MX2008015842A - Compuesto triciclico y uso farmaceutico del mismo. - Google Patents

Compuesto triciclico y uso farmaceutico del mismo.

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alkyl
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Osamu Uchikawa
Tatsuki Koike
Yasutaka Hoashi
Takafumi Takai
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula que resulta de utilidad como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con la acción de la melatonina, o una sal del mismo y similares.

Description

COMPUESTO TRICICLICO Y USO FARMACEUTICO DEL MISMO DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto triciclico que posee una afinidad superior por los receptores de melatonina, y que resulta de utilidad como un agente para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad relacionada con la acción de la melatonina. La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) , la cual es una hormona sintetizada y secretada principalmente en la glándula pineal, aumenta en ambientes oscuros y disminuye en ambientes claros. La melatonina ejerce una acción de supresión sobre las células pigmentarias y las gónadas femeninas, y actúa como un factor de sincronización del reloj biológico mientras interviene en la transmisión del código fotoperiódico . En consecuencia, es de esperar que la melatonina pueda ser empleada en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de melatonina, tales como trastornos reproductivos y endocrinos, alteraciones del ritmo sueño-vigilia, síndrome de "jet-lag" (síndrome de desincronización ligado a viajes a través de múltiples zonas horarias) , diversos trastornos relacionados con el envejecimiento y similares. Se ha establecido que la cantidad de producción de melatonina disminuye con la edad y se dispone de un reporte que documenta que la retención de la REF: 198208 cantidad de producción de melatonina podría evitar el propio envejecimiento [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol . 719, páginas 456-460, (1994)]. Sin embargo, la melatonina se metaboliza con facilidad por acción de enzimas metabólicas in vivo [Clinical Examinations, Vol. 38, No. 11, páginas 282-284 (1994)]. En consecuencia, la melatonina no resulta absolutamente adecuada como fármaco. i US2003/0216456 da a conocer un compuesto representado por la fórmula: en la cual A es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono o ciclopropilo 1 , 2-disustituido; B es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; X es hidrógeno, halógeno, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, furilo, o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o haloalquilo; e Y es hidrógeno, fenilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo, que posee afinidad por el receptor de melatonina y resulta de utilidad como agente terapéutico para trastornos relacionados con el ritmo circadiano. Por otra parte, un compuesto similar al compuesto mencionado anteriormente también se da a conocer en Bioorg. ed. Chem. Lett. Vol. 14, páginas 1197-1200 (2004) y Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, páginas 3799-3802 (2004) . La Patente Estadounidense 6,569,894 da a conocer un compuesto de la fórmula: en la cual la linea de puntos representa un enlace simple o doble; R y R son respectivamente y en forma independiente hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono o alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono; R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono; Y es hidrógeno o halógeno; W es etileno o un grupo ciclopropilo 1 , 2-disustituido; m es 1 o 2; y n es de 1 a 9, el cual posee afinidad por el receptor de melatonina y resulta de utilidad como un agente terapéutico para trastornos relacionados con el ritmo circadiano. La Patente Estadounidense 6,034,239 da a conocer un compuesto representado por la fórmula: en la cual R representa un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido o un grupo heterociclico opcionalmente sustituido; X representa CHR4, NR4, O o S en la cual R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido; Y representa C, CH o N, con la condición que cuando X sea CH2, Y es C o CH; representa un enlace simple o un enlace doble; el anillo A representa un anillo heterociclico de 5 a 7 miembros que contiene oxigeno opcionalmente sustituido; el anillo B representa un anillo de benceno opcionalmente sustituido; y m representa un número entero de 1 a 4 , o una sal del mismo, el cual posee afinidad por el receptor de melatonina y resulta de utilidad como un agente terapéutico para trastornos del sueño . Se espera que los agonistas de melatonina que poseen estructuras diferentes de aquella de melatonina y que poseen una afinidad superior por el receptor de melatonina, movilidad intracerebral y estabilidad metabólica de carácter superior sean más efectivos que la melatonina en el tratamiento de trastornos del sueño y similares. Mientras que los compuestos mencionados anteriormente y similares han sido reportados como agonistas de melatonina, se desea el desarrollo de un compuesto nuevo, que sea diferente de los compuestos conocidos mencionados anteriormente en la estructura química, que posea una actividad agonística superior por los receptores de melatonina y que resulte de utilidad como producto farmacéutico. Los presentes inventores han conducido diversos estudios y fueron los primeros en producir con éxito un nuevo compuesto representado por la siguiente fórmula (I) y una sal del mismo. Además se ha descubierto que el compuesto y una sal del mismo inesperadamente poseen de propiedades superiores ' como agonistas de melatonina y resultan de utilidad como agentes farmacéuticos y, con base en estos descubrimientos, concibieron la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a: (1) un compuesto representado por la fórmula: en la cual R1 es un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o mercapto que opcionalmente posee un sustituyente; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; X es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; m es 0 , 1 o 2 ; el anillo A es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; el anillo B es un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; y representa un enlace simple o un enlace doble, o una sal del mismo [en adelante en algunos casos abreviado como compuesto ( I ) ] ; (2) el compuesto del punto (1) antes mencionado, que es representado por la fórmula: en la cual R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, un que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o mercapto que opcionalmente posee un sustituyente; en tanto los otros símbolos mantienen la definición del punto (1) antes mencionado; (3) el compuesto del punto (1) o (2) antes mencionados, que es representado por la fórmula: en la cual R2, R3, R4a y Rb mantienen la definición del punto (2) antes mencionado, en tanto los otros símbolos mantienen la definición del punto (1) antes mencionado; (4) el compuesto de los puntos (1) o (2) antes mencionados, en el cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; (5) el compuesto de los puntos (1) o (2) antes mencionados, en el cual R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; (6) el compuesto de los puntos (1) o (2) antes mencionados, en el cual R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; (7) el compuesto del punto (1) antes mencionado, en el cual m es 1 ; (8) el compuesto del punto (1) antes mencionado, en el cual el anillo A es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y mercapto que opcionalmente posee un sustituyente; (9) el compuesto del punto (1) antes mencionado, en el cual el anillo B es un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente y un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; (10) el compuesto del punto (1) antes mencionado, en el cual el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; (11) el compuesto del punto (2) antes mencionado, en el cual R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; (12) el compuesto del punto (2) antes mencionado, en el cual R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, - alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; (13) el compuesto del punto (2) antes mencionado, en el cual Ra y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; (14) el compuesto del punto (2) antes mencionados, en el cual R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes p amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R4a y Rb son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; y R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; (15) el compuesto del punto (2) antes mencionado, en el cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; Ra y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; y R6 es un átomo de hidrógeno; (16) el compuesto del punto (1) antes mencionado, que es representado por la fórmula: en la cual Rla es (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y un átomo de halógeno, (b) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (c) fenilo o (d) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi; R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono y piridilo, (c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (d) fenilo, (e) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f) mercapto, (g) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o (h) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono ; (17) N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] -acetamida, N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etil] propionamida, N-{2- [2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8 -iliden] etil } acetamida, N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-iliden) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il ) etil ] acetamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- il) etil] propionamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] propionamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il ) etil ] propionamida , N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-il) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [ 2- ( 2-metí1-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] acetamida, (R) -N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, o una sal del mismo; (18) un profármaco del compuesto del punto (1) antes mencionado; (19) una composición farmacéutica que comprende el compuesto del punto (1) antes mencionado o un profármaco del mismo; (20) la composición farmacéutica del punto (19) antes mencionado, la cual es un agonista del receptor de melatonina ; (21) la composición farmacéutica del punto (19) antes mencionado, la cual es un agente para la profilaxis o tratamiento del trastorno del sueño; (22) un compuesto representado por la fórmula: en la cual cada símbolo mantiene la definición del punto (1) antes mencionado, o una sal del mismo; (23) el compuesto del punto (22) antes mencionado, que es representado por la fórmula: en la cual R2, R3, R4a y Rb mantienen la definición del punto (2) antes mencionado, en tanto los otros símbolos mantienen la definición del punto (1) antes mencionado; y similares. En las fórmulas antes mencionadas, el anillo representado por En las fórmulas antes mencionadas, el anillo representado por significa Considerando que el compuesto (I) de la presente invención exhibe una afinidad superior por los receptores de melatonina, farmacocinética de carácter superior (por ejemplo, estabilidad metabólica) y similares, se puede proporcionar un agente clínicamente útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con la acción de la melatonina en el cuerpo vivo. Como el "átomo de halógeno" utilizado en la presente especificación, se puede mencionar flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "opcionalmente halogenado" utilizada en la presente especificación significa que es opcionalmente sustituido por entre 1 y 5, preferentemente entre 1 y 3 átomos de halógeno. Como el "grupo hidrocarburo" de la expresión "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" utilizada en la presente especificación, por ejemplo, se puede mencionar un grupo hidrocarburo alifático, un grupo hidrocarburo saturado monociclico y un grupo hidrocarburo aromático y similares, dando preferencia a aquellos que poseen entre 1 y 16 átomos de carbono. Específicamente, por ejemplo, se emplean alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo y similares. El "grupo alquilo" es preferentemente, por ejemplo, alquilo inferior o similares y, por ejemplo, se usan ampliamente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y similares. El "grupo alquenilo" es preferentemente, por ejemplo, alquenilo inferior o similares y, por ejemplo, c se usan ampliamente alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, 1-propenilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, etcétera y similares.
El "grupo alquinilo" es preferentemente, por ejemplo, alquinilo inferior o similares y, por ejemplo, se usan ampliamente alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, propargilo, 1-propinilo, etcétera y similares. El "grupo cicloalquilo" es preferentemente, por ejemplo, cicloalquilo inferior o similares y, por ejemplo, se usan ampliamente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares . El "grupo arilo" es preferentemente, por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenililo, 2-antrilo, etcétera o similares, más preferentemente arilo de 6 a 10 átomos de carbono y, por ejemplo, comúnmente se usan ampliamente fenilo y similares. Como el sustituyente que el "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" puede tener, por ejemplo, (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado tal como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 4.4.4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, .5.5-trifluoropentilo, hexilo, 6, 6, 6-trifluorohexilo, etcétera y similares), (5) arilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, etcétera y similares) , (6) hidroxi, (7) alquilendioxi (por ejemplo, alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilendioxi , etilendioxi, etcétera y similares) , (8) alcoxi inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (por ejemplo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, trifluorometoxi, etcétera y similares ) , (9) ariloxi que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como feniloxi, naftiloxi, etcétera y similares ) , (10) alcanoiloxi inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, formiloxi; alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetiloxi, propioniloxi , butiriloxi, isobutiriloxi , etcétera y similares), (11) arilcarboniloxi que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, aril-carboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, aril-carboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como benzoiloxi, naftoiloxi, etcétera y similares), (12) carboxi, (13) alcanoilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares o formilo; por ejemplo, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetilo, propionilo, etcétera y similares) , (14) arilcarbonilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a ¦ 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como benzoilo, naftoilo, etcétera y similares) , (15) alcoxicarbonilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi- carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, etcétera y similares), (16) aralquiloxicarbonilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono tal como benciloxicarbonilo, etcétera y similares) , (17) carbamoilo, (18) mono-alquilcarbamoilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, etcétera y similares ) , (19) di-alquilcarbamoilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etcétera y similares) , (20) arilcarbamoilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilcarbamoilo, naftilcarbamoilo, etcétera y similares) , (21) amino, (22) mono-alquilamino inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, etcétera y similares), (23) di-alquilamino inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, etcétera y similares), (24) un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, un grupo amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, oxo y similares; por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo y similares) , (25) alquilcarbonilamino inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares; por ejemplo, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado tal como acetilamino, trifluoroacetilamino, etcétera y similares) , (26) oxo, (27) un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, oxo y similares; por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, piperidilo, tiopiranilo, oxazinilo, tiazinilo, piperazinilo, triazinilo, piridazinilo, pirazinilo y similares; preferentemente piridilo y similares), (28) mercapto, (29) alquiltio inferior (por ejemplo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etcétera y similares ) , (30) ariltio (por ejemplo, ariltio de 6 a 10 átomos de carbono tal como feniltio, naftiltio, etcétera y similares) , (31) alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etcétera y similares ) , (32) arilsulfinilo (por ejemplo, arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo, etcétera y similares), (33) alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etcétera y similares) , (34) arilsulfonilo (por ejemplo, arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etcétera y similares) (35) sulfamoilo, (36) mono-alquilsulfamoilo inferior (por ejemplo, mono-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, etcétera y similares) , (37) di-alquilsulfamoilo inferior (por ejemplo, di-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo, N,N-dipropilsulfamoilo, N, N-dibutilsulfamoilo, etcétera y similares) . El "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" puede tener entre 1 y 5, preferentemente entre 1 y 3, sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes mencionados anteriormente (1) - (37) [en adelante el grupo que consiste de estos sustituyentes (1) - (37) algunas veces debe ser abreviado como "grupo de sustituyentes A"] en posiciones sustituibles del grupo hidrocarburo. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, cada sustituyente puede ser igual o diferente. Como el sustituyente que opcionalmente posee el "grupo hidrocarburo", preferentemente, entre 1 y 5 (más aún entre 1 y 3) es posible mencionar los sustituyentes seleccionados entre (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidroxi, (5) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, (6) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, (7) aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono, (8) amino, (9) mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (10) di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (11) carboxi, (12) alquil-carbonilo de, 1 a 6 átomos de carbono, (13) alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (14) carbamoilo, (15) mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (16) di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, (17) aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, (18) arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo) , (19) ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (20) alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (21) alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, (22) un grupo heterociclico (por ejemplo, piridilo y similares) y similares . Como el "grupo heterociclico" de la expresión "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" utilizada en la presente especificación, es posible mencionar, por ejemplo, un grupo heterociclico (monociclico, biciclico o triciclico, preferentemente monociclico o biciclico) de 5 a 14 miembros (preferentemente de 5 a 10 miembros) que opcionalmente contiene, además de un átomo de carbono, entre 1 y 4 (preferentemente entre 1 y 3) heteroátomos de una o dos clases seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre. Por ejemplo, se emplea un grupo anular de 5 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, tal como 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 2- o 4-imidazolinilo, 1 , 2 , 3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1H- o 2H-tetrazolilo y similares; por ejemplo, un grupo anular de 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, tal como 2-, 3- o 4-piridilo, N-óxido-2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, N-óxido-2-, 4- o 5-pirimidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, tiopiranilo, 1 , 4-oxazinilo, 1 , 4-tiazinilo, 1,3-tiazinilo, 1- o 2-piperazinilo, triazinilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, N-oxido-3- o 4-piridazinilo y similares; por ejemplo, un grupo anular fusionado biciclico o triciclico que contiene, además de un átomo de carbono, entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre (preferentemente, un grupo formado por la condensación del anillo de 5 o 6 miembros antes mencionado con uno o dos grupos anulares de 5 o 6 miembros que opcionalmente contienen, además de un átomo de carbono entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre) , tal como indolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolizinilo, quinolizinilo, 1, 8-naftiridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, cromanilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares; y similares. Entre estos, se prefiere un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros (preferentemente de 5 o 6 miembros) que contiene, además de un átomo de carbono, entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Como el sustituyente que el "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" puede tener, es posible mencionar (i) el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" mencionado anteriormente, (ii) los grupos mencionados como ejemplos de los sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" y similares. Particularmente se prefiere, por ejemplo, (1) un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo) , (2) alquilo inferior opcionalmente halogenado (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado tal como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 4 , 4 , 4-trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, hexilo, 6, 6, ß-trifluorohexilo, etcétera y similares) , (3) cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), (4) alquinilo inferior (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, 1-propinilo, propargilo, etcétera y similares), (5) alquenilo inferior (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, alilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, etcétera y similares), (6) aralquilo (por ejemplo, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono tal como bencilo, a-metilbencilo, fenetilo, etcétera y similares ) , (7) arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, naftilo, etcétera y similares, preferentemente fenilo) , (8) alcoxi inferior (por ejemplo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etox½, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etcétera y similares), (9) ariloxi (por ejemplo, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenoxi, etcétera y similares), (10) alcanoilo inferior (por ejemplo, formilo; alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como asacetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, etcétera y similares) , (11) arilcarbonilo (por ejemplo, aril-carbonilo de 6 a 10 átomos de- carbono tal como benzoilo, naftoilo, etcétera y similares) , (12) alcanoiloxi inferior (por ejemplo, formiloxi; alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, etcétera y similares) , (13) arilcarboniloxi (por ejemplo, aril-carboniloxi de 6 a 10 átomos de carbono tal como benzoiloxi, naftoiloxi, etcétera y similares ) , (14) carboxi, (15) alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, alcoxi-carbonilo de 1 a · 6 átomos de carbono tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etcétera y similares), (16) aralquiloxicarbonilo (por ejemplo, aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono tal como benciloxicarbonilo, etcétera y similares) , (17) carbamoilo, (18) oxo, (19) amidino, (20) imino, (21) amino, (22) mono-alquilamino inferior (por ejemplo, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, etcétera y similares) , (23) di-alquilamino inferior (por ejemplo, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino, etcétera y similares) , (24) amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, amino cíclico de 3 a 6 miembros que opcionalmente contiene, además de un átomo de carbono y un átomo de nitrógeno, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, que opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, oxo y similares; por ejemplo, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo pirrolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, imidazolidinilo, piperidilo, morfolinilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperazinilo, N-metilpiperazinilo, N-etilpiperazinilo y similares ) , (25) alquilendioxi (por ejemplo, alquilendioxi de 1 a 3 átomos de carbono tal como metilendioxi, etilendioxi, etcétera y similares), (26) hidroxi, (27) nitro, (28) ciano, (29) mercapto, (30) sulfo, (31) sulfino, (32) fosfono, (33) sulfamoilo, (34) mono-alquilsulfamoilo inferior (por ejemplo, mono-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N-metilsulfamoilo, N-etilsulfamoilo, N-propilsulfamoilo, N-isopropilsulfamoilo, N-butilsulfamoilo, etcétera y similares ) , (35) di-alquilsulfamoilo inferior (por ejemplo, di-alquilsulfamoilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como N,N-dimetilsulfamoilo, N, N-dietilsulfamoilo, N,N-dipropilsulfamoilo, N, N-dibutilsulfamoilo, etcétera y similares) , (36) alquiltio inferior (por ejemplo, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, etcétera y similares) , (37) ariltio (por ejemplo, ariltio' de 6 a 10 átomos de carbono tal como feniltio, naftiltio, etcétera y similares), (38) alquilsulfinilo inferior (por ejemplo, alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo, etcétera y similares ) , (39) arilsulfinilo (por ejemplo, arilsulfinilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfinilo, naftilsulfinilo, etcétera y similares) , (40) alquilsulfonilo inferior (por ejemplo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, etcétera y similares ) , (41) arilsulfonilo (por ejemplo, arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, etcétera y similares) . El "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" puede tener entre 1 y 5, preferentemente entre 1 y 3, sustituyentes seleccionados entre los sustituyentes antes mencionados (1) -(41) [en adelante el grupo compuesto por estos sustituyentes (1) - (41) es en algunos casos denominado en forma abreviada "grupo de sustituyentes B"] , en la(s) posición (es) sustituible ( s ) del grupo heterociclico. Cuando el número de sustituyentes es dos o más, éstos pueden ser iguales o diferentes . La expresión usada en la presente especificación "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" significa amino que opcionalmente posee, como sustituyente , 1 o 2 grupos iguales o diferentes seleccionados entre, por ejemplo, (i) el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" antes mencionado, (ii) los grupos mencionados como ejemplos del sustituyente que puede tener el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" y similares. Los ejemplos preferidos del sustituyente que el "grupo amino" puede tener incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, arilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Como el sustituyente que los grupos "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" y "arilo de 6 a 10 átomos de carbono" pueden tener, es posible emplear aquellos que son similares para los sustituyentes que el "grupo hidrocarburo" antes mencionado puede tener. La expresión usada en la presente especificación "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" significa (1) hidroxi o (2) hidroxi que posee, en lugar del átomo de hidrógeno de hidroxi, un grupo seleccionado entre, por ejemplo, (i) el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" antes mencionado, (ii) los grupos mencionados como ejemplos del sustituyente que puede tener el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" y similares. Como el "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente", es posible mencionar, por ejemplo, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Se prefieren hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Como el sustituyente que los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, se utilizan aquellos que son similares a los sustituyentes que el "grupo hidrocarburo" antes mencionado puede tener. La expresión usada en la presente especificación "mercapto (tiol) que opcionalmente posee un sustituyente" significa (1) mercapto o (2) mercapto que posee, en lugar del átomo de hidrógeno del mercapto, un grupo seleccionado entre, por ejemplo, (i) el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" antes mencionado, (ii) los grupos mencionados como ejemplos del sustituyente que puede tener el "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" y similares. Como el "grupo mercapto que opcionalmente posee un sustituyente", por ejemplo, es posible mencionar mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Se prefieren mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Como el sustituyente que los grupos "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariltio de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, se utilizan aquellos que son similares a los sustituyentes que el "grupo hidrocarburo" antes mencionado puede tener. Como el "grupo alquilo inferior" de la expresión usada en la presente especificación "alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", pueden mencionarse por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, etcétera y similares. El "grupo alquilo inferior" puede tener, como sustituyente, por ejemplo, entre 1 y 3 sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como el "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado" usado en la presente especificación, es posible mencionar por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 (preferentemente entre 1 y 3) átomos halógeno tal como metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, , 4 , -trifluorobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5, 5, 5-trifluoropentilo, hexilo, 6, 6, 6-trifluorohexilo y similares . Como el "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado" usado en la presente especificación, es posible mencionar por ejemplo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y. 5 (preferentemente entre 1 y 3) átomos halógeno tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentiloxi, hexiloxi, trifluorometoxi y similares. Como el "grupo alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado" usado en la presente especificación, es posible mencionar por ejemplo, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 (preferentemente entre 1 y 3) átomos de halógeno tales como acetilamino, trifluoroacetilamino y similares. Como el "grupo aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono" usado en la presente especificación, es posible mencionar por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi y similares. En las fórmulas antes mencionadas, R1 es un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes . Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R1 incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares), alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares), alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, etcétera y similares) , alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, etcétera y similares), fenilo y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera; hidroxi; alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como acetiloxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como el sustituyente del "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R1, se utilizan preferentemente, por ejemplo, 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, arilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares y particularmente, se utiliza alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Como el "grupo alquilo inferior", se utilizan, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, etcétera y similares. El "grupo alquilo inferior" puede tener, por ejemplo, entre 1 y 3 sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como "grupo arilo", por ejemplo, se utiliza arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares. El "grupo arilo" puede tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como el "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", se usan ampliamente, por ejemplo, arilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilamino y similares) que opcionalmente posee 1 a 3 alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) , o mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" para R1 incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R1 incluyen un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y similares. Específicamente, es posible mencionar, por ejemplo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1- o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo y similares. De manera particularmente preferible, es posible usar un grupo heterociclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R1 incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor y similares), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo y similares), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi y similares) , aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares) y similares. R1 es preferentemente por ejemplo, (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (iii) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Particularmente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes es más conveniente. Estos grupos opcionalmente poseen, como el sustituyente, por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. R1 es preferentemente (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, (iv) amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Más preferentemente, R1 es (i) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, un átomo de halógeno y similares, (ii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iii) fenilo, (iv) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o similares. En las fórmulas antes mencionadas, R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o mercapto que opcionalmente posee un sustituyente. El "átomo de halógeno" para R5 es preferentemente flúor, cloro o bromo. Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R5 incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares) , alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares), alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. De manera particularmente preferible, es posible mencionar alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etcétera y similares) , alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares.
Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R5 incluyen 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, arilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Más preferentemente, se utiliza, por ejemplo, un alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Como el "grupo alquilo inferior", se emplea, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, etcétera y similares. El "grupo alquilo inferior" puede tener, por ejemplo, entre 1 y 3 sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como el "grupo arilo", se utilizan por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares. El "grupo arilo" puede tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como el "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", se usan ampliamente por ejemplo, arilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilamino y similares) que opcionalmente posee 1 a 3 alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) , mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" para R5 incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxi y similares) 'que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", ¦"alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo mercapto que opcionalmente posee un sustituyente" para R5 incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariltio de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. R5 es preferentemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares, de manera particularmente preferible aún un átomo de hidrógeno. En las fórmulas antes mencionadas, R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R6 incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares), alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) , alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Más preferentemente son alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etcétera y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. R6 es preferentemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Más preferentemente, es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o similares. De manera particularmente preferible, es un átomo de hidrógeno. En las fórmulas antes mencionadas, el anillo A es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes . Como el sustituyente del "anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", es posible mencionar, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente, un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. El anillo A puede tener 1 o 2 de los sustituyentes mencionados anteriormente en la(s) posición (es) sustituible ( s ) . Los ejemplos preferibles del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro y bromo. Los ejemplos preferibles del "grupo, hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares), alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) , alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares), cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etcétera y similares), alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" incluyen amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, arilamino de 6 a 10 átomos de carbono, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y similares) , arilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilamino y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo mercapto que opcionalmente posee un sustituyente" incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariltio de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" incluyen un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y similares. Específicamente, es posible mencionar, por ejemplo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1- o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen un grupo heterociclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor y similares) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo y similares) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi y similares), aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares) , amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino y similares) , di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino y similares) y similares. El anillo A es preferentemente un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y mercapto que opcionalmente posee un sustituyente. Los ejemplos preferibles del anillo A incluyen un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) y similares. Particularmente, es preferible un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) . Los ejemplos preferibles del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono, fenilo y similares . En las fórmulas antes mencionadas, el anillo B es un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Como el sustituyente del "anillo de 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", es posible mencionar un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente, un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. El anillo B opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes mencionados anteriormente en la(s) posición (es) sustituible ( s ) . Los ejemplos preferibles de estos sustituyentes incluyen los ejemplos preferibles de los sustituyentes del anillo A y similares. Los ejemplos preferibles del anillo B incluyen un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y mercapto que opcionalmente posee un sustituyente y similares. Más preferentemente el anillo B es un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Entre éstos, se prefiere un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 átomos halógeno. Un anillo de 6 miembros insustituido es más conveniente. En las fórmulas antes mencionadas, el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes . Como el sustituyente del "anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", es posible mencionar, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. El anillo C opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes mencionados anteriormente en la(s) posición (es) sustituible (s) . Los ejemplos preferibles del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro y bromo. Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares) , alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares), alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares) , arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen por ejemplo, alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etcétera y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como ejemplo preferible del "grupo heterocíclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", es posible mencionar, por ejemplo, un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y similares. Específicamente, es posible mencionar, por ejemplo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1-o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo y similares. De manera particularmente preferible, es posible mencionar, un grupo heterociclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor y similares) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo y similares) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi y similares), aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares), amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino y similares), di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del anillo C incluyen un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles del anillo C incluyen un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) , arilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) y un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes B) . Como el sustituyente, es posible mencionar 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente halogenado, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente halogenado y similares. Más preferentemente, el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee un sustituyente seleccionado entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, fenilo opcionalmente halogenado, aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono opcionalmente halogenado y un grupo heterociclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente halogenado . Como el triciclo que comprende el anillo A, el anillo B y el anillo C, es posible mencionar, por ejemplo, un anillo representado por la fórmula en la cual es posible mencionar que el anillo Aa mantiene la definición del anillo A, el anillo Ba mantiene la definición del anillo B, el anillo Ca mantiene la definición para el anillo C y X mantiene la definición anterior y similares. Los ejemplos preferibles del triciclo incluyen un anillo representado por la fórmula en la cual el anillo Ab mantiene la definición para el anillo A, el anillo Cb mantiene la definición para el anillo C y los demás símbolos mantienen las definiciones precedentes y similares . En las fórmulas antes mencionadas, R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o · más sustituyentes o un grupo heterocíclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes . El "átomo de halógeno" para R2 es preferentemente flúor, cloro o bromo. Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R2 incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares) , alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) , alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares) ,. cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etcétera y similares) , arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo heterocíclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R2 incluyen un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y similares. Específicamente, es posible mencionar, por ejemplo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1- o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo y similares. De manera particularmente preferible, es posible mencionar, un grupo heterociclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R2 incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor y similares), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo y similares), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi y similares), aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares) , amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino y similares) , di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino y similares) y similares. R2 es preferentemente por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Los ejemplos más preferibles incluyen (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (iii) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (iv) un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Más preferentemente, por ejemplo, es posible mencionar, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) arilo de 6 a 10 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo heterociclico de 6 miembros que contiene nitrógeno que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino y mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y similares. Más preferentemente R2 incluye un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y similares. Más preferentemente R2 incluye un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y similares. De manera particularmente preferible, R2 es un átomo de hidrógeno. En las fórmulas antes mencionadas, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo" del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R3 incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, etcétera y similares), alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares), alquinilo (por ejemplo, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como etinilo, etcétera y similares) , cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares), arilo (por ejemplo, arilo de 6 a 14 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares) y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen alquilo (por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etcétera y similares) , alquenilo (por ejemplo, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono tal como vinilo, etcétera y similares) y similares. Los grupos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "cicloalquilo" y "arilo" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R3 incluyen 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, arilo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Más preferentemente, se utiliza un alquilo inferior que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. Como el "grupo alquilo inferior", se usan, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, etcétera y similares. El "grupo alquilo inferior" puede tener, por ejemplo, entre 1 y 3 sustituyentes que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como "arilo", se usan, por ejemplo, arilo de 6 a 10 átomos de carbono tal como fenilo, etcétera y similares. El "grupo arilo" puede tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Como el "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes", se utiliza ampliamente por ejemplo, arilamino de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilamino y similares) que opcionalmente posee 1 a 3 grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) , o mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" para R3 incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo mercapto que opcionalmente posee un sustituyente" para R3 incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariltio de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo heterociclico" del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R3 incluyen un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre y similares.
Específicamente, se usan, por ejemplo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 4-imidazolinilo, 2-, 3- o 4-pirazolidinilo, piperidino, 2-, 3- o 4-piperidilo, 1- o 2-piperazinilo, morfolinilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furilo, pirazinilo, 2-pirimidinilo, 3-pirrolilo, 3-piridazinilo, 3-isotiazolilo, 3-isoxazolilo y similares. De manera particularmente preferible, se usan, un grupo heterocíclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo y similares) y similares. Los ejemplos preferibles del sustituyente del "grupo heterocíclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R3 incluyen un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, flúor y similares), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo y similares) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi y similares), aralquiloxi-carbonilo de 7 a 12 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo y similares), amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilamino, etilamino y similares), di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, dimetilamino, dietilamino y similares) y similares. R3 es preferentemente un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, un grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Los ejemplos más preferibles incluyen un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Como ejemplos más preferibles para R3, es posible mencionar, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) aril Cg-Cio-alquilo 1-C6 que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono y alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado y similares. R3 es preferentemente, por ejemplo, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, (iii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, (v) un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, (vi) un grupo mercapto que opcionalmente posee un sustituyente, (vii) un grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o similares. Los ejemplos más preferibles incluyen (i) un átomo de hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono, piridilo y similares, (iii) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (iv) fenilo, (v) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) mercapto, (vii) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (viii) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono y similares . En las fórmulas antes mencionadas, R4a y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes. El "átomo de halógeno" para R4a o Rb es preferentemente flúor, cloro o bromo. Los ejemplos preferibles del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R a o Rb incluyen aquellos que son similares a los del "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R3. Los ejemplos preferibles del "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R4a o Rb incluyen aquellos que son similares a los del "grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para R3. Los ejemplos preferibles del "grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente" para R4a o R4b incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, fenoxi y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los grupos "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sustituyentes (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo mercapto que opcionalmente posee un sustituyente" para Ra o Rb incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, viniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, etiniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo,' feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Los ejemplos más preferibles incluyen mercapto, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metiltio y similares) que opcionalment e posee uno o más sust ituyentes , ariltio de 6 a 14 átomos de carbono (por ejemplo, feniltio y similares) que opcionalmente posee uno o más sust ituyentes y similares. Los grupos "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", "alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono", "cicloalquil t io de 3 a 6 átomos de carbono" y "ariltio de 6 a 14 átomos de carbono" pueden tener, por ejemplo, 1 a 5, preferentemente 1 a 3, sus t i t u yent e s (preferentemente, un átomo de halógeno tal como cloro, flúor, etcétera; alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono tal como metoxi, etoxi, etcétera y similares) que puede tener el "grupo hidrocarburo" antes mencionado y similares. Los ejemplos preferibles del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sust ituyentes" para R4a o R4b incluyen aquellos que son similares a los del "grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sust ituyentes" indicados como ejemplos de los sust ituyentes que el "anillo de 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" para el anillo B puede tener.
Los ejemplos preferibles de R a incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sust ituyente , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Más preferentemente, Ra es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno . Los ejemplos preferibles de R4b incluyen un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Más preferentemente, Rb es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y de manera particularmente preferible un átomo de hidrógeno. En las fórmulas antes mencionadas, X es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre. Como la formula (I) , por ejemplo, es posible mencionar, la siguiente en la cual cada símbolo mantiene la definición anterior. Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto representado por la fórmula en la cual cada símbolo mantiene la definición anterior y similares . Los ejemplos más preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto representado por la fórmula en la cual cada símbolo mantiene la definición anterior y similares . Los ejemplos más preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto representado por la fórmula en la cual cada símbolo mantiene la definición anterior y similares . Los ejemplos particularmente preferibles del compuesto (I) incluyen un compuesto representado por la fórmula en la cual cada símbolo mantiene la definición anterior y similares. Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos y similares, [compuesto A] Un compuesto de la fórmula (?'), en la cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterocíclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R4a y Rb son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; y R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, o una sal del mismo, [compuesto B] Un compuesto de la fórmula {!' ) , en la cual R1 es (i) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (ii) amino que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y(e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (iii) un grupo heterociclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, que opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes B; R2 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (iv) un grupo heterociclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, que opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes B; R3 es, (i) un átomo de hidrógeno, (ii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (iii) amino que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (iv) (1) hidroxi, o (2) (a) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono o (e) ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (v) (1) mercapto, o (2) (a) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono, (d) alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono o (e) ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (vi) un grupo heterociclico de 5 a 14 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxigeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, que opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes B; R4a y R4b son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (iv) amino que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (v) (1) hidroxi, o (2) (a) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, (d) ciclóalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono o (e) ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (vi) (1) mercapto, o (2) (a) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono, (d) alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono o (e) ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R5 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (iv) amino que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, (v) (1) hidroxi, o (2) (a) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquiniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono o (e) ariloxi de 6 a 14 átomos de carbono,-cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (vi) (1) mercapto, o (2) (a) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alqueniltio de 2 a 6 átomos de carbono, (d) alquiniltio de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono o (e) ariltio de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R6 es, (i) un átomo de hidrógeno o (ii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; y X es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre, o una sal del mismo . [compuesto C] Un compuesto de la fórmula (?'), en la cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R2 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (iii) un grupo heterociclico de 6 miembros que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridilo y similares) que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes B; R3 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A, o (iii) amino que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (c) alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y (e) arilo de 6 a 14 átomos de carbono, cada uno de los cuales opcionalmente posee 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R4a y R4b son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A o (iv) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R5 es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; R6 es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A; y X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, o una sal del mismo . [compuesto D] Un compuesto de la fórmula (?'), en la cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) ; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) ; R4a y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A) ; y R6 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo, [compuesto E] Un compuesto de la fórmula (?'), en la cual R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo integrado por un átomo de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente halogenado, aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono, amino, mono-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, carboxi, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbamoilo, mono-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquil-carbamoilo de 1 a 6 átomos de carbono, aril-carbamoilo de 6 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo) , ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono, alquil-carbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo heterociclico (por ejemplo, un grupo heterociclico de 5 o 6 miembros que contiene, además de un átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre; por ejemplo, piridilo y similares) (en adelante abreviado como "grupo de sustituyentes C") ; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre grupo de sustituyentes C; Ra y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre grupo de sustituyentes C; y R6 es un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo. [compuesto F] Un compuesto representado por la fórmula en la cual R a es (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y un átomo de halógeno, (b) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (c) fenilo o (d) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi; R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono y piridilo, (c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (d) fenilo, (e) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f) mercapto, (g) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o (h) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, o una sal del mismo. Los ejemplos preferibles específicos del compuesto (I) incluyen N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il) etil] -acetamida, N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etil] propionamida , N-{2- [2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-iliden] etil } acetamida, N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-iliden) etil ] acetamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] acetamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] propionamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] propionamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] propionamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-il) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , -d] [1, 3] tiazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] acetamida o una sal del mismo y similares. Como sal del compuesto (I), por ejemplo, se utiliza una sal farmacológicamente aceptable y similares. Por ejemplo, es posible mencionar una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido básico o ácido y similares. Los ejemplos preferibles de sales con una base inorgánica incluyen una sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio y similares, una sal de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio, sal de magnesio y similares y una sal de aluminio, sal de amonio y similares. Los ejemplos preferibles de sales con una base orgánica incluyen sales con trimetilamina , trietilamina, piridina, picolina, 2 , 6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N, N' -dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de sales con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de sales con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares, en tanto los ejemplos preferibles de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. Entre éstas, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de las mismas cuando el compuesto (I) posee un grupo funcional básico incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares y sales con ácido orgánico tal como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplos de las mismas cuando el compuesto (I) posee un grupo funcional ácido incluyen sales de metales alcalinos tal como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tal como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de amonio y similares. A continuación se describen los métodos de producción del compuesto (I) de la presente invención. El compuesto (I) de la presente invención puede obtenerse, por ejemplo, a través del método ilustrado en el siguiente esquema de reacción o un método análogo al mismo y similares . Los compuestos (II) - (XXX) en los esquemas de reacción incluyen sales de los mismos. Como sal, por ejemplo, se utiliza una similar a la sal del compuesto (I) y similares. El compuesto obtenido en cada paso puede ser usado directamente como una mezcla de reacción o como un producto crudo para la siguiente reacción. Puede ser aislado de una mezcla de reacción de acuerdo a un método convencional y puede ser fácilmente purificado a través de un medio de separación como recristalización, destilación, cromatografía y similares. A continuación se ilustran esquemas de reacción, donde cada símbolo del compuesto mantiene la definición anterior . (Esquema de Reacción 1) ureacion carbonatación (isomerización) (alquilación) (reducción) (XII) (i) El compuesto (II) puede ser preparado a través de un método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc, Vol. 71, página 3523 (1949), J. Chem. Res. Miniprint, Vol. 11, página 2544 (1995) y similares, o un método análogo a los mismos. El compuesto (VII) puede ser preparado a través de un método conocido per se, por ejemplo, los métodos descritos en J. Chem. Soc, Vol. 123, página 1469 (1923), J. Med. Chem., Vol. 46, página 399 (2003) y similares, o un método análogo a los mismos.
El compuesto (IX' ) puede ser sencillamente obtenido en el mercado, o también producido a través de un método conocido per se, o un método análogo al mismo. Cuando un compuesto en los esquemas está disponible comercialmente, el producto comercialmente disponible puede usarse directamente. El compuesto (III) puede ser preparado sometiendo a una reacción un compuesto (II) con un reactivo de nitración. Como agente de nitración, por ejemplo, es posible mencionar sales de nitratos metálicos tal como nitrato de sodio, nitrato de potasio y similares, nitrato de acetilo, pentaóxido de dinitrógeno, sal de nitronio, ácido nítrico, ácido mixto (mezcla de ácido nítrico y ácido sulfúrico) y mezclas de los mismos. El reactivo de nitración se utiliza en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.8 - 20 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.0 mol, con relación a 1 mol de compuesto (II) . Cuando deben utilizarse ácido nítrico, ácido mixto y similares como reactivos de nitración, también pueden ser empleados en exceso como solventes de reacción. Esta reacción es convenientemente ejecutada usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropílico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares) , sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares), anhídridos ácidos (por ejemplo, anhídrido acético y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido sulfúrico y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 24 horas, preferentemente entre 30 minutos - 12 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 150°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. El grupo hidroxi del compuesto (III) puede ser protegido a través de un grupo de protección en la medida de lo deseado. Como grupo de protección, es posible mencionar un grupo representado por P1 [en donde P1 es i) un átomo de hidrógeno, ii) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, metilo, etilo y similares), aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo y similares) , iii) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, acetilo, propionilo y similares) , benzoilo, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc) y similares) , aliloxicarbonilo (Aloe) , fenoxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , aralquil-carbonilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbonilo y similares) , aralquiloxi-carbonilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Z) y similares) , o iv) alquil-sililo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes (por ejemplo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo y similares) o similares. Como estos sustituyentes, es posible mencionar 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares) , alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo y similares), nitro y similares] y similares. El grupo de protección puede ser introducido mediante un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en iley-Interscience, 1999 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed." (por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) y similares. El compuesto (IV) puede ser preparado sometiendo el compuesto (III) a una reacción de reducción. La reacción de reducción en general es ejecutada de acuerdo a un método convencional usando un agente de reducción. Como agente de reducción, es posible mencionar, por ejemplo, hidruros metálicos tal como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributil-estaño y similares, compuestos complejos de hidruros metálicos como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio y similares, complejos de borano tales como complejo de borano tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo y similares, alquilboranos tales como texilborano, disiamilborano y similares, diborano, metales tales como zinc, aluminio, estaño, hierro y similares, metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio, etcétera) /amoniaco liquido (Reducción de Birch) y similares. La cantidad de agente de reducción a utilizar es adecuadamente determinada de acuerdo al tipo de agente de reducción. Por ejemplo, la cantidad del hidruro metálico, el compuesto de complejo de hidruro metálico, el complejo borano, el alquilborano o el diborano a utilizar oscila aproximadamente entre 0.25 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.5 - 5 mol, por 1 mol de compuesto (III) en tanto la cantidad de metales (incluyendo el metal alcalino a utilizar en la Reducción de Birch) a emplear oscila aproximadamente entre 1.0 - 20 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (III). Esta reacción es convenientemente ejecutada usando un solvente inerte para la reacción. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano , cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares), agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y el solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 100°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. La reacción de reducción del compuesto- (III) se puede llevar a cabo a través de una reacción de hidrogenación . En caso de una reacción de hidrogenación, por ejemplo, se utiliza un catalizador tal como paladio-carbón, óxido de platino (IV), níquel Raney, cobalto Raney, etcétera y similares. La cantidad de catalizador a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 2000% en peso, de preferencia aproximadamente entre 10 - 300% en peso, con relación al compuesto (III). Varias fuentes de hidrógeno también pueden ser usadas en lugar de hidrógeno gaseoso. Como "fuente de hidrógeno" se utilizan ácido fórmico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares. La cantidad de fuente de hidrógeno a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (III). Esta reacción es convenientemente ejecutada usando un solvente inerte para la misma. Por ejemplo, se prefieren solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares), ásteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 24 horas, preferentemente entre 30 minutos - 12 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 150°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del tipo y cantidad de agente de reducción y la actividad y cantidad del catalizador a usar, en general oscila entre 30 minutos -100 horas, preferentemente entre 1 hora - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 120°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Cuando se usa hidrógeno gaseoso, la presión del hidrógeno en general es de 1 - 100 atm (1.01-101.32 bar). El compuesto (Vl-a) en el cual X es un átomo de oxigeno puede ser producido sometiendo a una reacción el compuesto (IV) con un ácido carboxilico, una sal del mismo o un derivado reactivo del mismo, para obtener el compuesto (V) , entonces se somete el compuesto (V) a una reacción de ciclización conocida per se. Como ácido carboxilico, es posible mencionar, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula R3-COOH, en la cual R3 mantiene la definición anterior. Como derivado reactivo del ácido carboxilico es posible mencionar, por ejemplo, haluros de ácidos tal como cloruro ácido, bromuro ácido y similares, amidas ácidas con pirazol, imidazol, benzotriazol y similares, anhídridos ácidos tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico y similares, azidas de ácidos, ésteres activos tal como éster de ácido dietoxifosfórico, éster de ácido difenoxifosfórico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster cianometílico, éster pentaclorofenílico, éster con N-hidroxisuccinimida, éster con N-hidroxiftalimida, éster con 1-hidroxibenzotriazol , éster con 6-cloro-l-hidroxibenzotriazol , éster con l-hidroxi-lH-2-piridona y similares, tioésteres activos tal como tioéster de 2-piridilo, tioéster de 2-benzotiazolilo, etcétera y similares. En lugar de usar el derivado reactivo, el ácido carboxilico o sal del mismo puede ser sometido a una reacción en forma directa con el compuesto (IV) en presencia de un agente de condensación adecuado. Como agente de condensación, es posible mencionar, por ejemplo carbodiimidas ?,?'- disustituidas tal como clorhidrato de ?,.?'-diciclohexilcarbodiimida, l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida (WSC) y similares, azolidas tal como ?,?'-carbonildiimidazol y similares, agentes deshidratantes tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-l , 2-dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, alcoxiacetileno y similares, sales de 2-halógenopiridinio tal como yoduro de 2-clorometilpiridinio, yoduro de 2-fluoro-l-metilpiridinio, etcétera y similares. Cuando estos agentes de condensación son utilizados, se considera que la reacción procede a través de un derivado reactivo de ácido carboxilico. El ácido carboxilico o derivado reactivo del mismo es en general usado en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.0 mol, por 1 mol de compuesto (IV). Esta reacción es convenientemente ejecutada usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), aminas aromáticas (por ejemplo, piridina, lutidina y similares), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares) , sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Cuando se libera una sustancia ácida debido a la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente desacidificante para remover la sustancia del sistema de reacción. Como agentes desacidificantes, es posible usar, por ejemplo, carbonatos tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio y similares, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, etcétera y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a usar, en general oscila entre 10 minutos - 24 horas, preferentemente entre 30 minutos - 4 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 100°C, preferentemente entre 0°C - 70°C. Como la reacción de ciclización del compuesto (V) , por ejemplo, es posible usar un método que use calentamiento, un método que use una sustancia ácida, un método análogo a éstos y similares. Además, el compuesto (Vl-a) puede ser directamente producido a partir del compuesto (IV) a través del paso de acilación mencionado anteriormente. La ciclización por calentamiento es convenientemente ejecutada sin solvente o usando un solvente inerte para la reacción. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción proceda, por ejemplo, se prefieren solventes tal como hidrocarburos de alto punto de ebullición tal como 1, 2, 3, -tetrahidronaftaleno y similares, éteres de alto punto de ebullición tal como éter difenilico, éter dimetilico de dietilenglicol y similares, hidrocarburos aromáticos tal como benceno, tolueno, xileno, etcétera y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 1 hora - 10 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 100°C 300°C, preferentemente entre 100°C - 200°C. Para la reacción de ciclización usando una sustancia ácida, por ejemplo, se utiliza una sustancia ácida tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de tionilo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido p-toluensulfónico, p-toluensulfonato de piridinio y similares. La sustancia ácida es utilizada en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.05 - 100 mol, preferentemente entre aproximadamente 0.1 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (V) . Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 12 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 0°C - 150°C. El compuesto (Vl-a) también puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (IV) con un ortoéster o un ortocarbonato . Como ortoéster, por ejemplo, es posible mencionar ortoformiato de trietilo, ortoacetato de trimetilo y similares. Como ortocarbonato, por ejemplo, es posible mencionar tetrametoxietano y similares. El ortoéster u ortocarbonato es en general usado en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 100 mol, preferentemente entre aproximadamente 1.0 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (IV). La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, a través de un método que use calor, un método que use una sustancia ácida, un método análogo a éstos y similares. La ciclización por calentamiento es convenientemente ejecutada sin solvente o usando un solvente inerte para la reacción. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción proceda, se prefieren solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 1 hora - 24 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 40°C - 150°C. Para la reacción de ciclización usando una sustancia ácida, por ejemplo, se utiliza una sustancia ácida tal como oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, cloruro de tionilo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido p-toluensulfónico, p-toluensulfonato de piridinio y similares. La sustancia ácida es utilizada en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.05 - 100 mol, preferentemente entre aproximadamente 0.1 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (IV). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 12 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 0°C - 150°C. El compuesto (Vl-a) también puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (IV) con tiocarbonilo . Como tiocarbonilo es posible mencionar, por ejemplo, O-etil-ditiocarbonato de potasio, disulfuro de carbono, tiocarbonildiimidazol , tiofósgeno, tiourea y similares. Para estimular la reacción, se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o una base. Como ácido, es posible mencionar, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido itálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares, complejo de trifluoruro de boro éter y similares. Como base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina , N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0] -5-noneno, 1, -diazabiciclo [2.2.2] octano, 1 , 8-diazabiciclo [ 5. .0 ] -7-undeceno y similares, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tercbutóxido de potasio y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, litios orgánicos tal como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, etcétera y similares. El tiocarbonilo es en general usado en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 100 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (IV) . El ácido o la base se utiliza en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.1 - 200 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.1 - 100 mol, por 1 mol de compuesto (IV) . Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) , ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y similares), bases orgánicas aromáticas (por ejemplo, piridina, lutidina y similares), anhídridos ácidos (por ejemplo, anhídrido acético y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido sulfúrico y similares) , agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 170 horas, preferentemente entre 1 hora - 80 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 250°C, preferentemente entre 0°C - 200°C. Para estimular la reacción, es posible irradiar microondas. El compuesto (Vl-a) también puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (IV) con diclorometileniminio o carbamoilo. Como diclorometileniminio, por ejemplo, es posible mencionar cloruro de diclorometilendimetiliminio y similares. Como carbamoilo es posible mencionar, por ejemplo, cloruro de dimetilcarbamoilo y similares. Para estimular la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido o una base. Como ácido, es posible mencionar, por ejemplo ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares, complejo de trifluoruro de boro éter y similares. Como base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina , 1,5-diazabiciclo [4.3.0] -5-noneno, 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] -7-undeceno y similares, alcóxidos metálicos tal como •metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, litios orgánicos tal como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, etcétera y similares. El diclorometileniminio o carbamoilo es en general usado en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 100 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (IV). El ácido o base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.1 - 200 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.1 - 100 mol, por 1 mol de compuesto (IV). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida , N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) , ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), cetonas (por ejemplo, acetona, metil-etil-cetona y similares) , bases orgánicas aromáticas (por ejemplo, piridina, lutidina y similares), anhídridos ácidos (por ejemplo, anhídrido acético y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido sulfúrico y similares), agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 170 horas, preferentemente entre 1 hora - 80 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 250°C, preferentemente 0°C - 200°C. Para estimular la reacción, es posible irradiar microondas. El grupo R3 del compuesto (Vl-a) puede ser introducido por alquilación en presencia de una base usando un agente alquilante si se desea. Como agente alquilante, es posible mencionar, por ejemplo, haluros de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo y similares, ésteres de ácido sulfónico de alcohol y similares. El agente de alquilación se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.8 - 50 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (Vl-a) . Como base es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tal como trietilamina, tripropilamina , tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etcétera y similares. La base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.0 mol, por 1 mol de compuesto (Vl-a) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 30 minutos - 48 horas, preferentemente entre 30 minutos - 6 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 200°C, preferentemente entre -10°C - 150°C. El compuesto (VIII), en el cual L es un átomo de halógeno y como el átomo de halógeno para L es posible mencionar, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares, puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (VII) con un agente halogenante. Como agente halogenante, es posible mencionar, por ejemplo, haluros de fósforo tal como tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, triyoduro de fósforo y similares, succinimidas tal como N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares, halógenos tal como cloro, bromo, yodo, floruro de yodo(I), cloruro de yodo(I) y similares, cloruro de tionilo y mezclas de los mismos. El agente halogenante se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 100 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (VII). Para estimular la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. Como la base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, etcétera y similares. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares) , sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares), anhídridos ácidos (por ejemplo, anhídrido acético y similares) , ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares), ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido sulfúrico y similares) , agua o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 50 horas, preferentemente entre 30 minutos - 12 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 10°C - 100°C.
