NO341739B1 - Trisykliske forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og farmasøytisk anvendelse derav. - Google Patents

Trisykliske forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og farmasøytisk anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO341739B1
NO341739B1 NO20090234A NO20090234A NO341739B1 NO 341739 B1 NO341739 B1 NO 341739B1 NO 20090234 A NO20090234 A NO 20090234A NO 20090234 A NO20090234 A NO 20090234A NO 341739 B1 NO341739 B1 NO 341739B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
ethyl
dihydro
indeno
reaction
Prior art date
Application number
NO20090234A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20090234L (no
Inventor
Osamu Uchikawa
Tatsuki Koike
Yasutaka Hoashi
Takafumi Takai
Original Assignee
Takeda Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceuticals Co filed Critical Takeda Pharmaceuticals Co
Publication of NO20090234L publication Critical patent/NO20090234L/no
Publication of NO341739B1 publication Critical patent/NO341739B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse representert ved formelen som er anvendelig som et middel for profylakse eller behandling av sykdommer relatert til virkningen av melatonin eller et salt derav og lignende.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en trisyklisk forbindelse som har overlegen affinitet for melatoninreseptoren, og er anvendelig som et middel for profylakse eller behandling av en sykdom relatert til virkningen til melatonin. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger omfattende slike trisykliske forbindelser.
Melatonin (N-acetyl-5-metoksytryptamin) som er et hormon syntetisert og utskilt først og fremst i pinealkjertelen, øker i mørke miljøer og reduseres i lyse miljøer. Melatonin virker undertrykkende på pigmentceller og hunnkjønnsgonader, og virker som en synkron faktor på den biologiske klokken, mens den tar del i transmittans av fotoperiodisk kode. Derfor forventes melatonin å være anvendelig for behandling av sykdommer relatert til melatoninaktivitet, slik som reproduktive og endokrine forstyrrelser, søvn-våken-rytmeforstyrrelser, jet-lag-syndrom, forskjellige forstyrrelser relatert til aldring. Det har blitt klargjort at produksjonsmengden av melatonin reduseres med alderen og det er en rapport som dokumenterer at retensjon av produksjonsmengden av melatonin kan hindre aldring i seg selv [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol.719, s. 456-460, (1994)]. Imidlertid siden melatonin enkelt metaboliseres av metabolske enzymer in vivo [Clinical Examinations, Vol.38, No.11, s.282-284 (1994)]. Derfor er melatonin ikke helt egnet som et legemiddel.
US2003/0216456 beskriver en forbindelse representert med formelen:
hvori A er C1-4-alkylen eller 1,2 disubstituert syklopropyl; B er C1-6-alkyl, C3-6-sykloalkyl, C1-6-alkoksy eller C1-4-alkylamino; X er hydrogen, halogen, C2-4-alkenyl, C1-6-alkyl, furyl eller fenyl eventuelt substituert med halogen, C1-6-alkoksy eller haloalkyl; og Y er hydrogen, fenyl eller C1-6-alkyl eventuelt substituert med fenyl, som har en affinitet for melatoninreseptoren og er anvendelig som et terapeutisk middel for hjerterytmerelaterte forstyrrelser. Videre er en forbindelse tilsvarende den ovenfor nevnte forbindelsen også beskrevet i Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.14, s.1197-1200 (2004) og Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol.14, s.3799-3802 (2004).
US-patent nr.6 569 894 beskriver en forbindelse med formelen:
hvori den stiplede linjen representerer en enkelt- eller dobbeltbinding; R<1>og R<2>er hver uavhengig hydrogen eller halogen; R<3>er hydrogen eller C1-4-alkyl; R<4>er C1-4-alkyl, C3-6-sykloalkyl, C1-3haloalkyl, C2-6alkenyl, C1-4-alkoksy, C1-2-trifluormetylalkyl eller C1-4-alkylamino; R<5>er hydrogen, halogen, C1-4-alkyl eller C1-4-alkoksy; Y er hydrogen eller halogen; W er etylen eller 1,2 disubstituert syklopropylgruppe; m er 1 eller 2; og n er 1 til 9, som har en affinitet for melatoninreseptoren og er anvendelig som et terapeutisk middel for hjerterytmerelaterte forstyrrelser.
US-patent nr.6 034 239 beskriver en forbindelse representert med formelen:
hvori R<1>representerer en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert aminogruppe eller en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe; R<2>representerer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe; R<3>representerer et hydrogenatom, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe eller en eventuelt substituert heterosyklisk gruppe; X representerer CHR<4>, NR<4>, O eller S, hvori R<4>representerer et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe; Y representerer C, CH eller N, forutsatt at når X er CH2er Y C eller CH; representerer en enkeltbinding eller en dobbeltbinding; ring A representerer en eventuelt substituert, 5- til 7-leddet, oksygeninneholdende, heterosyklisk ring; ring B representerer en eventuelt substituert benzenring; og m representerer et heltall på 1 til 4, eller et salt derav, som har en affinitet for melatoninreseptoren og er anvendelig som et terapeutisk middel for søvnforstyrrelse.
EP 1214944 A1 beskriver preparater for perkutan absorpsjon inneholdende forbindelser som har melatoninreseptoragonist aktivitet og som er effektive til å kontrollere biologiske rytmer som for eksempel søvnforstyrrelser.
EP 1334732 A1 beskriver et stabilisert preparat omfattende et ustabilt legemiddel i et polyetylenglykol-inneholdende preparat og et beleggingsmiddel omfattende et kopolyvidone i stedet for polyetylenglykol.
Melatoninagonister som har forskjellige strukturer fra den til melatonin, og som har overlegen affinitet for melatoninreseptor, overlegen intracerebral mobilitet og overlegen metabolsk stabilitet, forventes å være mer effektiv for behandling av søvnforstyrrelseenn melatonin. Mens de ovenfor nevnte forbindelsenehar blitt rapportert som melatoninagonister er utvikling av en ny forbindelse som er forskjellig fra de ovenfor nevnte, kjente forbindelsene i kjemisk struktur, har overlegen agonistisk aktivitet for melatoninreseptor, og er anvendelig som et farmasøytisk produkt, ønskelig.
Foreliggende oppfinnere har utført forskjellige studier og først kommet frem til fremstilling av en ny forbindelse representert ved følgende formel, ofte betegnet heri som forbindelse (I) og et salt derav. De har videre funnet at forbindelsen og et salt derav uventet har overlegne egenskaper som melatoninantagonister og er anvendelige som farmasøytiske midler og, basert på disse funnene, fullført foreliggende oppfinnelse.
Følgelig angår foreliggende oppfinnelse
(1) En forbindelse representert ved formelen:
hvori
R<1a>er (a) C1-6-alkyl som eventuelt har 1 til 3 substituenter valgt fra C1-6-alkylkarbonyloksy, hydroksy og et halogenatom, (b) C3-6-sykloalkyl, (c) fenyl eller (d) mono- eller di-C1-6-alkylamino;
R<2a>er et hydrogenatom eller C1-6-alkyl;
R<2b>er et hydrogenatom eller hydroksy;
R<3a>er (a) et hydrogenatom, (b) C1-6-alkyl som eventuelt har 1 til 3 substituenter valgt fra fenyl, hydroksy, et halogenatom, C1-6-alkylkarbonyl, C7-13-aralkyloksy og pyridyl, (c) C3-6-sykloalkyl, (d) fenyl, (e) C1-6-alkoksy, (f) merkapto, (g) C1-6-alkyltio eller (h) mono- eller di-C1-6-alkylamino,
X er et oksygenatom eller et svovelatom;
viser en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
eller et salt derav;
(2) forbindelsen ifølge ovennevnte (1), valgt fra
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]propionamid,
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etyl}-acetamid,
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid, (R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid,
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid,
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
eller et salt derav;
(3) forbindelse ifølge ovennevnte (1), som er (S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid, eller et salt derav;
(4) forbindelse ifølge ovennevnte (1), som er (S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid, eller et salt derav;
(5) forbindelse ifølge ovennevnte (1), som er N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid, eller et salt derav;
(6) forbindelse ifølge ovennevnte (1), som er (S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid, eller et salt derav;
(7) forbindelse ifølge ovennevnte (1), som er N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid, eller et salt derav;
(8) farmasøytisk sammensetning innbefattende forbindelsen ifølge et hvilket som helst av ovennevnte (1) – (7) og en farmasøytisk akseptabel bærer;
(9) farmasøytisk sammensetning ifølge ovennevnte (8) som er et middel som anvendes for profylakse eller behandling av søvnforstyrrelse;
(10) farmasøytisk sammensetning ifølge ovennevnte (8), som er et middel som anvendes for profylakse eller behandling av depresjon, angst eller bipolar forstyrrelse;
(11) forbindelse ifølge ovennevnte (1) – (7) for anvendelse ved profylakse eller behandling av søvnforstyrrelse.
(12) anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av ovennevnte (1) – (7), for profylakse eller behandling av søvnforstyrrelse.
(13) forbindelse ifølge et hvilket som helst av ovennevnte (1) – (7), for anvendelse ved profylakse eller behandling av depresjon, angst eller bipolar forstyrrelse.
(14) anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av ovennevnte (1) – (7), for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av depresjon, angst eller bipolar forstyrrelse.
(15) en forbindelse representert ved formelen:
hvori
R<2>er et hydrogenatom eller C1-6alkyl;
R<3>er (a) et hydrogenatom, (b) C1-6-alkyl som eventuelt har 1 til 3 substituenter valgt fra fenyl, hydroksy, et halogenatom, C1-6-alkylkarbonyl, C7-13-aralkyloksy og pyridyl, (c) C3-6-sykloalkyl, (d) fenyl, (e) C1-6-alkoksy, (f) merkapto, (g) C1-6-alkyltio eller (h) mono- eller di-C1-6-alkylamino;
R<4a>, R<4b>, R<5>og R<6>er hver et hydrogenatom;
X er et oksygenatom eller et svovelatom;
viser en enkeltbinding eller en dobbeltbinding,
eller et salt derav.
I de ovenfor nevnte formlene betyr ringen representert ved
Siden forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen viser overlegen affinitet for melatoninreseptorer, overlegne farmakokinetikker (for eksempel metabolsk stabilitet), kan et klinisk anvendelig middel for profylakse eller behandling av sykdommer relatert til virkningen av melatonin i den levende kroppen, bli tilveiebrakt.
Som "halogenatomet" anvendt i foreliggende beskrivelse kan fluor, klor, brom eller jod nevnes.
" C1-6-alkyl" kan være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tertbutyl, pentyl, eller heksyl.
" C1-6-sykloalkylet" kan være syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl eller sykloheksyl.
Som "C7-13-aralkyloksy" anvendt i foreliggende beskrivelse, kan for eksempel benzyloksy og fenetyloksy nevnes.
Som "C3-6-sykloalkyl" anvendt i foreliggende beskrivelse kan syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl anvendes.
Foretrukne spesifikke eksempler på forbindelse (I) inkluderer
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]propionamid,
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etyl}-acetamid,
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid,
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid, (S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid,
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(R)-N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid,
(S)-N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
eller et salt derav.
Som et salt av forbindelse (I) blir for eksempel et farmakologisk akseptabelt anvendt. For eksempel kan et salt med uorganisk base, et salt med organisk base, et salt med uorganisk syre, et salt med organisk syre, et salt med basisk eller sur aminosyre nevnes. Foretrukne eksempler på salter med uorganisk base inkluderer alkalimetallsalt slik som natriumsalt, kaliumsalt, jordalkalimetallsalt, slik som kalsiumsalt, magnesiumsalt, og aluminiumsalt, og ammoniumsalt. Foretrukne eksempler på salter med organisk base inkluderer salter med trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, 2,6-lutidin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, sykloheksylamin, disykloheksylamin og N,N'-dibenzyletylendiamin. Foretrukne eksempler på salter med uorganisk syre inkluderer salter med saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre, og fosforsyre. Foretrukne eksempler på salter med organisk syre inkluderer salter med maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, ftalsyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, og p-toluensulfonsyre.
Foretrukne eksempler på salter med basisk aminosyre inkluderer salter med arginin, lysin og ornitin, og foretrukne eksempler på salter med sur aminosyre inkluderer salter med asparginsyre og glutamsyre. Av disse er et farmasøytisk akseptabelt salt foretrukket. Eksempler på disse når forbindelse (I) har en basisk funksjonell gruppe, inkluderer salter med uorganisk syre slik som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre, og salter med organisk syre slik som eddiksyre, ftalsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre og ptoluensulfonsyre. Eksempler på disse når forbindelse (I) har en sur funksjonell gruppe, inkluderer alkalimetallsalter slik som natriumsalt og kaliumsalt, jordalkalimetallsalter slik som kalsiumsalt og magnesiumsalt, og ammoniumsalt.
Fremstillingsfremgangsmåtene for forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen er beskrevet i det følgende, så lenge de følgende reaksjonsskjemaer er i samsvar med forbindelsene definert i kravene, dvs der R<1a>, R<2a>, R<2b>og R<3a>er som definert i krav 1 og R<4a>, R<4>, R<5>og R<6>hver er hydrogen.
Forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen kan for eksempel oppnås ved fremgangsmåten vist i følgende reaksjonsskjema eller en fremgangsmåte analog med denne.
Forbindelser (II) - (XXX) i skjemaene inkluderer salter derav. Som saltet blir for eksempel ett tilsvarende saltet av forbindelse (I) anvendt.
Forbindelsen oppnådd i hvert trinn kan direkte anvendes som en reaksjonsblanding eller et urent produkt for neste reaksjon. Den kan isoleres fra en reaksjonsblanding i henhold til en vanlig fremgangsmåte, og kan enkelt renses ved en separasjonsmetode slik som rekrystallisasjon, destillasjon og kromatografi.
I det følgende er reaksjonsskjemaer vist, hvori hvert symbol på forbindelsen er som angitt ovenfor.
(Reaksjon 1)
Forbindelse (II) kan fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, for eksempel fremgangsmåtene beskrevet i J. Am. Chem. Soc., Vol.71, s. 3523 (1949), J. Chem. Res. Miniprint, Vol.11, s.2544 (1995), eller en fremgangsmåte analog med disse.
Forbindelse (VII) kan fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, for eksempel fremgangsmåtene beskrevet i J. Chem. Soc., Vol.123, s.1469 (1923), J. Med. Chem., Vol. 46, s.399 (2003), eller en fremgangsmåte analog med disse.
Forbindelse (IX') kan enkelt oppnås fra kommersielt tilgjengelige kilder, eller kan også fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, eller en fremgangsmåte analog med disse.
Når en forbindelse i skjemaene er kommersielt tilgjengelig, kan det kommersielt tilgjengelige produktet direkte anvendes.
Forbindelse (III) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (II) med et nitreringsreagens. Som nitreringsreagenset kan for eksempel metallnitratsalter slik som natrium nitrat og kaliumnitrat, acetylnitrat, dinitrogenpentaoksid, nitroniumsalt, salpetersyre, blandet syre (blanding av salpetersyre og svovelsyre) og blandinger derav, nevnes. Nitreringsreagenset anvendes i en mengde på ca.0,8 - 20 mol, foretrukket ca.1,0 - 2,0 mol, relativt til 1 mol av forbindelse (II). Når salpetersyre og blandet syre anvendes som nitreringsreagenser, kan de også anvendes i overskudd som reaksjonsløsemidler. Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen går, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril og propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), syreanhydridr (for eksempel eddiksyreanhydrid), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre) og uorganiske syrer (for eksempel svovelsyre), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 24 timer, foretrukket 30 min - 12 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 150 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC.
Hydroksygruppen til forbindelse (III) kan beskyttes med en beskyttende gruppe, hvis ønskelig. Som den beskyttende gruppen kan en gruppe representert ved P<1>, hvori P<1>er i) et hydrogenatom, ii) C1-6-alkyl som eventuelt har substituenter (for eksempel metyl og etyl), C7-10aralkyl (for eksempel benzyl og p-metoksybenzyl), iii) C1-6-alkylkarbonyl som eventuelt har substituenter (for eksempel acetyl og propionyl), benzoyl, C1-6-alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og tertbutoksykarbonyl (Boc)), allyloksykarbonyl (Aloc), fenoksykarbonyl, fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc), C7-10aralkylkarbonyl (for eksempel benzylkarbonyl), C7-10aralkyloksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl (Z)), eller iv) C1-6-alkylsilyl som eventuelt har substituenter (for eksempel trietylsilyl og tertbutyldimetylsilyl) nevnes. Som disse substituentene kan 1 til 3 substituenter valgt fra fenyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom og jod), C1-6-alkylkarbonyl (for eksempel metylkarbonyl, etylkarbonyl og butylkarbonyl), nitronevnes. Den beskyttende gruppen kan inntroduseres med en i og for seg kjent fremgangsmåte, for eksempel fremgangsmåten beskrevet i Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesisc", 3. utgave, (med Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts).
Forbindelse (IV) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (III) for en reduksjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen blir generelt utført i henhold til en vanlig fremgangsmåte ved bruk av et reduksjonsmiddel. Som reduksjonsmidlet kan for eksempel metallhydrider slik som aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid og tributyltinnhydrid, metallhydridkompleksforbindelser slik som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid og litiumaluminiumhydrid, borankomplekser slik som borantetrahydrofurankompleks og borandimetylsulfidkompleks, alkylboraner slik som teksylboran og disiamylboran, diboran, metaller slik som sink, aluminium, tinn og jern, alkalimetall (for eksempel natrium, litium etc.)/flytende ammoniakk (Birchreduksjon) nevnes. Mengden av reduksjonsmiddel som anvendes, blir passende bestemt i henhold til typen reduksjonsmiddel. For eksempel er mengden av metallhydridet, metallhydridkompleksforbindelsen, borankomplekset, alkylboranet eller diboranet som anvendes, ca. 0,25 - 10 mol, foretrukket ca.0,5 - 5 mol, per 1 mol av forbindelse (III) og mengden av metallene (som inkluderer alkalimetall som anvendes i Birch-reduksjon) som anvendes, er ca.1,0 - 20 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (III). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propansyre, trifluoreddiksyre og metansulfonsyre), og vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 30 min - 50 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 100 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC.
Reduksjonsreaksjonen med forbindelse (III) kan utføres ved en hydrogeneringsreaksjon. I tilfellet en hydrogeneringsreaksjon blir for eksempel en katalysator slik som palladiumkarbon, platina(IV)oksid, Raney-nikkel, Raney-kobolt etc.,anvendt. Mengden katalysator som anvendes, er ca.1,0 - 2000 vekt%, foretrukket ca.10 - 300 vekt%, relativt til forbindelse (III). Forskjellige hydrogenkilder kan også anvendes istedenfor gassformig hydrogen. Som "hydrogenkilden" blir maursyre, ammoniumformat, trietylammoniumformat, natriumfosfinat og hydrazin anvendt. Mengden av hydrogenkilden som anvendes, er ca.1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (III). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. For eksempel er løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), organisk syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre og metansulfonsyre), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat og butylacetat), og vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 24 timer, foretrukket 30 min - 12 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 150 ºC, foretrukket 0 ºC – 80 ºC. Mens the reaksjonstiden varierer avhengig av typen og mengde reduksjonsmiddel og aktiviteten og mengden til katalysatoren som anvendes, er den generelt 30 min - 100 timer, foretrukket 1 time - 50 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 120 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC. Når gassformig hydrogen anvendeser hydrogentrykket generelt 1 - 100 atm.
Forbindelse (VI-a), hvori X er et oksygenatom, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (IV) med en karboksylsyre, et salt derav eller et reaktivt derivat derav, for å gi forbindelse (V), og deretter underkaste forbindelse (V) for sykliseringsreaksjon kjent for fagmannen. Som karboksylsyren kan for eksempel en forbindelse representert ved formel R<3>-COOH, hvori R<3>er som angitt ovenfor, nevnes. Som det reaktive derivatet av karboksylsyren, kan for eksempel syrehalider slik som syreklorid og syrebromid, syreamider med pyrazol, imidazol, benzotriazol, syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyreanhydrid, syreazider, aktive estere slik som dietoksyfosforsyreester, difenoksyfosforsyreester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, cyanometylester, pentaklorfenylester, ester med N-hydroksysuccinimid, ester med N-hydroksyftalimid, ester med 1-hydroksybenzotriazol, ester med 6-klor-1-hydroksybenzotriazol, ester med 1-hydroksy-1H-2-pyridon, aktive tioestere slik som 2-pyridyltioester, 2-benzotiazolyltioester etc.,nevnes.
Istenfor å anvende det reaktive derivatet kan karboksylsyren eller et salt derav direkte omsettes med forbindelse (IV) i nærvær av et passende kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmiddel kan for eksempel N,N'-disubstituerte karbodiimidr slik som N,N'disykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid (WSC) hydroklorid, azolider slik som N,N'-karbonyldiimidazol, dehydreringsmidler slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin, fosforoksyklorid, alkoksyacetylen, 2-halogenopyridiniumsalter slik som 2-klormetylpyridiniumjodid, 2-fluor-1-metylpyridiniumjodid etc., nevnes. Når disse kondensasjonsmidlene anvendes anses reaksjonen å skje via et reaktivt derivat av karboksylsyre. Karboksylsyren eller et reaktivt derivat derav blir generelt anvendt i en mengde på ca.1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca. 1,0 - 2,0 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er bestemt begrenset så lenge reaksjonen skjer, blir for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), aromatiske aminer (for eksempel pyridin og lutidin), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril og propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel deravforetrukket. Når en sur substans frigis på grunn av reaksjonen kan reaksjonen utføres under nærvær av et desurgjøringsmiddel for å fjerne substansen fra reaksjonssystemet. Som desurgjøringsmiddel kan for eksempel karbonater slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, tertiære aminer slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin etc., anvendes. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 24 timer, foretrukket 30 min - 4 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 100 ºC, foretrukket 0 ºC - 70 ºC.
Som krystalliseringsreaksjonen for forbindelse (V) blir for eksempel en fremgangsmåte ved bruk av oppvarming, en fremgangsmåte ved bruk av en sur substans, en fremgangsmåte analog med disse anvendt. I tillegg kan forbindelse (VI-a) direkte fremstilles fra forbindelse (IV) ved det ovenfor nevnte acyleringstrinn. Syklisering ved oppvarming blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som høytkokende hydrokarboner slik som 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, høytkokende etere slik som difenyleter, dietylenglykoldimetyleter, aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, xylen etc., eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 1 time - 10 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 100 ºC - 300 ºC, foretrukket 100 ºC – 200 ºC.
For sykliseringsreaksjonen ved bruk av en sur substans blir for eksempel en sur substans slik som fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, saltsyre, svovelsyre, polyfosforsyre, p-toluensulfonsyre og pyridinium p-toluensulfonat, anvendt. Den sure substansen anvendes i en mengde på ca.0,05 - 100 mol, foretrukket ca.0,1 -10 mol, per 1 mol av forbindelse (V). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyretriamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan) og sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 30 min - 12 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 0 ºC - 150 ºC.
