CN110330474B - 芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物制备及抗肿瘤应用 - Google Patents

芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物制备及抗肿瘤应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类芹菜素‑二硫代氨基甲酸酯类衍生物的制备方法及它们在抗肿瘤活性研究中的用途。如式Ⅰ所示，其中n为3。该类化合物可以抑制多种肿瘤细胞的增殖，对测试的6种癌细胞均显示出良好的抗增殖活性，且优于五氟尿嘧啶。其中Q6抗肿瘤效果最好，对于PC‑3细胞抑制效果最为显著。

Description

芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物制备及抗肿瘤应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一类芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法及在抗肿瘤细胞增殖中的应用。
背景技术
芹菜素是一种天然黄酮类化合物，具有多种生物活性，如抗肿瘤、抗氧化、抗炎、防治心血管疾病和骨质疏松、抗菌等。随着肿瘤发病率的上升和耐药性的产生，人们需要开发新型的抗肿瘤药物。芹菜素来源广、价格低廉、低毒以及具有广泛的活性的优势吸引了药物化学家们，对芹菜素修饰和改性，以期筛选出效果好、生物利用度高的抗肿瘤药物。二硫代氨基甲酸酯类化合物是一类抗菌化合物，也是一种重要的有机桥联基团。本发明以芹菜素为母体，合成了一系列含有不同含氮基团的二硫代氨基甲酸酯类衍生物，并研究了其抗肿瘤活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种具有抗肿瘤活性的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物、其制备方法及在抗肿瘤细胞增殖中的应用。
本发明提供了一种芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物，如式Ⅰ所示：
Figure GDA0002972847090000011
其中NR1R2为四氢吡咯基、吗啉基、1-BOC-哌嗪基、1-乙酰哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、N-哌嗪基甲酸乙酯、N-甲基哌嗪基，N-异丙基-哌嗪基，二乙胺基，二丙胺基，二丁胺基，n为3。
优选的，如式Ⅰ1-Ⅰ11所示：
Figure GDA0002972847090000021
本发明还提供了一种芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，包括：
S1)将芹菜素与式Ⅱ所示的卤代烷烃在碱性条件下反应，得到式Ⅲ所示的化合物：
Figure GDA0002972847090000031
其中，X为卤素；n＝3。
S2)将式Ⅲ所示的化合物、CS2与四氢吡咯、吗啉、哌嗪、1-BOC-哌嗪、1-乙酰哌嗪、N-(2-羟乙基)哌嗪、N-哌嗪甲酸乙酯、N-甲基哌嗪，N-异丙基-哌嗪，二乙胺，二丙胺，二丁胺，在碱性条件下反应，得到通式Ⅰ所示的化合物：
Figure GDA0002972847090000032
其中NR1R2为四氢吡咯基、吗啉基、1-BOC-哌嗪基、1-乙酰哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、N-哌嗪基甲酸乙酯、N-甲基哌嗪基，N(2-甲基哌嗪)，二乙胺基，二丙胺基，二丁胺基，；n为3。
本发明还提供了一种上述芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，对于多种肿瘤细胞的体外增殖具有抑制作用。
附图说明
图1为本发明合成化合物的结构通式；
图2为本发明涉及化合物与阳性化合物五氟尿嘧啶在不同浓度下对HeLa细胞的生长抑制率评价图；
图3为本发明涉及化合物与阳性化合物五氟尿嘧啶在不同浓度下对HepG2细胞的生长抑制率评价图；
图4为本发明涉及化合物与阳性化合物五氟尿嘧啶在不同浓度下对SH-SY5Y细胞的生长抑制率评价图；
图5为本发明涉及化合物与阳性化合物五氟尿嘧啶在不同浓度下对PC-3细胞的生长抑制率评价图；
图6为本发明涉及化合物与阳性化合物五氟尿嘧啶在不同浓度下对MCF-7细胞的生长抑制率评价图；
图7为本发明涉及化合物与阳性化合物五氟尿嘧啶在不同浓度下对A549细胞的生长抑制率评价图；
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明进行更为清晰的说明，所描述的实施例仅为解释性的，并非全部的实施例，并不意味着会限制本发明的范围。
本发明提供了一种芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物，如式Ⅰ所示：
Figure GDA0002972847090000041
其中NR1R2为四氢吡咯基、吗啉基、1-BOC-哌嗪基、1-乙酰哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、N-哌嗪基甲酸乙酯、N-甲基哌嗪基，N-异丙基-哌嗪基，二乙胺基，二丙胺基，二丁胺基，；n为3。
本发明还提供了一种芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，包括：
S1)将芹菜素与式Ⅱ所示的卤代烷烃在碱性条件下反应，得到式Ⅲ所示的化合物：
Figure GDA0002972847090000042
其中，X为卤素，优选为溴；n为3。
S2)将式Ⅲ所示的化合物、CS2与四氢吡咯、吗啉、1-BOC-哌嗪、1-乙酰哌嗪、N-(2-羟乙基)哌嗪、N-哌嗪基甲酸乙酯、N-甲基哌嗪，N-异丙基-哌嗪，二乙胺，二丙胺，二丁胺，在碱性条件下反应，得到通式Ⅰ所示的化合物：
Figure GDA0002972847090000043
其中NR1R2为四氢吡咯基、吗啉基、1-BOC-哌嗪基、1-乙酰哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、N-哌嗪基甲酸乙酯、N-甲基哌嗪基，N-异丙基-哌嗪基，二乙胺基，二丙胺基，二丁胺基；n为3。
将芹菜素与式Ⅱ所示的卤代烷烃在碱性条件下反应；所述芹菜素与式Ⅱ所示的卤代烷烃的摩尔比优选为1:10；该反应优选在碱性条件下进行；所述碱性条件优选加入碳酸钾提供，碳酸钾与芹菜素的摩尔比优选为1:1，反应在丙酮中进行，搅拌回流反应约12h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，石油醚洗涤除去未反应的卤代烷烃，水洗除去碳酸钾，柱层析后得到产物；所述柱层析所用的淋洗剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，体积比为1:100。
将所述式Ⅲ所示的化合物、CS2与HNR1R2在碱性条件下反应，NR1R2与上文所述相同，故此不再赘述；所述碱性条件优选为加入十二水合磷酸钠提供；所述式Ⅲ所示的化合物与CS2、HNR1R2、十二水合磷酸钠的摩尔比为1:4:2:1；该反应在丙酮中进行，室温下搅拌反应，反应投料顺序为：将CS2、HNR1R2与十二水合磷酸钠投入到丙酮中，混合搅拌反应约0.5h后，加入式Ⅲ所示的化合物继续反应约3h，得到式Ⅰ所示的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物。反应结束后，旋蒸除去丙酮，水洗除去盐以及水溶性的HNR1R2，烘干，柱层析得到式Ⅰ所示的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物；所述柱层析所用的淋洗剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，体积比为1:60。
本发明还提供了一种上述芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，对于多种肿瘤细胞的体外增殖具有抑制作用。
本发明目标化合物的抗肿瘤活性，采用MTT法，将目标化合物在不同浓度下，对肿瘤细胞增殖的抑制效果作为评价手段之一，用肿瘤细胞的生长抑制率予以表现。活细胞的线粒体中存在琥珀酸脱氢酶，能够将外源性的MTT还原成不溶于水的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞则不存在这个过程。因此，在一定细胞数范围内，甲瓒的量与活细胞数目成正比。用DMSO溶解细胞中的甲瓒，使用酶标仪检测其在490nm波长处的吸光度，可以间接反映样品对肿瘤细胞增殖的抑制情况。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的含氮芥基黄酮类衍生物、其制备方法及在抗肿瘤细胞增殖中的应用进行详细阐述。
以下实施例中所用试剂均为市售。
本发明实施例制备流程如下：
Figure GDA0002972847090000051
实施例1
目标化合物Ⅰ1的制备
步骤1
将芹菜素(2.7g,10mmol)、无水K2CO3(1.38g,10mmol)、10mL1,3-二溴丙烷和150mL丙酮加入250mL圆底烧瓶，加热搅拌回流约12h。然后停止反应，旋蒸除去丙酮，得到的混合物加入石油醚洗涤除去1,3-二溴丙烷，减压抽滤，固液分离，收集固体。用大量蒸馏水洗涤除去碳酸钾，烘干。粗产品采用柱层析的方法纯化(洗脱液组成为：CH2Cl2：CH3OH＝100:1)，最终得到黄色固体2，产率65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.96–7.88(m,2H),6.93–6.86(m,2H),6.81(s,1H),6.77(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.17(t,J＝6.1Hz,2H),3.64(t,J＝6.5Hz,2H),2.24(p,J＝6.3Hz,2H).
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，四氢吡咯(1mmol,82.5uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ1，产率67％。mp:221-222℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(s,1H),6.75(d,J＝1.3Hz,1H),6.33(d,J＝1.9Hz,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.73(t,J＝6.9Hz,2H),3.58(t,J＝6.9Hz,2H),3.34(t,J＝7.1Hz,2H),2.17–2.02(m,2H),2.03–1.92(m,2H),1.91–1.80(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ191.15,182.41,164.76,164.55,161.83,161.71,157.70,129.06,121.59,116.48,105.22,103.52,98.83,93.64,67.61,55.46,51.07,32.55,28.55,26.08,24.26.MS(ESI):Calcd.C23H23NO5S2,[M+H+]m/z:458.10,found:458.1091.
实施例2
目标化合物Ⅰ2的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，1-BOC哌嗪(1mmol,186mg)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ2，产率52％。mp:122-123℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.40(s,1H),8.01–7.93(m,2H),6.97–6.91(m,2H),6.85(s,1H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.2Hz,1H),4.34–4.11(m,4H),3.95(s,2H),3.50–3.38(m,6H),2.19–2.06(m,2H),1.42(s,9H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.86,182.41,164.73,164.55,161.82,161.71,157.70,154.21,129.06,121.57,116.47,105.22,103.51,98.82,93.66,79.90,67.59,33.20,28.53,28.31.MS(ESI):Calcd.C28H32N2O7S2,[M+H+]m/z:573.17,found:573.1342.
实施例3
目标化合物Ⅰ3的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，1-乙酰哌嗪(1mmol,125uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得淡黄色固体Ⅰ3，产率54％。mp:262-263℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),10.36(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(s,1H),6.76(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.1Hz,1H),4.35–3.78(m,6H),3.64–3.46(m,4H),3.39(t,J＝7.1Hz,2H),2.18–2.07(m,2H),1.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.88,182.42,169.22,164.74,164.58,161.84,161.73,157.72,129.07,121.59,116.50,105.24,103.54,98.84,93.67,67.61,50.89,49.64,44.97,33.22,28.34,21.76.MS(ESI):Calcd.C23H23NO5S2,[M+H+]m/z:515.12,found:514.7400.
实施例4
目标化合物Ⅰ4的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，二丙基胺(1mmol,137uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ4，产率70％。mp:183-185℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(s,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),3.88–3.78(m,2H),3.65–3.57(m,2H),3.35–3.31(m,2H),2.14–2.00(m,2H),1.77–1.52(m,4H),0.92–0.73(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.95,182.33,164.68,164.48,161.80,161.72,157.64,128.96,121.58,116.44,105.20,103.47,98.75,93.49,67.61,56.59,54.27,33.33,28.41,20.85,19.66,11.47,11.43.MS(ESI):Calcd.C25H29NO5S2,[M+H+]m/z:488.15,found:488.1401.
实施例5
目标化合物Ⅰ5的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，二丁基胺(1mmol,170uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ5，产率54％。mp:151-153℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.94–7.90(m,2H),6.91–6.87(m,2H),6.81(d,J＝1.3Hz,1H),6.74(t,J＝2.0Hz,1H),6.33(dd,J＝2.1,1.3Hz,1H),4.14(t,J＝6.2Hz,2H),3.93–3.82(m,2H),3.70–3.57(m,2H),3.33(t,J＝7.1Hz,2H),2.16–1.99(m,2H),1.67–1.48(m,4H),1.35–1.11(m,4H),0.85(q,J＝7.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.15,181.85,164.20,164.00,161.28,161.18,157.15,128.49,121.03,115.93,104.67,102.97,98.28,93.06,67.11,54.27,51.95,32.82,28.95,27.85,27.83,19.50,19.48,13.66,13.53.MS(ESI):Calcd.C27H33NO5S2,[M+H+]m/z:516.18,found:516.1755.
实施例6
目标化合物Ⅰ6的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，二乙基胺(1mmol,104uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ6，产率52％。mp:183-184℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.96–7.89(m,2H),6.93–6.86(m,2H),6.82(s,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.34(d,J＝2.2Hz,1H),4.14(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),3.36–3.31(m,2H),2.12–2.04(m,2H),1.22–1.09(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.44,181.71,164.05,163.85,161.14,161.01,157.01,128.36,120.86,115.78,104.51,102.81,98.14,92.92,66.94,48.81,46.34,32.48,27.68,12.19,11.18.MS(ESI):Calcd.C23H25NO5S2,[M+H+]m/z:460.12,found:460.1239.
实施例7
目标化合物Ⅰ7的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，吗啉(1mmol,86.5uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ7，产率63％。mp:284-286℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(d,J＝9.0Hz,2H),6.81(s,1H),6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.14(d,J＝2.0Hz,1H),4.31–4.07(m,4H),3.90(s,2H),3.72–3.52(m,4H),3.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.18–2.06(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.37,182.85,165.17,165.00,162.28,162.14,158.14,129.49,122.00,116.93,105.67,103.95,99.27,94.09,68.05,66.56,64.39,43.93,33.52,28.80.MS(ESI):Calcd.C23H23NO6S2,[M+H+]m/z:474.10,found:474.1007.
实施例8
目标化合物Ⅰ8的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，N-甲基哌嗪(1mmol,111uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ8，产率74％。mp:189-190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),10.38(s,1H),8.00–7.83(m,2H),6.96–6.91(m,2H),6.85(s,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.31–4.11(m,4H),3.91(s,2H),3.43–3.36(m,2H),2.44–2.33(m,4H),2.19(s,3H),2.17–2.08(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ195.41,182.39,164.71,164.53,161.82,161.72,157.68,129.03,121.58,116.47,105.23,103.51,98.80,93.60,67.60,54.49,51.30,50.04,45.59,33.24,28.39.MS(ESI):Calcd.C24H26N2O5S2,[M+H+]m/z:487.13,found:487.1319.
实施例9
目标化合物Ⅰ9的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，N-(2-羟乙基)哌嗪(1mmol,127uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得淡黄色固体Ⅰ9，产率58％。mp:126-128℃。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ12.99(s,1H),9.20(s,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(s,1H),6.36(d,J＝2.1Hz,1H),4.42–4.20(m,4H),4.15–3.91(m,3H),3.65(t,J＝5.4Hz,2H),3.51(t,J＝7.1Hz,2H),2.65–2.60(m,4H),2.56(t,J＝5.6Hz,2H),2.29–2.19(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.46,181.69,164.01,163.83,161.10,160.99,156.98,128.34,120.86,115.76,104.50,102.79,98.10,92.91,66.88,59.30,58.27,52.34,50.71,49.47,32.48,27.68.MS(ESI):Calcd.C25H28N2O6S2,[M+H+]m/z:517.14,found:517.1394.
实施例10
目标化合物Ⅰ10的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，N-异丙基哌嗪(1mmol,143uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得淡黄色固体Ⅰ10，产率54％。mp:181-183℃。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.78(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.55(s,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),4.36(s,2H),4.13(t,J＝6.1Hz,2H),3.96(s,2H),3.51(t,J＝7.0Hz,2H),2.84–2.70(m,1H),2.62(s,4H),2.25(p,J＝6.4Hz,2H),1.06(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.49,181.86,164.19,164.01,161.28,161.17,157.15,128.50,121.03,115.93,104.68,102.97,98.28,93.09,67.07,53.44,51.25,50.08,47.71,32.63,27.87,18.07.MS(ESI):Calcd.C26H30N2O5S2,[M+H+]m/z:515.16,found:515.1559.
实施例11
目标化合物Ⅰ11的制备
步骤1
同实施例1中步骤1。
步骤2
在50mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，CS2(2mmol,121uL)，N-哌嗪甲酸乙酯(1mmol,146uL)，Na3PO4·12H2O(190mg,0.5mmol)，室温搅拌0.5小时。加入上述制备的中间产物2(0.5mmol,185.6mg)，室温搅拌反应3小时。旋转蒸发除去溶剂丙酮，水洗，烘干，柱层析得黄色固体Ⅰ11，产率59％。mp:234-235℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),10.35(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(s,1H),6.75(d,J＝1.9Hz,1H),6.34(d,J＝1.9Hz,1H),4.36–4.07(m,4H),4.09–3.81(m,4H),3.46(s,4H),3.38(t,J＝7.0Hz,2H),2.20–1.99(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ196.52,182.98,165.31,165.13,162.40,162.30,158.28,155.63,129.63,122.16,117.06,105.81,104.10,99.40,94.23,68.18,62.15,51.44,50.24,43.58,33.82,28.90,15.66.MS(ESI):Calcd.C26H28N2O7S2,[M+H+]m/z:545.13,found:545.1.
实施例12
本发明合成的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物对于几种肿瘤细胞增殖的抑制作用的测定。阳性对照化合物为五氟尿嘧啶。涉及到的细胞种类有HeLa(人宫颈癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、SH-SY5Y(人神经母细胞瘤细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、A549(人肺癌细胞)。
实验方法(以HeLa细胞为例)：
种板：用含有10％胎牛血清的DMEM培养基将处于对数生长期的HeLa细胞制备成浓度为8万/mL的均匀细胞悬液，接种到96孔板中，每孔100μL。放入CO2培养箱中培养。
给药：待细胞贴壁后，将本发明目标化合物用医用DMSO配制母液，再用培养基稀释至浓度梯度为5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、80μM的试验用样品，设置空白对照，即样品浓度为0，依次加入各孔，每孔100μL。每种浓度和空白对照均设置6个复孔。放入CO2培养箱中培养。
显色：样品作用48h后，弃去孔内培养液。每孔加入20μL浓度为5mg/mL的MTT溶液和100μL培养基，在CO2培养箱中孵育4h。
测试：弃去孔内液体，加入150μLDMSO，培养箱中孵育20min，使紫色甲瓒结晶充分溶解至DMSO中。使用酶标仪测定每孔在490nm波长下的吸光度。计算公式：肿瘤细胞增殖抑制率＝(A对照-A样品)/(A对照-A空白)×100％。最后使用SPSS 20拟合计算出IC50值。
表1：目标化合物、原料以及阳性化合物对肿瘤细胞的IC50值。
Figure GDA0002972847090000101

Claims (4)

1.一种芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物，其特征在于，是通式Ⅰ所示的化合物：
Figure FDA0003030879730000011
其中NR1R2为四氢吡咯基、1-BOC-哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、N-哌嗪基甲酸乙酯基、N-甲基哌嗪基，N-异丙基-哌嗪基，二乙胺基，二丙胺基，二丁胺基，n为3。
2.根据权利要求1所述的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物，其特征在于，如式Ⅰ1-Ⅰ11所示：
Figure FDA0003030879730000012
Figure FDA0003030879730000021
3.一种权利要求1所述的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1)将芹菜素与式Ⅱ所示的卤代烷烃在碱性条件下反应，得到式Ⅲ所示的化合物：
Figure FDA0003030879730000022
其中，X为卤素；n为3
S2)将式Ⅲ所示的化合物、CS2与四氢吡咯、1-BOC-哌嗪、N-(2-羟乙基)哌嗪、N-哌嗪甲酸乙酯、N-甲基哌嗪，二乙胺，二丙胺，二丁胺，在碱性条件下反应，得到通式Ⅰ所示的化合物：
Figure FDA0003030879730000023
其中NR1R2为四氢吡咯基、1-BOC-哌嗪基、N-(2-羟乙基)哌嗪基、N-哌嗪基甲酸乙酯基、N-甲基哌嗪基，二乙胺基，二丙胺基，二丁胺基，n为3。
4.权利要求1～3任意一项所述的芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物在制备抗人宫颈癌，人肝癌，人神经母细胞瘤，人前列腺癌，人乳腺癌，人非小细胞肺癌药物中的应用。
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