CN109020986A - 喹啉醌并氧杂环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物上的应用 - Google Patents

喹啉醌并氧杂环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种喹啉醌并杂环衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物上的应用，喹啉并[1,2‑b]氧杂环‑5,6‑二酮的化学结构式为：其中：R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢、1‑4个碳烷基；n独立地选自数字0或者1，经溴代反应、氧化反应、取代反应、还原发应、水解反应和关环反应制得。本发明通式化合物在NQO1酶介导下，具有高的还原代谢速率，且显示出很强的抗肿瘤活性，可作为靶向NQO1的抗肿瘤药物。

Description

喹啉醌并氧杂环衍生物及其制备方法和在抗肿瘤药物上的 应用
技术领域
本发明涉及喹啉醌并杂环衍生物及其在制备抗肿瘤药物上的应用，属于抗肿瘤药物领域。
背景技术
NAD(P)H:醌氧化还原酶1(NQO1)蛋白又称醌氧化还原酶，是一种黄素酶，也是一种Ⅱ相解 毒酶，可通过去电子还原反应参与机体内外源物质代谢过程。NQO1在多种恶性肿瘤中呈高度 表达，特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、皮肤癌、白血病、卵巢癌等细胞中的表达 远高于正常组织，并与患者的不良预后密切相关。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活 化的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。靶向NQO1药物有望实现高选择性、特 异性杀灭肿瘤细胞。一些天然醌类化合物如丹参酮IIA等是NQO1酶的底物，在NQO1酶作用下， 产生活性氧，选择性杀死肿瘤细胞。这类醌类化合物作用机制是它们能够在NQO1酶作用下， 还原成半醌和酚，后者在细胞中氧分子作用下发生自氧化，重新转化成醌底物，形成氧化还原 循环，该过程产生大量活性氧，从而选择性杀死细胞。本发明的喹啉醌并杂环衍生物，具有高 的依赖于NQO1酶的还原代谢速率和抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种喹啉醌并杂环衍生物及其制备方法和应用，所述喹啉醌并杂环衍 生物的化学结构式如式(I)所示：
其中：
R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢、1-4个碳的烷基；
n独立地选自数字0或者1。
进一步地，化学结构式为：
本发明提供喹啉醌并杂环衍生物的制备方法，喹啉醌并杂环衍生物的制备方法如下：7- 羟基喹啉醌溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入摩尔比为1～2倍量的3,3-二甲基烯丙基溴和 摩尔比为1～1.5倍量的三乙胺，发生反应，反应温度为1-30h，反应温度为20-60℃；反应完 全，柱层析分离得到6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、6-(3-甲基-2-丁烯 基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮。
进一步地，分别将开环化合物6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、6-(3- 甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮溶于二氯甲烷，加入适量酸催化发生环化反应，反应温 度为-15～10℃，反应时间为10～60min，反应完全，柱层析即可得到相应的喹啉醌并杂环化 合物。酸为有机酸、无机酸，如硫酸,苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、氢卤酸、醋酸或 三氟磺酸。
进一步地，所述的喹啉醌并杂环衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用，优选为NQO1高表达 的肿瘤，如乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、白血病、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌。
本发明的内容涉及的喹啉醌并杂环衍生物，其代表结构式分别为化合物1、2、3、4；化 合物1、2、3、4的主要制备方法方法如下：
第一步反应(a)：该反应为溴代反应，以市售的8-羟基喹啉为原料，按照文献方法(The Royal Society of Chemistry,2015,5(80):65153-65166.)，将8-羟基喹啉溶于甲醇中，用 溴素溴代，得到5,7-二溴-8-羟基喹啉。
第二步反应(b)：该反应为氧化反应，将5,7-二溴-8-羟基喹啉溶于浓硫酸，加入浓硝酸 氧化，得到7-溴喹啉-5,8-二酮。
第三步反应(c)：该反应为取代反应，将7-溴喹啉-5,8-二酮溶于四氢呋喃中，加入叠氮 化钠，得到7-叠氮喹啉-5,8-二酮。
第四步反应(d)：该反应为还原发应，将7-叠氮喹啉5,8-二酮溶于二氯甲烷中，加入三苯 基膦，反应完全后，将二氯甲烷悬干，然后加入四氢呋喃：醋酸：水＝1:2:3混合溶液，得到 7-氨基喹啉-5,8-二酮。
第五步反应(e)：该反应为水解反应，将7-氨基喹啉-5,8-二酮溶于30％硫酸中，回流反应， 得到7-羟基喹啉-5,8二酮。
