C29H24N4O3SeNa [M+Na]+: 579,0911; encontrado: 579,0890.
[0087] 2,2-dimetil-3-(4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-2,3- diidronafto[1,2-b ]furano-4,5-diona (22): rendimento: 80%; mp 186-188 °C; Sólido amarelo. 1H RMN (200 MHz, CDCh) δ 8,19 (d, J = 7,3 Hz, H6), 7,687,82 (m, H7), 7,68-7,82 (m, H8), 7,68-7,82 (m, H9), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, H2’/6‘), 7,08-7,21 (m, H3’/5’), 7,08-7,21 (m, H4’), 7,00 (s, H5-triazol), 5,86 (s, H3), 4,05-4,16 (m, H11), 1,70 (s, H10‘ ou H10”), 1,05 (s, H10‘ ou H10”);13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 180,0 (C5), 174,5 (C4), 171,1 (C9b), 145,5 (C4-triazol), 134,9 (C7), 134,0 (C2’/6’), 133,4 (C8), 131,4 (C9a), 129,9 (C6), 129,2 (C1'), 129,1 (C3’/5'), 127,5 (C4‘), 126,6 (C5a), 125,6 (C9), 121,2 (C5-triazol), 111,2 (C3a), 95,9 (C2), 66,7 (C3), 27,6 (C10’ ou C10"), 20,9 (C10’ ou C10"), 20,6 (C11); HRMS (ES+) calculado para C23H19N3O3SeNa [M+Na]+: 488,0489; encontrado: 488,0482.
[0088] 2-((4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2,3- diidronafto[1,2-b ]furano-4,5-diona (26): 8,00 (dd, J = 7,4 e 1,5 Hz, H6), 7,59 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,4 Hz, H7), 7,53 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,5 Hz, H8), 7,44 (dd, J = 7,4 e 1,1 Hz, H9), 7,33-7,41 (m, H2’/6’), 7,31 (s, H5-triazol), 7,13-7,18 (m, H3’/5’), 7,13-7,18 (m, H4’), 5,33-5,42 (m, H2), 4,55 (dd, J = 14,6 e 7,3 Hz, H10a), 4,64 (dd, J = 14,6 e 3,9 Hz, H10b), 4,11 (s, H11), 3,23 (dd, J = 15,8 e 10,2 Hz, H3a), 2,83 (dd, J = 15,8 e 7,0 Hz, 3b);13C RMN (CDCh, 100 MHz) δ 180,4 (C5), 175,2 (C4), 186,6 (C9b), 146,4 (C4-triazol), 134,7 (C7), 132,9 (C2’/6'), 132,3 (C8), 130,6 (C9a), 129,8 (C6), 129,8 (C1‘), 129,2 (C3’/5'), 127,5 (C4'), 126,9 (C5a), 124,4 (C9), 122,7 (C5-triazol), 114,7 (C3a), 84,3 (C2), 53,3 (C10), 29,6 (C3), 20,2 (C11); HRMS (ES+) calculado para C22H18N3O3Se [M+H]+: 452,0513; encontrado: 452,0896.
[0089] 2-(azidometil)-2,3-diidronafto-[2,3-b ]furano-4,9-diona (28): rendimento: 90%; mp 116-117 °C; Sólido amarelo. 1H RMN (200 MHz, CDCl3) δ 8,06-7,94 (m, 2H), 7,71-7,57 (m, 2H), 5,23-5,09 (m, 1H), 3,75 (dd, J = 3,7 e 13,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 5,0 e 13,3 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 10,8 e 17,4 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 e 17,4 Hz, 1H);13C RMN (CDCl3, 50 MHz) δ 181,8, 177,1, 159,4, 134,1, 133,0, 132,6, 131,2, 126,1, 125,8, 124,0, 83,6, 53,5, 30,0; HRMS (ESI) calculado para C13H10N3O3 [M+H]+: 256,0722; encontrado: 256,0716.
