JP6275649B2 - ｐ７５受容体アンタゴニストの新規治療用途 - Google Patents

Description

本発明の対象は過活動膀胱及び他の排尿障害の治療及び／又は予防用医薬の製造におけるｐ７５受容体アンタゴニストの使用である。

過活動膀胱症候群（「過敏性」膀胱ないし「排尿筋不安定」とも言う場合もある）は反復性且つ無制御性の膀胱収縮を特徴とする一般的な疾患である。症状としては、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿及び切迫性尿失禁が挙げられる。その原因は完全には解明されていないが、排尿筋の機能異常が一因である。通常では膀胱訓練が主要な治療法であり、薬物療法（抗ムスカリン剤を含む）は一般に全ての症状を軽減するものではない。

排尿障害としては、限定されないが、尿失禁（尿流の制御不能）、間質性膀胱炎（ＩＣ）、膀胱痛症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺過形成（ＰＢＨ）、尿管癌が挙げられ、生命にかかわるほど重度の合併症を伴うものもある。

従って、上記障害の新規治療及び／又は予防用医薬を提供することが非常に望ましい。

本発明の化合物はｐ７５ニューロトロフィン受容体に対して親和性をもつ。

ニューロトロフィンは特にニューロンの生存、発生及び機能をその生物学的作用とする蛋白質ファミリーに属する。

ｐ７５受容体は全ニューロトロフィンの受容体であり、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体ファミリーの膜貫通型糖蛋白質である（Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，（１９９９），２５３，１３１−１４２）。ｐ７５受容体は種々の細胞種で発現され、前記受容体には種々の生物学的機能があると考えられており、第１に、受容体チロシンキナーゼ（ｔｒｋ）に対するニューロトロフィンの親和性の調節が挙げられ、第２に、ｔｒｋの不在下におけるアポトーシスによる細胞死のシグナルの誘導が挙げられる。更に、ニューロトロフィン前駆体であるプロニューロトロフィンは高い親和性でｐ７５と結合することができ、ニューロン及び所定の細胞株においてｐ７５依存性アポトーシスの強力なインデューサーであるとみなされる。

ｐ７５受容体は中枢神経系のみならず、神経、肝臓、膀胱筋及び前立腺等の多数の末梢組織でも細胞生存／増殖又は死滅のプロセスにおける重要な成分である。この多面的な受容体には相反する機能も含めて多くの機能があり、これらの機能は細胞及び組織の種類以外に、生体の生理病理的状態にも依存すると思われる。膀胱神経成長因子を選択的に過剰発現するマウスは膀胱壁神経支配の亢進、膀胱容量の低下、排尿頻度の増加、非排尿時の膀胱収縮の亢進を示すことが認められており、これらはいずれも過活動膀胱（ＯＡＢ）表現型に一致する（Ｇｉｒａｒｄ ＢＭ ａｎｄ ａｌ“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＧＦ ｉｎ ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ”Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３００：Ｆ３４５−Ｆ３５５，（２０１１））。

膀胱閉塞に罹患しているヒト又は間質性膀胱炎もしくは膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）に罹患しているヒトでは、健康な対照に比較して組織内ＮＧＦ濃度が高いことも認められている（Ｓｔｅｅｒｓ ＷＤ ａｎｄ Ｔｕｔｔｌｅ ＪＢ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ（２００６），ｖｏｌ ３（２），１０１−１１０；Ｌｉｕ ＨＺ ｅｔ ａｌ．（２００９），ＢＪＵＩ １０４，１４７６−１４８１）。

ｐ７５受容体とＴｒｋ受容体はラット膀胱の全域で発現され、排尿筋平滑筋の神経繊維、尿路上皮下神経叢、尿路上皮細胞、及び尿路上皮下膀胱脈管構造に関連する神経繊維に存在する（Ｋｌｉｎｇｅｒ ＭＢ ａｎｄ ａｌ“ｐ７５ＮＴＲ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ｗｉｔｈ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ−ｌｎｄｕｃｅｄ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ”Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５０７：１３７９−１３９２，（２００８））。