第六步反应(f)：将7-羟基喹啉-5,8二酮溶N,N-二甲基甲酰胺中，加入3,3-二甲基烯丙 基溴和三乙胺，20-60℃反应1-30小时，得到6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二 酮、6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮
第七步反应(h)：该反应为关环反应，将6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二 酮溶于二氯甲烷中，加入甲基磺酸，-15～10℃反应10min，得到2,3-二氢-2,3,3-三甲基喹啉 并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮(化合物1)。
第八步反应(h)：该反应为关环反应，将6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮溶 于二氯甲烷中，加入甲基磺酸，-15～10℃反应10min，得到2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-喹啉并 [1,2-b]吡喃-5,6-二酮(化合物2)、2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-喹啉并[2,3-b]喹啉-5,10-二 酮(化合物3)。
本发明的化合物在NQO1酶作用下发生醌还原和自氧化过程，在还原过程中，还原性NADPH 失去氢后变为氧化型NADP+，通过测定NADPH和NADP+在340nm波长吸收变化可测定还原速率， 即通过体外NQO1酶还原代谢速率检测化合物的还原活性。化合物被NQO1酶还原代谢速率大 小说明化合物的被还原能力，还原代谢速率越快，自氧化能力越强，产生活性氧的越多。结果 显示通式(I)化合物具有很好的还原代谢率，显示其具有更强的产生活性氧的能力。选取肿 瘤细胞株，通过肿瘤活性筛选方法，测定本发明的化合物对肿瘤细胞的抑制活性。结果显示化 合物具有强的抗肿瘤细胞增殖活性。
附图说明
图1为本发明化合物1、2、3的制备方法过程图，图中反应条件分别是：a.Br2,NaHCO3,CH3OH, rt；b).浓硝酸,浓硫酸,0℃；c.NaN3,THF,rt；d.i)PPh3,DCM,rt；ii)THF∶AcOH∶ H2O＝1∶2∶3,rt；e.30％H2SO4,95℃；f.TEA,DMF,45℃；g.甲苯,115℃,h.MsOH,DCM, -15℃；
图2为本发明化合物依赖NQO1酶的抗肿瘤作用机制图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述发明。应理解为，这些实施例仅用于说明本发明而不是 限制本发明的范围。
实施例1:5,7-二溴-8-羟基喹啉的合成
5.8g(40mmol)8-羟基喹啉溶于70mL甲醇中，加入3.36g(40mmol)碳酸氢钠，缓 慢滴加16g(100mmol)溴素的甲醇稀释液，室温反应5min，TLC监测，反应完全，将反应 液倒入500mL的烧杯中，加入10％的硫代硫酸钠溶液淬灭未反应的溴素，抽滤，得到白色固 体12g，产率为99.0％。未经进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例2：7-溴喹啉-5,8-二酮的合成
2.333g(7.7mmol)5,7-二溴-8-羟基喹啉溶于20mL浓硫酸，0℃下缓慢滴加浓硝酸(1 mL，15.4mmol)的浓硫酸稀释液，0℃下反应30min，TLC监测，反应完全，将反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，200-300目硅胶 柱纯化，洗脱剂为PE/EA混合溶液体系V(PE)∶V(EA)＝5∶1，得到黄色固体1.456g，产率为79.5％。
实施例3：7-叠氮喹啉-5,8-二酮的合成
622mg(2.6mmol)7-溴喹啉-5,8-二酮溶于20mL四氢呋喃中，加入171mg(2.6mmol)叠氮化钠(少量水溶解)，室温反应1h，TLC监测，反应完全，加入100mL水，二氯甲烷萃 取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，200-300目硅胶柱纯化，洗脱剂为 PE/EA混合溶液体系V(PE)∶V(EA)＝3∶1，得到红色固体496mg，产率为94.5％。
实施例4:7-氨基喹啉-5,8-二酮的合成
458mg(2.29mmol)7-叠氮喹啉-5,8-二酮溶于12mL二氯甲烷中，加入600mg(2.29mmol) 三苯基膦，室温反应30min，TLC监测，反应完全，将二氯甲烷悬干，然后加入20mL THF∶ AcOH∶H2O＝1∶2∶3的混合溶液，室温反应2h，TLC监测，反应完全，加入100mL水，乙酸 乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，200-300目硅胶柱纯化，洗脱剂为EA，得到红色固体300mg，产率为75.3％。
实施例5:7-羟基喹啉-5,8-二酮的合成
124mg(0.7mmol)7-氨基喹啉-5,8-二酮溶于10mL 30％的硫酸溶液中，95℃回流反应4 h，TLC监测，反应完全，将反应液倒入烧杯，用饱和碳酸钠溶液将反应液调至碱性，乙酸乙 酯萃取(30mL×2)，水层用30％的硫酸溶液调至pH＝5～6，乙酸乙酯萃取(30mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，悬干，得到红色固体75mg，产率为60.1％。未经进一步纯化，直接用于下步反应。
实施例6:7-[3-甲基-2-丁烯基-1-氧]喹啉-5,8-二酮、6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹 啉-5,8-二酮、6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、2,2-二甲基-2H-喹啉并[2,3-b] 吡喃-5,10-二酮的合成