El grupo amino del compuesto (VIII) puede ser protegido con un grupo de protección si se desea. Como grupo de protección, es posible mencionar, por ejemplo, un grupo representado por P2 o P3 [en el cual P2 y P3 son iguales o diferentes y cada uno es i) un átomo de hidrógeno, ii) formilo o iii) alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, acetilo, propionilo y similares), benzoilo, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc) y similares) , aliloxicarbonilo (Aloe) , fenoxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), aralquil-carbonilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, bencilcarbonilo y similares) , aralquiloxi-carbonilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, benciloxicarbonilo (Z) y similares) , aralquilo de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo y similares), tritilo, ftaloilo o N, N-dimetilaminometileno, cada uno que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y similares. Como sustituyente , es posible mencionar, entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo y similares) , alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo y similares), nitro y similares] y similares. El grupo de protección puede ser introducido a través de un métodos conocido per se, por ejemplo, el método descrito en iley- Interscience, 1999 "Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed." (por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) y similares . El compuesto (VI-b) puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (VIII) con tioamida (IX' ). La reacción en general se lleva a cabo en presencia de una base. Como la base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio', carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tal como trietilamina , tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etcétera y similares. Además, la reacción también puede ser estimulada usando un catalizador metálico. Como catalizador metálico, es posible utilizar un complejo metálico con varios ligandos y, por ejemplo, un compuesto de paladio [por ejemplo: acetato de paladio (II) , tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) , diclorobis ( trietilfosfina) paladio (II) , tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (0) , cloruro de [2, 2' -bis (difenilofosfino) -1 , 1 ' -binaftil ] paladio ( II ) , un complejo de acetato de paladio (II) y 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno y similares], un compuesto de níquel [por ejemplo: tetracis (trifenilfosfina) níquel (0) , cloruro de bis (trietilfosfina) níquel ( II ) , cloruro de bis (trifenilfosfina ) níquel ( II ) y similares], un compuesto de rodio [por ejemplo: cloruro de tris (trifenilfosfina) rodio (III) y similares], un compuesto de cobalto, un compuesto de cobre [por ejemplo: óxido de cobre, cloruro de cobre (II) y similares], un compuesto de platino y similares. Entre éstos se prefieren un compuesto de paladio, un compuesto de níquel y un compuesto de cobre. La cantidad de tioamida (IX' ) a utilizar oscila aproximadamente entre 0.8 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 3.0 mol, por 1 mol de compuesto (VIII) . La cantidad de base a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 20 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (VIII) . La cantidad de catalizador metálico a utilizar oscila aproximadamente entre 0.000001 - 5 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.0001 - 1 mol, por 1 mol de compuesto (VIII). Cuando se utiliza un catalizador metálico inestable al oxígeno en esta reacción, por ejemplo, la reacción se lleva a cabo preferentemente en un caudal de gas inerte de gas argón, gas nitrógeno y similares. Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares) , ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) , sulfolano, hexametilfosforamida, agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. La temperatura de reacción oscila entre -10°C - 250°C, preferentemente entre 0°C - 150°C. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del compuesto (VIII), la tioamida (??'), la base, el catalizador metálico, el tipo de solvente, la temperatura de reacción y similares, en general oscila entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 50 horas. El compuesto (Vl-d) puede ser preparado a través de una reacción de condensación de aldol del compuesto (VI) con un derivado de aldehido o cetona para obtener el compuesto (VI-c) , sometiendo luego el compuesto (VI-c) a una reacción de reducción. La reacción de condensación de aldol se ejecuta a través de una condensación del compuesto (VI) y un derivado de cetona o aldehido representado por la fórmula R7aCOR7b en la cual R7a y R7b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, en presencia de una base para obtener el compuesto (VI-c) como un isómero de configuración simple del isómero E o isómero Z o una mezcla de los isómeros E y Z. La cantidad del derivado de aldehido o cetona a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 50 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (VI) . Como la base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina y similares, aminas terciarias tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, etcétera y similares. La cantidad de la base a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.5 mol, por 1 mol de compuesto (VI) . Además, es posible utilizar como base alúmina procesada básicamente (por ejemplo, ICN Alumina B fabricada por ICN, Akt.l y similares) y similares. La cantidad de alúmina a utilizar oscila aproximadamente entre 1 g - 500 g, de preferencia aproximadamente entre 5 g - 100 g, por 1 gramo de compuesto (VI). Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 30 minutos - 48 horas, preferentemente entre 30 minutos - 5 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -78°C - 200°C, preferentemente entre -10°C - 150°C. Además, el compuesto también puede ser preparado por deshidratación de un compuesto intermedio tipo aldol obtenido en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio y similares, en presencia de un catalizador ácido tal como ácido p-toluensulfónico y similares a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y el calentamiento. La reacción de reducción en general se puede llevar a cabo de acuerdo a un método convencional usando un agente de reducción. Como agente de reducción, es posible mencionar, por ejemplo, hidruros metálicos tal como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributilestaño y similares, compuestos de complejos de hidruros metálicos tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio y similares, complejos de borano tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo y similares, alquilboranos tal como texilborano, disiamilborano y similares, diborano, metales tal como zinc, aluminio, estaño, hierro y similares, metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio, etcétera) /amoniaco liquido (Reducción de Birch) y similares. La cantidad de agente de reducción a utilizar se determina adecuadamente de acuerdo al tipo de agente de reducción. Por ejemplo, la cantidad del hidruro metálico, el compuesto de complejo de hidruro metálico, el complejo de borano, el alquilborano o el diborano a utilizar oscila aproximadamente entre 0.25 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.5 - 5 mol, por 1 mol de compuesto (VI-c) . La cantidad de metales (incluyendo el metal alcalino a utilizar en la Reducción de Birch) a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 20 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (VI-c) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) , agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 100°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Además, el compuesto (VI-c) también puede ser reducido a través de una reacción de hidrogenación . En el caso de la reacción de hidrogenación, por ejemplo, se utiliza un catalizador como paladio-carbón, óxido de platino (IV), níquel Raney, cobalto Raney, etcétera y similares. La cantidad de catalizador a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 2000% en peso, de preferencia aproximadamente entre 10 - 300% en peso, con relación al compuesto (VI-c) . Varias fuentes de hidrógeno pueden ser utilizadas en lugar de hidrógeno gaseoso. Como "fuente de hidrógeno" se utilizan ácido fórmico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares. La cantidad de fuente de hidrógeno a utilizar oscila aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (VI-c) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Por ejemplo, se prefieren solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. El tiempo de reacción oscila en general entre 10 minutos - 50 horas, preferentemente entre 30 minutos - 24 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 150°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo de la clase y cantidad de agente de reducción y la actividad y cantidad del catalizador a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 100 horas, preferentemente entre 1 hora - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 120°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Cuando se usa hidrógeno gaseoso, la presión de hidrógeno en general oscila entre 1 - 100 atm (1.01-101.32 bar). Un derivado de aldehido o cetona representado por la fórmula R7aCOR7b puede ser sencillamente obtenido en el mercado, o también producido a través de un método conocido per se, o un método análogo al mismo. El compuesto (??-a) en el cual m es 1 puede ser preparado sometiendo a una reacción de carbanión, que se produce tratando nitrilo con una base, con un compuesto (VI) para obtener el compuesto (IX), luego de lo cual se somete el compuesto (IX) a una reacción de deshidratación . El compuesto (??-a) puede ser obtenido como un isómero simple o una mezcla de isómeros. Como nitrilo, es posible mencionar, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula R5-CH2CN. El nitrilo se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 -10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 1.5 mol, por 1 mol de compuesto (VI) . Como la base, es posible mencionar, por ejemplo, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etcétera y similares. Una base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 -10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 1.5 mol, por 1 mol de compuesto (VI). Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción- varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 48 horas, preferentemente entre 30 minutos - 5 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -78°C - 100°C, preferentemente entre -78°C - 50°C. Como el catalizador a utilizar en la reacción de deshidratación, es posible mencionar, por ejemplo, catalizadores ácidos tal como ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares) , complejo de trifluoruro de boro éter y similares, catalizadores básicos tal como bases inorgánicas (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares), sales básicas (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares) y similares, además es posible utilizar, por ejemplo, agentes de deshidratación tal como pentaóxido de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, trifenilfosfina, fosgeno, N, N' -diciclohexilcarbodiimida, alúmina, dióxido de sodio, cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido trifluoroacético y similares. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 24 horas, preferentemente entre 30 minutos - 5 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 0°C - 150°C. El derivado de nitrilo representado por la fórmula R5-CH2CN puede ser un producto comercializado en el mercado, o también producido a través de un método conocido per se, o un método análogo al mismo. El compuesto (??-a) en el cual m es 1 también puede ser preparado sometiendo a una reacción de carbanión de fosfonato, preparado mediante el tratamiento de diéster de ácido alquilfosfónico con una base, con el compuesto (VI) . El compuesto (??-a) puede ser obtenido como un isómero simple o como una mezcla de isómeros. Como diéster de ácido alquilfosfónico, por ejemplo, se utilizan cianometilfosfonato de dietilo, ( 1-cianoetil ) fosfonato de dietilo y similares. El diéster de ácido alquilfosfónico se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.0 mol, por 1 mol de compuesto (VI) . Como base, pueden mencionarse, por ejemplo, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etcétera y similares. La base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 1.5 mol, por 1 mol de compuesto (VI) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 50 horas, preferentemente entre 1 hora - 10 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -78°C - 200°C, preferentemente entre 0°C - 150°C. El compuesto (X) puede ser producido tratando el compuesto (VI) con cianuro de trimetilsililo en presencia de un ácido de Lewis y eliminando el grupo trimetilsililoxi resultante con un ácido. Como ácido de Lewis, por ejemplo, es posible mencionar yoduro de zinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro, cloruro de hierro anhidro, complejo de trifluoruro de boro éter y similares. El ácido de Lewis se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.01 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.01 -1.0 mol, por 1 mol de compuesto (VI). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida , triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 12 horas, preferentemente entre 30 minutos - 3 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -10°C - 200°C, preferentemente entre -10°C - 100°C. Como el ácido a utilizar para la eliminación del grupo trimetilsililoxi, es posible mencionar, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares, complejo de trifluoruro de boro éter y similares. El ácido se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1 - 100 mol, de preferencia aproximadamente entre 1 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (VI). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 12 horas, preferentemente entre 30 minutos - 5 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 20°C - 150°C. El compuesto (??-b) en el cual m es 2 puede ser preparado sometiendo el compuesto (??-a) a una reacción de alargamiento de la cadena de carbono conocida o una reacción análoga a la misma. Por ejemplo, se convierte un grupo ciano a un grupo carboxi por hidrólisis bajo condiciones alcalinas o ácidas, o el grupo carboxi es llevado a una forma áster, el compuesto obtenido es sometido a una reacción de reducción para obtener un compuesto de alcohol, luego el compuesto de alcohol es sometido a una reacción de halogenación, cianación y similares. El compuesto (XII) puede ser preparado como un isómero simple o una mezcla de isómeros sometiendo el compuesto (X) , compuesto (??-a) o el compuesto (??-b) a una reacción de reducción. Como agente reductor, es posible mencionar, por ejemplo, hidruros metálicos tal como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio y similares, compuestos de complejos de hidruros metálicos tal como hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio y similares y, como catalizador de hidrogenación, es posible mencionar, por ejemplo, un catalizador tal como níquel Raney, cobalto Raney, etcétera y similares. Cuando el agente de reducción es un hidruro metálico, se utilizan, por ejemplo, aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 3.0 mol, por 1 mol de compuesto (X) , compuesto (??-a) o compuesto (Xl-b) . Cuando el agente de reducción es un compuesto de complejos de hidruros metálicos, se utilizan aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 3.0 mol, por 1 mol de compuesto (X) , compuesto (??-a) o compuesto (Xl-b) . Para la hidrogenación, un catalizador tal como níquel Raney, cobalto Raney y similares se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 10 - 5000% en peso, de preferencia aproximadamente entre 100 - 2000% en peso, con relación al compuesto (X) , compuesto (??-a) o compuesto (Xl-b) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) , agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Cuando se utiliza un catalizador níquel Raney o cobalto Raney, es posible incorporar aminas tal como amoníaco y similares para suprimir la reacción secundaria. Mientras que el tiempo de la reacción varía dependiendo de la actividad y cantidad de catalizador a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 200 horas, preferentemente entre 1 hora - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 120°C, preferentemente entre 20°C - 80°C. Cuando se utiliza un catalizador tal como níquel Raney, cobalto Raney y similares, la presión de hidrógeno en general oscila entre 1 - 100 atm (1.01-101.32 bar) . El compuesto (I) puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (XII) con un ácido carboxílico, sal del mismo o derivado reactivo del mismo, o un isocianato.
Como ácido carboxílico, es posible mencionar, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula R1-COOH. Como derivado reactivo del ácido carboxílico, es posible mencionar, por ejemplo, haluros de ácidos tal como cloruro ácido, bromuro ácido y similares, amidas ácidas con pirazol, imidazol, benzotriazol y similares, anhídridos ácidos tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico y similares, azidas de ácidos, ésteres activos tal como éster de ácido dietoxifosfórico, éster de ácido difenoxifosfórico, éster de p-nitrofenilo, éster de 2 , 4-dinitrofenilo, éster de cianometilo, éster de pentaclorofenilo, éster con N-hidroxisuccinimida, éster con N-hidroxiftalimida, éster con 1-hidroxibenzotriazol , éster con 6-cloro-l-hidroxibenzotriazol , éster con l-hidroxi-lH-2-piridona y similares, tioésteres activos tal como tioéste de 2-piridilo, tioéster de 2-benzotiazolilo, etcétera y similares. En lugar de usar el derivado reactivo, el ácido carboxílico o sal del mismo puede someterse directamente a una reacción con el compuesto (XII) en presencia de un agente de condensación adecuado. Como agente de condensación, es posible mencionar, por ejemplo, carbodiimidas N, N' -disustituidas tal como ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) -carbodiimida (WSC) y similares, azolidas tal como N, N' -carbonildiimidazol y similares, agentes de deshidratación tal como N-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2- dihidroquinolina, oxicloruro de fósforo, alcoxiacetileno y similares, sales de 2-halógenopiridinio tal como yoduro de 2-clorometilpiridinio, yoduro de 2-fluoro-l-metilpiridinio, etcétera y similares. Cuando se utiliza el agente de condensación, se considera que la reacción proceda a través de un derivado reactivo de ácido carboxilico. Como isocianato, es posible mencionar, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula R1-NCO. El ácido carboxilico, sal del mismo o derivado reactivo del mismo, o el isocianato se utilizan en una cantidad que en general oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.0 mol, por 1 mol de compuesto (XII). Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) , bases orgánicas aromáticas (por ejemplo, piridina, lutidina y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Cuando se libera una sustancia ácida debido a la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente desacidificante para remover la sustancia del sistema de reacción. Como agentes desacidificantes, es posible usar, por ejemplo, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina , piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] -5-noneno, 1 , -diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-diazabiciclo [5. .0] -7-undeceno, etcétera y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 24 horas, preferentemente entre 30 minutos - 4 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 100°C, preferentemente 0°C - 70°C. El compuesto (I) puede ser preparado sometiendo el compuesto (XII) a una reacción de carbonatación . La reacción de carbonatación se puede llevar a cabo a través de un método conocido, por ejemplo, el método descrito en "Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)", Vol. 14, 15, páginas 230-239 (editado por the Chemical Society of Japan) y similares, o un método análogo al mismo. Un ácido carboxilico representado por la fórmula R1-COOH, sal del mismo o derivado reactivo del mismo, o un isocianato representado por la fórmula R1-NCO puede ser un producto disponible en el mercado, o también producido a través de un método conocido per se, o un método análogo al mismo. Un isómero simple del compuesto (I) o una mezcla de isómeros del compuesto (I) pueden ser convertidos en un isómero simple o mezcla de isómeros bajo una relación diferente por tratamiento con calor, ácido o con una base. Como ácido, es posible mencionar, por ejemplo, ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares, ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido itálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-canforsulfónico y similares,, complejo de trifluoruro de boro éter y similares. Como base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N, -dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] -5-noneno, 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-diazabiciclo [5. .0] -7-undeceno y similares, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y similares, litios orgánicos tal como metil-litio, n-butil-litio, sec-butil-litio, terc-butil-litio, etcétera y similares. El ácido o la base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.01 - 100 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.01 y 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (I). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares) , hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 24 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -10°C - 200°C, preferentemente entre -10°C - 150°C. Cuando ha de prepararse un compuesto (I) en el cual la porción de enlace doble es reducida, el compuesto puede ser preparado sometiendo la porción de enlace doble del compuesto (I) a una reacción de reducción. La reacción de reducción en general se lleva a cabo usando un agente reductor de acuerdo a un método convencional. Como agente reductor, es posible mencionar, por ejemplo, hidruros metálicos tal como hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de tributil-estaño y similares, compuestos de complejos de hidruros metálicos tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio y similares, complejos de borano tales como complejo de borano-tetrahidrofurano, complejo de borano-sulfuro de dimetilo y similares, alquilboranos como texilborano, disiamilborano y similares, diborano, metales tal como zinc, aluminio, estaño, hierro y similares, metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio, etcétera ) /amoniaco liquido (Reducción de Birch) y similares. La cantidad de agente de reducción a utilizar es adecuadamente determinada de acuerdo al tipo de agente de reducción. Por ejemplo, el hidruro metálico, el compuesto de complejo de hidruro metálico, el complejo de borano, el alquilborano o el diborano se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.25 -10 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.5 - 5 mol, por 1 mol de compuesto (I) . Los metales (incluyendo el metal alcalino a utilizar en la Reducción de Birch) son utilizados en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 20 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (I) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) , agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 100 horas, preferentemente entre 30 minutos - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 20°C - 100°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Además, la porción de enlace doble puede ser reducida sometiendo el compuesto (I) a una reacción de hidrogenación . Para la reacción de hidrogenación, se utiliza, por ejemplo, un catalizador como paladio-carbón, óxido de platino (IV), níquel Raney, cobalto Raney, etcétera y similares. El catalizador se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 2000% en peso, de preferencia aproximadamente entre 10 - 300% en peso, con relación al compuesto (I). Varias fuentes de hidrógeno pueden también usarse en lugar de hidrógeno gaseoso. Como fuente de hidrógeno se utilizan, por ejemplo, ácido fórmico, formiato de amonio, formiato de trietilamonio, fosfinato de sodio, hidrazina y similares. La fuente de hidrógeno se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (I). Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N, -dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del tipo y cantidad de agente de reducción y la actividad y cantidad del catalizador a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 100 horas, preferentemente entre 1 hora - 50 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C - 120°C, preferentemente entre 0°C - 80°C. Cuando se utiliza un catalizador de hidrogenación, la presión de hidrógeno en general oscila entre 1 - 100 atm (1.01-101.32 bar) . Entre los compuestos (I), un compuesto en el cual R6 es un "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" puede ser preparado sometiendo un compuesto (I) en el cual R6 es un átomo de hidrógeno a una reacción de alquilación. La reacción de alquilación incluye someter a una reacción un compuesto (I) en el cual R6 es un átomo de hidrógeno con un agente de alquilación correspondiente (por ejemplo, haluro de alquilo, éster de ácido sulfónico de alcohol y similares) en presencia de una base. El agente de alquilación se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.8 - 50 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 -10 mol, por 1 mol de compuesto (I) . Como la base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio y similares, bases orgánicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina , 1 , 5-diazabiciclo [ 4.3.0 ] -5-noneno, 1, -diazabiciclo [2.2.2] octano, 1,8-diazabiciclo [ 5. .0 ] -7-undeceno y similares, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y similares, hidruros metálicos alcalinos tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares, amidas metálicas tal como amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, etcétera y similares. La base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 2.0 mol, por 1 mol de compuesto (I) . Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tal como éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares), amidas (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares) , sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 30 minutos - 48 horas, preferentemente entre 30 minutos - 6 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre -20°C -200°C, preferentemente -10°C - 150°C. (Esquema de Reacción 2) (XIII) (XIV) condensación (reducción) hidratación introducción (isomerización) des (reducción) de nitrilo (isomerización) extensión de cadena de carbono (reducción) (isomerización) ureación carbonatación (isomerización) (alquilación) (reducción) (XVII) (XVIII) (Esquema de Reacción 3) El compuesto (XVI-a) en el cual m es 1 puede ser preparado sometiendo a una reacción de carbanión, que se obtiene tratando nitrilo con una base, con el compuesto (XIII) para obtener el compuesto (XIV) y luego sometiendo el compuesto (XIV) a una reacción de deshidratación. El compuesto (XIII) colectivamente muestra el compuesto (III) [R8:-N02, R9:-0-P1], compuesto (IV) [R8:-NH2, R^-O-P1], compuesto (V) [R8 : -NH-C (O) -R3, R9:-OH] y el compuesto (VIII) [R8:-NP2P3, R9:-L], en los cuales cada símbolo mantiene la definición anterior. El compuesto (XVI-a) se obtiene como un isómero simple o una mezcla de isómeros. La reacción de alquilación y deshidratación se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (??-a) a partir del compuesto (VI). El compuesto (XVI-a) también puede ser preparado sometiendo el carbanion de fosfonato, producido a través del tratamiento de diéster de ácido alquilfosfónico con una base y el compuesto (XIII) a una reacción de condensación. La reacción de condensación se puede llevar a cabo a través del método similar al método de preparación del compuesto (??-a) a partir del compuesto (VI) . El compuesto (XVI-b) en el cual m es 2 puede ser preparado sometiendo el compuesto (XVI-a) a una reacción de alargamiento de cadena de carbono conocida o una reacción análoga a ésta. La reacción se puede llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (Xl-b) a partir del compuesto (Xl-a) . El compuesto (XV) puede ser preparado tratando el compuesto (XIII) con cianuro de trimetilsililo en presencia de un ácido de Lewis y eliminando el grupo trimetilsililoxi resultante con un ácido. La reacción se puede llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (X) a partir del compuesto (VI) . El compuesto (XVII) puede ser preparado como un isómero simple o mezcla de isómeros sometiendo el compuesto (XV) , compuesto (XVI-a) o el compuesto (XVI-b) a una reacción de reducción. La reacción de reducción se puede llevar a cabo mediante un método similar al método de preparación del compuesto (XII) a partir del compuesto (X) , el compuesto (Xl-a) o el compuesto (Xl-b) . El compuesto (XVIII) puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (XVII) con un ácido carboxilico, sal del mismo o un derivado reactivo del mismo o un isocianato o un agente de carbonatación . Las reacciones de acilación, ureación y carbonatación se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (I) a partir del compuesto (XII) . Los compuestos (Xl-a) , (??-b) , (XII), (XVI-a) , (XVI-b) , (XVII) y (XVIII) pueden ser convertidos en un isómero simple diferente, o una mezcla de isómeros bajo una relación distinta a través de un método similar al método para el compuesto de isomerización (I) . El compuesto (Xl-a) , (??-b) , (XII), (XVI-a), (XVI-b) , (XVII) o (XVIII), en el cual se reduce la porción de enlace doble, puede ser preparado a través de un método similar al método para someter la porción de enlace doble del compuesto (I) a una reacción de reducción. El compuesto (XVIII) en el cual R6 es un "grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes" puede ser preparado sometiendo el compuesto (XVIII) en el cual R6 es un átomo de hidrógeno a una reacción de alquilación. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (I) en el cual R6 es un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes a partir del compuesto (I) en el cual R6 es un átomo de hidrógeno. El compuesto (VI) puede ser preparado sometiendo el compuesto (XIII) a una serie de pasos de reacción que incluyen una reacción de ciclización. Como la serie de pasos de reacción que incluyen una reacción de ciclización, es posible mencionar, por ejemplo, un método de preparación del compuesto (Vl-a) a partir del compuesto (IV), un método de preparación del compuesto (Vl-b) a partir del compuesto (VIII) y similares, en tanto la reacción se puede llevar a cabo mediante un método similar al método de preparación de los mismos. El compuesto (XI) puede ser preparado sometiendo el compuesto (XVI) a una serie de pasos de reacción que incluyen una reacción de ciclización. Estas reacciones se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VI) a partir del compuesto (XIII).
El compuesto (X) puede ser preparado sometiendo el compuesto (XV) a una serie de pasos de reacción que incluyen una reacción de ciclización. Estas reacciones se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VI) a partir del compuesto (XIII) . El compuesto (XII) puede ser preparado sometiendo el compuesto (XVII) a una serie de pasos de reacción que incluyen una reacción de ciclización. Estas reacciones se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VI) a partir del compuesto (XIII) . El compuesto (I) puede ser preparado sometiendo el compuesto (XVIII) a una serie de pasos de reacción que incluyen una reacción de ciclización. Estas reacciones se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VI) a partir del compuesto (XIII) . (Esquema de Reacción 4) El compuesto (I-d) puede ser preparado sometiendo a una reacción el compuesto (I) con a agente halogenante para obtener el compuesto (I-a) y luego sometiendo el compuesto (I-a) a una reacción de condensación. Como agente halogenante, es posible mencionar, por ejemplo, haluro de fósforo tal como tricloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, triyoduro de fósforo y similares, succinimidas tal como N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y similares, halógenos tal como cloro, bromo, yodo, fluoruro de yodo(I), cloruro de yodo(I) y similares, cloruro de tionilo y mezclas de los mismos y similares. El agente halogenante se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 100 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 10 mol, por 1 mol de compuesto (I). Para estimular la reacción, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base. Como base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, etcétera y similares. Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en ausencia de solvente o usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butílico y similares), éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano y similares), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares) , hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-dicloroetano y similares) , nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), sulfóxidos (por ejemplo, sulfóxido de dimetilo y similares) , anhídridos ácidos (por ejemplo, anhídrido acético y similares), ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y similares) , ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido sulfúrico y similares), agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varía dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 10 minutos - 50 horas, preferentemente entre 30 minutos - 12 horas. La temperatura de reacción en general oscila entre 0°C - 200°C, preferentemente entre 10°C - 100°C. La reacción de condensación se puede llevar a cabo sometiendo a una reacción el compuesto (I-a) con un ácido borónico orgánico o un éster de ácido borónico orgánico en presencia de un catalizador metálico. Como el ácido borónico orgánico o éster de ácido borónico orgánico, es posible mencionar, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula R7c-M en la cual R7c es un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes y M es una porción de átomo de boro del ácido borónico orgánico o éster de ácido borónico orgánico. Como M, se prefieren, por ejemplo, un grupo dihidroxiboranilo, un grupo 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-ilo y similares. Como el catalizador metálico, se prefieren compuestos de paladio [por ejemplo: acetato de paladio (II), tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) , diclorobis (trietilfosfina) -paladio (II), tris (dibencilidenacetona) dipaladio ( 0 ) , cloruro de [2,2' -bis (difenilofosfino) -1,1' -binaftil] paladio (II) , un complejo de acetato de paladio (II) y 1/1'-bis (difenilfosfino) ferroceno y similares]. La reacción se lleva a cabo en general en presencia de una base. Como la base, es posible mencionar, por ejemplo, bases inorgánicas tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio y similares, sales básicas tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato ácido de sodio, etcétera y similares. El ácido borónico orgánico o éster de ácido borónico orgánico se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.1 - 10 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.8 - 2.0 mol, por 1 mol de compuesto (I-a) . El catalizador metálico se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 0.000001 y 5.0 mol, de preferencia aproximadamente entre 0.0001 - 1.0 mol, por 1 mol de compuesto (I-a). La base se usa en una cantidad que oscila aproximadamente entre 1.0 - 20 mol, de preferencia aproximadamente entre 1.0 - 5.0 mol, por 1 mol de compuesto (I-a) . Cuando se utiliza un catalizador metálico inestable para oxigenar estas reacciones, por ejemplo, la reacción se lleva a cabo preferentemente en un caudal de gas inerte de gas argón, gas nitrógeno' y similares. Esta reacción se ejecuta convenientemente usando un solvente inerte para la misma. Mientras que el solvente no está particularmente limitado en la medida en que la reacción avance, se prefieren por ejemplo, solventes tales como alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol terc-butilico y similares) , éteres (por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropilico, éter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1 , 2-dimetoxietano y similares) , hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno y similares), hidrocarburos saturados (por ejemplo, ciclohexano, hexano y similares) , amidas (por ejemplo, N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica y similares), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1, 2-dicloroetano y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo y similares), ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo y similares) , agua y similares, o un solvente mixto de los mismos y similares. Mientras que el tiempo de reacción varia dependiendo del reactivo y solvente a utilizar, en general oscila entre 1 minuto - 200 horas, preferentemente entre 5 minutos - 100 horas. La temperatura de reacción oscila entre -10°C - 250°C, preferentemente entre 0°C - 150°C. El ácido borónico orgánico o éster de ácido borónico orgánico representado por la fórmula R7c-M puede ser obtenido en el mercado, o también puede ser preparado a través de un método conocido per se, o un método análogo al mismo . El compuesto (I-d) también puede ser preparado sometiendo el compuesto (I-a) a una reacción de intercambio de sustituyentes deseada conocida per se. La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a través del método descrito en "Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course) ", Vols. 14 y 15, (editado por the -Chemical Society of Japan) y similares, o un método análogo al mismo. Los compuestos (I-e) y (I-f) pueden ser preparados a través de un método similar al método de preparación del compuesto (I-d) a partir del compuesto (I) .
Entre los compuestos (I), un compuesto representado por la fórmula (?') o sal del mismo [en adelante en algunos casos denominado compuesto (I')] puede ser obtenido a través de un método ilustrado en los siguientes esquemas de reacción, o un método análogo al mismo y similares. (Esquema de Reacción 5) (XXVIII) (G) El compuesto (XIX) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (II) . El compuesto (XXIII) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VII) . El compuesto (XX) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (III) ; el compuesto (XXI) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (IV) ; el compuesto (XXII) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (V) ; el compuesto (XXV-a) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (Vl-a) ; el compuesto (XXIV) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VIII); el compuesto (XXV-b) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (Vl-b) ; el compuesto (XXVI) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (VI-c) ; el compuesto (XXVII) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (Vl-d) ; el compuesto (XXVIII) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (IX); el compuesto (XXIX) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (Xl-a) ; el compuesto (XXX) puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (XII); y el compuesto (?') puede ser preparado a través de un método similar al método de preparación del compuesto (I) a partir del compuesto (XII). (Esquema de Reacción 6) C'-a) (G) Entre los compuestos (I' ) , un compuesto en el cual R6 es alquilo puede ser preparado sometiendo un compuesto (I'-a) en el cual R6 es un átomo de hidrógeno a una reacción de alquilacion. La reacción de alquilacion se puede llevar a cabo del mismo modo que la reacción de alquilacion del compuesto (I) en el cual R6 es un átomo de hidróg (Esquema de Reacción 7) (l'-f) (G-9) (I') El grupo R2 del compuesto (I' ) puede ser introducido sometiendo a una reacción el compuesto (I'-b) en el cual R2 es un átomo de hidrógeno con un agente halogenante para obtener el compuesto (I'-c) y luego sometiendo el compuesto (I'-c) a una reacción de intercambio de sustituyentes deseada conocida per se. El grupo R4a del compuesto (?') puede ser introducido sometiendo a una reacción el compuesto (I'-d) en el cual R4a es un átomo de hidrógeno con un agente halogenante para obtener el compuesto (I'-e) y luego sometiendo el compuesto (I'-e) a una reacción de intercambio de sustituyentes deseada conocida per se. El grupo Rb del compuesto (?') puede ser introducido sometiendo a una reacción el compuesto (I'-f) en el cual Rb es un átomo de hidrógeno con un agente halogenante para obtener el compuesto (I'-g) y luego sometiendo el compuesto (I'-g) a una reacción de intercambio de sustituyentes deseada conocida per se. La reacción de halogenación e intercambio de sustituyentes se pueden llevar a cabo a través de un método similar al método de preparación de, por ejemplo, el compuesto (I-d) a partir del compuesto (I). Un compuesto representado por la fórmula en la cual cada símbolo mantiene la definición anterior, o una sal del mismo, que se obtiene en los pasos de reacción para la preparación del compuesto (I) antes mencionado, es un compuesto nuevo y puede ser utilizado como material iniciador del compuesto de la presente invención. Entre éstos, los compuestos preferidos incluyen 2- (6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etanamina, 2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- iliden) etanamina, 2- [2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden] etanamina, 2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-iliden) etanamina, 2- ( 2-meti1-7 , 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [1,3] oxazol-8-il) etanamina o una forma ópticamente activa de los mismos, o una sal de los mismos y similares. En las reacciones respectivas antes mencionadas, cuando el compuesto de material de inicio posee un grupo amino, carboxi, hidroxi o heterociclico, tales grupos pueden ser protegidos por un grupo de protección en general usado en la química de los péptidos y similares. En este caso, el compuesto buscado puede ser obtenido eliminando el grupo de protección cuando resulte necesario luego de la reacción. La introducción y remoción de estos grupos de protección se pueden ejecutar a través de un método conocido per se, por ejemplo, el método descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) y similares. Los isómeros de configuración de los compuestos antes mencionados (II) - (XXX) pueden ser aislados y purificados, por ejemplo, a través de un medio de separación convencional tal como extracción, recristalización, destilación, cromatografía y similares, al producirse la isomerización, por medio de lo cual se obtiene un compuesto puro. Además, la isomerización del enlace doble puede ser estimulada .por calentamiento, un catalizador ácido, complejo de metales de transición, catalizador metálico, catalizador de especies radicales, fotoirradiación o un catalizador básico fuerte y similares de acuerdo al método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course) , vol. 14, páginas 251-253 (editado por Chemical Society of Japan) , Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4a Ed., vol. 19, páginas 273-274 (editado por the Chemical Society of Japan) y similares o un método análogo al mismo, a través de lo cual es posible obtener un isómero correspondiente puro. Mientras que el compuesto (I) posee un estereoisómero de acuerdo al tipo de sustituyente , no sólo el isómero en si mismo sino además una mezcla de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención. En los pasos de reacción mencionados anteriormente, cuando se desee, el compuesto (I) puede ser preparado mediante los procedimientos conocidos de hidrólisis, desprotección, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de hidrogenación, reacción de oxidación, reacción de reducción, reacción de alargamiento de la cadena de carbono o reacción de intercambio de sustituyentes , conducidos en forma individual o combinando dos o más de los mismos. Estas reacciones se pueden llevar a cabo, por ejemplo, de acuerdo al método descrito en Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course) , vols. 14 y 15 (editado por the Chemical Society of Japan) y similares. El compuesto (I) puede ser aislado y purificado a través de medios conocidos, por ejemplo, transferencia de fase, concentración, extracción en solvente, destilación fraccional, conversión de liquido, cristalización, recristalización, cromatografía y similares. Si el compuesto (I) es obtenido como un compuesto libre, puede ser convertido en una sal deseada a través de un método conocido per se o una modificación del mismo; contrariamente, si el compuesto (I) es obtenido como una sal, puede ser convertido en una forma libre u otra sal deseada a través de un método conocido per se o una modificación del mismo. El compuesto (I) puede ser utilizado como un profármaco. Un profármaco del compuesto (I) hace referencia a un compuesto que se convierte en el compuesto (I) a través de una reacción por acción de una enzima, un ácido gástrico, etcétera bajo la condición fisiológica en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) con oxidación, reducción, hidrólisis, etcétera por acción de una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por hidrólisis, etcétera por la acción de un ácido gástrico, etcétera.
Un profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto obtenido al someter un grupo amino en el compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-ilo) metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación, pivaloiloximetilación y terc-butilación, etcétera) ; un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etcétera) ; un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a una esterificación o amidación. (por ejemplo, a compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxi en el compuesto (I) a una esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de ( 5-metil-2-oxo-l , 3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo y amidación de metilo, etcétera) y similares. Cualquiera de estos compuestos puede ser preparado a partir del compuesto (I) a través de un método conocido per se. Un profármaco para el compuesto (I) también puede ser aquél que se convierte en el compuesto (I) bajo una condición fisiológica, tal como aquellos descritos en IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals ) , Vol.7, Design of Molecules, páginas 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN. Cuando el compuesto (I) posee isómeros tal como un isómero óptico, estereoisómero, isómero posicional, isómero rotacional y similares, todos ellos y sus mezclas caen dentro del alcance del compuesto (I). Por ejemplo, cuando el compuesto (I) posee un isómero óptico, el isómero óptico separado de un racemato también cae dentro del alcance del compuesto (I). Estos isómeros pueden ser obtenidos como productos independientes mediante síntesis o separación (por ejemplo, concentración, extracción en solvente, cromatografía en columna, recristalización y similares), métodos de resolución óptica (por ejemplo, recristalización fraccional, método de columna quiral, método de diastereómero y similares) y similares conocidos per se. El compuesto (I) puede ser un cristal, tanto el cristal solo como las mezclas de cristales caen dentro del alcance del compuesto (I) de la presente invención. Los cristales pueden ser preparados por cristalización de acuerdo a métodos de cristalización conocidos per se. El compuesto (I) puede ser un solvato (por ejemplo, hidrato, etcétera) o un no solvato (por ejemplo, no-hidrato, etcétera) , ambos caen dentro del alcance del compuesto (I) . Un compuesto marcado como un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I y similares) también cae dentro del alcance del compuesto (I) . El compuesto (I) exhibe una alta afinidad por los receptores de melatonina (receptor ???, receptor MT2) . Dado que el compuesto (I) actúa como un agonista de melatonina, ejerce actividades fisiológicas tal como la afinidad por los receptores de melatonina y similares, demuestra una escasa toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción con fármacos, carcinogenicidad y similares) y es excelente en cuanto a la estabilidad y cinética in vivo (absorción, distribución, metabolismo, excreción y similares) y resulta de utilidad como un producto farmacéutico. El compuesto (I) actúa como un agonista de la melatonina en mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano y similares), es de utilidad como una composición con afinidad por los receptores de melatonia, particularmente, un agonista de los receptores de melatonina y es posible emplearlo como un fármaco profiláctico o terapéutico para una enfermedad posiblemente influenciada por la melatonina . Como la "enfermedad posiblemente influenciada por la melatonina" es posible mencionar, por ejemplo, trastornos del sueño [por ejemplo, trastornos del sueño intrínsecos (por ejemplo, insomnio psicofisiológico y similares), trastornos del sueño extrínsecas, enfermedades del ritmo circadiano (por ejemplo, síndrome de cambio de zona horaria (jet lag) , trastornos del sueño por cambio de turno de trabajo, patrón sueño-vigilia irregular, síndrome de fase de sueño demorada, síndrome de fase de sueño avanzada, síndrome de sueño-vigilia diferente a 24 horas y similares), parasomnias, trastornos del sueño asociados con trastornos internos o psíquicos (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis por ansiedad), insomnio y similares], enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, degeneración espinocerebral, esclerosis múltiple (MS) y similares) , enfermedades psiconeuróticas (por ejemplo, depresión, ansiedad, enfermedad bipolar, trastornos de estrés post-traumático (PTSD), melancolía estacional, esquizofrenia y similares), trastornos de la memoria (por ejemplo, demencia senil, trastornos cognitivo leve (MCI), amnesia y similares), trastornos isquémicos del sistema nervioso central (por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia cerebral, edema cerebral y similares), lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo de cráneo, lesiones de la médula espinal, lesión de latigazo y similares), demencia vascular (por ejemplo, demencia por infarto múltiple, enfermedad de Binswanger y similares), cáncer (por ejemplo, tumor cerebral, adenoma pituitario, glioma, neurinoma acústico, sarcoma de retina, cáncer de tiroide, cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer de lengua, timoma, tumor mesotelial, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, cáncer pancreático, tumor endocrino pancreático, cáncer del tracto biliar, cáncer de vesícula biliar, cáncer penil, cáncer de riñon, cáncer pélvico renal, cáncer uretral, cáncer de células renales, tumor de testis, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, cáncer vulvar, cáncer uterino, cáncer del cuello uterino, cáncer del cuerpo uterino, sarcoma uterino, enfermedad coriónica, cáncer vaginal, cáncer ovárico, tumor de células germinales ováricas, cáncer de piel, melanoma maligno, micosis fungoides, tumor de células básales, sarcoma de tejido blando, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, síndrome de osteomielodisplasia, mieloma múltiple, leucemia, leucemia mielocitica aguda, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crónica, leucemia de células T en adultos, enfermedad mieloproliferativa crónica, tumor endocrino pancreático, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer primario desconocido y similares), hiperinsulinemia , síndrome metabólico, obesidad, diabetes, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética y similares), hipertrigliceridemia (hiperlipidemia) , hipertensión, enfermedad circulatoria [por ejemplo, enfermedades cardíacas isquémicas (por ejemplo, infarto de miocardio, angina de pecho y similares), apoplejía cerebral, arteriesclerosis, restenosis arterial luego de PTCA y similares] , enfermedad o trastorno del tracto urinario inferior (por ejemplo, disuria, incontinencia y similares) , osteoporosis , enfermedades reproductivas y neuroendócrinas, convulsión, glaucoma, dolor de cabeza, síndrome de intestino irritable y similares. Además, resulta efectivo para la inmunoregulación, mejoramiento cognitivo, sedación, tensión o regulación de la ovulación (por ejemplo, anticoncepción y similares) . El compuesto (I) o un profármaco del mismo [en algunos casos abreviado como "compuesto de la presente invención"] puede ser administrado con seguridad por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración subcutánea, tópica, rectal, intravenosa, etcétera) como tal, o en forma de una composición farmacéutica que contiene un portador farmacéuticamente aceptable de acuerdo a un método convencional (por ejemplo, el método descrito en the Japanese Pharmacopoeia, etcétera) , tal como una tableta (incluyendo una tableta recubierta con azúcar, recubierta con una película y similares), polvo, gránulo, cápsula, líquido, emulsión, suspensión, inyección, supositorio, preparación de liberación sostenida (por ejemplo, tableta sublingual, microcápsula, etcétera) , emplasto, tableta de disolución bucal, película de desintegración bucal y similares. Como portadores farmacológicamente aceptables, es posible mencionar varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas convencionalmente empleadas como materiales de preparación. Por ejemplo, es posible utilizar cantidades adecuadas de aditivos tal como un excipiente, lubricante, sustancia aglutinante y desintegrador para preparaciones sólidas, o solvente, agente de solubilización, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agentes amortiguador y anestésico para preparaciones líquidas y en la medida de lo necesario, un conservador, antioxidante, agente colorante, agente edulcorante, adsorbente o agente humectante convencionales y similares. Como excipiente, es posible mencionar,, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro suave y similares. Como lubricante, es posible mencionar, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Como sustancia aglutinante, es posible mencionar, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropil metilcelulosa , polivinilpirrolidona , almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y similares. Como desintegrante, es posible mencionar, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, carboximetil-almidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa y similares. Como solvente, es posible mencionar, por ejemplo, agua para inyecciones, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de ajonjolí, aceite de maíz, aceite de oliva y similares. Como agentes de solubilización, es posible mencionar, por ejemplo, polietilenglicol , propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Como el agente de suspensión, es posible mencionar, por ejemplo, surfactantes tal como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sodio, lauril aminopropionato, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, monostearato de glicerilo y similares; por ejemplo, polímeros hidrófilos tal como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etcétera y similares. Como agente de isotonicidad, es posible mencionar, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerol, D-manitol y similares. Como amortiguador, es posible mencionar, por ejemplo, amortiguador de fosfato, acetato, carbonato, citrato, etcétera y similares. Como agente anestésico, es posible mencionar, por ejemplo, alcohol bencílico y similares. Como conservador, es posible mencionar, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos , clorobutanol , alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y similares. Como antioxidante, es posible mencionar, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares. Mientras que la dosis del compuesto de la presente invención varía de acuerdo al sujeto de administración, la vía de administración y los síntomas, no está particularmente limitada, por ejemplo, para la administración oral o pacientes adultos para el tratamiento del insomnio, oscila aproximadamente entre 0.001 y aproximadamente 3 mg/kg de peso corporal, de preferencia aproximadamente entre 0.005 y aproximadamente 2 mg/kg de peso corporal, más de preferencia aproximadamente entre 0.01 y aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, como compuesto de la presente invención, que es el ingrediente activo. La dosis es convenientemente administrada en aproximadamente 1 a 3 veces al día de acuerdo al síntoma. El contenido del compuesto de la presente invención en el "agente (composición farmacéutica)" mencionado anteriormente oscila aproximadamente entre 0.01 y 100% en peso del total de la composición. Cuando el compuesto de la presente invención es aplicado a cada una de las enfermedades mencionadas anteriormente, puede ser utilizado en una combinación adecuada con un agente farmacéutico o método de tratamiento en general empleado para la enfermedad. En adelante, el uso combinado del compuesto de la presente invención con un fármaco concomitante se denomina "agente de combinación de la presente invención". Como fármaco concomitante, es posible mencionar, por ejemplo, agentes para la inducción del sueño (por ejemplo, un agente de inducción del sueño del sistema GABA tal como brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafona, quazepam, zopiclona, eszopiclona, zolpidem, zaleplon, indiplon, gabaxadol, etcétera; un agente para la inducción del sueño fuera del sistema GABA tal como eplivaserin, pruvanserin, difenhidramina, trazodona, doxepina, etcétera y similares) , antidepresivos (por ejemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, venlafaxina, nefazodona, reboxetina, mirtazapina, clorhidrato de imipramina, duloxetina, escitalopram, mifepristona, doxepina, etcétera) , ansiolíticos (por ejemplo, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, diazepam, etizolam, flutoprazepam, lorazepam, etcétera) , agentes terapéuticos para la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, inhibidores de colinesterasa tal como donepezilo, r'ivastigmina, galantamina, zanapezilo, etcétera; activadores de la función cerebral tal como idebenona, memantina, vinpocetina, etcétera; agentes supresores del avance de la enfermedad tal como Alzhemed, etcétera y similares) , agentes antiparkinson (por ejemplo, L-DOPA, deprenilo, carbidopa+levodopa, pergolide, ropinirol, cabergolina, pramipexol, entacaprona, lazabemida, etcétera) , agentes terapéuticos para la esclerosis lateral amiotrófica (por ejemplo, riluzol, mecasermin, gabapentin, etcétera) , factores neurotróficos , agentes terapéuticos para la esquizofrenia (por ejemplo, olanzapina, risperidona, quetiapina, iloperidona, etcétera), agentes hipolipidémicos (por ejemplo, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, etcétera), agentes antihipertensivos (por ejemplo, captoprilo, delaprilo, enalaprilo, nifedipina, nicardipina, amlodipina, alprenolol, propranolol, metoprolol, losartan, valsartan, candesartan, etcétera) , agentes terapéuticos para la diabetes (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, metformin, glibenclamida, nateglinida, voglibosa, etcétera) , agentes antiplaquetas (por ejemplo, ticlopidina, heparina, urocinasa, alteplasa, tisocinasa, nasaruplasa, cilostazol, etcétera) , antioxidantes (por ejemplo, ácido linoleico, ácido ascórbico, ácido . icosapentaenoico, ácido docosahexaenoico, tocoferol, etcétera), vitaminas (por ejemplo, tocoferol, ácido ascórbico, etcétera) , hormonas sexuales (por ejemplo, estrógeno, estrona, estradiol, etcétera) , agentes antiinflamatorios (por ejemplo, prednisolona, betametasona , dexametasona, etcétera) , agentes antiinflamatorios no esferoidales (por ejemplo, indometacina , ibuprofeno, ácido acetilsalicilico, diclofenac, naproxeno, piroxicam, etcétera), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, etcétera), agentes mejoradores del metabolismo de la circulación cerebral (por ejemplo, nicergolina, ibudilast, ifenprodilo, etcétera), anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, ácido valproico, clonazepam, vigabatrin, lamotrigina, gabapentina, etcétera) y sales farmacológicamente aceptables de las mismas. Combinando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante, es posible lograr un efecto superior tal como (1) la dosis puede ser reducida con respecto a la administración individual del compuesto de la presente invención o un fármaco concomitante, (2) el fármaco concomitante puede ser seleccionado de acuerdo a la condición de los pacientes (un caso leve, un caso severo y similares ) , (3) el periodo de tratamiento puede prolongarse seleccionando un fármaco concomitante que posea una acción y mecanismo distinto del compuesto de la presente invención, (4) es posible lograr un efecto de tratamiento sostenido seleccionando un fármaco concomitante que posea una acción y mecanismo distinto del compuesto de la presente invención, (5) es posible lograr un efecto sinérgico a través del uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante y similares. Un agente de combinación de la presente invención posee baja toxicidad y por ejemplo, el compuesto de la presente invención y/o el fármaco concomitante mencionado anteriormente pueden mezclarse de acuerdo a un método conocido per se, con un portador farmacológicamente aceptable, para obtener composiciones farmacéuticas, tal como tabletas (incluyendo una tableta recubierta con azúcar, recubierta con una película), polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, supositorios, preparaciones de liberación sostenida (por ejemplo, tableta sublingual, microcápsula, etcétera), emplastos, tabletas de disolución bucal, películas de desintegración bucal y similares, pudiendo administrarse con seguridad por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración subcutánea, tópica, rectal, intravenosa, etcétera) . Como portadores farmacológicamente aceptables que pueden ser utilizados para la preparación del agente de combinación de la presente invención, es posible mencionar varias sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas convencionalmente empleadas como materiales de preparación. Por ejemplo, es posible utilizar apropiadamente cantidades adecuadas de aditivos tal como un excipiente, lubricante, sustancia aglutinante y desintegrador para preparaciones sólidas, o solvente, agente de solubilización, agente de suspensión, agente de isotonicidad, agente amortiguador y anestésicos para preparaciones liquidas y en la medida de lo necesario, un conservador, antioxidante, agente colorante, agente edulcorante, adsorbente o agente humectante convencionales y similares. Cuando se usa el agente de combinación de la presente invención, el momento de administración del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante no está limitado, y el compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco concomitante o una ' composición farmacéutica de la misma pueden ser administrados al sujeto de administración en forma simultánea o en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede ser determinada de acuerdo a la cantidad de administración clínicamente usada, pudiendo seleccionarse adecuadamente en función del sujeto de administración, la vía de administración, enfermedad, combinación y similares. Los ejemplos de este modo de administración incluyen los siguientes: (1) administración de una preparación única obtenida a través del procesamiento simultáneo del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, (2) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que han sido producidas por separado, por la misma vía de administración, (3) administración de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que han sido producidas por separado, por la misma vía de administración bajo un esquema escalonado, (4) administración simultánea de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que han sido preparadas por separado, por distintas vías de administración (5) administración de dos clases de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que han sido preparadas por separado, por distintas vías de administración bajo un esquema escalonado (por ejemplo, administrar primero el compuesto de la presente invención y luego el fármaco concomitante, o viceversa) y similares.
La relación de composición entre el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención puede ser adecuadamente seleccionada de acuerdo al sujeto de administración, vía de administración, enfermedades y similares. Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención varia dependiendo de la forma de la preparación, y usualmente oscila aproximadamente entre 0.01 y 100% en peso, de preferencia aproximadamente entre 0.1 y 50% en peso, más aún aproximadamente entre 0.5 y 20% en peso, con base en la preparación total. Mientras que el contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención varia dependiendo de la forma de la preparación, usualmente oscila aproximadamente entre 0.01 y 100% en peso, de preferencia aproximadamente entre 0.1 y 50% en peso, más aún aproximadamente entre 0.5 y 20% en peso, con base en la preparación total. Mientras que el contenido de aditivos tal como portadores y similares en el agente de combinación de la presente invención varia dependiendo de la forma de la preparación, en general oscila aproximadamente entre 1 y 99.99% en peso, de preferencia aproximadamente entre 10 y 90% en peso, con base a la preparación total.
Es posible emplear contenidos similares para las preparaciones individuales del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante. Las SEC ID NOs en el listado de secuencias de la presente especificación ilustran las siguientes secuencias. SEC ID NO: 1 muestra la secuencia base del fragmento de ADNc que codifica el receptor de melatonina humana de longitud total 1 (receptor MTi humano) . (Consultar No. de ACCESO de Gen Bank ACCESIÓN NM_005958) SEC ID NO: 2 muestra la secuencia base del fragmento de ADNc que codifica el receptor de melatonina humana de longitud total 2 (receptor MT2 humano) . (Consultar No. de ACCESO de Gen Bank No. NM_005959) La presente invención será explicada en detalle a continuación a través de los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos de Formulación y Ejemplos Experimentales, Sin embargo, los ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan la presente invención. La presente invención puede ser modificada sin apartarse de su alcance. En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, la expresión "temperatura ambiente" significa en general un valor que oscila aproximadamente entre 10°C y 35°C, % significa % en mol/mol para el rendimiento, % en volumen para el solvente usado para la cromatografía, y % en peso para otros casos.
Otras abreviaturas usadas en el texto significan lo siguiente . s : singulete d : doblete t : triplete q : cuarteto m : multiplete br: amplio J : constante de acoplamiento Hz: Hertzio CDC13: deuteriocloroformo DMSO-d6: sulfóxido de deuteriodimetilo METANOL-d4: deuteriometanol ¦""H-RMN: resonancia magnética nuclear protónica ee: exceso de enantiómero La elución para la cromatografía en columna en los Ejemplos se realizó bajo observación por TLC (Cromatografía en Capa Fina) . En la observación por TLC, se utilizó 60F254 producido por Merck o NH producido por Fuji Silysia Chemical Ltd. como placa de TLC. A menos que se especifique de otra manera, el gel de sílice empaquetado en la columna fue gel de sílice 60 (malla 70-230) (fabricado por Merck) o PURIF-pack (SI 60 µt ) (fabricado por Moritex Corporation) . Cuando se indica cromatografía en gel de sílice (NH) , se utiliza CHROMATOREX- NH DM1020 (malla 100-200) (fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.) o PURIF-pack (NH 60 µp?) (fabricado por Moritex Corporation) . A menos que se especifique de otra manera, por otro lado, el solvente de elución para la cromatografía en columna de gel de sílice se encuentra en relación de volumen. Como cobalto Raney, se utilizó el catalizador de cobalto Raney ODHT-60 (fabricado por Kawaken Fine Chemicals Co . , Ltd.) luego de lavar con agua y etanol. En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, el espectro de 1H-RMN fue medido usando tetrametilsilano como el estándar interno y el cambio químico se expresa en valor d en tanto la constante de acoplamiento se expresa en Hz. En los siguientes Ejemplos de Referencia y Ejemplos, el punto de fusión, espectro de masa (MS, por sus siglas en inglés), rotación específica, y espectro de resonancia magnética nuclear (RMN) fueron medidos bajo las siguientes condiciones. Aparato de punto de fusión: aparato de punto de microfusión Yanagimoto, o aparato de punto de fusión Buchi B-545 Instrumento de medición de MS : Waters ZMD, o Waters ZQ, método de ionización: Ionización por Electropulverización (ESI, por sus siglas en inglés) Polarímetro: JASCO P-1030 Instrumento de medición de RMN: Varían, Inc., Varían Mercury 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz) Ejemplo de Referencia 1 Acrilato de 4-bromofenilo A una solución de 4-bromofenol (15.1 g, 87.3 mmol) en tetrahidrofurano (170 mL) se agregó hidróxido de sodio al 60% (3.68 g, 91.6 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Una solución de cloruro de acriloilo (8.3 g, 91.6 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) fue agregada y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos bajo enfriamiento con hielo. Se agregó agua y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue extraído con acetato de etilo, lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80) para obtener el compuesto del título (18.1 g, rendimiento 100%). RMN-1?! (CDC13) d: 6.03 (1H, dd, J = 10.5, 1.1 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.3, 10.5 Hz) , 6.61 (1H, dd, J = 17.3, 1.1 Hz) , 7.03 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.1 Hz) .
Ejemplo de Referencia 2 4-Bromo-7-hidroxiindan-l-ona A una mezcla de tricloruro de aluminio (120 g) y cloruro de sodio (40 g) calentada a 100°C se agregó acrilato de 4-bromofenilo (10.5 g, 50.7 mmol) y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Luego, la mezcla fue calentada a 140°C y agitada por espacio de 45 minutos. La mezcla fue vertida en agua enfriada con hielo y extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80) y recristalizado (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (3.82 g, rendimiento 36%). RMN-^H (CDC13) d: 2.68 - 2.83 (2H, m) , 2.99 - 3.09 (2H, m) , 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 9.01 (1H, s) . Ejemplo de Referencia 3 4-Bromo-7-hidroxi-6-nitroindan-l-ona Se suspendió 4-bromo-7-hidroxiindan-l-ona (3.06 g, 13.5 mmol) en ácido acético (20 mL) y se agregaron anhídrido acético (1.66 mL, 17.6 mmol) y ácido nítrico pirógeno (838 µ?, , 20.2 mmol) disuelto en ácido acético (10 mL) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y los cristales amarillos precipitados fueron colectados por filtración para obtener el compuesto del título (2.98 g, rendimiento 79%). RMN^H (CDC13) d: 2.83 - 2.92 (2H, m) , 3.08 - 3.16 (2H, m) , 8.50 (1H, s), 10.99 (1H, s), punto de fusión: 149 - 151°C ( recristalizado a partir de metanol) , Análisis elemental: para CgH6BrN04 Calculado (%): C, 39.73; H, 2.22; N, 5.14 Encontrado (%): C, 39.88; H, 2.40; N, 5.37. Ejemplo de Referencia 4 Bromhidrato de 6-amino-7-hidroxiindan-l-ona Se disolvió 4-bromo-7-hidroxi-6-nitroindan-l-ona (2.90 g, 10.66 mmol) en metanol (53 mL) , se agregó polvo de paladio al 10%-carbón (290 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2.08 g, rendimiento 80%).
RMN-XH ( ETANOL-d4) d: 2.69 - 2.82 (2H, m) , 3.12 - 3.21 (2H, m) , 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), oculto (4H) . Ejemplo de Referencia 5 N- ( -Hidroxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il ) acetamida Se suspendió bromhidrato de 6-amino-7-hidroxiindan-1-ona (800 mg, 3.28 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) , se agregaron trietilamina (571 µ?,, 4.10 mmol) y anhídrido acético (387 4.10 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=60/40?100/0 ) para obtener el compuesto del título (481 mg, rendimiento 71%). RMN-1H (CDC13) d: 2.23 (3H, s), 2.70 - 2.78 (2H, m) , 3.07 -3.13 (2H, m) , 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s amplio), 8.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.17 (1H, s amplio). Ejemplo de Referencia 6 N- (4-Hidroxi-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il ) -5- fenilpentanamida Se disolvieron bromhidrato de 6-amino-7-hidroxiindan-l-ona (50 mg, 0.256 mmol) y ácido 5-fenilovalérico (54.8 mg, 0.307 mmol) en ?,?-dimetilformamida (1.3 mL) , cianofosfato de dietilo (45.7 µ?,, 0.307 mmol) y trietilamina (120 µ?_, 0.896 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 minutos. La solución de reacción fue diluida con éter dietilico, lavada con agua y solución salina saturada, y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90?40/60) para obtener el compuesto del título (21.8 mg, rendimiento 26%). RMN-XH (CDC13) d: 1.68 - 1.86 (4H, m) , 2.44 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.71 - 2.77 (2H, m) , 3.04 -3.14 (2H, m) , 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 - 7.22 (3H, m) , 7.23 - 7.32 (2H, m) , 7.48 (1H, s amplio), 8.54 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 9.17 (1H, s) , punto de fusión: 119 - 121°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 324 ( +H) , Análisis elemental: para C20H21NO3.0.1H20 Calculado (%) : C, 73.87; H, 6.57; N, 4.31 Encontrado (%): C, 73.94; H, 6.47; N, 4.20. Ejemplo de Referencia 7 6, 7-Dihidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ona Se calentaron bromhidrato de 6-amino-7-hidroxiindan-l-ona (50 mg, 0.205 mmol) y ortoformiato de trietilo (128 µ?,, 0.769 mmol) bajo reflujo en tetrahidrofurano (2.5 mL) por espacio de 0.5 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=30/70?80/20) para obtener el compuesto del título (21.9 mg, producido a partir del Ejemplo de Referencia 3 62%) . RMN-1H (CDC13) d: 2.80 - 2.87 (2H, m) , 3.29 - 3.36 (2H, m) , 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.02 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.19 (1H, s) , punto de fusión: 188 - 190°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 174 (M+H) , Análisis elemental: para Ci0H7NO2 Calculado (%): C, 69.36; H, 4.07; N, 8.09 Encontrado (%) : C, 69.04; H, 4.02; N, 8.14. Ejemplo de Referencia 8 2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-ona Se calentaron N- (4-hidroxi-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-inden-5- il)acetamida (469 mg, 2.29 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (115 mg, 0.457 mmol) bajo reflujo en xileno (23 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—>100/0) para obtener el compuesto del título (363 mg, rendimiento 85%) . RMN-^H (CDC13) d: 2.71 (3H, s) , 2.78 - 2.85 (2H, m) , 3.24 - 3.33 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 106 - 107°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 188 ( +H) , Análisis elemental: para C11H9NO2.O .1H20 Calculado (%) : C, 69.90; H, 4.91; N, 7.41 Encontrado (%): C, 70.09; H, 4.77; N, 7.20. Ejemplo de Referencia 9 2- (4-Fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- ona Se calentaron N- ( 4-hidroxi-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il ) -5-fenilpentanamida (205 mg, 0.634 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (31.9 mg, 0.127 mmol) bajo reflujo en xileno (6 mL) por espacio de 3 horas. El solvente fue evaporadp bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—»40/60 ) para obtener el compuesto del título (124 mg, rendimiento 64%). RMN-1H (CDC13) d: 1.70 - 1.84 (2H, m) , 1.90 - 2.04 (2H, m) , 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.77 - 2.86 (2H, m) , 3.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.24 - 3.33 (2H, m) , 7.12 - 7.22 (3H, m) , 7.22 -7.31 (2H, m) , 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.2 Hz) , MS (ESI+) : 306 (M+H) . Ejemplo de Referencia 10 6-Nitro-l-indanona Se disolvió 1-indanona (5.00 g, 37.8 mmol) en ácido sulfúrico (40 mL) y se agregó por goteo a la misma una solución de nitrato de potasio (3.83 g, 37.8 mmol) en ácido sulfúrico (10 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada por espacio de 1 hora bajo enfriamiento con hielo, se agregó hielo a la solución de reacción y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado fue colectado por filtración, y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=15/85?45/55) para obtener el compuesto del título (4.01 g, rendimiento 60%). RMN^H (CDC13) d: 2.78 - 2.90 (2H, m) , 3.22 - 3.34 (2H, m) , 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz) , 8.57 (1H, d, J = 2.3 Hz) . Ejemplo de Referencia 11 6-Amino-l-indanona Se disolvió 6-nitro-l-indanona (10.0 g, 56.4 mmol) en metanol (200 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%- carbón (500 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 14 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. A la solución de reacción se agregaron diclorometano y acetato de etilo para disolver los cristales precipitados, y el catalizador fue filtrado. El producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue lavado con metanol para obtener el compuesto del título (6.71 g, rendimiento 81%). RMN-XH (CDCI3) d: 2.62 - 2.72 (2H, m) , 2.95 - 3.05 (2H, m) , 3.79 (2H, s amplio), 6.92 - 6.97 (1H, m) , 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Ejemplo de Referencia 12 6-Amino-7-yodoindan-l-ona Se disolvió 6-araino-l-indanona (5.00 g, 34.0 mmol) en un solvente mixto de metanol (200 mL) y agua (50 mL) , se agregaron carbonato de calcio (6.81 g, 68.0 mmol) y cloruro de yodo(I) (2.22 mL, 44.2 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, y el solvente orgánico fue evaporado bajo presión reducida. A la mezcla se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue lavado con metanol y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (7.95 g, rendimiento 86%). RMN-1H (DMSO-d6) d: 2.56 - 2.66 (2H, m) , 2.78 - 2.87 (2H, m) , 5.48 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz) . punto de fusión: 183 - 186°C ( recristalizado a partir de acetato de etilo) , MS (ESI+) : 274 (M+H) , Análisis elemental: para CgHgNOI Calculado (%) : C, 39.59; H, 2.95; N, 5.13 Encontrado (%): C, 39.65; H, 2.87; N, 5.07. Ejemplo de Referencia 13 2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8 -ona Se disolvieron 6-amino-7-yodoindan-l-ona (1.00 g, 3.66 mmol), tioacetamida (413 mg, 5.49 mmol) , 1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno (383 mg, 1.46 mmol), óxido de calcio (411 mg, 7.32 mmol) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) (335 mg, 0.37 mmol) en N, N-dimetilformamida (12 mL) y la mezcla fue agitada a 60°C por espacio de 1 hora. Luego de dejar enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua a la solución de reacción. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=25/75—>65/35) , y luego purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=10/90-»40/60 ) para obtener el compuesto del título (340 mg, rendimiento 46%) . RMN-1H (CDC13) d: 2.80 - 2.86 (2H, m) , 2.90 (3H, s), 3.27 - 3.33 (2H, m) , 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz) , punto de fusión: 163 - 165°C ( recristalizado a partir de acetato de etilo) , MS (ESI+) : 204 (M+H) , Análisis elemental: para CnHgNOS Calculado (%): C, 65.00; H, 4.46; N, 6.89 Encontrado (%): C, 65.00; H, 4.29; N, 6.94. Ejemplo de Referencia 14 (6, 7-Dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) -acetonitrilo A una suspensión de hidruro de sodio al 60% (73.4 mg, 1.84 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (322 iL, 1.99 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A ella se agregó una solución de 6, 7-dihidro-8H-indeno [5, -d] [1, 3] oxazol-8-ona (265 mg, 1.53 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) y la mezcla fue agitada adicionalmente por espacio de 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—>40/60) para obtener el compuesto del título (220 mg, rendimiento 73%).
RMN—1H (CDCI3) d: 3.16 - 3.37 (4H, m) , 6.07 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.15 (1H, s), punto de fusión: 166 - 168°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 197 (M+H) , Análisis elemental: para Ci2H8N20 Calculado (%): C, 73.46; H, 4.11; N, 14.28 Encontrado (%): C, 73.44; H, 4.05; N, 14.49. Ejemplo de Referencia 15 (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -iliden) acetonitrilo A una suspensión de hidruro de sodio al 60% (90.0 mg, 2.24 mmol) en tetrahidrofurano (9 mL) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (393 µ?>, 2.43 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A ella se agregó una solución de 2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-ona (350 mg, 1.87 mmol) en tetrahidrofurano (9 mL) y la mezcla fue agitada adicionalmente por espacio de 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—»40/60) para obtener el compuesto del título (300 mg, rendimiento 76%) . RMN^H (CDC13) d: 2.70 (3H, s), 3.15 - 3.31 (4H, m) , 6.04 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 180 - 182°C ( recristalizado a partir de acetato de etilo) , S (ESI+) : 211 (M+H) , Análisis elemental: para C13H10N2O Calculado (%): C, 74.27; H, 4.79; N, 13.33 Encontrado (%): C, 74.22; H, 4.75; N, 13.16. Ejemplo de Referencia 16 [2- (4-Fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden] acetonitrilo A una suspensión de hidruro de sodio al 60% (19.5 mg, 0.487 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (85.4 µ?,, 0.528 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A ella se agregó una solución de 2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8 -ona (124 mg, 0.406 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla fue agitada adicionalmente por espacio de 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—40/60) para obtener el compuesto del título (125 mg, rendimiento 94%) . RMN-1H (CDC13) d: 1.71 - 1.85 (2H, m) , 1.88 - 2.02 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.15 - 3.31 (4H, m) , 5.99 (1H, t, J = 2.6 Hz), 7.14 - 7.23 (3H, m) , 7.23 - 7.33 (3H, m) , 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), MS (ESI+) : 329 (M+H) . Ejemplo de Referencia 17 (2- etil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8- iliden) acetonitrilo A una suspensión de cianometilfosfonato de dietilo (393 mg, 2.22 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se agregó hidruro de sodio al 65% (66.0 mg, 1.79 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. A ella se agregó una solución de 2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-ona (300 mg, 1.48 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. A la mezcla se agregaron cianometilfosfonato de dietilo (131 mg, 0.74 mmol) e hidruro de sodio al 65% (16.0 mg, 0.43 mmol) y la mezcla fue agitada adicionalmente a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (181 mg, rendimiento 54%) . RMN^H (CDC13) d: 2.91 (3H, s) , 3.27 (4H, s) , 5.60 - 5.63 (1H, m) , 7.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), punto de fusión: 194 - 195°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 227 (M+H) , Análisis elemental: para Ci3HioN2S Calculado (%): C, 69.00; H, 4.45; N, 12.38 Encontrado (%): C, 68.76; H, 4.19; N, 12.40. Ejemplo de Referencia 18 2- (6, 7-Dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-iliden) etanamina A una solución de (6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4- d] [1, 3] oxazol-8-iliden) acetonitrilo (210 mg, 1.07 mmol) en etanol (8 rtiL) se agregaron cobalto Raney (2 g) y una solución de amoníaco/etanol 2N (4 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=50/50—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (60.2 mg, rendimiento 28%). RMN^H (CDC13) d: 2.83 - 2.91 (2H, m) , 3.14 - 3.21 (2H, m) , 3.55 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.38 - 6.47 (1H, m) , 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.10 (1H, s) , oculto (2H) . Ejemplo de Referencia 19 2- (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8- iliden) etanamina A una solución de (2-metil-6, 7-dihidro-8H- indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) acetonitrilo (290 mg, 1.38 mmol) en etanol (8 mL) se agregaron cobalto Raney (3 g) y una solución de amoníaco/etanol 2N (4 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo. El compuesto del titulo obtenido fue usado para la reacción de los Ejemplos 3 y 5 sin purificación adicional. RMN-XH (CDC13) d: 2.65 (3H, s), 2.77 - 2.89 (2H, m) , 3.08 -3.17 (2H, m) , 3.52 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 6.35 - 6.43 (1H, m) , 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), oculto (2H) . Ejemplo de Referencia 20 2- [2- (4-Fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden] etanamina A una solución de [2- ( -fenilbutil ) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden] acetonitrilo (125 mg, 0.382 mmol) en etanol (2.4 mL) se agregaron cobalto Raney (1.2 g) y una solución de amoniaco/etanol 2N (1.2 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo. El compuesto del titulo obtenido fue usado para la reacción de los Ejemplos 6 y 7 sin purificación adicional. RMN-1H (CDCI3) d: 1.73 - 1.85 (2H, m) , 1.87 - 2.01 (2H, m) , 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 - 2.90 (2H, m) , 2.98 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.11 - 3.19 (2H, m) , 3.54 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.33 - 6.42 (1H, m) , 7.14 - 7.22 (4H, m) , 7.22 - 7.32 (2H, m) , 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), oculto (2H) . Ejemplo de Referencia 21 2- (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8- iliden) etanamina Se disolvió (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4- d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-iliden) acetonitrilo (170 mg, 0.75 mmol) en una solución de amoniaco/metanol 2N (30 mL) , se agregó cobalto Raney (1.7 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo. El compuesto del titulo obtenido fue usado para la reacción del Ejemplo 8 sin purificación adicional. R N-1H (CDCI3) d: 2.79 - 2.96 (5H, m) , 3.08 - 3.21 (2H, m) , 4.13 (2H, d, J = 6.6 Hz) , 6.01 - 6.12 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz) , oculto (2H) .
Ejemplo de Referencia 22 4-Bromo-7-metoxi-6-nitroindan-l-ona Se disolvieron 4-bromo-7-hidroxi-6-nitroindan-l-ona (8.07 g, 29.7 mmol) y 1 , 8-diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (5.33 mL, 35.6 mmol) en N, N-dimetilformamida (150 mL) , se agregó yodometano (18.5 mL, 297 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 40 horas. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con éter dietílico, lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=30/70—>60/40) para obtener el compuesto del título (6.70 g, rendimiento 79%). RMN^H (CDC13) d: 2.78 - 2.86 (2H, m) , 3.07 - 3.15 (2H, m) , 4.13 (3H, s), 8.16 (1H, s), punto de fusión: 138 - 139°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , M.S (ESI+ ) : 286 (M+H) , Análisis elemental: para Ci0H8NO4Br Calculado (%): C, 41.98; H, 2.82; N, 4.90 Encontrado (%): C, 41.98; H, 2.76; N, 4.82. Ejemplo de Referencia 23 (4-Bromo-7-metoxi-6-nitro-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iliden) acetonitrilo A una suspensión de hidruro de sodio al 60% (1.03 g, 25.6 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (4.52 mL, 28.0 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A ella se agregó una solución de 4-bromo-7-metoxi-6-nitroindan-l-ona (6.67 g, 23.3 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla fue agitada adicionalmente por espacio de 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—>40/60) para obtener el compuesto del título (5.54 g, rendimiento 77%). RMN-1H (CDC13) d: 3.09 - 3.25 (4H, m) , 3.94 (3H, s) , 6.27 (1H, t, J = 2.6 Hz), 8.03 (1H, s) , punto de fusión: 156 - 158°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , Análisis elemental: para Ci2HgN203Br Calculado (%): C, 46.63; H, 2.93; N, 9.06 Encontrado (%) : C, 46.66; H, 2.86; N, 9.09. Ejemplo de Referencia 24 ( 6-Amino-7-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iliden) acetonitrilo Se disolvieron (4-bromo-7-metoxi-6-nitro-2, 3-dihidro-lH-inden-l-iliden) acetonitrilo (47.0 mg, 0.152 mmol) y trietilamina (22.3 µ?,, 0.160 mmol) en acetato de etilo (1.5 mL) , se agregó polvo de paladio al 10%-carbón (10 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (30.4 mg, rendimiento 100%). RMN^H (CDC13) d: 2.94 - 3.01 (2H, m) , 3.04 - 3.11 (2H, m) , 3.76 (3H, s), 3.78 (2H, s amplio), 6.11 (1H, t, J = 2.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 140 - 142°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 201 (M+H) , Análisis elemental: para Ci2Hi2N20 Calculado (%) : C, 71.98; H, 6.04; N, 13.99 Encontrado (%): C, 71.60; H, 6.14; N, 13.94. Ejemplo de Referencia 25 3- (2-Aminoetiliden) -4-metoxiindan-5-amina A una solución de ( 6-amino-7-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iliden) acetonitrilo (15.2 mg, 0.076 ittmol) en etanol (0.5 mL) se agregaron cobalto Raney (150 mg) y una solución de amoniaco/etanol 2N (0.5 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (15.3 mg, rendimiento 99%). RMN-XH (CDC13) d: 2.67 - 2.75 (2H, m) , 2.84 - 2.94 (2H, m) , 3.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, s amplio), 3.77 (3H, s) , 6.34 - 6.44 (1H, m) , 6.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.7 Hz) , oculto (2H) . Ejemplo de Referencia 26 N- [2- ( 6-Amino-7-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iliden) etil] acetamida Se disolvieron 3- (2-aminoetiliden) -4-metoxiindan-5-amina (15.3 mg, 0.076 mmol) y trietilamina (21.2 L, 0.152 mirto1) en tetrahidrofurano (0.9 mL) , se agregó una solución de anhídrido acético (7.18 µL, 0.076 mmol) en tetrahidrofurano (0.1 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—»90/10 ) para obtener el compuesto del título (16.2 mg, rendimiento 87%). RMN-1H (CDC13) d: 2.01 (3H, s) , 2.70 - 2.80 (2H, m) , 2.85 -2.96 (2H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.01 - 4.09 (2H, m) , 5.52 (1H, s amplio), 6.25 - 6.33 (1H, m) , 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), oculto (2H) . punto de fusión: 105 - 107°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 247 (M+H) , Análisis elemental: para Ci4Hi8 202 Calculado (%): C, 68.27; H, 7.37; N, 11.37 Encontrado (%): C, 67.93; H, 7.25; N, 11.10. Ejemplo de Referencia 27 N- [2- ( 6-Amino-7-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l- il) etil] acetamida Se disolvió ?- [2- ( 6-amino-7-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-iliden) etil] acetamida (2.62 g, 10.7 mmol) en metanol (50 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (500 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo (2.56 g, rendimiento 96%). RMN-^ (CDC13) d: 1.68 - 1.93 (3H, m) , 1.95 (3H, s) , 2.16 -2.31 (1H, m) , 2.65 - 2.79 (1H, m) , 2.81 - 2.96 (1H, m) , 3.09 - 3.24 (1H, m) , 3.28 - 3.50 (2H, m) , 3.79 (3H, s), 3.91 (2H, s amplio), 5.71 (1H, s amplio), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 130 - 132°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 249 (M+H) , Análisis elemental: para C14H20 2O2 Calculado (%) : C, 67.71; H, 8.12; N, 11.28 Encontrado (%) : C, 67.56; H, 8.01; N, 11.27. Ejemplo de Referencia 28 Clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden- 1) etil] acetamida A una solución de N- [ 2- ( 6-amino-7-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (2.56 g, 10.3 mmol) en diclorometano (80 mL) se agregó una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M, 22.7 mL, 22.7 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas. A la solución de reacción se agregó agua y la mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en diclorometano (80 mL) , se agregó una solución de tribromuro de boro en diclorometano (1M, 22.7 mL, 22.7 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas. A la solución de reacción se agregó agua y la mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, y convertido en clorhidrato con una solución de ácido clorhidrico/acetato de etilo 4N. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (2.51 g, rendimiento 90%). RMN-1H (DMSO-de) d: 1.31 - 1.46 (1H, m) , 1.68 - 1.86 (3H, m) , 1.80 (3H, s), 1.99 - 2.14 (1H, m) , 2.64 - 2.77 (1H, m) , 2.80 - 2.95 (1H, m) , 3.04 - 3.13 (1H, m) , 3.37 - 3.50 (1H, m) , 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, s amplio), 9.87 (3H, s amplio), 10.14 (1H, s amplio), MS (ESI+) : 235 ( +H) . Ejemplo de Referencia 29 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il }propanamida disolvió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó anhídrido propiónico (52.1 µ?_, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—>90/10 ) para obtener el compuesto del título (94.5 mg, rendimiento 88%). R N^H (CDC13) d: 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.87 (3H, m) , 2.02 (3H, s), 2.16 - 2.31 (1H, m) , 2.48 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.67 - 2.79 (1H, m) , 2.88 - 3.03 (1H, m) , 3.15 - 3.29 (1H, m) , 3.29 - 3.43 (2H, m) , 6.29 (1H, s amplio), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, s amplio), 9.77 (1H, s amplio), MS (ESI+ ) : 291 (M+H) . Ejemplo de Referencia 30 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5- il } -2- (benciloxi ) acetamida Se disolvió clorhidrato de N- [ 2- ( 6-amino-7-hidroxi- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (251 mg, 0.928 mmol) en piridina (10 mL) , se agregó cloruro de (benciloxi ) acetilo (160 µ?_, 1.01 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (285 mg, rendimiento 80%) . RMN-^ (CDC13) d: 1.76 - 1.89 (3H, m) , 2.00 (3H, s), 2.15 - 2.33 (1H, m) , 2.66 - 2.82 (1H, m) , 2.89 - 3.06 (1H, m) , 3.10 - 3.30 (1H, m) , 3.33 - 3.48 (2H, m) , 4.14 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.17 (1H, s amplio), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 - 7.46 (5H, m) , 8.65 (1H, s), 9.71 (1H, s) , MS (ESI+) : 383 (M+H) . Ejemplo de Referencia 31 N-{3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5- il } -2-metilpropanamida Se disolvió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó cloruro de isobutirilo (42.5 µ?,, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0?95/5 ) para obtener el compuesto del título (118 mg, rendimiento 100%) . RMN-1H (CDC13) d: 1.08 - 1.34 (6H, m) , 1.61 - 1.88 (2H, m) , 1.90 - 2.09 (4H, m) , 2.10 - 2.35 (1H, m) , 2.52 - 2.78 (2H, m) , 2.83 - 3.24 (2H, m) , 3.26 - 3.58 (2H, m) , 6.58 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.33 (1H, s amplio), oculto (1H), MS (ESI+) : 305 (M+H) . Ejemplo de Referencia 32 N-{3- [2- (Acetilamino) etil ] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -2 , 2 , 2-trifluoroacetamida disolvió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó anhídrido trifluoroacético (56.1 µ?,, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=30/70—>80/20) para obtener el compuesto del título (27.8 mg, rendimiento 23%). R N-1H (CDC13) d: 1.66 - 1.92 (3H, m) , 2.13 (3H, s), 2.17 - 2.32 (1H, m) , 2.68 - 2.80 (1H, m) , 2.87 - 3.03 (2H, m) , 3.31 - 3.42 (1H, m) , 3.62 - 3.78 (1H, m) , 6.10 (1H, s amplio), 6.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.80 (1H, s), 10.83 (1H, s), MS (ESI+) : 331 (M+H) . Ejemplo de Referencia 33 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5- (benciloxi) pentanamida Se disolvió clorhidrato de N- [2- (6-amino-7-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (162 mg, 0.600 mmol) en piridina (10 mL) , se agregó cloruro de 5- (benciloxi)pentanoilo (150 mg, 0.662 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20—>100/0) para obtener el compuesto del título (105 mg, rendimiento 41%) . RMN^H (CDC13) d: 1.70 - 1.95 (7H, m) , 1.99 (3H, s) , 2.13 - 2.30 (1H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.64 - 2.76 (1H, m) , 2.86 - 3.02 (1H, m) , 3.07 - 3.22 (1H, m) , 3.30 - 3.47 (2H, m) , 3.58 (2H, t, J = 5.8 Hz) , 4.51 (2H, s), 6.29 (1H, s amplio), 6.61 - 6.66 (1H, m) , 6.68 - 6.73 (1H, m), 7.26 - 7.38 (5H, m) , 8.02 - 8.17 (1H, m) , 9.80 (1H, s) , S (ESI+) : 425 (M+H) . Ejemplo de Referencia 34 Acido 4- (Benciloxi) pentanoico A una solución de 4- (benciloxi ) pentan-l-ol (350 mg, 80 mmol) en acetona (20 mL) se agregó reactivo de Jones .9M, 1.9 mL, 3.6 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 30 minutos. Se agregó sulfito de sodio a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. La solución acuosa residual fue lavada con acetato de etilo, acidificada con ácido clorhídrico 1N, y extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80—>40/60) para obtener el compuesto o del título (236 mg, rendimiento 63%) . RMN^H (CDCI3) d: 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz) , 1.80 - 1.91 (2H, m) , 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.51 - 3.65 (1H, m) , 4.43 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.23 - 7.37 (5H, m) , oculto (1H) . Ejemplo de Referencia 35 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5- il } -4- (benciloxi ) pentanamida Se disolvió ácido 4- (benciloxi ) pentanoico (230 mg, 1.10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) , se agregaron clourro de oxalilo (90 µ!>, 1.05 mmol) y dimetilformamida (10 µ??) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue diluido con diclorometano (1 mL) . Esto se agregó a una solución de clorhidrato de N-[2- ( 6-amino-7-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) etil] -acetamida (244 mg, 0.903 mmol) en piridina (10 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20?100/0 ) para obtener el compuesto del título (220 mg, rendimiento 57%). RMN-1H (CDC13) d: 1.27 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.72 - 2.08 (8H, m) , 2.13 - 2.30 (1H, m) , 2.55 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.64 -2.76 (1H, m) , 2.85 - 3.01 (1H, m) , 3.04 - 3.22 (1H, m) , 3.29 - 3.50 (2H, m) , 3.61 - 3.75 (1H, m) , 4.41 (1H, dd, J = 11.3, 1.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.25 (1H, s amplio), 6.52 - 6.66 (2H, m) , 7.22 - 7.38 (5H, m) , 8.21 (1H, s amplio), 9.72 (1H, s), MS (ESI+) : 425 (M+H) . Ejemplo de Referencia 36 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il } ciclopropanocarboxamida disolvió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó cloruro de ciclopropilcarbonilo (36.8 µ?,, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 3 horas. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—»95/5 ) para obtener el compuesto del título (119 mg, rendimiento 100%) . RMN-^ (CDCI3) d: 0.77 - 0.94 (2H, m) , 0.97 - 1.13 (2H, m) , 1.20 - 1.33 (1H, m) , 1.52 - 1.85 (2H, m) , 1.90 - 2.10 (4H, m) , 2.10 - 2.32 (1H, m) , 2.63 - 2.78 (1H, m) , 2.84 - 3.01 (1H, m) , 3.02 - 3.19 (1H, m) , 3.20 - 3.54 (2H, m) , 6.58 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.44 - 8.90 (1H, m) , oculto (1H), S (ESI+) : 303 (M+H) . Ejemplo de Referencia 37 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5- il Jbenzamida Se disolvió clorhidrato de N- [ 2- ( 6-amino-7-hidroxi- 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il ) etil ] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agrego cloruro de benzoilo (47.1 µ??, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (111 mg, rendimiento 89%). RMN^H (CDC13) d: 1.72 - 1.93 (3H, m) , 2.05 (3H, s), 2.17 - 2.36 (1H, m) , 2.68 - 2.84 (1H, m) , 2.91 - 3.07 (1H, m) , 3.19 - 3.47 (3H, m) , 6.14 - 6.32 (1H, m) , 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 - 7.62 (4H, m) , 7.93 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.49 (1H, s amplio), 9.97 (1H, s amplio), MS (ESI+) : 339 (M+H) . Ejemplo de Referencia 38 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -2-fenilacetamida Se disolvió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó cloruro de fenilacetilo (53.5 iL, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20-*100/0) para obtener el compuesto del título (31.0 mg, rendimiento 24%). RMN-^ (CDC13) d: 1.71 - 1.85 (3H, m) , 1.99 (3H, s), 2.12 - 2.27 (1H, m) , 2.63 - 2.76 (1H, m) , 2.84 - 3.00 (1H, m) , 3.11 - 3.25 (1H, m) , 3.29 - 3.41 (2H, m) , 3.78 (2H, s), 6.16 (1H, s amplio), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 - 7.44 (5H, m) , 7.51 (1H, s amplio), 9.58 (1H, s amplio) , MS (ESI+) : 353 (M+H) . Ejemplo de Referencia 39 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5- il } -3-fenilpropanamida Se disolvió clorhidrato de N- [ 2- ( 6-amino-7-hidroxi- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó cloruro de 3-fenilpropionilo (60.3 µ?,, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20-»100/0) para obtener el compuesto del titulo (74.4 mg, rendimiento 55%). RM ^H (CDC13) d: 1.69 - 1.86 (3H, m) , 2.00 (3H, s), 2.13 -2.32 (1H, m) , 2.66 - 2.78 (3H, m) , 2.86 - 3.01 (1H, m) , 3.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.13 - 3.27 (1H, m) , 3.28 - 3.42 (2H, m) , 6.31 (1H, s amplio), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.35 (5H, m) , 7.86 (1H, s amplio), 9.68 (1H, s) , MS (ESI+) : 367 (M+H) . Ejemplo de Referencia 40 N-{3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -4-fenilbutanamida Se disolvió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi- 2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (4 mL) , se agregó cloruro de 4-fenilbutanoilo (74.1 mg, 0.406 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua a la solución de reacción, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=80/20—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (96.8 mg, rendimiento 69%). RMN^H (CDCI3) d: 1.73 - 1.88 (3H, m) , 2.01 (3H, s), 2.06 - 2.31 (3H, m) , 2.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.68 - 2.79 (3H, m) , 2.89 - 3.03 (1H, m) , 3.16 - 3.44 (3H, m) , 6.16 - 6.30 (1H, m) , 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.18 - 7.24 (3H, m) , 7.27 - 7.34 (2H, m) , 7.65 (1H, s amplio), 9.73 (1H, s), MS (ESI+) : 381 (M+H) . Ejemplo de Referencia 41 N-{ 3- [2- (Acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -5-piridin-2-ilpentanamida agregó cloruro de tionilo (0.4 mL) a ácido piridin-2-ilpentanoico (72.8 mg, 0.406 mmol) y la mezcla fue calentada bajo reflujo por espacio de 30 minutos. Se evaporó el cloruro de tionilo bajo presión reducida y el residuo fue diluido con piridina (2 mL) . La mezcla se agregó a una solución de clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en piridina (2 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. Se agregó agua y la mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0- 90/10 ) para obtener el compuesto del título (37.7 mg, rendimiento 26%). RMN-1H (CDC13) d: 1.71 - 1.92 (7H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.14 -2.30 (1H, m) , 2.49 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.65 - 2.79 (1H, m) , 2.79 - 3.03 (3H, m) , 3.07 - 3.24 (1H, m) , 3.29 - 3.49 (2H, m) , 6.35 (1H, s amplio), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 -7.20 (3H, m) , 7.56 - 7.65 (1H, m) , 8.47 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.71 (1H, s amplio), oculto (1H). MS (ESI+) : 396 (M+H) . Ejemplo de Referencia 42 Clorhidrato de 2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etanamina Se disolvió 2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etanamina (610 mg, 2.85 mmol) en metanol (20 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (61 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado. El residuo fue disuelto en acetato de etilo, convertido en clorhidrato con una solución de ácido clorhídrico/acetato de etilo 4N, y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. La purificación por recristalización (acetato de etilo/metanol ) dio como resultado el compuesto del titulo (105 mg, rendimiento 15%). RMN-1H (DMSO-de) d: 1.68 - 1.87 (2H, m) , 2.25 - 2.43 (2H, m) , 2.58 (3H, s), 2.81 - 3.08 (4H, m) , 3.39 - 3.53 (1H, m) , 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.04 (3H, s amplio) , MS (ESI+) : 217 (M+H) , Análisis elemental: para Ci3Hi7N2ClO.0.6H20 Calculado (%): C, 59.24; H, 6.95; N, 10.63 Encontrado (%): C, 59.18; H, 6.77; N, 10.39. Ejemplo de Referencia 43 2-Metil-7- (1-metiletiliden) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-ona Se suspendieron 2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , -d] [1, 3] oxazol-8-ona (1.87 g, 10.0 mmol) , acetona (3.68 mL, 50.0 mmol) e ICN Alumina B (fabricada por ICN, Akt.l, 20 g) en tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla fue agitada a 50°C durante 9 horas. Se agregó acetona (3.68 mL, 50.0 mmol) y la mezcla fue agitada adicionalmente por espacio de 12 horas. La solución de reacción fue filtrada y el producto filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90?50/50 ) para obtener el compuesto del título (742 mg, rendimiento 33%) . RMN-^H (CDC13) d: 2.03 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.71 (3H, s) , 3.77 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 156 - 159°C ( recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) , MS (ESI+) : 228 (M+H) , Análisis elemental: para C14H13NO2 Calculado (%) : C, 73.99; H, 5.76; N, 6.16 Encontrado (%): C, 73.91; H, 5.69; N, 6.10. Ejemplo de Referencia 44 7-Isopropil-2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, -d] [1,3] oxazol- 8-ona A una solución de 2-metil-7- ( 1-metiletiliden) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-ona (677 mg, 2.98 mmol) en metanol/acetato de etilo (5/15 mL) se agregó un polvo de paladio-carbón (68 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 40 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado y el producto filtrado evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (662 mg, rendimiento 97%) .
RMN-^ (CDCI3) d: 0.83 (3H, d, J = 6.9 Hz) , 1.07 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.39 - 2.53 (1H, m) , 2.70 (3H, s) , 2.74 - 2.82 (1H, m) , 3.06 (1H, dd, J = 17.6, 3.9 Hz) , 3.28 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), MS (ESI+) : 230 (M+H) . Ejemplo de Referencia 45 ( 8-Hidroxi-7-isopropil-2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5,4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) acetonitrilo solución de 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (917 mg, 5.68 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se agregó una solución de butil-litio/hexano 1.6M (3.55 mL, 5.68 mmol) a -78°C y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A ella se agregó una solución de acetonitrilo (313 µ!?, 5.95 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y la mezcla fue agitada por espacio de 30 minutos. Luego, se agregó una solución de 7-isopropil-2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-ona (650 mg, 2.84 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) . Luego de agitar durante 30 minutos, la solución de reacción fue diluida con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo, lavada con agua y solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice r? (acetato de etilo/hexano=20/80-»100/0 ) para obtener el compuesto del título (614 mg, rendimiento 80%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.03 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.06 - 2.18 (1H, m) , 2.19 (1H, s amplio), 2.46 (1H, q, J = 7.9 Hz), 2.66 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 15.9, 8.2 Hz), 3.16 - 3.30 (2H, m) , 3.55 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz). punto de fusión: 149 - 152°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) , S (ESI+) : 271 (M+H) , Análisis elemental: para Ci6Hi8N202 Calculado (%) : C, 71.09; H, 6.71; N, 10.36 Encontrado (%): C, 71.00; H, 6.79; N, 10.35. Ejemplo 1 N- [2- (6, 7-Dihidro-8H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etil] acetamida Se disolvió 2- (6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etanamina (30.0 mg, 0.148 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregaron trietilamina (31.0 µ?,, 0.222 mmol) y anhídrido acético (16.8 µ?,, 0.178 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—»95/5 ) para obtener el compuesto del título (19.0 mg, rendimiento 53%) . RMN^H (CDC13) d: 2.03 (3H, s), 2.87 - 2.96 (2H, m) , 3.14 - 3.24 (2H, m) , 4.10 (2H, dd, J = 6.9, 5.8 Hz), 5.62 (1H, s amplio), 6.28 - 6.37 (1H, m) , 7.25 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, s) , MS (ESI+ ) : 243 (M+H) . Ejemplo 2 N- [2- (6, 7-Dihidro-8H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- iliden) etil] propionamida Se disolvió 2- ( 6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4- d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etanamina (30.0 mg, 0.148 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) , se agregaron trietilamina (31.0 µ??, 0.222 mmol) y anhídrido propiónico (22.8 µ?? , 0.178 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50—>100/0 ) para obtener el compuesto del título (33.9 mg, rendimiento 89%). RMN^H (CDCI3) d: 1.20 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.26 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.87 - 2.98 (2H, m) , 3.14 - 3.24 (2H, m) , 4.11 (2H, t, J = 6.3 Hz), 5.59 (1H, s amplio), 6.26 - 6.37 (1H, m) , 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 8.09 (1H, s) , punto de fusión: 148 - 150°C (recristalizado a partir de acetato de etilo) , MS (ESI+) : 257 (M+H) , Análisis elemental: para ??5??6?2?2 Calculado (%): C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93 Encontrado (%): C, 69.97; H, .6.28; N, 10.96. Ejemplo 3 N- [2- (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etil] acetamida mitad del compuesto 2- (2-metil-6, 7-dihidro indeno [5, -d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 fue disuelta en tetrahidrofurano (6.9 mL) , se agregaron trietilamina (144 µ?,, 1.04 mmol) y anhídrido acético (78.3 µ?,, 0.828 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y la mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0?95/5 ) para obtener el compuesto del título (171 mg) . RMN^H (CDC13) d: 2.04 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.86 - 2.95 (2H, m) , 3.12 - 3.21 (2H, m) , 4.05 - 4.14 (2H, m) , 5.58 (1H, s amplio), 6.22 - 6.35 (1H, m) , 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 188 - 190°C ( recristalizado a partir de acetato de etilo) , MS (ESI+) : 257 ( +H) , Análisis elemental: para Ci5H16N202 Calculado (%): C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93 Encontrado (%): C, 70.17; H, 6.17; N, 10.54. Ejemplo 4 N- [2- (2-Metil-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] acetamida Se disolvió N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etil] acetamida (63.5 mg, 0.248 mmol) en tolueno (2.5 mL) , se agregó ácido sulfúrico (24.3 µ?,, 0.248 mmol) y la mezcla fue agitada a 100°C por espacio de 5 horas. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—>90/10) para obtener el compuesto del título (40.0 mg, rendimiento 63%) . RM ^H (CDC13) d: 1.95 (3H, s) , 2.68 (3H, s) , 3.03 (2H, dt, J = 6.7, 1.5 Hz), 3.43 - 3.54 (2H, m) , 3.64 - 3.76 (2H, m) , 5.56 (1H, s amplio), 6.36 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 154 - 156°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 257 (M+H) , Análisis elemental: para C15H16 2O2 Calculado (%): C, 70.29; H, 6.29; N, 10.93 Encontrado (%): C, 70.16; H, 6.27; N, 11.03. Ejemplo 5 N- [2- (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [1, 3] oxazol-8 -iliden) etil ] propionamida La mitad del compuesto 2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H- indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 fue disuelta en tetrahidrofurano (6.9 mL) , se agregaron trietilamina (144 µ?,, 1.04 mmol) y anhídrido propiónico (106 µ?,, 0.828 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. 7A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, lavada con solución salina saturada y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50- 100/0 ) para obtener el compuesto del título (140 mg) . RMN^H (CDC13) d: 1.20 (3H, t, J = 7.7 Hz) , 2.26 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.67 (3H, s), 2.85 - 2.95 (2H, m) , 3.11 - 3.22 (2H, m) , 4.11 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 5.61 (1H, s amplio), 6.23 -6.32 (1H, m) , 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 214 - 216°C (recristalizado a partir de acetato de etilo) , MS (ESI+) : 271 (M+H) , Análisis elemental: para Ci6Hi8N202 Calculado (%) : C, 71.09; H, 6.71; N, 10.36 Encontrado (%): C, 71.03; H, 6.65; N, 10.09. Ejemplo 6 N-{2- [2- (4-Fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4- d] [1,3] oxazol-8-iliden] etil } acetamida La mitad del compuesto 2- [2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-iliden] etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 fue disuelta en tetrahidrofurano (1.9 mL) , se agregaron trietilamina (40.0 L, 0.287 mmol) y anhídrido acético (21.7 µ?_, 0.229 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50—»100/0) para obtener el compuesto del título (43.0 mg) . RMN-1H (CDC13) d: 1.72 - 1.85 (2H, m) , 1.88 - 2.01 (2H, m) , 2.03 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.84 - 2.94 (2H, m) , 2.98 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 3.11 - 3.21 (2H, m) , 4.05 - 4.14 (2H, m) , 5.60 (1H, s amplio), 6.20 - 6.31 (1H, m) , 7.12 -7.22 (4H, m) , 7.23 - 7.33 (2H, m) , 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 113 - 115°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 375 (M+H) , Análisis elemental: para C24H26 2O2 Calculado (%) : C, 76.98; H, 7.00; N, 7.48 Encontrado (%) : C, 76.81; H, 6.99; N, 7.55. Ejemplo 7 N-{2- [2- (4-Fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4- d] [1,3] oxazol-8-iliden] etil } propionamida La mitad del compuesto 2- [2- ( 4-fenilbutil ) -6, 7- dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-iliden] etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 20 fue disuelta en tetrahidrofurano (1.9 mL) , se agregaron trietilamina (40.0 µL, 0.287 mmol) y anhídrido propiónico (29.4 µ?_, 0.229 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=30/70?70/30) para obtener el compuesto del título (45.1 mg) . RMN-1H (CDCI3) d: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz) , 1.71 - 1.85 (2H, m) , 1.88 - 2.04 (2H, m) , 2.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.85 - 2.95 (2H, m) , 2.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.10 - 3.21 (2H, m) , 4.07 - 4.15 (2H, m) , 5.55 (1H, s amplio), 6.21 - 6.31 (1H, m) , 7.13 - 7.22 (4H, m) , 7.22 - 7.32 (2H, m) , 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), punto de fusión: 111 - 113°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo), MS (ESI+) : 389 (M+H) , Análisis elemental: para C25H28 2O2 Calculado (%) : C, 77.29; H, 7.26; N, 7.21 Encontrado (%): C, 77.10; H, 7.28; N, 7.35. Ejemplo 8 N- [2- (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8- iliden) etil] acetamida Se disolvió 2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4- d] [1, 3] tiazol-8-iliden) etanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 en tetrahidrofurano (30 mL) , se agregaron trietilamina (314 µ??, 2.25 mmol) y anhídrido acético (85 µ??, 0.899 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 10 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y lavada con solución salina saturada. s El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0?95/5) para obtener el compuesto del título (76.0 mg, rendimiento total del Ejemplo de Referencia 17 37%) . RMN-^H (CDC13) d: 2.03 (3H, s), 2.87 (3H, s), 2.91 - 3.00 (2H, m) , 3.13 - 3.21 (2H, m) , 4.08 - 4.17 (2H, m) , 5.57 (1H, s amplio), 5.80 - 5.91 (1H, m) , 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz) , punto de fusión: 184 - 186°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo), MS (ESI+) : 273 (M+H) , Análisis elemental: para C15H16N2OS Calculado (%) : C, 66.15; H, 5.92; N, 10.29 Encontrado (%): C, 65.91; H, 5.83; N, 10.30. Ejemplo 9 N- [2- (7, 8-Dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il ) etil ] acetamida Se disolvió N- [ 2- ( 6, 7-dihidro-8H-indeno [5,4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etil ] acetamida (19.0 mg, 0.0784 mmol) en metanol (1 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%- carbón (10 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=90/10 ) para obtener el compuesto del título (16.0 mg, rendimiento 84%). RMN-1!! (CDC13) d: 1.74 - 1.97 (2H, m) , 1.99 (3H, s), 2.21 -2.36 (1H, m) , 2.39 - 2.54 (1H, m) , 2.93 - 3.18 (2H, m) , 3.27 - 3.41 (1H, m) , 3.42 - 3.61 (2H, m) , 5.56 (1H, s amplio), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, s) , MS (ESI+) : 245 (M+H) . Ejemplo 10 N- [2- (7, 8-Dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il ) etil ] propionamida Se disolvió N- [2- (6, 7-dihidro-8H-indeno [5,4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-iliden) etil ] propionamida (28.7 mg, 0.112 mmol) en metanol (1.1 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (14 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1.5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (25.6 mg, rendimiento 88%). RMN-1H (CDC13) d: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.75 - 1.99 (2H, m) , 2.16 - 2.36 (3H, m) , 2.38 - 2.53 (1H, m) , 2.92 - 3.18 (2H, m) , 3.28 - 3.42 (1H, m) , 3.43 - 3.61 (2H, m) , 5.55 (1H, s amplio), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.03 (1H, s), punto de fusión: 89 - 90°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 259 (M+H) , Análisis elemental: para C15H18N2O2 Calculado (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84 Encontrado (%): C, 69.68; H, 7.03; N, 10.98. Ejemplo 11 N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida Se disolvió N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, -d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etil] acetamida (165 mg, 0.644 mmol) en metanol (6.4 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (82 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—95/5 ) para obtener el compuesto del título (148 mg, rendimiento 89%). R N^H (CDC13) d: 1.69 - 1.96 (2H, m) , 1.99 (3H, s), 2.23 -2.50 (2H, m) , 2.63 (3H, s) , 2.89 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.56 (3H, m) , 5.54 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 93 - 95°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 259 (M+H) , Análisis elemental: para Ci5HigN202 Calculado (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84 Encontrado (%): C, 69.77; H, 6.97; N, 10.95. Ejemplo 12 (S) -N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida Se fraccionó N- [2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H- ndeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida racémica (768 mg, 3.00 mmol) por cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), columna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=90/10/0.1, velocidad de flujo: 60 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 1.02 mg/mL, peso de inyección: 31 mg) . Una fracción conteniendo un compuesto ópticamente activo con un tiempo de retención más breve bajo las condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento mencionadas anteriormente fue concentrada. El producto concentrado fue re-disuelto en etanol, y concentrado hasta secarlo. Se agregó hexano nuevamente y la mezcla fue concentrada hasta secarla para obtener el compuesto del título (381 mg, 99.9%ee). Se midió el exceso de enantiómero (ee) por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK AD (4.6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=90/10/0.1, velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 0.65 mg/mL (hexano/etanol ) , volumen de inyección: 10 µ?? . RMN-XH (CDCI3) d: 1.69 - 1.96 (2H, m) , 1.99 (3H, s), 2.23 -2.50 (2H, m) , 2.63 (3H, s) , 2.89 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.56 (3H, m) , 5.54 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 111 - 113°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 259 (M+H) , [a]D20: -53.4° (c 0.5035, metanol), Análisis elemental: para Ci5Hi8 202 Calculado (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84 Encontrado (%): C, 69.53; H, 7.01; N, 10.96. Ejemplo 13 (R) -N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il ) etil ] acetamida A través de un método similar al Ejemplo 12, se fraccionó N- [2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5,4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida racémica (768 mg, 3.00 mmol) por cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), columna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=90/10/0.1, velocidad de flujo: 60 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 1.02 mg/mL, peso de inyección: 31 mg) . Se obtuvo un compuesto ópticamente activo (381 mg, 99.7%ee) con un tiempo de retención más prolongado bajo las condiciones de cromatografía liquida de alto rendimiento mencionadas anteriormente. Se midió el exceso de enantiómero (ee) por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK AD (4.6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=90/10/0.1, velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 0.65 mg/mL (hexano/etanol) , volumen de inyección: 10|L) . RM ^H (CDC13) d: 1.69 - 1.96 (2H, m) , 1.99 (3H, s) , 2.23 - 2.50 (2H, m), 2.63 (3H, s) , 2.89 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.56 (3H, m) , 5.54 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 111 - 113°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 259 (M+H) , [a]D20: +50.7° (c 0.5125, metanol) , Análisis elemental: para C 5H18N2O2 Calculado (%) : C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84 Encontrado (%): C, 69.61; H, 7.01; N, 10.89. Ejemplo 14 N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [1, 3] oxazol-8-il ) etil ] propionamida Se disolvió N- [2- (2-Metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etil] propionamida (135 mg, 0.499 mmol) en metanol (5 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (27 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2.5 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (115 mg, rendimiento 85%). RMN^H (CDC13) d: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70 - 1.98 (2?, m) , 2.15 - 2.51 (4H, m) , 2.63 (3H, s) , 2.88 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.56 (3H, m) , 5.54 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz) , punto de fusión: 111 - 113°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 273 (M+H) , Análisis elemental: para C16H2oN202.0.1H20 Calculado (%) : C, 70.10; H, 7.43; N, 10.22 Encontrado (%): C, 70.14; H, 7.28; N, 10.23... Ejemplo 15 (S) -N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] propionamida fraccionó N- [2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] propionamida racémica (96 mg, 0.353 mmol) por cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), columna: CHIRALPAK AS (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=94/6/0.1, velocidad de flujo: 60 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 1.61 mg/mL, peso de inyección: 48 mg) . Una fracción conteniendo un compuesto ópticamente activo con un tiempo de retención más breve bajo las condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento mencionadas anteriormente fue concentrada. El producto concentrado fue re-disuelto en etanol, y concentrado hasta secarlo. Se agregó hexano nuevamente y la mezcla fue concentrada hasta secarla para obtener el compuesto del título (46 mg, ee 99.9%). Se midió el exceso de enantiómero (ee) por cromatografía de líquido de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK AS (4.6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=95/5/0.1, velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 0.62 mg/mL (hexano/etanol) , volumen de inyección: 10 µ?) . RMN^H (CDC13) d: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.70 - 1.98 (2H, m) , 2.15 - 2.51 (4H, m) , 2.63 (3H, s), 2.88 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.56 (3H, m) , 5.54 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), punto de fusión: 129 - 131°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 273 (M+H) , [a]D20: -48.8° (c 0.535, metanol), Análisis elemental: para C16H20 2O2 Calculado (%): C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29 Encontrado (%): C, 70.40; H, 7.39; N, 10.34. Ejemplo 16 (R) -N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] propionamida A través del un método similar al Ejemplo 15, se fraccionó N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] propionamida racémica (96 mg, 0.353 mmol) por cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), columna: CHIRALPAK AS (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=94/6/0.1, velocidad de flujo: 60 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 1.61 mg/mL, peso de inyección: 48 mg) . Se obtuvo un compuesto ópticamente activo (45 mg, ee 99.7%) con un tiempo de retención más prolongado bajo las condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento mencionadas anteriormente. Se midió el exceso de enantiómero (ee) por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK AS (4.6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd. ) , fase móvil: hexano/etanol/dietilamina=95/5/0.1, velocidad de flujo: 0.5 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 0.62 mg/mL (hexano/etanol), volumen de inyección: 10 L) . R N-Hi (CDC13) d: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz) , 1.70 - 1.98 (2H, m) , 2.15 -2.51 (4H, m), 2.63 (3H, s) , 2.88 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.56 (3H, m) , 5.54 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), punto de fusión: 129 - 131°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 273 (M+H) , [a]D20: +48.2° (c 0.550, metanol) , Análisis elemental: para C16H20 2O2 Calculado (%): C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29 Encontrado (%): C, 70.30; H, 7.37; N, 10.31. Ejemplo 17 N-{2- [2- (4-Fenilbutil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3] oxazol-8-il] etil } acetamida Se disolvió N- { 2- [2- ( 4-fenilbutil ) -6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5, 4-d] [ 1 , 3] oxazol-8-iliden] etil } acetamida (32.5 mg, 0.0868 mmol) en metanol (0.87 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (6 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (29.8 mg, rendimiento 91%). RMN-1H (CDC13) d: 1.70 - 2.01 (6H, m) , 1.97 (3H, s), 2.16 - 2.32 (1H, m) , 2.36 - 2.50 (1H, m) , 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.90 - 3.13 (4H, m) , 3.26 - 3.39 (1H, m) , 3.41 - 3.54 (2H, m) , 5.52 (1H, s amplio), 7.12 - 7.22 (4H, m) , 7.23 - 7.31 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz) , MS (ESI+) : 377 (M+H) . Ejemplo 18 N-{2- [2- (4-Fenilbutil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4- d] [1,3] oxazol-8-il] etil Jpropionamida Se disolvió N- { 2- [2- ( 4-fenilbutil ) -6, 7-dihidro-8H- indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden] etil }propionamida (35.7 mg, 0.0919 mmol) en metanol (0.92 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (7 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 10 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=33/67 ) para obtener el compuesto del título (31.2 mg, rendimiento 87%). RMN-1H (CDC13) d: 1.15 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.71 - 2.00 (6H, m) , 2.13 - 2.30 (3H, m) , 2.34 - 2.52 (1H, m) , 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 - 3.15 (4H, m) , 3.27 - 3.41 (1H, m) , 3.42 - 3.55 (2H, m) , 5.51 (1H, s amplio), 7.11 - 7.21 (4H, m) , 7.23 - 7.31 (2H, m) , 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), MS (ESI+) : 391 (M+H) . Ejemplo 19 N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1, 3] tiazol-8- il ) etil ] acetamida Se disolvió N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H- indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-iliden) etil] acetamida (61.0 mg, 0.224 mmol) en metanol (3 mL) , se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (10 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0?95/5) para obtener el compuesto del título (49.6 mg, rendimiento 81%). • RMN-^ (CDCI3) d: 1.60 - 1.80 (1H, m) , 1.84 - 2.06 (4H, m) , 2.14 - 2.30 (1H, m) , 2.34 - 2.51 (1H, m) , 2.82 (3H, s), 2.88 - 3.18 (2H, m) , 3.24 - 3.51 (3H, m) , 5.62 (1H, s amplio), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), MS (ESI+) : 275 (M+H) . Ejemplo 20 (S) -N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8- il ) etil ] acetamida Se fraccionó N- [2- ( 2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5,4- d] [1,3] tiazol-8-il) etil] acetamida racémica (1.00 g) por cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), columna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etano1=90/10, velocidad velocidad de flujo: 80 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 10 mg/mL (hexano/etanol=90/10) , peso de inyección: 500 mg x 2) . Una fracción conteniendo un compuesto ópticamente activo con un tiempo de retención más breve bajo las condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento mencionadas anteriormente fue concentrada para obtener el compuesto del título (504 mg, ee 99.9%). Se midió el exceso de enantiómero (ee) por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK AD (4.6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)/ fase móvil: hexano/etanol=90/10, velocidad de flujo: 1.0 mL/min, temperatura de . la columna: 30°C, concentración de la muestra: 0.25 mg/mL (hexano/etanol=90/10) , volumen de inyección: 10 µ?) . RMN- i (CDC13) d: 1.65 - 1.80 (1H, m) , 1.88 - 2.06 (1H, m) , 1.94 (3H, s), 2.14 - 2.29 (1H, m) , 2.35 - 2.51 (1H, m) , 2.83 (3H, s) , 2.91 - 3.19 (2H, m), 3.24 - 3.52 (3H, m) , 5.44 (1H, s amplio), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz) , punto de fusión: 116 - 117°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo), MS (ESI+) : 275 (M+H) , [a]D20: -133.0° (c 0.4480, metanol), Análisis elemental: para C15H18N20S Calculado (%) : C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21 Encontrado (%): C, 65.73; H, 6.76; N, 10.10. Ejemplo 21 (R) -N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8- il) etil] acetamida Se fraccionó N- [2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H- indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-il ) etil ] acetamida racémica (1.00 g) por cromatografía líquida de alto rendimiento (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), columna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol=90/10 , velocidad de flujo: 80 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 10 mg/mL (hexano/etanol=90/10 ) , peso de inyección: 500 mg x 2) . Se obtuvo una fracción con un compuesto ópticamente activo con un tiempo de retención más prolongado bajo las condiciones de cromatografía líquida de alto rendimiento mencionadas anteriormente, la cual fue concentrada para obtener el compuesto del título (492 mg, ee 99.9%). Se midió el exceso de enantiómero (ee) por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna: CHIRALPAK AD (4.6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvil: hexano/etanol=90/10 , velocidad de flujo: 1.0 mL/min, temperatura de la columna: 30°C, concentración de la muestra: 0.25 mg/mL (hexano/etanol=90/10 ) , volumen de inyección: 10 µL) . R N—XH (CDC13) d: 1.67 - 1.80 (1H, m) , 1.85 - 2.06 (1H, m) , 1.95 (3H, s), 2.12 - 2.30 (1H, m) , 2.35 - 2.51 (1H, m) , 2.83 (3H, s), 2.91 - 3.18 (2H, m) , 3.24 - 3.52 (3H, m) , 5.46 (1H, s amplio), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 8.1 Hz) , punto de fusión: 115 - 116°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 275 ( +?) , [a]D20: +136.5° (c 0.5035, metanol), Análisis elemental: para Ci5Hi8N2OS Calculado (%) : C, 65.66; H, 6.61; N, 10.21 Encontrado (%): C, 65.69; H, 6.77; N, 10.19. Ejemplo 22 N- [2- (2-Etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol- il) etil] acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi- 2, 3-dihidro-lH-inden-5-il Jpropanamida (88.5 mg, 0.305 ramol) y p-toluensulfonato de piridinio (15.3 mg, 0.061 mmol) bajo reflujo en xileno (3.1 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50?100/0 ) para obtener el compuesto del título (69.8 mg, rendimiento 84%). RMN^H (CDC13) d: 1.46 (3H, t, J = 7.7 Hz) , 1.71 - 1.96 (2H, m) , 1.98 (3H, s), 2.20 - 2.34 (1H, m) , 2.36 - 2.51 (1H, m) , 2.96 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.98 - 3.15 (2H, m) , 3.28 - 3.41 (1H, m) , 3.42 - 3.57 (2H, m) , 5.54 (1 H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 76 - 78°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo), MS (ESI+) : 273 (M+H) , Análisis elemental: para C16H20 2O2 Calculado (%) : C, 70.56; H, 7.40; N, 10.29 Encontrado (%): C, 70.25; H, 7.35; N, 10.33. Ejemplo 23 N-{2- [2- (Hidroximetil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4- d] [1,3] oxazol-8-il ] etil } acetamida A una solución de N- (2-{2- [ (benciloxi ) metil ] -7, 8- dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il } etil ) acetamida (50.0 mg, 0.131 mmol) en metanol (1 mL) se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (100 mg) y la mezcla fue agitada a 50°C por espacio de 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/ acetato de etilo=0/100—»5/95) y recristalizado (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (19.0 mg, rendimiento 53%) . RMN-1H (CDCI3) d: 1.80 - 1.97 (2H, m) , 1.99 (3H, s), 2.08 - 2.25 (1H, m) , 2.36 - 2.51 (1H, m) , 2.91 - 3.16 (2H, m) , 3.33 - 3.61 (4H, m) , 4.90 (2H, d, J = 5.5 Hz) , 5.57 (1H, s amplio), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 132 - 134°C (acetato de etilo/hexano) , MS (ESI+) : 275 (M+H) , Análisis elemental: para C15H18N2O3 Calculado (%) : C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21 Encontrado (%): C, 65.54; H, 6.63; N, 10.11. Ejemplo 24 N- [2- (2-Isopropil-7, 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [1,3] oxazol-8- il) etil] acetamida Se calentaron N-{3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi- 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -2-metilpropanamida (118 mg, 0.369 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (18.5 mg, 0.074 mmol) bajo reflujo en xileno (3.7 mL) por espacio de 5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo=0/100—>10/90 ) para obtener el compuesto del título (60 mg, rendimiento 57%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.46 (6H, dd, J = 6.9, 1.1 Hz) , 1.72 - 1.95 (2H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.16 - 2.33 (1H, m) , 2.34 - 2.51 (1H, m) , 2.86 - 3.61 (6H, m) , 5.73 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz) , MS (ESI+ ) : 287 (M+H) .
Ejemplo 25 N-{2- [2- (Trifluorometil) -7 , 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4 -d] [1,3] oxazol-8-il] etil } acetamida Se calentaron N- { 3 - [2 - (acetilamino) etil] - 4 -hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il} -2,2,2-trifluoroacetamida (27.8 mg, 0.0842 mmol) y p-toluensulf onato de piridinio (4.2 mg, 0.0168 mmol) bajo reflujo en xileno (1 mL) por espacio de 5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de e t i lo /hexano = 50 / 50—» 100 / 0 ) para obtener el compuesto del título (17.2 mg, rendimiento 65%) . RM - 1H ( C DC 13 ) d: 1.72 - 1.88 (1H, m) , 1.88 - 2.01 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 2.26 - 2.41 (1H, m) , 2.43 -2.57 (1H, m) , 2.94 - 3.21 (2H, m) , 3.31 - 3.64 (3H, m) , 5.57 (1H, s amplio) , 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz) , punto de fusión: 114 - 116°C ( recris tali zado a partir de hexano/acet at o de etilo) , MS (ESI + ) : 313 (M+H) .
Ejemplo 26 N-{2- [2- (4-Hidroxibutil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [1,3] oxazol-8-il ] etil } acetamida A una solución de N-(2-{2-[4- (benciloxi)butil] -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4 -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il } etil ) acetamida (79.5 mg, 0.196 mmol) en metanol (2 mL) se agregó un polvo de paladio al 10%-carbón (160 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 6 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol /acetato de e t i 1 o= 0 / 100—>5 / 95 ) para obtener el compuesto del título (50.0 mg, rendimiento 81%) . RMN- """H (CDC13) d: 1.67 - 2.08 (9H, m) , 2.12 - 2.30 (1H, m) , 2.33 - 2.51 (1H, m) , 2.89 - 3.15 (4H, m) , 3.25 - 3.58 (3H, m) , 3.69 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 5.61 (1H, s amplio) , 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz) , oculto (1H), MS (ESI+) : 317 (M+H) .
Ejemplo 27 N-{2- [2- (3-Hidroxibutil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il ] etil } acetamida A una solución de N-(2-{2-[3- (benciloxi) butil] -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4 -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il } etil ) acetamida (155 mg, 0.381 mmol) en metanol (4 mL ) se agregó polvo de paladio al 10%-carbón (300 mg) y la mezcla fue agitada a 50°C por espacio de 4 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (me tanol /acet a t o de e t i lo= 0 / 100->5 / 95 ) para obtener el compuesto del título (101 mg, rendimiento 84%) . RMN - 1H ( C DC 13 ) d: 1.22 - 1.29 (3H, m) , 1.65 - 2.29 (9H, m) , 2.32 - 2.49 (1H, m) , 2.86 - 3.15 (4H, m) , 3.24 - 3.60 (3H, m) , 3.79 - 4.04 (1H, m) , 5.64 (1H, s amplio) , 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz ) , S (ESI + ) : 317 (M+ H) .
Ejemplo 28 N-{2- [2- (3-0xobutil) -7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il] etil }acetamida Una suspensión de N- { 2- [2- ( 3-hidroxibutil ) -7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ] etil } acetamida (72.0 mg, 0.228 mmol), tamices moleculares 4Á (72 mg) , N-óxido de 4-metilmorfolina (66.8 mg, 0.570 mmol) y perrutenato de tetra-n-propilamonio (VII) (8.0 mg, 0.0228 mmol) en acetonitrilo (3 mL) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregó agua y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo=0/100?5/95 ) y recristalizado (acetato de etilo/hexano) para obtener el compuesto del título (22.2 mg, rendimiento 31%) . RM -^ (CDC13) d: 1.72 - 1.96 (2H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.17 -2.33 (4H, m) , 2.35 - 2.48 (1H, m) , 2.88 - 3.13 (4H, m) , 3.15 - 3.23 (2H, m) , 3.25 - 3.37 (1H, m) , 3.41 - 3.57 (2H, m) , 5.63 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.40 - 7.45 (1H, m), punto de fusión: 111 - 112°C (acetato de etilo/hexano) , MS (ESI+) : 315 (M+H) , Análisis elemental: para Ci8H22 203 Calculado (%): C, 68.77; H, 7.05; N, 8.91 Encontrado (%): C, 68.66; H, 7.04; N, 8.92.' Ejemplo 29 N- [2- (2-Ciclopropil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol- 8-il)etil] acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi- 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } ciclopropanocarboxamida (119 mg, 0.369 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (18.5 mg, 0.074 mmol) bajo reflujo en xileno (3.7 mL) por espacio de 5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo=0/100—>10/90 ) para obtener el compuesto del título (73 mg, rendimiento 70%). RMN^H (CDC13) d: 1.10 - 1.20 (2H, m) , 1.21 - 1.29 (2H, m) , 1.69 - 1.93 (2H, m) , 1.98 (3H, s), 2.11 - 2.30 (2H, m) , 2.31 - 2.49 (1H, m) , 2.84 - 3.16 (2H, m) , 3.25 - 3.57 (3H, m) , 5.73 (1H, s amplio), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 92 - 95°C (recristalizado a partir hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 285 (M+H) , Análisis elemental: para C17H20 2O2 Calculado (%): C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85 Encontrado (%): C, 71.69; H, 7.11; N, 9.79. Ejemplo 30 N- [2- (2-Fenil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8- il ) etil ] acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi- 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } benzamida (100 mg, 0.257 mmol) y p- toluensulfonato de piridinio (12.9 mg, 0.0513 mmol) bajo reflujo en xileno (5 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=30/70—>60/40) y recristalizado (acetato de etilo/éter diisopropílico) para obtener el compuesto del título (67.5 mg, rendimiento 82%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.76 - -1.97 (2H, m) , 1.99 (3H, s) , 2.31 - 2.57 (2H, m) , 2.92 - 3.18 (2H, m) , 3.37 - 3.66 (3H, m) , 5.59 (1H, s amplio), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.50 - 7.60 (4H, m) , 8.20 - 8.27 (2H, m) , punto de fusión: 124 - 126°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/éter diisopropilico) , MS (ESI+) : 321 (M+H) , Análisis elemental: para C20H20N2O2 Calculado (%) : C, 74.98; H, 6.29; N, 8.74 Encontrado (%): C, 74.86; H, 6.26; N, 8.83. Ejemplo 31 N- [2- (2-Bencil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 -il) etil] acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il}-2-fenilacetamida (29.0 mg, 0.0823 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (4.1 mg, 0.0164 mmol) bajo reflujo en xileno (2 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice ( H, acetato de etilo/hexano=30/70—>60/40 ) para obtener el compuesto del título (7.7 mg, rendimiento 28%). R N-1H (CDCI3) d: 1.73 - 1.91 (2H, m) , 1.93 (3H, s), 2.07 -2.21 (1H, m) , 2.35 - 2.49 (1H, m) , 2.87 - 3.14 (2H, m) , 3.14 - 3.30 (1H, m) , 3.37 - 3.52 (2H, m) , 4.27 (2H, s), 5.45 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 - 7.40 (5H, m) , 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz) , MS (ESI+) : 335 (M+H) . Ejemplo 32 N-{2- [2- (2-Feniletil) -7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il] etil }acetamida calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -3-fenilpropanamida (72.5 mg, 0.198 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (12.4 mg, 0.0493 mmol) bajo reflujo en xileno (5 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=30/70—»60/40) y recristalizado (acetato de etilo/éter diisopropilico) para obtener el compuesto del título (19.8 mg, rendimiento 29%). RMN-1H (CDC13) d: 1.69 - 1.96 (2H, m) , 1.98 (3H, s), 2.15 -2.31 (1H, m) , 2.35 - 2.50 (1H, m) , 2.88 - 3.15 (2H, m) , 3.16 - 3.39 (5H, m) , 3.39 - 3.54 (2H, m) , 5.49 (1H, s amplio), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.35 (5H, m) , 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), punto de fusión: 85 - 87°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/éter diisopropilico) , MS (ESI+) : 349 (M+H) , Análisis elemental: para C22H24N2O2 Calculado (%): C, 75.83; H, 6.94; N, 8.04 Encontrado (%) : C, 75.54; H, 6.93; N, 8.10. Ejemplo 33 N-{2- [2- (3-Fenilpropil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il] etil }acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi- 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -4-fenilbutanamida (90.0 mg, 0.237 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (11.9 mg, 0.0475 mmol) bajo reflujo en xileno (5 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=30/70?60/40 ) y recristalizado (acetato de etilo/éter diisopropílico) para obtener el compuesto del título (70.9 mg, rendimiento 83%). RMN^H (CDCI3) d: 1.70 - 1.94 (2H, m) , 1.96 (3H, s), 2.16 -2.33 (3H, m) , 2.35 - 2.50 (1H, m) , 2.77 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.89 - 3.13 (4H, m) , 3.27 - 3.55 (3H, m) , 5.53 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 - 7.35 (5H, m) , 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 95 - 97°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/éter diisopropílico) , MS (ESI+) : 363 (M+H) , Análisis elemental: para C23H26 2O2 Calculado (%) : C, 76.21; H, 7.23; N, 7.73 Encontrado (%): C, 76.08; H, 7.20; N, 7.83. Ejemplo 34 N- (2- {2- [ (Benciloxi)metil] -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il } etil ) acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -2- (benciloxi) acetamida (280 mg, 0.732 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (36.6 mg, 0.146 mmol) bajo reflujo en xileno (15 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano-30/70?60/40 ) para obtener el compuesto del título (62.8 mg, rendimiento 23%). RMN^H (CDCI3) d: 1.75 - 1.94 (2H, m) , 1.95 (3H, s), 2.20 -2.34 (1H, m) , 2.37 - 2.51 (1H, m) , 2.93- 3.15 (2H, m) , 3.24 -3.38 (1H, m) , 3.41 - 3.58 (2H, m) , 4.70 (2H, s), 4.78 (2H, s), 5.62 (1H, s amplio), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.28 -7.42 (5H, m) , 7.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), S (ESI+) : 365 (M+H) .
Ejemplo 35 N- (2- { 2- [4- (Benciloxi) butil] -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il } etil ) acetamida Se calentaron N-{ 3- [2 - (acetilamino) etil] -4-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-5-il } - 5 - (benciloxi ) pentanamida (100 mg, 0.236 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (11.8 mg , 0.0471 mmol) bajo reflujo en x i leno (5 mL) por espacio de 2.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de e t i 1 o /hexano= 30 / 70? 60 / 40 ) para obtener el compuesto del título (87.0 mg, rendimiento 91%) . RMN - 1H ( C DC 13 ) d: 1.70 - 1.93 (4H, m) , 1.93 - 2.07 (5H, m) , 2.18 - 2.32 (1H, m), 2.35 - 2.51 (1H, m) , 2.89 - 3.14 (4H, m) , 3.24 - 3.39 (1H, m) , 3.40 - 3.58 (4H, m) , 4.50 (2H, s) , 5.55 (1H, s amplio) , 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.22 - 7.38 (5H, m) , 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz) , MS (ESI+) : 407 (M+ H) . Ejemplo 36 N- (2- { 2- [3- (Benciloxi ) butil] -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4- d] [1,3] oxazol-8-il }etil) acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi- 2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -4- (benciloxi ) pentanamida (210 mg, 0.495 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (24.8 mg, 0.0991 mmol) bajo reflujo en xileno (10 mL) por espacio de 14 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=30/70?60/40) para obtener el compuesto del título (162 mg, rendimiento 81%). R N^H (CDC13) d: 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz) , 1.66 - 2.00 (5H, m) , 2.01 - 2.32 (3H, m) , 2.33 - 2.49 (1H, m) , 2.87 - 3.16 (4H, m) , 3.19 - 3.56 (3H, m) , 3.62 - 3.74 (1H, m) , 4.42 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 11.6, 5.7 Hz), 5.56 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 - 7.34 (5H, m) , 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz) , MS (ESI+) : 407 (M+H) . Ejemplo 37 N-{2- [2- (4-Piridin-2-ilbutil) -7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [1,3] oxazol-8-il] etil } acetamida Se calentaron N- { 3- [2- (acetilamino) etil] -4-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-5-il } -5-piridin-2-ilpentanamida (37.7 mg, 0.0953 mmol) y p-toluensulfonato de piridinio (4.8 mg, 0.0191 mmol) bajo reflujo en xileno (1 mL) por espacio de 1.5 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, lavado con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada, secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=30/70—»80/20 ) para obtener el compuesto del título (20.9 mg, rendimiento 58%). RM -^ (CDC13) d: 1.74 - 2.02 (6H, m) , 1.96 (3H, s), 2.18 -2.33 (1H, m) , 2.35 - 2.51 (1H, m) , 2.81 - 3.14 (6H, m) , 3.25 - 3.40 (1H, m) , 3.40 - 3.56 (2H, m) , 5.94 (1H, s amplio), 7.06 - 7.19 (3H, m) , 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.7, 1.9 Hz), 8.42 - 8.53 (1H, m) , MS (ESI+) : 378 (M+H) . Ejemplo 38 N- [2- (2-Metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida calentaron clorhidrato de N- [2- ( 6-amino hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) y tetrametoximetano (151 mg, 1.11 mmol) bajo reflujo en tetrahidrofurano (3.7 mL) por espacio de 2 horas. La solución de reacción fue diluida con acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de e t i lo /me t ano 1 = 100 / 0?95 / 5 ) para obtener el compuesto del título (58.4 mg, rendimiento 58%) . RMN - 1H ( C DC 13 ) d: 1.72 - 1.94 (2H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.13 - 2.29 (1H, m) , 2.31 - 2.48 (1H, m) , 2.85 - 3.12 (2H, m) , 3.23 - 3.37 (1H, m) , 3.37 - 3.55 (2H, m) , 4.21 (3H, s), 5.57 (1H, s amplio) , 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), punto de fusión: 126 - 128°C ( recr i s t al i zado a partir de acetato de etilo), MS (ESI+) : 275 (M+H) , Análisis elemental: para Ci5Hi8N203 Calculado (%): C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21 Encontrado (%): C, 65.56; H, 6.48; N, 10.22. Ejemplo 39 N-{2- [2- (Metiltio) -7 , 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- il] etil } acetamida Se disolvió N- [2- (2-mercapto-7, 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] acetamida (108 mg, 0.391 mmol) en N , -dimetilformamida (4 mL) , se agregaron yodometano (48.6 µ??, 0.782 mmol) y carbonato de potasio (59.4 mg, 0.430 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 minutos. La solución de reacción fue diluida con éter dietilico, lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=50/50?100/0 ) para obtener el compuesto del título (81.2 mg, rendimiento 72%). RMN-^H (CDCI3) d: 1.72 - 1.94 (2H, m) , 1.98 (3H, s) , 2.16 -2.34 (1H, m) , 2.35 - 2.49 (1H, m) , 2.76 (3H, s) , 2.88 - 3.13 (2H, m) , 3.27 - 3.54 (3H, m) , 5.60 (1H, s amplio), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), punto de fusión: 115 - 117°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , S (ESI+) : 291 (M+H) , Análisis elemental: para C15H18N2O2 S Calculado (%) : C, 62.04; H, 6.25; N, 9.65 Encontrado (%) : C, 61.80; H, 6.16; N, 9.49. Ejemplo 40 N-{2- [2- (Dimetilamino) -7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il] etil }acetamida Se suspendió clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) en diclorometano (3.7 inL) , se agregó trietilamina (51.5 µg, 0.369 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos- A ella se agregó cloruro de diclorometilendimetiliminio (59.9 mg, 0.369 mmol) y la mezcla fue calentada bajo reflujo por espacio de 1 hora. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio. La mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0—»90/10 ) para obtener el compuesto del título (7.4 mg, rendimiento 7%). RMN^H (CDC13) d: 1.73 - 1.92 (2H, m) , 1.96 (3H, s), 2.11 -2.26 (1H, m) , 2.30 - 2.45 (1H, m) , 2.81 - 3.10 (2H, m) , 3.20 (6H, s), 3.27 - 3.55 (3H, m) , 5.50 (1 H, s amplio), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz) , MS (ESI+) : 288 (M+H) . Ejemplo 41 Acetato de l-metil-2- { [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4- t d] [1,3] oxazol-8-il) etil] amino} -2-oxoetilo Se disolvieron clorhidrato de 2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [1, 3] oxazol-8-il) etanamina (150 mg, 0.593 mmol) y trietilamina (166 µ?,, 1.19 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) , se agregó acetato de 2-cloro-l-metil-2-oxoetilo (108 mg, 0.712 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 30 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=70/30?100/0 ) para obtener el compuesto del título (78.4 mg, rendimiento 40%). RMN-1H (CDC13) d: 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.73 - 1.99 (2H, m) , 2.11 - 2.16 (3H, m) , 2.18 - 2.32 (1H, m) , 2.34 - 2.51 (1H, m) , 2.63 (3H, s), 2.88 - 3.16 (2H, m) , 3.27 - 3.59 (3H, m) , 5.08 - 5.28 (1H, m) , 6.25 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), MS (ESI+) : 331 (M+H) .
Ejemplo 42 2-Hidroxi-N- [2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4- d] [1,3] oxazol-8-il) etil] propanamida A una solución de acetato de l-metil-2- { [2- (2- metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8- il) etil] amino } -2-oxoetilo (70 mg, 0.212 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (2 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. El solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo, „lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (52.4 mg, rendimiento 86%). RMN-1H (CDC13) d: 1.44 (3H, dd, J = 6.7, 3.7 Hz), 1.73 - 1.99 (2H, m) , 2.21 - 2.52 (3H, m) , 2.63 (3H, s), 2.88 - 3.16 (2H, m) , 3.30 - 3.60 (3H, m) , 4.15 - 4.31 (1H, m) , 6.60 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), MS (ESI+) : 289 (M+H) .
Ejemplo 43 N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] ciclopropanocarboxamida Se disolvieron clorhidrato de 2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etanamina (100 mg, 0.396 mmol) y trietilamina (111 µ?., 0.792 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) , se agregó cloruro de ciclopropanocarbonilo (43.1 µ?,, 0.475 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=40/60—»80/20) para obtener el compuesto del título (47.6 mg, rendimiento 42%). RMN-1H (CDCI3) d: 0.65 - 0.77 (2H, m) , 0.90 - 1.02 (2H, m) , 1.23 - 1.36 (1H, m) , 1.70 - 1.98 (2H, m) , 2.21 - 2.50 (2H, m) , 2.63 (3H, s) , 2.88 - 3.15 (2H, m) , 3.30 - 3.59 (3H, m) , 5.68 (1H, s amplio), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 134 - 137°C ( recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 285 (M+H) , Análisis elemental: para Ci7H2o 2C>2 Calculado (%) : C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85 Encontrado (%) : C, 71.55; H, 7.07; N, 9.64. Ejemplo 44 N- [2- (2-Metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- il ) etil ] benzamida Se disolvieron clorhidrato de 2- ( 2-metil-7 , 8- dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etanamina (100 mg, 0.396 mmol) y trietilamina (111 µ?-, 0.792 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) , se agregó cloruro de benzoilo (55.1 µ?_, 0.475 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=20/80—>60/40) para obtener el compuesto del título (55.6 mg, rendimiento 44%). R N-1H (CDC13) d: 1.88 - 2.05 (2H, m) , 2.28 - 2.56 (2H, m) , 2.61 (3H, s), 2.89 - 3.17 (2H, m) , 3.47 - 3.64 (2H, m) , 3.65 - 3.80 (1H, m) , 6.25 (1H, s amplio), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 - 7.54 (4H, m) , 7.66 - 7.78 (2H, m) , punto de fusión: 73 - 76°C (recristalizado a partir hexano/acetato de etilo), MS (ESI+) : 321 ( +H) . Ejemplo 45 2, 2, 2-Trifluoro-N- [2- ( 2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [1,3] oxazol-8-il) etil] acetamida Se disolvieron clorhidrato de 2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [1, 3] oxazol-8-il) etanamina (100 mg, 0.396 mmol) y trietilamina (111 iL, 0.792 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) , se agregó anhídrido trifluoroacético (82.1 µ]_,, 0.594 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano=10/90—30/70 ) y recristalizado (hexano/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (16.6 mg, rendimiento 13%). RMN-1H (CDCI3) d: 1.82 - 2.01 (2H, m) , 2.22 - 2.37 (1H, m) , 2.38 - 2.53 (1H, m) , 2.64 (3H, s), 2.90 - 3.18 (2H, m) , 3.32 - 3.69 (3H, m) , 6.46 (1H, s amplio), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 104 - 106°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etilo) , MS (ESI+) : 313 ( +H) . Ejemplo 46 l-Etil-3- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il ) etil ] urea Se disolvieron clorhidrato de 2- (2-metil-7 , 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etanamina (156 mg, 0.617 mmol) y trietilamina (86.1 µ?,, 0.617 mmol ) en tetrahidrofurano (6.2 mL) , se agregó isocianato de etilo (58.6 µ?,, 0.741 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 15 minutos. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (20.2 mg, rendimiento 11%). RMN-^'H (CDC13) d: 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 - 1.96 (2H, m) , 2.20 - 2.34 (1H, m) , 2.34 - 2.51 (1H, m) , 2.63 (3H, s), 2.88 - 3.13 (2H, m) , 3.14 - 3.58 (5H, m) , 4.16 (1H, s amplio), 4.31 (1H, s amplio), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz) , punto de fusión: 136 - 138°C (recristalizado a partir acetato de etilo) , MS (ESI+ ) : 288 ( +H) . Ejemplo 47 N- [2- (2-Mercapto-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida Se calentaron clorhidrato de N- [2- ( 6-amino-7-hidroxi-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il ) etil] acetamida (100 mg, 0.369 mmol) y 0-etil ditiocarbonato de potasio (65.1 mg, 0.406 mmol) bajo reflujo en piridina (1 mL) por espacio de 2 horas. La solución de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol=100/0?90/10 ) para obtener el compuesto del título (64.8 mg, rendimiento 64%). RMN^H (DMSO-d6) d: 1.42 - 1.60 (1H, m) , 1.68 - 1.79 (1H, m) , 1.79 (3H, s), 2.13 - 2.37 (2H, m) , 2.76 - 3.01 (2H, m) , 3.10 - 3.20 (2H, m) , 3.34 - 3.45 (1H, m) , 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.92 (1H, s amplio), oculto (1H), (ESI+) : 277 (M+H) Ejemplo 48 N- [2- (8-Hidroxi-7-isopropil-2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il) etil] acetamida A una solución de ( 8-hidroxi-7-isopropil-2-metil- 7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il) acetonitrilo (584 mg, 2.16 mmol) en etanol (11 mL) se agregaron cobalto Raney (5.84 g) y solución de amoniaco/etanol 2M (11 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador fue filtrado usando celite y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en tétrahidrofurano (11 mL) , se agregaron trietilamina (82.9 µ?*, 0.594 mmol) y anhídrido acético (51.0 µL, 0.540 mmol) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla fue agitada por espacio de 5 minutos. A la solución de reacción se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/acetato de etilo=0/100—>10/90 ) para obtener el compuesto del título (132 mg, rendimiento 19%). R N^H (CDC13) d: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz) , 1.10 (3H, 6.9 Hz), 1.91 (3H, s), 2.10 - 2.42 (4H, m) , 2.65 (3H, s) , 2.87 - 2.98 (1H, m) , 3.00 - 3.13 (1H, m) , 3.21 - 3.38 (1H, m) , 3.39 - 3.54 (1H, m) , 5.90 (1H, s amplio), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), oculto (1H), MS (ESI+) : 317 (M+H) . Ejemplo 49 N- [2- (7-Isopropil-2-metil-6H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-il) etil] acetamida una solución de N- [ 2- ( 8-hidroxi-7-isopropil metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il ) etil ] -acetamida (132 mg, 0.417 mmol) en tolueno (4.2 mL) se agregaron monohidrato de ácido p-toluensulfónico (396 mg, 2.08 mmol) y sulfato de magnesio (1 g) y la mezcla fue agitada a 100°C por espacio de 1 hora. La solución de reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada con una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de gel de sílice (NH, acetato de etilo/hexano=30/70—»100/0 ) para obtener el compuesto del título (76.1 mg, rendimiento 61%).
R N-1H (CDC13) d: 1.20 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90 (3H, 2.67 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.3 Hz) , 3.03 - 3.15 (1H, m) , 3.46 (2H, s), 3.56 - 3.66 (2H, m) , 5.56 (1H, s amplio), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), punto de fusión: 135 - 138°C (recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano) , MS (ESI+) : 299 (M+H) , Análisis elemental: para C18H22 2O2 Calculado (%) : C, 72.46; H, 7.43; N, 9.39 Encontrado (%): C, 72.42; H, 7.54; N, 9.41. Ejemplo de Formulación 1 (1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 1 10. 0 g (2) Lactosa , 60. 0 g (3) Almidón de maíz 35. 0 g (4) Gelatina 3. 0 g (5) Estearato de magnesio 2. 0 g Una mezcla del compuesto (10.0 g) obtenido en el Ejemplo 1, lactosa (60.0 g) y almidón de maíz (35.0 g) es granulada usando 10% en peso de solución acuosa de gelatina (30 mL) (3.0 g como gelatina) pasándola por un tamiz de 1 mm, siendo secada a 40 °C y tamizada nuevamente. Los gránulos obtenidos son mezclados con estearato de magnesio (2.0 g) y la mezcla es comprimida. Las tabletas núcleo obtenidas son recubiertas con una capa de azúcar usando una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. Las tabletas recubiertas son glaseadas con cera de abeja para obtener 1000 tabletas recubiertas Ejemplo de Formulación 2 (1) Compuesto obtenido en el Ejemplo 1 10.0 g (2) Lactosa 70.0 g (3) Almidón de maíz 50.0 g Almidón solubl 7.0 g Estearato de magnesio 3.0 g El compuesto (10.0 g) obtenido en el Ejemplo 1 y estearato de magnesio (3.0 g) son granulados usando una solución acuosa de almidón soluble (70 mL) (7.0 g como almidón soluble), secados y mezclados con lactosa (70.0 g) y almidón de maíz (50.0 g) . La mezcla es comprimida para obtener 1000 tabletas. Ejemplo Experimental 1 Ensayo de enlace al receptor de melatonina (1) Preparación de células CHO-hMelR7 que expresan los receptores de melatonina humana 1 Un fragmento de cADN (SEC ID NO: 1) que codifica los receptores completos de melatonina humana 1 (receptores MTi humanos) fue incorporado al vector de expresión pAKKO- 111H (denominación anterior pAKKOl.llH; Biochim Biophys Acta.
Vol. 1219(2), páginas 251-259, 1994) con el fin de obtener el plásmido pAKKO-hMelR7 para la expresión de células animales.
Las células CHO/dhfr (ATCC, #CRL-9096) fueron colocadas en placas a una concentración de 0.3 x 106 células/plato en un plato de cultivo de 6 cm (Becton Dickinson) , y cultivadas bajo las siguientes condiciones, 37°C, C02 al 5% por espacio de 48 horas. Las células fueron transíectadas con el ADN plásmido pAKK0-hMelR7 (5 µ?) usando un Kit de Transfección CellphectMR (Amersham, #27-9268-01). Las células transíectadas fueron cultivadas en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Sigma, #D6046) conteniendo 10% de FBS dializado (Biowest, #S180D) , Aminoácido No Esencial Ix (Invitrogen, #11140-050) y 50 µg/mL de GentamycinMR (Invitrogen, #15750-060) , y la linea de células que expresó establemente el gen plásmido fue seleccionada. Mediante un ensayo de enlace a receptores usando 2-[125I] Yodomelatonina, la linea de células CHO-hMelR7 que mostró un enlace especifico de 2-[125I] Yodomelatonina fue seleccionada para los clones obtenidos. (2) Preparación de células CHO-hMT2 que expresan los receptores de melatonina humana 2 Un fragmento de ADNc (SEC ID NO: 2) que codifica los receptores completos de melatonina humana 2 (receptores MT2 humanos) fue incorporado al vector de expresión pCMV-Script (Stratagene, #212220) con el fin de obtener el plásmido que constituyó el vector de expresión de receptores MT2 humanos-pCMV para la expresión de células animales. Las células CHO-K1 (ATCC, #CCL-61) fueron colocadas en placas a una concentración de 1.5 x 105 células/cm2 en una placa de 6 cavidades (ASAHI TECHNO GLASS) , y cultivadas bajo las siguientes condiciones, 37°C, C02 al 5% por espacio de 24 horas. Para la transfección de genes, una solución obtenida mezclando el vector de expresión de receptores MT2 humanos-pCMV (1.9 µg) , Lipofectamine Transfection ReagentMR (Invitrogen, #18324-012) (11.3 µ?,) y medio Mínimum Essential Médium EagleMR (MEM) (Sigma, M8042) (93.8 µ?,) y sometiendo a reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, fue agregada a las células por cavidad. Las células transíectadas fueron cultivadas en medio MEM que contenía FBS al 10% (Life Technology) y 300 µg/mL GeneticinMR (GIBCO, #10131) y se seleccionó la línea celular que expresó en forma estable el gen plásmido. Mediante un ensayo de enlace a receptores usando 2-[125I] Yodomelatonina, la línea de células CHO-hMT2 que mostró un enlace específico de 2-[125I] Yodomelatonina fue seleccionada para los clones obtenidos. (3) Preparación de una fracción de membrana celular de células CHO (CHO-hMelR7 y CHO-hMT2) que expresa en forma estable receptores ??? y MT2 humanos Las células CHO-hMelR7 y CHO-hMT2 se colocaron en placas usando CellfactoryMR (Nunc, #170009) bajo las condiciones de 1 x 108 células/2000 mL/matraz. Las células fueron cultivadas hasta la confluencia, y recuperadas a través del método que sigue. Como medio para las células CHO-hMelR7 y CHO-hMT2, se utilizó MEM a que contenía FBS al 10% y penicilina/estreptomicina. Se agregaron 300 ng/mL de geneticina al medio para CHO-hMT2. El medio fue descartado, las células lavadas dos veces con 200 mL de EDTA/PBS(-), se agregaron 200 mL más de EDTA/PBS(-), y las células fueron mantenidas a temperatura ambiente por espacio de 20 minutos hasta liberarlas. Las células fueron recuperadas en cuatro tubos de 50 mL (Becton Dickinson, #352070) y centrifugadas a 1,500 rpm por espacio de 10 minutos a 4°C usando un centrifugado con enfriamiento de baja velocidad (Hitachi, CF7D2). El sobrenadante fue descartado, los gránulos en los cuatro tubos se suspendieron en 10 mL de PBS(-), y se combinaron en un tubo (Becton Dickinson, . #352070). La mezcla fue adicionalmente centrifugada a 1,500 rpm durante 10 minutos a 4°C y los gránulos obtenidos se suspendieron en 20 mL de amortiguador de homogeneización enfriado con hielo [NaHC03 10 mM, EDTA 5 mM, Protease inhibitor CompleteMR (Roche), pH 7.4]. La suspensión de células fue homogeneizada 3 veces usando un homogeneizador politron a 20,000 rpm durante 30 segundos. El material homogenado que se obtuvo fue centrifugado (2,000 rpm, 10 min, 4°C) usando un centrifugador con enfriamiento de baja velocidad. El sobrenadante fue recuperado en un tubo de ultracentrifugación y fue ultracentrifugado (40,000 rpm, 60 min, 4°C) usando una ultracentrifuga (Beckman, L-90K) . A los gránulos obtenidas se agregó un amortiguador de suspensión [Tris-HCl 50 mM, EDTA 1 mM, Protease inhibitor CompleteMK (Roche), pH 7.4] y se procedió a suspender por pipeteado. La concentración de proteina de esta suspensión fue medida, diluida a 2 mg/mL para obtener las fracciones de membrana de las células CH0-hMelR7 y CHO-hMT2. Las fracciones de membrana fueron colocadas en tubos de 1.5 mL (Eppendorf, #0030120.086) a razón de 100 µL, conservadas en un congelador (-80°C) y usadas para un ensayo de enlace. La proteina fue cuantificada usando un kit para ensayo de proteínas BCA (Pierce) con BSA como el estándar. (4) Preparación de la suspensión de fracciones de membrana Inmediatamente antes del uso, las fracciones de membrana de las células CHO-hMelR7 y CHO-hMT2 del punto (3) mencionado anteriormente fueron diluidas 20 veces con un amortiguador de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7.7). (5) Preparación de solución de 2-[125I] Yodomelatonina Se diluyó 2-[125I] Yodomelatonina (#NEX236, PerkinElmer) con el amortiguador de ensayo hasta 400 pM para MTi y 1 nM para MT2. (6) Reacción de enlace El amortiguador de ensayo (80 µL) del punto (4) mencionado anteriormente fue incorporado a cada cavidad de una placa de 9"6 cavidades (tipo 3363, Corning) . Luego, un compuesto de prueba (solución de compuesto diluida con DMSO 200 veces respecto de la concentración de medición final) fue agregado a razón de 2 µ?. 2 µL de DMSO fueron incorporados a cada cavidad de la sección de control de enlace total y se agregó una solución de Melatonina fría 100 µ? (Sigma, diluida con DMSO a 100 µ?) a cada cavidad de la sección de control de enlace no especifico a razón de 2 µ?) . Luego, se agregó la suspensión de fracción de membrana (100 µL. Se agregó la solución de 2-[125I] Yodomelatonina del punto (5) precedente a cada cavidad mencionada anteriormente a razón 20 µL, y se condujo una reacción de enlace a 25°C durante 2.5 horas en un mi crome z el ador (TAITEC, Bioshaker M.BR-024) . ( 7 ) Medición Usando un cosechador de células ( Per kinElmer ) , la mezcla de la reacción de enlace en cada cavidad de la placa de 96 cavidades fue transferida a una placa filtrante tratada (sumergida en Tris 50 mM, pH 7.7 con anterioridad) (UniFilter GF/C, PerkinElmer) y fue filtrada. Luego de la filtración, la placa fue lavada 4 veces con el amortiguador de ensayo, y secada en una secadora (42°C) por espacio de 2 horas o más. Se agregaron 25 µL de un centellador liquido (MicroScint 0, PerkinElmer) a cada cavidad de la placa filtrante después del secado, y la luminiscencia del centellador fue medida con un dispositivo TopCount (PerkinElmer) durante 1 minuto. i El enlace especifico es un valor obtenido restando el enlace no específico del enlace total. La actividad inhibitoria de enlace del compuesto de prueba se demuestra a través de la relación del valor obtenido restando el valor de medición cuando el compuesto de prueba fue agregado del enlace total, al enlace específico. La concentración del compuesto (valor IC50) que muestra un 50% de actividad inhibitoria del enlace fue calculada a partir de la curva de reacción a la dosis. Los resultados son listados en la Tabla 1. Tabla 1 Compuesto del MTi (IC50, nM) MT2 (IC50, nM) Ej emplo 3 0.33 0.37 4 0.068 0.24 5 0.25 0.22 6 0.079 0.43 8 0.19 0.22 9 0.88 0.31 11 0.15 0.31 12 0.057 0.13 13 15 9.6 14 0.13 0.28 15 0.030 0.049 16 11 6.2 17 0.022 0.091 19 0.15 0.28 20 0.038 0.12 21 19 8.5 22 0.36 0.41 29 0.66 0.75 38 0.54 0.28 43 0.25 0.77 45 0.095 0.14 A partir de los resultados de la Tabla 1, se sabe que el compuesto (I) posee una actividad agonista de los receptores de melatonina de carácter superior. Ejemplo Experimental 2 Ensayo de estabilidad metabólica in vitro (1) Preparación de la muestra de análisis Las cantidades necesarias de las muestras de análisis fueron preparadas bajo la siguiente relación de composición . Mezcla del compuesto de prueba: 0.1 mol/L de amortiguador de fosfato (pH 7.4) (41 µ?,) , microsoma de control (producido por Gentest, microsoma de control derivado de células linfoblastoideas humanas, 10 mg de proteína/mL) (8 µ?,) , y solución en metanol del compuesto de prueba 0.1 mM (1 µL) . Solución mixta de microsoma: 0.1 mol/L de amortiguador fosfato (pH 7.4) (9 µ?,) , microsoma de hígado humano (producido por XENOTECH, H0610, 20 mg de proteína/mL) (1 µ? , y agua purificada (20 µL) . Sistema de producción NADPH: 50 mmol/L de p-NADP+(200 µ?) , 500 mmol/L de Glucosa-6-f osf ato (200 µ?,) , 150 unidades/mL de Glucosa-6-f osf ato deshidrogenasa (200 µ?) , 0.1 mol/L de MgCl2 (1 mL) y agua purificada (2.4 mL) . (2) Ensayo de reacción Se colocaron secuencialmente solución mixta de microsomas (30 µ?) y sistema de producción NADPH (20 µ??) en cada cavidad de una placa de 96 cavidades (tipo 3371, Corning) , y se incorporó una mezcla del compuesto de prueba (50 µ?) . Se agregó acetonitrilo (100 µ?,) antes de iniciar la incubación a 37°C o 20 minutos después para obtener muestras antes y después de la incubación. Estas muestras fueron centrifugadas (3,000 rpm, 10 min) , y el sobrenadante se colocó en una placa de 96 cavidades a razón de aproximadamente 100 µ?. y se diluyó 2 veces al doble con agua purificada (100 µ>) . Se analizaron 90 µ?, de este material por HPLC. Condiciones del análisis con HPLC Instrumento: Shimadzu LClOvp Columna: CAPCELL PAK C18 MGII (4.6 ? 75 mm, 3 m) Fase móvil A: 10 mmol/L de acetato de amonio : acetonitrilo =9:1 Fase móvil B: 10 mmol/L de acetato de amonio : acetonitrilo =1: 9 Velocidad de flujo: 1 mL/min Temperatura de la columna: 40°C Detección: UV (250 nm) Gradiente : Tiempo (min) Fase móvil B (%) 0 25 8.5 100 12.5 100 12.51 25 17 25 (terminación) (3) Análisis de datos y resultados El porcentaje de eliminación fue determinado a partir de la diferencia en las áreas pico del compuesto sin cambios antes y después del inicio de la reacción, se normalizó en base al tiempo de reacción y la concentración de microsomas, y se calculó la velocidad de eliminación (%/min/mg) . Los resultados son listados en la Tabla 2. Tabla 2 Compuesto Velocidad de eliminación del Ejemplo (%/min/mg) 12 -0.3 15 2.6 19 2.4 20 2.7 38 2.6 A partir de los resultados de la Tabla 2, se sabe que el compuesto (I) posee una estabilidad metabólica de carácter superior. Esta solicitud se basa en la solicitud número 2006-168518 presentada en Japón, cuyos contenidos se incorporan a la presente como referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula: en la cual R1 es un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes , amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o mercapto que opcionalmente posee un sustituyente; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; X es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; m es O, l o 2; el anillo A es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; el anillo B es un anillo de ' 6 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; en tanto muestra un enlace simple o un enlace doble, o una sal del mismo.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula: en la cual R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; Ra y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o mercapto que opcionalmente posee un sustituyente; en tanto los demás símbolos mantienen la definición de la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque está representado por la fórmula: en la cual R2, R3, Ra y Rb mantienen la definición de la reivindicación 2, en tanto los demás símbolos mantienen la definición de la reivindicación 1.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y mercapto que opcionalmente posee un sustituyente .
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es un anillo de 6 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente, mercapto que opcionalmente posee un sustituyente y un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo C es un anillo de 5 miembros que opcionalmente posee 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, un grupo hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente y un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R4a y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo heterociclico que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes o un grupo amino que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que opcionalmente posee un sustituyente o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; y R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes.
  15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes ; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; Ra y Rb son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee uno o más sustituyentes; y R6 es un átomo de hidrógeno.
  16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está representado por la fórmula: en la cual Rla es (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquil-carboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi y un átomo de halógeno, (b) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (c) fenilo o (d) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi; R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente posee 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno, alquil-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquiloxi de 7 a 13 átomos de carbono y piridilo, (c) cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, (d) fenilo, (e) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f) mercapto, (g) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o (h) mono- o di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono .
  17. 17. Los compuestos siguientes: N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8- iliden) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [ 5 , 4-d] [1, 3] oxazol-8-iliden) etil] propionamida, N-{2- [2- (4-fenilbutil) -6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1,3] oxazol-8-iliden] etil } acetamida, N- [2- (2-metil-6, 7-dihidro-8H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-iliden) etil] acetamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8 il ) etil ] acetamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] propionamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8 il) etil] propionamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8 il) etil] propionamida, N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] tiazol-8-il ) etil ] acetamida, (R) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] tiazol-8 il ) etil ] acetamida, (S) -N- [2- (2-metil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] tiazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-i) etil] acetamida, (R) -N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-i ) etil ] acetamida, (S) -N- [2- (2-etil-7, 8-dihidro-6H-indeno [ 5 , 4-d] [1, 3] oxazol-8-il) etil] acetamida, N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [1, 3] oxazol-8-il ) etil ] acetamida, (R) -N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, -d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, (S) -N- [2- (2-metoxi-7, 8-dihidro-6H-indeno [5, 4-d] [ 1 , 3 ] oxazol-8-il) etil] acetamida, o una sal de los mismos.
  18. 18. Un profármaco, caracterizado porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  19. 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o un profármaco del mismo.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es un agonista de los receptores de melatonina.
  21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque es un agente para la profilaxis o tratamiento de trastornos del sueño.
  22. 22. Un compuesto, caracterizado porque está representado por la fórmula: en la cual cada símbolo es de conformidad con reivindicación 1, o una sal del mismo.
  23. 23. El compuesto de conformidad con reivindicación 22, caracterizado porque está representado la fórmula: en la cual R2, R3, Ra y R4b mantienen la definición de acuerdo con la reivindicación 2, en tanto los demás símbolos mantienen la definición de conformidad con la reivindicación
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