[0090] 2-((4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2,3- diidronafto[2,3-b ]furano-4,9-diona (29): rendimento: 90%; mp 169-171 °C; Sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 8,00 (dd, J = 7,4 e 1,5 Hz, H8), 7,93 (dd, J = 7,4 e 1,6 Hz, H5), 7,66 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,6 Hz, H7), 7,62 (td, J = 7,4, 7,4 e 1,5 Hz, H6), 7,32-7,37 (m, H5-triazol), 7,32-7,37 (m, H2’/6‘), 7,11-7,17 (m, H3’/5’), 7,11-7,17 (m, H4’), 5,23-5,32 (m, H2), 4,64 (dd, J = 14,7 e 3,9 Hz, H10b), 4,57 (dd, J = 14,7 e 5,6 Hz, H10a), 4,05 (s, H11), 3,26 (dd, J = 17,4 e 10,6 Hz, H3a), 2,95 (dd, J = 17,4 e 8,1 Hz, H3b);13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 181,6 (C4), 177,2 (C9), 159,0 (C9a), 146,4 (C4-triazol), 134,4 (C7), 133,1 (C2’/6’), 132,7 (C8a), 133,2 (C6), 131,3 (C4a), 129,7 (C1’), 129,1 (C3’/5’), 127,4 (C4‘), 126,4 (C8), 126,2 (C5), 124,1 (C3a), 123,1 (C5-triazol), 83,0 (C2), 52,9 (C10), 30,1 (C3), 20,3 (C11); HRMS (ES+) calculado para C22HwN3O3Se [M+H]<+>: 452,0513; encontrado: 452,0512.
[0091] 2-cloro-3-((1-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)- 1,4-naftoquinona (36): rendimento: 65%; mp 127-128 °C; Sólido laranja. 1H RMN (200 MHz, CDCh) δ 8,14 (dd, J = 1,2 e 7,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 1,2 e 7,5 Hz, 1H), 7,97-7,57 (m, 2H), 7,51- 7,40 (m, 3H), 7,33-7,23 (m, 3H), 6,49 (sl, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,10 (d, J = 6,3 Hz, 2H);13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 180,0, 176,7, 144,8, 143,6, 134,8, 134,7, 132,5, 132,3, 129,7, 129,5, 129,0, 126,9, 126,8, 126,7, 121,8, 111,6, 43,6, 40,0; HRMS (ES+) calculado para C20H16ClN4O2Se [M+H]+: 459,0127; encontrado: 459,0128.
[0092] 2-bromo-3-((1-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino- 1,4-naftoquinona (37): rendimento: 60%; mp 124-126 °C; Sólido laranja. 1H RMN (200 MHz, CDCh) δ 8,10 (dd, J = 7,6 e 1,3 Hz, H8), 8,06 (dd, J = 7,6 e 1,3 Hz, H5), 7,74 (td, J = 7,6, 7,6 e 1,3 Hz, H6), 7,64 (td, J = 7,6, 7,6 e 1,3 Hz, H7), 7,46 (dd, J = 7,8 e 1,5 Hz, H2’/6’), 7,39 (s, H5-triazol), 7,27-7,35 (m, H3’/5’), 7,27-7,35 (m, H4’), 6,22-6,35 (m, NH), 5,77 (s, H3), 5,68 (s, H10), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, H9);13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 183,0 (C1), 181,6 (C4), 147,4 (C4-triazol), 143,2 (C2), 134,82 (C2’/6’), 134,78 (C6), 133,4 (C4a), 132,2 (C7), 130,4 (C8a), 129,7 (C3’/5‘), 129,1 (C4‘), 127,0 (C1‘), 126,3 (C5), 126,2 (C8), 121,7 (C5-triazol), 101,7 (C3), 44,7 (C10), 38,1 (C9); HRMS (ES+) calculado para C20H17N4O2Se [M+H]+: 425,0517; encontrado: 425,0512.
[0093] 2-(((1-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)-1,4- naftoquinona (38): rendimento: 60%; mp 162-164 °C; Sólido vermelho. 1H RMN (200 MHz, CDCls) δ 8,10 (dd, J = 7,6 e 1,3 Hz, H8), 8,06 (dd, J = 7,6 e 1,3 Hz, H5), 7,74 (td, J = 7,6, 7,6 e 1,3 Hz, H6), 7,64 (td, J = 7,6, 7,6 e 1,3 Hz, H7), 7,46 (dd, J = 7,8 e 1,5 Hz, H2’/6’), 7,39 (s, H5-triazol), 7,27-7,35 (m, H3’/5‘), 7,27-7,35 (m, H4’), 6,22-6,35 (m, NH), 5,77 (s, H3), 5,68 (s, H10), 4,45 (d, J = 5,8 Hz, H9);13C RMN (CDCh, 50 MHz) δ 183,0 (C1), 181,6 (C4), 147,4 (C4-triazol), 143,2 (C2), 134,82 (C2’/6'), 134,78 (C6), 133,4 (C4a), 132,2 (C7), 130,4 (C8a), 129,7 (C3’/5'), 129,1 (C4'), 127,0 (C1’), 126,3 (C5), 126,2 (C8), 121,7 (C5-triazol), 101,7 (C3), 44,7 (C10), 38,1 (C9); HRMS (ES+) calculado para C2oH1?N4θ2Se [M+H]+: 425,0517; encontrado: 425,0512.
