JPWO2009081837A1 - 下部尿路症状の改善用医薬組成物 - Google Patents
下部尿路症状の改善用医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2009081837A1 JPWO2009081837A1 JP2009547065A JP2009547065A JPWO2009081837A1 JP WO2009081837 A1 JPWO2009081837 A1 JP WO2009081837A1 JP 2009547065 A JP2009547065 A JP 2009547065A JP 2009547065 A JP2009547065 A JP 2009547065A JP WO2009081837 A1 JPWO2009081837 A1 JP WO2009081837A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- ethyl
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N mirabegron Chemical compound S1C(N)=NC(CC(=O)NC=2C=CC(CCNC[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 PBAPPPCECJKMCM-IBGZPJMESA-N 0.000 claims abstract description 59
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- -1 2-{[2- (2-ethoxyphenoxy) ethyl] amino} propyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N tamsulosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-XFULWGLBSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N methylenecarboxanilide Natural products CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 claims description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- MKQNYQGIPARLKO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O MKQNYQGIPARLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 19
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 13
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 12
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 8
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000036453 micturition reflex Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 229940018448 isoproterenol hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000951 adrenergic alpha-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IBSHYZYWVDSBOI-MRXNPFEDSA-N (2r)-n-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C=C1 IBSHYZYWVDSBOI-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O CUNWUEBNSZSNRX-RKGWDQTMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N Allylestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)CC=C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ATXHVCQZZJYMCF-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065584 Urethral stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000028938 Urination disease Diseases 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000669 acetylleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002692 allylestrenol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026455 prostate symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960005078 sorbitan sesquioleate Drugs 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001988 urethral stricture Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002327 urinary tract obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000003202 urodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【課題】下部尿路症状の改善用医薬組成物として有用な医薬組成物を提供する。【解決手段】(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、特に下部尿路症状の改善用医薬組成物、より具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物。【選択図】なし
Description
本発明は医薬、殊に下部尿路症状、ある態様としては前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物として有用な医薬組成物、特に(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。また、下部尿路症状、ある態様としては前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法に関する。
前立腺は、男性の膀胱頸部から外尿道括約筋の間で尿道を取り巻くように存在する臓器である。前立腺肥大症で見られる前立腺腫は、前立腺の移行領域(内腺)から発生する良性腫瘍であり、その発育は男性ホルモン(アンドロゲン)に依存するが、詳細な機序は未だ解明されていない。