176mg(1mmol)7-羟基喹啉-5,8-二酮溶于6mL DMF中，加入129μL(1.1mmol)3,3-二甲基烯丙基溴和155μL(1.1mmol)三乙胺，45℃反应，TLC监测，26h后停止反应，加 入10％的盐酸将反应液调至酸性，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水 硫酸钠干燥，浓缩拌样，200-300目硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EA混合溶液体系V(PE)∶ V(EA)＝3∶1，得到23mg淡黄色固体7-[3-甲基-2-丁烯基-1-氧]喹啉-5,8-二酮，产率为9.4％； 15mg红色固体6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮，产率为6.1％；48mg红色 固体6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮，产率为19.5％；6mg橙黄色固体2,2-二甲 基-2H-喹啉并[2,3-b]吡喃-5,10-二酮，产率为1.5％。
7-[3-甲基-2-丁烯基-1-氧]喹啉-5,8-二酮.mp 152.3-154.1℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.04(d,J＝4.3Hz,1H),8.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,4.6Hz,1H), 6.25(s,1H),5.52(t,J＝6.6Hz,1H),4.66(d,J＝6.8Hz,2H),1.83(s,3H),1.79 (s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.76,178.33,160.13,154.26,147.00,140.94, 134.32,129.02,127.90,116.90,110.06,66.84,25.82,18.38.HRMS(ESI)m/z计算值 [C14H13NO3+Na]+,266.0788；实验值,266.0786.
6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮.mp 79.1-80.3℃.1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.98(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),8.42(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.93(brs,1H),7.70(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),6.29(dd,J＝17.4,10.6Hz,1H),5.03(dd,J ＝16.9,14.1Hz,2H),1.60(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.68,180.93,153.80, 153.71,147.58,145.01,134.95,131.21,128.68,128.34,110.11,41.12,28.09.HRMS (ESI)m/z计算值[C14H13NO3+H]+,244.0968；实验值,244.0975.
6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮.mp 145.3-147.1℃.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.99(d,J＝4.2Hz,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.74–7.66(m,1H),7.49(brs, 1H),5.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.35(d,J＝7.3Hz,2H),1.81(s,3H),1.71(s,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ183.51,180.24,153.79,153.48,146.05,134.65,134.40,130.12,128.32,123.64,119.09,25.75,22.62,17.91.HRMS(ESI)m/z计算值[C14H13NO3+H]+,244.0968；实验值,244.0973.
2,2-二甲基-2H-喹啉并[2,3-b]吡喃-5,10-二酮.mp 156.3-157.8℃.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ9.01(d,J＝4.3Hz,1H),8.45(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),6.68(d, J＝10.0Hz,1H),5.80(d,J＝9.9Hz,1H),1.61(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ180.81,178.01,154.00,153.18,147.37,134.33,131.61,128.71,127.63,117.57,114.99,81.21,28.45.HRMS(ESI)m/z计算值[C14H11NO3+H]+,242.0812；实验值,242.0809.
