BRPI0713743B1

BRPI0713743B1 - Composto, pró-droga, e, composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0713743B1
Application number: BRPI0713743-5A
Authority: BR
Inventors: Osamu Uchikawa; Tatsuki Koike; Yasutaka Hoashi; Takafumi Takai
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2006-06-19
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2020-03-17
Also published as: CA2655753A1; CR10524A; HRP20141046T1; JP5222737B2; TWI402261B; ES2523410T3; US8895591B2; EP2029561A1; US20110196003A1; KR101442274B1; SI2029561T1; US20140011849A1; US20090182023A1; UA99104C2; CA2655753C; CN101506181B; NZ574037A; US20110190361A1; BRPI0713743A2; MX2008015842A

Abstract

composto ou um sal do mesmo, pró-droga, e, composição farmacêutica. a presente invenção fornece um composto representado pela fórmula que é útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença relacionadas com a ação de melatonina ou um sal do mesmo e outros.

Description

COMPOSTO, PRÓ-DROGA, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA

Campo Técnico [001] A presente invenção diz respeito a um composto tricíclico tendo afinidade superior para o receptor de melatonina e útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de uma doença relacionada com a ação de melatonina.

Fundamentos da Invenção [002] Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), que é um hormônio sintetizado e secretado principalmente na glândula pineal, que aumenta em ambientes escuros e diminui em ambientes claros. A melatonina atua de maneira supressiva em células de pigmento e as gônadas femininas e atua como um fator síncrono do relógio biológico enquanto toma parte na transmitância do código fotoperiódico. Portanto, a melatonina é esperada ser utilizável para o tratamento de doenças relacionadas com a atividade de melatonina, tal como distúrbios reprodutivos e endocrínicos, distúrbios do ritmo dormir-despertar, síndrome de fadiga de vôo, vários distúrbios relacionados com o envelhecimento e outros. Foi esclarecidos que a quantidade de produção de melatonina diminui com o envelhecimento e existe um relatório que documenta aquela retenção da quantidade de produção de melatonina pode evitar o envelhecimento por si só [Ann. N. Y. Acad. Sci., Vol. 719, pp. 456-460, (1994)]. Entretanto, visto que a melatonina é facilmente metabolizada por enzimas metabólicas in vivo [Clinical Examinations, Vol. 38, No. 11, pp. 282 - 284 (1994)]. Portanto, a melatonina não é totalmente adequada como um medicamento.

[003] O US 2003/0216456 divulga um composto representado pela fórmula: em que A é alquileno Ci_4 ou ciclopropila 1,2 dissubstituída; B é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-6 ou alquila C1-4 amino; X é hidrogênio, halogênio, alquenila C2-4, alquila C1-6, furila ou fenila opcionalmente substituído por halogênio, alcóxi C1-6 ou haloalquila e Y é hidrogênio, fenila ou alquila C1-6 opcionalmente substituído por fenila, que tem uma afinidade com o receptor de melatonina e é útil como um agente terapêutico contra distúrbios relacionados com o ritmo circadiano. Além disso, um composto similar ao composto mencionado acima também é divulgado em Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, pp. 1197-1200 (2004) e Bioorg. Med. Chem. Lett. Vol. 14, pp. 3799-3802 (2004).

[004] A Patente US N° 6.569.894 divulga um composto da fórmula: em que a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla; R1 e R2 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio; R3 é hidrogênio ou alquila C1-4; R4 é alquila C1-4, cicloalquila C3-6, haloalquila C1-3, alquenila C2-6, alcóxi C1-4, trifluorometilalquila C1-2 ou alquila C1-4 amino; R5 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-4 ou alcóxi C1-4; Y é hidrogênio ou halogênio; W é etileno ou grupo ciclopropila 1,2 dissubstituído group; m é 1 ou 2 e n é de 1 a 9, que tem uma afinidade com o receptor de melatonina e é útil como um agente terapêutico contra distúrbios relacionados com o ritmo circadiano.

[005] A Patente US N° 6.034.239 divulga um composto representado pela fórmula: em que R1 representa um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído, um grupo amino opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; X representa CHR4, NR4, O ou S em que R4 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente substituído; Y representa C, CH ou N, contanto que quando X for CH2, Y será C ou CH; —— representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; o anel A representa um anel heterocíclico contendo oxigênio de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; anel B representa um anel de benzeno opcionalmente substituído e m representa um número inteiro de 1 a 4 ou um sal do mesmo, que tem uma afinidade com o receptor de melatonina e é útil como um agente terapêutico contra o distúrbio do sono.

Divulgação da Invenção [006] Os agonistas de melatonin têm estruturas diferentes daquelas de melatonina e tem afinidade superior com o receptor de melatonina, mobilidade intracerebral superior e estabilidade metabólica superior são esperados serem mais eficazes para o tratamento de distúrbios do sono e outros que não melatonina. Enquanto os compostos mencionados acima e outros foram relatados como agonistas de melatonina, o desenvolvimento de um novo composto, que é diferente dos compostos conhecidos mencionados acima na estrutura química, tem atividade agonística superior ao receptor de melatonina e é útil como um produto farmacêutico, é desejado.

[007] Os presente inventores conduziram vários estudos e o primeiro a ter sucesso na produção de um novo composto representado pela seguinte fórmula (I) e um sal do mesmo. Estes ainda observaram que o composto e um sal do mesmo, inesperadamente, tem propriedades superiorescomo agonistas de melatonina e são úteis como agentes farmacêuticos e, com base nestas descobertas, completaram a presente invenção.

[008] Conseqüentemente, a presente invenção diz respeito a (1) um composto representado pela fórmula: em que R1 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte; R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes; X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; m é 0, 1 ou 2; o anel A é um anel de 5 membros opcionalmente tendo substituintes; o anel B é um anel de 6 membros opcionalmente tendo substituintes; o anel C é um anel de 5 membros opcionalmente tendo substituintes e mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla ou um sal do mesmo [a seguir, algumas vezes será abreviado como composto (I)]; (2) o composto do (1) mencionado acima, que é representado pela fórmula: em que R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte; e outros símbolos são como definidos no (1) mencionado acima; (3) o composto do (1) ou (2) mencionados acima, que é representado pela fórmula: em que R2, R3, R4a e R4b são como definidos no (2) mencionado acima, e outros símbolos são como definidos no (1) mencionado acima; (4) o composto do (1) ou (2) mencionados acima, em que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituintes ou alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes; (5) o composto do (1) ou (2) mencionados acima, em que R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; (6) o composto do (1) ou (2) mencionados acima, em que R6 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; (7) o composto do (1) mencionado acima, em que m é 1; (8) o composto do (1) mencionado acima, em que o anel A é um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte e mercapto opcionalmente tendo um substituinte; (9) o composto do (1) mencionado acima, em que o anel B é um anel de 6 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte e um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; (10) o composto do (1) mencionado acima, em que o anel C é um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte e um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; (11) o composto do (2) mencionado acima, em que R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; (12) o composto do (2) mencionado acima, em que R3 é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes ou amino opcionalmente tendo substituintes; (13) o composto do (2) mencionado acima, em que R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; (14) o composto do (2) mencionado acima, em que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituintes ou alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes; R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; R3 é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes ou amino opcionalmente tendo substituintes; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes e R6 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; (15) o composto do (2) mencionado acima, em que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes e R6 é um átomo de hidrogênio; (16) o composto do (1) mencionado acima, que é representado pela fórmula: em que R1a é (a) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 carbonilóxi, hidróxi e um átomo de halogênio, (b) cicloalquila C3-6, (c) fenila ou (d) mono- ou di-alquila C1-6 amino; R2a é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; R2b é um átomo de hidrogênio ou hidróxi; R3a é (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de fenila, hidróxi, um átomo de halogênio, alquila C1-6 carbonila, aralquilóxi C7-13 e piridila, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila, (e) alcóxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 ou (h) mono- ou di-alquila C1-6 amino; (17) N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6H-indeno[5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]propionamida, N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol- 8-ilideno]etil}acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]propionamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida ou um sal do mesmo; (18) uma pró-droga do composto do (1) mencionado acima; (19) uma composição farmacêutica que compreende o composto do (1) mencionado acima ou uma pró-droga do mesmo; (20) a composição farmacêutica do (19) mencionado acima, que é um agonista do receptor de melatonina; (21) a composição farmacêutica do (19) mencionado acima, que é um agente para a profilaxia ou tratamento de distúrbio do sono; (22) um composto representado pela fórmula: em que cada símbolo é como definido no (1) mencionado acima ou um sal do mesmo; (23) o composto do (22) mencionado acima, que é representado pela fórmula: em que R2, R3, R4a e R4b são como definidos no (2) mencionado acima, e outros símbolos são como definidos no (1) mencionado acima; e outros.