前立腺肥大症の発症には腺腫が肥大することによる直接的な尿道圧迫(機械的閉塞)と、交感神経等を介した前立腺や尿道の過剰収縮による尿道内圧の上昇(機能的閉塞)が主に関与していると考えられている。組織学的に定義される前立腺の肥大は加齢に伴って増加し、70−80歳の男性の90%に認められるという報告がある。
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、上述のような前立腺の肥大に加え、前立腺及び尿道の過収縮により発症すると考えられており、その臨床症状は、排尿症状(尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等)、蓄尿症状(頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等)及び排尿後症状(残尿感、排尿後尿滴下等)と多彩な下部尿路症状が出現する。これらの症候群を称して前立腺肥大症と定義している。そのため、前立腺肥大症における疾患の重症度は尿流動態検査、前立腺重量、そして国際前立腺症状スコア(I-PSS)などの多岐にわたる評価を用いて判定されている。
前立腺肥大症の発症には腺腫が肥大することによる直接的な尿道圧迫(機械的閉塞)と、交感神経等を介した前立腺や尿道の過剰収縮による尿道内圧の上昇(機能的閉塞)が主に関与していると考えられている。組織学的に定義される前立腺の肥大は加齢に伴って増加し、70−80歳の男性の90%に認められるという報告がある。
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、上述のような前立腺の肥大に加え、前立腺及び尿道の過収縮により発症すると考えられており、その臨床症状は、排尿症状(尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等)、蓄尿症状(頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等)及び排尿後症状(残尿感、排尿後尿滴下等)と多彩な下部尿路症状が出現する。これらの症候群を称して前立腺肥大症と定義している。そのため、前立腺肥大症における疾患の重症度は尿流動態検査、前立腺重量、そして国際前立腺症状スコア(I-PSS)などの多岐にわたる評価を用いて判定されている。
現在、前立腺肥大症の代表的な薬剤治療としては、機能的閉塞の緩解を目指したα1受容体拮抗薬が良く知られており、既に日本のみならず世界中においても前立腺肥大症に伴う排尿障害の第一選択薬として治療に用いられている。α1受容体拮抗薬が奏功を示す機序として、前立腺および尿道平滑筋の収縮に関与している受容体がα1受容体であることが挙げられる。
α1受容体拮抗薬は、前立腺肥大症に伴う排尿障害治療剤として使用されており、そのメカニズムから排尿症状を改善することが確認されている。一方、α1受容体拮抗薬が排尿障害のみならず、蓄尿障害をも改善することも確認されてはいるが、その蓄尿症状の改善作用は満足できるものではない(非特許文献1)。
α1受容体拮抗薬は、前立腺肥大症に伴う排尿障害治療剤として使用されており、そのメカニズムから排尿症状を改善することが確認されている。一方、α1受容体拮抗薬が排尿障害のみならず、蓄尿障害をも改善することも確認されてはいるが、その蓄尿症状の改善作用は満足できるものではない(非特許文献1)。
一方、前立腺は男性ホルモンであるアンドロゲンの標的器官であり、前立腺肥大症の発生および進行にはアンドロゲンが密接に関与している。このようなアンドロゲンの作用を抑制する薬剤として、本邦では、酢酸クロルマジノンおよびアリルエストレノールが治療に用いられている。また、欧米では、テストステロンを前立腺内でジヒドロテストステロンへ変換する酵素(5α還元酵素)を阻害する薬剤であるフィナステリドおよびデュタステリドが前立腺の縮小に伴なった排尿障害改善を目的とした治療に用いられている。
また、前立腺肥大の有無に関わらず下部尿路症状を訴える男性患者は存在し、さらに女性患者でも下部尿路症状を訴える患者が存在することが報告されており、これらはそれぞれ、男性下部尿路症状、及び女性下部尿路症状とも呼ばれる。
このような状況下、αアンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストを含有する医薬組成物による膀胱機能障害の治療について開示する文献がある(特許文献1)。
当該文献においては、組み合わせるαアンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストについて、それぞれ多数の化合物が列挙されている。本発明に係る(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせについても、多数の化合物同士の多数の組み合わせとして単に列挙されている中にその組み合わせを見出すことはできるが、その多数の組み合わせのいずれもが効果を示すように記載されているものではなく、単にその組み合わせを機械的、網羅的に列挙したに過ぎず、実質的に本発明の組み合わせが開示されているとは言いがたい。また、本発明の組み合わせについて、実際にその効果が確認されたことは開示されていない。
当該文献においては、組み合わせるαアンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストについて、それぞれ多数の化合物が列挙されている。本発明に係る(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせについても、多数の化合物同士の多数の組み合わせとして単に列挙されている中にその組み合わせを見出すことはできるが、その多数の組み合わせのいずれもが効果を示すように記載されているものではなく、単にその組み合わせを機械的、網羅的に列挙したに過ぎず、実質的に本発明の組み合わせが開示されているとは言いがたい。また、本発明の組み合わせについて、実際にその効果が確認されたことは開示されていない。
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドは、β3アドレナリン受容体アゴニスト作用を有し、単剤で過活動膀胱の治療剤として有用であることが開示されている(特許文献2)。また、この化合物の化学構造は以下のとおりであり、YM178としても知られている。
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミドは、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト作用を有し、単剤で前立腺肥大症に伴う排尿障害の治療剤として有用であることが知られている。また、この化合物の化学構造は以下の通りであり、タムスロシン若しくはYM617としても知られている。
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、具体的には下部尿路症状の改善用医薬組成物、さらに具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物を提供する。
また、下部尿路症状、具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善のための(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法を提供する。
また、下部尿路症状、具体的には前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善のための(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法を提供する。