[0094] 2-(4-((fenilselanil)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-1,4-naftoquinona (40): rendimento: 60%; mp 117-120 °C; Sólido marrom. 1H RMN (200 MHz, CDCh) δ 8,36 (s, 1H), 8,24-8,12 (m, 2H), 7,88-7,79 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,59-7,48 (m, 2H), 7,29- 7,26 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 1,6 (s, 1H);13C RMN (CDCl3, 50 MHz) δ 183,6, 179,1, 146,8, 139,1, 134,9, 134,2, 133,4, 131,3, 130,9, 129,3, 129,1, 127,6, 127,1, 126,4, 126,2, 123,8, 20,2; HRMS (ESI) calculado para C1gH14NsO2Se [M+H]+: 396,0251; encontrado: 396,0242.
[0095] Os compostos foram testados quanto à atividade antitumoral em cultura celular in vitro utilizando várias linhagens celulares de câncer humano obtidas do National Cancer Institute, NCI (Bethesda, MD). As células L929 (céulas L de fibroblastos de camundongo, clone NCTC 929) foram obtidas da American Type Culture Collection (Manassas, VA), as células MDCK foram adquiridas do Banco de Células do Rio de Janeiro (Rio de Janeiro, Brasil) e os fibroblastos de pulmão de hamster chinês (células V79) foram gentilmente cedidos pelo Dr. JAP Henriques (UFRGS, Brasil). Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foram isoladas de sangue heparinizado de doadores saudáveis não fumantes que não haviam tomado nenhuma medicação pelo menos 15 dias antes da amostragem por um método de centrifugação de gradiente de densidade em Histopaque- 1077 (Sigma Aldrich Co., St. Louis, MO/EUA). Todas as linhas celulares de câncer e PBMC foram mantidas em meio RPMI 1640. As células L929, MDCK e V79 foram cultivadas sob condições estéreis em DMEM com sais de Earle. Todos os meios de cultura foram suplementados com soro fetal bovino a 20% (PBMC) ou 10% (câncer, L929, MDCK e V79), L-glutamina 2 mM, 100 UI/mL de penicilina, estreptomicina 100 μg/mL a 37 °C com 5% CC. As culturas de PBMC foram também suplementadas com 2% de fito- hemaglutinina. Em experimentos de citotoxicidade, as células foram plaqueadas em placas de 96 poços (0,1.106 células/poço para células de leucemia, 0,7.105 Células/poço para tumor sólido bem como células V79, L929 e MDCK , e 1.106 células/poço para PBMC). Todos os compostos testados foram dissolvidos com DMSO. A concentração final de DMSO no meio de cultura foi mantida constante (0,1%, v:v). A doxorrubicina (0,0011,10 μM) foi usada como controle positivo, e os grupos de controle negativo receberam a mesma quantidade de veículo (DMSO). A viabilidade celular foi determinada por redução do corante amarelo brometo de 3-(4,5-dimetil- 2-tiazol)-2,5-difenil-2 H-tetrazólio (MTT) a um produto de azul de formazano como descrito por Mosmann. (MOSMANN, T. Journal of Immunological Methods. 65, 55-63, 1983. DOI: 10.1016/0022-1759(83)90303-4). No final do período de incubação (72 h), as placas foram centrifugadas e o meio foi substituído por meio fresco (200 ml) contendo 0,5 mg/mL de MTT. Três horas depois, o produto formazano de MTT foi dissolvido em DMSO (150 μL) e a absorbância foi medida usando um leitor de multiplicação (Spectra Count, Packard, Ontario, Canadá). O efeito do fármaco foi quantificado como a percentagem de absorvância de controle do corante reduzido a 550 nm. Todos os tratamentos celulares foram realizados com três repetições. Todas as células estavam livres de micoplasma.