实施例7:2,3-二氢-2,3,3-三甲基喹啉并[1,2-b]呋喃-4,5-二酮(化合物1)的合成
42mg(0.17mmol)6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮溶于6mL二氯甲烷中， 加入690μL甲基磺酸，-15℃反应10min，TLC监测，反应完全，加入50mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，200-300目硅胶柱纯化，洗脱剂 为PE/EA混合溶液体系V(PE)∶V(EA)＝1∶1，得到橙黄色固体32mg，产率为77.1％.mp 146.3-147.6℃.在水中的溶解度(20℃)为0.39mg/mL。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86 (d,J＝4.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),4.75(q,J＝6.5 Hz,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H),1.49(s,3H),1.31(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3) δ180.35,174.13,166.39,152.10,146.79,131.96,127.65,125.72,124.26,93.78, 44.36,25.77,20.40,14.60.HRMS(ESI)m/z calcd for[C14H13NO3+H]+,244.0968；found, 244.0965.
实施例8:2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-喹啉并[1,2-b]吡喃-5,6-二酮(化合物2)、2,2-二甲基 -3,4-二氢-2H-喹啉并[2,3-b]吡喃-5,10-二酮(化合物3)的合成
23mg(0.095mmol)6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮溶于6mL二氯甲烷中， 加入380μL甲基磺酸，-15℃反应10min，TLC监测，反应完全，加入50mL水，二氯甲烷萃取(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩拌样，200-300目硅胶柱纯化，洗脱剂为PE/EA混合溶液体系PE∶EA＝1∶1，得到黄色固体(化合物2)11mg，产率为47.8％，在水中的溶解 度(20℃)为0.52mg/mL。得到橙黄色固体(化合物3)8mg，产率为34.8％,水中的溶解度(20 ℃)为0.49mg/mL。
化合物2.mp 147.4-148.9℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.5Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.5,5.5Hz,1H),2.63(t,J＝6.5Hz,2H),1.90 (t,J＝6.5Hz,2H),1.50(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ179.07,177.43,160.32, 151.46,145.93,131.85,130.50,127.97,113.64,80.23,31.53,26.77,16.20.HRMS(ESI) m/zcalcd for[C14H13NO3+H]+,244.0968；found,244.0973.
化合物3.mp 139.9-141.1℃.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝4.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H),1.87 (t,J＝6.5Hz,2H),1.48(s,6H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.27,178.17,155.45, 153.85,147.07,134.11,129.11,127.62,119.95,78.93,31.29,26.52,16.70.HRMS(ESI) m/zcalcd for[C14H13NO3+H]+,244.0968；found,244.0975.
实施例9:化合物活性测试
化合物被NQO1酶还原代谢速率测定原理：NADPH在NQO1酶(EC1.6.5.2)和化合物的作 用下，NADPH可被氧化成NADP+，该过程发生时，340nm波长下的吸光值发生变化。根据吸光 值的变化可计算出NADPH被氧化成NADP+的速率,该速率表示化合物被NQO1酶活化的强度。
将化合物和NQO1酶在37度孵育，然后加入NADPH，开始反应，每10秒钟记录一次相应的 340nm吸光值，测定5分钟内340nm吸光值的变化。还原速率单位为 μmolNADPH/min/μmolNQO1。化合物被NQO1酶还原代谢速率见表1。
表1化合物被NQO1酶还原代谢速率
化合物抗肿瘤活性测试
实验方法
1).收集对数期乳腺癌(T-47D、MDA-MB-231)、结肠癌(HT-29、SW480)细胞)，调整细胞悬液浓度，每孔加入100μL，铺板使待测细胞调密度至3000个每孔，(边缘孔用无菌PBS 填充)。
2).于5％二氧化碳，37℃孵育，至细胞单层铺满孔底(96孔平底板)，12h后加入浓度 梯度的药物，6个浓度梯度，每孔100μL，设3个复孔。
3).于5％二氧化碳，37℃孵育48h，倒置显微镜下观察细胞生长情况。
4).每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。
5).终止培养，小心吸去孔内培养液。
6).每孔加入100μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪570nm处测量各孔的吸光值(OD值)。
7).同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、二甲基亚砜)
8.将各复孔OD值取平均值，计算细胞成活率和抑制率
成活率＝药物组OD值取平均值/对照组OD值取平均值×100％
抑制率＝100％－成活率
根据每个化合物的测试浓度及其对应的抑制率，计算出该化合物的IC50值。
化合物对T-47D、MDA-MB-231、HT-29、SW480抑制活性如表2所示：
表2化合物对乳腺癌细胞、结肠癌细胞的抑制活性

Claims (6)

1.一种喹啉醌并杂环衍生物，其特征在于，喹啉醌并杂环衍生物的化学结构式为：
其中：R1、R2、R3、R4分别独立地选自氢、1-4个碳的烷基；
n独立地选自数字0或者1。
2.如权利要求1所述的喹啉醌并杂环衍生物，其特征在于，化学结构式为：
。
3.一种如权利要求1-2任一项所述的喹啉醌并杂环衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