Forbindelse (VI-a) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelse (IV) med en ortoester eller et ortokarbonat. Som ortoesteren kan for eksempel trietylortoformat og trimetylortoacetat, nevnes. Som ortokarbonatet kan for eksempel tetrametoksyetan nevnes. Ortoesteren eller ortokarbonatet blir generelt anvendt i en mengde på ca.1,0 -100 mol, foretrukket ca.1,0 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Reaksjonen utføres for eksempel ved en fremgangsmåte ved bruk av oppvarming, en fremgangsmåte ved bruk av en sur substans og en fremgangsmåte analog med disse. Syklisering ved oppvarming blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan) og sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 1 time - 24 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 40 ºC - 150 ºC.
For sykliseringsreaksjonen ved bruk av en sur substans, blir for eksempel en sur substans slik som fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, saltsyre, svovelsyre, polyfosforsyre, p-toluensulfonsyre og pyridinium p-toluensulfonat, anvendt. Den sure substansen anvendes i en mengde på ca.0,05 - 100 mol, foretrukket ca. 0,1 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, blir for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 30 min - 12 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 0 ºC - 150 ºC.
Forbindelse (VI-a) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelse (IV) med tiokarbonyl. Som tiokarbonylet kan for eksempel kalium-O-etylditiokarbonat, karbondisulfid, tiokarbonyldiimidazol, tiofosgen og tiourea, nevnes. For å fremme reaksjonen kan reaksjonen utføres under nærvær av en syre eller en base. Som syren kan for eksempel uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, hydrobromsyre, fosforsyre, organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, ftalsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre, ptoluensulfonsyre, 10-kamforsulfonsyre, bortrifluorideterkompleks, nevnes. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, organiske baser slik som trietylamin, diisopropyletylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, organiske litiumforbindelser slik som metyllitium, n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium etc.,nevnes. Tiokarbonylet blir generelt anvendt i en mengde på ca.1,0 - 100 mol, foretrukket ca.1,0 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Syren eller basen anvendes i en mengde på ca.0,1 - 200 mol, foretrukket ca.0,1 - 100 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol og 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril og propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat og butylacetat), ketoner (for eksempel aceton og metyletylketon), aromatiske, organiske baser (for eksempel pyridin og lutidin), syreanhydrider (for eksempel eddiksyreanhydrid), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre og metansulfonsyre), uorganiske syrer (for eksempel svovelsyre), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min -170 timer, foretrukket 1 time - 80 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 250 ºC, foretrukket 0 ºC - 200 ºC. For å fremme reaksjonen kan mikrobølgebestråling anvendes.
Forbindelse (VI-a) kan også fremstilles ved omsetning av forbindelse (IV) med diklormetyleniminium eller karbamoyl. Som diklormetyleniminium kan for eksempel diklormetylendimetyliminiumklorid, nevnes. Som karbamoylet kan for eksempel dimetylkarbamoylklorid, nevnes. For å fremme reaksjonen kan reaksjonene utføres under nærvær av en syre eller en base. Som syren kan for eksempel uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, hydrobromsyre, fosforsyre, organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, ftalsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 10-kamforsulfonsyre og bortrifluorideterkompleks, nevnes. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, organiske baser slik som trietylamin, diisopropyletylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, organiske litiumer slik som metyllitium, n-butyllitium, sekbutyllitium, tert-butyllitium etc., nevnes. Diklormetyleniminium eller karbamoyl blir generelt anvendt i en mengde på ca.1,0 - 100 mol, foretrukket ca.1,0 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Syren eller basen anvendes i en mengde på ca.0,1 - 200 mol, foretrukket ca.0,1 - 100 mol, per 1 mol av forbindelse (IV). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved bruk av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril og propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat, butylacetat), ketoner (for eksempel aceton og metyletylketon), aromatiske, organiske baser (for eksempel pyridin og lutidin), syreanhydrider (for eksempel eddiksyreanhydrid), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), uorganiske syrer (for eksempel svovelsyre), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 170 timer, foretrukket 1 time - 80 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 250 ºC, foretrukket 0 ºC - 200 ºC. For å fremme reaksjonen kan mikrobølgebestråling anvendes.
R<3>til forbindelse (VI-a) kan introduseres ved alkylering under nærvær av en base ved anvendelse av et alkyleringsmiddel hvis ønskelig. Som alkyleringsmidlet kan for eksempel alkylhalider slik som metyljodid, etyljodid sulfonsyreestere av alkohol, nevnes. Alkyleringsmidlet anvendes i en mengde på ca.0,8 - 50 mol, foretrukket ca.1,0 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (VI-a). Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, tertiære aminer slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid og kalium-tert-butoksid etc., nevnes. Basen anvendes i en mengde på ca.1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca.1,0 - 2,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VI-a). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen og toluen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril og propionitril) og sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket.
Reaksjonstiden er generelt 30 min - 48 timer, foretrukket 30 min - 6 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 200 ºC, foretrukket -10 ºC - 150 ºC.
Forbindelse (VIII), hvor L er halogenatom og som halogenatomet for L, kan for eksempel fluor, klor, brom og jod, nevnes, kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (VII) med et halogeneringsmiddel. Som halogeneringsmidlet kan for eksempel fosforhalider, slik som fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosfortriijodid, succinimider slik som N-bromsuccinimid, N-jodsuccinimid, halogener slik som klor, brom, jod, jod(I)fluorid, jod(I)klorid, tionylklorid og blandinger derav, nevnes. Halogeneringsmidlet anvendes i en mengde på ca.1,0 - 100 mol, foretrukket ca.1,0 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (VII). For å fremme reaksjonen kan reaksjonen utføres under nærvær av en base. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat etc., nevnes. Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan og heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid og 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril og propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), syreanhydrider (for eksempel eddiksyreanhydrid), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre og metansulfonsyre), uorganiske syrer (for eksempel svovelsyre), vann eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 50 timer, foretrukket 30 min - 12 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 10 ºC - 100 ºC.
Aminogruppen til forbindelse (VIII) kan beskyttes med en beskyttende gruppe hvis ønskelig. Som den beskyttende gruppen kan en gruppe representert ved P<2>eller P<3>, hvor P<2>og P<3>er like eller forskjellige og hver er i) et hydrogenatom, ii) formyl, eller iii) C1-6-alkylkarbonyl (for eksempel acetyl og propionyl), benzoyl, C1-6-alkoksykarbonyl (for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl (Boc)), allyloksykarbonyl (Aloc), fenoksykarbonyl, fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc), C7-10-aralkylkarbonyl (for eksempel benzylkarbonyl), C7-10-aralkyloksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl (Z)), C7-10-aralkyl (for eksempel benzyl), trityl, ftaloyl eller N,N-dimetylaminometylen, hver som eventuelt har substituenter. Som substituenten kan 1 til 3 substituenter valgt fra fenyl, et halogenatom (for eksempel fluor, klor, brom og jod), C1-6-alkylkarbonyl (for eksempel metylkarbonyl, etylkarbonyl og butylkarbonyl) og nitro, nevnes. Den beskyttende gruppen kan introduseres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, for eksempel fremgangsmåten beskrevet i Wiley-Interscience, 1999, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg. (av Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts).
Forbindelse (VI-b) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (VIII) med tioamid (IX'). Reaksjonen blir generelt utført under nærvær av en base. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, tertiære aminer slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid etc., nevnes. I tillegg kan reaksjonen også fremmes ved anvendelse av en metallkatalysator. Som metallkatalysatoren kan et metallkompleks som har forskjellige ligander, anvendes og for eksempel kan palladiumforbindelse [for eksempel palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0), diklorbis(trietylfosfin)palladium(II), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), [2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl]palladium(II)klorid, et kompleks av palladium(II)acetat og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen], nikkelforbindelse [for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)nikkel(0), bis(trietylfosfin)nikkel(II)klorid, bis(trifenylfosfin)nikkel(II)klorid], rhodiumforbindelse [for eksempel tris(trifenylfosfin)rhodium(III)klorid], koboltforbindelse, kobberforbindelse [for eksempel kobberoksid og kobber(II)klorid] og platinaforbindelse, nevnes. Av disse er palladiumforbindelse, nikkelforbindelse og kobberforbindelse foretrukket. Mengden av tioamid (IX') som anvendes, er ca.0,8 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 3,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VIII). Mengden av basen som anvendes, er ca.1,0 - 20 mol, foretrukket ca. 1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VIII). Mengden av metallkatalysatoren som anvendes, er ca.0,000001 - 5 mol, foretrukket ca.0,0001 - 1 mol, per 1 mol av forbindelse (VIII). Når en metallkatalysator ustabil overfor oksygen anvendes i denne reaksjonen, blir for eksempel reaksjonen foretrukket utført i en inert gasstrøm av argongass og nitrogengass. Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol og tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen og xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat, butylacetat), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), sulfolan, heksametylfosforamid, vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstemperaturen er -10 ºC - 250 ºC, foretrukket 0 ºC - 150 ºC. Mens denne reaksjonstiden varierer avhengig av forbindelse (VIII), tioamid (IX'), basen, metallkatalysatoren, typen løsemiddel, reaksjonstemperaturen, er den generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 30 min - 50 timer.
Forbindelse (VI-d) kan fremstilles ved aldolkondensasjonsreaksjon mellom forbindelse (VI) og et aldehyd eller ketonderivat for å gi forbindelse (VI-c), og deretter gjøre forbindelse (VI-c) til gjenstand for en reduksjonsreaksjon. Aldolkondensasjonsreaksjon utføres ved en kondensasjon av forbindelse (VI) og et aldehyd eller ketonderivat representert ved formel R<7a>COR<7b>, hvori R<7a>og R<7b>er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, en hydrokarbongruppe som eventuelt har substituenter, eller en heterosyklisk gruppe som eventuelt har substituenter, under nærvær av en base for å gi forbindelse (VI-c) som en enkel konfigurasjonsisomer av E-isomer eller Z-isomer eller en blanding av E- og Z-isomerer. Mengden av aldehyd eller ketonderivatet som anvendes, er ca.1,0 - 50 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, aromatiske aminer slik som pyridin, lutidin, tertiære aminer slik som trietylamin, tripropylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid etc.,, nevnes. Mengden av basen som anvendes, er ca. 1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca.1,0 - 2,5 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). I tillegg kan basisk-prosessert alumina (for eksempel ICN Alumina B levert av ICN, Akt.1), også anvendes som en base. Mengden av alumina som anvendes er ca.1 g – 500 g, foretrukket ca.5 g – 100 g, per 1 g av forbindelse (VI). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 30 min - 48 timer, foretrukket 30 min - 5 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -78 ºC - 200 ºC, foretrukket -10 ºC - 150 ºC. I tillegg kan forbindelsen også fremstilles ved dehydrering av et aldoltypeintermediat oppnådd under nærvær av en base slik som litiumdiisopropylamid, under nærvær av en syrekatalysator slik som p-toluensulfonsyre, ved romtemperatur til under oppvarming.
Reduksjonsreaksjonen kan generelt utføres ved anvendelse av et reduksjonsmiddel i henhold til en vanlig fremgangsmåte. Som reduksjonsmidlet kan for eksempel metallhydrider slik som aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, tributyltinnhydrid, metallhydridkompleksforbindelser slik som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, borankomplekser slik som borantetrahydrofurankompleks, borandimetylsulfidkompleks, alkylboraner slik som thexylboran, disiamylboran, diboran, metaller slik som sink, alumina, tinn, jern, alkalimetall (for eksempel natrium, litium etc.)/flytende ammoniakk (Birch-reduksjon), nevnes. Mengden av reduksjonsmidlet som anvendes blir passende besemt i henhold til type reduksjonsmiddel. For eksempel er mengden av metallhydrid, metallhydridkompleksforbindelse, borankomplekset, alkylboranet eller diboranet som anvendes, ca. 0,25 - 10 mol, foretrukket ca.0,5 - 5 mol, per 1 mol av forbindelse (VI-c). Mengden av metallene (som inkluderer alkalimetall som anvendes i Birch-reduksjon) som anvendes, er ca.1,0 - 20 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VI-c). Denne reaksjonen kan fordelaktig utføres ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propansyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 30 min - 50 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 100 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC.
I tillegg kan forbindelse (VI-c) også reduseres ved en hydrogeneringsreaksjon. I tilfellet hydrogeneringsreaksjon blir for eksempel en katalysator slik som palladiumkarbon, platina(IV)oksid, Raney-nikkel, Raney-kobolt etc.,, anvendt. Mengden av katalysator som anvendes, er ca.1,0 - 2000 vekt%, foretrukket ca.10 - 300 vekt%, relativt til forbindelse (VI-c). Forskjellige hydrogenkilder kan også anvendes istedenfor gassformig hydrogen. Som "hydrogenkilde" blir maursyre, ammoniumformat, trietylammoniumformat, natriumfosfinat, hydrazin, anvendt. Mengden av hydrogenkilden som anvendes, er ca.1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VI-c). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. For eksempel er løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat, butylacetat), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Reaksjonstiden er generelt 10 min - 50 timer, foretrukket 30 min - 24 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 150 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av typen og mengden reduksjonsmiddel og aktiviteten og mengden til katalysatoren som anvendes, er den generelt 30 min - 100 timer, foretrukket 1 time - 50 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC – 120 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC. Når gassformig hydrogen anvendes, er hydrogentrykket generelt 1 - 100 atm.
Et aldehyd- eller ketonderivat representert ved formelen R<7a>COR<7b>, kan enkelt oppnås fra kommersielt tilgjengelige typer, eller kan også fremstilles ved en fremgangsmåte kjent for fagmannen, eller en fremgangsmåte analog med denne.
Forbindelse (XI-a) hvori m er 1, kan fremstilles ved å omsette karbanion, fremstilt ved behandling av nitril med en base, med forbindelse (VI) for å gi forbindelse (IX), og deretter gjøre forbindelsen (IX) til gjenstand for en dehydreringsreaksjon. Forbindelse (XI-a) kan oppnås som en enkel isomer eller en blanding av isomerer. Som nitrilet kan for eksempel en forbindelse representert ved formelen R<5>-CH2CN, nevnes. Nitrilet anvendes i en mengde på ca.1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 1,5 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Som basen kan for eksempel metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid etc.,, nevnes. En base anvendes i en mengde på ca.1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 1,5 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 30 min - 48 timer, foretrukket 30 min - 5 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt -78 ºC - 100 ºC, foretrukket -78 ºC – 50 ºC.
Som katalysatoren som anvendes i dehydreringsreaksjonen, kan for eksempel sure katalysatorer slik som uorganiske syrer (for eksempel saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, hydrobromsyre, fosforsyre), organiske syrer (for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, ftalsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 10-kamforsulfonsyre), bortrifluorideterkompleks, basiske katalysatorer slik som uorganiske baser (for eksempel natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid), basiske salter (for eksempel natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat),, nevnes, videre kan for eksempel dehydreringsmidler slik som difosforpentaoksid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, trifenylfosfin, fosgen, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, alumina, natriumdioksid, tionylklorid, metansulfonylklorid, trifluoreddiksyreanhydrid, anvendes. Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 30 min - 24 timer, foretrukket 30 min - 5 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 0 ºC - 150 ºC.
Nitrilderivatet representert ved formelen R<5>-CH2CN, kan være et kommersielt tilgjengelig produkt, eller kan også fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, eller en fremgangsmåte analog med denne.
Forbindelse (XI-a) hvori m er 1, kan også fremstilles ved omsetning av fosfonatkarbanion, fremstilt ved behandling av alkylfosfonsyre-diester med en base, med forbindelse (VI). Forbindelse (XI-a) kan oppnås som en enkel isomer eller en blanding av isomerer. Som alkylfosfonsyrediesteren blir for eksempel dietylcyanometylfosfonat, dietyl(1-cyanoetyl)fosfonat, anvendt. Alkylfosfonsyrediesteren anvendes i en mengde på ca.1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca.1,0 - 2,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Som basen kan for eksempel metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tert-butoksid, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid etc.,, nevnes. Basen anvendes i en mengde på ca.1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca.1,0 - 1,5 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 30 min - 50 timer, foretrukket 1 time - 10 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -78 ºC - 200 ºC, foretrukket 0 ºC – 150 ºC.
Forbindelse (X) kan fremstilles ved behandling av forbindelse (VI) med trimetylsilylcyanid under nærvær av en Lewis-syre og eliminere den resulterende trimetylsilyloksygruppen med en syre. Som Lewissyren kan for eksempel sinkjodid, vannfri aluminiumklorid, vannfri sinkklorid, vannfri jernklorid, bortrifluorideterkompleks, nevnes. Lewissyren anvendes i en mengde på ca.0,01 - 10 mol, foretrukket ca.0,01 - 1,0 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), eller et blandet løsemiddel derav foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 12 timer, foretrukket 30 min - 3 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -10 ºC - 200 ºC, foretrukket -10 ºC - 100 ºC.
Som syren som anvendes for eliminering av trimetylsilyloksygruppen, kan for eksempel uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, hydrobromsyre, fosforsyre, organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, ftalsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 10-kamforsulfonsyre, bortrifluorideterkompleks, nevnes. Syren anvendes i en mengde på ca. 1 - 100 mol, foretrukket ca.1 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (VI). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 30 min - 12 timer, foretrukket 30 min - 5 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 20 ºC - 150 ºC.
Forbindelse (XI-b), hvori m er 2, kan fremstilles ved å gjøre forbindelse (XI-a) til gjenstand for en kjent karbonkjedeforlengelsesreaksjon eller en reaksjon analog med denne. For eksempel blir en cyanogruppe omdannet til en karboksygruppe med hydrolyse under alkaliske eller sure betingelser, eller karboksygruppen føres til en esterform, hvor den oppnådde forbindelsen gjøres til gjenstand for en reduksjonsreaksjon for å gi en alkoholforbindelse, deretter blir alkoholforbindelsen gjort til gjenstand for en halogenering, en cyaneringsreaksjon.
Forbindelse (XII) kan fremstilles som en enkel isomer eller en blanding av isomerer ved å gjøre forbindelse (X), forbindelse (XI-a) eller forbindelse (XI-b) til gjenstand for en reduksjonsreaksjon. Som reduksjonsmidlet kan for eksempel metallhydrider slik som aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, metallhydridkompleksforbindelser slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, nevnes og som hydrogeneringskatalysatoren kan for eksempel en katalysator slik som Raney-nikkel, Raney kobolt etc.,, nevnes. Når reduksjonsmidlet er metallhydrid, blir for eksempel ca.
1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 3,0 mol, anvendt per 1 mol av forbindelse (X), forbindelse (XI-a) eller forbindelse (XI-b). Når reduksjonsmidlet er en metallhydridkompleksforbindelse, blir ca.1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 - 3,0 mol, anvendt per 1 mol av forbindelse (X), forbindelse (XI-a) eller forbindelse (XI-b). For hydrogenering blir en katalysator slik som Raney-nikkel, Raney kobolt, anvendt i en mengde på ca.10 - 5000 vekt%, foretrukket ca.100 - 2000 vekt%, relativt til forbindelse (X), forbindelse (XI-a) eller forbindelse (XI-b). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat, butylacetat), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Når Raney-nikkel eller Raney kobolt-katalysator anvendes, kan amin slik som ammoniakk, tilsettes for å undertrykke bireaksjoner. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av aktiviteten og mengden til katalysatoren som anvendes, er den generelt 30 min - 200 timer, foretrukket 1 time - 50 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 120 ºC, foretrukket 20 ºC - 80 ºC. Når katalysator slik som Raney-nikkel, Raney kobolt anvendes, er hydrogentrykket generelt 1 - 100 atm.
Forbindelse (I) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XII) med en karboksylsyre, et salt derav eller et reaktivt derivat derav eller et isocyanat. Som karboksylsyren kan for eksempel en forbindelse representert ved formelen R<1>-COOH, nevnes. Som det reaktive derivatet av karboksylsyren kan for eksempel syrehalider slik som syreklorid, syrebromid, syreamider med pyrazol, imidazol, benzotriazol, syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, smørsyre-anhydrid, syreazider, aktive estere slik som dietoksyfosforsyre-ester, difenoksyfosforsyre-ester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, cyanometylester, pentaklorfenylester, ester med N-hydroksysuccinimid, ester med N-hydroksyftalimid, ester med 1-hydroksybenzotriazol, ester med 6-klor-1-hydroksybenzotriazol, ester med 1-hydroksy-1H-2-pyridon, aktive tioestere slik som 2-pyridyltioester, 2-benzotiazolyltioester etc.,, nevnes. Istedenfor å anvende det reaktive derivatet kan karboksylsyren eller et salt derav omsettes direkte med forbindelse (XII) under nærvær av et passende kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmidlet kan for eksempel N,N'-disubstituerte karbodiimider slik som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid(WSC)-hydroklorid, azolider slik som N,N'-karbonyldiimidazol, dehydreringsmidler slik som N-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin, fosforoksyklorid, alkoksyacetylen, 2-halogenopyridiniumsalter slik som 2-klormetylpyridiniumjodid, 2-fluor-1-metylpyridiniumjodid etc., nevnes. Når kondensasjonsmidlet anvendes anses reaksjonen å skje via et reaktivt derivat av karboksylsyre. Som isocyanatet kan for eksempel en forbindelse representert ved formelen R<1>-NCO, nevnes. Karboksylsyren, et salt derav eller et reaktivt derivat derav eller isocyanatet, anvendes i en mengde generelt på ca.1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca.1,0 - 2,0 mol, per 1 mol av forbindelse (XII). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), aromatiske, organiske baser (for eksempel pyridin, lutidin), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Når en sur substans frigis ved reaksjonen kan reaksjonen utføres under nærvær av et desurgjøringsmiddel for å fjerne substansen fra reaksjonssystemet. Som desurgjøringsmiddel blir for eksempel basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, organiske baser, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen etc.,, anvendt. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 24 timer, foretrukket 30 min - 4 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 100 ºC, foretrukket 0 ºC - 70 ºC.
Forbindelse (I) kan fremstilles ved å gjøre forbindelse (XII) til gjenstand for karboneringsreaksjon. Karboneringsreaksjonen kan utføres ved en kjent fremgangsmåte, for eksempel fremgangsmåten beskrevet i "Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)", Vol.14, 15, s.230-239 (redigert av the Chemical Society of Japan), eller en fremgangsmåte analog med denne.
En karboksylsyre representert ved formelen R<1>-COOH, et salt derav eller et reaktivt derivat derav, eller et isocyanat representert ved formelen R<1>-NCO, kan være et kommersielt tilgjengelig produkt, eller kan også fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, eller en fremgangsmåte analog med denne.