[009] Nas fórmulas mencionadas acima, o anel representado por [0010] Nas fórmulas mencionadas acima, o anel representado por [0011] Visto que o composto (I) da presente invenção mostra afinidade superior com os receptores de melatonina, farmacocinéticas superiores (por exemplo, estabilidade metabólica) e outros, um agente clinicamente útil para a profilaxia ou tratamento de doenças relacionadas com a ação de melatonina no corpo vivente pode ser fornecido.

[0012] Como o “átomo de halogênio” usado no presente pedido, flúor, cloro, bromo ou iodo pode ser mencionado.

[0013] O termo “opcionalmente halogenado” usado no presente pedido significa ser opcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, átomos halogênios.

[0014] Como o “grupo de hidrocarboneto” do termo “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” usado no presente pedido, por exemplo, grupo de hidrocarboneto alifático, grupo de hidrocarboneto monocíclico saturado e grupo de hidrocarboneto aromático e outros pode ser mencionado, com preferência dada àqueles tendo 1 a 16 átomos de carbono. Especificamente, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e outros são usados.

[0015] O “alquila” é preferivelmente, por exemplo, alquila inferior ou semelhante e, por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila etc. e outros são amplamente usados.

[0016] O “alquenila” é preferivelmente, por exemplo, alquenila inferior ou semelhante e, por exemplo, alquenila C2-6, tal como vinila, 1-propenila, alila, isopropenila, butenila, isobutenila etc. e outros são amplamente usados.

[0017] O “alquinila” é preferivelmente, por exemplo, alquinila inferior ou semelhante e, por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila, propargila, 1-propinila etc. e outros são amplamente usados.

[0018] O “cicloalquila” é preferivelmente, por exemplo, cicloalquila inferior ou semelhante e, por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila e outros são amplamente usados.

[0019] O “arila” é preferivelmente, por exemplo, arila Có-14, tal como fenila, 1-naftila, 2-naftila, bifenilila, 2-antrila etc., ou semelhante, mais preferivelmente arila C6-10 e, por exemplo, fenila e outros são amplamente usados.

[0020] Como o substituinte cujo “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ter, por exemplo, (1) átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (2) nitro, (3) ciano, (4) alquila inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, alquila C1-6 opcionalmente halogenado tal como metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, propila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 4,4,4-trifluorobutila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila, 6,6,6-trifluoroexila etc., e outros), (5) arila opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, arila C6-10 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi Ci-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila Ci-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, arila C6-10, tal como fenila, naftila etc., e outros), (6) hidróxi, (7) alquilenodióxi (por exemplo, alquileno C1-3 dióxi, tal como metilenodióxi, etilenodióxi etc., e outros), (8) alcóxi inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, alcóxi C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentilóxi, hexilóxi, trifluorometóxi etc., e outros), (9) arilóxi opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, arilóxi C6-10 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, arilóxi C6-10 tal como fenilóxi, naftilóxi etc., e outros), (10) alcanoilóxi inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, formilóxi; alquila C1-6 carbonilóxi opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-1o carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, alquila C1-6 carbonilóxi, tal como acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi etc., e outros), (11) arilcarbonilóxi opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, arila C6-10 carbonilóxi opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, arila C6-10 carbonilóxi tal como benzoilóxi, naftoilóxi etc., e outros), (12) carbóxi, (13) alcanoíla inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, alquila C1-6 carbonila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros ou formila; por exemplo, alquila C1-6 carbonila, tal como acetila, propionila etc., e outros), (14) arilcarbonila opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, arila C6-10 carbonila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-1o carbamoila, arila C6-1o, arilóxi C6-1o, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, arila C6-10 carbonila, tal como benzoila, naftoila etc., e outros), (15) alcóxi carbonila inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, alcóxi C1-6 carbonila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, alcóxi C1-6 carbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, butoxicarbonila etc., e outros), (16) aralquiloxicarbonila opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, aralquilóxi C7-12 carbonila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-1o carbamoila, arila C6-1o, arilóxi C6-1o, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, aralquilóxi C7-12 carbonila, tal como benziloxicarbonila etc. e outros), (17) carbamoila, (18) mono alquilcarbamoila inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, mono-alquila C1-6 carbamoila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, mono-alquila C1-6 carbamoila, tal como metilcarbamoila, etilcarbamoila etc., e outros), (19) di-alquilcarbamoila inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, di-alquila C1-6 carbamoila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, di-alquila C1-6 carbamoila, tal como dimetilcarbamoila, dietilcarbamoila etc., e outros), (20) arilcarbamoila opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, arila C6-10 carbamoila opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, arila C6-10 carbamoila, tal como fenilcarbamoila, naftilcarbamoila etc., e outros), (21) amino, (22) mono-alquilamino inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, mono-alquila C1-6 amino opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di- alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1 -6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, mono-alquila C1-6 amino, tal como metilamino, etilamino etc., e outros), (23) di-alquilamino inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, di-alquila C1-6 amino opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, di-alquila C1-6 amino, tal como dimetilamino, dietilamino etc., e outros), (24) amino cíclico de 3 a 6 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que, opcionalmente, tem substituinte(s) (por exemplo, amino cíclico de 3 a 6 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado, oxo e outros; por exemplo, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperidila, morfolinila, diidropiridila, tetraidropiridila, piperazinila, N-metilpiperazinila, N-etilpiperazinila e outros), (25) alquilcarbonilamino inferior opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-io carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros; por exemplo, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado, tal como acetilamino, trifluoroacetilamino etc., e outros), (26) oxo, (27) grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado, oxo e outros; por exemplo, tienila, furila, pirrolila, pirrolidinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, piperidino, piperidila, tiopiranila, oxazinila, tiazinila, piperazinila, triazinila, piridazinila, pirazinila e outros; preferivelmente piridila e outros), (28) mercapto, (29) alquiltio inferior (por exemplo, alquiltio C1-6 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio etc., e outros), (30) ariltio (por exemplo, ariltio C6-10, tal como feniltio, naftiltio etc., e outros), (31) alquilsulfinila inferior (por exemplo, alquila C1-6 sulfinila, tal como metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila etc., e outros), (32) arilsulfinila (por exemplo, arilsulfinila C6-10, tal como fenilsulfinila, naftilsulfinila etc., e outros), (33) alquilsulfonila inferior (por exemplo, alquila C1-6 sulfonila, tal como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila etc., e outros), (34) arilsulfonila (por exemplo, arila C1-6 sulfonila, tal como fenilsulfonila, naftilsulfonila etc., e outros) (35) sulfamoila, (36) mono-alquilsulfamoila inferior (por exemplo, mono-alquila C1-6 sulfamoila, tal como N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N-propilsulfamoila, N-isopropilsulfamoila, N-butilsulfamoila etc., e outros), (37) di-alquilsulfamoila inferior (por exemplo, di-alquila C1-6 sulfamoila, tal como N,N-dimetilsulfamoila, N,N-dietilsulfamoila, N,N-dipropilsulfamoila, N,N-dibutilsulfamoila etc., e outros) e outros são usados. [0021] O “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ter de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados dos substituintes mencionados acima (1) a (37) [a seguir o grupo consistindo destes (1) a (37) deve ser algumas vezes abreviado como “grupo de substituinte A”] em posições substituíveis do grupo de hidrocarboneto. Quando o número de substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.