7-羟基喹啉醌溶于重量比为1-25倍的有机溶剂中，加入摩尔比为1～2倍量的3,3-二甲基烯丙基溴和摩尔比为1～1.5倍量的三乙胺，发生反应，反应时间为1～30小时，反应温度为20～60℃,反应完全，硅胶柱层析分离得到6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮；然后，分别将6-(1,1-二甲基-2-丙烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮、6-(3-甲基-2-丁烯基)-7-羟基喹啉-5,8-二酮溶于二氯甲烷，加入酸发生关环反应，反应温度为-15℃～10℃，反应时间为10～60min，反应完全，分离即得到通式(I)喹啉醌并杂环化合物；关环反应中的酸为硫酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、氢卤酸、醋酸或三氟磺酸；所述有机溶剂为N.N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二甲基亚砜或乙腈。
4.权利要求1-2任一项所述的喹啉醌并杂环衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用。
5.如权利要求4所述的喹啉醌并杂环衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用，其特征在于，所述肿瘤为NQO1表达高的肿瘤。
6.如权利要求5所述的喹啉醌并杂环衍生物在制备抗肿瘤药物上的应用，所述表达高的肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌、皮肤癌、白血病、胰腺癌、卵巢癌、胃癌或肝癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114276345A (zh) * 2021-05-11 2022-04-05 哈尔滨商业大学 3-(叠氮甲基)-1,3-二甲基-1,8-萘啶-2,4(1h，3h)-二酮

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003090710A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
WO2007094632A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling nad(p)/nad(p)h ratio by oxidoreductase
CN101119726A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 Md白奥阿尔法有限公司 用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物
WO2015151490A1 (ja) * 2014-03-31 2015-10-08 大日本住友製薬株式会社 新規な三環性キノン誘導体
CN106117172A (zh) * 2016-06-17 2016-11-16 中南大学 萘并[1,2‑b]呋喃‑4,5‑二酮‑2‑磺酸衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物上的应用
WO2017070012A1 (en) * 2015-10-20 2017-04-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lapachone derivatives containing two redox centers and methods of use thereof
CN107501279A (zh) * 2016-09-20 2017-12-22 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003090710A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Case Western Reserve University Lapachone delivery systems, compositions and uses related thereto
CN101119726A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 Md白奥阿尔法有限公司 用于治疗或预防涉及肥胖、糖尿病、代谢综合症、神经变性疾病和线粒体功能障碍疾病的疾病的药物组合物
WO2007094632A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling nad(p)/nad(p)h ratio by oxidoreductase
WO2015151490A1 (ja) * 2014-03-31 2015-10-08 大日本住友製薬株式会社 新規な三環性キノン誘導体
WO2017070012A1 (en) * 2015-10-20 2017-04-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Lapachone derivatives containing two redox centers and methods of use thereof
CN106117172A (zh) * 2016-06-17 2016-11-16 中南大学 萘并[1,2‑b]呋喃‑4,5‑二酮‑2‑磺酸衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物上的应用
CN107501279A (zh) * 2016-09-20 2017-12-22 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 呋喃并喹啉二酮类化合物及其医药用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINLEI BIAN,ET AL.: "Discovery of quinone-directed antitumor agents selectively bioactivated by NQO1 over CPR with improved safety profile", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
RICARDO A. TAPIA,ET AL.: "Synthesis of dihydronaphthofurandiones and dihydrofuroquinolinediones with trypanocidal activity and analysis of their stereoelectronic properties", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
张万年 主编: "《现代药物设计学》", 31 May 2006, 中国医药科技出版社 *
曹观坤 编著: "《药物化学选论》", 28 February 1993, 中国医药科技出版社 *
田宇佳 等: "醌氧化还原酶抑制剂对乳腺癌细胞抑制作用的研究", 《科技风》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114276345A (zh) * 2021-05-11 2022-04-05 哈尔滨商业大学 3-(叠氮甲基)-1,3-二甲基-1,8-萘啶-2,4(1h，3h)-二酮

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