En enkel isomer av forbindelse (I) eller en blanding av isomerer av forbindelse (I) kan omdannes til en forskjellig enkeltisomer eller en blanding av isomerer i forskjellige forhold ved varmebehanlding, en behandling med en syre eller en behandling med en base. Som syren kan for eksempel uorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, hydrobromsyre, fosforsyre, organiske syrer slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, oksalsyre, ftalsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 10-kamforsulfonsyre, bortrifluorideterkompleks, nevnes. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, organiske baser slik som trietylamin, diisopropyletylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tertbutoksid, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid, organiske litiumer slik som metyllitium, n-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium etc.,, nevnes. Syren eller basen anvendes i en mengde på ca.0,01 - 100 mol, foretrukket ca.0,01 til 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min -100 timer, foretrukket 30 min - 24 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -10 ºC -200 ºC, foretrukket -10 ºC - 150 ºC.
Når en forbindelse (I) hvori dobbeltbindingsbestanddelen er redusert, skal fremstilles, kan forbindelsen fremstilles ved å underkaste dobbeltbindingsbestanddelen til forbindelse (I) for en reduksjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen blir generelt utført ved anvendelse av et reduksjonsmiddel i henhold til en vanlig fremgangsmåte. Som reduksjonsmidlet kan for eksempel metallhydrider slik som aluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, tributyltinnhydrid, metallhydridkompleksforbindelser slik som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, borankomplekser slik som borantetrahydrofurankompleks, borandimetylsulfidkompleks, alkylboraner slik som thexylboran, disiamylboran, diboran, metaller slik som sink, aluminium, tinn, jern, alkalimetall (for eksempel natrium, litium etc.)/flytende ammoniakk (Birch-reaksjon), nevnes. Mengden reduksjonsmiddel som anvendes, blir passende besemt i henhold til type reduksjonsmiddel. For eksempel blir metallhydridet, metallhydridkompleksforbindelsen, borankomplekset, alkylboran eller diboranet anvendt i en mengde på ca.0,25 - 10 mol, foretrukket ca.0,5 - 5 mol, per 1 mol av forbindelse (I). Metallene (som inkluderer alkalimetall som anvendes i Birch-reduksjon) anvendes i en mengde på ca.1,0 - 20 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 100 timer, foretrukket 30 min - 50 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 100 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC.
I tillegg kan dobbeltbindingsbestanddelen reduseres ved å gjøre forbindelse (I) til gjenstand for en hydrogeneringsreaksjon. For hydrogeneringsreaksjon blir for eksempel en katalysator slik som palladiumkarbon, platina(IV)oksid, Raney-nikkel, Raney kobolt etc.,, anvendt. Katalysatoren anvendes i en mengde på ca. 1,0 - 2000 vekt%, foretrukket ca. 10 - 300 vekt%, relativt til forbindelse (I). Forskjellige hydrogenkilder kan også anvendes istedenfor gassformig hydrogen. Som hydrogenkilden blir for eksempel maursyre, ammoniumformat, trietylammoniumformat, natriumfosfinat, hydrazin, anvendt. Hydrogenkilden anvendes i en mengde på ca.1,0 - 10 mol, foretrukket ca.1,0 -5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat, butylacetat), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av typen og mengden reduksjonsmiddel og aktiviteten og mengden av katalysatoren som anvendes, er den generelt 30 min - 100 timer, foretrukket 1 time - 50 timer.
Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 120 ºC, foretrukket 0 ºC - 80 ºC. Når hydrogeneringskatalysator anvendes er hydrogentrykket generelt 1 - 100 atm.
Av forbindelser (I) kan en forbindelse hvori R<6>er en "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituenter" fremstilles ved å gjøre en forbindelse (I), hvori R<6>er et hydrogenatom til gjenstand for en alkyleringsreaksjon. Alkyleringsreaksjonen inkluderer omsetning av en forbindelse (I), hvori R<6>er et hydrogenatom med et korresponderende alkyleringsmiddel (for eksempel alkylhalid, sulfonsyreester av alkohol) under nærvær av en base. Alkyleringsmidlet anvendes i en mengde på ca.0,8 - 50 mol, foretrukket ca.1,0 - 10 mol, per 1 mol av forbindelse (I). Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, organiske baser slik som trietylamin, diisopropyletylamin, tributylamin, sykloheksyldimetylamin, pyridin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]-5-nonen, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-7-undecen, metallalkoksider slik som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-tertbutoksid, alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid, kaliumhydrid, metallamider slik som natriumamid, litiumdiisopropylamid, litiumheksametyldisilazid etc.,, nevnes. Basen anvendes i en mengde på ca.1,0 - 5,0 mol, foretrukket ca.1,0 - 2,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I). Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 30 min - 48 timer, foretrukket 30 min - 6 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt -20 ºC - 200 ºC, foretrukket -10 ºC -150 ºC.
(Reaksjon 2)
(Reaksjon 3)
Forbindelse (XVI-a) hvori m er 1, kan fremstilles ved omsetning av karbanion, fremstilt ved å behandle nitril med en base, med forbindelse (XIII) som gir forbindelse (XIV), og deretter gjøre forbindelsen (XIV) til gjenstand for en dehydreringsreaksjon. Forbindelse (XIII) viser samlet forbindelse (III) [R<8>:-NO2, R<9>:-O-P<1>], forbindelse (IV) [R<8>:-NH2, R<9>:-O-P<1>], forbindelse (V) [R<8>:-NH-C(O)-R<3>, R<9>:-OH] og forbindelse (VIII) [R<8>:-NP<2>P<3>, R<9>:-L], hvori hvert symbol er som angitt ovenfor. Forbindelse (XVI-a) oppnås som en enkel isomer eller en blanding av isomerer. Alkyleringsreaksjonen og dehydreringsreaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (XI-a) fra forbindelse (VI).
Forbindelse (XVI-a) kan også fremstilles ved å underkaste fosfonatkarbanionet, fremstilt ved å behandle alkylfosfonsyrediester med en base, og forbindelse (XIII) for en kondensasjonsreaksjon. Kondensasjonsreaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (XI-a) fra forbindelse (VI).
Forbindelse (XVI-b), hvori m er 2, kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XVI-a) for en kjent karbonkjedeforlengelsesreaksjon eller en reaksjon analog med denne.
Reaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (XI-b) fra forbindelse (XI-a).
Forbindelse (XV) kan fremstilles ved behandling av forbindelse (XIII) med trimetylsilylcyanid under nærvær av en Lewis-syre, og eliminere den resulterende trimetylsilyloksygruppen med en syre. Reaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (X) fra forbindelse (VI).
Forbindelse (XVII) kan fremstilles som en enkel isomer eller en blanding av isomerer ved å underkaste forbindelse (XV), forbindelse (XVI-a) eller forbindelse (XVI-b) for en reduksjonsreaksjon. Reduksjonsreaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (XII) fra forbindelse (X), forbindelse (XI-a) eller forbindelse (XI-b).
Forbindelse (XVIII) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XVII) med en karboksylsyre, et salt derav eller et reaktivt derivat derav eller et isocyanat eller et karboneringsmiddel. Acyleringsreaksjonen, ureadannelsesreaksjonen og karboneringsreaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I) fra forbindelse (XII).
Forbindelser (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) og (XVIII) kan omdannes til en forskjellig enkel isomer, eller en blanding av isomerer med forskjellige forhold med en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for isomerisering av forbindelse (I).
Forbindelse (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) eller (XVIII), hvori dobbeltbindingsandelen er redusert, kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for underkasting av dobbeltbindingsbestanddelen til forbindelse (I) for en reduksjonsreaksjon.
Forbindelse (XVIII) hvori R<6>er en "hydrokarbongruppe som eventuelt har substituenter", kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XVIII), hvori R<6>er et hydrogenatom, for en alkyleringsreaksjon. Alkyleringsreaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I), hvori R<6>er en hydrokarbongruppe som eventuelt har substituenter fra forbindelse (I), hvori R<6>er et hydrogenatom.
Forbindelse (VI) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XIII) for en serie av reaksjonstrinn som inkluderer en sykliseringsreaksjon. Som serien av reaksjonstrinn som inkluderer en sykliseringsreaksjon, kan for eksempel en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (VI-a) fra forbindelse (IV), en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse (VI-b) fra forbindelse (VIII), nevnes, og reaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av dem.
Forbindelse (XI) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XVI) for en serie av reaksjonstrinn som inkluderer sykliseringsreaksjon. Disse reaksjoner kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI) fra forbindelse (XIII).
Forbindelse (X) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XV) for en serie av reaksjonstrinn som inkluderer sykliseringsreaksjon. Disse reaksjoner kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI) fra forbindelse (XIII).
Forbindelse (XII) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XVII) for en serie av reaksjonstrinn som inkluderer sykliseringsreaksjon. Disse reaksjoner kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI) fra forbindelse (XIII).
Forbindelse (I) kan fremstilles ved å underkaste forbindelse (XVIII) for en serie av reaksjonstrinn som inkluderer sykliseringsreaksjon. Disse reaksjoner kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI) fra forbindelse (XIII).
(Reaksjon 4)
Forbindelse (I-d) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (I) med et halogeneringsmiddel for å gi forbindelse (I-a), og deretter gjøre forbindelsen (I-a) til gjenstand for en kondensasjonsreaksjon. Som halogeneringsmidlet kan for eksempel fosforhalid slik som fosfortriklorid, fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosfortrijodid, succinimider slik som N-bromsuccinimid, N-jodsuccinimid, halogener slik som klor, brom, jod, jod(I)fluorid, jod(I)klorid, tionylklorid og blandinger derav, nevnes.
Halogeneringsmidlet anvendes i en mengde på ca.1,0 - 100 mol, foretrukket ca.1,0 -10 mol, per 1 mol av forbindelse (I). For å fremme reaksjonen kan reaksjonen utføres under nærvær av en base. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat etc.,, nevnes. Denne reaksjonen blir fordelaktig utført uten løsemiddel eller ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril), sulfoksider (for eksempel dimetylsulfoksid), syreanhydrider (for eksempel eddiksyreanhydrid), organiske syrer (for eksempel maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre), uorganiske syrer (for eksempel svovelsyre), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 10 min - 50 timer, foretrukket 30 min - 12 timer. Reaksjonstemperaturen er generelt 0 ºC - 200 ºC, foretrukket 10 ºC -100 ºC.
Kondensasjonsreaksjonen kan utføres ved omsetning av forbindelse (I-a) med en organisk borsyre eller en organisk borsyreester under nærvær av en metallkatalysator. Som den organiske borsyren eller den organiske borsyreesteren kan for eksempel en forbindelse representert ved formelen R<7c>-M, hvori R<7c>er en hydrokarbongruppe som eventuelt har substituenter eller en heterosyklisk gruppe som eventuelt har substituenter, og M er en boratombestanddel til den organiske borsyren eller den organiske borsyreesteren, nevnes. Som M er for eksempel dihydroksyboranylgruppe, 4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioksaborolan-2-yl-gruppe, foretrukket. Som metallkatalysatoren er palladiumforbindelser [for eksempel: palladium(II)acetat, tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0), diklorbis(trietylfosfin)palladium(II), tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0), [2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl]palladium(II)klorid, et kompleks av palladium(II)acetat og 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen] foretrukket. Reaksjonen blir generelt utført under nærvær av en base. Som basen kan for eksempel uorganiske baser slik som natriumhydroksid, kaliumhydroksid, magnesiumhydroksid, basiske salter slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat etc.,, nevnes. Den organiske borsyren eller den organiske borsyreesteren anvendes i en mengde på ca.0,1 - 10 mol, foretrukket ca.0,8 - 2,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I-a). Metallkatalysatoren anvendes i en mengde på ca.
0,000001 til 5,0 mol, foretrukket ca.0,0001 - 1,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I-a). Basen anvendes i en mengde på ca.1,0 - 20 mol, foretrukket ca.1,0 - 5,0 mol, per 1 mol av forbindelse (I-a). Når en metallkatalysator ustabil overfor oksygen anvendes i disse reaksjonene, blir for eksempel reaksjonen foretrukket utført i en inert gasstrøm av argongass, nitrogengass. Denne reaksjonen blir fordelaktig utført ved anvendelse av et løsemiddel inert overfor reaksjonen. Mens løsemidlet ikke er spesielt begrenset så lenge reaksjonen skjer, er for eksempel løsemidler slik som alkoholer (for eksempel metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butylalkohol), etere (for eksempel dietyleter, diisopropyleter, difenyleter, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,2-dimetoksyetan), aromatiske hydrokarboner (for eksempel benzen, toluen, xylen), mettede hydrokarboner (for eksempel sykloheksan, heksan), amider (for eksempel N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyre-triamid), halogenerte hydrokarboner (for eksempel diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan), nitriler (for eksempel acetonitril, propionitril), estere (for eksempel metylacetat, etylacetat, butylacetat), vann, eller et blandet løsemiddel derav, foretrukket. Mens reaksjonstiden varierer avhengig av reagenset og løsemidlet som anvendes, er den generelt 1 min - 200 timer, foretrukket 5 min - 100 timer. Reaksjonstemperaturen er -10 ºC - 250 ºC, foretrukket 0 ºC - 150 ºC.
En organisk borsyre eller en organisk borsyreester representert ved formelen R<7c>-M, kan være en som er kommersielt tilgjengelig eller kan også fremstilles ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, eller en fremgangsmåte analog med denne.
Forbindelse (I-d) kan også fremstilles ved å underkaste forbindelse (I-a) for en ønsket i og for seg kjent substitusjonsutbyttingsreaksjon. Reaksjonen kan for eksempel utføres ved fremgangsmåten beskrevet i "Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)", Vols.14 og 15, (redigert av the Chemical Society of Japan), eller en fremgangsmåte analog med denne.
Forbindelsene (I-e) og (I-f) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I-d) fra forbindelse (I).
Av forbindelse (I) kan en forbindelse representert ved formel (I') eller et salt derav [heretter tid tider referert til som forbindelse (I')], oppnås ved fremgangsmåten vist ved følgende reaksjonsskjemaer, eller en fremgangsmåte analog med disse.
(Reaksjon 5)
Forbindelse (XIX) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (II). Forbindelse (XXIII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VII).
Forbindelse (XX) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (III); forbindelse (XXI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (IV); forbindelse (XXII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (V); forbindelse (XXV-a) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI-a); forbindelse (XXIV) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VIII); forbindelse (XXV-b) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI-b); forbindelse (XXVI) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI-c); forbindelse (XXVII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (VI-d); forbindelse (XXVIII) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (IX); forbindelse (XXIX) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (XI-a); forbindelse (XXX) kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (XII); og forbindelse (I') kan fremstilles ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (I) fra forbindelse (XII).
(Reaksjon 6)
Av forbindelser (I') kan en forbindelse hvori R<6>er alkyl, fremstilles ved å underkaste en forbindelse (I'-a), hvori R<6>er et hydrogenatom for en alkyleringsreaksjon.
Alkyleringsreaksjonen kan utføres påsamme måte som i alkyleringsreaksjonen med forbindelse (I), hvori R<6>er et hydrogenatom.
(Reaksjon 7)
R<2>til forbindelse (I') kan introduseres ved omsetning av forbindelse (I'-b), hvori R<2>er et hydrogenatom med et halogeneringsmiddel for å gi forbindelse (I'-c) og deretter underkaste forbindelse (I'-c) for en ønsket i og for seg kjent substitusjonsutbyttingsreaksjon.
R<4a>til forbindelse (I') kan introduseres ved omsetning av forbindelse (I'-d), hvori R<4a>er et hydrogenatom med et halogeneringsmiddel for å gi forbindelse (I'-e) og deretter underkaste forbindelse (I'-e) for en ønsket i og for seg kjent substitusjonsutbyttingsreaksjon.
R<4b>til forbindelse (I') kan introduseres ved omsetning av forbindelse (I'-f), hvori R<4b>er et hydrogenatom med et halogeneringsmiddel for å gi forbindelse (I'-g) og deretter underkaste forbindelse (I'-g) for en ønsket i og for seg kjent substitusjonsutbyttingsreaksjon.
Halogeneringen og substituentutbyttingsreaksjonen kan utføres ved en fremgangsmåte tilsvarende fremgangsmåten for fremstilling for eksempel av forbindelse (I-d) fra forbindelse (I).
En forbindelse representert ved formelen
hvori hvert symbol er som angitt ovenfor, eller et salt derav, som oppnås i reaksjonstrinnet for fremstillingen av den ovenfor nevnte forbindelse (I), er en ny forbindelse, og kan anvendes som et utgangsmateriale for forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Av disse inkluderer foretrukne forbindelser
2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin,
2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin,
2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etanamin, 2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etanamin,
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin
eller en optisk aktiv form derav eller et salt derav.
I de ovenfor nevnte respektive reaksjonene når utgangsmaterialforbindelsen har en amino, karboksy, hydroksy eller heterosyklisk gruppe, kan disse gruppene beskyttes med en beskyttende gruppe generelt anvendt innen peptidkjemi. I dette tilfellet kan den ønskede forbindelsen oppnås ved å fjerne den beskyttende gruppen slik det er nødvendig etter reaksjonen. Introduksjon og fjerning av disse beskyttende gruppene kan utføres ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, for eksempel fremgangsmåten beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utg. (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999).
Konfigurasjonsisomerene til de ovenfor nevnte forbindelsene (II) - (XXX) kan isoleres og renses for eksempel ved en vanlig separasjonsmetode slik som ekstrahering, rekrystallisasjon, destillasjon, kromatografi, når isomerisering finner sted, hvorved en ren forbindelse kan fremstilles. I tillegg kan isomerisering av dobbeltbinding fremmes ved oppvarming, syrekatalysator, overgangsmetallkompleks, metallkatalysator, radikaltypekatalysator, fotobestråling eller sterk basisk katalysator i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza ("New Experimental Chemistry Course"), vol.14, s. 251-253 (redigert av the Chemical Society of Japan), Jikken Kagaku Koza ("Courses in Experimental Chemistry"), 4. utgave, vol.19, s.273-274 (redigert av the Chemical Society of Japan) eller en fremgangsmåte analog med disse, hvorved en korresponderende ren isomer kan oppnås. Mens forbindelse (I) har en stereoisomer avhengig av substituenttypen, er ikke bare isomeren i seg selv, men også en blanding derav omfattet av foreliggende oppfinnelse. I de ovenfor nevnte reaksjonstrinnene, kan hvis ønskelig, forbindelse (I) fremstilles ved en kjent hydrolyse, avbeskyttelse, acyleringsreaksjon, alkyleringsreaksjon, hydrogeneringsreaksjon, oksidasjonsreaksjon, reduksjonsreaksjon, karbonkjedeforlengelsesreaksjon eller substituentutbyttingsreaksjon, utført individuelt eller ved en kombinasjon av to eller flere derav. Disse reaksjonene kan for eksempel utføres i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Shin Jikken Kagaku Koza ("New Experimental Chemistry Course"), volum 14 og 15 (redigert av the Chemical Society of Japan).
Forbindelse (I) kan isoleres og renses ved en kjent fremgangsmåte, for eksempel faseoverføring, konsentrering, løsemiddelekstrahering, fraksjonell destillasjon, væskeomdanning, krystallisasjon, rekrystallisasjon, kromatografi.
Hvis forbindelse (I) oppnås som en fri forbindelse, kan den omdannes til et ønsket salt ved en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en modifikasjon derav; på den annen side, hvis forbindelse (I) oppnås som et salt, kan den omdannes til en fri form eller et annet ønsket salt ved en i og for seg kjent fremgangsmåte eller en modifikasjon derav.
Forbindelsen (I) kan anvendes som et prodrug. Et prodrug av forbindelsen (I) betyr en forbindelse som omdannes til forbindelsen (I) med en reaksjon på grunn av et enzym, magesyre, etc., under de fysiologiske betingelsene i den levende kroppen, det vil si en forbindelse som omdannes til forbindelsen (I) ved oksidasjon, reduksjon, hydrolyse, etc., i henhold til et enzym; en forbindelse som omdannes til forbindelsen (I) ved hydrolyse etc. på grunn av magesyre, etc.
Et prodrug av forbindelse (I) kan være en forbindelse oppnådd ved å underkaste en aminogruppe i forbindelse (I) for en acylering, alkylering eller fosforylering (for eksempel en forbindelse oppnådd ved å underkaste en aminogruppe i forbindelse (I) for en eicosanoylering, alanylering, pentylaminokarbonylering, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metoksykarbonylering, tetrahydrofuranylering, pyrrolidylmetylering, pivaloyloksymetylering og tert-butylering, etc.); en forbindelse oppnådd ved å underkaste en hydroksygruppe i forbindelse (I) for en acylering, alkylering, fosforylering eller borering (for eksempel en forbindelse oppnådd ved å underkaste en hydroksygruppe i forbindelse (I) for en acetylering, palmitoylering, propanoylering, pivaloylering, succinylering, fumarylering, alanylering, dimetylaminometylkarbonylering, etc.); en forbindelse oppnådd ved å underkaste en karboksylgruppe i forbindelse (I) for en forestring eller amidering (for eksempel en forbindelse oppnådd ved å underkaste en karboksygruppe i forbindelse (I) for en etylforestring, fenylforestring, karboksymetylforestring, dimetylaminometylforestring, pivaloyloksymetylforestring, etoksykarbonyloksyetylforestring, ftalidylforestring, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksoln-4-yl)metylforestring, sykloheksyloksykarbonyletylforestring og metylamidering, etc.). En hvilken som helst av disse forbindelsene kan fremstilles fra forbindelse (I) ved en i og for seg kjent fremgangsmåte.
Et prodrug for forbindelse (I) kan også være ett som omdannes til forbindelse (I) under fysiologiske betingelser, slik som de som er beskrevet i IYAKUHIN no KAIHATSU ("Development of Pharmaceuticals"), Vol.7, "Design of Molecules", s.163-198, publisert avd HIROKAWA SHOTEN.
Når forbindelse (I) har isomerer slik som optisk isomer, stereoisomer, posisjonsisomer, rotasjonsisomer, er en hvilken som helst av disse isomerene og blandingene omfattet av forbindelsen (I). For eksempel når forbindelse (I) har en optisk isomer, er en optisk isomer separert fra et racemat, også omfattet av forbindelsen (I). Disse isomerene kan oppnås som uavhengige produkter ved en syntesemetode eller en separasjonsmetode (for eksempel konsentrering, løsemiddelekstraksjon, kolonnekromatografi, rekrystallisering), optiske oppløsningsfremgangsmåter (for eksempel fraksjonell rekrystallisasjon, kiral kolonnefremgangsmåte, diastereomerfremgangsmåte), kjent i litteraturen.
Forbindelsen (I) kan være en krystall, og både en enkel krystall og krystallinske blandinger er omfattet av forbindelse (I) ifølge oppfinnelsen. Krystaller kan fremstilles ved krystallisering i henhold til i og for seg kjente krystalliseringsfremgangsmåter.
Forbindelsen (I) kan være et solvat (for eksempel hydrat etc.) eller et ikke-solvat (for eksempel ikke-hydrat etc.), hvor begge disse er omfattet av forbindelsen (I).
En forbindelse merket med en isotop (for eksempel<3>H,<14>C,<35>S,<125>I) er også omfattet av forbindelsen (I).