[0096] Todos os 1,2,3-triazóis à base de quinona contendo selênio descritos e seus precursores sintéticos foram avaliados in vitro usando o ensaio MTT contra seis linhagens celulares de câncer: HL-60 (células leucêmicas promielocíticas humanas, NQO1-), HCT-116 (células de carcinoma do cólon humano, NQO1), PC3 (células da próstata humana, NQO1+), SF295 (células de glioblastoma humano, NQO1+), MDA-MB-435 (células de melanoma, NQO1+) e OVCAR-8 (células de carcinoma do ovário humano, NQO1+ ). A β-Lapachona e a doxorrubicina foram usadas como controles positivos. Células normais NQO1-, células mononucleadas do sangue periférico humano (PBMC), e linhas celulares imortalizadas de fibroblastos murinos (V79 e L929) foram utilizadas para avaliar a seletividade dos compostos. Aspectos mecanísticos de compostos selecionados também foram estudados para dependência de NQO1 usando o inibidor de NQO1 bastante específico, o dicumarol. Como previamente descrito, (PÉREZ-SACAU, E. et al. Journal of Medicinal Chemistry. 50, 696-706, 2007. DOI: 10.1021/jm060849b) os compostos foram classificados de acordo com sua atividade como altamente ativos (CI50 < 2 μM), moderadamente ativos (2 μM < CI50 < 10 μM), ou inativos (CI50 > 10 μM).
[0097] Os resultados mostraram que a maioria dos compostos foram altamente ativos contra todas as linhagens de células de câncer avaliadas com valores CI50 < 2 μM. Em termos gerais, os compostos orto-quininoidais foram mais ativos que as para-quinonas. No entanto, derivados de α- lapachona com potentes atividades antitumorais também foram identificados.
[0098] O composto 22 (CI50 na faixa de 1,06 a 2,56 μM) foi mais ativo que o 1,2,3-triazol à base de δ-β-lapachona sem o átomo de calcogênio.
[0099] Estudos anteriores revelaram que os compostos 50-53 podem ser considerados como protótipos possuindo potentes atividades antitumorais contra diversas células cancerígenas, (JÚNIOR, E, N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15, 7035-7041, 2007. DOI: 10.1016/j.bmc.2007.07.043; JÚNIOR, E. N. S. Journal of the Brazilian Chemical Society. 20, 635-643, 2009. DOI: 10.1590/S0103- 50532009000400007; JÚNIOR, E. N. S. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 18, 3224-3230, 2010. DOI: 10.1016/j.bmc.2010.03.029). Para melhor compreender o mecanismo de ação do 50-53 e comparar as estruturas relatadas anteriormente com os 1,2,3-triazóis à base de lapachona contendo selênio, sua potencial citotoxicidade dependente de NQO1 foi examinada. A citotoxicidade foi medida usando uma exposição de duas horas, com ou sem o inibidor de NQO1, dicumarol. Essas exposições aproveitam os níveis elevados de NQO1 especificamente na maioria dos cânceres sólidos, em comparação com o tecido humano associado (BEY, E. A et al. Proceedings of the National Academy of Sciences. 104, 11832-11837, 2007. DOI: 10.1073/pnas.0702176104). Dentro da classe de quinonas contendo selênio, os compostos 21 e 22 foram selecionados para avaliar suas características por um mecanismo dependente de NQO1.
[00100] Dentro do intervalo de concentração de fármaco testado, os compostos mostraram atividade contra células A549 de adenocarcinoma pulmonar humano, uma linhagem celular epitelial basal alveolar. Estas células expressam altos níveis de NQO1 (3000 + 300 unidades enzimáticas). A morte celular para muitos dos compostos testados foi específica para NQO1, uma vez que a adição de dicumarol (DIC, um inibidor de NQO1) poupou a sua letalidade (FIG. 1A-1G). O composto 53 mostrou a maior taxa de letalidade dentro de uma janela terapêutica estreita, passando de 93% de viabilidade a 0,8 μm a 11% de viabilidade a 1,6 μM. Em geral, os compostos 50-53 eram fármacos específicos para NQO1 exibindo valores de CI50 semelhantes ou inferiores aos da β- lapachona. Os compostos 21 e 22, quinonas contendo selênio, com valores de CI50 = 0,64 e 1,2 μM, respectivamente, foram os mais ativos desta série e foram dependentes de NQO1.