本発明者らは、α1アドレナリン受容体アンタゴニスト及びβ3アドレナリン受容体アゴニストを含有する下部尿路症状の改善用医薬組成物について検討した結果、特に(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩との組み合わせにより、優れた下部尿路症状の改善効果が発現することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、
[1]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
[2]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、[1]の医薬組成物;
[3]
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である[1]又は[2]のいずれかの医薬組成物;
[4]
さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする[1]乃至[3]のいずれかの医薬組成物;
[5]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
[6]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.1 mg乃至0.8 mgを含有することを特徴とする[5]の医薬組成物;
[7]
下部尿路症状の改善用医薬組成物である[1]乃至[6]のいずれかの医薬組成物;
[8]
経口投与製剤である[1]乃至[7]のいずれかの医薬組成物;
[9]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、下部尿路症状の改善方法;
[10]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする[9]の改善方法;
[11]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用;
[12]
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用;
[13]
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
[14]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
に関する。
[1]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
[2]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、[1]の医薬組成物;
[3]
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である[1]又は[2]のいずれかの医薬組成物;
[4]
さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする[1]乃至[3]のいずれかの医薬組成物;
[5]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
[6]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.1 mg乃至0.8 mgを含有することを特徴とする[5]の医薬組成物;
[7]
下部尿路症状の改善用医薬組成物である[1]乃至[6]のいずれかの医薬組成物;
[8]
経口投与製剤である[1]乃至[7]のいずれかの医薬組成物;
[9]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、下部尿路症状の改善方法;
[10]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする[9]の改善方法;
[11]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用;
[12]
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用;
[13]
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
[14]
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物;
に関する。
また、本発明は、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する下部尿路症状の改善用医薬組成物、即ち、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を含有する下部尿路症状の改善剤に関する。
また、本発明は、下部尿路症状の改善用医薬組成物の製造のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる下部尿路症状の改善方法に関する。
また、本発明は、下部尿路症状の改善用医薬組成物の製造のための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる下部尿路症状の改善方法に関する。
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、下部尿路症状の改善用医薬組成物として使用しうる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「下部尿路症状の改善」とは(1)尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等の排尿症状、(2)頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等の蓄尿症状、(3)残尿感、排尿後尿滴下等の排尿後症状といった下部尿路症状の改善を意味する。その原因は特に限定されるものではないが、例えば尿道狭窄、神経因性膀胱、膀胱炎、膀胱癌、間質性膀胱炎、前立腺癌、慢性前立腺炎等に伴う下部尿路症状、及び原因の特定されない特発性下部尿路症状を挙げることができ、ある態様として前立腺肥大症に伴う下部尿路症状を挙げることができる。
また、「前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善」とは、前立腺肥大症患者における、上記(1)乃至(3)に記載した下部尿路症状の改善を意味する。
本明細書において、「下部尿路症状の改善」とは(1)尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等の排尿症状、(2)頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等の蓄尿症状、(3)残尿感、排尿後尿滴下等の排尿後症状といった下部尿路症状の改善を意味する。その原因は特に限定されるものではないが、例えば尿道狭窄、神経因性膀胱、膀胱炎、膀胱癌、間質性膀胱炎、前立腺癌、慢性前立腺炎等に伴う下部尿路症状、及び原因の特定されない特発性下部尿路症状を挙げることができ、ある態様として前立腺肥大症に伴う下部尿路症状を挙げることができる。
また、「前立腺肥大症に伴う下部尿路症状の改善」とは、前立腺肥大症患者における、上記(1)乃至(3)に記載した下部尿路症状の改善を意味する。