Forbindelse (I) viser høy affinitet for melatoninreseptorer (MT1-reseptor, MT2-reseptor). Siden forbindelse (I) virker som en melatoninagonist, har fysiologiske aktiviteter slik som melatoninreseptoraffinitet, lav toksisitet (for eksempel akutt toksisitet, kronisk toksisitet, genetisk toksisitet, reproduktiv toksisitet, kardiotoksisitet, legemiddelinteraksjon, karsinogenisitet) og er overlegen når det gjelder stabilitet og in vivokinetikker (absorpsjon, fordeling, metabolisme, ekskresjon), er den anvendelig som et farmasøytisk produkt. Forbindelse (I) virker som en melatoninagonist hos pattedyr (for eksempel mus, rotte, hamster, kanin, katt, hund, kveg, sau, ape, menneske), er anvendelig som en sammensetning med en bindingsaffinitet for melatoninreseptor, særlig en melatoninreseptoragonist, og kan anvendes som et profylaktisk eller terapeutisk legemiddel for en sykdom som muligens er influert av melatonin. Som "sykdom som muligens er influert av melatonin" kan for eksempel søvnforstyrrelser [for eksempel intrinsiske søvnforstyrrelser (for eksempel psykofysiologisk insomni), ekstrinsiske søvnforstyrrelser, hjerterytmeforstyrrelser (for eksempel tidssoneforandringssyndrom (jet lag), skiftarbeidssøvnforstyrrelse, irregulært søvn/våken-mønster, forsinket søvnfasesyndrom, fremskredet søvnfasesyndrom, ikke-24 timers søvn-våken-syndrom), parasomnier, søvnforstyrrelser assosiert med interne eller psykiske forstyrrelser (for eksempel kronisk, obstruktiv lungesykdom, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, cerebrovaskulær demens, schizofreni, depresjon, angstnevrose), insomni], neurodegenerative sykdommer (for eksempel senil demens, Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Creutzfeldt-Jakob sykdom, amyotrofisk lateral sklerose (ALS), Huntingtons sykdom, spinocerebellær degenerering, multippel sklerose (MS)), psykoneurotiske sykdommer (for eksempel depresjon, angst, bipolar forstyrrelse, posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD), sesongmessig melankoli, schizofreni), hukommelsesforstyrrelser (for eksempel senil demens, mild kognitiv svekkelse (MCI), amnesi), iskemiske sentralnerveforstyrrelser (for eksempel cerebralt infarkt, cerebral blødning, hjerneødem), sentralnervesystemskade (for eksempel hodetraume, ryggradskade, whiplashskade), vaskulær demens (for eksempel multiinfarktdemens, Binswangers sykdom), kreft (for eksempel cerebral tumor, bukspyttkjerteladenom, gliom, akustisk neurinom, retina sarkom, tyroidkreft, faryngealkreft, laryngealkreft, lingualkreft, thymoma, mesotelial tumor, brystkreft, lungekreft, ikke-småcellelungekreft, småcellelungekreft, magekreft, spiserørkreft, tolvfingertarmkreft, kolorektalkreft, kolonkreft, rektalkreft, leverkreft, hepatocellulær karsinom, bukspyttkjertelkreft, bukspyttkjertelendokrin tumor, galletraktkreft, galleblærekreft, peniskreft, nyrekreft, renal, pelvisk kreft, ureteralkreft, renalcellekreft, testikkeltumor, prostatakreft, blærekreft, vulvarkreft, livmorkreft, kreft i livmorhals, kreft i livmorlegeme, livmorsarkom, kronisk sykdom, vaginalkreft, eggstokk-kreft, eggstokkgermcelletumor, hudkreft, malignant melanom, mykosis fungoides, basal celletumor, mykcellesarkom, malignant lymfom, Hodgkins sykdom, osteomyelodysplasisyndrom, multippel myelom, leukemi, akutt myelocytisk leukemi, kronisk myelocytisk leukemi, akutt lymfatisk leukemi, kronisk lymfatisk leukemi, voksen T-celleleukemi, kronisk myeloproliferativ sykdom, bukspyttkjertelendokrin tumor, fibrøs histiocytom, leiomyosarkom, rhabdomyosarkom, ukjent, primær kreft), hyperinsulinemi, metabolsk syndrom, fedme, diabetes, diabetiske komplikasjoner (for eksempel diabetisk retinopati, diabetisk neuropati, diabetisk nefropati), hypertriglyseridemi (hyperlipidemi), hypertensjon, sirkulasjonssykdom [for eksempel iskemiske hjertesykdommer (for eksempel myokardisk infarkt, angina pectoris), cerebral apopleksi, arteriosklerose, arterial restenose etter PTCA], lavere urintraktsykdom eller forstyrrelse (for eksempel dysuri, inkontinens), osteoporose, reproduktive og neuroendokrine sykdommer, konvulsjon, glaukom, hodepine, irritabel tarmsyndrom, nevnes. I tillegg er den effektiv for immunoregulering, kognitiv forbedring, tranquilizasjon, stress eller regulering av ovulasjon (for eksempel prevensjonsmiddel).
Forbindelse (I) [til tider forkortet som "forbindelsen ifølge oppfinnelsen"] kan sikkert administreres oralt eller parenteralt (for eksempel subkutant, topisk, rektal, intravenøse administrasjoner etc.) alene eller i form av en farmasøytisk sammensetning som inneholder en farmasøytisk akseptabel bærer ifølge en vanlig fremgangsmåte (for eksempel fremgangsmåten beskrevet i japansk farmakopø etc.), slik som tablett (som inkluderer sukkerbelagt tablett, filmbelagt tablett), pulver, granul, kapsel, væske, emulsjon, suspensjon, injeksjon, stikkpille, vedvarende frigivelsespreparat (for eksempel sublingual tablett, mikrokapsel etc.), plaster, oralt desintegrerende tablett, oralt desintegrerende film.
Som farmakologisk akseptable bærere kan forskjellige organiske eller uorganiske bærersubstanser som vanligvis anvendes som fremstillingsmaterialer, nevnes. For eksempel kan egnede mengder av additiver slik som eksipiens, smøremiddel, bindemiddel og desintegreringsmidler for faste preparater, eller løsemiddel, solubiliserende middel, suspenderingsmiddel, isotonisitetsmiddel, buffer og sotemiddel for flytende preparater, og der det er nødvendig, vanlige konserveringsmiddel, antioksidanter, fargestoffer, søtningsstoffer, adsorbenter, fuktemidler, anvendes der det er hensiktsmessig.
Som eksipiensen kan for eksempel laktose, sukrose, D-mannitol, stivelse, maisstivelse, krystallinsk cellulose, lett vannfri kiselsyre, nevnes. Som smøremidlet kan for eksempel magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkum, kolloidalt silika, nevnes. Som bindemidlet kan for eksempel krystallinsk cellulose, sukrose, D-mannitol, dekstrin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, stivelse, sukrose, gelatin, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, nevnes. Som desintegreringsmiddel kan for eksempel stivelse, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose, croscarmellosenatrium, natriumkarboksymetylstivelse, L-hydroksypropylcellulose, nevnes. Som løsemidlet kan for eksempel vann for injeksjon, alkohol, propylenglykol, makrogol, sesamolje, maisolje, olivenolje, nevnes. Som de solubiliserende midlene kan for eksempel polyetylenglykol, propylenglykol, D-mannitol, benzylbenzoat, etanol, trisaminometan, klesterol, trietanolamin, natriumkarbonat, natriumcitrat, nevnes. Som suspenderingsmiddel kan for eksempel surfaktanter slik som stearyltrietanolamin, natriumlaurylsulfat, laurylaminopropionat, lecitin, benzalkoniumklorid, benzetoniumklorid, glyserolmonostearat; for eksempel hydrofile polymerer, slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose etc.,, nevnes. Som det isotonisitetsfremmende midlet kan for eksempel glukose, D-sorbitol, natriumklorid, glyserol, D-mannitol, nevnes. Som bufferen kan for eksempel buffer slik som fosfat, acetat, karbonat, citrat etc.,, nevnes. Som sotemidlet kan for eksempel benzylalkohol, nevnes. Som konserveringsmidlet kan for eksempel p-hydroksybenzoater, klorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydroeddiksyre, sorbinsyre, nevnes. Som antioksidanten kan for eksempel sulfitt, askorbinsyre, α-tokoferol, nevnes.
Mens dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av administrasjonssubjektet, administrasjonsrute og symptom og er ikke spesielt begrenset, er den for eksempel for oral administrasjon til voksne pasienter for behandling av insomni, ca. 0,001 til ca.3 mg/kg kroppsvekt, foretrukket ca.0,005 til ca.2 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket ca.0,01 til ca.1 mg/kg kroppsvekt, som forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som er den aktive ingrediensen. Dosen blir ønskelig administrert ca.1 til 3 ganger daglig i henhold til symptomet.
Innholdet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i det ovenfor nevnte "midlet (farmasøytisk sammensetning)" er ca.0,01 til 100 vekt% av hele sammensetningen.
Når forbindelsen ifølge oppfinnelsen anvendes for hver av de ovenfor nevnte sykdommene, kan den anvendes i passende kombinasjon med et farmasøytisk middel eller en behandlingsfremgangsmåte generelt benyttet for sykdommen.
I det følgende, blir en kombinert anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et samtidig legemiddel referert til som "kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen ".
Som slikt samtidig legemiddel kan for eksempel søvninduserende midler (for eksempel GABA-systemsøvninduserende middel slik som brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafon, quazepam, zopiclon, eszopiclon, zolpidem, zaleplon, indiplon, gabaxadol etc.; ikke-GABA-systemsøvninduserende middel slik som eplivaserin, pruvanserin, difenhydramin, trazodon, doxepin etc.,), antidepressive midler (for eksempel fluoxetin, sertralin, paroxetin, venlafaxin, nefazodon, reboxetin, mirtazapin, imipraminhydroklorid, duloxetin, escitalopram, mifepriston, doxepin, etc.), anti-angstmidler (for eksempel alprazolam, bromazepam, klordiazepoksid, diazepam, etizolam, flutoprazepam, lorazepam, etc.), terapeutiske midler for Alzheimers sykdom (for eksempel kolinesteraseinhibitorer slik som donepezil, rivastigmin, galanthamin, zanapezil etc.; cerebrale funksjonsaktivatorer slik som idebenon, memantin, vinpocetin etc.; midler for å undertrykke progresjon slik som Alzhemed etc.,), antiparkinsonsmidler (for eksempel L-DOPA, deprenyl, carbidopa+levodopa, pergolid, ropinirol, cabergolin, pramipexol, entacapron, lazabemid etc.), terapeutiske midler for amyotrofisk, lateral sklerose (for eksempel riluzol, mecasermin, gabapentin, etc.), neurotrofiske faktorer, terapeutiske midler for schizofreni (for eksempel olanzapin, risperidon, quetiapin, iloperidon, etc.), hypolipidemiske midler (for eksempel simvastatin, fluvastatin, pravastatin, atorvastatin, etc.), antihypertensive midler (for eksempel captopril, delapril, enalapril, nifedipin, nicardipin, amlodipin, alprenolol, propranolol, metoprolol, losartan, valsartan, candesartan, etc.), terapeutiske midler for diabetes (for eksempel pioglitazon, rosiglitazon, metformin, glibenclamid, nateglinid, voglibose, etc.), antiblodplatemidler (for eksempel ticlopidin, heparin, urokinase, alteplase, tisokinase, nasaruplase, cilostazol, etc.), antioksidanter (for eksempel linolensyre, askorbinsyre, icosapentaensyre, dokosaheksaensyre, tokoferol, etc.), vitaminer (for eksempel tokoferol, askorbinsyre, etc.), kjønnshormoner (for eksempel østrogen, estron, estradiol, etc.), antiinflammatoriske midler (for eksempel prednisolon, betametason, deksametason, etc.), ikke-steroidale, antiinflammatoriske midler (for eksempel indometacin, ibuprofen, acetylsalisylsyre, diclofenac, naproksen, piroxicam, etc.), COX-2-inhibitorer (for eksempel celecoxib, rofecoxib, etc.), cerebral sirkulasjonsmetabolismeforbedrende midler (for eksempel nicergolin, ibudilast, ifenprodil, etc.), antikonvulsanter (for eksempel karbamazepin, valprosyre, clonazepam, vigabatrin, lamotrigin, gabapentin, etc.) og farmakologisk akseptable salter derav, nevnes.
Ved å kombinere forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et ledsagende legemiddel, kan en overlegen effekt, slik som
(1) dosen kan reduseres sammenlignet med enkel administrasjon av forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller et ledsagende legemiddel,
(2) det ledsagende legemidlet kan velges i henhold til tilstanden til pasientene (mildt tilfelle, alvorlig tilfelle),
(3) behandlingsperioden kan settes lengre ved å velge et ledsagende legemiddel som har forskjellig virkning og mekanisme fra forbindelsen ifølge oppfinnelsen,
(4) en vedvarende behandlingseffekt kan designes ved å velge et ledsagende legemiddel som har forskjellig virkning og mekanisme i forhold til forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
(5) en synergistisk effekt kan oppnås ved en kombinert anvendelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og et ledsagende legemiddel,, nevnes.
Et ledsagende legemiddel ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet, og for eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen og/eller det ovenfor nevnte ledsagende legemidlet blandes i henhold til en fremgangsmåte kjent i litteraturen, med en farmasøytisk akseptabel bærer for å gi de farmasøytiske sammensetningene, slik som tabletter (som inkluderer sukkerbelagt tablett, filmbelagt tablett), pulver, granuler, kapsler, løsninger, emulsjoner, suspensjoner, injeksjoner, stikkpiller, vedvarende frigivelsespreparater (for eksempel sublingual tablett, mikrokapsel etc.), plastere, oralt desintegrerbare tabletter, oralt desintegrerbare filmer, som sikkert kan administreres oralt eller parenteralt (for eksempel subkutane, topiske, rektale, intravenøse administrasjoner etc.).
Som farmakologisk akseptable bærere anvendelige for fremstilling av kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen, kan forskjellige, organiske eller uorganiske bærersubstanser som vanligvis anvendes som fremstillingsmaterialer, nevnes. For eksempel kan egnede mengder av additiver, slik som eksipiens, smøremiddel, bindemiddel og desintegreringsmiddel for faste preparater, eller løsemiddel, solubiliserende middel, suspenderingsmiddel, isotonisitetsfremmende middel, buffer og sotemiddel for flytende preparater, og hvis nødvendig, vanlig konserveringsmiddel, antioksidant, fargestoff, søtningsstoff, adsorbent, fuktemiddel, anvendes hensiktsmessig.
Ved anvendelse av kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen er administrasjonstiden for forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet ikke begrenset, og forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller en farmasøytisk sammensetning derav og det ledsagende legemidlet eller en farmasøytisk sammensetning derav, kan administreres til et administrasjonssubjekt simultant, eller kan administreres på forskjellige tidspunkter. Doseringen av det ledsagende legemidlet kan bestemmes i henhold til administrasjonsmengden som anvendes klinisk og kan passende velges avhengig av administrasjonssubjektet, administrasjonsruten, sykdommen, kombinasjonen.
Eksempler på slik administrasjonsmetode inkluderer følgende:
(1) administrasjon av et enkelt preparat oppnådd ved simultan prosessering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet,
(2) simultan administrasjon av to typer preparater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet, som har blitt separat fremstilt ved den samme administrasjonsruten,
(3) administrasjon av to typer preparater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet, som har blitt separat fremstilt, ved hjelp av samme administrasjonsrute på en oppdelt måte,
(4) simultan administrasjon av to typer preparater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet som har blitt fremstilt separat ved forskjellige administrasjonsruter,
(5) administrasjon av to typer preparater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet, som har blitt fremstilt separat ved forskjellige administrasjonsruter på en oppdelt måte (for eksempel administrasjon i rekkefølgen forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet, eller i en motsatt rekkefølge).
Sammenblandingsforholdet mellom forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet i kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen kan passende velges avhengig av administrasjonssubjekt, administrasjonsrute, sykdommer.
For eksempel varierer innholdet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen avhengig av formen av et preparat, og vanligvis fra ca.0,01 til 100 vekt%, foretrukket fra ca.0,1 til 50 vekt%, ytterligere foretrukket fra ca.0,5 til 20 vekt%, basert på hele preparatet.
Mens innholdet av det ledsagende legemidlet i kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av formen til et preparat, er den vanligvis fra ca.0,01 til 100 vekt%, foretrukket fra ca.0,1 til 50 vekt%, ytterligere foretrukket fra ca.0,5 til 20 vekt%, basert på hele preparatet.
Mens innholdet av additivene slik som bærer i kombinasjonsmidlet ifølge oppfinnelsen varierer avhengig av formen til et preparat, er den generelt fra ca.1 til 99,99 vekt%, foretrukket ca.10 til 90 vekt%, basert på hele preparatet.
Tilsvarende innholdsstoffer kan anvendes for individuelle preparater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det ledsagende legemidlet.
SEKV.ID. NR. i sekvenslistene i foreliggende beskrivelse viser følgende sekvenser: SEKV.ID. NR.1 viser basesekvensen til cDNA-fragmentet som koder fullengdehuman melatonin 1-reseptoren (human MT1-reseptor). (se Gen Bank aksesjonsnr.
NM_005958);
SEKV.ID. NR.2 viser basesekvensen til cDNA-fragmentet som koder fullengdehuman melatonin 2-reseptoren (human MT2-reseptor). (se Gen Bank aksesjonsnr.
NM_005959).
Foreliggende oppfinnelse er forklart i detalj i det følgende med referanse til referanseeksempler, eksempler, formuleringseksempler og eksperimentelle eksempler. Imidlertid er eksemplene kun eksemplifiseringer og begrenser ikke foreliggende oppfinnelse.
I de følgende referanseeksempler og eksempler betyr "romtemperatur" generelt ca. 10 ºC til ca.35 ºC, % betyr mol/mol% for utbyttet, % i forhold til volum for løsemidlet anvendt for kromatografi, og vekt% for andre.
Andre forkortelser anvendt i teksten betyr følgende:
s: singlet
d: dublett
t: triplett
q: kvartett
m: multiplet
br: bred
J: koblingskonstant
Hz: Hertz
CDCl: deuteriokloroform
DMSO-d6: deuteriodimetylsulfoksid
METANOL-d4: deuteriometanol
<1>H-NMR: proton kjernemagnetisk resonans
ee: enantiomeroverskudd
Elueringen for kolonnekromatografien i eksemplene ble utført under observasjon med TLC (tynnsjiktskromatografi). I TLC-observasjonen ble 60F254 levert av Merck, eller NH levert av Fuji Silysia Chemical Ltd., anvendt som en TLC-plate.
Med mindre annet er spesifisert var silikagelen pakket i kolonnen silikagel 60 (70-230 mesh) (levert av Merck) eller PURIF-pack (SI 60 μm) (levert av Moritex Corporation). Når beskrevet som silikagelkromatografi (NH) ble CHROMATOREX-NH DM1020 (100-200 mesh) (levert av Fuji Silysia Chemical Ltd.) eller PURIF-pack (NH 60 μm) (levert av Moritex Corporation) anvendt. Med mindre annet er spesifisert er videre elueringsløsemidlet for silikagelkolonnekromatografi i volumforhold.
Som Raney kobolt ble Raney koboltkatalysator ODHT-60 (levert av Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) anvendt etter vasking med vann og etanol.
I de følgende referanseeksemplene og eksemplene ble<1>H-NMR-spektrum målt ved anvendelse av tetrametylsilan som den indre standarden og det kjemiske skiftet ble uttrykt i δ-verdier og koblingskonstanten ble uttrykt i Hz.
I de følgende referanseeksemplene og eksemplene ble smeltepunkt, massespektrum (MS), spesifikk rotasjon og kjernemagnetisk resonansspektrum (NMR) målt under følgende betingelser:
Smeltepunktapparatur: Yanagimoto mikrosmeltepunktapparatur eller Buchi B-545 smeltepunktapparatur
MS-måleinstrument: Waters ZMD eller Waters ZQ,
Ionisasjonsfremgangsmåte: Elektrosprayionisering (ESI)
Polarimeter: JASCO P-1030
NMR-måleinstrument: Varian, Inc., Varian Mercury 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz).
Referanseeksempel 1
4-bromfenylakrylat
Til en løsning av 4-bromfenol (15,1 g, 87,3 mmol) i tetrahydrofuran (170 ml) ble det tilsatt 60 % natriumhydrid (3,68 g, 91,6 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. En løsning av akryloylklorid (8,3 g, 91,6 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 min under iskjøling. Vann ble tilsatt og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 20/80) som ga tittelforbindelsen (18,1 g, utbytte 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 6,03 (1H, dd, J = 10,5, 1,1 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 17,3, 10,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 17,3, 1,1 Hz), 7,03 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,50 (2H, d, J = 9,1 Hz).
Referanseeksempel 2
4-brom-7-hydroksyindan-1-on
Til en blanding av aluminiumtriklorid (120 g) og natriumklorid (40 g) varmet opp til 100 ºC ble det tilsatt 4-bromfenylakrylat (10,5 g, 50,7 mmol) og blandingen ble rørt i 15 min. Deretter ble blandingen varmet opp til 140 ºC og blandingen ble rørt i 45 min. Blandingen ble helt over i isavkjølt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 20/80) og rekrystallisert (etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (3,82 g, utbytte 36 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,68 - 2,83 (2H, m), 2,99 - 3,09 (2H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,01 (1H, s).
Referanseeksempel 3
4-brom-7-hydroksy-6-nitroindan-1-on
4-brom-7-hydroksyindan-1-on (3,06 g, 13,5 mmol) ble suspendert i eddiksyre (20 ml) og eddiksyreanhydrid (1,66 ml, 17,6 mmol) og rykende salpetersyre (838 μl, 20,2 mmol) løst i eddiksyre (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og de presipiterte, gule krystallene ble samlet opp ved filtrering som ga tittelforbindelsen (2,98 g, utbytte 79 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,83 - 2,92 (2H, m), 3,08 - 3,16 (2H, m), 8,50 (1H, s), 10,99 (1H, s),
Smeltepunkt: 149 - 151 ºC (rekrystallisert fra metanol),
Elementanalyse for C9H6BrNO4
Beregnet (%): C 39,73; H 2,22; N 5,14
Funnet (%): C 39,88; H 2,40; N 5,37.
Referanseeksempel 4
6-amino-7-hydroksyindan-1-on-hydrobromid
4-brom-7-hydroksy-6-nitroindan-1-on (2,90 g, 10,66 mmol) ble løst i metanol (53 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (290 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved rom temperatur i 6 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2,08 g, utbytte 80 %).
<1>H-NMR (METHANOL-d4) δ: 2,69 - 2,82 (2H, m), 3,12 - 3,21 (2H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz), skjult (4H).
