TW201332997A - Ｐ７５受體拮抗劑的新穎醫療用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種p75受體拮抗劑或其醫藥可接受鹽於製造用在治療及/或預防膀胱過動症中之藥物上之用途。
Description
本發明係關於一種p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動症及其他泌尿疾病中之藥物上之用途。
膀胱過動症候群(有時稱為「激躁性」膀胱或「逼尿肌不穩定」)為表徵係重複及不可控制膀胱收縮之常見病。症狀包括尿急、尿頻、夜尿及急迫性尿失禁。雖不全面地明瞭其原因，然其等部分歸因於逼尿肌之缺陷行為。通常，主要療法為膀胱訓練，及藥療(包括抗蕈毒鹼劑)一般不減輕所有症狀。
泌尿疾病可包括(但不限於)尿失禁(無法控制尿流)、間質性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛症侯群(BPS)、良性前列腺增生(PBH)、尿道癌；其中有些可具有重度甚至威脅生命的併發症。
因此高度希望提供用於治療及/或預防上述病症之新穎藥物。
根據本發明之化合物具有針對於p75神經營養素受體之親和力。
神經營養素屬於其生物效應特定言之是指神經元生存、發育及發揮作用之蛋白質家族。
是為針對於所有神經營養素之受體之p75受體為腫瘤壞死因子(TNF)受體家族之跨膜醣蛋白(W.J.Friedman and L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,(1999),253,131-142)。該p75
受體於若干細胞類型中進行表現，及若干生物功能歸因於該受體：首先，針對受體酪胺酸激酶(trk)調節神經營養素之親和力；其次，於不存在trk情況下，藉由細胞凋亡誘發細胞死亡之信號。此外，神經營養素先質(神經營養素前體蛋白(proneurotrophin))可以高親和力結合至p75，及被認為係神經元及特定細胞系中p75依賴性細胞凋亡之強力誘發劑。
該p75受體為細胞存活/增生或死亡過程中之關鍵性組分，其不但存於中樞神經系統而且存於許多周圍組織例如神經、肝、膀胱肌及前列腺中。此多效性受體具有多種及甚者相反的功能，此極有可能取決於細胞及組織類型，以及生物之生理病理狀態。已觀察到小鼠於表現膀胱神經生長因子之選擇性顯示：膀胱壁神經支配增強，膀胱容量減小，排尿頻率增多，非排尿期膀胱收縮增多；其等均與膀胱過動症(OAB)表現型一致(Girard BM等人之「於尿路上皮中NGF過度表現之小鼠膀胱中之神經營養素/受體表現」(「Neurotrophin/receptor expression in urinary bladder of mice with overexpression of NGF in urothelium」)Am J Physiol Renal Physiol.300：F345-F355,(2011))。
亦觀察到具有梗阻性膀胱之人或彼等具有間質性膀胱炎或膀胱疼痛症侯群(IC/BPS)者中，NGF之組織含量相較於健康對照組而言提高(Steers WD與Tuttle JB，Nat Rev Urol(2006)，第3(2)卷，101-110；Liu HZ等人(2009),BJUI 104,1476-1481)。
p75受體及Trks受體表現於大鼠膀胱中且存在於逼尿肌平滑肌之神經纖維、膀胱尿路上皮層下神經叢、尿路上皮細胞及與膀胱尿路上皮層下膀胱管系統相關聯之神經纖維中(Klinger MB等人之「於患有環磷醯胺誘發之膀胱炎之鼠膀胱感覺神經元及脊髓中之p75NTR表現」(「p75NTR Expression in Rat Urinary Bladder Sensory Neurons and Spinal Cord with Cyclophosphamide-Induced Cystitis」)J.Comp.Neurol.507：1379-1392,(2008))。
p75受體對逼尿肌平滑肌細胞之過度表現(總體言之，NGF之過度表現)於逼尿肌的功能性上發揮有害作用。
根據第一態樣，本發明提供一種p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動症及其他泌尿疾病之藥物上之用途。
本專利申請案中術語「p75受體拮抗劑於製造藥物上之用途」應理解為是術語「製造用於…之藥物的p75受體拮抗劑」或「p75受體拮抗劑用於」、或「使用p75受體拮抗劑作為藥物」的同義詞。
根據本發明之另一目的，本發明提供一種以下通式(I)之p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動症中之藥物上之用途：