本発明の医薬組成物の有効成分である、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩は、例えば国際公開第WO 99/20607号パンフレットに記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩は、例えば米国特許第4,703,063号公報に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
また、本発明の医薬組成物の有効成分である、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩は、例えば米国特許第4,703,063号公報に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
「(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩」、及び、「(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」とは、それぞれ国際公開第WO 99/20607号パンフレット、若しくは米国特許第4,703,063号公報に記載の酸との塩を意味し、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、「(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩」、及び、「(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」は、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質であってもよく、それぞれ本発明の医薬組成物の有効成分に包含される。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物を含有する医薬組成物をも包含する。
本発明のある態様を以下に示す。
(1)本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。
(2)本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。
(3)本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、含有する(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。別の態様としては、含有する(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg、25 mg、50 mg、若しくは100 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。
(4)本発明の医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、含有する(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。別の態様としては、含有する(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の量が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg、0.2 mg、0.4 mg若しくは0.8 mgである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。
(5)経口投与用である医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは前下部尿路症状の経口投与による改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の経口投与用改善用医薬組成物を製造するための使用、又は(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の経口投与用改善用医薬組成物を製造するための使用。
(6)本発明の下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用若しくは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用のうち、下部尿路症状が前立腺肥大症に伴う下部尿路症状である下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用若しくは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。
(7)上記(1)乃至(6)のうち二以上の組み合わせである医薬組成物、又は下部尿路症状の改善用医薬組成物、あるいは下部尿路症状の改善方法、あるいは(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用、又は(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための使用。
本発明の医薬組成物は、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、又は坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよく、ある態様としては、経口投与を挙げることができる。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、有効成分が少なくとも1種の不活性な賦形剤等と混合される。組成物は常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
本発明における併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与される場合には、配合剤、即ち、単一の製剤中に双方の有効成分を含む製剤であってもいいし、それぞれの有効成分について別個の製剤を用意し、それらを同時に服用してもよい。
本発明に係る医薬組成物の有効成分を併用した場合の薬理活性は、以下の試験により確認した。
実施例1 麻酔ラット静止時膀胱内圧に対する作用
<方法>
試験には一晩絶食絶水状態においたラットを用いた。ペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、大腿静脈に塩酸イソプロテレノール投与用のカテーテル(PE-50)を挿入した。また、腹部上部を正中切開し、十二指腸内に薬物投与用のカテーテル(PE-100)を挿入し、さらに、外尿道口よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入した後、遠位尿道と共に結紮した。この膀胱内に挿入したカテーテルより圧トランスデューサ(TP-400T)を介して圧アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。手術後、膀胱内圧が約6 cmH2Oになるまで膀胱内圧測定用のカテーテルを介して膀胱内に生理食塩水を注入した。膀胱内圧が安定した5分後に溶媒または薬物を十二指腸内投与した。
<方法>