Referanseeksempel 5
N-(4-hydroksy-3-okso-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamid
6-amino-7-hydroksyindan-1-on-hydrobromid (800 mg, 3,28 mmol) ble suspendert i tetrahydrofuran (20 ml), trietylamin (571 μl, 4,10 mmol) og eddiksyreanhydrid (387 μl, 4,10 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 60/40 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (481 mg, utbytte 71 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,23 (3H, s), 2,70 - 2,78 (2H, m), 3,07 - 3,13 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 8,2 Hz), 9,17 (1H, brs).
Referanseeksempel 6
N-(4-hydroksy-3-okso-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-fenylpentanamid
6-amino-7-hydroksyindan-1-on-hydrobromid (50 mg, 0,256 mmol) og 5-fenylvalerinsyre (54,8 mg, 0,307 mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (1,3 ml), dietylcyanofosfat (45,7 μl, 0,307 mmol) og trietylamin (120 μl, 0,896 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med dietyleter, vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (21,8 mg, utbytte 26 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,68 - 1,86 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 - 2,77 (2H, m), 3,04 - 3,14 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 - 7,22 (3H, m), 7,23 - 7,32 (2H, m), 7,48 (1H, brs), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,17 (1H, s),
Smeltepunkt: 119 - 121 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 324 (M+H),
Elementanalyse for C20H21NO3.0,1 H2O
Beregnet (%): C 73,87; H 6,57; N 4,31
Funnet (%): C 73,94; H 6,47; N 4,20.
Referanseeksempel 7
6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on
6-amino-7-hydroksyindan-1-on-hydrobromid (50 mg, 0,205 mmol) og trietylortoformat (128 μl, 0,769 mmol) ble varmet opp under refluks i tetrahydrofuran (2,5 ml) i
0,5 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 30/70 → 80/20) som ga tittelforbindelsen (21,9 mg, utbytte fra referanseeksempel 3, 62 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,80 - 2,87 (2H, m), 3,29 - 3,36 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1H, s),
Smeltepunkt: 188 - 190 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 174 (M+H),
Elementanalyse for C10H7NO2
Beregnet (%): C 69,36; H 4,07; N 8,09
Funnet (%): C 69,04; H 4,02; N 8,14.
Referanseeksempel 8
2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on
N-(4-hydroksy-3-okso-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamid (469 mg, 2,29 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (115 mg, 0,457 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (23 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (363 mg, utbytte 85 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,71 (3H, s), 2,78 - 2,85 (2H, m), 3,24 - 3,33 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 106 - 107 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 188 (M+H),
Elementanalyse for C11H9NO2.0,1 H2O
Beregnet (%): C 69,90; H 4,91; N 7,41
Funnet (%): C 70,09; H 4,77; N 7,20.
Referanseeksempel 9
2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on
N-(4-hydroksy-3-okso-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-5-fenylpentanamid (205 mg, 0,634 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (31,9 mg, 0,127 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (6 ml) i 3 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan =
10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (124 mg, utbytte 64 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 - 1,84 (2H, m), 1,90 - 2,04 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,77 - 2,86 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,24 - 3,33 (2H, m), 7,12 - 7,22 (3H, m), 7,22 - 7,31 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,2 Hz),
MS (ESI+): 306 (M+H).
Referanseeksempel 10
6-nitro-1-indanon
1-indanon (5,00 g, 37,8 mmol) ble løst i svovelsyre (40 ml) og til blandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av kaliumnitrat (3,83 g, 37,8 mmol) i svovelsyre (10 ml) under iskjøling. Blandingen ble rørt i 1 time under iskjøling, is ble tilsatt til reaksjonsløsningen og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Det presipiterte faststoffet ble samlet opp ved filtrering og renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 15/85 → 45/55) som ga tittelforbindelsen (4,01 g, utbytte 60 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,78 - 2,90 (2H, m), 3,22 - 3,34 (2H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Referanseeksempel 11
6-amino-1-indanon
6-nitro-1-indanon (10,0 g, 56,4 mmol) ble løst i metanol (200 ml), et 10 % palladiumkarbonpulver (500 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer under en hydrogenatmosfære. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt diklormetan og etylacetat for å løse opp de presipiterte krystallene og katalysatoren ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble vasket med metanol som ga tittelforbindelsen (6,71 g, utbytte 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,62 - 2,72 (2H, m), 2,95 - 3,05 (2H, m), 3,79 (2H, brs), 6,92 -6,97 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Referanseeksempel 12
6-amino-7-jodindan-1-on
6-amino-1-indanon (5,00 g, 34,0 mmol) ble løst i et blandet løsemiddel av metanol (200 ml) og vann (50 ml), kalsiumkarbonat (6,81 g, 68,0 mmol) og jod(I)klorid (2,22 ml, 44,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumtiosulfatløsning og det organiske løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Til blandingen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble vasket med metanol og etylacetat som ga tittelforbindelsen (7,95 g, utbytte 86 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,56 - 2,66 (2H, m), 2,78 - 2,87 (2H, m), 5,48 (2H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Smeltepunkt: 183 - 186 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 274 (M+H),
Elementanalyse for C9H8NOI
Beregnet (%): C 39,59; H 2,95; N 5,13
Funnet (%): C 39,65; H 2,87; N 5,07.
Referanseeksempel 13
2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-on
6-amino-7-jodindan-1-on (1,00 g, 3,66 mmol), tioacetamid (413 mg, 5,49 mmol), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen (383 mg, 1,46 mmol), kalsiumoksid (411 mg, 7,32 mmol) og tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (335 mg, 0,37 mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (12 ml) og blandingen ble rørt ved 60 ºC i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble vann tilsatt til reaksjonsløsningen. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan =
25/75 → 65/35) og deretter renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (340 mg, utbytte 46 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,80 - 2,86 (2H, m), 2,90 (3H, s), 3,27 - 3,33 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,2 Hz),
Smeltepunkt: 163 - 165 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 204 (M+H),
Elementanalyse for C11H9NOS
Beregnet (%): C 65,00; H 4,46; N 6,89
Funnet (%): C 65,00; H 4,29; N 6,94.
Referanseeksempel 14
(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)acetonitril
Til en suspensjon av 60 % natriumhydrid (73,4 mg, 1,84 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble det tilsatt dietylcyanometylfosfonat (322 μl, 1,99 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on (265 mg, 1,53 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) og blandingen ble ytterligere rørt i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (220 mg, utbytte 73 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,16 - 3,37 (4H, m), 6,07 (1H, t, J = 2,5 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, s),
Smeltepunkt: 166 - 168 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 197 (M+H),
Elementanalyse for C12H8N2O
Beregnet (%): C 73,46; H 4,11; N 14,28
Funnet (%): C 73,44; H 4,05; N 14,49.
Referanseeksempel 15
(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)acetonitril
Til en suspensjon av 60 % natriumhydrid (90,0 mg, 2,24 mmol) i tetrahydrofuran (9 ml) ble det tilsatt dietylcyanometylfosfonat (393 μl, 2,43 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on (350 mg, 1,87 mmol) i tetrahydrofuran (9 ml) og blandingen ble ytterligere rørt i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (300 mg, utbytte 76 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,70 (3H, s), 3,15 - 3,31 (4H, m), 6,04 (1H, t, J = 2,6 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 180 - 182 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 211 (M+H),
Elementanalyse for C13H10N2O
Beregnet (%): C 74,27; H 4,79; N 13,33
Funnet (%): C 74,22; H 4,75; N 13,16.
Referanseeksempel 16
[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]acetonitril
Til en suspensjon av 60 % natriumhydrid (19,5 mg, 0,487 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble det tilsatt dietylcyanometylfosfonat (85,4 μl, 0,528 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on (124 mg, 0,406 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og blandingen ble ytterligere rørt i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (125 mg, utbytte 94 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,71 - 1,85 (2H, m), 1,88 - 2,02 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 - 3,31 (4H, m), 5,99 (1H, t, J = 2,6 Hz), 7,14 - 7,23 (3H, m), 7,23 - 7,33 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz),
MS (ESI+): 329 (M+H).
Referanseeksempel 17
(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)acetonitril
Til en suspensjon av dietylcyanometylfosfonat (393 mg, 2,22 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble det tilsatt 65 % natriumhydrid (66,0 mg, 1,79 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-on (300 mg, 1,48 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt dietylcyanometylfosfonat (131 mg, 0,74 mmol) og 65 % natriumhydrid (16,0 mg, 0,43 mmol) og blandingen ble ytterligere rørt ved romtemperatur i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) som ga tittelforbindelsen (181 mg, utbytte 54 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,91 (3H, s), 3,27 (4H, s), 5,60 - 5,63 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,2 Hz),
Smeltepunkt: 194 - 195 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 227 (M+H),
Elementanalyse for C13H10N2S
Beregnet (%): C 69,00; H 4,45; N 12,38
Funnet (%): C 68,76; H 4,19; N 12,40.
Referanseeksempel 18
2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin
Til en løsning av (6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)acetonitril (210 mg, 1,07 mmol) i etanol (8 ml) ble det tilsatt Raney kobolt (2 g) og 2 N ammoniakk/etanolløsning (4 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (60,2 mg, utbytte 28 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,83 - 2,91 (2H, m), 3,14 - 3,21 (2H, m), 3,55 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,38 - 6,47 (1H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (1H, s), skjult (2H).
Referanseeksempel 19
2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin
Til en løsning av (2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)-acetonitril (290 mg, 1,38 mmol) i etanol (8 ml) ble det tilsatt Raney kobolt (3 g) og 2 N ammoniakk/etanolløsning (4 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen. Den oppnådde tittelforbindelsen ble anvendt for reaksjonen i eksempel 3 og 5 uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,65 (3H, s), 2,77 - 2,89 (2H, m), 3,08 - 3,17 (2H, m), 3,52 (2H, d, J = 6,9 Hz), 6,35 - 6,43 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), skjult (2H).
Referanseeksempel 20
2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etanamin
Til en løsning av [2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]acetonitril (125 mg, 0,382 mmol) i etanol (2,4 ml) ble det tilsatt Raney kobolt (1,2 g) og 2 N ammoniakk/etanolløsning (1,2 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen. Den oppnådde tittelforbindelsen ble anvendt for reaksjonen i eksempel 6 og 7 uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 - 1,85 (2H, m), 1,87 - 2,01 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 - 2,90 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,11 - 3,19 (2H, m), 3,54 (2H, d, J = 7,1 Hz), 6,33 - 6,42 (1H, m), 7,14 - 7,22 (4H, m), 7,22 - 7,32 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), skjult (2H).
Referanseeksempel 21
2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etanamin
(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)acetonitril (170 mg, 0,75 mmol) ble løst i 2N ammoniakk/metanolløsning (30 ml), Raney kobolt (1,7 g) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen. Den oppnådde tittelforbindelsen ble anvendt for reaksjonen i eksempel 8 uten ytterligere rensing.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,79 - 2,96 (5H, m), 3,08 - 3,21 (2H, m), 4,13 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,01 - 6,12 (1H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,2 Hz), skjult (2H).
Referanseeksempel 22
4-brom-7-metoksy-6-nitroindan-1-on
4-brom-7-hydroksy-6-nitroindan-1-on (8,07 g, 29,7 mmol) og 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-undec-7-en (5,33 ml, 35,6 mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (150 ml), jodmetan (18,5 ml, 297 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning.
Blandingen ble ekstrahert med dietyleter, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) som ga tittelforbindelsen (6,70 g, utbytte 79 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,78 - 2,86 (2H, m), 3,07 - 3,15 (2H, m), 4,13 (3H, s), 8,16 (1H, s),
Smeltepunkt: 138 - 139 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 286 (M+H),
Elementanalyse for C10H8NO4Br
Beregnet (%): C 41,98; H 2,82; N 4,90
Funnet (%): C 41,98; H 2,76; N 4,82.
Referanseeksempel 23
(4-brom-7-metoksy-6-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yliden)acetonitril
Til en suspensjon av 60 % natriumhydrid (1,03 g, 25,6 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) ble det tilsatt dietylcyanometylfosfonat (4,52 ml, 28,0 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av 4-brom-7-metoksy-6-nitroindan-1-on (6,67 g, 23,3 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble ytterligere rørt i 30 min. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumkloridløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (5,54 g, utbytte 77 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 3,09 - 3,25 (4H, m), 3,94 (3H, s), 6,27 (1H, t, J = 2,6 Hz), 8,03 (1H, s),
Smeltepunkt: 156 - 158 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
Elementanalyse for C12H9N2O3Br
Beregnet (%): C 46,63; H 2,93; N 9,06
Funnet (%): C 46,66; H 2,86; N 9,09.
Referanseeksempel 24
(6-amino-7-metoksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yliden)acetonitril
(4-brom-7-metoksy-6-nitro-2,3-dihydro-1H-inden-1-yliden)acetonitril (47,0 mg, 0,152 mmol) og trietylamin (22,3 μl, 0,160 mmol) ble løst i etylacetat (1,5 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (10 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (30,4 mg, utbytte 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,94 - 3,01 (2H, m), 3,04 - 3,11 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,78 (2H, brs), 6,11 (1H, t, J = 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 140 - 142 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 201 (M+H),
Elementanalyse for C12H12N2O
Beregnet (%): C 71,98; H 6,04; N 13,99
Funnet (%): C 71,60; H 6,14; N 13,94.
Referanseeksempel 25
3-(2-aminoetyliden)-4-metoksyindan-5-amin
Til en løsning av (6-amino-7-metoksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yliden)acetonitril (15,2 mg, 0,076 mmol) i etanol (0,5 ml) ble det tilsatt Raney kobolt (150 mg) og 2 N ammoniakk/etanolløsning (0,5 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (15,3 mg, utbytte 99 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,67 - 2,75 (2H, m), 2,84 - 2,94 (2H, m), 3,48 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,72 (2H, brs), 3,77 (3H, s), 6,34 - 6,44 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), skjult (2H).
Referanseeksempel 26
N-[2-(6-amino-7-metoksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yliden)etyl]acetamid
3-(2-aminoetyliden)-4-metoksyindan-5-amin (15,3 mg, 0,076 mmol) og trietylamin (21,2 μl, 0,152 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (0,9 ml), en løsning av eddiksyreanhydrid (7,18 μl, 0,076 mmol) i tetrahydrofuran (0,1 ml) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 90/10) som ga tittelforbindelsen (16,2 mg, utbytte 87 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,01 (3H, s), 2,70 - 2,80 (2H, m), 2,85 - 2,96 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,01 - 4,09 (2H, m), 5,52 (1H, brs), 6,25 - 6,33 (1H, m), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), skjult (2H).
Smeltepunkt: 105 - 107 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 247 (M+H),
Elementanalyse for C14H18N2O2
Beregnet (%): C 68,27; H 7,37; N 11,37
Funnet (%): C 67,93; H 7,25; N 11,10.
Referanseeksempel 27
N-[2-(6-amino-7-metoksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid
N-[2-(6-amino-7-metoksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yliden)etyl]acetamid (2,62 g, 10,7 mmol) ble løst i metanol (50 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (500 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2,56 g, utbytte 96 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,68 - 1,93 (3H, m), 1,95 (3H, s), 2,16 - 2,31 (1H, m), 2,65 - 2,79 (1H, m), 2,81 - 2,96 (1H, m), 3,09 - 3,24 (1H, m), 3,28 - 3,50 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,91 (2H, brs), 5,71 (1H, brs), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 130 - 132 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 249 (M+H),
Elementanalyse for C14H20N2O2
Beregnet (%): C 67,71; H 8,12; N 11,28
Funnet (%): C 67,56; H 8,01; N 11,27.
Referanseeksempel 28
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid
Til en løsning av N-[2-(6-amino-7-metoksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid (2,56 g, 10,3 mmol) i diklormetan (80 ml) ble det tilsatt en løsning av bortribromid i diklormetan (1M, 22,7 ml, 22,7 mmol) under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann og blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i diklormetan (80 ml), en løsning av bortribromid i diklormetan (1M, 22,7 ml, 22,7 mmol) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt vann og blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i etylacetat og omdannet til hydroklorid med 4 N saltsyre/etylacetatløsning. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (2,51 g, utbytte 90 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,31 - 1,46 (1H, m), 1,68 - 1,86 (3H, m), 1,80 (3H, s), 1,99 -2,14 (1H, m), 2,64 - 2,77 (1H, m), 2,80 - 2,95 (1H, m), 3,04 - 3,13 (1H, m), 3,37 - 3,50 (1H, m), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, brs), 9,87 (3H, brs), 10,14 (1H, brs),
MS (ESI+): 235 (M+H).
Referanseeksempel 29
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}propanamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), propionsyreanhydrid (52,1 μl, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 90/10) som ga tittelforbindelsen (94,5 mg, utbytte 88 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,73 - 1,87 (3H, m), 2,02 (3H, s), 2,16 -2,31 (1H, m), 2,48 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,67 - 2,79 (1H, m), 2,88 - 3,03 (1H, m), 3,15 -3,29 (1H, m), 3,29 - 3,43 (2H, m), 6,29 (1H, brs), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, brs), 9,77 (1H, brs),
MS (ESI+): 291 (M+H).
Referanseeksempel 30
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2-(benzyloksy)-acetamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (251 mg, 0,928 mmol) ble løst i pyridin (10 ml), (benzyloksy)acetylklorid (160 μl, 1,01 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (285 mg, utbytte 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,76 - 1,89 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,15 - 2,33 (1H, m), 2,66 - 2,82 (1H, m), 2,89 - 3,06 (1H, m), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,33 - 3,48 (2H, m), 4,14 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,17 (1H, brs), 6,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 -7,46 (5H, m), 8,65 (1H, s), 9,71 (1H, s),
MS (ESI+): 383 (M+H).
Referanseeksempel 31
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2-metylpropanamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), isobutyrylklorid (42,5 μl, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (118 mg, utbytte 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,08 - 1,34 (6H, m), 1,61 - 1,88 (2H, m), 1,90 - 2,09 (4H, m), 2,10 - 2,35 (1H, m), 2,52 - 2,78 (2H, m), 2,83 - 3,24 (2H, m), 3,26 - 3,58 (2H, m), 6,58 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (1H, brs), skjult (1H),
MS (ESI+): 305 (M+H).
Referanseeksempel 32
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2,2,2-trifluoracetamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), trifluoreddiksyreanhydrid (56,1 μl, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 30/70 → 80/20) som ga tittelforbindelsen (27,8 mg, utbytte 23 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,66 - 1,92 (3H, m), 2,13 (3H, s), 2,17 - 2,32 (1H, m), 2,68 - 2,80 (1H, m), 2,87 - 3,03 (2H, m), 3,31 - 3,42 (1H, m), 3,62 - 3,78 (1H, m), 6,10 (1H, brs), 6,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,80 (1H, s), 10,83 (1H, s),
MS (ESI+): 331 (M+H).
Referanseeksempel 33
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-5-(benzyloksy)-pentanamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (162 mg, 0,600 mmol) ble løst i pyridin (10 ml), 5-(benzyloksy)pentanoylklorid (150 mg, 0,662 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (105 mg, utbytte 41 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 - 1,95 (7H, m), 1,99 (3H, s), 2,13 - 2,30 (1H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,64 - 2,76 (1H, m), 2,86 - 3,02 (1H, m), 3,07 - 3,22 (1H, m), 3,30 - 3,47 (2H, m), 3,58 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,51 (2H, s), 6,29 (1H, brs), 6,61 - 6,66 (1H, m), 6,68 -6,73 (1H, m), 7,26 - 7,38 (5H, m), 8,02 - 8,17 (1H, m), 9,80 (1H, s),
MS (ESI+): 425 (M+H).
Referanseeksempel 34
4-(benzyloksy)pentansyre
Til en løsning av 4-(benzyloksy)pentan-1-ol (350 mg, 1,80 mmol) i aceton (20 ml) ble det tilsatt Jones reagens (1,9 M, 1,9 ml, 3,6 mmol) under iskjøling og blandingen ble rørt i 30 min. Natriumsulfitt ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet i form av en vandig løsning ble vasket med etylacetat, surgjort med 1 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsemidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 20/80 → 40/60) som ga tittelforbindelsen (236 mg, utbytte 63 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,23 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,80 - 1,91 (2H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,51 - 3,65 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,59 (1H, d, J = 11,6 Hz), 7,23 -7,37 (5H, m), skjult (1H).
Referanseeksempel 35
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-4-(benzyloksy)-pentanamid
4-(benzyloksy)pentansyre (230 mg, 1,10 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (10 ml), oksalylklorid (90 μl, 1,05 mmol) og dimetylformamid (10 μl) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 30 min. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med diklormetan (1 ml). Dette ble tilsatt til en løsning av N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (244 mg, 0,903 mmol) i pyridin (10 ml) under iskjøling og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (220 mg, utbytte 57 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,27 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,72 - 2,08 (8H, m), 2,13 - 2,30 (1H, m), 2,55 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,64 - 2,76 (1H, m), 2,85 - 3,01 (1H, m), 3,04 - 3,22 (1H, m), 3,29 - 3,50 (2H, m), 3,61 - 3,75 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J = 11,3, 1,8 Hz), 4,66 (1H, d, J = 11,3 Hz), 6,25 (1H, brs), 6,52 - 6,66 (2H, m), 7,22 - 7,38 (5H, m), 8,21 (1H, brs), 9,72 (1H, s),
MS (ESI+): 425 (M+H).
Referanseeksempel 36
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}syklopropankarboksamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), syklopropylkarbonylklorid (36,8 μl, 0,406 mmol) tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 3 timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (119 mg, utbytte 100 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,77 - 0,94 (2H, m), 0,97 - 1,13 (2H, m), 1,20 - 1,33 (1H, m), 1,52 - 1,85 (2H, m), 1,90 - 2,10 (4H, m), 2,10 - 2,32 (1H, m), 2,63 - 2,78 (1H, m), 2,84 - 3,01 (1H, m), 3,02 - 3,19 (1H, m), 3,20 - 3,54 (2H, m), 6,58 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 - 8,90 (1H, m), skjult (1H),
MS (ESI+): 303 (M+H).
Referanseeksempel 37
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}benzamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), benzoylklorid (47,1 μl, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (111 mg, utbytte 89 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 - 1,93 (3H, m), 2,05 (3H, s), 2,17 - 2,36 (1H, m), 2,68 - 2,84 (1H, m), 2,91 - 3,07 (1H, m), 3,19 - 3,47 (3H, m), 6,14 - 6,32 (1H, m), 6,79 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 - 7,62 (4H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1H, brs), 9,97 (1H, brs),
MS (ESI+): 339 (M+H).
Referanseeksempel 38
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2-fenylacetamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), fenylacetylklorid (53,5 μl, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (31,0 mg, utbytte 24 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,71 - 1,85 (3H, m), 1,99 (3H, s), 2,12 - 2,27 (1H, m), 2,63 - 2,76 (1H, m), 2,84 - 3,00 (1H, m), 3,11 - 3,25 (1H, m), 3,29 - 3,41 (2H, m), 3,78 (2H, s), 6,16 (1H, brs), 6,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 - 7,44 (5H, m), 7,51 (1H, brs), 9,58 (1H, brs),
MS (ESI+): 353 (M+H).