[00101] A externalização da fosfatidilserina é considerada um importante marcador no processo apoptótico. Após os tratamentos, os compostos selecionados 21 e 22 induziram um aumento significativo nas populações de células PC3 com fosfatidilserina expressa na superfície celular (FIG. 2). Por outro lado, a externalização da fosfatidilserina não foi observada em culturas pré-tratadas com NAC antes da exposição 21 e 22 ou co-tratadas com dicumarol (Figura 2). Os dados mostram que os mecanismos citotóxicos dos compostos testados podem envolver a biorredução de fármacos pela quinona redutase NQO1, bem como enfatizar a contribuição de ROS na citotoxicidade, sugerindo que a apoptose induzida por compostos testados está associada à produção de ROS. Por fim, corroborando esses estudos, observou-se que a curta exposição (1 h) ao composto 21 levou à geração de ROS intracelular. Por outro lado, em culturas pré-expostas ao NAC, o composto 21 não foi capaz de gerar ROS, o que pode ser explicado devido à proteção antioxidante exercida pelo NAC (Figura 3).
[00102] Todos os métodos divulgados e reivindicados aqui podem ser feitos e executados à luz da presente divulgação. Embora as composições e métodos desta divulgação tenham sido descritos em termos de formas de realização preferidas, será evidente para os especialistas na técnica que podem ser aplicadas variações aos métodos e nos passos ou na sequência de passos do método descrito aqui sem sair do conceito e escopo da divulgação. Mais especificamente, será evidente que certos agentes que estão quimicamente e fisiologicamente relacionados podem ser substituídos pelos agentes aqui descritos, permitindo que os mesmos ou semelhantes resultados sejam alcançados. Todos esses substitutos e modificações similares, aparentes para os peritos na arte, são considerados como dentro do escopo, âmbito e conceito da divulgação, como definido pelas reivindicações anexas.
Claims (8)
1. COMPOSTOS, caracterizados por serem derivados de lapachona e conterem dois centros redox, e serem representado pelas fórmulas:
ou um sal dos mesmos.
2. Uma composição farmacêutica contendo pelo menos um dos compostos definidos na reivindicação 1, caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos derivados de lapachona contendo dois centros redox, selecionado do grupo compreendendo:
ou um sal dos mesmos.
3. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por compreender um ciclodextrano, p-ciclodextrano ou hidropropil-β-ciclodextrano.
4. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por ser formulada como uma micela ou um lipossoma.
5. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela micela ou o lipossoma serem formados por poli (ácido lático) poli (etilenoglicol) (PLA PEG).
6. Uso da composição farmacêutica definida na reivindicação 2, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças ou desordens selecionadas do grupo compreendendo síndrome metabólica, exibindo níveis elevados de NAD (P) H / NAD (P) <+>; doença tripanossomal; câncer, carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiplo ou seminoma; câncer de bexiga, sangue, osso, cérebro, mama, sistema nervoso central, colo do útero, cólon, endométrio, esôfago, vesícula biliar, trato gastrointestinal, órgãos genitourinários, cabeça, rim, laringe, fígado, pulmão, tecido muscular, pescoço, mucosa oral ou nasal, ovário, pâncreas, próstata, pele, baço, intestino delgado, intestino grosso, estômago, testículo ou tireoide; leucemia, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de cérebro, câncer de ovário ou câncer de pele; onde o câncer superexpressa NAD (P) H: quinone oxidoreductase 1 (NQOl).
7. O uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo medicamento compreender um segundo ativo da terapia anti-câncer, como um segundo composto quimioterapêutico, selecionado do grupo compreendendo um inibidor de PARP1, um inibidor da via de glutamina / glutamato ou um inibidor de reparação de excisão de base de DNA (BER).
8. O uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo medicamento ser para um paciente mamífero, preferencialmente humano, que apresenta reparo de DNA defeituoso, capacidade defeituosa para manter níveis de NAD (P) H pelas vias de glicose, glutamato / glutamina ou piruvato, ou defeitos genéticos que causam letalidade sintética para terapia de precisão contra cânceres humanos NQO1+ específicos.
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