排尿筋平滑筋細胞におけるｐ７５受容体過剰発現はＮＧＦの過剰発現と相俟って、排尿筋の機能に有害な役割を果たすと考えられる。

Ｗ．Ｊ．Ｆｒｉｅｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ａ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，（１９９９），２５３，１３１−１４２ Ｇｉｒａｒｄ ＢＭ ａｎｄ ａｌ"Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＧＦ ｉｎ ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ"Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３００：Ｆ３４５−Ｆ３５５，（２０１１） Ｓｔｅｅｒｓ ＷＤ ａｎｄ Ｔｕｔｔｌｅ ＪＢ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｕｒｏｌ（２００６），ｖｏｌ ３（２），１０１−１１０ Ｌｉｕ ＨＺ ｅｔ ａｌ．（２００９），ＢＪＵＩ １０４，１４７６−１４８１ Ｋｌｉｎｇｅｒ ＭＢ ａｎｄ ａｌ"ｐ７５ＮＴＲ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｒａｔ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｂｌａｄｄｅｒ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｎｅｕｒｏｎｓ ａｎｄ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ｗｉｔｈ Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ−ｌｎｄｕｃｅｄ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ"Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．５０７：１３７９−１３９２，（２００８）

本発明の第１の目的によると、本発明は過活動膀胱及び他の排尿障害の治療及び／又は予防用医薬の製造におけるｐ７５受容体アンタゴニストの使用を提供する。

本特許出願において、「医薬の製造におけるｐ７５受容体アンタゴニストの使用」なる用語は「〜用医薬の製造用としてのｐ７５受容体アンタゴニスト」、又は「〜用としてのｐ７５受容体アンタゴニスト」、又は「医薬用としてのｐ７５受容体アンタゴニスト」なる用語と同義であるとみなすべきである。

本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び／又は予防用医薬の製造における下記一般式（Ｉ）：

のｐ７５受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記式中、
−ｍ^（Ｉ）は０又は１を表し；
−Ａ^（Ｉ）は

を表し、Ｂ^（Ｉ）は水素原子を表し、
あるいはＡ^（Ｉ）は水素原子を表し、Ｂ^（Ｉ）は

を表し；
−Ｗ^（Ｉ）は

から選択される含窒素複素環であり：
−１〜３は１、２又は３を表し；
−ｎ^（Ｉ）は１又は２を表し；
−Ｒ１^（Ｉ）はハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基を表し；
−Ｒ２^（Ｉ）は水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、トリフルオロメチル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、ＣＯＯＲ^（Ｉ）基又はＣＯＮＨ_２基を表し；
−Ｒ５^（Ｉ）は式：

の基を表し、上記式中、利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ３^（Ｉ）及びＲ４^（Ｉ）は独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＨ_２基、ＣＯＮＲ６^（Ｉ）Ｒ７^（Ｉ）基又はＮＨＣＯＲ^（Ｉ）基を表し；
Ｒ^（Ｉ）、Ｒ６^（Ｉ）及びＲ７^（Ｉ）は相互に独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す。

式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。

式（Ｉ）の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。

これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。

一般式（Ｉ）の化合物に関連して、
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する；
−「アルキル基」なる用語は直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる；
−「フルオロアルキル基」なる用語は水素原子の１個以上がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する；
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基（例えばトリフルオロアルキル基）を意味する；
−「アルコキシ基」なる用語は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。

これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するＷＯ２００９／１５０３８８（ＵＳ２０１１／１４４１１６）に記載されている。

本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び／又は予防用医薬の製造における下記一般式（ＩＩ）：

のｐ７５受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記式中、
−ｍ^（ＩＩ）は０又は１であり；
−Ａ^（ＩＩ）は

であり、Ｂ^（ＩＩ）は水素原子であり、
あるいはＡ^（ＩＩ）は水素原子であり、Ｂ^（ＩＩ）は

であり；
−Ｒ１^（ＩＩ）及びＲ２^（ＩＩ）は同一でも異なっていてもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）フルオロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_２）パーフルオロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基又はトリフルオロメトキシ基であり；
−ｎ^（ＩＩ）は１又は２であり；
−Ｒ３^（ＩＩ）は式：

の基であり、上記式中、Ｒ４^（ＩＩ）及びＲ５^（ＩＩ）は同一でも異なっていてもよく、いずれかの利用可能な位置に位置しており、独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）フルオロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_２）パーフルオロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＨ_２基、ＣＯＮＲ６^{（ＩＩＩ）}Ｒ７^{（ＩＩＩ）}基又はＮＨＣＯＲ^{（ＩＩＩ）}基であり；
−Ｒ^（ＩＩ）、Ｒ６^（ＩＩ）及びＲ７^（ＩＩ）は相互に独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である。

式（ＩＩ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。

式（ＩＩ）の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。

これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式（ＩＩ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。

一般式（ＩＩ）の化合物に関連して、
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する；
−「アルキル基」なる用語は直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる；
−「フルオロアルキル基」なる用語は１個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する；
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する；
−「アルコキシ基」なる用語は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである。

これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するＷＯ２００９／１５０３８７（ＵＳ２０１１／１４４１２２）に記載されている。

本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び／又は予防用医薬の製造における下記一般式（ＩＩＩ）：

のｐ７５受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記式中、
−Ａ^{（ＩＩＩ）}は基：

を表し；
−ｎ^{（ＩＩＩ）}は１又は２を表し；
−ｍ^{（ＩＩＩ）}は０又は１を表し；
−Ｙ^{（ＩＩＩ）}は炭素、窒素、硫黄もしくは酸素原子又は単結合もしくは二重結合を表し；
−Ｘ^{（ＩＩＩ）}、Ｘ_１ ^{（ＩＩＩ）}及びＸ_２ ^{（ＩＩＩ）}は炭素、窒素、硫黄又は酸素原子を表し、但し、Ｘ^{（ＩＩＩ）}、Ｘ_１ ^{（ＩＩＩ）}及びＸ_２ ^{（ＩＩＩ）}の少なくとも１つは炭素原子以外のものであり；
−利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ^{（ＩＩＩ）}及びＲ１^{（ＩＩＩ）}は独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＲ５^{（ＩＩＩ）}Ｒ６^{（ＩＩＩ）}基又はＮＨＣＯＲ５^{（ＩＩＩ）}基を表し；
あるいはＲ１^{（ＩＩＩ）}は

から選択される基を表し、Ｒ^{（ＩＩＩ）}の定義は同じであり；
−利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ３^{（ＩＩＩ）}及びＲ４^{（ＩＩＩ）}は独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ（Ｃ_１−Ｃ_４）−Ｃ４）アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＲ５^{（ＩＩＩ）}Ｒ６^{（ＩＩＩ）}基又はＮＨＣＯＲ５^{（ＩＩＩ）}基を表し；
−Ｗ^{（ＩＩＩ）}は

から選択される含窒素複素環であり：
−１〜２は１又は２を表し；
−１〜３は１、２又は３を表し；
−Ｒ２^{（ＩＩＩ）}は式：

の基を表し、
−利用可能な位置のいずれか１つに位置するＲ７^{（ＩＩＩ）}及びＲ８^{（ＩＩＩ）}は独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）シクロアルキル基、ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＳＯ２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＨ_２基、ＣＯＮＲ５^{（ＩＩＩ）}Ｒ６^{（ＩＩＩ）}基又はＮＨＣＯＲ５^{（ＩＩＩ）}基を表し；
あるいはＲ７^{（ＩＩＩ）}及びＲ８^{（ＩＩＩ）}の一方は

から選択される複素環を表し；
−Ｚ^{（ＩＩＩ）}は酸素又は硫黄原子を表し；
−Ｒ５^{（ＩＩＩ）}及びＲ６^{（ＩＩＩ）}は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。

式（ＩＩＩ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。

式（ＩＩＩ）の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。

これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式（ＩＩＩ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。

一般式（ＩＩＩ）の化合物に関連して、
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する；
−「アルキル基」なる用語は直鎖、分岐鎖又は環状飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる；
−「フルオロアルキル基」なる用語は１個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基を意味する；
−「パーフルオロアルキル基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基（例えばトリフルオロメチル等のトリフルオロアルキル基）を意味する；
−「アルコキシ基」なる用語は−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義した通りである；
−「パーフルオロアルコキシ基」なる用語は全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ等のトリフルオロアルコキシ基）を意味する；
−「シクロアルキル基」なる用語は環状アルキル基を意味する。例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる；
−「ハロゲン原子」なる用語はフッ素、塩素、臭素を意味する。

これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するＷＯ２０１１／０８０４４４（ＵＳ２０１２／２４５１４９）に記載されている。

本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び／又は予防用医薬の製造における下記一般式（ＩＶ）：

のｐ７５受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記式中、
−ｎ^（ＩＶ）は１又は２を表し；
−ｍ^（ＩＶ）は０又は１を表し；
−Ａ^（ＩＶ）は式（Ｙ^（ＩＶ））

の縮合複素環基を表し、Ｂ^{（ＩＩＩ）}は水素原子を表し；
あるいはＡ^（ＩＶ）は水素原子を表し、Ｂ^（ＩＶ）は式（Ｙ^（ＩＶ））

の縮合複素環基を表し、式Ｙ^（ＩＶ）の縮合複素環は利用可能な炭素原子のいずれかを介して分子の残余と結合することができ、更に、
−Ｕ^（ＩＶ）は、
−１又は２個の窒素原子を含み、場合により１もしくは２個のハロゲン原子、１もしくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、又は１もしくは２個のパーフルオロアルキル基で置換された芳香族又は飽和６員環を形成し；
−あるいは窒素、酸素又は硫黄原子を含み、場合により１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換された芳香族又は飽和５員環を形成し；
−Ｘ^（ＩＶ）及びＸ１^（ＩＶ）は相互に独立してＣＨ又はＮを表し；
−利用可能な位置のいずれかに位置するＲ^（ＩＶ）及びＲ１^（ＩＶ）は独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、パーフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＲ３^（ＩＶ）Ｒ４^（ＩＶ）基又はＮＨＣＯＲ３^（ＩＶ）基を表し；
−Ｗ^（ＩＶ）は

から選択される含窒素複素環であり；
−１〜２は１又は２を表し；
−１〜３は１、２又は３を表し；
−Ｒ２^（ＩＶ）は式：

の基を表し、上記式中、利用可能な位置のいずれかに位置するＲ５^（ＩＶ）及びＲ６^（ＩＶ）は独立して水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ＣＯＯＨ基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）シクロアルキル基、ＳＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＳＯ２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基、ＣＯＮＲ３^（ＩＶ）Ｒ４^（ＩＶ）基、ＮＲ３^（ＩＶ）Ｒ４^（ＩＶ）基又はＮＨＣＯＲ３^（ＩＶ）基を表し；
あるいはＲ５^（ＩＶ）及びＲ６^（ＩＶ）の一方は

から選択される複素環を表してもよく；
−Ｚ^（ＩＶ）は酸素又は硫黄原子を表し；
−Ｒ３^（ＩＶ）及びＲ４^（ＩＶ）は水素又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表す。

式（ＩＶ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、前記化合物はエナンチオマー又はジアステレオマーとして存在していてもよい。これらのエナンチオマー及びジアステレオマーと、ラセミ混合物を含めたその混合物も本発明の一部である。

式（ＩＶ）の化合物は塩基として存在していてもよいし、酸付加塩として存在していてもよい。このような付加塩も本発明の一部である。

これらの塩は医薬的に許容可能な酸を使用して製造することができるが、例えば、式（ＩＶ）の化合物を精製又は単離するために有用な他の酸の塩も本発明の一部である。

一般式（ＩＶ）の化合物に関連して以下の定義を適用する：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；
−アルキル基：飽和直鎖、分岐鎖又は環状脂肪族基。例としては、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル又はシクロブチルが挙げられる；
−フルオロアルキル基：１個以上の水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基；
−パーフルオロアルキル基：全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルキル基（例えばトリフルオロアルキル基）；
−アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基であり、ここでアルキル基は上記に定義した通りである；
−パーフルオロアルコキシ基：全ての水素原子がフッ素原子で置換えられたアルコキシ基（例えばトリフルオロアルコキシ基）；
−シクロアルキル基：環状アルキル基。例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が挙げられる。

これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用するＷＯ２０１１／０８０４４５（ＵＳ２０１２／２４５１５０）に記載されている。

本発明の別の目的によると、本発明は過活動膀胱の治療及び／又は予防用医薬の製造における下記化合物、即ち
−化合物番号１：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノン；
−化合物番号２：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸塩酸塩；
−化合物番号３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
化合物番号４：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノン
から選択されるｐ７５受容体アンタゴニストの使用を提供し、上記化合物は塩基として存在することもできるし、酸付加塩として存在することもできる。

これらの化合物とその製造方法はその開示内容を本願に援用する以下の文献に夫々記載されており、即ち化合物番号１についてはＷＯ２００９／１５０３８８に化合物番号１１として記載されており、化合物番号２及び４についてはＷＯ２０１１／０８０４４４（ＵＳ２０１２／２４５１４９）に化合物番号２１及び２８として記載されており、化合物番号３についてはＷＯ２０１１／０８０４４５（ＵＳ２０１２／２４５１５０）に化合物番号５７として記載されている。

下表はこれらの化合物の構造を示す。

上記ｐ７５受容体アンタゴニスト及びその医薬的に許容可能な塩は投与する哺乳動物の体重１キロ当たり０．１〜２００ｍｇの１日用量、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量で使用することができる。ヒトでは、投与する個体の年齢、予防投与であるか治療投与であるかの違い、及び障害の重篤度に応じて用量は好ましくは１日当たり０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、特に１〜３０ｍｇとすることができる。前記ｐ７５受容体アンタゴニストは一般に活性成分０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜３０ｍｇの単位用量として１日に１〜５回投与する。好ましい単位用量形態は１〜３０ｍｇのｐ７５受容体アンタゴニストを含有する。

前記単位用量は活性成分を医薬賦形剤と混合した医薬組成物として製剤化することが好ましい。

正常充満−排出排尿サイクルで連続注入下の生理食塩水に応答する明期中のラットからの膀胱内圧曲線（ＣＭＧ）である。 過活動膀胱（ＯＡＢ）の特徴を示すＳＨＲ雄性ラットにおける収縮間隔（ＩＣＩ）に対する上記化合物の効果を示す。 ＳＨＲ雄性ラットの膀胱容量に対する本発明の化合物のプラスの作用を示す。 ＳＨＲ雄性ラットにおける収縮間隔に対する化合物２の用量応答作用（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）を示す。 ＳＨＲ雄性ラットにおける膀胱容量に対する化合物番号２の用量依存性作用を示す。 ＳＨＲ雄性ラットにおける収縮間隔（ＩＣＩ）に対する化合物番号２の１週間投与の効果を示す。 ＳＨＲ雄性ラットにおける膀胱容量に対する化合物番号２の１週間投与の効果を示す。

本発明の医薬組成物では、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、経皮又は直腸投与用に使用することができる。

前記ｐ７５受容体アンタゴニスト及びその医薬的に許容可能な塩は上記障害を治療するために、従来の医薬担体と混合した単位投与形態で動物及びヒトに投与することができる。適切な単位投与形態としては、錠剤、ゲルカプセル剤、散剤、顆粒剤及び経口溶液剤又は懸濁剤等の経口形態、舌下及び口腔投与形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、局所投与形態並びに直腸投与形態が挙げられる。

錠剤形態の固体組成物を製造する場合には、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム等の医薬品賦形剤と主要活性成分を混合する。錠剤にはスクロースや他の適切な材料をコーティングしてもよいし、活性を持続又は遅延させて既定量の活性成分を連続的に放出させるように処理してもよい。通常の賦形剤としては、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール４００、二酸化チタンが挙げられる。

ゲルカプセル製剤は活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物をソフトゲルカプセル又はハードゲルカプセルに注入することにより得られる。

シロップ剤又はエリキシル剤の形態の製剤は活性成分に加え、甘味料、好ましくはカロリーフリー甘味料、殺菌剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、更には香味増強剤と適切な着色剤も添加することができる。

水分散性散剤又は顆粒剤は活性成分を分散剤又は湿潤剤又は懸濁化剤（例えばポリビニルピロリドン）及び甘味料又は矯味剤と混合して含有することができる。

局所投与用には、活性成分をクリームもしくは軟膏製造用賦形剤に混合するか、又は例えば点眼薬形態の眼内投与用賦形剤に溶解する。

直腸投与用には、直腸温で溶ける結合剤（例えばココアバターやポリエチレングリコール）を加えて製造した坐剤を使用する。

非経口投与用には、分散剤及び／又は湿潤剤（例えばプロピレングリコールやブチレングリコール）を添加した水性懸濁液、生理食塩水又は注射用滅菌溶液を使用する。

場合により１種以上の担体又は添加剤を添加したマイクロカプセルとして活性成分を製剤化してもよい。

別の目的によると、本発明は患者における過活動膀胱又は他の排尿障害の治療及び／又は予防方法として、このような治療又は予防を必要とする患者に治療有効量のｐ７５受容体アンタゴニストを投与する段階を含む方法を提供する。１態様において、ｐ７５受容体アンタゴニストは一般式（Ｉ）の化合物、一般式（ＩＩ）の化合物、一般式（ＩＩＩ）の化合物及び下記一般式（ＩＶ）の化合物から選択される。別の態様において、ｐ７５受容体アンタゴニストは、化合物番号１：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノン；化合物番号２：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸塩酸塩；化合物番号３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；及び化合物番号４：１−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−（８−ピリジン−３−イル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）エタノンから構成される群から選択され、上記化合物は塩基として存在することもできるし、酸付加塩として存在することもできる。

本願で使用する「治療有効量」なる用語は所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、組成物、医薬又は活性成分の量を意味する。

以下、実施例により本発明を更に例証する。

一般方法
動物準備
雄性成体ＳＨＲ／ＮＩｃｏラット（２５０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｔａｌｙ）を外科処置の７日前に檻に入れ、標準飼料と水を自由に与えた。ｓａｎｏｆｉ社の実験動物の飼育及び処置に関する国際倫理規則及び国際原則（Ｅ．Ｅ．Ｅ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ８６／６０９，ＤＪＬ３５８，１ Ｃｅｃ．１２，１９８７）に従い、ＡＡＡＬＡＣに完全に認証された施設で動物を使用した。

動物に痛み、ストレス又は苦痛を与える可能性を最小限にするようにあらゆる労力を尽くした。

無菌法を使用して２〜３％イソフルランによる全身麻酔下に下腹部正中線切開を行った。恒温ブランケットを使用してその体温を３７℃に保った。ポリエチレンチューブを膀胱のドームに挿入し、６−０ナイロン縫合糸を使用して固定した。チューブの遠端を密閉し、皮下を通し、後頸部で動物の体外に露出させた。外科処置時に動物は１６週齢であった。

膀胱内圧測定
外科処置から１週間後に動物を尿流動態測定のために小動物膀胱内圧測定実験ステーション（ＭＥＤ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ，Ｖｅｒｍｏｎｔ）に収容した。記録の開始前に膀胱を空にし、Ｔチューブを介してカテーテルを圧力トランスデューサーとマイクロインジェクションポンプに連結した。等張生理食塩水（０．９％ ＮａＣｌ，室温）を毎時１０ｍｌの速度で膀胱に注入した。網底動物ケージの下に化学天秤を置き、連続膀胱内圧測定時に排出された尿の量を測定した。１回の充満−排出サイクル中の膀胱内圧、注入体積及び排出体積の同時記録として単一の膀胱内圧曲線を記録する。２５〜３０分間の初期安定化期間後にＭＥＤ−ＣＭＧソフトウェア（Ｃａｔａｍｏｕｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）を使用して少なくとも４回の再現可能な排尿サイクルを記録する（基底期間）。

その後、溶媒又は化合物を２ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。

化合物の動態プロファイルにより、処置から１時間後に尿流動態評価を実施し、少なくとも４回の再現可能な排尿サイクルを記録した。

予想される概日リズム変動の影響を避けるように１日の同等時刻に実験を実施した（Ｈｅｒｒｅｒａ ａｎｄ ａｌ“Ｄｉｕｒｎａｌ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｕｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｒａｔ．” ＰＬｏＳ ＯＮＥ ５（８）（２０１０））。実験の終わりにペントバルビタールの過剰投与により動物を屠殺した。

データ解析
膀胱内圧測定データ解析用の特定のソフトウェアであるＳＯＦ−５５２を使用して膀胱内圧曲線を解析する。

以下の端点を検討した（図１）。
１．収縮間隔（秒）（ＩＣＩ）−排尿イベント間の時間（排尿間隔）
２．閾値内圧（ｍｍＨｇ）（ＴＰ）−排尿直前の膀胱内圧
３．最高膀胱内圧（ｍｍＨｇ）（Ｍａｘ Ｐ）−排尿に伴う最高膀胱内圧
４．最低膀胱内圧（ｍｍＨｇ）（Ｍｉｎ Ｐ）−膀胱充満時の最低膀胱内圧
５．注入体積（μｌ）（Ｉｎｆ．Ｖｏｌ）−排尿サイクル中の生理食塩水注入体積
６．平均膀胱内圧（ｍｍＨｇ）（Ａｖｅｒ Ｐ）−膀胱充満時の平均膀胱内圧。

除外基準
外科処置後の体重減少、２０％以上の嗜眠、ｓａｎｏｆｉ社の認証済み術後鎮痛レジメンにより軽減されない痛みもしくは苦痛、又は血尿等の有害事象が生じた場合には、投与前にラットを試験から外した。

排尿パターンが異常な動物は試験から除外する。

データの表現及び統計解析
群間又は群内変動の影響を制限するために、全データを対照期間（１００％）の％として平均値±標準誤差（ＳＥＭ）で表し、投与群毎に平均した。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）後にューマン・クールズ検定又はダネット検定を使用した。ｐ＜０．０５の確率値を有意とみなした。

[実施例１]：特発性過活動膀胱（ＯＡＢ）の特徴を示すＳＨＲラットにおける尿流動態パラメータに対するｐ７５アンタゴニストの急性投与の効果。

薬剤
溶媒：メチルセルロース（０．６％ ＭＣ）を含有する緩衝液に０．５％ポリソルベート８０（ＰＳ８０）を添加した溶液
化合物番号１（１０ｍｇ／ｋｇ）：懸濁液（０．５％ ＰＳ８０＋０．６％ ＭＣ）
化合物番号２（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）：懸濁液（０．５％ ＰＳ８０＋０．６％ ＭＣ）
化合物番号３（１０ｍｇ／ｋｇ）：懸濁液（０．５％ ＰＳ８０＋０．６％ ＭＣ）
化合物番号４（１０ｍｇ／ｋｇ）：懸濁液（０．５％ ＰＳ８０＋０．６％ ＭＣ）。

実験デザイン：
排尿経路における本発明の化合物の役割を調べるために、各群４〜１２匹ずつ５群のラットを使用する：
第１群，溶媒，経口（ｐｏ）（ｎ＝１０）
第２群，化合物番号１（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝１２）
第３群，化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝６）
第４群，化合物番号３（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝４）
第５群，化合物番号４（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝５）。

化合物番号２（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）の用量応答試験を実施するために、各群６〜９匹ずつ４群のラットを使用する：
第１群，溶媒，ｐｏ（ｎ＝８）
第２群，化合物番号２（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝７）
第３群，化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝６）
第４群，化合物番号２（３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）（ｎ＝９）。

１．結果
存在した群間又は群内変動の影響を制限するために、対照値の百分率としてデータを表した。

１．上記化合物（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）はＩＣＩ（収縮間隔）と膀胱容量（注入体積）を増加させた。

ＩＣＩ（図２）
溶媒では１１１．７±１０．３％、化合物番号１では１９５．５±１５．４％、化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１９９．７±２８．５％、化合物番号３（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１６７．２±２０．３％、化合物番号４（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１８６．３±２６．９％。

注入体積（図３）
溶媒では１１１．７±１０．３％、化合物番号１では１９４．９±１５．３％、化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１９８．９±２８．３％、化合物番号３（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１６７．１４±２０％、化合物番号４（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１８６．２±２６．９％。

２．上記化合物（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）はＩＣＩ（収縮間隔）と膀胱容量（注入体積）を用量依存的に増加させた。

ＩＣＩ（図４）
溶媒では１１４．３±１２．０１％、化合物番号２（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１６０．９±２１．８％、化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１９９．７±２８．５％、化合物番号２（３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では２１０．５±２４．７％。

注入体積（図５）
溶媒では１１４．３±１２％、化合物番号２（３ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１６０．８±２１．７％、化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では１９８．９±２８．３％、化合物番号２（３０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）では２０９．９±２４．５％。

２．結論
上記化合物はこの病態生理学的モデルにおいてＩＣＩと膀胱容量を増加させた。これらの化合物は排尿圧パラメータには全く影響を与えず、特異反応であると予想された。従って、これらの化合物は過活動膀胱の治療及び／又は予防に有用であると思われる。

[実施例２]：特発性過活動膀胱（ＯＡＢ）の特徴を示すＳＨＲラットにおける尿流動態パラメータに対するｐ７５アンタゴニストの１週間慢性投与の効果。

薬剤：
化合物番号２（１０ｍｇ／ｋｇ）：懸濁液（０．５％ ＰＳ８０＋０．６％ ＭＣ）。

外科処置から少なくとも５日後に投与を開始し、７日間続けた。最後の投与の終了から２４時間後に膀胱内圧測定試験を実施した。

実験デザイン：
各群１４〜１５匹ずつ２群のラットを構成した：
−溶媒対照ラットには溶媒を７日間投与した。
−投与ラットには化合物番号２を用量１０ｍｇ／ｋｇ／２ｍｌで７日間経口投与した。

膀胱内カテーテルの紛失に結び付けられる非常に多くの問題を避けるために、この実験では３０％以上の動物を使用した。

１．結果
存在した群間又は群内変動の影響を制限するために、対照値の百分率としてデータを表した。

ＩＣＩ（図６）溶媒では１２２．５±１０．１５％、化合物番号２では１７３．８±２１．１％。

注入体積（図７）溶媒では３３９．９０±２８．０７％、化合物番号２では１７３．７±２１．１％。

２．結論
ｐ７５アンタゴニストの慢性投与（１週間）はＤＯ−ＯＡＢの特徴を示すＳＨＲラットにおける排尿反射に影響を与える。化合物番号２はこの病態生理学的モデルにおいてＩＣＩと膀胱容量を増加させた。この化合物は排尿圧パラメータには全く影響を与えず、特異反応であると予想された。従って、この化合物は過活動膀胱の治療及び／又は予防に有用であると思われる。

本発明の医薬組成物
代表的な１例として、錠剤形態の本発明の化合物の単位用量形態は以下の成分を含有することができる：
ｐ７５受容体アンタゴニスト ５．０ｍｇ
ラクトース １２２．０ｍｇ
微結晶性セルロース ３６．０ｍｇ
カルボキシメチルスターチナトリウム ７．０ｍｇ
ポビドン ９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ。

Claims (2)

1. 過活動膀胱の治療及び／又は予防用のｐ７５受容体アンタゴニストであって、
   有効成分として、塩基又は酸付加塩の形態である以下、
   −化合物番号１：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノン；
   −化合物番号２：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸塩酸塩；
   −化合物番号３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
   から選択される化合物を含む、ｐ７５受容体アンタゴニスト。
2. 過活動膀胱の治療及び／又は予防用のｐ７５受容体アンタゴニストの製造における、
   塩基又は酸付加塩の形態である以下、
   −化合物番号１：１−［４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−［８−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］エタノン；
   −化合物番号２：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−［２−オキソ−２−（２−フェニル−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ニコチン酸塩酸塩；
   −化合物番号３：６−｛（３Ｓ，５Ｒ）−４−［２−（４−ベンゾフラン−７−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル｝ニコチン酸；
   から選択される化合物の使用。

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