其中：-m(I)表示0或1；-A(I)表示：
且B(I)表示氫原子或A(I)表示氫原子且B(I)表示：
-W(I)為選自以下之含氮雜環：
-1-3表示1、2或3；-n(I)表示1或2；-R1(I)表示鹵原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；-R2(I)表示氫原子、鹵原子、(C1-C4)烷基、三氟甲基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、COOR(I)基或CONH2基；-R5(I)表示如下式之基團：
其中位於任何可用位置之一上之R3(I)與R4(I)獨立地表示氫原子、鹵原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(I)R7(I)或NHCOR(I)基；- R(I)、R6(I)及R7(I)彼此獨立地表示(C1-C6)烷基。
如式(I)之該等化合物可含有一或多個不對稱碳原子。其等因此係呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。該等鏡像異構物及非鏡像異構物以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明的一部分。
如式(I)之該等化合物可呈鹼或與酸之加成鹽形式存在。此等加成鹽構成本發明的一部分。
該等鹽可利用醫藥可接受酸製得，然適用於例如純化或分離如式(I)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
在如通式(I)之該等化合物相關聯內容中：-術語「鹵原子」意指：氟、氯、溴或碘；-術語「烷基」意指：直鏈或支鏈飽和脂族基。例如，可提及的是可表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基之C1-C4烷基；-術語「氟烷基」意指：其一或多個氫原子經氟原子取代之烷基；-術語「全氟烷基」意指：其全部氫原子均經氟原子取代之烷基，例如三氟烷基；-術語「烷氧基」意指：-O-烷基，其中烷基如以上所定義。
該等化合物及其製法述於WO 2009/150388(US 2011/144116)中，其內容以引用的方式併入本文中。
根據本發明之另一目的，本發明提供一種如以下通式(II)之p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動症中之藥物上之用途：
其中：-m(II)為0或1；-A(II)為：
且B(II)為氫原子或A(II)為氫原子且B(II)為：
-可以相同或可以不同的R1(II)與R2(II)獨立地為氫或鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C2)全氟烷基或(C1-C4)烷氧基或三氟甲氧基；-n(II)為1或2；-R3(II)為如下式之基團：
其中可以相同或可以不同的R4(II)與R5(II)位於任何可用位置上且獨立地為氫或鹵原子、羥基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)氟烷基、(C1-C2)全氟烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO(C1-C4)烷基、CONH2、CONR6(III)R7(III)或NHCOR(III)基；-R(II)、R6(II)及R7(II)彼此獨立地為(C1-C6)烷基。
如式(II)之該等化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其等因此可呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。該等鏡像異構物及非鏡像異構物以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。
如式(II)之該等化合物可呈鹼或與酸之加成鹽形式存在。此等加成鹽構成本發明之一部分。
該等鹽可利用醫藥可接受酸製得，然適用於例如純化或分離如式(II)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
於如通式(II)之該等化合物相關聯內容中：- 術語「鹵原子」意指：氟、氯、溴或碘；- 術語「烷基」意指：直鏈或支鏈飽和脂族基。例如，可提及的是C1-C4烷基，其可表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或第三丁基；- 術語「氟烷基」意指：其一或多個氫原子經氟原子取代之烷基；
- 術語「全氟烷基」意指：其全部氫原子均經氟原子取代之烷基；- 術語「烷氧基」意指：-O-烷基，其中烷基如以上所定義。
該等化合物及其製法述於WO 2009/150387(US 2011/144122)中，其內容以引用的方式併入本文中。
根據本發明之另一目的，本發明提供一種如以下通式(III)之p75受體拮抗劑於製造用作治療及/或預防膀胱過動症中之藥物上之用途：
其中：-A(III)表示以下基團：
-n(III)表示1或2；-m(III)表示0或1；-Y(III)表示碳、氮、硫或氧原子或單或雙鍵；-X(III)、X1 (III)及X2 (III)表示碳、氮、硫或氧原子，咸應明瞭X(III)、X1 (III)及X2 (III)中之至少一者不是碳原子；-位於任何可用位置之一上之R(III)與R1(III)獨立地表示氫原子、鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基、
三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基；或R1(III)表示選自以下之基團：
該R(III)定義仍然相同。
-位於任何可用位置之一上之R3(III)與R4(III)獨立地表示氫原子、鹵原子、(C1-C4)烷基、(C(C1-C4)-C4)烷氧基、全氟烷基、三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基；-W(III)為選自以下之含氮雜環：
-1-2表示1或2；-1-3表示1、2或3；-R2(III)表示如下式之基團：
-位於任何可用位置之一上之R7(III)與R8(III)獨立地表示氫原子、鹵原子、(C1-C4))烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、或COOH、COO(C1-C4)烷基、
COO(C1-C4)環烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONH2、CONR5(III)R6(III)或NHCOR5(III)基；或R7(III)與R8(III)中之一者表示選自以下之雜環：
- Z(III)表示氧或硫原子；- R5(III)與R6(III)表示氫或C1-C6烷基。
如式(III)之該等化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其等因此可呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。該等鏡像異構物及非鏡像異構物以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。
如式(III)之該等化合物可呈鹼或與酸之加成鹽形式存在。此等加成鹽構成本發明之一部分。
該等鹽可利用醫藥可接受酸製得，然適用於例如純化或分離如式(III)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
於如通式(III)之該等化合物相關聯內容中：
- 術語「鹵原子」意指：氟、氯、溴或碘；
- 術語「烷基」意指：直鏈、支鏈或環狀飽和脂族基。例如，可提及的是C1-C4烷基，其可表示甲基、乙基、丙
基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基或環丁基；
- 術語「氟烷基」意指：其一或多個氫原子經氟原子取代之烷基；
- 術語「全氟烷基」意指：其全部氫原子均經氟原子取代之烷基，例如三氟烷基，諸如三氟甲基；
- 術語「烷氧基」意指：-O-烷基，其中烷基如上所定義；
- 術語「全氟烷氧基」意指：其全部氫原子經氟原子取代之烷氧基，例如三氟烷氧基，諸如三氟甲氧基；
- 術語「環烷基」意指：環狀烷基。例如，可提及的是環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等基團。
- 術語「鹵原子」意指：氟、氯、溴。
該等化合物及其製法述於WO 2011/080444(US 2012/245149)中，其內容以引用的方式併入本文中。
根據本發明之另一目的，本發明提供一種如以下通式(IV)之p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動症中之藥物上之用途：
其中：
-n(IV)表示1或2；-m(IV)表示0或1；-A(IV)表示如式(Y(IV))之稠合雜環基：
且B(IV)表示氫原子；或A(IV)表示氫原子；及B(IV)表示如式(Y(IV))之稠合雜環基：
如式Y(IV)之稠合雜環可經由任何可用碳原子連接至該分子之其餘部分，及其中：-U(IV)完成：-芳族或飽和之6個原子之核心，其含有一或兩個氮原子，該等核心可經一或兩個鹵原子、一或兩個(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一或兩個全氟烷基取代；-或芳族或飽和之5個原子之核心，其含有氮、氧或硫原子，該等核心可經一或兩個(C1-C4)烷基取代；-X(IV)與X1(IV)彼此獨立地表示CH或N；-位於任何可用位置之一上之R(IV)與R1(IV)獨立地表示氫
原子、鹵原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基或三氟甲氧基、氰基或COOH、COO(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)基；-W(IV)為選自以下之含氮雜環：
-1-2表示1或2；-1-3表示1、2或3；-R2(IV)表示如下式之基團：
-其中位於任何可用位置上之R5(IV)與R6(IV)獨立地表示氫原子、鹵原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基或基團COOH、COO(C1-C4)烷基、COO(C1-C4)環烷基、SO(C1-C4)烷基、SO2(C1-C4)烷基、CONR3(IV)R4(IV)、NR3(IV)R4(IV)或NHCOR3(IV)；或基團R5(IV)及R6(IV)中之一者亦可表示選自以下之雜環：
-Z(IV)表示氧或硫原子；-R3(IV)與R4(IV)表示氫或C1-C6烷基。
如式(IV)之該等化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其等因此可呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式存在。該等鏡像異構物及非鏡像異構物以及其混合物(包括外消旋混合物)構成本發明之一部分。
如式(IV)之該等化合物可呈鹼或酸加成鹽形式存在。此等加成鹽構成本發明之一部分。
該等鹽可利用醫藥可接受酸製得，然適用於例如純化或分離如式(IV)化合物之其他酸之鹽亦構成本發明之一部分。
於如通式(IV)化合物相關聯內容中，應用以下定義：-鹵原子：氟、氯、溴或碘；-烷基：飽和直鏈、支鏈或環狀脂族基。可提及之實例包括基團(C1-C4)烷基，其可表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基或環丁基；-氟烷基：其一或多個氫原子經氟原子置換之烷基；-全氟烷基：其全部氫原子經氟原子置換之烷基，例如三氟烷基；-烷氧基：基團-O-烷基，其中烷基如前面所定義；-全氟烷氧基：其全部氫原子經氟原子置換之烷氧基，例如三氟烷氧基；-環烷基：環狀烷基。可提及之實例包括環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基等等基團。
該等化合物及其製法述於WO 2011/080445(US 2012/245150)中，其內容以引用的方式併入本文中。
根據本發明之另一目的，本發明提供一種選自以下之p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動症中之藥物上之用途：- 化合物1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-乙酮；- 化合物2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}菸鹼酸鹽酸鹽；- 化合物3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}菸鹼酸；- 化合物4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；上述化合物亦可呈鹼或與酸之加成鹽形式存在。
該等化合物及其製造方法分別為化合物1係描述於WO 2009/150388中之化合物11、化合物2及4係描述於WO 2011/080444((US 2012/245149))之化合物21及28及化合物3係描述於WO 2011/080445(US 2012/245150)之化合物57，該等專利案之內容以引用的方式併入本文中。
下表描述該等化合物之結構式。
上述該等p75受體拮抗劑及其醫藥可接受鹽可以0.1至200 mg/kg待治療哺乳動物體重之日劑量，較佳以0.5至100 mg/kg之日劑量使用。對於人，該劑量可較佳自0.5 mg至50 mg/日、特定言之自1至30 mg變化，取決於待治療個人的年齡、治療類型(預防或治療)及病症的嚴重程度。該等p75受體拮抗劑概況而言係每天1至5次地作為0.5至50 mg、較佳1至30 mg劑量單位之有效成分投與。較佳之單位劑型包含1至30 mg之p75受體拮抗劑。
該等劑量單位較佳調配成其中有效成分係與醫藥賦形劑混合之醫藥組合物。
於本發明之該等醫藥組合物中，可將其用於口腔、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、局部、經皮或經直腸投與。
該等p75受體拮抗劑及其醫藥可接受鹽可呈與傳統式醫藥載劑混合之單位投藥劑型投與給動物及人，以治療上述病症。適宜之該等單位投藥劑型包括口服形式(諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒及口服溶液或懸浮液)、舌下及頰內投藥劑型、皮下、肌肉內或靜脈內投藥劑型、局部投藥劑型及經直腸投藥劑型。
當製備呈錠劑形式之固體組合物時，將主要活性成分與諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等等之醫藥載劑混合。錠劑可塗覆有蔗糖或其他適宜物質，或其等可經處理，以致其具有持續或延遲活性並以連續方式釋放預定量的有效成分。常用賦形劑包括乳糖單水合物、微晶纖維素、聚維酮、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、乙基纖維素、羥丙基甲纖維素、聚乙二醇(macrogol)400、二氧化鈦。
膠囊製劑係由有效成分與稀釋劑混合，並將所得混合物澆注於軟或硬膠囊內獲得。
呈糖漿或酏劑形式之製劑可包含有效成分連同甜味劑(較佳係無卡路里甜味劑)、作為防腐劑之對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、以及香味增強劑及適宜著色劑。
水可分散性粉末或顆粒可包含與分散劑或潤濕劑或諸如聚乙烯吡咯啶酮之懸浮劑以及甜味劑或矯味劑混合之有效成分。
就局部投與而言，將有效成分混合於用於製備乳霜或軟膏之賦形劑中，或將其溶解於用於眼內投與之載劑中，例
如呈洗眼水形式。
就經直腸投與而言，使用利用於直腸溫度下熔融之結合劑製得的栓劑，例如可可脂或聚乙二醇。
就非經腸式投與而言，使用含藥理學相容分散劑及/或潤濕劑之水性懸浮液、生理食鹽水溶液或無菌注射液，例如丙二醇或丁二醇。
有效成分亦可視需要與一或多種載劑或添加劑調配成微膠囊形式。
根據另一目的，本發明提供一種為病患治療及/或預防膀胱過動症或其他泌尿疾病之方法，該方法包括向需要此治療或預防的病患投與治療有效量的p75受體拮抗劑。於一態樣中，p75受體拮抗劑選自如通式(I)之化合物、如通式(II)之化合物、如通式(III)之化合物及如以下通式(IV)之化合物。於另一態樣中，p75受體拮抗劑選自由以下組成之群：化合物1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-乙酮；化合物2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}菸鹼酸鹽酸鹽；化合物3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}菸鹼酸；及化合物4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；上述化合物亦可呈鹼或與酸之加成鹽形式存在。
如本文所用，術語「治療有效量」意圖描述化合物、組合物、藥物或有效成分可有效產生所期望治療效應的量。
以下實例進一步例示說明本發明。
手術前將成年SHR/N Ico雄性大鼠(250 g；Charles River Italy)關在籠中7天，該等大鼠可自由取得標準飼料及水。根據管理實驗室動物之照顧及待遇之賽諾菲(sanofi)國際倫理學守則及國際原則(sanofi international ethical code and the international principles governing the care and treatment of laboratory animals)，(E.E.E理事會指令(Council Directive)86/609,DJL358,1 Cec.12,1987)運用完全認證AAALAC設施使用動物。
所有努力均儘可能使動物疼痛、壓力或痛苦減至最低。
利用無菌技術，在2-3%異氟烷(isoflurane)之全身麻醉條件下進行下腹中線剖腹。使用恆溫毯維持其體溫在37℃。將聚乙烯導管插入膀胱頂部，使用6-0尼龍線之袋線縫合法固定。封閉該導管之遠側末端，在皮下形成隧道，且從動物無法觸及的頸背處突出。手術時之動物為16週大。
自手術一週之後，將動物置於用於尿動力學測量之小動物膀胱內壓測量工作站(MED Associates,St.Albans,
Vermont)中。在開始記錄之前，排空膀胱，導管經由T管連接至壓力傳感器及微量注射泵。以10 ml/小時速率使等滲鹽水(室溫之0.9% NaCl)輸注於膀胱中。位於動物籠金屬網底部下方的分析天平係於連續膀胱內壓測量期間量測排尿之尿液量。單一膀胱內壓測量圖之定義為同時記錄單一灌注-排尿循環期間之膀胱內壓、輸注量及排尿量。利用MED-CMG軟體(Catamount Research &Development Company)，於25至30分鐘之初始穩定期之後記錄至少4個重現性排尿循環(基線期階段)。
接著，以2 ml/kg經口投與載劑或化合物。
由於化合物之動力學形態，在治療1 h後進行尿動力學評估及記錄至少4個重現性排尿循環。
在每天相似的時間點進行實驗以避免晝夜節律改變之可能影響(Herrera等人之「大鼠的尿動力學日變化」「Diurnal variation in Urodynamics of rat.」PLoS ONE 5(8)(2010))。於實驗結束時，投與過量戊巴比妥(pentobarbital)將動物殺死。
膀胱內壓測量圖係利用特定軟體(SOF-552膀胱內壓測定數據分析)進行分析。
1.互連時間間隔(秒)(ICI)-排尿事件之間的時間(排尿間隔時間)
2.極限壓力(mmHg)(TP)-於緊接於排尿前時刻之膀胱壓
3.最大膀胱壓(mmHg)(Max P)-與排尿相關聯之最高膀胱壓
4.最小膀胱壓(mmHg)(Min P)-膀胱充盈期間之最低膀胱壓
5.輸注體積(μl)(Inf.Vol)-於排尿循環期間所輸注的鹽水體積
6.平均膀胱壓(mmHg)(Aver P)-於膀胱充盈期間之平均膀胱壓
在任何治療之前，於不良事件發生時將大鼠自研究中排除，該等不良事件包括：手術後體重減輕、藉由手術後鎮痛藥之賽諾菲核准療程無法減輕昏睡超過或相當於20%、疼痛、或焦慮、或血尿。
將非典型排尿形態之動物從研究中排除。
為了限制組間或組內變異性之影響，所有數據以對照期(100%)之%表示，表示為平均值±平均值標準誤差(SEM)及對每治療組予以平均。採用單因子變異數分析(ANOVA)、接著進行紐曼-科伊爾斯試驗法(Newman-Keuls' test)或鄧恩試驗法(Dunnett's test)。p<0.05之概率值視為有效。
載劑：0.5%聚山梨醇酯80(PS80)溶液，含於經緩衝之甲
基纖維素(MC 0.6%)中
化合物1，10 mg/kg：懸浮液(0.5% PS80加MC 0.6%)
化合物2，3、10、30 mg/kg：懸浮液(0.5% PS80加MC 0.6%)
化合物3，10 mg/kg：懸浮液(0.5% PS80加MC 0.6%)
化合物4，10 mg/kg：懸浮液(0.5% PS80加MC 0.6%)
為了探討根據本發明之化合物於排尿路徑中之角色，使用以下5個4-12隻大鼠之組別：
組別1，載劑，每次os(po)(n=10)
組別2，化合物1，10 mg/kg po(n=12)
組別3，化合物2，10 mg/kg po(n=6)
組別4，化合物3，10 mg/kg po(n=4)
組別5，化合物4，10 mg/kg po(n=5)
為了顯示化合物2(3-10-30 mg/kg)之劑量反應，使用以下4個6-9隻大鼠之組別：
組別1，載劑po(n=8)
組別2，化合物2，3 mg/kg po(n=7)
組別3，化合物2，10 mg/kg po(n=6)
組別4，化合物2，30 mg/kg po(n=9)
為了限制存在之組間或組內變異性之影響；數據表示為對照值之百分率。
1. 10 mg/kg po之該等化合物增加ICI(膀胱收縮間隔)及膀
胱容量(輸注體積)
載劑111.7±10.3%、化合物1(195.5±15.4%)、化合物2(10 mg/kg po 199.7±28.5%)、化合物3(10 mg/kg po 167.2±20.3%)、化合物4(10 mg/kg po 186.3±26.9%)
載劑111.7±10.3%、化合物1(194.9±15.3%)、化合物2(10 mg/kg po 198.9±28.3%)、化合物3(10 mg/kg po 167.14±20%)、化合物4(10 mg/kg po 186.2±26.9%)
2. 10 mg/kg po該等化合物劑量相依地增加ICI(膀胱收縮間隔)及膀胱容量(輸注體積)
載劑114.3±12.01%、化合物2(3 mg/kg po 160.9±21.8%)、化合物2(10 mg/kg po 199.7±28.5%)、化合物2(30 mg/kg po 210.5±24.7%)
載劑114.3±12%、化合物2(3 mg/kg po 160.8±21.7%)、化合物2(10 mg/kg po 198.9±28.3%)、化合物2(30 mg/kg po 209.9±24.5%)。
於此病理生理模型中，該等化合物增加ICI及膀胱容量。該等化合物對顯示特定反應之排尿壓力參數沒有影響。該等化合物因可而用於治療及/或預防膀胱過動症。
化合物2，10 mg/kg：懸浮液(0.5% PS80加MC 0.6%)
治療在手術至少5天後展開，及持續7天。膀胱內壓測定實驗在最後一次治療結束24 h後進行。
由以下2個14-15隻大鼠之組別所組成：
‧經載劑治療7天之對照組大鼠
‧以化合物2治療7天(10 mg/kg/2ml po)之大鼠
為了避免與膀胱內導管損耗有關之許多問題，此實驗中增加使用30%的動物。
為了限制存在之組間或組內變異性之影響；數據表示為對照值之百分率。
對於ICI(圖X)：載劑122.5±10.15%、化合物2 173.8±21.1%，
對於輸注體積(圖Y)：載劑339.90±28.07%、化合物2 173.7±21.1%
以p75拮抗劑慢性治療(一週)，會影響特徵為DO-OAB之SHR大鼠之排尿反射。於此病理生理模型中，化合物2增加ICI及膀胱容量。該化合物對表現特定反應之排尿壓力參數沒有影響。此化合物因而可用於治療及/或預防膀胱過動症。
作為一代表性實例，本發明化合物呈錠劑形式之單一劑型可包含以下成分：
圖1為具正常充盈期-排尿期排尿循環之大鼠於晝光期間回應於連續輸注鹽水之膀胱內壓測量圖(CMG)。
圖2顯示化合物對顯示膀胱過動症(OAB)特徵之SHR公鼠之膀胱收縮間隔(ICI)之影響。
圖3表示根據本發明之化合物對SHR公鼠之膀胱容量之正活性。
圖4顯示化合物2對SHR公鼠之膀胱收縮間隔之劑量反應活性(3、10、30 mg/kg po)。
圖5表示化合物2對SHR公鼠之膀胱容量之劑量相依活性。
圖6顯示以化合物2治療一週對SHR公鼠之膀胱收縮間隔(ICI)之效應。
圖7顯示以化合物2治療一週對SHR公鼠之膀胱容量之效應。
Claims (6)
- 一種p75受體拮抗劑，其用於製造用在治療及/或預防膀胱過動症中之藥物。
- 如請求項1之p75受體拮抗劑，其選自：a)如通式(I)之化合物：
- 如請求項1或2之p75受體拮抗劑，其選自：化合物1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-乙酮；化合物2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}菸鹼酸鹽酸鹽；化合物3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}菸鹼酸；化合物4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；其係呈鹼或與酸之加成鹽形式。
- 一種p75受體拮抗劑於製造用在治療及/或預防膀胱過動 症中之藥物上之用途。
- 如請求項4之用途，其中該p75受體拮抗劑係選自：a)如通式(I)之化合物：
- 如請求項4或5之用途，其中該p75受體拮抗劑係選自：化合物1：1-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟-嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-乙酮；化合物2：6-{(3S,5R)-3,5-二甲基-4-[2-側氧基-2-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)乙基]哌嗪-1-基}菸鹼酸鹽酸鹽；化合物3：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}菸鹼酸；化合物4：1-(2-苯基-2,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；其係呈鹼或與酸之加成鹽形式。
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|---|---|---|---|
| TW101148811A TW201332997A (zh) | 2011-12-20 | 2012-12-20 | Ｐ７５受體拮抗劑的新穎醫療用途 |
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2012
- 2012-12-20 TW TW101148811A patent/TW201332997A/zh unknown
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