Referanseeksempel 39
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-3-fenylpropanamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), 3-fenylpropionylklorid (60,3 μl, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (74,4 mg, utbytte 55 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 - 1,86 (3H, m), 2,00 (3H, s), 2,13 - 2,32 (1H, m), 2,66 - 2,78 (3H, m), 2,86 - 3,01 (1H, m), 3,06 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 - 3,27 (1H, m), 3,28 - 3,42 (2H, m), 6,31 (1H, brs), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 - 7,35 (5H, m), 7,86 (1H, brs), 9,68 (1H, s),
MS (ESI+): 367 (M+H).
Referanseeksempel 40
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-4-fenylbutanamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble løst i pyridin (4 ml), 4-fenylbutanoylklorid (74,1 mg, 0,406 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt til reaksjonsløsningen og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 80/20 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (96,8 mg, utbytte 69 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 - 1,88 (3H, m), 2,01 (3H, s), 2,06 - 2,31 (3H, m), 2,43 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,68 - 2,79 (3H, m), 2,89 - 3,03 (1H, m), 3,16 - 3,44 (3H, m), 6,16 - 6,30 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 - 7,24 (3H, m), 7,27 -7,34 (2H, m), 7,65 (1H, brs), 9,73 (1H, s),
MS (ESI+): 381 (M+H).
Referanseeksempel 41
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-5-pyridin-2-ylpentanamid
Til 5-pyridin-2-ylpentansyre (72,8 mg, 0,406 mmol) ble det tilsatt tionylklorid (0,4 ml), og blandingen ble varmet opp under refluks i 30 min. Tionylklorid ble fordampet under redusert trykk og residuet ble fortynnet med pyridin (2 ml). Blandingen ble tilsatt til en løsning av N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamidhydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) i pyridin (2 ml) under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Vann ble tilsatt og blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 90/10) som ga tittelforbindelsen (37,7 mg, utbytte 26 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,71 - 1,92 (7H, m), 1,98 (3H, s), 2,14 - 2,30 (1H, m), 2,49 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 - 2,79 (1H, m), 2,79 - 3,03 (3H, m), 3,07 - 3,24 (1H, m), 3,29 - 3,49 (2H, m), 6,35 (1H, brs), 6,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 - 7,20 (3H, m), 7,56 - 7,65 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,71 (1H, brs), skjult (1H),
MS (ESI+): 396 (M+H).
Referanseeksempel 42
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin-hydroklorid
2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin (610 mg, 2,85 mmol) ble løst i metanol (20 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (61 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet konsentrert. Residuet ble løst i etylacetat, omdannet til hydroklorid med 4 N saltsyre/etylacetatløsning og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Rensing ved rekrystallisering (etylacetat/metanol) ga tittelforbindelsen (105 mg, utbytte 15 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,68 - 1,87 (2H, m), 2,25 – 2,43 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,81 – 3,08 (4H, m), 3,39 – 3,53 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (3H, brs),
MS (ESI+): 217 (M+H),
Elementanalyse for C13H17N2ClO .0,6 H2O
Beregnet (%): C 59,24; H 6,95; N 10,63
Funnet (%): C 59,18; H 6,77; N 10,39.
Referanseeksempel 43
2-metyl-7-(1-metyletyliden)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on
2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on (1,87 g, 10,0 mmol), aceton (3,68 ml, 50,0 mmol) og ICN Alumina B (markedsført av ICN, Akt.1, 20 g) ble suspendert i tetrahydrofuran (50 ml) og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 9 timer. Aceton (3,68 ml, 50,0 mmol) ble tilsatt og blandingen ble ytterligere rørt i 12 timer. Reaksjons løsningen ble filtrert og filtratet fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90 → 50/50) som ga tittelforbindelsen (742 mg, utbytte 33 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,71 (3H, s), 3,77 (2H, s), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 156 - 159 ºC (rekrystallisert fra etylacetat/heksan),
MS (ESI+): 228 (M+H),
Elementanalyse for C14H13NO2
Beregnet (%): C 73,99; H 5,76; N 6,16
Funnet (%): C 73,91; H 5,69; N 6,10.
Referanseeksempel 44
7-isopropyl-2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-on
Til en løsning av 2-metyl-7-(1-metyletyliden)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-on (677 mg, 2,98 mmol) i metanol/etylacetat (5/15 ml) ble det tilsatt et palladium-karbonpulver (68 mg) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 40 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert av og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) som ga tittelforbindelsen (662 mg, utbytte 97 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,83 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,39 - 2,53 (1H, m), 2,70 (3H, s), 2,74 - 2,82 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 17,6, 3,9 Hz), 3,28 (1H, dd, J = 17,6, 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 230 (M+H).
Referanseeksempel 45
(8-hydroksy-7-isopropyl-2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)acetonitril
Til en løsning av 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (917 mg, 5,68 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt 1,6 M butyllitium/heksanløsning (3,55 ml, 5,68 mmol) ved -78 ºC og blandingen ble rørt i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt en løsning av acetonitril (313 μl, 5,95 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) og blandingen ble rørt i 30 min. Deretter ble en løsning av 7-isopropyl-2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-on (650 mg, 2,84 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) tilsatt. Etter omrøring i 30 min ble reaksjonsløsningen fortynnet med mettet, vandig ammoniumkloridløsning og etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 20/80 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (614 mg, utbytte 80 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 - 2,18 (1H, m), 2,19 (1H, brs), 2,46 (1H, q, J = 7,9 Hz), 2,66 (3H, s), 2,96 (1H, dd, J = 15,9, 8,2 Hz), 3,16 - 3,30 (2H, m), 3,55 (1H, d, J = 16,8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Smeltepunkt: 149 - 152 ºC (rekrystallisert fra etylacetat/heksan),
MS (ESI+): 271 (M+H),
Elementanalyse for C16H18N2O2
Beregnet (%): C 71,09; H 6,71; N 10,36
Funnet (%): C 71,00; H 6,79; N 10,35.
Eksempel 1
N-[2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid
2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin (30,0 mg, 0,148 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (1 ml), trietylamin (31,0 μl, 0,222 mmol) og eddiksyreanhydrid (16,8 μl, 0,178 mmol) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (19,0 mg, utbytte 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,87 - 2,96 (2H, m), 3,14 - 3,24 (2H, m), 4,10 (2H, dd, J = 6,9, 5,8 Hz), 5,62 (1H, brs), 6,28 - 6,37 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, s),
MS (ESI+): 243 (M+H).
Eksempel 2
N-[2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]propionamid
2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etanamin (30,0 mg, 0,148 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (1 ml), trietylamin (31,0 μl, 0,222 mmol) og propionsyreanhydrid (22,8 μl, 0,178 mmol) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonne kromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (33,9 mg, utbytte 89 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,26 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,87 - 2,98 (2H, m), 3,14 - 3,24 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,59 (1H, brs), 6,26 - 6,37 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (1H, s),
Smeltepunkt: 148 - 150 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 257 (M+H),
Elementanalyse for C15H16N2O2
Beregnet (%): C 70,29; H 6,29; N 10,93
Funnet (%): C 69,97; H 6,28; N 10,96.
Eksempel 3
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid
En halv mengde av 2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)-etanamin oppnådd i referanseeksempel 19, ble løst i tetrahydrofuran (6,9 ml), trietylamin (144 μl, 1,04 mmol) og eddiksyreanhydrid (78,3 μl, 0,828 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (171 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,04 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,86 - 2,95 (2H, m), 3,12 - 3,21 (2H, m), 4,05 - 4,14 (2H, m), 5,58 (1H, brs), 6,22 - 6,35 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 188 - 190 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 257 (M+H),
Elementanalyse for C15H16N2O2
Beregnet (%): C 70,29; H 6,29; N 10,93
Funnet (%): C 70,17; H 6,17; N 10,54.
Eksempel 4
N-[2-(2-metyl-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid (63,5 mg, 0,248 mmol) ble løst i toluen (2,5 ml), svovelsyre (24,3 μl, 0,248 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 100 ºC i 5 timer. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol =
100/0 → 90/10) som ga tittelforbindelsen (40,0 mg, utbytte 63 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,95 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,03 (2H, dt, J = 6,7, 1,5 Hz), 3,43 -3,54 (2H, m), 3,64 - 3,76 (2H, m), 5,56 (1H, brs), 6,36 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 154 - 156 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 257 (M+H),
Elementanalyse for C15H16N2O2
Beregnet (%): C 70,29; H 6,29; N 10,93
Funnet (%): C 70,16; H 6,27; N 11,03.
Eksempel 5
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]propionamid
En halv mengde av 2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)-etanamin oppnådd i referanseeksempel 19, ble løst i tetrahydrofuran (6,9 ml), trietylamin (144 μl, 1,04 mmol) og propionsyreanhydrid (106 μl, 0,828 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltvann og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan =
50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (140 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,26 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,67 (3H, s), 2,85 - 2,95 (2H, m), 3,11 - 3,22 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,61 (1H, brs), 6,23 - 6,32 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 214 - 216 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 271 (M+H),
Elementanalyse for C16H18N2O2
Beregnet (%): C 71,09; H 6,71; N 10,36
Funnet (%): C 71,03; H 6,65; N 10,09.
Eksempel 6
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etyl}-acetamid
En halv mengde av 2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etanamin oppnådd i referanseeksempel 20, ble løst i tetrahydrofuran (1,9 ml), trietylamin (40,0 μl, 0,287 mmol) og eddiksyreanhydrid (21,7 μl, 0,229 mmol) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (43,0 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 - 1,85 (2H, m), 1,88 - 2,01 (2H, m), 2,03 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,84 - 2,94 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 - 3,21 (2H, m), 4,05 -4,14 (2H, m), 5,60 (1H, brs), 6,20 - 6,31 (1H, m), 7,12 - 7,22 (4H, m), 7,23 - 7,33 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 113 - 115 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 375 (M+H),
Elementanalyse for C24H26N2O2
Beregnet (%): C 76,98; H 7,00; N 7,48
Funnet (%): C 76,81; H 6,99; N 7,55.
Eksempel 7
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etyl}-propionamid
En halv mengde av 2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etanamin oppnådd i referanseeksempel 20, ble løst i tetrahydrofuran (1,9 ml), trietylamin (40,0 μl, 0,287 mmol) og propionsyreanhydrid (29,4 μl, 0,229 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 30/70 → 70/30) som ga tittelforbindelsen (45,1 mg).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,71 - 1,85 (2H, m), 1,88 - 2,04 (2H, m), 2,25 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,70 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 - 2,95 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,10 - 3,21 (2H, m), 4,07 - 4,15 (2H, m), 5,55 (1H, brs), 6,21 - 6,31 (1H, m), 7,13 - 7,22 (4H, m), 7,22 - 7,32 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 111 - 113 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 389 (M+H),
Elementanalyse for C25H28N2O2
Beregnet (%): C 77,29; H 7,26; N 7,21
Funnet (%): C 77,10; H 7,28; N 7,35.
Eksempel 8
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etyl]acetamid
2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etanamin oppnådd i referanseeksempel 21, ble løst i tetrahydrofuran (30 ml), trietylamin (314 μl,
2,25 mmol) og eddiksyreanhydrid (85 μl, 0,899 mmol) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og vasket med mettet saltvann. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (76,0 mg, totalt utbytte fra referanseeksempel 17 37 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 2,03 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,91 – 3,00 (2H, m), 3,13 - 3,21 (2H, m), 4,08 - 4,17 (2H, m), 5,57 (1H, brs), 5,80 – 5,91 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,2 Hz),
Smeltepunkt: 184 - 186 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 273 (M+H),
Elementanalyse for C15H16N2OS
Beregnet (%): C 66,15; H 5,92; N 10,29
Funnet (%): C 65,91; H 5,83; N 10,30,
Eksempel 9
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-[2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid (19,0 mg, 0,0784 mmol) ble løst i metanol (1 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (10 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 90/10) som ga tittelforbindelsen (16,0 mg, utbytte 84 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 - 1,97 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,21 - 2,36 (1H, m), 2,39 - 2,54 (1H, m), 2,93 - 3,18 (2H, m), 3,27 - 3,41 (1H, m), 3,42 - 3,61 (2H, m), 5,56 (1H, brs), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, s),
MS (ESI+): 245 (M+H).
Eksempel 10
N-[2-(7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid
N-[2-(6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]propionamid (28,7 mg, 0,112 mmol) ble løst i metanol (1,1 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (14 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (25,6 mg, utbytte 88 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,75 - 1,99 (2H, m), 2,16 - 2,36 (3H, m), 2,38 - 2,53 (1H, m), 2,92 - 3,18 (2H, m), 3,28 - 3,42 (1H, m), 3,43 - 3,61 (2H, m), 5,55 (1H, brs), 7,23 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1H, s),
Smeltepunkt: 89 - 90 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 259 (M+H),
Elementanalyse for C15H18N2O2
Beregnet (%): C 69,74; H 7,02; N 10,84
Funnet (%): C 69,68; H 7,03; N 10,98.
Eksempel 11
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]acetamid (165 mg, 0,644 mmol) ble løst i metanol (6,4 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (82 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (148 mg, utbytte 89 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 - 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,23 - 2,50 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,89 - 3,15 (2H, m), 3,28 - 3,56 (3H, m), 5,54 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 93 - 95 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 259 (M+H),
Elementanalyse for C15H18N2O2
Beregnet (%): C 69,74; H 7,02; N 10,84
Funnet (%): C 69,77; H 6,97; N 10,95.
Eksempel 12
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
Racemisk N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid (768 mg, 3,00 mmol) ble fraksjonert med høyytelsesvæskekromatografi (instrument: Prep LC 2000 (levert av Nihon Waters K.K.), kolonne: CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 90/10/0,1, strømningshastighet: 60 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 1,02 mg/ml, injeksjonsvekt: 31 mg). En fraksjon som inneholder en optisk aktiv forbindelse som har en kortere retensjonstid under de ovenfor nevnte høyytelsesvæskekromatografibetingelsene, ble konsentrert. Konsentratet ble igjenoppløst i etanol og konsentrert til tørrhet. Heksan ble tilsatt igjen og blandingen ble konsentrert til tørrhet som ga tittelforbindelsen (381 mg, 99,9 % ee). Enantiomerisk overskudd (ee) ble målt med høyytelsesvæskekromatografi (kolonne: CHIRALPAK AD (4,6 mm ID x 250 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 90/10/0,1, strømningshastighet: 0,5 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 0,65 mg/ml (heksan/etanol), injeksjonsvolum: 10 μl).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 - 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,23 - 2,50 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,89 - 3,15 (2H, m), 3,28 - 3,56 (3H, m), 5,54 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 111 - 113 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 259 (M+H),
[ α]D<20>: -53,4 º(c 0,5035, metanol),
Elementanalyse for C15H18N2O2
Beregnet (%): C 69,74; H 7,02; N 10,84
Funnet (%): C 69,53; H 7,01; N 10,96.
Eksempel 13
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
Ved fremgangsmåten tilsvarende eksempel 12 ble racemisk N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid (768 mg, 3,00 mmol) fraksjonert med høyytelsesvæskekromatografi (instrument: Prep LC 2000 (levert av Nihon Waters K.K.), kolonne: CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 90/10/0,1, strømningshastighet: 60 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 1,02 mg/ml, injeksjonsvekt: 31 mg). En optisk aktiv forbindelse (381 mg, 99,7 % ee) som har en lengre retensjonstid under de ovenfor nevnte høyytelsesvæskekromatografibetingelsene, ble oppnådd.
Enantiomerisk overskudd (ee) ble målt med høyytelsesvæskekromatografi (kolonne: CHIRALPAK AD (4,6 mm ID x 250 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 90/10/0,1, strømningshastighet: 0,5 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 0,65 mg/ml (heksan/etanol), injeksjonsvolum: 10 μl).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 - 1,96 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,23 - 2,50 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,89 - 3,15 (2H, m), 3,28 - 3,56 (3H, m), 5,54 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 111 - 113 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 259 (M+H),
[ α]D<20>: 50,7 º(c 0,5125, metanol),
Elementanalyse for C15H18N2O2
Beregnet (%): C 69,74; H 7,02; N 10,84
Funnet (%): C 69,61; H 7,01; N 10,89.
Eksempel 14
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden)etyl]propionamid (135 mg, 0,499 mmol) ble løst i metanol (5 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (27 mg) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (115 mg, utbytte 85 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,98 (2H, m), 2,15 - 2,51 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,15 (2H, m), 3,28 - 3,56 (3H, m), 5,54 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz),
Smeltepunkt: 111 - 113 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 273 (M+H),
Elementanalyse for C16H20N2O2.0,1 H2O
Beregnet (%): C 70,10; H 7,43; N 10,22
Funnet (%): C 70,14; H 7,28; N 10,23.
Eksempel 15
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid
Racemisk N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid (96 mg, 0,353 mmol) ble fraksjonert med høyytelsesvæskekromatografi (instrument: Prep LC 2000 (levert av Nihon Waters K.K.), kolonne: CHIRALPAK AS (50 mm ID x 500 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 94/6/0,1, strømningshastighet: 60 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 1,61 mg/ml, injeksjonsvekt: 48 mg). En fraksjon som inneholder en optisk aktiv forbindelse som har en kortere retensjonstid under de ovenfor nevnte høyytelsesvæskekromatografibetingelsene, ble konsentrert. Konsentratet ble igjenoppløst i etanol og konsentrert til tørr tilstand. Heksan ble tilsatt igjen og blandingen ble konsentrert til tørr tilstand som ga tittelforbindelsen (46 mg, 99,9 % ee). Enantiomerisk overskudd (ee) ble målt med høyytelsesvæskekromatografi (kolonne: CHIRALPAK AS (4,6 mm ID x 250 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 95/5/0,1, strømningshastighet: 0,5 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 0,62 mg/ml (heksan/etanol), injeksjonsvolum: 10 μl).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,98 (2H, m), 2,15 - 2,51 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,15 (2H, m), 3,28 - 3,56 (3H, m), 5,54 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz),
Smeltepunkt: 129 - 131 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 273 (M+H),
[ α]D<20>: -48,8 º(c 0,535, metanol),
Elementanalyse for C16H20N2O2
Beregnet (%): C 70,56; H 7,40; N 10,29
Funnet (%): C 70,40; H 7,39; N 10,34.
Eksempel 16
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid
Ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 15 ble racemisk N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]propionamid (96 mg, 0,353 mmol) fraksjonert med høyytelsesvæskekromatografi (instrument: Prep LC 2000 (levert av Nihon Waters K.K.), kolonne: CHIRALPAK AS (50 mm ID x 500 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 94/6/0,1, strømningshastighet: 60 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon:
1,61 mg/ml, injeksjonsvekt: 48 mg). En optisk aktiv forbindelse (45 mg, 99,7 % ee) som har en lengre retensjonstid under de ovenfor nevnte høyytelsesvæskekromatografibetingelsene, ble oppnådd. Enantiomerisk overskudd (ee) ble målt med høyytelsesvæskekromatografi (kolonne: CHIRALPAK AS (4,6 mm ID x 250 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol/dietylamin = 95/5/0,1, strømningshastighet: 0,5 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon:
0,62 mg/ml (heksan/etanol), injeksjonsvolum: 10 μl).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,98 (2H, m), 2,15 - 2,51 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,15 (2H, m), 3,28 - 3,56 (3H, m), 5,54 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 7,7 Hz),
Smeltepunkt: 129 - 131 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 273 (M+H),
[ α]D<20>: 48,2 º(c 0,550, metanol),
Elementanalyse for C16H20N2O2
Beregnet (%): C 70,56; H 7,40; N 10,29
Funnet (%): C 70,30; H 7,37; N 10,31.
Eksempel 17
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}acetamid
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etyl}acetamid (32,5 mg, 0,0868 mmol) ble løst i metanol (0,87 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (6 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) som ga tittelforbindelsen (29,8 mg, utbytte 91 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 - 2,01 (6H, m), 1,97 (3H, s), 2,16 - 2,32 (1H, m), 2,36 - 2,50 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 - 3,13 (4H, m), 3,26 - 3,39 (1H, m), 3,41 - 3,54 (2H, m), 5,52 (1H, brs), 7,12 - 7,22 (4H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 377 (M+H).
Eksempel 18
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-propionamid
N-{2-[2-(4-fenylbutyl)-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yliden]etyl}-propionamid (35,7 mg, 0,0919 mmol) ble løst i metanol (0,92 ml), et 10 % palladiumkarbonpulver (7 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 33/67) som ga tittelforbindelsen (31,2 mg, utbytte 87 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,71 - 2,00 (6H, m), 2,13 - 2,30 (3H, m), 2,34 - 2,52 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 - 3,15 (4H, m), 3,27 - 3,41 (1H, m), 3,42 - 3,55 (2H, m), 5,51 (1H, brs), 7,11 - 7,21 (4H, m), 7,23 - 7,31 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 391 (M+H).
Eksempel 19
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid
N-[2-(2-metyl-6,7-dihydro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yliden)etyl]acetamid (61,0 mg, 0,224 mmol) ble løst i metanol (3 ml), et 10 % palladium-karbonpulver (10 mg) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (49,6 mg, utbytte 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,60 - 1,80 (1H, m), 1,84 - 2,06 (4H, m), 2,14 - 2,30 (1H, m), 2,34 - 2,51 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,88 - 3,18 (2H, m), 3,24 - 3,51 (3H, m), 5,62 (1H, brs), 7,30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,2 Hz),
MS (ESI+): 275 (M+H).
Eksempel 20
(S)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid
Racemisk N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid (1,00 g) ble fraksjonert med høyytelsesvæskekromatografi (instrument: Prep LC 2000 (levert av Nihon Waters K.K.), kolonne: CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol = 90/10, strømningshastighet: 80 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon:
10 mg/ml (heksan/etanol = 90/10), injeksjonsvekt: 500 mg x 2). En fraksjon som inneholder en optisk aktiv forbindelse som har en kortere retensjonstid under de ovenfor nevnte høyytelsesvæskekromatografibetingelsene, ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (504 mg, 99,9 % ee). Enantiomerisk overskudd (ee) ble målt med høyytelsesvæskekromatografi (kolonne: CHIRALPAK AD (4,6 mm ID x 250 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol = 90/10, strømningshastighet: 1,0 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon:
0,25 mg/ml (heksan/etanol = 90/10), injeksjonsvolum: 10 μl).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,65 - 1,80 (1H, m), 1,88 - 2,06 (1H, m), 1,94 (3H, s), 2,14 - 2,29 (1H, m), 2,35 - 2,51 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,91 - 3,19 (2H, m), 3,24 - 3,52 (3H, m), 5,44 (1H, brs), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz),
Smeltepunkt: 116 - 117 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 275 (M+H),
[ α]D<20>: -133,0 º(c 0,4480, metanol),
Elementanalyse for C15H18N2OS
Beregnet (%): C 65,66; H 6,61; N 10,21
Funnet (%): C 65,73; H 6,76; N 10,10.
