CN111533754B - 一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111533754B CN111533754B CN202010314021.6A CN202010314021A CN111533754B CN 111533754 B CN111533754 B CN 111533754B CN 202010314021 A CN202010314021 A CN 202010314021A CN 111533754 B CN111533754 B CN 111533754B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- benzocoumarin
- chalcone
- neuraminidase inhibitor
- neuraminidase
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及生物医药技术领域,具体涉及一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用,该抑制剂,其具有式I所示的结构:
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,尤其是涉及一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一,以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类:环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲,但是随着药物的广泛使用,耐药性也随之出现,而且达菲的生产原料及其昂贵,合成工艺复杂。因此,开发新型的神经氨酸酶抑制剂迫在眉睫,尤其是具有更好抑制效果的神经氨酸酶抑制剂。
发明内容
为了发现具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂,克服现有技术的不足,本发明旨在提供一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用,合成方法简单,神经氨酸酶抑制活性好。
本发明利用基于受体的分子对接虚拟筛选方法,从ZINC12数据库中筛选了450000个化合物,得到了理论上具有神经氨酸酶抑制活性的一个化合物,继而对其结构进行改造,设计了更为理性的化合物,并对其中四个进行了神经氨酸酶测试,以Oseltamivircarboxlate(OSC)作为阳性对照,发现所合成的四个化合物都具有较好的神经氨酸酶抑制活性,其中OSC的IC50为1.9μM。
本发明的目的通过以下技术方案实现:
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂,其具有式I所示的结构:
其中,Ar选自如下结构的任意一种:
优选地,该神经氨酸酶抑制剂的结构式为如下结构的任意一种:
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)间苯二酚与乙酰乙酸乙酯反应得到式II中间体;
(2)式II中间体与氯乙酰氯反应得到式III中间体;
(3)式III中间体与无水氯化铝反应得到式IV中间体;
(4)式IV中间体和取代芳香醛反应,得到产品;
合成路线为:
优选地,步骤(1)所述间苯二酚与2,4-二氧六环于冰浴下混合,在冰浴条件下,缓慢滴加少量浓硫酸,然后滴加乙酰乙酸乙酯,然后在60℃下反应3-5小时,反应结束后取出反应液,冰水冷却静置,析出沉淀,过滤、洗涤、干燥、甲醇重结晶即得到式II中间体。
优选地,所述间苯二酚、2,4-二氧六环与乙酰乙酸乙酯的用量配比为10mmol:3ml:11mmol。
优选地,步骤(2)所述式II中间体溶解在干燥的二氯甲烷和干燥的三乙胺中,并氮气保护,置于冰浴中;将氯乙酰氯加入干燥的二氯甲烷中稀释,再将氯乙酰氯的二氯甲烷溶液加入式II中间体混合液,常温下反应20-28小时,反应完毕后,除去二氯甲烷,得到固体,用无水乙醇重结晶得到式III中间体;所述式II中间体、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔配比为10:11:10。
优选地,步骤(3)所述式III中间体与无水氯化铝置于恒温油浴锅中,120℃反应30min,取出冰水冷却,静置析出沉淀、过滤、洗涤、干燥,用冰醋酸重结晶得到式IV中间体;所述式III中间体与无水氯化铝的摩尔比为50:162.5。
优选地,步骤(4)所述式IV中间体和取代芳香醛混合,加入冰醋酸和浓盐酸混合液,加热回流、冷却、析出沉淀,过滤,用水洗涤至中性、干燥,DMSO重结晶后,得到产品。
优选地,所述式IV中间体和取代芳香醛的摩尔比为1:1.1。
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂在制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
与现有技术相比,本发明提供一种具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂及其的合成方法,合成方法简单,神经氨酸酶抑制活性好,以Oseltamivir carboxlate(OSC)作为阳性对照,所合成的化合物具有较好的神经氨酸酶抑制活性,其中OSC的IC50为1.9μM,最好的抑制神经氨酸酶活性IC50值为0.045μM,具有优异的神经氨酸酶抑制效果,有望应用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明,但绝不是对本发明的限制。
实施例1
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其结构式如式1所示:
具体合成步骤如下:
(1)准确称量间苯二酚5.5g(50mmol)于50ml圆底烧瓶中,加入15ml2,4-二氧六环,置于冰浴下搅拌溶解,再缓慢滴加2ml浓硫酸,然后用恒压滴液漏斗滴加7ml(55mmol)乙酰乙酸乙酯。滴加完毕后取出圆底烧瓶,置于恒温油浴锅中60℃加热搅拌反应4小时,取出将反应液倒入100ml冰水中搅拌30分钟,静置析出大量沉淀。过滤,滤饼用大量冰水洗涤多遍,在真空干燥箱中干燥,甲醇重结晶得到中间体式II。
(2)准确称量中间体式II8.8g(50mmol)于250ml三颈烧瓶中,加入干燥的二氯甲烷150ml和7.6ml(55mmol)干燥的三乙胺,氮气保护,置于冰浴中,用注射器抽取3.8ml(50mmol)氯乙酰氯加入10ml干燥的二氯甲烷中稀释,在缓慢滴加入三颈烧瓶中,滴加完毕后,取出三颈烧瓶于常温下反应24小时。反应完毕后,除去二氯甲烷,得到固体,用无水乙醇重结晶得到中间体式III。
(3)取中间体式III12.6g(50mmol)于150ml圆底烧瓶中,加入21.7g(162.5mmol)无水氯化铝,置于恒温油浴锅中,120℃反应30min,取出冷却,加入100ml冰水,静置析出沉淀,过滤,用冰水洗涤多次。干燥,用冰醋酸重结晶得到中间体式IV。
(4)取中间体IV1.1g(5mmol)和4-羟基-3,5-二甲氧基苯甲醛1g(5.5mmol)于25ml圆底烧瓶中,加入冰醋酸和浓盐酸混合液,加热回流一小时,冷却,析出沉淀,过滤,用蒸馏水洗涤至中性,干燥,DMSO重结晶得式I。
神经氨酸酶活性测试:
将阳性对照药及目标化合物用DMSO溶液配制成初始浓度200μm/L,将其按照倍比稀释成5个浓度梯度,依次为40μm/l、8μm/l、1.6μm/l、0.32μm/l、0.064μm/l,配制3组。在96孔黑色荧光酶标板中加入神经氨酸酶缓冲液,神经氨酸酶,Milli-Q水以及待测的神经氨酸酶抑制剂样品,同时设置三组空白试验对照。室温震荡均匀,37℃孵育2min,每孔加入10μL的神经氨酸酶底物,震荡均匀,37℃孵育45min后进行荧光测定。荧光酶标仪设置激发波长为322nm,发射波长为450nm,孵育结束后开始测试荧光强度(RFU),算出每个样品的抑制率,再通过Origin拟合出相应IC50值。
得到的式I化合物为(Z)-8-(4-羟基-3,5-二甲氧基亚苄基)-4-甲基-2H-呋喃[2,3-h]亚甲基-2,9(8H)-二酮,为黄色固体,产率63%,IC50值为1.88μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3:F3CCOOD=3:2)δ8.14(t,J=6.9Hz,1H),7.47(t,J=6.9Hz,1H),7.36(d,J=5.2Hz,1H),6.56(d,J=4.8Hz,1H),4.06(d,J=5.3Hz,2H),2.62(d,J=4.9Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3:F3CCOOH=3:2)δ181.97,167.70,163.44,156.46,149.99,146.94,145.69,138.07,134.57,123.38,120.86,117.53,115.28,113.02,112.51,110.77,110.37,109.84,56.20,18.65.
实施例2
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其结构式如下,采用类似实施例1的方法制备得到。
(Z)-8-(3-羟基-4-硝基亚苄基)-4-甲基-2H-呋喃[2,3-h]亚甲基-2,9(8H)-二酮
黄色固体,产率58%,IC50值为0.045μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3:F3CCOOD=3:2)δ8.23(ddd,J=22.5,8.6,2.0Hz,2H),7.88(d,J=1.9Hz,1H),7.56(td,J=6.0,2.9Hz,2H),7.13(s,1H),6.57(s,1H),2.63(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3:F3CCOOD=3:2)δ182.59,168.68,163.24,156.25,154.47,150.10,148.45,139.96,135.83,133.82,125.65,123.66,122.53,117.52,115.27,113.01,110.76,109.28,18.69.
实施例3
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其结构式如下,采用类似实施例1的方法制备得到。
(Z)-8-(4-羟基-3-硝基亚苄基)-4-甲基-2H-呋喃[2,3-h]亚甲基-2,9(8H)-二酮
黄色固体,产率55%,IC50值为0.85μM。
1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.17(d,J=7.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.07(s,1H),6.42(s,1H),2.48(s,3H).13C NMR(126MHz,CDCl3:F3CCOOD=3:2)δ182.47,168.29,163.47,156.66,156.38,150.11,146.73,140.65,135.22,133.68,129.00,124.00,121.03,117.49,115.24,112.98,112.76,110.73,18.66.
实施例4
一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其结构式如下,采用类似实施例1的方法制备得到。
(Z)-8-(3-乙氧基-4-羟基亚苄基)-4-甲基-2H-呋喃[2,3-h]亚甲基-2,9(8H)-二酮
黄色固体,产率69%,IC50值为2.08μM。
1H NMR(500MHz,CDCl3:F3CCOOD=3:2)δ8.07(d,J=8.8Hz,1H),7.47(dd,J=8.4,1.9Hz,1H),7.44–7.39(m,2H),7.09(s,1H),6.97(d,J=8.3Hz,1H),6.49(s,1H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),2.58(s,3H),1.54(t,J=7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3:F3CCOOD=3:2)δ181.80,167.61,163.45,156.51,149.90,148.70,146.20,145.36,134.54,128.38,124.30,121.13,117.56,115.30,113.05,112.39,110.79,110.55,65.17,18.62,13.78.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于上述实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
3.根据权利要求2所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述间苯二酚与2,4-二氧六环于冰浴下混合,在冰浴条件下,缓慢滴加少量浓硫酸,然后滴加乙酰乙酸乙酯,然后在60℃下反应3-5小时,反应结束后取出反应液,冰水冷却静置,析出沉淀,过滤、洗涤、干燥、甲醇重结晶即得到式II中间体。
4.根据权利要求3所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,所述间苯二酚、2,4-二氧六环与乙酰乙酸乙酯的用量配比为10mmol:3ml:11mmol。
5.根据权利要求2所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述式II中间体溶解在干燥的二氯甲烷和干燥的三乙胺中,并氮气保护,置于冰浴中;
将氯乙酰氯加入干燥的二氯甲烷中稀释,再将氯乙酰氯的二氯甲烷溶液加入式II中间体混合液,常温下反应20-28小时,反应完毕后,除去二氯甲烷,得到固体,用无水乙醇重结晶得到式III中间体;
所述式II中间体、三乙胺、氯乙酰氯的摩尔配比为10:11:10。
6.根据权利要求2所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述式III中间体与无水氯化铝置于恒温油浴锅中,120℃反应30min,取出冰水冷却,静置析出沉淀、过滤、洗涤、干燥,用冰醋酸重结晶得到式IV中间体;所述式III中间体与无水氯化铝的摩尔比为50:162.5。
7.根据权利要求2所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,步骤(4)所述式IV中间体和取代芳香醛混合,加入冰醋酸和浓盐酸混合液,加热回流、冷却、析出沉淀,过滤,用水洗涤至中性、干燥,DMSO重结晶后,得到产品。
8.根据权利要求7所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,所述式IV中间体和取代芳香醛的摩尔比为1:1.1。
9.如权利要求1所述一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂在制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010314021.6A CN111533754B (zh) | 2020-04-20 | 2020-04-20 | 一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010314021.6A CN111533754B (zh) | 2020-04-20 | 2020-04-20 | 一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111533754A CN111533754A (zh) | 2020-08-14 |
CN111533754B true CN111533754B (zh) | 2021-05-11 |
Family
ID=71971048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010314021.6A Active CN111533754B (zh) | 2020-04-20 | 2020-04-20 | 一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111533754B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111925377B (zh) * | 2020-08-31 | 2022-05-31 | 上海应用技术大学 | 对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 |
CN112409231B (zh) * | 2020-11-16 | 2023-02-10 | 上海应用技术大学 | 一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用 |
CN113461648A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-10-01 | 上海应用技术大学 | 一种香豆素3-甲酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011250970B2 (en) * | 2010-05-10 | 2016-12-15 | Sinica, Academia | Zanamivir phosphonate congeners with anti-influenza activity and determining oseltamivir susceptibility of influenza viruses |
CN108078980A (zh) * | 2018-01-24 | 2018-05-29 | 长沙理工大学 | N,n′-二(7-羟基香豆素-8-基次甲基)肼在制备流感病毒抑制剂中的应用 |
-
2020
- 2020-04-20 CN CN202010314021.6A patent/CN111533754B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111533754A (zh) | 2020-08-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111533754B (zh) | 一种苯并香豆素查尔酮类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN110330474B (zh) | 芹菜素-二硫代氨基甲酸酯类衍生物制备及抗肿瘤应用 | |
CN113461631B (zh) | 一种1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN112961041B (zh) | 儿茶酚类化合物及其制备方法和应用 | |
CN115124519B (zh) | 用于检测氯磷酸二甲酯的荧光试剂及其制备方法 | |
CN111925377B (zh) | 对位取代的二氢呋喃香豆素类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN112409231B (zh) | 一种酰基硫脲类神经氨酸酶抑制剂及其制备与应用 | |
CN113461648A (zh) | 一种香豆素3-甲酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN110590664A (zh) | 一种荧光探针的制备方法及该荧光探针的应用 | |
Khunt et al. | In silico and in vitro studies of fluorinated chromaffin-2-carboxilic acid deriva-tives as an anti-tubercular agent | |
CN107698571B (zh) | 萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 | |
CN112920195B (zh) | 一种比率型粘度荧光探针及其制备方法和应用 | |
CN113480445A (zh) | 一种草酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN109384760B (zh) | 含氮芥基黄酮类衍生物、其制备方法及抗肿瘤方向应用 | |
CN113603680B (zh) | 一种三唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
CN111892581A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的喹唑啉类衍生物及其合成方法和用途 | |
CN112441970A (zh) | 一类2,5-二取代-3-氨基吡啶化合物及其制法和用途 | |
CN115340530B (zh) | 一种制备含氮杂环衍生物的方法及其应用 | |
CN108553476B (zh) | 一种扁柏双黄酮衍生物的制备方法及抗乳腺癌的应用 | |
CN109232539B (zh) | 一类具有抗癌活性的双喹唑啉席夫碱衍生物及其制备与医药用途 | |
CN118026929A (zh) | 一类含二胺结构的喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
CN103044380A (zh) | 一种简便的合成4h-苯并吡喃环杂环化合物的新方法 | |
CN105399683A (zh) | 苯并咪唑衍生物及其制备方法 | |
CN116554134A (zh) | 苯并呋喃类化合物、其合成方法及其应用 | |
CN115650912A (zh) | 2-巯基-6-甲氧基喹啉-3-甲醛-n-氧化物及其合成方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230103 Address after: 321075 2nd floor, office quality inspection building, building X02, No. 58, GAOFAN section, Baitang line, Wucheng District, Jinhua City, Zhejiang Province Patentee after: ZHEJIANG JIANFENG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: No. 100 Hai Quan Road, Fengxian District, Shanghai Patentee before: SHANGHAI INSTITUTE OF TECHNOLOGY |
|
TR01 | Transfer of patent right |