試験には一晩絶食絶水状態においたラットを用いた。ペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、大腿静脈に塩酸イソプロテレノール投与用のカテーテル(PE-50)を挿入した。また、腹部上部を正中切開し、十二指腸内に薬物投与用のカテーテル(PE-100)を挿入し、さらに、外尿道口よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入した後、遠位尿道と共に結紮した。この膀胱内に挿入したカテーテルより圧トランスデューサ(TP-400T)を介して圧アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。手術後、膀胱内圧が約6 cmH2Oになるまで膀胱内圧測定用のカテーテルを介して膀胱内に生理食塩水を注入した。膀胱内圧が安定した5分後に溶媒または薬物を十二指腸内投与した。
実施した2群の薬物は以下の通り。
(1)「コントロール群」:
5% ジメチルアセトアミド及び5% クレモフォール含有生理食塩水5 mL/kg id
(2)「薬物併用群」:
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド2 mg/5 mL/kg idと、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.008 mg/5 mL/kg idとの併用
(1)「コントロール群」:
5% ジメチルアセトアミド及び5% クレモフォール含有生理食塩水5 mL/kg id
(2)「薬物併用群」:
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド2 mg/5 mL/kg idと、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.008 mg/5 mL/kg idとの併用
薬物投与30分後に陽性対照である塩酸イソプロテレノール(0.01 mg/kg iv)を投与した。薬物投与前5分間の膀胱内圧の最小値を投与前値とし、薬物投与後30分間の膀胱内圧の最小値を投与後値とした。薬物の評価は、投与前値と塩酸イソプロテレノール投与により低下した膀胱内圧の最小値の変化量を100としたときの投与後値の変化率(%)で行った。
なお、それぞれの薬物の用量は、以下の根拠に基づいて設定した。
(a)(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド:
現在臨床試験で用いられている用量のうち、最高用量となることが予想される用量100 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた2 mg(/5 mL)/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
(b)(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩:
現在臨床で用いられている通常用量である0.4 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた0.008 mg(/5 mL)/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
(a)(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド:
現在臨床試験で用いられている用量のうち、最高用量となることが予想される用量100 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた2 mg(/5 mL)/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
(b)(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩:
現在臨床で用いられている通常用量である0.4 mgを50で割った値。従って、上記試験で用いた0.008 mg(/5 mL)/kgという用量は、成人体重を50 kgと想定した場合の単位体重あたりの用量に相当する。
<結果>
ラットにおいて、コントロール群における膀胱内圧の低下(変化率)は12.1%であった。一方、薬物併用群における膀胱内圧の低下(変化率)は33.7%とコントロール群よりも高かった。
ラットにおいて、コントロール群における膀胱内圧の低下(変化率)は12.1%であった。一方、薬物併用群における膀胱内圧の低下(変化率)は33.7%とコントロール群よりも高かった。
実施例2 下部尿路閉塞ラットの排尿前収縮に対する作用
<方法>
ペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、外尿道口よりカテーテル(PE-20)を膀胱内に挿入した。下腹部を正中切開し、カテーテルと共に近位尿道を絹糸(5-0)で2箇所縛った後、カテーテルを抜去し、手術創を縫合した後に抗生物質であるアンピシリン(150 mg/kg sc)を投与して飼育ケージに戻した。
手術後11-12日に、再びペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)にて下腹部を正中切開し、尿道を縛った絹糸を除去した。膀胱を露出して導尿した後、膀胱頂部よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入し固定した。このカテーテルの他端を後頸部より体外に導出した後、手術創を縫合した。また、頸静脈に薬物投与用のカテーテル(PE-50)を挿入し、その他端を後頸部より体外に導出した。アンピシリン(150 mg/kg sc)を投与した後、飼育ケージに戻した。
2-3日後、ラットをボールマンケージに保定した。膀胱に挿入したカテーテルは三方活栓を介して、一方はシリンジポンプ(STC-525)に連結し、生理食塩水を持続注入[3.6-12 mL/h(排尿間隔が20-40分になるように調整)]することにより排尿反射を惹起させた。また、他方は圧トランスデューサ(TP-400T)に連結し、圧アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。2時間以上の生理食塩水持続注入により排尿反射を安定させた後の排尿前収縮頻度[排尿反射(膀胱内圧最大上昇)前10分間で評価;2 cmH2O以上の上昇後1 cmH2O以上の下降の見られる収縮を1回と評価した]を投与前値とした。膀胱内圧がベースラインまで下がった後に溶媒または各薬物を静脈内投与し、最初の排尿反射における排尿前収縮頻度を投与後値として、投与前値に対する割合(%)で評価した。
<方法>
ペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)において、ラットを仰臥位に固定し、外尿道口よりカテーテル(PE-20)を膀胱内に挿入した。下腹部を正中切開し、カテーテルと共に近位尿道を絹糸(5-0)で2箇所縛った後、カテーテルを抜去し、手術創を縫合した後に抗生物質であるアンピシリン(150 mg/kg sc)を投与して飼育ケージに戻した。
手術後11-12日に、再びペントバルビタール麻酔下(50 mg/kg ip)にて下腹部を正中切開し、尿道を縛った絹糸を除去した。膀胱を露出して導尿した後、膀胱頂部よりカテーテル(PE-50)を膀胱内に挿入し固定した。このカテーテルの他端を後頸部より体外に導出した後、手術創を縫合した。また、頸静脈に薬物投与用のカテーテル(PE-50)を挿入し、その他端を後頸部より体外に導出した。アンピシリン(150 mg/kg sc)を投与した後、飼育ケージに戻した。
2-3日後、ラットをボールマンケージに保定した。膀胱に挿入したカテーテルは三方活栓を介して、一方はシリンジポンプ(STC-525)に連結し、生理食塩水を持続注入[3.6-12 mL/h(排尿間隔が20-40分になるように調整)]することにより排尿反射を惹起させた。また、他方は圧トランスデューサ(TP-400T)に連結し、圧アンプ(AP-601G)にて膀胱内圧を測定した。2時間以上の生理食塩水持続注入により排尿反射を安定させた後の排尿前収縮頻度[排尿反射(膀胱内圧最大上昇)前10分間で評価;2 cmH2O以上の上昇後1 cmH2O以上の下降の見られる収縮を1回と評価した]を投与前値とした。膀胱内圧がベースラインまで下がった後に溶媒または各薬物を静脈内投与し、最初の排尿反射における排尿前収縮頻度を投与後値として、投与前値に対する割合(%)で評価した。
実施した4群の薬物は以下の通り。各群5例の動物を用いて評価した。
(1)「コントロール群」:
5% ジメチルアセトアミド及び5% クレモフォール含有生理食塩水1 mL/kg iv
(2)「薬物A群」:
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド0.3 mg/mL/kg iv
(3)「薬物B群」:
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.001 mg/mL/kg iv
(4)「薬物AB併用群」:
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド0.3 mg/mL/kg ivと、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.001 mg/mL/kg ivとの併用
(1)「コントロール群」:
5% ジメチルアセトアミド及び5% クレモフォール含有生理食塩水1 mL/kg iv
(2)「薬物A群」:
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド0.3 mg/mL/kg iv
(3)「薬物B群」:
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.001 mg/mL/kg iv
(4)「薬物AB併用群」:
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド0.3 mg/mL/kg ivと、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.001 mg/mL/kg ivとの併用
なお、それぞれの薬物の用量は、以下の根拠に基づいて設定した。
(a)(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド:
単独では排尿前収縮頻度の有意な抑制が認められない用量で、およそ15%程度の排尿前収縮頻度の抑制が見られる用量(0.3 mg(/mL)/kg iv)。
(b)(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩:
単独では排尿前収縮頻度の有意な抑制が認められない用量で、およそ15%程度の排尿前収縮頻度の抑制が見られる用量(0.001 mg(/mL)/kg iv)。
(a)(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド:
単独では排尿前収縮頻度の有意な抑制が認められない用量で、およそ15%程度の排尿前収縮頻度の抑制が見られる用量(0.3 mg(/mL)/kg iv)。
(b)(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩:
単独では排尿前収縮頻度の有意な抑制が認められない用量で、およそ15%程度の排尿前収縮頻度の抑制が見られる用量(0.001 mg(/mL)/kg iv)。
<結果>
ラットにおいて、コントロール群における排尿前収縮頻度の投与前値に対する割合は98.9%であった。これに対して、薬物A、薬物B、及び薬物AB併用群におけるその割合はそれぞれ、85.0%、84.8%、及び45.3%であり、薬物AB併用群はどの群よりも有意に排尿前収縮を抑制した。
ラットにおいて、コントロール群における排尿前収縮頻度の投与前値に対する割合は98.9%であった。これに対して、薬物A、薬物B、及び薬物AB併用群におけるその割合はそれぞれ、85.0%、84.8%、及び45.3%であり、薬物AB併用群はどの群よりも有意に排尿前収縮を抑制した。
上記の結果より、本発明に係る医薬組成物の有効成分である(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、若しくは同時に併用することを想定した合剤により、いままでα1受容体拮抗薬のみでは不十分と考えられていた蓄尿症状に対する優れた改善効果が発揮されることが確認された。従って、α1受容体拮抗薬である(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の併用、若しくは同時に併用することを想定した合剤により、下部尿路症状のうちの排尿症状のみならず、蓄尿症状までもが十分に改善されることが明らかとなった。
本発明に係る医薬組成物は、例えば以下の処方に従って製造することができ、その効果は、上記実施例に記載の方法、若しくはその改良法や変法に従って評価することが可能である。
実施例3 本発明に係るフィルムコート錠の製造
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(200部)を水(1800部)にエアーモーター撹拌機(AM-GC-1、中央理科社製)を用いて撹拌溶解して結合液を調製する。(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(10部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1250部)、乳糖(2490部)、トウモロコシデンプン(750部)、およびカルメロースカルシウム(250部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物を流動層造粒機(WSG-5、パウレック社製)に仕込み、前記結合液を噴霧することにより造粒後乾燥し、造粒物を得る。乾燥した造粒物(1188部)にステアリン酸マグネシウム(12部)を添加し混合機にて混合した後、この混合物をロータリー打錠機(HTP-22、畑鉄工所製)を用い、直径8mmの杵および臼により打錠し、200 mgの錠剤を得る。この錠剤(3000部)をヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(100.5部)、マクロゴール6000(18.8部)、タルク(30.2部)、酸化チタン(12.5部)、赤色三二酸化鉄(0.04部)を水(1457.6部)に溶解/分散させた液で通気式コーティング機(ハイコーターHCT-48、フロイント産業社製)を用いて、コーティング成分が錠剤重量の2.7%になるまでスプレーコーティングし、フィルムコート錠を得る。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(200部)を水(1800部)にエアーモーター撹拌機(AM-GC-1、中央理科社製)を用いて撹拌溶解して結合液を調製する。(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(10部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1250部)、乳糖(2490部)、トウモロコシデンプン(750部)、およびカルメロースカルシウム(250部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物を流動層造粒機(WSG-5、パウレック社製)に仕込み、前記結合液を噴霧することにより造粒後乾燥し、造粒物を得る。乾燥した造粒物(1188部)にステアリン酸マグネシウム(12部)を添加し混合機にて混合した後、この混合物をロータリー打錠機(HTP-22、畑鉄工所製)を用い、直径8mmの杵および臼により打錠し、200 mgの錠剤を得る。この錠剤(3000部)をヒドロキシプロピルメチルセルロース2910(100.5部)、マクロゴール6000(18.8部)、タルク(30.2部)、酸化チタン(12.5部)、赤色三二酸化鉄(0.04部)を水(1457.6部)に溶解/分散させた液で通気式コーティング機(ハイコーターHCT-48、フロイント産業社製)を用いて、コーティング成分が錠剤重量の2.7%になるまでスプレーコーティングし、フィルムコート錠を得る。
実施例4 本発明に係るカプセル剤の製造(1)
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(2.5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(250部)、乳糖(4747.5部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(2.5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(250部)、乳糖(4747.5部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
実施例5 本発明に係るカプセル剤の製造(2)
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(625部)、乳糖(4370部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(5部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(625部)、乳糖(4370部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物200 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル4号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
実施例6 本発明に係るカプセル剤の製造(3)
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(14部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1750部)、乳糖(2961部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物270 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル3号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩(14部)、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド(1750部)、乳糖(2961部)を混合機(DC型、アステラス製)で混合する。この混合物270 mgを簡易カプセル充填機(プロフィル、カプスゲル社製)でカプセル(ゼラチンハードカプセル3号、カプスゲル社製)に充填し、カプセル剤を得る。
(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、下部尿路症状の改善用医薬組成物として使用しうる。
Claims (14)
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩が(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- (R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である請求項1又は請求項2のいずれかに記載の医薬組成物。
- さらに製薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする請求項1乃至請求項3のいずれかに記載の医薬組成物。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリドに換算して10 mg乃至100 mgである(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩に換算して0.1 mg乃至0.8 mgである(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド10 mg乃至100 mg、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩0.1 mg乃至0.8 mgを含有することを特徴とする請求項5の医薬組成物。
- 下部尿路症状の改善用医薬組成物である請求項1乃至請求項6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口投与製剤である請求項1乃至請求項7のいずれかに記載の医薬組成物。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を投与することからなる、下部尿路症状の改善方法。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩のそれぞれの有効用量を同時に、若しくは時間を空けて投与することを特徴とする請求項9に記載の改善方法。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- (R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする下部尿路症状の改善用医薬組成物を製造するための、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- (R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
- (R)-2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-4'-{2-[(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)アミノ]エチル}アセトアニリド又はその製薬学的に許容される塩と併用することを特徴とする、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007330434 | 2007-12-21 | ||
JP2007330434 | 2007-12-21 | ||
PCT/JP2008/073070 WO2009081837A1 (ja) | 2007-12-21 | 2008-12-18 | 下部尿路症状の改善用医薬組成物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2009081837A1 true JPWO2009081837A1 (ja) | 2011-05-06 |
Family
ID=40801140
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009547065A Pending JPWO2009081837A1 (ja) | 2007-12-21 | 2008-12-18 | 下部尿路症状の改善用医薬組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100261770A1 (ja) |
EP (1) | EP2223690A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2009081837A1 (ja) |
CA (1) | CA2709727A1 (ja) |
WO (1) | WO2009081837A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021065027A1 (ja) * | 2019-10-02 | 2021-04-08 | あすか製薬株式会社 | 排尿障害改善剤 |
MX2022003983A (es) * | 2019-10-02 | 2022-04-26 | Aska Pharm Co Ltd | Agente mejorador de los trastornos de la miccion. |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006132196A1 (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | β3作動薬を含有する新規な医薬 |
JP2007509896A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | β−3−アドレノセプターアゴニスト及びαアンタゴニスト及び/又は5−αレダクターゼインヒビターを含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56110665A (en) | 1980-02-08 | 1981-09-01 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation |
ES2221204T3 (es) | 1997-10-17 | 2004-12-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Derivados de amidas o sales de los indicados derivados. |
RU2004135563A (ru) * | 2002-06-07 | 2005-06-10 | Яманоути Фармасьютикал Ко.,Лтд. (Jp) | Лекарственное средство для лечения повышенной активности мочевого пузыря |
PT1559427E (pt) | 2002-11-07 | 2011-05-27 | Astellas Pharma Inc | Medicamento para bexiga hiperactiva que cont?m um derivado da anilida do ?cido ac?tico como componente activo |
US7462618B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-12-09 | Sun Health Research Institute | Treatment of inflammatory autoimmune diseases with alpha-adrenergic antagonists and beta-adrenergic agonists |
-
2008
- 2008-12-18 EP EP08863974A patent/EP2223690A4/en not_active Withdrawn
- 2008-12-18 JP JP2009547065A patent/JPWO2009081837A1/ja active Pending
- 2008-12-18 US US12/745,755 patent/US20100261770A1/en not_active Abandoned
- 2008-12-18 WO PCT/JP2008/073070 patent/WO2009081837A1/ja active Application Filing
- 2008-12-18 CA CA2709727A patent/CA2709727A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007509896A (ja) * | 2003-11-03 | 2007-04-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | β−3−アドレノセプターアゴニスト及びαアンタゴニスト及び/又は5−αレダクターゼインヒビターを含有する医薬組成物 |
WO2006132196A1 (ja) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Asahi Kasei Pharma Corporation | β3作動薬を含有する新規な医薬 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2223690A1 (en) | 2010-09-01 |
EP2223690A4 (en) | 2011-02-23 |
WO2009081837A1 (ja) | 2009-07-02 |
US20100261770A1 (en) | 2010-10-14 |
CA2709727A1 (en) | 2009-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5263170B2 (ja) | 過活動膀胱治療用医薬組成物 | |
AU2017334035B2 (en) | Treatment of prostate cancer | |
JP4466370B2 (ja) | 過活動膀胱治療剤 | |
JP4174673B2 (ja) | 間質性膀胱炎治療用医薬組成物 | |
KR101732042B1 (ko) | 담도 질환의 치료 또는 예방제 | |
KR20110089851A (ko) | 비대 심근병증의 치료를 위한 포스포디에스테라제 타입 Ⅲ(PDE Ⅲ) 억제제 또는 Ca2+―감작제 | |
WO2009081837A1 (ja) | 下部尿路症状の改善用医薬組成物 | |
JPWO2009013846A1 (ja) | 前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物 | |
JP4602969B2 (ja) | 過活動膀胱を治療するためのフェノキシ酢酸誘導体の使用 | |
JP6935930B2 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
US20230321085A1 (en) | Compound for use in the treatment of dry mouth | |
JPWO2005007155A1 (ja) | 医薬組成物 | |
JP6875747B2 (ja) | 生薬成分を含む肺高血圧症の予防又は治療剤 | |
WO2013027806A1 (ja) | 低活動膀胱の予防または治療用医薬組成物 | |
EP4176873A1 (en) | Urinary symptom therapeutic agent | |
JP6275649B2 (ja) | p75受容体アンタゴニストの新規治療用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20130521 |