Eksempel 21
(R)-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid
Racemisk N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-yl)etyl]acetamid (1,00 g) ble fraksjonert med høyytelsesvæskekromatografi (instrument: Prep LC 2000 (levert av Nihon Waters K.K.), kolonne: CHIRALPAK AD (50 mm ID x 500 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol = 90/10, strømningshastighet: 80 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon:
10 mg/ml (heksan/etanol = 90/10), injeksjonsvekt: 500 mg x 2). En fraksjon som inneholder en optisk aktiv forbindelse som har en lengre retensjonstid under de ovenfor nevnte høyytelsesvæskekromatografibetingelsene, ble konsentrert som ga tittelforbindelsen (492 mg, 99,9 % ee). Enantiomerisk overskudd (ee) ble målt med høyytelsesvæskekromatografi (kolonne: CHIRALPAK AD (4,6 mm ID x 250 mml, levert av Daicel Chemical Industries, Ltd.), mobilfase: heksan/etanol = 90/10, strømningshastighet: 1,0 ml/min, kolonnetemperatur: 30 ºC, prøvekonsentrasjon: 0,25 mg/ml (heksan/etanol = 90/10), injeksjonsvolum: 10 μl).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,67 - 1,80 (1H, m), 1,85 - 2,06 (1H, m), 1,95 (3H, s), 2,12 - 2,30 (1H, m), 2,35 - 2,51 (1H, m), 2,83 (3H, s), 2,91 - 3,18 (2H, m), 3,24 - 3,52 (3H, m), 5,46 (1H, brs), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,1 Hz),
Smeltepunkt: 115 - 116 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 275 (M+H),
[ α]D<20>: 136,5 º(c 0,5035, metanol),
Elementanalyse for C15H18N2OS
Beregnet (%): C 65,66; H 6,61; N 10,21
Funnet (%): C 65,69; H 6,77; N 10,19.
Eksempel 22
N-[2-(2-etyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}propanamid (88,5 mg, 0,305 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (15,3 mg, 0,061 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (3,1 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (69,8 mg, utbytte 84 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (3H, t, J = 7,7 Hz), 1,71 - 1,96 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,20 -2,34 (1H, m), 2,36 - 2,51 (1H, m), 2,96 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,98 - 3,15 (2H, m), 3,28 -3,41 (1H, m), 3,42 - 3,57 (2H, m), 5,54 (1 H brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 76 - 78 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 273 (M+H),
Elementanalyse for C16H20N2O2
Beregnet (%): C 70,56; H 7,40; N 10,29
Funnet (%): C 70,25; H 7,35; N 10,33.
Eksempel 23
N-{2-[2-(hydroksymetyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-acetamid
Til en løsning av N-(2-{2-[(benzyloksy)metyl]-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-yl}etyl)acetamid (50,0 mg, 0,131 mmol) i metanol (1 ml) ble det tilsatt et 10 % palladium-karbonpulver (100 mg) og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 5/95) og rekrystallisert (etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (19,0 mg, utbytte 53 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,80 - 1,97 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,08 - 2,25 (1H, m), 2,36 - 2,51 (1H, m), 2,91 - 3,16 (2H, m), 3,33 - 3,61 (4H, m), 4,90 (2H, d, J = 5,5 Hz), 5,57 (1H, brs), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 132 - 134 ºC (etylacetat/heksan),
MS (ESI+): 275 (M+H),
Elementanalyse for C15H18N2O3
Beregnet (%): C 65,68; H 6,61; N 10,21
Funnet (%): C 65,54; H 6,63; N 10,11.
Eksempel 24
N-[2-(2-isopropyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2-metylpropanamid (118 mg, 0,369 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (18,5 mg, 0,074 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (3,7 ml) i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 10/90) som ga tittelforbindelsen (60 mg, utbytte 57 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,46 (6H, dd, J = 6,9, 1,1 Hz), 1,72 - 1,95 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,16 - 2,33 (1H, m), 2,34 - 2,51 (1H, m), 2,86 - 3,61 (6H, m), 5,73 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz),
MS (ESI+): 287 (M+H).
Eksempel 25
N-{2-[2-(trifluormetyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2,2,2-trifluoracetamid (27,8 mg, 0,0842 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (4,2 mg, 0,0168 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (1 ml) i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (17,2 mg, utbytte 65 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 - 1,88 (1H, m), 1,88 - 2,01 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,26 - 2,41 (1H, m), 2,43 - 2,57 (1H, m), 2,94 - 3,21 (2H, m), 3,31 - 3,64 (3H, m), 5,57 (1H, brs), 7,33 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,2 Hz),
Smeltepunkt: 114 - 116 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 313 (M+H).
Eksempel 26
N-{2-[2-(4-hydroksybutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-acetamid
Til en løsning av N-(2-{2-[4-(benzyloksy)butyl]-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-yl}etyl)acetamid (79,5 mg, 0,196 mmol) i metanol (2 ml) ble det tilsatt et 10 % palladium-karbonpulver (160 mg) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 5/95) som ga tittelforbindelsen (50,0 mg, utbytte 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,67 - 2,08 (9H, m), 2,12 - 2,30 (1H, m), 2,33 - 2,51 (1H, m), 2,89 - 3,15 (4H, m), 3,25 - 3,58 (3H, m), 3,69 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,61 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), skjult (1H),
MS (ESI+): 317 (M+H).
Eksempel 27
N-{2-[2-(3-hydroksybutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-acetamid
Til en løsning av N-(2-{2-[3-(benzyloksy)butyl]-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-yl}etyl)acetamid (155 mg, 0,381 mmol) i metanol (4 ml) ble det tilsatt et 10 % palladium-karbonpulver (300 mg) og blandingen ble rørt ved 50 ºC i 4 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 5/95) som ga tittelforbindelsen (101 mg, utbytte 84 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,22 - 1,29 (3H, m), 1,65 - 2,29 (9H, m), 2,32 - 2,49 (1H, m), 2,86 - 3,15 (4H, m), 3,24 - 3,60 (3H, m), 3,79 - 4,04 (1H, m), 5,64 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 317 (M+H).
Eksempel 28
N-{2-[2-(3-oksobutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}acetamid
En suspensjon av N-{2-[2-(3-hydroksybutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-yl]etyl}acetamid (72,0 mg, 0,228 mmol), 4 Å molekylsikt (72 mg), 4-metylmorfolin-N-oksid (66,8 mg, 0,570 mmol) og tetra-n-propylammonium-perrutenat(VII) (8,0 mg, 0,0228 mmol) i acetonitril (3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 5/95) og rekrystallisert (etylacetat/heksan) som ga tittelforbindelsen (22,2 mg, utbytte 31 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 - 1,96 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,17 - 2,33 (4H, m), 2,35 - 2,48 (1H, m), 2,88 - 3,13 (4H, m), 3,15 - 3,23 (2H, m), 3,25 - 3,37 (1H, m), 3,41 - 3,57 (2H, m), 5,63 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 - 7,45 (1H, m),
Smeltepunkt: 111 - 112 ºC (etylacetat/heksan),
MS (ESI+): 315 (M+H),
Elementanalyse for C18H22N2O3
Beregnet (%): C 68,77; H 7,05; N 8,91
Funnet (%): C 68,66; H 7,04; N 8,92.
Eksempel 29
N-[2-(2-syklopropyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}syklopropankarboksamid (119 mg, 0,369 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (18,5 mg, 0,074 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (3,7 ml) i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 10/90) som ga tittelforbindelsen (73 mg, utbytte 70 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,10 - 1,20 (2H, m), 1,21 - 1,29 (2H, m), 1,69 - 1,93 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,11 - 2,30 (2H, m), 2,31 - 2,49 (1H, m), 2,84 - 3,16 (2H, m), 3,25 - 3,57 (3H, m), 5,73 (1H, brs), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 92 - 95 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 285 (M+H),
Elementanalyse for C17H20N2O2
Beregnet (%): C 71,81; H 7,09; N 9,85
Funnet (%): C 71,69; H 7,11; N 9,79.
Eksempel 30
N-[2-(2-fenyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}benzamid (100 mg, 0,257 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (12,9 mg, 0,0513 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (5 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) og rekrystallisert (etylacetat/diisopropyleter) som ga tittelforbindelsen (67,5 mg, utbytte 82 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,76 - 1,97 (2H, m), 1,99 (3H, s), 2,31 - 2,57 (2H, m), 2,92 - 3,18 (2H, m), 3,37 - 3,66 (3H, m), 5,59 (1H, brs), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 - 7,60 (4H, m), 8,20 - 8,27 (2H, m),
Smeltepunkt: 124 - 126 ºC (rekrystallisert fra etylacetat/diisopropyleter),
MS (ESI+): 321 (M+H),
Elementanalyse for C20H20N2O2
Beregnet (%): C 74,98; H 6,29; N 8,74
Funnet (%): C 74,86; H 6,26; N 8,83.
Eksempel 31
N-[2-(2-benzyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2-fenylacetamid (29,0 mg, 0,0823 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (4,1 mg, 0,0164 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (2 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) som ga tittelforbindelsen (7,7 mg, utbytte 28 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 - 1,91 (2H, m), 1,93 (3H, s), 2,07 - 2,21 (1H, m), 2,35 - 2,49 (1H, m), 2,87 - 3,14 (2H, m), 3,14 - 3,30 (1H, m), 3,37 - 3,52 (2H, m), 4,27 (2H, s), 5,45 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 - 7,40 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 335 (M+H).
Eksempel 32
N-{2-[2-(2-fenyletyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-3-fenylpropanamid (72,5 mg, 0,198 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (12,4 mg, 0,0493 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (5 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/-heksan = 30/70 → 60/40) og rekrystallisert (etylacetat/diisopropyleter) som ga tittelforbindelsen (19,8 mg, utbytte 29 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,69 - 1,96 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,15 - 2,31 (1H, m), 2,35 - 2,50 (1H, m), 2,88 - 3,15 (2H, m), 3,16 - 3,39 (5H, m), 3,39 - 3,54 (2H, m), 5,49 (1H, brs), 7,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 - 7,35 (5H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 85 - 87 ºC (rekrystallisert fra etylacetat/diisopropyleter),
MS (ESI+): 349 (M+H),
Elementanalyse for C22H24N2O2
Beregnet (%): C 75,83; H 6,94; N 8,04
Funnet (%): C 75,54; H 6,93; N 8,10.
Eksempel 33
N-{2-[2-(3-fenylpropyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-4-fenylbutanamid (90,0 mg, 0,237 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (11,9 mg, 0,0475 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (5 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) og rekrystallisert (etylacetat/diisopropyleter) som ga tittelforbindelsen (70,9 mg, utbytte 83 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 - 1,94 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,16 - 2,33 (3H, m), 2,35 - 2,50 (1H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,89 - 3,13 (4H, m), 3,27 - 3,55 (3H, m), 5,53 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 - 7,35 (5H, m), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 95 - 97 ºC (rekrystallisert fra etylacetat/diisopropyleter),
MS (ESI+): 363 (M+H),
Elementanalyse for C23H26N2O2
Beregnet (%): C 76,21; H 7,23; N 7,73
Funnet (%): C 76,08; H 7,20; N 7,83.
Eksempel 34
N-(2-{2-[(benzyloksy)metyl]-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl}etyl)-acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-2-(benzyloksy)-acetamid (280 mg, 0,732 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (36,6 mg, 0,146 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (15 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) som ga tittelforbindelsen (62,8 mg, utbytte 23 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,75 - 1,94 (2H, m), 1,95 (3H, s), 2,20 - 2,34 (1H, m), 2,37 - 2,51 (1H, m), 2,93- 3,15 (2H, m), 3,24 - 3,38 (1H, m), 3,41 - 3,58 (2H, m), 4,70 (2H, s), 4,78 (2H, s), 5,62 (1H, brs), 7,21 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 - 7,42 (5H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 365 (M+H).
Eksempel 35
N-(2-{2-[4-(benzyloksy)butyl]-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl}etyl)-acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-5-(benzyloksy)-pentanamid (100 mg, 0,236 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (11,8 mg, 0,0471 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (5 ml) i 2,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) som ga tittelforbindelsen (87,0 mg, utbytte 91 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 - 1,93 (4H, m), 1,93 - 2,07 (5H, m), 2,18 - 2,32 (1H, m), 2,35 - 2,51 (1H, m), 2,89 - 3,14 (4H, m), 3,24 - 3,39 (1H, m), 3,40 - 3,58 (4H, m), 4,50 (2H, s), 5,55 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 - 7,38 (5H, m), 7,45 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz),
MS (ESI+): 407 (M+H).
Eksempel 36
N-(2-{2-[3-(benzyloksy)butyl]-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl}etyl)-acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-4-(benzyloksy)-pentanamid (210 mg, 0,495 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (24,8 mg, 0,0991 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (10 ml) i 14 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 60/40) som ga tittelforbindelsen (162 mg, utbytte 81 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,66 - 2,00 (5H, m), 2,01 - 2,32 (3H, m), 2,33 - 2,49 (1H, m), 2,87 - 3,16 (4H, m), 3,19 - 3,56 (3H, m), 3,62 - 3,74 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 11,6, 5,2 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 11,6, 5,7 Hz), 5,56 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 - 7,34 (5H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 407 (M+H).
Eksempel 37
N-{2-[2-(4-pyridin-2-ylbutyl)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-acetamid
N-{3-[2-(acetylamino)etyl]-4-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-5-pyridin-2-ylpentanamid (37,7 mg, 0,0953 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (4,8 mg, 0,0191 mmol) ble varmet opp under refluks i xylen (1 ml) i 1,5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan = 30/70 → 80/20) som ga tittelforbindelsen (20,9 mg, utbytte 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,74 - 2,02 (6H, m), 1,96 (3H, s), 2,18 - 2,33 (1H, m), 2,35 - 2,51 (1H, m), 2,81 - 3,14 (6H, m), 3,25 - 3,40 (1H, m), 3,40 - 3,56 (2H, m), 5,94 (1H, brs), 7,06 - 7,19 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, td, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,42 - 8,53 (1H, m),
MS (ESI+): 378 (M+H).
Eksempel 38
N-[2-(2-metoksy-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) og tetrametoksymetan (151 mg, 1,11 mmol) ble varmet opp under refluks i tetrahydrofuran (3,7 ml) i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat og mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 95/5) som ga tittelforbindelsen (58,4 mg, utbytte 58 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 - 1,94 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,13 - 2,29 (1H, m), 2,31 - 2,48 (1H, m), 2,85 - 3,12 (2H, m), 3,23 - 3,37 (1H, m), 3,37 - 3,55 (2H, m), 4,21 (3H, s), 5,57 (1H, brs), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 126 - 128 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 275 (M+H),
Elementanalyse for C15H18N2O3
Beregnet (%): C 65,68; H 6,61; N 10,21
Funnet (%): C 65,56; H 6,48; N 10,22.
Eksempel 39
N-{2-[2-(metyltio)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}acetamid
N-[2-(2-merkapto-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid (108 mg, 0,391 mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (4 ml), jodmetan (48,6 μl, 0,782 mmol) og kaliumkarbonat (59,4 mg, 0,430 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med dietyleter, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 50/50 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (81,2 mg, utbytte 72 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,72 - 1,94 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,16 - 2,34 (1H, m), 2,35 - 2,49 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,88 - 3,13 (2H, m), 3,27 - 3,54 (3H, m), 5,60 (1H, brs), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 115 - 117 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 291 (M+H),
Elementanalyse for C15H18N2O2S
Beregnet (%): C 62.04; H 6.25; N 9.65
Funnet (%): C 61.80; H 6.16; N 9.49.
Eksempel 40
N-{2-[2-(dimetylamino)-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl]etyl}-acetamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) ble suspendert i diklormetan (3,7 ml), trietylamin (51,5 μg, 0,369 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 15 min. Til blandingen ble det tilsatt diklormetylendimetyliminiumklorid (59,9 mg, 0,369 mmol), og blandingen ble varmet opp under refluks i 1 time. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 90/10) som ga tittelforbindelsen (7,4 mg, utbytte 7 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,73 - 1,92 (2H, m), 1,96 (3H, s), 2,11 - 2,26 (1H, m), 2,30 - 2,45 (1H, m), 2,81 - 3,10 (2H, m), 3,20 (6H, s), 3,27 - 3,55 (3H, m), 5,50 (1 H brs), 7,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 288 (M+H).
Eksempel 41
1-metyl-2-{[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]amino}-2-oksoetylacetat
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin-hydroklorid (150 mg, 0,593 mmol) og trietylamin (166 μl, 1,19 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (5 ml), 2-klor-1-metyl-2-oksoetylacetat (108 mg, 0,712 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 70/30 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (78,4 mg, utbytte 40 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,73 - 1,99 (2H, m), 2,11 - 2,16 (3H, m), 2,18 - 2,32 (1H, m), 2,34 - 2,51 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,16 (2H, m), 3,27 - 3,59 (3H, m), 5,08 - 5,28 (1H, m), 6,25 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 331 (M+H).
Eksempel 42
2-hydroksy-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]-propanamid
Til en løsning av 1-metyl-2-{[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]amino}-2-oksoetylacetat (70 mg, 0,212 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble det tilsatt 1 N vandig natriumhydroksidløsning (2 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat) som ga tittelforbindelsen (52,4 mg, utbytte 86 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,44 (3H, dd, J = 6,7, 3,7 Hz), 1,73 - 1,99 (2H, m), 2,21 - 2,52 (3H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,16 (2H, m), 3,30 - 3,60 (3H, m), 4,15 - 4,31 (1H, m), 6,60 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz),
MS (ESI+): 289 (M+H).
Eksempel 43
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]syklopropankarboksamid
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin-hydroklorid (100 mg, 0,396 mmol) og trietylamin (111 μl, 0,792 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (4 ml), syklopropankarbonylklorid (43,1 μl, 0,475 mmol) ble tilsatt under iskjøling, og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk.
Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan =
40/60 → 80/20) som ga tittelforbindelsen (47,6 mg, utbytte 42 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,65 - 0,77 (2H, m), 0,90 - 1,02 (2H, m), 1,23 - 1,36 (1H, m), 1,70 - 1,98 (2H, m), 2,21 - 2,50 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,15 (2H, m), 3,30 - 3,59 (3H, m), 5,68 (1H, brs), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 134 - 137 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 285 (M+H),
Elementanalyse for C17H20N2O2
Beregnet (%): C 71,81; H 7,09; N 9,85
Funnet (%): C 71,55; H 7,07; N 9,64.
Eksempel 44
N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]benzamid
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin-hydroklorid (100 mg, 0,396 mmol) og trietylamin (111 μl, 0,792 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (4 ml), benzoylklorid (55,1 μl, 0,475 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 20/80 → 60/40) som ga tittelforbindelsen (55,6 mg, utbytte 44 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,88 - 2,05 (2H, m), 2,28 - 2,56 (2H, m), 2,61 (3H, s), 2,89 - 3,17 (2H, m), 3,47 - 3,64 (2H, m), 3,65 - 3,80 (1H, m), 6,25 (1H, brs), 7,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 - 7,54 (4H, m), 7,66 - 7,78 (2H, m),
Smeltepunkt: 73 - 76 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 321 (M+H).
Eksempel 45
2,2,2-trifluor-N-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]-acetamid
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin-hydroklorid (100 mg, 0,396 mmol) og trietylamin (111 μl, 0,792 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (4 ml), trifluoreddiksyreanhydrid (82,1 μl, 0,594 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/heksan = 10/90→30/70) og rekrystallisert (heksan/etylacetat) som ga tittelforbindelsen (16,6 mg, utbytte 13 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,82 - 2,01 (2H, m), 2,22 - 2,37 (1H, m), 2,38 - 2,53 (1H, m), 2,64 (3H, s), 2,90 - 3,18 (2H, m), 3,32 - 3,69 (3H, m), 6,46 (1H, brs), 7,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 104 - 106 ºC (rekrystallisert fra heksan/etylacetat),
MS (ESI+): 313 (M+H).
Eksempel 46
1-etyl-3-[2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]urea
2-(2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etanamin-hydroklorid (156 mg, 0,617 mmol) og trietylamin (86,1 μl, 0,617 mmol) ble løst i tetrahydrofuran (6,2 ml), etylisocyanat (58,6 μl, 0,741 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 15 min. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) som ga tittelforbindelsen (20,2 mg, utbytte 11 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69 - 1,96 (2H, m), 2,20 - 2,34 (1H, m), 2,34 - 2,51 (1H, m), 2,63 (3H, s), 2,88 - 3,13 (2H, m), 3,14 - 3,58 (5H, m), 4,16 (1H, brs), 4,31 (1H, brs), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 136 - 138 ºC (rekrystallisert fra etylacetat),
MS (ESI+): 288 (M+H).
Eksempel 47
N-[2-(2-merkapto-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
N-[2-(6-amino-7-hydroksy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)etyl]acetamid-hydroklorid (100 mg, 0,369 mmol) og kalium-O-etylditiokarbonat (65,1 mg,0,406 mmol) ble varmet opp under refluks i pyridin (1 ml) i 2 timer. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med 1 N saltsyre og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (etylacetat/metanol = 100/0 → 90/10) som ga tittelforbindelsen (64,8 mg, utbytte 64 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,42 - 1,60 (1H, m), 1,68 - 1,79 (1H, m), 1,79 (3H, s), 2,13 -2,37 (2H, m), 2,76 - 3,01 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,34 - 3,45 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,92 (1H, brs), skjult (1H),
MS (ESI+): 277 (M+H).
Eksempel 48
N-[2-(8-hydroksy-7-isopropyl-2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
Til en løsning av (8-hydroksy-7-isopropyl-2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d][1,3]-oksazol-8-yl)acetonitril (584 mg, 2,16 mmol) i etanol (11 ml) ble det tilsatt Raney kobolt (5,84 g) og 2 M ammoniakk/etanolløsning (11 ml), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer under en hydrogenatmosfære. Katalysatoren ble filtrert fra ved anvendelse av celitt og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i tetrahydrofuran (11 ml), trietylamin (82,9 μl, 0,594 mmol) og eddiksyreanhydrid (51,0 μl, 0,540 mmol) ble tilsatt under iskjøling og blandingen ble rørt i 5 min. Til reaksjonsløsningen ble det tilsatt mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (metanol/etylacetat = 0/100 → 10/90) som ga tittelforbindelsen (132 mg, utbytte 19 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3H, s), 2,10 - 2,42 (4H, m), 2,65 (3H, s), 2,87 - 2,98 (1H, m), 3,00 - 3,13 (1H, m), 3,21 - 3,38 (1H, m), 3,39 - 3,54 (1H, m), 5,90 (1H, brs), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), skjult (1H),
MS (ESI+): 317 (M+H).