[0022] Como o substituinte que o “grupo de hidrocarboneto” opcionalmente tem, preferivelmente, 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3) substituintes selecionados de (1) átomo de halogênio, (2) nitro, (3) ciano, (4) hidróxi, (5) alquila C1-6 opcionalmente halogenado, (6) alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, (7) aralquilóxi C7-13, (8) amino, (9) mono-alquila C1-6 amino, (10) di-alquila C1-6 amino, (11) carbóxi, (12) alquila C1-6 carbonila, (13) alcóxi C1-6 carbonila, (14) carbamoila, (15) mono-alquila C1-6 carbamoila, (16) di-alquila C1-6 carbamoila, (17) arila C6-10 carbamoila, (18) arila C6-10 (por exemplo, fenila), (19) arilóxi C6-10, (20) alquila C1-6 carbonilamino, (21) alquila C1-6 carbonilóxi, (22) grupo heterocíclico (por exemplo, piridila e outros) e outros podem ser mencionados.

[0023] Como o “grupo heterocíclico” do termo “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” usados no presente pedido, por exemplo, grupo heterocíclico de 5 a 14 membros (preferivelmente de 5 a 10 membros) (monocíclico, bicíclico ou tricíclico, preferivelmente monocíclico ou bicíclico) opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 4 (preferivelmente 1 a 3) heteroátomos de um ou dois tipos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, pode ser mencionado. Por exemplo, um grupo de anel de 5 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, tal como 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 3- , 4- ou 5-pirazolila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 2- ou 4- imidazolinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1H- ou 2H-tetrazolila e outros; por exemplo, um grupo de anel de 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, tal como 2-, 3- ou 4-piridila, N-óxido-2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4- ou 5-pirimidinila, N-óxido-2-, 4-ou 5-pirimidinila, tiomorfolinila, morfolinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, tiopiranila, 1,4-oxazinila, 1,4-tiazinila, 1,3-tiazinila, 1- ou 2-piperazinila, triazinila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, N-óxido-3- ou 4-piridazinila e outros; por exemplo, um grupo de anel fundido bicíclico ou tricíclico contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre (preferivelmente, um grupo formado pela condensação do anel de 5 ou 6 membros mencionado acima com um ou dois grupos de anel de 5 ou 6 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre), tal como indolila, benzofurila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, indolizinila, quinolizinila, 1,8-naftiridinila, dibenzofuranila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, cromanila, fenotiazinila, fenoxazinila e outros são usados. Destes, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros (preferivelmente 5 ou 6 membos) contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre é preferível.

[0024] Como o substituinte que o “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” podem ter, (i) o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” mencionados acima, (ii) os grupos citados como exemplos dos substituintes que o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” podem ter, e outros podem ser mencionados. Particularmente preferível, por exemplo, (1) átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo), (2) alquila inferior opcionalmente halogenado (por exemplo, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, tal como metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, propila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 4,4,4-trifluorobutila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila, 6,6,6-trifluoroexila etc., e outros), (3) cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), (4) alquinila inferior (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila, 1-propinila, propargila etc., e outros), (5) alquenila inferior (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila, alila, isopropenila, butenila, isobutenila etc., e outros), (6) aralquila (por exemplo, aralquila C7-12, tal como benzila, α-metilbenzila, fenetila etc., e outros), (7) arila (por exemplo, arila C6-10, tal como fenila, naftila etc., e outros, preferivelmente fenila), (8) alcóxi inferior (por exemplo, alcóxi C1-6, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi etc., e outros), (9) arilóxi (por exemplo, arilóxi C6-10, tal como fenóxi etc., e outros), (10) alcanoíla inferior (por exemplo, formila; alquila C1-6 carbonila tal como acetila, propionila, butirila, isobutirila etc., e outros), (11) arilcarbonila (por exemplo, arila C6-10 carbonila, tal como benzoila, naftoila etc., e outros), (12) alcanoilóxi inferior (por exemplo, formilóxi; alquila C1-6 carbonilóxi tal como acetilóxi, propionilóxi, butirilóxi, isobutirilóxi etc., e outros), (13) arilcarbonilóxi (por exemplo, arila C6-10 carbonilóxi tal como benzoilóxi, naftoilóxi etc., e outros), (14) carbóxi, (15) alcóxi carbonila inferior (por exemplo, alcóxi C1-6 carbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila etc., e outros), (16) aralquiloxicarbonila (por exemplo, aralquilóxi C7_12 carbonila, tal como benziloxicarbonila etc., e outros), (17) carbamoila, (18) oxo, (19) amidino, (20) imino, (21) amino, (22) mono-alquilamino inferior (por exemplo, mono-alquila Ci 6 amino, tal como metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino etc., e outros), (23) di-alquilamino inferior (por exemplo, di-alquila C1 6 amino, tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino etc., e outros), (24) amino cíclico de 3 a 6 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que, opcionalmente, tem substituinte(s) (por exemplo, amino cíclico de 3 a 6 membros opcionalmente contendo, além de um átomo de carbono e um átomo de nitrogênio, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-io carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado, oxo e outros; por exemplo, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, imidazolidinila, piperidila, morfolinila, diidropiridila, tetraidropiridila, piperazinila, N-metilpiperazinila, N-etilpiperazinila e outros), (25) alquilenodióxi (por exemplo, alquileno C1-3 dióxi tal como metilenodióxi, etilenodióxi etc., e outros), (26) hidróxi, (27) nitro, (28) ciano, (29) mercapto, (30) sulfo, (31) sulfino, (32) fosfono, (33) sulfamoila, (34) mono-alquilsulfamoila inferior (por exemplo, mono-alquila C1-6 sulfamoila, tal como N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N-propilsulfamoila, N-isopropilsulfamoila, N-butilsulfamoila etc., e outros), (35) di-alquilsulfamoila inferior (por exemplo, di-alquila C1-6 sulfamoila, tal como N,N-dimetilsulfamoila, N,N-dietilsulfamoila, N,N-dipropilsulfamoila, N,N-dibutilsulfamoila etc., e outros), (36) alquiltio inferior (por exemplo, alquiltio C1-6 tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio etc., e outros), (37) ariltio (por exemplo, ariltio C6-10 tal como feniltio, naftiltio etc., e outros), (38) alquilsulfinila inferior (por exemplo, alquila C1-6 sulfinila, tal como metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, butilsulfinila etc., e outros), (39) arilsulfinila (por exemplo, arilsulfinila C6-10, tal como fenilsulfinila, naftilsulfinila etc., e outros), (40) alquilsulfonila inferior (por exemplo, alquila C1-6 sulfonila, tal como metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, butilsulfonila etc., e outros), (41) arilsulfonila (por exemplo, arila C1-6 sulfonila, tal como fenilsulfonila, naftilsulfonila etc., e outros) e outros são usados.

