CN107698571B - 萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 - Google Patents
萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107698571B CN107698571B CN201710763586.0A CN201710763586A CN107698571B CN 107698571 B CN107698571 B CN 107698571B CN 201710763586 A CN201710763586 A CN 201710763586A CN 107698571 B CN107698571 B CN 107698571B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- coumarin
- naphthalimide
- intercalator
- synthesis
- cancer cell
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 52
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 50
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title abstract description 5
- -1 alcohol amine Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- DTUOTSLAFJCQHN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,8-naphthalic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC=CC3=C2C1=CC=C3Br DTUOTSLAFJCQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical group C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 abstract description 9
- XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C(=O)NC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XJHABGPPCLHLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002112 DNA intercalation Effects 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract description 3
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 4
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 1-n,1-n-dimethylpropane-1,2-diamine Chemical compound CC(N)CN(C)C RRQHLOZQFPWDCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAFXXTOCNNZINP-UHFFFAOYSA-N ac1miu9s Chemical compound C=12C3=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C2=CC=C3N1CCOCC1 YAFXXTOCNNZINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- MCAQRGZZZZQSJH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxepane-5,7-dione Chemical compound O=C1CC(=O)OCCO1 MCAQRGZZZZQSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMLKANOGIVEPB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ACMLKANOGIVEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 7-[(z)-3-methyl-4-(4-methyl-5-oxo-2h-furan-2-yl)but-2-enoxy]chromen-2-one Chemical compound C=1C=C2C=CC(=O)OC2=CC=1OC/C=C(/C)CC1OC(=O)C(C)=C1 CFNMUZCFSDMZPQ-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005918 in vitro anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 238000005424 photoluminescence Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种萘酰亚胺‑香豆素类DNA靶向双嵌入剂及其合成和应用，属于生物有机合成领域。本发明将萘酰亚胺嵌入剂母体与香豆素嵌入剂母体通过一定的桥链连接在一起，合成比相应的单体具有更好的DNA嵌入能力的抗癌效果更好的DNA双嵌入剂。本发明所述的萘酰亚胺‑香豆素类双嵌入剂，是用不同的环胺或脂肪胺基团取代萘酐末端的Br，用于研究药物分子的构效关系，且以醇胺和二胺为桥链，将萘酰亚胺母体与香豆素酰氯通过酯化反应或酰胺化反应连接在一起，合成具有抗癌活性的新型萘酰亚胺‑香豆素类双嵌入剂。
Description
技术领域
本发明涉及一类萘酰亚胺-香豆素类DNA靶向双嵌入剂的合成及应用，属于生物有机合成领域。
背景技术
萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂已经被广泛地用于抗肿瘤、抗病毒、抗锥体虫等。将两种萘酰亚胺母体通过桥键相连得到双嵌入剂。一般认为双嵌入剂会比相应的单体具有更好地DNA嵌插能力，同时嵌插方式和嵌入效率也会有相应改变。Elinafide(LU79553)是代表性的萘酰亚胺类双嵌入剂，DMP-840是另一个典型的双嵌入剂，目前已进入Ⅱ期临床。除了对称的双嵌入剂，不对称双嵌入剂的研究也很多。Kosakowska-Cholody等人合成了萘酰亚胺-咪唑并吖啶酮WMC79衍生物，具有显着抗肿瘤活性和高效选择性。
香豆素具有强的分子内电子转移能力，且分子中存在C＝C、C＝O双键增加了分子的共轭程度使其具有较大的共轭体系，内酯结构增强了分子刚性，使得香豆素类衍生物具有荧光，而且光量子稳定性及光致发光量子效率都比较高，使其在食品、燃料、香料、医药、农药、光电材料、超分子识别等众多领域具有广泛的潜在应用。香豆素具有广泛的生物活性，如抗HIV，抗氧化性，抗细菌，抗病毒，抗凝血，抗结核，抗肿瘤等。华法林钠，是最早涉及抗癌领域的香豆素药物，能显著的抗V2癌细胞。Francisco等人从双苯并呋喃-2-酚开始合成了香豆素衍生物能抗肿瘤。
发明内容
本发明提供一类萘酰亚胺-香豆素类DNA靶向双嵌入剂的合成及应用。目的是合成的双嵌入剂比相应的单体具有更好的DNA嵌入能力，并且嵌入方式与嵌入效率也会得到一定的改变，能有效改善化合物的抗癌活性及其选择性。
本发明所述的萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂，(1)用不同的环胺或脂肪胺基团取代萘酐末端的Br，研究药物分子的构效关系。(2)以醇胺和二胺为桥链，将萘酰亚胺母体与香豆素酰氯通过酯化反应或酰胺化反应连接在一起，合成具有抗癌活性的新型萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂，其化学分子结构通式N如下：
通式N中:
R选自N位取代的哌啶基、N位取代的吗啉基、N位取代的硫代吗啉基、N位取代的
吡咯烷基、N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基丙二胺基、正丁胺基。
本发明提供上述萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂的制备方法，一部分从水杨醛开始，与丙二酸二乙酯经过Knoevenagel反应得到中间体香豆素-3-甲酸乙酯，碱性水解、酸化得到香豆素-3-甲酸，继续与氯化亚砜反应生成香豆素-3-甲酰氯。另一部分从4-溴-1,8萘酐开始，与不同的环胺和链胺R’经溴代反应得到4-R-1,8-萘酐中间体，再分别与正丙醇胺和乙二胺经过氨基缩合得到中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺和N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺。最后，香豆素-3-甲酰氯与中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺通过酯化反应得到目标化合物NⅠ，香豆素-3-甲酰氯与中间体N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺通过酰化反应得到目标化合物NⅡ。
所述R’选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺、正丁胺。
上述的萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂的合成路线如下：
本发明提供上述萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂在抑制癌细胞药物中的应用。所述的癌细胞株为HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、A549(肺癌细胞)，正常对照细胞株是RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞)。
上述合成的萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂用MTT比色法对HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、A549(肺癌细胞)和RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞)进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定，结果表明，该类化合物对肝癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌等癌细胞具有抑制生长的效果。
用MTT比色法将HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、A549(肺癌细胞)和RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞)以5×103个细胞/孔接种于96孔板内，培养24h后加入梯度浓度药液200μL/孔，对每个肿瘤细胞株，设置5个复孔，另设无细胞调零孔；肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养24h后，加20μL的MTT液继续培养4h后，用移液枪小心地吸出上清液，加入DMSO溶解结晶，然后用酶标仪测OD490值，利用寇式改良法计算被测物对癌细胞生长的IC50值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-哌啶基-1,8-萘酰亚胺(N1)的合成
(1)中间体香豆素-3-甲酸乙酯的合成：
取干净的三口烧瓶，45mL无水乙醇作溶剂，依次加入7.86mL水杨醛、13.50mL丙二酸乙二酯、0.9mL哌啶、6滴冰醋酸，装上带有无水氯化钙干燥管的球形冷凝管，加热回流5h后，冷却至室温后转移至烧杯，冰水浴冷却，使产物充分结晶析出，然后抽滤，并用冷却过的50％的乙醇溶液洗涤晶体2～3次，得到白色晶体12.4g，产率75.6％。熔点：124.0-125.0℃。
(2)中间体香豆素-3-甲酸的合成：
在干净的圆底烧瓶中依次加入上述所得的4.0g香豆素-3-甲酸乙酯、5.0g氢氧化钠、25mL 95％的无水乙醇和10mL水，油浴回流，待酯全部溶解后继续回流20min。