Eksempel 49
N-[2-(7-isopropyl-2-metyl-6H-indeno[5,4-d][1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid
Til en løsning av N-[2-(8-hydroksy-7-isopropyl-2-metyl-7,8-dihydro-6H-indeno[5,4-d]-[1,3]oksazol-8-yl)etyl]acetamid (132 mg, 0,417 mmol) i toluen (4,2 ml) ble det tilsatt ptoluensulfonsyremonohydrat (396 mg, 2,08 mmol) og magnesiumsulfat (1 g), og blandingen ble rørt ved 100 ºC i 1 time. Reaksjonsløsningen ble fortynnet med etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og mettet saltvann og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet renset med silikagelkolonnekromatografi (NH, etylacetat/heksan =
30/70 → 100/0) som ga tittelforbindelsen (76,1 mg, utbytte 61 %).
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1,20 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3H, s), 2,67 (3H, s), 2,97 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,03 - 3,15 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,56 - 3,66 (2H, m), 5,56 (1H, brs), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz),
Smeltepunkt: 135 - 138 ºC (rekrystallisert fra etylacetat/heksan),
MS (ESI+): 299 (M+H),
Elementanalyse for C18H22N2O2
Beregnet (%): C 72,46; H 7,43; N 9,39
Funnet (%): C 72,42; H 7,54; N 9,41.
Formuleringseksempel 1
(1) Forbindelse oppnådd i eksempel 1 10,0 g
(2) Laktose 60,0 g
(3) Maisstivelse 35,0 g
(4) Gelatin 3,0 g
(5) Magnesiumstearat 2,0 g
En blanding av forbindelsen (10,0 g) oppnådd i eksempel 1, laktose (60,0 g) og maisstivelse (35,0 g) granuleres ved anvendelse av 10 vekt% vandig gelatinløsning (30 ml) (3,0 g som gelatin) ved passering av en 1 mm mesh-sikt, tørket ved 40 ºC og siktet igjen. De oppnådde granulene ble blandet med magnesiumstearat (2,0 g) og blandingen ble sammenpresset. De oppnådde kjernetablettene ble belagt med et sukkerbelegg ved anvendelse av en vandig suspensjon av sakkarose, titandioksid, talkum og gummi arabicum. De belagte tablettene ble glassert med bivoks som ga 1000 belagte tabletter.
Formuleringseksempel 2
(1) Forbindelse oppnådd i eksempel 1 10,0 g
(2) Laktose 70,0 g
(3) Maisstivelse 50,0 g
(4) Løselig stivelse 7,0 g
(5) Magnesiumstearat 3,0 g
Forbindelsen (10,0 g) oppnådd i eksempel 1 og magnesiumstearat (3,0 g) ble granulert ved anvendelse av vannløselig stivelsesløsning (70 ml) (7,0 g som løselig stivelse), tørket og blandet med laktose (70,0 g) og maisstivelse (50,0 g). Blandingen ble sammenpresset som ga 1000 tabletter.
Eksperimentelt eksempel 1
Melatoninreseptorbindingsundersøkelse
(1) Fremstilling av CHO-hMelR7-celler som uttrykker humane melatonin 1-reseptorer
Et cDNA-fragment (SEKV.ID. NR.1) som koder fullengdehuman melatonin 1-reseptorene (human MT1-reseptorer), ble inkorporert inn i ekspresjonsvektor pAKKO-111H (tidligere navn pAKKO1.11H; Biochim Biophys Acta. Vol.1219(2), s.251-259, 1994) som ga plasmid pAKKO-hMelR7 for dyrecelleekspresjon. CHO/dhfr-celler (ATCC, #CRL-9096) ble tilsatt plater ved en konsentrasjon på 0,3 x 10<6>celler/skål i en 6 cm dyrkningsskål (Becton Dickinson) og dyrket under betingelsene med 37 ºC, 5 % CO2i 48 timer. Cellene ble transfektert med pAKKO-hMelR7-plasmid DNA (5 μg) ved anvendelse av Cellphect Transfection Kit (Amersham, #27-9268-01). De transfekterte cellene ble dyrket i Dulbecco's modifiserte Eagle medium (DMEM) (Sigma, #D6046) som inneholder 10 % dialysert FBS (Biowest, #S180D), 1x ikke-essensiell aminosyre (Invitrogen, #11140-050) og 50 μg/ml Gentamycin (Invitrogen, #15750-060) og cellelinjen som stabilt uttrykte plasmidgenet, ble valgt. Ved en reseptorbindingsundersøkelse ved anvendelse av 2-[<125>I]-jodmelatonin ble CHO-hMelR7-cellelinje som viser spesifikk binding av 2-[<125>I]-jodmelatonin, valgt for de oppnådde klonene.
(2) Fremstilling av CHO-hMT2-celler som uttrykker humane melatonin 2-reseptorer
Et cDNA-fragment (SEKV.ID. NR.2) som koder fullengden av human melatonin 2-reseptorer (human MT2-reseptorer) ble inkorporert inn i ekspresjonsvektor pCMV-Script (Stratagene, #212220) som ga plasmidet som var pCMV-human MT2-reseptorekspresjonsvektor for dyrecelleekspresjon. CHO-K1-celler (ATCC, #CCL-61) ble tilsatt plater ved en konsentrasjon på 1,5 x 10<5>celler/cm<2>i en 6 brønns plate (ASAHI TECHNO GLASS) og dyrket under betingelsene med 37 ºC, 5 % CO2i 24 timer. For gentransfeksjon ble løsning oppnådd ved å blande pCMV-human MT2-reseptorekspresjonsvektor (1,9 μg), lipofektamintransfeksjonsreagens (Invitrogen, #18324-012) (11,3 μl) og minimum essensiell medium Eagle (MEM) medium (Sigma, M8042) (93,8 μl), og omsette ved romtemperatur i 20 min og ble tilsatt til cellene per én brønn. De transfekterte cellene ble dyrket i MEM-medium som inneholder 10 % FBS (Life Technology) og 300 μg/ml Geneticin (GIBCO, #10131) og cellelinje som stabilt uttrykte plasmidgenet, ble valgt. Med en reseptorbindingsundersøkelse ved anvendelse av 2-[<125>I]jodmelatonin ble CHO-hMT2-cellelinjen som viser spesifikk binding av 2-[<125>I]jodmelatonin, valgt for de oppnådde klonene.
(3) Fremstilling av cellemembranfraksjon av CHO-celle (CHO-hMelR7 og CHO-hMT2) som stabilt uttrykker human MT1- og MT2-reseptorer CHO-hMelR7- og CHO-hMT2-celler ble tilsatt plater ved anvendelse av Cellfactory (Nunc, #170009) under betingelsene med 1 x 10<8>celler/2000 ml/kolbe. Cellene ble dyrket til konfluens og utvunnet ved den følgende fremgangsmåte. Som mediet for CHO-hMelR7 og CHO-hMT2 ble MEM α som inneholder 10 % FBS og penicillin/streptomycin, anvendt. 300 ng/ml geneticin ble tilsatt til mediet for CHO-hMT2.
Mediet ble kastet, cellene vasket to ganger med 200 ml EDTA/PBS(-), 200 ml EDTA/PBS(-) ble ytterligere tilsatt og cellene ble stående stille ved romtemperatur i 20 min til de ble frigjort. Cellene ble utvunnet i fire 50 ml rør (Becton Dickinson, #352070) og sentrifugert ved 1500 rpm i 10 min ved 4 ºC ved anvendelse av en lavhastighetskjølesentrifuge (Hitachi, CF7D2). Supernatanten ble kastet, pelletene i de fire rørene ble suspendert i 10 ml PBS(-) og kombinert i ett rør (Becton Dickinson, #352070). Blandingen ble ytterligere sentrifugert ved 1500 rpm i 10 min ved 4 ºC, og de oppnådde pelletene ble suspendert i 20 ml isavkjølt homogenisert buffer [10 mM NaHCO3, 5 mM EDTA, proteaseinhibitor Complete (Roche), pH 7,4]. Cellesuspensjonen ble homogenisert 3 ganger ved anvendelse av en polytron homogeniserer ved 20000 rpm i 30 sek. Det oppnådde homogenatet ble sentrifugert (2000 rpm, 10 min, 4 ºC) ved anvendelse av en lavhastighetskjølesentrifuge. Supernatanten ble utvunnet i et ultrasentrifugeringsrør og ultrasentrifugert (40000 rpm, 60 min, 4 ºC) ved anvendelse av en ultrasentrifuge (Beckman, L-90K). Til de oppnådde pelletene ble det tilsatt en suspenderingsbuffer [50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, proteaseinhibitor Complete (Roche), pH 7,4] og pelletene ble suspendert ved pipettering. Proteinkonsentrasjonen til denne suspensjonen ble målt, fortynnet til 2 mg/ml som ga cellemembranfraksjoner av CHO-hMelR7- og CHO-hMT2-celler. Membranfraksjonene ble tilsatt til 1,5 ml rør (Eppendorf, #0030120.086) med 100 μl, konservert i en fryser (-80 ºC) og anvendt for en bindingsundersøkelse. Protein ble kvantifisert ved anvendelse av et BCA proteinundersøkelseskitt (Pierce) med BSA som standarden.
(4) Fremstilling av membranfraksjonssuspensjon
Umiddelbart før anvendelse ble membranfraksjonene av CHO-hMelR7- og CHO-hMT2-celler til ovenfor nevnte (3) fortynnet 20 ganger med undersøkelsesbuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,7).
(5) Fremstilling av 2-[<125>I]jodmelatoninløsning
2-[<125>I]jodmelatonin (#NEX236, PerkinElmer) ble fortynnet med undersøkelsesbufferen til 400 pM for MT1og 1 nM for MT2.
(6) Bindingsreaksjon
Undersøkelsesbufferen (80 μl) til ovenfor nevnte (4) ble tilsatt til hver brønn til en 96-brønns plate (type 3363, Corning). Deretter ble en testforbindelse (forbindelsesløsning fortynnet med DMSO til 200 ganger sluttmålekonsentrasjonen) tilsatt med 2 μl.2 μl DMSO ble tilsatt til hver brønn til den totale bindingskontrolldelen og 100 μM kald melatoninløsning (Sigma, fortynnet med DMSO til 100 μM) ble tilsatt til hver brønn til den ikke-spesifikke bindingskontrolldelen med 2 μl. Deretter ble membranfraksjonssuspensjonen (100 μl) tilsatt.2-[<125>I]jodmelatoninløsning til ovenfor nevnte (5) ble tilsatt til hver brønn nevnt ovenfor med 20 μl, og en bindingsreaksjon ble gjennomført ved 25 ºC i 2,5 timer i en mikromikser (TAITEC, Bioshaker M.BR-024).
(7) Måling
Ved anvendelse av en cellehøster (PerkinElmer) ble bindingsreaksjonsblandingen i hver brønn til 96-brønnsplaten overført til en behandlet (nedsenket i 50 mM Tris, pH 7,7 på forhånd) filterplate (UniFilter GF/C, PerkinElmer) og filtrert. Etter filtrering ble platen vasket 4 ganger med undersøkelsesbuffer og tørket i en tørker (42 ºC) i 2 timer eller mer. 25 μl av flytende scintillator (MicroScint O, PerkinElmer) ble tilsatt til hver brønn til filterplaten etter tørking og luminescensen til scintillatoren ble målt med TopCount (PerkinElmer) i 1 min.
Spesifikk binding er en verdi oppnådd ved å subtrahere ikke-spesifikk binding fra den totale bindingen. Bindingsinhiberingsaktiviteten til testforbindelsen er vist ved forholdet mellom verdien oppnådd ved å subtrahere måleverdien for testforbindelsen tilsettes fra totalbindingen, og den spesifikke bindingen. Forbindelseskonsentrasjonen (IC50-verdi) som viser 50 % av bindingsinhiberingsaktiviteten, ble beregnet fra dosereaksjonskurven. Resultatene er vist i tabell 1.
Tabell 1
Fra resultatene i tabell 1 fremgår det at forbindelse (I) har overlegen melatoninreseptoragonistaktivitet.
Eksperimentelt eksempel 2
In vitro-metabolsk stabilitetstest
(1) Fremstilling av analyseprøve
De nødvendige mengdene av analyseprøven ble fremstilt ved følgende sammensetningsandel. Testforbindelsesblanding: 0,1 mol/l fosfatbuffer (pH 7,4) (41 μl), Kontrollmikrosom (levert av Gentest, human lymfoblastoidcelleavledet kontrollmikrosom, 10 mg protein/ml) (8 μl) og testforbindelse 0,1 mM metanolløsning (1 μl). Mikrosomblandet løsning: 0,1 mol/l fosfatbuffer (pH 7,4) (9 μl), human levermikrosom (levert av XENOTECH, H0610, 20 mg protein/ml) (1 μl) og renset vann (20 μl). NADPH-produksjonssystem: 50 mmol/l β-NADP+(200 μl), 500 mmol/l glukose-6-fosfat (200 μl), 150 enhet/ml glukose-6-fosfat-dehydrogenase (200 μl), 0,1 mol/l MgCl2(1 ml) og renset vann (2,4 ml).
(2) Reaksjonstest
Mikrosomblandet løsning (30 μl) og NADPH-produksjonssystem (20 μl) ble sekvensielt tilsatt til hver brønn til en 96 brønns plate (type 3371, Corning) og en testforbindelsesblanding (50 μl) ble tilsatt. Acetonitril (100 μl) ble tilsatt før start av inkubering ved 37 ºC eller 20 min senere for å gi prøver før og etter inkubering. Disse prøvene ble sentrifugert (3000 rpm, 10 min) og supernatanten ble tilsatt til en 96 brønns plate med ca.100 μl og 2 ganger fortynnet med renset vann (100 μl).90 μl derav ble analysert med HPLC.
HPLC-analysebetingelser
Instrument: Shimadzu LC10vp
Kolonne: CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 75 mm, 3 μm) Mobilfasen A: 10 mmol/l ammoniumacetat:acetonitril = 9:1 Mobilfase B: 10 mmol/l ammoniumacetat:acetonitril = 1:9 Strømningshastighet: 1 ml/min
Kolonnetemperatur: 40 ºC
Deteksjon: UV (250 nm)
Gradient:
Tid (min) Mobilfase B (%)
0 25
8,5 100
12,5 100
12,51 25
17 25 (terminering)
(3) Dataanalyse og resultater
Elimineringsprosentandeler ble bestemt fra forskjellen i de ikke-forandrede forbindelsestopparealene før og etter starten av reaksjonen, normalisert basert på reaksjonstid og mikrosomkonsentrasjon og elimineringshastigheten (%/min/mg) ble beregnet. Resultatene er vist i tabell 2.
Tabell 2
Fra resultatene i tabell 2 fremgår det at forbindelse (I) har overlegen metabolsk stabilitet.
NO20090234A 2006-06-19 2009-01-14 Trisykliske forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og farmasøytisk anvendelse derav. NO341739B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006168518 2006-06-19
PCT/JP2007/062645 WO2007148808A1 (en) 2006-06-19 2007-06-18 Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090234L NO20090234L (no) 2009-02-12
NO341739B1 true NO341739B1 (no) 2018-01-15

Family

ID=38519675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090234A NO341739B1 (no) 2006-06-19 2009-01-14 Trisykliske forbindelser, farmasøytiske sammensetninger omfattende slike og farmasøytisk anvendelse derav.

Country Status (36)

Country Link
US (5) US8030337B2 (no)
EP (1) EP2029561B1 (no)
JP (1) JP5222737B2 (no)
KR (1) KR101442274B1 (no)
CN (1) CN101506181B (no)
AR (1) AR061478A1 (no)
AU (1) AU2007261953B2 (no)
BR (1) BRPI0713743C1 (no)
CA (1) CA2655753C (no)
CL (1) CL2007001779A1 (no)
CO (1) CO6150175A2 (no)
CR (1) CR10524A (no)
CY (1) CY1115729T1 (no)
DK (1) DK2029561T3 (no)
ES (1) ES2523410T3 (no)
GE (1) GEP20125392B (no)
HK (1) HK1130049A1 (no)
HR (1) HRP20141046T1 (no)
IL (1) IL195639A0 (no)
JO (1) JO2999B1 (no)
MA (1) MA30523B1 (no)
ME (2) ME01998B (no)
MX (1) MX2008015842A (no)
MY (1) MY158069A (no)
NO (1) NO341739B1 (no)
NZ (1) NZ574037A (no)
PE (1) PE20080941A1 (no)
PL (1) PL2029561T3 (no)
PT (1) PT2029561E (no)
RS (1) RS53616B1 (no)
RU (1) RU2456278C2 (no)
SI (1) SI2029561T1 (no)
TW (1) TWI402261B (no)
UA (1) UA99104C2 (no)
WO (1) WO2007148808A1 (no)
ZA (1) ZA200900151B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
CN101622233A (zh) * 2006-12-28 2010-01-06 武田药品工业株式会社 三环化合物及其药物用途
CN103450111B (zh) * 2013-09-04 2015-07-08 温州大学 一种苯并噻唑杂环化合物的绿色合成方法
US20160253891A1 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Elwha Llc Device that determines that a subject may contact a sensed object and that warns of the potential contact
ES2909904T3 (es) * 2016-01-08 2022-05-10 Takeda Pharmaceuticals Co Agente profiláctico o terapéutico para el trastorno del espectro autista
CA3010727C (en) 2016-01-08 2023-10-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prophylactic or therapeutic agent for delirium
BR112019007964A2 (pt) 2016-10-19 2019-07-02 Monsanto Technology Llc composições e métodos para alterar a floração e arquitetura vegetal para aprimorar o potencial de rendimento

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1214944A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Percutaneous absorption agents
JP2002212063A (ja) * 2000-11-17 2002-07-31 Takeda Chem Ind Ltd コポリビドン含有製剤
EP1334732A1 (en) * 2000-11-17 2003-08-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical preparation containing copolyvidone
US20030216456A1 (en) * 2002-03-12 2003-11-20 Takaki Katherine S. Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292226C (en) * 1986-01-16 1991-11-19 Terumi Hachiya Indenothiazole derivative and process for preparing the same
FR2680366B1 (fr) * 1991-08-13 1995-01-20 Adir Nouveaux derives d'arylethylamines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5654325A (en) 1993-11-18 1997-08-05 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders
US6180657B1 (en) 1993-11-18 2001-01-30 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
FR2725985B1 (fr) * 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19502895A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Mercapto-benzoylguanidin-Derivate
US5753709A (en) 1995-06-07 1998-05-19 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
CA2176854A1 (en) 1995-06-07 1996-12-08 Daniel J. Keavy N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics
US5596019A (en) 1995-06-07 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company N-acyl-cycloalkylamine derivatives as melatonergics
FR2742153B1 (fr) 1995-12-12 1998-02-13 Innothera Lab Sa Utilisation de derives tricycliques du 1,4-dihydro-1,4- dioxo-1h-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique
HU224220B1 (hu) 1996-03-08 2005-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Triciklusos vegyületek, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US6034239A (en) 1996-03-08 2000-03-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tricyclic compounds, their production and use
SE9802360D0 (sv) * 1998-07-01 1998-07-01 Wikstroem Hakan Vilhelm New 2-aminothiazol-fused 2-aminoindans and 2-aminotetralins ((basic)-N-substituted and (basic)-N,N-disubstituted derivatives of 2,6-diamino-thiazolo(4,5-f)indan and 2,7-di-amino-thiazolo(4,5-g)tetralin
US6569894B1 (en) 2001-10-04 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Arylalkylbenzofuran derivatives as melatonergic agents
US20050197365A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-08 Jeffrey Sterling Diamino thiazoloindan derivatives and their use
US20060223877A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Zemlan Frank P Methods of treatment utilizing certain melatonin derivatives
TWI402261B (zh) * 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1214944A1 (en) * 1999-08-20 2002-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Percutaneous absorption agents
JP2002212063A (ja) * 2000-11-17 2002-07-31 Takeda Chem Ind Ltd コポリビドン含有製剤
EP1334732A1 (en) * 2000-11-17 2003-08-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical preparation containing copolyvidone
US20030216456A1 (en) * 2002-03-12 2003-11-20 Takaki Katherine S. Benzoxazole derivatives as novel melatonergic agents

Also Published As

Publication number Publication date
ME00582A (en) 2011-12-20
GEP20125392B (en) 2012-02-10
HK1130049A1 (en) 2009-12-18
NO20090234L (no) 2009-02-12
SI2029561T1 (sl) 2014-11-28
IL195639A0 (en) 2009-09-01
US20130079374A1 (en) 2013-03-28
US20110190361A1 (en) 2011-08-04
CR10524A (es) 2009-01-27
US8236837B2 (en) 2012-08-07
US20090182023A1 (en) 2009-07-16
ES2523410T3 (es) 2014-11-25
BRPI0713743C1 (pt) 2021-05-25
US8030337B2 (en) 2011-10-04
KR101442274B1 (ko) 2014-09-22
BRPI0713743B1 (pt) 2020-03-17
KR20090023701A (ko) 2009-03-05
AU2007261953A1 (en) 2007-12-27
CL2007001779A1 (es) 2008-01-04
PL2029561T3 (pl) 2015-03-31
CA2655753C (en) 2015-08-04
US8349879B2 (en) 2013-01-08
MX2008015842A (es) 2009-01-09
AR061478A1 (es) 2008-08-27
NZ574037A (en) 2011-10-28
CY1115729T1 (el) 2017-01-25
CN101506181B (zh) 2011-12-07
BRPI0713743B8 (pt) 2020-05-19
RU2456278C2 (ru) 2012-07-20
RS53616B1 (en) 2015-04-30
JP5222737B2 (ja) 2013-06-26
PT2029561E (pt) 2014-11-12
ZA200900151B (en) 2010-03-31
CO6150175A2 (es) 2010-04-20
US8552037B2 (en) 2013-10-08
AU2007261953B2 (en) 2012-11-08
ME01998B (me) 2015-05-20
US20110196003A1 (en) 2011-08-11
HRP20141046T1 (hr) 2014-12-19
JO2999B1 (ar) 2016-09-05
EP2029561B1 (en) 2014-08-13
EP2029561A1 (en) 2009-03-04
JP2009541202A (ja) 2009-11-26
MA30523B1 (fr) 2009-06-01
BRPI0713743A2 (pt) 2012-11-06
DK2029561T3 (da) 2014-11-10
WO2007148808A1 (en) 2007-12-27
US8895591B2 (en) 2014-11-25
TW200815376A (en) 2008-04-01
MY158069A (en) 2016-08-30
CA2655753A1 (en) 2007-12-27
UA99104C2 (uk) 2012-07-25
PE20080941A1 (es) 2008-09-04
CN101506181A (zh) 2009-08-12
US20140011849A1 (en) 2014-01-09
TWI402261B (zh) 2013-07-21
RU2009101299A (ru) 2010-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8895591B2 (en) Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
EP2100895B1 (en) Tricyclic compound and medical use thereof
EP2098513B1 (en) Tricyclic compound and pharmaceutical use thereof
JP5289308B2 (ja) 二環性化合物およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees