CN115215837A - 一种含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的制备方法，药物组合物以及提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及治疗恶性肿瘤相关药物领域。具体而言，本发明涉及一种用于治疗恶性肿瘤的含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体化合物及其制备方法或含有它们的药物组合，以及其在医药上的用途。
背景技术
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，是当今全球致死率最高的疾病之一。现阶段，用于治疗恶性肿瘤的药物主要有：细胞毒药物、小分子靶向药物、抗体类药物、免疫检查点抑制剂和激素类药物等。然而，随着肿瘤耐药性的产生，临床一线用药很难有效杀灭患者体内的肿瘤细胞，达到预期治疗效果。因此，基于新机制、新靶点的抗肿瘤药物研发具有重大意义。众所周知，异常的细胞分裂是肿瘤细胞最显著的特征之一。Cdc25磷酸酶(cell division cyclin 25phosphatase)是一种细胞分裂周期基因所表达的调控蛋白，其可以促进细胞周期的进程并在多种肿瘤细胞中过量表达。因此，有效抑制Cdc25磷酸酶的活性可以有效抑制肿瘤细胞的分裂增殖。但现阶段还未有靶向于Cdc25磷酸酶的药物上市，因此靶向Cdc25磷酸酶的抗肿瘤新药研发具有重要研究价值。NSC663284是一种Cdc25磷酸酶抑制剂，由于其对Cdc25磷酸酶的活性及亚型选择性较差。因此对其进行进一步地结构优化，以期获得活性和选择性均由于NSC663284的新型Cdc25磷酸酶抑制剂。
本发明公开了一类新颖的含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体衍生物，此类化合物在现有技术中未见相关报道。
发明内容
本发明提供了含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物作为Cdc25磷酸酶抑制剂的活性筛选结果及其机制研究。
一、含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体衍生物
本发明的技术方案如下：
本发明涉及的含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物，具有如下通式I所示的结构：
其中，
X为：N或者CH；
Y为：CH3、CH2OH或者卤素；
Z为：H或者CH3；
W为：脂肪烃链、聚乙二醇链、环己烷衍生物、哌嗪衍生物、苯衍生物。
根据本发明优选的，W为：C1～C6脂肪烃链、PEG2～PEG4、哌嗪、1，4-二取代苯衍生物、1，3-二取代苯衍生物、1，4-二取代环己烷衍生物、N，N'-戊烷-1，5-二丙酰胺衍生物。
根据本发明进一步优选的，含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物是具有下列结构的化合物之一：
表1.目标化合物含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物的结构
二、含三氮唑环的稠环对苯醌类二聚体衍生物的制备方法
本发明含三氮唑环稠环对苯醌类二聚体衍生物库均通过96孔板微量合成的方式制备，具体方法如下：
在碳酸钾的存在下，将1a用3-氨基丁炔或3-氨基丙炔在四氢呋喃溶液中处理得到中间体1b；接着按照1b、叠氮linker、抗坏血酸钠、五水硫酸铜、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为2.4：1.0：0.4：10.0：0.4的比例进行微孔板中的微量反应生成1-18；
试剂及条件：(i)3-氨基丁炔或-氨基丙炔，碳酸钾，四氢呋喃，室温；(ii)叠氮linker，三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺，五水硫酸铜，抗坏血酸钠，二甲基亚砜，水，室温。
其中，
X为：N；
Y为：氯；
Z为：H或CH3；
W为：N，N'-(1，3-亚苯基双亚甲基)双乙酰胺基、N，N'-(环己烷-1，4-二基)双乙酰胺基、N，N'-(1，4-亚苯基双亚甲基)双乙酰胺基、N，N'-戊烷-1，5-二基双乙酰胺基、1-丙氧基丙烷基、1，2-二丙氧基乙烷基、1，3-二取代丙烷基、1，4-二取代丁烷基、1，5-二取代戊烷基。
所述的叠氮linker为：N，N'-(1，3-亚苯基双亚甲基)双(2-叠氮基乙酰胺)、N，N'-(环己烷-1，4-二基)双(2-叠氮基乙酰胺)、N，N'-(1，4-亚苯基双亚甲基)双(2-叠氮基乙酰胺)、N，N'-戊烷-1，5-二基双(2-叠氮基乙酰胺)、1-叠氮基-2-(2-叠氮基乙氧基)乙烷、1，2-双(2-叠氮基乙氧基)乙烷、1，3-二叠氮基丙烷、1，4-二叠氮基丁烷、1，5-二叠氮基戊烷。
三、含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物的应用：
本发明公开了含三氮唑稠环的对苯醌类二聚体衍生物作为Cdc25蛋白磷酸酶抑制剂及其抗肿瘤活性筛选的应用。通过实验证明本发明的含三氮唑的稠环对苯醌二聚体衍生物可作为Cdc25蛋白磷酸酶抑制剂应用。
首先，选择先导化合物NSC663284为阳性对照；接着对所构建的目标化合物库1～18通过荧光检测法测定了其Cdc25蛋白磷酸酶抑制活性，通过CCK-8法测定了化合物的抗肿瘤细胞活性；其中共9个化合物在1μM浓度下对Cdc25蛋白磷酸酶产生了明显的抑制效果。
综合抑酶活性与亚型选择性，选择最优的5个化合物扩大量合成并进行后续的抑酶活性复筛与体外抗肿瘤细胞活性测试。选择先导化合物NSC663284为阳性对照，每个化合物设置五个浓度梯度，分别计算出其IC50。
本发明含三氮唑的稠环对苯醌二聚体衍生物是一类结构新颖的Cdc25蛋白磷酸酶抑制剂，可作为抗肿瘤的先导化合物。
本发明含三氮唑的稠环对苯醌二聚体衍生物可作为Cdc25蛋白磷酸酶抑制剂应用。具体地说，作为Cdc25蛋白磷酸酶抑制剂用来制备抗肿瘤药物。
一种抗抗肿瘤药物组合物，包括本发明的含三氮唑的稠环对苯醌二聚体衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明公开了含三氮唑的稠环对苯醌二聚体衍生物及其制备方法、Cdc25蛋白磷酸酶抑酶活性、抗肿瘤细胞活性筛选结果及其作为抗肿瘤抑制剂的首次应用。实验证明本发明的含三氮唑的稠环对苯醌二聚体衍生物可作为Cdc25蛋白磷酸酶抑制剂用于制备抗肿瘤药物。
说明书附图
图1是Cdc25磷酸酶抑酶活性测试原理示意图。
图2是CCK-8法实验原理示意图。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
合成路线：
试剂及条件：(i)3-氨基丁炔或3-氨基丙炔，碳酸钾，四氢呋喃，室温；(ii)叠氮片段，抗坏血酸钠，五水硫酸铜，室温。
实施例1：化合物1b-c的制备
将6，7-二氯喹啉-5，8-二酮(1a，1eq)与碳酸钾溶于适量的四氢呋喃溶液中，接着加入3-氨基丙炔或3-氨基丁炔(1.4eq)，室温下反应12～14h，反应完全。加入大量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，收集并合并有机相，用饱和氯化钠溶液萃取(10mL×3)，无水硫酸钠静置干燥。过滤，快速柱色谱分离得到目标化合物1b-c。
所用炔基片段为3-氨基丙炔。产物1b为红褐色固体粉末，产率52％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),8.34(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.97-7.73(m,2H),4.48(dd,J＝6.7,2.4Hz,2H),3.28(s,1H,CH).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.55,175.66,153.60,146.72,146.04,134.26,129.33,128.89,81.66,75.08,34.33.ESI-MS:m/z244.93(M+H)-,C12H7ClN2O2(246.02)。
所用炔基片段为3-氨基丁炔。产物1c为红褐色固体粉末，产率49％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.93(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H,Ph-H),8.33(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H,Ph-H),7.81(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H,Ph-H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H,NH),5.43–5.31(m,1H,CH),3.40(d,J＝2.3Hz,1H,C≡CH),1.56(d,J＝6.8Hz,3H,CH3).13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ178.53,175.80,153.70,146.82,145.61,134.26,129.28,128.76,110.87,85.15,74.67,42.10,22.98.ESI-MS:m/z261.33(M+H)+,C13H9ClN2O2(260.04)。
实施例2：目标化合物库的构建
按照表2反应条件，将实施例1中合成的炔片段1b～c与不同的叠氮linker通过点击反应进行快速组合。以96微孔板为反应容器，向每孔中依次加入配好的叠氮化合物二甲基亚砜溶液(35mM，20μL)、1b和1c的二甲基亚砜溶液(25mM，20μL)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺的二甲基亚砜溶液(10mM，10μL)、五水硫酸铜水溶液(4mM，25μL)和抗坏血酸钠水溶液(20mM，25μL)，然后将微孔板放入恒温震荡孵育器中进行反应(型号PST-60HL/4)，室温条件下震摇反应24h，接着使用薄层色谱和液相-质谱联用仪监测反应是否完全。
表2.点击化学构建化合物库的条件
实施例3：目标化合物库抑酶活性初筛
实验原理：如图1所示，Cdc25磷酸酶抑酶活性初筛实验原理为荧光底物邻甲基荧光磷酸酯(OMFP),经Cdc25磷酸酶去磷酸化后得到的产物邻甲基荧光素(OMF)在被482-502nm激发光激发后可发射出波长为510-540nm的可检测的荧光信号,通过观察荧光信号的强弱，得到抑制剂或调节剂对蛋白磷酸酶Cdc25A、Cdc25B和Cdc25C的抑制情况。
实验方法：按照试剂盒说明书进行Cdc25磷酸酶抑酶活性测试实验。首先将测试混合液(包含：30μL三蒸水、5μL 10X-Assay-Buffer、5μL 10X-OMFP)加入96孔板的每个待测孔中，每孔加入40μL。然后将5μL待测化合物样品溶液(80％二甲亚砜)加入孔中，充分混合孔中溶液。接着，在室温下自然解冻蛋白磷酸酶Cdc25A、Cdc25B、Cdc25C。而后，分别将5μL的Cdc25A、Cdc25B或Cdc25C磷酸酶加入到待测化合物的孔中引发反应。最后，将加样完毕的微孔板置于酶标仪中进行时长1h的检测，检测波长为：485nm、525nm。观察0～60min过程中待测化合物样品的抑酶活性变化或者某时间点的待测化合物样品的荧光强度。该实验中，分别设置了溶媒对照(Vehicle Control，VC)孔和无酶对照(No Enzyme Control，NC)孔。并分别将40μL测试混合液、5μL二甲基亚砜、5μL Cdc25蛋白磷酸酶溶液加入溶媒对照孔中；将40μL测试混合液、5μL二甲基亚砜、5μL三蒸水加入无酶对照孔中。
接着，按照上述方法，对微量合成的稠环对苯醌二聚体类衍生物(共18个)在1μM浓度下进行抑酶活性初筛，其中9个化合物表现出了超过阳性对照NSC663284的抑酶活性。综合抑酶活性与亚型选择性，本专利选择活性挑选10、12、13、14、15五个化合物扩大量合成后进行抑酶活性复筛。
表3.含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体化合物库抑酶活性初筛结果
实施例4：目标化合物10、12～15的扩大量制备
将1b片段(0.1g，2.1eq)溶于适量的THF中，依次加入对应的叠氮linker(1.0eq)、五水硫酸铜(0.6eq)、抗坏血酸钠(1.2eq)。室温下反应3～5h，TLC检测反应完全。加入大量水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(3×10mL)，无水硫酸钠静置干燥，过滤，制备薄层板分离得终产物10、12～15。
所用叠氮linker为N，N'-(1，3-亚甲基)双(2-叠氮基乙酰胺)。产物10为红褐色固体粉末，产率72％，熔点149～150℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(t,J＝5.9,3.0Hz,2H,2×NH),8.34(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H,Ph-H),7.81(dt,J＝7.8,4.7Hz,2H,2×NH),7.40–7.28(m,10H,Ph-H),6.01–5.89(m,2H,2×CH),5.19–5.15(m,4H,2×CH2),4.30(d,J＝5.9Hz,4H,2×CH2),1.66(d,J＝6.7Hz,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.65,165.86,153.59,149.23,144.17,139.66,139.32,134.21,128.91,128.50,128.27,126.89,125.38,124.66,124.10,53.18,42.76,21.50.ESI-MS:m/z 823.58,(M+H)+,C38H32Cl2N12O6(822.19).
所用叠氮片段为N，N'-(1，4-亚甲基)双(2-叠氮基乙酰胺)。产物12为红褐色固体粉末，产率79％，熔点163～165℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(dt,J＝5.9,3.0Hz,2H,2×NH),8.82(q,J＝6.1,4.9Hz,2H,Ph-H),8.61(t,J＝5.9Hz,2H,Ph-H),8.34(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H,Ph-H),8.10(s,2H,Ph-H),7.81(dd,J＝7.8,4.7Hz,2H,Ph-H),7.31–7.26(m,4H,Ph-H),6.01–5.89(m,2H,2×CH),5.14(s,4H,2×CH2),4.30(d,J＝5.9Hz,4H,2×CH2),1.66(d,J＝6.7Hz,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.66,167.72,165.80,153.59,149.25,139.65,138.19,138.12,134.29,134.20,128.92,127.93,127.90,125.38,124.10,52.17,46.80,25.59,22.73.ESI-MS:m/z 823.07,(M+H)+,C38H32Cl2N12O6(822.19).
所用叠氮片段为N，N'-戊烷-1，5-二基双(2-氯乙酰胺)。产物13为红褐色固体，产率57％，熔点157℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(dd,J＝4.7,1.7Hz,2H,2×NH),8.38–8.31(m,2H,Ph-H),8.09(d,J＝13.3Hz,2H,Ph-H),7.81(dd,J＝7.9,4.7Hz,2H,Ph-H),6.87(s,2H,Ph-H),6.65(s,2H,Ph-H),5.94(dd,J＝8.8,6.5Hz,2H,2×CH),5.06(d,J＝1.7Hz,4H,2×CH2),3.07(q,J＝6.6Hz,4H,2×CH2),2.19(s,4H,2×CH2),1.66(d,J＝6.8Hz,6H,2×CH3),0.96–0.82(m,2H,CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.58,151.94,149.19,134.28,129.20,128.52,128.23,125.37,124.02,67.48,28.93,25.59,24.09,22.74,21.50.ESI-MS:m/z789.16,(M+H)+,C35H34Cl2N12O6(788.21).
所用叠氮片段为1-叠氮基-2-(2-叠氮乙氧基)乙烷。产物14为红褐色固体，产率62％，熔点157℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96–8.87(m,2H,2×NH),8.38–8.28(m,2H,Ph-H),7.85–7.78(m,2H,Ph-H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H,Ph-H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-H),5.91(dq,J＝15.8,8.1,7.3Hz,2H,2×CH),4.53(t,J＝5.2Hz,2H,CH2),3.84(t,J＝5.2Hz,2H,CH2),3.64(dd,J＝5.5,4.3Hz,2H,CH2),3.42(t,J＝4.9Hz,2H,CH2),1.64(t,J＝6.9Hz,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.63,153.61,151.94,149.38,139.65,134.29,134.20,129.75,129.48,128.92,128.50,126.09,125.37,122.92,49.92,46.82,34.85,30.89,25.59,22.84.ESI-MS:m/z 698.92,(M+Na)+,C30H26Cl2N10O5(676.15).
所用叠氮片段为1，2-双(2-叠氮乙氧基)乙烷。产物15为红褐色固体，产率64％，熔点159℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94–8.88(m,2H,2×NH),8.38–8.30(m,2H,Ph-H),8.06(d,J＝10.0Hz,2H,Ph-H),7.85–7.75(m,2H,Ph-H),6.87(s,2H,Ph-H),5.91(d,J＝6.9Hz,2H,2×CH).4.50(t,4H,2×CH2),3.71–3.69(m,8H,4×CH2),1.61(d,J＝6.7Hz,6H,2×CH3).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.60,153.20,151.94,149.38,148.23,146.79,130.59,129.13,128.79,125.37,122.86,69.13,34.85,30.92,30.89,30.86,22.78,21.49.ESI-MS:m/z720.98,(M+H)+,C32H30Cl2N10O6(720.17).
实施例5：目标化合物10、12～15的抑酶活性复筛
接着，对化合物10、12～15设置多浓度梯度(0.08μM、0.4μM、2.0μM、10μM)进行后续的抑酶活性复筛并计算其IC50值，如表4所示。
表4.目标化合物抑酶活性复筛结果
实验结果分析：五个化合物对Cdc25磷酸酶的抑酶活性都明显优于阳性对照NSC663284，但化合物12(IC50＝1.21±0.03μM)对Cdc25C的抑酶活性与阳性对照(IC50＝1.44±0.37μM)相当。其中，化合物15对Cdc25A的抑酶活性(IC50＝0.14±0.01μM)相比于阳性对照有较大提高，是阳性对照(IC50＝0.82±0.07μM)的6倍左右，具有进一步研发价值。
实施例6：目标化合物抗肿瘤细胞活性测试
实验原理：如图2所示，抗肿瘤细胞活性测试采用了经典的Cell counting kit-8assay(CCK-8)方法。其检测原理是利用WST-8化合物在电子耦合试剂存在的情况下，可以被细胞内脱氢酶还原成水溶性的橙黄色甲瓒化合物。甲瓒量与活细胞数量成正比，即细胞增殖越多越快，则颜色越深；细胞毒性越大，则颜色越浅。对于同样的细胞，颜色的深浅和细胞数目呈线性关系。(Britton D,Yahiro L,Cullen M,Kerwin J,Kopecka H,NadzanA.Pharmacol Biochem Behav 1989；34(4):779-83)
实验方法：(1)细胞种板：将待测细胞均匀接种于96孔培养板中，每孔加入100μL细胞悬液(约1000-5000个细胞，根据细胞的大小、细胞增殖速度的快慢等因素进行调节)，细胞接种完放置于37℃5％CO2恒温培养箱中培养过夜使之充分贴壁。之后加入不同浓度的待测化合物，使其终浓度为0.08、0.4、2、10、50μM。同时设立DMSO空白对照组，保证各孔中DMSO浓度≤3‰。每个浓度设5个复孔，37℃，5％CO2恒温培养箱中使药物作用48h后进行检测。(2)加入CCK-8：检测时每孔加入20μL CCK-8溶液。以DMSO空白对照组加入CCK-8溶液的孔作为空白对照。(3)孵育显色：加好CCK-8的96孔板在细胞培养箱内继续孵育0.5-4小时。(4)测定结果：96孔板在酶标仪中于450nm处测定吸光度。
实验结果：如下表所示，五个化合物的抗肿瘤活性远弱于临床用药紫杉醇，也稍弱于阳性对照NSC663284。其中，化合物其中，化合物10对乳腺癌细胞MDA-MB-231活性最好，IC50为4.25±0.27μM，略优于阳性对照。14和15对乳腺癌细胞MCF-7的活性尚可，IC50分别为4.81±0.37μM、6.72±0.21μM。作为新结构类型的分子，值得进一步研究。
表5目标化合物抗肿瘤细胞活性测试结果
Claims (7)
1.一种含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有通式I所示的结构：
其中，
X为：N或者CH；
Y为：CH3、CH2OH或者卤素；
Z为：H或者CH3；
W为：脂肪烃链、聚乙二醇链、环己烷衍生物、哌嗪衍生物、苯衍生物。
2.如权利要求1所述的含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物，其特征在于，W为：C1～C6脂肪烃链、PEG2～PEG4、哌嗪、1，4-二取代苯衍生物、1，3-二取代苯衍生物、1，4-二取代环己烷衍生物、N，N'-戊烷-1，5-二丙酰胺衍生物。
3.如权利要求1或2所述的含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物，其特征在于，是下列结构的化合物之一：
4.如权利要求3所述的含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物的制备方法，步骤如下：
在碳酸钾的存在下，将1a用3-氨基丁炔或3-氨基丙炔在四氢呋喃溶液中处理得到中间体1b；接着按照1b、叠氮linker、抗坏血酸钠、五水硫酸铜、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(TBTA)的摩尔比为2.4：1.0：0.4：10.0：0.4的比例进行微孔板中的微量反应生成1-18；
试剂及条件：(i)3-氨基丁炔或-氨基丙炔，碳酸钾，四氢呋喃，室温；(ii)叠氮linker，三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺，五水硫酸铜，抗坏血酸钠，二甲基亚砜，水，室温；
其中，
X为：N；
Y为：氯；
Z为：H或CH3；
W为：N，N'-(1，3-亚苯基双亚甲基)双乙酰胺基、N，N'-(环己烷-1，4-二基)双乙酰胺基、N，N'-(1，4-亚苯基双亚甲基)双乙酰胺基、N，N'-戊烷-1，5-二基双乙酰胺基、1-丙氧基丙烷基、1，2-二丙氧基乙烷基、1，3-二取代丙烷基、1，4-二取代丁烷基、1，5-二取代戊烷基；
所述的叠氮linker为：N，N'-(1，3-亚苯基双亚甲基)双(2-叠氮基乙酰胺)、N，N'-(环己烷-1，4-二基)双(2-叠氮基乙酰胺)、N，N'-(1，4-亚苯基双亚甲基)双(2-叠氮基乙酰胺)、N，N'-戊烷-1，5-二基双(2-叠氮基乙酰胺)、1-叠氮基-2-(2-叠氮基乙氧基)乙烷、1，2-双(2-叠氮基乙氧基)乙烷、1，3-二叠氮基丙烷、1，4-二叠氮基丁烷、1，5-二叠氮基戊烷。
5.如权利要求4所述的含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)将起始原料1a，3-氨基丙炔/3-氨基丁炔，碳酸钾混合于10mL的四氢呋喃溶液中，室温搅拌10～12h，TLC检测；随后，减压除去溶剂，再向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL；合并有机层，饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次30mL，无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离，得到中间体1b～c；
(2)以96微孔板为反应容器，向每孔中依次加入配好的浓度为35mM的叠氮化合物二甲基亚砜溶液20μL、1b和1c的浓度为25mM二甲基亚砜溶液20μL、浓度为10mM的三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺的二甲基亚砜溶液10μL、浓度为4mM五水硫酸铜水溶液25μL和浓度为20mM的抗坏血酸钠水溶液25μL，然后将微孔板放入型号为PST-60HL/4的恒温震荡孵育器中进行反应，室温条件下震摇反应24h，接着使用薄层色谱和液相-质谱联用仪监测反应是否完全。
6.如权利要求1-3任一项所述含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述含三氮唑的稠环对苯醌类二聚体衍生物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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