停止加热，冷却至室温，将反应液转移到锥形瓶中，滴加稀盐酸，边滴边震荡，可看到有白色晶体析出，冰水浴冷却，结晶完全，抽滤，用少量冰水洗涤2～3次。干燥后得产物约2.87g，产率82.5％。熔点：190.0-191.0℃。
(3)中间体香豆素类嵌入剂香豆素-3-甲酰氯的合成：
在干净圆底烧瓶中加入2.8g所得的香豆素-3-甲酸，20mL新蒸的SOCl2，油浴回流2h，TLC跟踪，减压旋蒸除去残余的SOCl2，得到淡黄色固体3g，产率97.7％。熔点：146.0-147.0℃。
(4)中间体4-R基-1.8-萘酐的合成：
4-哌啶基-1.8-萘酐(中间体1)的合成：
在干净两口瓶中，40mL乙二醇单甲醚作溶剂，再加入4.5g(16.3mmol)的4-溴-1,8萘酐，常温搅拌10min。加入2.5mL(25.3mmol)哌啶，回流4h后结束，冷却至室温，将反应液倒入含冷水的烧杯中，析出沉淀，抽滤，干燥，得黄色固体4.33g，产率：94.5％。熔点：176.0-177.5℃。
(5)中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R基-1,8-萘酐的合成：
N-(3’-羟基-丙基)-4-哌啶基-1,8-萘酰亚胺(中间体2)的合成：
取2.5g(8.8mmol)中间体1置于100mL双颈圆底烧瓶中，加入30mL无水乙醇作为溶剂，搅拌并加入正丙醇胺0.74mL(9.68mmol)，油浴回流3小时，冷却至室温，将反应液倒入盛有冷水的烧杯中，析出沉淀，抽滤，烘干，得到2.3g黄色中间体5，产率77.18％。
(6)终产物N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-哌啶基-1,8-萘酰亚胺(N1)的合成：
在两口瓶中，20mL二氯甲烷作溶剂，加入1.0g(2.9mmol)香豆素-3-甲酰氯置于冰水浴中搅拌使溶解；另取0.7g(3.2mmol)中间体5，加入3mL三乙胺，溶解于20mL二氯甲烷中，通过恒压滴液漏斗逐滴滴加至反应瓶中，室温搅拌12h，TLC跟踪至反应结束。减压蒸出溶剂，柱层析提纯(洗脱液是CH2Cl2：CH3COOC2H5＝2：1)，得黄色固体N1 1.0g。产率：66.7％。熔点：177.2-178.6℃。+ESI MS(M+H):C30H26N2O6，计算值：510.1791，实测值：510.1854。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.50–8.45(m,2H),8.31(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.66–7.60(m,2H),7.48(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.29(dd,J＝10.8,4.5Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),4.43(dt,J＝13.6,6.4Hz,4H),3.23–3.15(m,4H),2.26(p,J＝6.6Hz,2H),1.91–1.84(m,4H),1.76–1.69(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.55(s),164.04(s),162.47(s),157.32(s),156.41(s),155.04(s),148.26(s),134.08(s),132.73(s),131.03(s),130.65(s),129.89(s),129.55(s),126.17(s),125.29(s),124.60(s),122.93(s),118.03(s),117.82(s),116.60(s),115.63(s),114.65(s),63.90(s),58.34(s),54.47(s),37.31(s),27.31(s),26.19(s),24.31(s),18.40(s).
实施例2
N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N2)的合成
(1)4-吗啉基-1.8-萘酐(中间体3)的合成：
吗啉代替哌啶，其它操作同实施例1中间体1的合成，得黄色固体，产率93.0％。熔点：210.0-212.0℃。
(2)N-(3’-羟基-丙基)-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺(中间体4)的合成：
取2.4g(8.5mmol)4-吗啉基-1,8-萘酐代替中间体1，加入0.71mL(9.35mmol)正丙醇胺，其余过程同实施例1中间体2的合成，得到2.3g中间体4，产率79.58％。
(3)终产物N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N2)的合成：
除用中间体4代替实施例1中间体2外，其它操作同实施例1N1的合成，得目标化合物N2，黄色固体，产率49.8％。熔点：191.2-192.6℃。
+ESI MS(M+Na):，C29H24N2O7,计算值：512.1584，实测值：512.1473。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.51(t,J＝4.0Hz,2H),8.37(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.73–7.58(m,2H),7.53(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),4.43(dt,J＝13.7,6.5Hz,4H),4.08–3.93(m,4H),3.29–3.16(m,4H),2.33–2.17(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.40(s),163.92(s),162.58(s),156.40(s),155.68(s),155.11(s),148.32(s),134.14(s),132.60(s),131.22(s),130.13(s),129.86(s),129.58(s),125.96(d,J＝33.9Hz),124.65(s),123.19(s),118.01(d,J＝31.4Hz),116.81(d,J＝36.0Hz),114.93(s),66.95(s),63.85(s),53.43(s),37.20(d,J＝41.6Hz),27.34(s),18.44(s).
实施例3
N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-硫代吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N3)的合成
(1)4-硫代吗啉基-1.8-萘酐(中间体5)的合成：
硫代吗啉代替哌啶，其它操作同实施例1中间体1的合成，得中间体5，黄色固体，产率93.0％。
(2)N-(3’-羟基-丙基)-4-硫吗啉基-1,8-萘酰亚胺(中间体6)的合成：
取2.5g(8.4mmol)4-硫吗啉基-1,8-萘酐代替实施例1中间体1，加入0.7mL(9.24mmol)正丙醇胺，其余过程同实施例1中间体2的合成，得到2.5g中间体6，产率83.61％。
(3)终产物N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-硫代吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N3)的合成：
除用中间体6代替实施例1中间体2外，其它操作同实施例1N1的合成，得目标化合物N3，黄色固体，产率46.8％。熔点：205.1-206.4℃。
+ESI MS(M+Na):，C29H24N2O7S,计算值：528.1355，实测值：528.1248。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.54–8.49(m,2H),8.33(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.73–7.61(m,2H),7.57–7.49(m,1H),7.33(dq,J＝3.1,1.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.1Hz,1H),4.45(dt,J＝13.7,6.5Hz,4H),3.56–3.41(m,4H),3.05–2.88(m,4H),2.28(p,J＝6.6Hz,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.38(s),163.89(s),162.55(s),156.75(s),156.37(s),155.08(s),148.29(s),134.11(s),132.50(s),131.22(s),130.01(s),129.81(s),129.55(s),126.49(s),125.91(s),124.62(s),123.13(s),118.11(s),117.86(s),117.01(s),116.65(s),115.91(s),63.83(s),58.38(s),55.51(s),37.35(s),28.11(s),27.30(s),18.42(s).
实施例4
N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺(N4)的合成
(1)4-吡咯烷基-1.8-萘酐(中间体7)的合成：
吡咯烷代替哌啶，其它操作同实施例1中间体1的合成，得中间体7，得黄色固体，产率90.8％。熔点：220-222℃。
(2)N-(3’-羟基-丙基)-4-硫吗啉基-1,8-萘酰亚胺(中间体8)的合成：
取2.2g(8.2mmol)4-吡咯烷基-1,8-萘酐代替实施例1中间体1，加入0.69mL(9.02mmol)正丙醇胺，其余过程同实施例1中间体2的合成，得到2.4g中间体8，产率90.23％。
(3)终产物N-(香豆素-3-甲酰氧基)-丙基-4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺(N4)的合成：
除用中间体8代替实施例1中间体2外，其它操作同实施例1N1的合成，得目标化合物N4，黄色固体，产率：36.4％。熔点：187.2-190.5℃。
+ESI MS(M+Na):C29H24N2O6,计算值：496.1634，实测值：496.1531。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.54(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.65–7.60(m,1H),7.53–7.48(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.45(dt,J＝13.6,6.4Hz,4H),3.76(t,J＝6.4Hz,4H),2.29(dd,J＝12.8,6.4Hz,2H),2.14–2.09(m,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.80(s),163.92(s),162.37(s),156.41(s),154.99(s),152.48(s),148.21(s),133.98(s),133.38(s),131.98(s),131.06(d,J＝10.9Hz),129.59(s),124.51(s),122.95(s),122.35(d,J＝17.6Hz),117.88(d,J＝13.6Hz),116.48(s),110.28(s),108.50(s),64.04(s),58.32(s),53.10(s),37.22(s),27.30(s),26.02(s),18.40(s).
实施例5
N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-哌啶基-1,8-萘酰亚胺(N5)的合成
(1)N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺的合成：
N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺(中间体9)的合成：
在两口瓶中，20mL无水乙醇作溶剂，再加入20mL(0.3mol)乙二胺，磁力搅拌下，将4g(14.2mmol)的实施例1中间体1分批缓慢加入，升温至78℃反应1h。TLC跟踪，停止反应，冷却至室温，静置析出黄色沉淀，抽滤，烘干。干燥好的的固体稀盐酸(pH＝3)重结晶，收集滤液，用Na2CO3调节pH至9，静置析出黄色固体，抽滤，干燥后柱层析分离(洗脱液是CH2Cl2：CH3OH：TEA＝100:10:1)，得黄色产物2.45g。产率：57.4％。熔点：120.0-122.0℃。
(2)终产物N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-哌啶基-1,8-萘酰亚胺(N5)的合成
除用中间体9代替实施例1中间体2外，其它操作同实施例1N1的合成，得目标化合物N5，黄色固体，产率：38.5％。熔点：234.1-235.6℃。
+ESI MS(M+H):C29H25N3O5，计算值：495.5259，实测值：495.1867。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.88(s,1H),8.59(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.51(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.66(ddd,J＝9.7,7.8,4.5Hz,3H),7.37(ddd,J＝8.6,5.4,1.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.53(t,J＝5.9Hz,2H),3.88(q,J＝5.8Hz,2H),3.44–3.11(m,4H),2.06–1.83(m,4H),1.81–1.70(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.78(s),164.24(s),161.92(s),161.13(s),157.40(s),154.43(s),148.16(s),133.81(s),132.90(s),131.23(s),130.72(s),130.08(s),129.75(s),126.28(s),125.22(d,J＝29.8Hz),122.93(s),118.63(d,J＝14.0Hz),116.54(s),115.71(s),114.73(s),58.44(s),54.53(s),39.01(d,J＝23.1Hz),26.22(s),24.35(s),18.44(s).
实施例6
N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N6)的合成:
(1)N-(2’-胺基乙基)-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺(中间体10)的合成：
除用实施例2中间体3(4-吗啉基-1,8-萘酐)代替实施例1中间体1外，其它操作同施例5中间体9的合成，得中间体10，黄色固体，产率55.2％。
(2)终产物N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N6)的合成：
除用中间体10代替实施例1中间体2外，其它操作同实施例1N1的合成，得目标化合物N6，黄色固体，产率52.3％。熔点：272.6-274.9℃。
+ESI MS(M+Na):C28H23N3O6，计算值：497.4987，实测值：497.1478。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.86(s,1H),8.61(d,J＝1.0Hz,1H),8.54(d,J＝8.0Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.79–7.56(m,3H),7.36(dd,J＝12.3,4.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),4.52(t,J＝5.9Hz,2H),4.08–3.96(m,4H),3.87(dd,J＝11.7,5.8Hz,2H),3.34–3.21(m,4H)
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.62(s),164.13(s),161.99(s),161.18(s),155.74(s),154.45(s),148.23(s),133.88(s),132.77(s),131.41(s),130.19(s),130.03(s),129.78(s),126.19(s),125.86(s),125.16(s),123.16(s),118.70(s),118.54(s),116.99(s),116.57(s),115.01(s),66.99(s),58.45(s),53.45(s),39.21(s),38.86(s),18.45(s).
实施例7
N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-硫代吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N7)的合成
(1)N-(2’-胺基乙基)-6-硫吗啉基-1,8-萘酰亚胺(中间体11)的合成：
除用实施例3中间体5(4-硫吗啉基-1,8-萘酐)代替实施例1中间体1外，其余操作同实施例5中间体9的合成，得中间体11，黄色固体，产率56.8％。
(2)终产物N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-硫代吗啉基-1,8-萘酰亚胺(N7)的合成：
除用中间体11代替实施例1中间体2外，其它操作同实施例1N1的合成，得目标化合物N7，黄色固体，产率50.6％。熔点：296.1-298.2℃。
+ESI MS(M+Na):C28H23N3O5S，计算值：513.1358，实测值：513.1425。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.87(d,J＝9.4Hz,1H),8.62(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.77–7.60(m,3H),7.38(td,J＝8.4,1.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),4.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.89(dd,J＝11.7,5.8Hz,2H),3.58–3.47(m,4H),3.07–2.88(m,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.64(s),164.13(s),161.99(s),161.20(s),156.84(s),154.46(s),148.25(s),133.89(s),132.70(s),131.44(s),130.06(d,J＝11.5Hz),129.79(s),126.62(s),125.98(s),125.17(s),123.13(s),118.71(s),117.07(s),116.59(s),116.02(s),58.49(s),55.57(s),39.04(d,J＝44.6Hz),29.71(s),28.17(s),18.45(s).
实施例8
N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺(N8)的合成
(1)N-(2’-胺基乙基)-6-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺(中间体12)的合成：
除用实施例4中间体4(4-吡咯烷基-1,8-萘酐)代替实施例1中间体1外，其它操作同实施例5中间体9的合成，得中间体12，黄色固体，产率57.0％。
(2)终产物N-(香豆素-3-甲酰氨基)-乙基-4-吡咯烷基-1,8-萘酰亚胺(N8)的合成：
除用中间体12代替实施例1中间体2外，合成方法及提纯方法同实施例1N1，得目标化合物N8，黄色固体，产率44.8％。熔点：228.5-230.7℃。
+ESI MS(M+Na):C28H23N3O5，计算值：481.4993，实测值：481.1533。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.85(d,J＝12.6Hz,1H),8.57(d,J＝7.9Hz,2H),8.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(dd,J＝13.0,7.7Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,1H),4.51(t,J＝5.9Hz,2H),3.86(q,J＝5.8Hz,2H),3.77(t,J＝6.1Hz,4H),2.17–2.03(m,4H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.01(s),164.07(s),161.87(s),161.04(s),154.37(s),152.68(s),148.06(s),133.66(d,J＝24.8Hz),132.05(s),131.24(d,J＝8.8Hz),129.71(s),125.06(s),122.97(s),122.38(d,J＝31.7Hz),118.61(d,J＝8.8Hz),116.48(s),110.32(s),108.48(s),58.36(s),53.15(s),38.96(d,J＝8.0Hz),26.06(s),18.42(s).
表征1：紫外吸收光谱
本实验对N系列八个化合物全部进行了测试，表1为紫外可见光谱数据。
表1N系列紫外可见光谱数据
Tab.1The spectra data of N series compounds
应用例1：体外抗肿瘤活性抑制实验
本章实验选用HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)、MCF-7(乳腺癌细胞)、A549(肺癌细胞)和RAW264.7(小鼠单核巨噬细胞)五种细胞对目标化合物N1-8进行测试，其中RAW264.7是正常细胞，做阳性对照。采用MTT法计算相应的IC50值。
表2化合物N1-8对HepG2，Hela，MCF-7，A549和RAW264.7细胞株的IC50值
Tab.2The values of IC50of compounds N1-8against HepG2,Hela,MCF-7,A549and RAW264.7
如表2所示，化合物N1-N8对四种肿瘤细胞都表现出明显的抗肿瘤效果，而且相较于HepG2、Hela、MCF-7，对于A549的抑制作用更加明显，选择性更好。N5-N8的抑制效果优于N1-N4的抑制效果，正烷基二胺:H2N(CH2)nNH2桥链上的氨基能与鸟嘌呤形成氢键，增加与DNA的亲和力。N1-N4中，N4的抑制效果优于N1-N3，N5-N8中，N8的抑制效果更好，萘酰亚胺末端溴被吡咯环取代时最能发挥抗肿瘤效果。尤其是N8，对A549细胞的IC50达到5.18μΜ，而且对正常细胞RAW264.7的IC50远远超过对癌细胞的IC50，约是HepG2、Hela、MCF-7的1.4倍，是A549的3倍，具有好的选择性。
Claims (4)
1.一类抗癌萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂，其特征在于该化合物具有通式N的化学结构式：
2.如权利要求1所述的萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂的制备方法，一部分从水杨醛开始，与丙二酸二乙酯经过Knoevenagel反应得到中间体香豆素-3-甲酸乙酯，碱性水解、酸化得到香豆素-3-甲酸，继续与氯化亚砜反应生成香豆素-3-甲酰氯；另一部分从4-溴-1,8萘酐开始，与不同的环胺R’经溴代反应得到4-R-1,8-萘酐中间体，再分别与正丙醇胺和乙二胺经过氨基缩合得到中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺和N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺；最后，香豆素-3-甲酰氯与中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺通过酯化反应得到目标化合物NⅠ，香豆素-3-甲酰氯与中间体N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺通过酰化反应得到目标化合物NⅡ；
所述环胺R’选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷。
3.如权利要求1所述的萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂在制备抑制癌细胞药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述的癌细胞为人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞Hela、人乳腺癌细胞MCF-7、人肺癌细胞A549。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710763586.0A CN107698571B (zh) | 2017-08-30 | 2017-08-30 | 萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710763586.0A CN107698571B (zh) | 2017-08-30 | 2017-08-30 | 萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107698571A CN107698571A (zh) | 2018-02-16 |
| CN107698571B true CN107698571B (zh) | 2020-07-14 |
Family
ID=61171300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710763586.0A Expired - Fee Related CN107698571B (zh) | 2017-08-30 | 2017-08-30 | 萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107698571B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109096357B (zh) * | 2018-08-24 | 2020-07-14 | 大连理工大学 | 含硫醚及胆甾醇酯的萘酰亚胺类衍生物合成和应用 |
| CN112375066B (zh) * | 2020-09-30 | 2022-05-27 | 大连理工大学 | 一类含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐类衍生物及其合成和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101284827B (zh) * | 2008-06-06 | 2010-12-08 | 大连理工大学 | 含三唑环萘酰亚胺抗肿瘤化合物及其制备方法 |
| CN101628912B (zh) * | 2009-06-25 | 2012-07-25 | 大连理工大学 | 一类抗肿瘤含三氮唑杂环结构的化合物及其应用 |
| CN102731493B (zh) * | 2012-07-08 | 2014-06-25 | 大连理工大学 | 一类抗肿瘤含苯并噻唑杂环结构的化合物及其应用 |
| CN103450176B (zh) * | 2013-08-15 | 2016-07-06 | 大连理工大学 | 一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用 |
| CN104072478B (zh) * | 2014-05-22 | 2016-06-01 | 大连理工大学 | 一类萘环4位含1,2,3-三唑的萘酰亚胺衍生物的合成及其应用 |
| CN106432190B (zh) * | 2015-08-04 | 2019-04-30 | 大连理工大学 | 一类含2-氨基嘧啶的萘酰亚胺化合物，其制备方法及应用 |
| CN106279106B (zh) * | 2016-08-10 | 2018-11-09 | 大连理工大学 | 一类侧链含异喹啉的1,8-萘酐类衍生物及其合成和应用 |
-
2017
- 2017-08-30 CN CN201710763586.0A patent/CN107698571B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107698571A (zh) | 2018-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112707833B (zh) | 组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备和应用 | |
| CN113150058B (zh) | 一种雷公藤红素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107698571B (zh) | 萘酰亚胺-香豆素类dna靶向双嵌入剂及其合成和应用 | |
| CN108864111A (zh) | 一种含苯并咪唑的Tr*ger’s base类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN110483418B (zh) | 3-取代喹唑啉酮-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104788333B (zh) | 2‑取代‑9,10‑蒽醌类化合物、制备方法及其用途 | |
| CN101863823B (zh) | 吲哚二酮类化合物及其扩环衍生物、制备方法及应用 | |
| US5032600A (en) | Alkyl diamine derivatives | |
| CN106946868A (zh) | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| CN112047880B (zh) | 一类氮杂黄酮衍生物及其作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN108864089B (zh) | 一种吲哚并吡啶酮药物分子及其制备方法和应用 | |
| CN110804039B (zh) | 一类含邻苯二甲酰亚胺的1，8-萘酐类衍生物，其药学可接受的盐及其抗肿瘤药物应用 | |
| CN107698648B (zh) | 含胆甾醇的萘酰亚胺类衍生物及其合成和应用 | |
| CN109020951B (zh) | 含三取代三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN109180583B (zh) | 含杂环砜基及n-氧化物的萘酰亚胺衍生物合成及应用 | |
| CN112375066B (zh) | 一类含8-(苯甲酰基氨基)喹啉的1，8-萘酐类衍生物及其合成和应用 | |
| CN109988177B (zh) | 含吡唑结构N-对甲氧基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110105364B (zh) | 含吡唑结构N-对氯苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110003224B (zh) | 含吡唑结构N-对甲基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN116969919B (zh) | 喹啉-2-甲醛Schiff碱衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN118561826A (zh) | 2,3并吲哚穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111875605B (zh) | 含取代吡唑和β-咔啉单元的双酰胺类化合物的制备与应用 | |
| CN109988176B (zh) | 含吡唑结构N-对溴苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109988179B (zh) | 含吡唑结构N-苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109988178B (zh) | 含吡唑结构N-对硝基苯基取代马来酰亚胺α-松油烯环加成衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200714 Termination date: 20210830 |