[0025] O “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” pode ter de 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados dos substituintes mencionados acima (1) a (41) [a seguir o grupo consistindo dos mesmos (1) a (41) deve ser algumas vezes abreviado como “grupo de substituinte B”], em posições substituíveis do grupo heterocíclico. Quando o número dos substituintes é dois ou mais, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.

[0026] O termo usado no presente pedido “amino opcionalmente tendo substituintes” significa amino opcionalmente tendo, como substituinte, 1 ou 2, os mesmos grupos ou diferentes selecionados de, por exemplo, (i) o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” mencionados acima, (ii) os grupos citados como exemplos dos substituinte que o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ter e outros. Os exemplos preferíveis do substituinte que o “amino” pode ter inclui alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, arila C6-10 opcionalmente tendo substituintes e outros. Como o substituinte que o “alquila C1-6” e “arila C6-10” podem ter, aqueles similares aos substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima pode ter são usados.

[0027] O termo usado no presente pedido “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” significa (1) hidróxi ou (2) hidróxi tendo, em vez do átomo de hidrogênio de hidróxi, um grupo selecionado de, por exemplo, (i) o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” mencionados acima, (ii) os grupos citados como exemplos dos substituinte que o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ter e outros. Como o “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte”, por exemplo, hidróxi, alcóxi Ci-6 opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 opcionalmente tendo substituintes e outros podem ser mencionados. Preferidos são hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 opcionalmente tendo substituintes e outros. Como o substituinte que o “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, aqueles similares aos substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima pode ter são usados.

[0028] O termo usado no presente pedido “mercapto (tiol) opcionalmente tendo um substituinte” significa (1) mercapto ou (2) mercapto tendo, em vez do átomo de hidrogênio de mercapto, um grupo selecionado de, por exemplo, (i) o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” mencionados acima, (ii) os grupos citados como exemplos dos substituinte que o “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ter e outros. Como o “mercapto opcionalmente tendo um substituinte”, por exemplo, mercapto, alquiltio C1-6 opcionalmente tendo substituintes, alqueniltio C2-6 opcionalmente tendo substituintes, alquiniltio C2-6 opcionalmente tendo substituintes, cicloalquiltio C3-6 opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 opcionalmente tendo substituintes e outros podem ser mencionados. Preferidos são mercapto, alquiltio C1-6 opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 opcionalmente tendo substituintes e outros. Como o substituinte que o “alquiltio C1-6”, “alqueniltio C2-6”, “alquiniltio C2-6”, “cicloalquiltio C3-6” e “ariltio C6-14” podem ter, aqueles similares aos substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima pode ter são usados.

[0029] Como o “alquila inferior” do termo usado no presente pedido “alquila inferior opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, alquila C1-6, tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila etc., e outros podem ser mencionados. O “alquila inferior” podem ter, como o substituinte, por exemplo, 1 a 3 substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0030] Como o “alquila C1-6 opcionalmente halogenado” usado no presente pedido, por exemplo, alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3) átomos halogênios tal como metila, clorometila, difluorometila, triclorometila, trifluorometila, etila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, propila, 3,3,3-trifluoropropila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 4,4,4-trifluorobutila, pentila, isopentila, neopentila, 5,5,5-trifluoropentila, hexila, 6,6,6-trifluoroexila e outros podem ser mencionados.

[0031] Como o “alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado” usado no presente pedido, por exemplo, alcóxi C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3) átomos halogênios, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentilóxi, hexilóxi, trifluorometóxi e outros podem ser mencionados.

[0032] Como o “alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado” usado no presente pedido, por exemplo, alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente tendo 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3) átomos halogênios tal como acetilamino, trifluoroacetilamino e outros podem ser mencionados.

[0033] Como o “aralquilóxi C7-13” usado no presente pedido, por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi e outros podem ser mencionados.

[0034] Nas fórmulas mencionadas acima, R1 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes.

[0035] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R1 inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14, tal como fenila etc., e outros) e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila etc., e outros), fenila e outros. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc.; hidróxi; alquila C1-6 carbonilóxi tal como acetilóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0036] Como o substituinte do “amino opcionalmente tendo substituintes” para R1, preferivelmente, por exemplo, 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, arila opcionalmente tendo substituintes e outros são usados e particularmente, um alquila inferior opcionalmente tendo substituintes é usado. Como o “alquila inferior”, por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila etc., e outros são usados. O “alquila inferior” pode ter, por exemplo, 1 a 3 substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros. Como o “arila”, por exemplo, arila C6-10 tal como fenila etc., e outros são usados. O “arila” pode ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio, tal como flúor, cloro etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros. Como o “amino opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, arila C6-10 amino (por exemplo, fenilamino e outros) opcionalmente tendo 1 a 3 alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros), ou mono- ou di-alquila C1 6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e outros) e outros são amplamente usados.

[0037] O exemplos preferíveis do “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” para R1 inclui hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0038] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R1 incluem um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e outros. Especificamente, por exemplo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, 1- ou 2-piperazinila, morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2- ou 3-furila, pirazinila, 2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3- piridazinila, 3-isotiazolila, 3-isoxazolila e outros podem ser mencionados. Particularmente preferível, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila e outros) e outros podem ser usados. Os exemplos preferíveis do substituinte do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R1 incluem um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, flúor e outros), alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila e outros), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi e outros), aralquilóxi C7-12 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e outros) e outros.

[0039] R1 é preferivelmente por exemplo, (i) alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, (ii) cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituintes, (iii) alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Particularmente, alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila) opcionalmente tendo substituintes é mais preferível. Estes grupos opcionalmente tem, como o substituinte, por exemplo, 1 a 5 substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima pode ter e outros.

[0040] R1 é preferivelmente (i) alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, (ii) cicloalquila C3-6, (iii) arila C6-14, (iv) amino opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Mais preferivelmente, R1 é (i) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 carbonilóxi, hidróxi, um átomo de halogênio e outros, (ii) cicloalquila C3-6, (iii) fenila, (iv) mono- ou di-alquila C1-6 amino ou semelhante.

[0041] Nas fórmulas mencionadas acima, R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte.

[0042] O “átomo de halogênio” para R5 é preferivelmente flúor, cloro ou bromo.

[0043] Exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R5 inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 tal como fenila etc., e outros) e outros. Particularmente preferível, alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros) e outros podem ser mencionados. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0044] Os exemplos preferíveis do substituinte do “amino opcionalmente tendo substituintes” para R5 incluem 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, arila opcionalmente tendo substituintes e outros. Mais preferivelmente, por exemplo, um alquila inferior opcionalmente tendo substituintes é usado. Como o “alquila inferior”, por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila etc., e outros são usados. O “alquila inferior” podem ter, por exemplo, 1 a 3 substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros. Como o “arila”, por exemplo, arila C6-10, tal como fenila etc., e outros são usados. O “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como flúor, cloro etc.; alcóxi C1-6, tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros. Como o “amino opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, arila C6-10 amino (por exemplo, fenilamino e outros) opcionalmente tendo 1 a 3 alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros), mono- ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e outros) e outros são amplamente usados. [0045] Os exemplos preferíveis do “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” para R5 incluem hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0046] Os exemplos preferíveis do “mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para R5 incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alqueniltio C2-6 (por exemplo, viniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquiniltio C2-6 (por exemplo, etiniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquiltio C3-6 (por exemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alquiltio C1-6”, “alqueniltio C2-6”, “alquiniltio C2-6”, “cicloalquiltio C3-6” e “ariltio C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6, tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0047] R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Mais preferivelmente, este é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou semelhante, particularmente preferível um átomo de hidrogênio.

[0048] Nas fórmulas mencionadas acima, R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes. [0049] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R6 inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14, tal como fenila etc., e outros) e outros. Mais preferidos são alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila etc., e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 tal como fenila etc., e outros) e outros. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0050] R6 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Mais preferivelmente, este é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 ou semelhante. Particularmente preferível, este é um átomo de hidrogênio.

[0051] Nas fórmulas mencionadas acima, o anel A é um anel de 5 membros opcionalmente tendo substituintes.

[0052] Como o substituinte do “anel de 5 membros opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes e outros podem ser mencionados. O Anel A pode ter 1 ou 2 dos substituintes mencionados acima em posições substituíveis.

[0053] Os exemplos preferíveis do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro e bromo.

[0054] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2_6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2_6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 tal como fenila etc., e outros) e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros) e outros. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0055] Os exemplos preferíveis do “amino opcionalmente tendo substituintes” incluem amino, alquila C1-6 amino opcionalmente tendo substituintes, arila C6-10 amino opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem amino, mono- ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e outros), arila C6-10 amino (por exemplo, fenilamino e outros) e outros.

[0056] Os exemplos preferíveis do “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” inclui hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0057] Os exemplos preferíveis do “mercapto opcionalmente tendo um substituinte” incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alqueniltio C2-6 (por exemplo, viniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquiniltio C2-6 (por exemplo, etiniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquiltio C3-6 (por exemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alquiltio C1-6”, “alqueniltio C2-6”, “alquiniltio C2-6”, “cicloalquiltio C3-6” e “ariltio C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0058] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” incluem um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e outros. Especificamente, por exemplo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, 1- ou 2-piperazinila, morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2- ou 3-furila, pirazinila, 2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3- piridazinila, 3-isotiazolila, 3-isoxazolila e outros podem ser mencionados. Os exemplos mais preferíveis incluem um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila e outros) e outros. Os exemplos preferíveis do substituinte do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” incluem um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, flúor e outros), alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila e outros), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi e outros), aralquilóxi C7-12 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e outros), amino, mono-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino e outros), di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino e outros) e outros.

[0059] O Anel A é preferivelmente um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte e mercapto opcionalmente tendo um substituinte. Os exemplos preferíveis do anel A incluem um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A), alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A) e cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A) e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A) e outros. Particularmente, um anel de 5 membros opcionalmente tendo um alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A) é preferível. Os exemplos preferíveis do “substituinte” incluem um átomo de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, aralquila C7-12, fenila e outros.

[0060] Nas fórmulas mencionadas acima, o anel B é um anel de 6 membros opcionalmente tendo substituintes.

[0061] Como o substituinte do “anel de 6 membros opcionalmente tendo substituintes”, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes e outros podem ser mencionados. O Anel B opcionalmente tem 1 ou 2 substituintes mencionados acima em posições substituíveis. Os exemplos preferíveis destes substituintes include exemplos preferíveis do substituinte do anel A e outros.

[0062] Os exemplos preferíveis do anel B incluem um anel de 6 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte e mercapto opcionalmente tendo um substituinte e outros. O Anel B é mais preferivelmente um anel de 6 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte e alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes. Destes, um anel de 6 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 átomos halogênios é preferível. O anel não substituído de 6 membros é mais preferível.

[0063] Nas fórmulas mencionadas acima, o anel C é um anel de 5 membros opcionalmente tendo substituintes.

[0064] Como o substituinte do “anel de 5 membros opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes e outros podem ser mencionados. O Anel C opcionalmente tem 1 ou 2 substituintes mencionados acima em posições substituíveis.

[0065] Os exemplos preferíveis do “átomo de halogênio” incluem flúor, cloro e bromo.

[0066] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6, tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 tal como fenila etc., e outros) e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem por exemplo, alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila etc., e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 fenila etc., e outros) e outros. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0067] Os exemplos preferíveis do “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” inclui hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0068] Como um exemplo preferível do “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e outros podem ser mencionados. Especificamente, por exemplo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, 1- ou 2-piperazinila, morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2- ou 3-furila, pirazinila, 2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3-piridazinila, 3-isotiazolila, 3-isoxazolila e outros podem ser mencionados. Particularmente preferível, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila e outros) e outros podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis do substituinte do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” incluem um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, flúor e outros), alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila e outros), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi e outros), aralquilóxi C7-12 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e outros), amino, mono-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino e outros), di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino e outros) e outros.

[0069] Os exemplos preferíveis do anel C incluem um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte e um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis do anel C incluem um anel de 5 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A), cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A), arila C6-10 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A) e um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte B). Como o substituinte, 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, cicloalquila C3-6 opcionalmente halogenado, arila Có-io opcionalmente halogenado, aralquila C7-12 opcionalmente halogenado, alcóxi Ci_6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila Ci_6 amino, di-alquila Ci_6 amino, opcionalmente halogenado grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros e outros podem ser mencionados. O Anel C é mais preferivelmente um anel de 5 membros opcionalmente tendo um substituinte selecionado de alquila Ci_6 opcionalmente halogenado, cicloalquila C3-6 opcionalmente halogenado, fenila opcionalmente halogenado, aralquila C7-12 opcionalmente halogenado e opcionalmente halogenado grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros.

[0070] Como o triciclo consistindo do anel A, anel B e Anel C, por exemplo, um anel representado pela fórmula em que o anel Aa é como definido para o Anel A, o anel Ba é como definido para o Anel B, o anel Ca é como definido para o anel C, e X é como definido acima, e outros podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis do triciclo incluem um anel representado pela fórmula em que o anel Ab é como definido para o Anel A, anel Cb é como definido para o anel C e outros símbolos são como definidos acima, e outros.

[0071] Nas fórmulas mencionadas acima, R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes.

[0072] O “átomo de halogênio” para R2 é preferivelmente flúor, cloro ou bromo.

[0073] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R2 inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 tal como fenila etc., e outros) e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila etc., e outros), arila (por exemplo, arila C6-14 tal como fenila etc., e outros) e outros. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0074] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R2 incluem um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre e outros. Especificamente, por exemplo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, 1- ou 2-piperazinila, morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2- ou 3-furila, pirazinila, 2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3- piridazinila, 3-isotiazolila, 3-isoxazolila e outros podem ser mencionados. Particularmente preferível, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila e outros) e outros podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis do substituinte do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R2 incluem um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, flúor e outros), alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila e outros), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi e outros), aralquilóxi C7-12 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e outros), amino, mono-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino e outros), di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino e outros) e outros.

[0075] R2 é preferivelmente por exemplo, um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Os exemplos mais preferíveis incluem (i) um átomo de hidrogênio, (ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, (iii) arila C6-10 opcionalmente tendo substituintes, (iv) um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente tendo substituintes e outros. Mais preferivelmente, por exemplo, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) alquila C1-6, (iii) arila C6-10 opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, amino and mono- ou di-alquila C1-6 amino, (iv) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de um átomo de halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, amino and mono- ou di-alquila C1-6 amino e outros podem ser mencionados. Mais preferível R2 inclui um átomo de hidrogênio, alquila C1-6, fenila e outros. Mais preferível R2 inclui um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 e outros. Particularmente preferível R2 é um átomo de hidrogênio.

[0076] Nas fórmulas mencionadas acima, R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes.

[0077] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto” do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R3 inclui alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros), alquinila (por exemplo, alquinila C2-6 tal como etinila etc., e outros), cicloalquila (por exemplo, cicloalquila C3-6 tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e outros), arila (por exemplo, arila C6-14, tal como fenila etc., e outros) e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem alquila (por exemplo, alquila C1-6 tal como metila etc., e outros), alquenila (por exemplo, alquenila C2-6 tal como vinila etc., e outros) e outros. O “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “cicloalquila” e “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0078] Os exemplos preferíveis do substituinte do “amino opcionalmente tendo substituintes” para R3 incluem 1 ou 2 substituintes selecionados de alquila inferior opcionalmente tendo substituintes, arila opcionalmente tendo substituintes e outros. Mais preferivelmente, um alquila inferior opcionalmente tendo substituintes é usado. Como o “alquila inferior”, por exemplo, alquila C1-6 tal como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila etc., e outros são usados. O “alquila inferior” podem ter, por exemplo, 1 a 3 substituintes que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros. Como o “arila”, por exemplo, arila C6-10 tal como fenila etc., e outros são usados. O “arila” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como flúor, cloro etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros. Como o “amino opcionalmente tendo substituintes”, por exemplo, arila C6-10 amino (por exemplo, fenilamino e outros) opcionalmente tendo 1 a 3 alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) ou mono- ou di-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino e outros) e outros são amplamente usados.

[0079] Os exemplos preferíveis do “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” para R3 inclui hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-i4 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-i4 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0080] Os exemplos preferíveis do “mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para R3 incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alqueniltio C2-6 (por exemplo, viniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquiniltio C2-6 (por exemplo, etiniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquiltio C3-6 (por exemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alquiltio C1-6”, “alqueniltio C2-6”, “alquiniltio C2-6”, “cicloalquiltio C3-6” e “ariltio C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0081] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico” do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R3 incluem um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e outros. Especificamente, por exemplo, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, 2- ou 4-imidazolinila, 2-, 3- ou 4-pirazolidinila, piperidino, 2-, 3- ou 4-piperidila, 1- ou 2-piperazinila, morfolinila, 2- ou 3-tienila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2- ou 3-furila, pirazinila, 2-pirimidinila, 3-pirrolila, 3- piridazinila, 3-isotiazolila, 3-isoxazolila e outros são usados. Particularmente preferível, um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila e outros) e outros são usados. Os exemplos preferíveis do substituinte do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R3 incluem um átomo de halogênio (por exemplo, cloro, flúor e outros), alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila e outros), alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi e outros), aralquilóxi C7-12 carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila e outros), amino, mono-alquila C1-6 amino (por exemplo, metilamino, etilamino e outros), di-alquila C1-6 amino (por exemplo, dimetilamino, dietilamino e outros) e outros.

[0082] R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Os exemplos mais preferíveis incluem um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes e outros.

[0083] Como exemplos mais preferíveis para R3, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de átomo de halogênio e alcóxi C1-6, (iii) arila C6-10 alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila C1-6 opcionalmente halogenado, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di-alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10, arilóxi C6-10 e alquila C1-6 carbonilamino opcionalmente halogenado e outros podem ser mencionados.

[0084] R3 é preferivelmente, por exemplo, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, (iii) cicloalquila C3-6, (iv) arila C6-14, (v) hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, (vi) mercapto opcionalmente tendo um substituinte, (vii) amino opcionalmente tendo substituintes ou semelhante. Os exemplos mais preferíveis incluem (i) um átomo de hidrogênio, (ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de fenila, hidróxi, um átomo de halogênio, alquila C1-6 carbonila, aralquilóxi C7-13, piridila e outros, (iii) cicloalquila C3-6, (iv) fenila, (v) alcóxi C1-6, (vi) mercapto, (vii) alquiltio C1-6, (viii) mono- ou di-alquila C1-6 amino e outros.

[0085] Nas fórmulas mencionadas acima, R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituintes, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes.

[0086] O “átomo de halogênio” para R4a ou R4b é preferivelmente flúor, cloro ou bromo.

[0087] Os exemplos preferíveis do “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R4a ou R4b incluem aqueles similares ao “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” para R3. [0088] Os exemplos preferíveis do “amino opcionalmente tendo substituintes” para R4a ou R4b incluem aqueles similares ao “amino opcionalmente tendo substituintes” para R3.

[0089] Os exemplos preferíveis do “hidróxi opcionalmente tendo um substituinte” para R4a ou R4b inclui hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquilóxi C3-6 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem hidróxi, alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes, arilóxi C6-14 (por exemplo, fenóxi e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alcóxi C1-6”, “alquenilóxi C2-6”, “alquinilóxi C2-6”, “cicloalquinilóxi C3-6” e “arilóxi C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0090] Os exemplos preferíveis do “mercapto opcionalmente tendo um substituinte” para R4a ou R4b incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alqueniltio C2-6 (por exemplo, viniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, alquiniltio C2-6 (por exemplo, etiniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, cicloalquiltio C3-6 (por exemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, cicloexiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. Os exemplos mais preferíveis incluem mercapto, alquiltio C1-6 (por exemplo, metiltio e outros) opcionalmente tendo substituintes, ariltio C6-14 (por exemplo, feniltio e outros) opcionalmente tendo substituintes e outros. O “alquiltio C1-6”, “alqueniltio C2-6”, “alquiniltio C2-6”, “cicloalquiltio C3-6” e “ariltio C6-14” podem ter, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes (preferivelmente, átomo de halogênio tal como cloro, flúor etc.; alcóxi C1-6 tal como metóxi, etóxi etc., e outros) que o “grupo de hidrocarboneto” mencionado acima podem ter, e outros.

[0091] Os exemplos preferíveis do “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” para R4a ou R4b incluem aqueles similares ao “grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes” citados como exemplos dos substituintes que o “anel de 6 membros opcionalmente tendo substituintes” para o anel B pode ter.

[0092] Os exemplos preferíveis de R4a incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes e outros. Mais preferivelmente, R4a é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e particularmente preferível um átomo de hidrogênio.

[0093] Os exemplos preferíveis de R4b incluem um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes e outros. Mais preferivelmente, R4b é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e particularmente preferível um átomo de hidrogênio.

[0094] Nas fórmulas mencionadas acima, X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre.

[0095] Como a fórmula (I), por exemplo, a seguinte fórmula em que cada símbolo é como definido acima, pode ser mencionado.

[0096] Os exemplos preferíveis of composto (I) incluem um composto representado pela fórmula em que cada símbolo é como definido acima, e outros.

[0097] Os exemplos mais preferíveis do composto (I) incluem um composto representado pela fórmula em que cada símbolo é como definido acima, e outros.

[0098] Os exemplos mais preferíveis do composto (I) incluem um composto representado pela fórmula em que cada símbolo é como definido acima, e outros.

[0099] Os exemplos particularmente preferíveis do composto (I) incluem um composto representado pela fórmula em que cada símbolo é como definido acima, e outros.

[00100] Os exemplos preferíveis do composto (I) incluem os seguintes compostos e outros.

[composto A] [00101] Um composto da fórmula (I'), em que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituintes ou alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes; R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes; R3 é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes, alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituintes ou amino opcionalmente tendo substituintes; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes; R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes e R6 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes ou um sal do mesmo.

[composto B] [00102] Um composto da fórmula (I'), em que R1 é (i) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2_6, (c) alquinila C2_6, (d) cicloalquila C3_6 ou (e) arila C6_14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (ii) amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2_6, (c) alquinila C2_6, (d) cicloalquila C3_6 e (e) arila C6_14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A ou (iii) um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre and a átomo de nitrogênio, que, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte B; R2 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2_6, (c) alquinila C2_6, (d) cicloalquila C3_6 ou (e) arila C6_14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A ou (iv) um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, que, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte B; R3 é, (i) um átomo de hidrogênio, (ii) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 ou (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (iii) amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 e (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (iv) (1) hidróxi, ou (2) (a) alcóxi C1-6, (b) alquenilóxi C2-6, (c) alquinilóxi C2-6, (d) cicloalquilóxi C3-6 ou (e) arilóxi C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (v) (1) mercapto, ou (2) (a) alquiltio C1-6, (b) alqueniltio C2-6, (d) alquiniltio C2-6, (d) cicloalquiltio C3-6 ou (e) ariltio C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A ou (vi) um grupo heterocíclico de 5 a 14 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio, que, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte B; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 ou (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (iv) amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 e (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (v) (1) hidróxi, ou (2) (a) alcóxi C1-6, (b) alquenilóxi C2-6, (c) alquinilóxi C2-6, (d) cicloalquilóxi C3-6 ou (e) arilóxi C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A ou (vi) (1) mercapto, ou (2) (a) alquiltio C1-6, (b) alqueniltio C2-6, (d) alquiniltio C2-6, (d) cicloalquiltio C3-6 ou (e) ariltio C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A; R5 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 ou (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (iv) amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 e (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, (v) (1) hidróxi, ou (2) (a) alcóxi C1-6, (b) alquenilóxi C2-6, (c) alquinilóxi C2-6, (d) cicloalquilóxi C3-6 ou (e) arilóxi C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A ou (vi) (1) mercapto, ou (2) (a) alquiltio C1-6, (b) alqueniltio C2-6, (d) alquiniltio C2-6, (d) cicloalquiltio C3-6 ou (e) ariltio C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A; R6 é, (i) um átomo de hidrogênio ou (ii) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 ou (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A e X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre ou um sal do mesmo.

[composto C] [00103] Um composto da fórmula (I'), em que R1 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6 or alquenila C2-6, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A; R2 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 ou (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, ou (iii) um grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 6 membros (por exemplo, piridila e outros) opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de substituinte B; R3 é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) (a) alquila C1-6 ou (b) alquenila C2-6, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A, ou (iii) amino opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de (a) alquila C1-6, (b) alquenila C2-6, (c) alquinila C2-6, (d) cicloalquila C3-6 e (e) arila C6-14, cada um dos quais, opcionalmente, tem 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é (i) um átomo de hidrogênio, (ii) um átomo de halogênio, (iii) hidróxi opcionalmente substituído por alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A ou (iv) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A; R5 é (i) um átomo de hidrogênio ou (ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A; R6 é (i) um átomo de hidrogênio ou (ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A e X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre ou um sal do mesmo.

[composto D] [00104] Um composto da fórmula (I'), em que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A); R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A); R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte A) e R6 é um átomo de hidrogênio ou um sal do mesmo.

[composto E] [00105] Um composto da fórmula (I'), em que R1 é alquila C1 -6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste de um átomo de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi C1-6 opcionalmente halogenado, aralquilóxi C7-13, amino, mono-alquila C1-6 amino, di-alquila C1-6 amino, carbóxi, alquila C1-6 carbonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoila, mono-alquila C1-6 carbamoila, di- alquila C1-6 carbamoila, arila C6-10 carbamoila, arila C6-10 (por exemplo, fenila), arilóxi C6-10, alquila C1-6 carbonilamino, alquila C1-6 carbonilóxi e grupo heterocíclico (por exemplo, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo, além de um átomo de carbono, 1 a 3 heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; por exemplo, piridila e outros) (a seguir será abreviado como "grupo de substituinte C"); R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte C; R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 5 substituintes selecionados de grupo de substituinte C e R6 é um átomo de hidrogênio ou um sal do mesmo.

[composto F] [00106] Um composto representado pela fórmula em que R1a é (a) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 carbonilóxi, hidróxi e átomo de halogênio, (b) cicloalquila C3-6, (c) fenila ou (d) mono- ou di-alquila C1-6 amino; R2a é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; R2b é um átomo de hidrogênio ou hidróxi; R3a é (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de fenila, hidróxi, um átomo de halogênio, alquila C1-6 carbonila, aralquilóxi C7-13 e piridila, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila, (e) alcóxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 ou (h) mono- ou di-alquila C1-6 amino ou um sal do mesmo.

[00107] Os Exemplos específicos preferíveis de composto (I) incluem N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8- ilideno)etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6H-indeno[5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]propionamida, N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol- 8-ilideno]etil}acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]propionamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida, (R)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida, (S)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida, N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida ou um sal do mesmo e outros.

[00108] Como um sal do composto (I), por exemplo, um sal farmacologicamente aceitável e outros são usados. Por exemplo, um sal com base inorgânica, um sal com base orgânica, um sal com ácido inorgânico, um sal com ácido orgânico, um sal com aminoácido básico ou ácido e outros podem ser mencionados. Os exemplos preferíveis de sais com base inorgânica incluem sal de emtal alcalino, tal como sal de sódio, sal de potássio e outros, sal de metal alcalino terroso, tal como sal de cálcio, sal de magnésio e outros e sal de alumínio, sal de amônio e outros. Os exemplos preferíveis de sais com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, N,N’-dibenziletilenodiamina e outros. Os exemplos preferíveis de sais com ácidos orgânicos incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros. Os exemplos preferíveis de sais com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros. Os exemplos preferíveis de sais com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e outros e exemplos preferíveis de sais com aminoácido ácido incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e outros. Destes, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Os exemplos dos mesmos quando o composto (I) tem um grupo funcional básico com ácido orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico ácido fosfórico e outros e sais com ácido orgânico, ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros. Os exemplos dos mesmos quando o composto (I) tem um grupo funcional ácido incluem sais de metal alcalino, tal como sal de sódio, sal de potássio e outros, sais de metal alcalino terroso, tal como al de cálcio, sal de magnésio e outros, sal de amônio e outros.

[00109] Os métodos de produção de composto (I) da presente invenção são descritos no seguinte.

[00110] O Composto (I) da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, pelo método mostrado pelo seguinte esquema de reação ou um método análogo a este e outros.

[00111] Os compostos (II) a (XXX) nos esquemas incluem sais dos mesmos. Como o sal, por exemplo, um similar ao sal do composto (I) e outros são usados.

[00112] O composto obtido em cada etapa podem ser diretamente usados como uma mistura de reação ou um produto bruto para a reação seguinte. Este pode ser isolado a partir de uma mistura de reação de acordo com um método convencional e pode ser facilmente purificado por um meio de separação, tal como recristalização, destilação, cromatografia e outros.

[00113] No seguinte, os esquemas de reação são mostrados, em que cada símbolo do composto é como definido acima. (Reação 1) [00114] O composto (II) pode ser produzido por um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em J. Am. Chem. Soc., Vol. 71, p. 3523 (1949), J. Chem. Res. Miniprint, Vol. 11, p. 2544 (1995) e outros, ou um método análogo do mesmo.

[00115] O composto (VII) pode ser produzido por um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em J. Chem. Soc., Vol. 123, p. 1469 (1923), J. Med. Chem., Vol. 46, p. 399 (2003) e outros, ou um método análogo do mesmo.

[00116] O composto (IX') pode ser facilmente obtido de uns comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos por um método conhecido por si, ou um método análogo do mesmo.

[00117] Quando um composto nos esquemas é comercialmente disponível, o produto comercialmente disponível pode ser diretamente usado. [00118] O composto (III) pode ser produzido pelo composto de reação (II) com um reagente de nitração. Como o reagente de nitração, por exemplo, os sais de nitrato metálicos tal como nitrato de sódio, nitrato de potássio e outros, nitrato de acetila, pentaóxido de dinitrogênio, sal de nitrônio, ácido nítrico, ácido misturado (mistura do ácido nítrico e ácido sulfúrico), e as misturas dos mesmos podem ser mencionadas. O reagente de nitração é usado em uma quantidade de cerca de 0,8 a 20 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,0 mol, relativo a 1 mol do composto (II). Quando ácido nítrico, ácido misturado e outros estão a serem usados como reagentes de nitração, estes podem ser usados no excesso como solventes de reação. Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, os solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), anidridos ácidos (por exemplo, anidrido acético e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido sulfúrico e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 150°C, preferivelmente 0°C a 80°C.

[00119] O hidróxi do composto (III) pode ser protegido por um grupo de proteção quando desejado. Como o grupo de proteção, um grupo representado por P1 [em que P1 é i) um átomo de hidrogênio, ii) alquila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, metila, etila e outros), aralquila C7-10 (por exemplo, benzila, p-metoxibenzila e outros), iii) alquil carbonila C1-6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, acetila, propionila e outros), benzoila, alcóxi carbonil C1-C6 (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila (Boc) e outros), aliloxicarbonila (Aloc), fenoxicarbonila, fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), aralquil carbonila C7-10 (por exemplo, benzilcarbonila e outros), aralquilóxi carbonil C7-10 (por exemplo, benziloxicarbonila (Z) e outros), ou iv) alquil silila C1-C6 opcionalmente tendo substituintes (por exemplo, trietilsilila, terc-butildimetilsilila e outros) ou semelhante. Como estes substituintes, 1 a 3 substituintes selecionados de fenila, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e outros), alquil carbonila C1-6 (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, butilcarbonila e outros), nitro e outros podem ser mencionados e outros podem ser mencionados. O grupo de proteção pode ser introduzido por um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em Wiley-Interscience, 1999 “Protective Groups in Organic Synthesis, 3° Ed.” (by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) e outros. [00120] O composto (IV) pode ser produzido pelo submetido composto (III) a uma reação de redução. A reação de redução é geralmente realizada de acordo com um método convencional usando um agente de redução. Como o agente de redução, por exemplo, hidretos metálicos tais como hidreto de alumínio, diisobutilidreto de alumínio, hidreto de tributiltina e outros, compostos de complexo de hidreto metálico tal como cianoidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, boroidreto de sódio, hidreto de lítio de alumínio e outros, complexos de borano tal como complexo de borano tetraidrofurano, complexo de sulfeto de borano de metila e outros, alquilboranos tal como texilborano, disiamilborano e outros, diborano, metais tal como zinco, alumínio, estanho, ferro e outros, metal alcalino (por exemplo, sódio, lítio etc.) A amônia líquida (redução de Birch), e outros podem ser mencionados. A quantidade do agente de redução a ser usado é apropriadamente determinado de acordo com o tipo do agente de redução. Por exemplo, a quantidade de hidreto metálico, o composto do complexo de hidreto metálico, o complexo borano, o alquilborano ou o diborano a ser usado é cerca de 0,25 a 10 mol, preferivelmente cerca de 0,5 a 5 mol, por 1 mol do composto (III) e a quantidade do metais (incluindo metal alcalino a ser usado na redução de Birch) a ser usado é cerca de 1,0 a 20 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (III). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, os solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente 10 minutos a 100 horas, preferivelmente 30 minutos a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 80°C.

[00121] A reação de redução do composto (III) pode ser realizada por uma reação de hidrogenação. No caso de uma reação de hidrogenação, por exemplo, um catalisador tal como carbono de paládio, óxido de paládio (IV), níquel de Raney, cobalto de Raney etc., e outros são usados. A quantidade do catalisador a ser usado é cerca de 1,0 a 2000 % em peso, preferivelmente cerca de 10 a 300 % em peso, relativo ao composto (III). Várias fontes de hidrogênio podem ser usadas no lugar de hidrogênio gasoso. Como a “fonte de hidrogênio”, ácido fórmico, formato de amônio, trietilformato de amônio, fosfinato de sódio, hidrazina e outros são usados. A quantidade da fonte de hidrogênio a ser usada é cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (III). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Por exemplo, os solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 150°C, preferivelmente 0°C a 80°C. Enquanto o período de reação varia dependendo do tipo e quantidade do agente de redução e a atividade e quantidade do catalisador a ser usado, é geralmente 30 minutos a 100 horas, preferivelmente 1 hora a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 120°C, preferivelmente 0°C a 80°C. Quando hidrogênio gasoso é usado, a pressão do hidrogênio é geralmente 1 a 100 atm.

[00122] O composto (Vl-a) em que X é um átomo de oxigênio pode ser produzido pelo composto de reação (IV) com um ácido carboxílico, um sal do mesmo ou um derivado reativo do mesmo, para dar o composto (V), então submetendo o composto (V) a reação de ciclização conhecida por si. Como o ácido carboxílico, por exemplo, um composto representado pela fórmula R3-COO H, em que R3 é como definido acima, pode ser mencionado. Como o derivado reativo do ácido carboxílico, por exemplo, haletos ácidos tais como cloreto ácido, brometo ácido e outros, amidas ácidas com pirazol, imidazol, benzotriazol e outros, anidridos ácidos tais como anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido butírico e outros, azidas ácidas, ésteres ativos tais como éster do ácido dietoxifosfórico, éster do ácido difenoxifosfórico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster cianometílico, éster pentaclorofenílico, éster com N-hidroxisuccinimida, éster com N-hidroxiftalimida, éster com 1-hidroxibenzotriazol, éster com 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol, éster com 1-hidróxi-1H-2-piridona e outros, tioésteres ativos tais como tioéster 2-piridila, tioéster 2-benzotiazolila etc., e outros podem ser mencionados.

[00123] No lugar do uso do derivado reativo, o ácido carboxílico ou um sal do mesmo pode ser diretamente reagido com o composto (IV) na presença de um agente de condensação adequado. Como o agente de condensação, por exemplo, N,N’-dicarbodiimidas substituídas tal como N,N’-dicicloexilcarbodiimida, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) cloridreto e outros, azolidas tal como N,N’-carbonildiimidazol e outros, agentes desidratantes tal como N-etoxicarbonil-2-etóxi-1,2-diidroquinolina, oxicloreto de fósforo, alcóxiacetileno e outros, sais de 2-piridínio halogenado tal como iodeto de 2-clorometilpiridínio, iodeto de 2-fluoro-1-metilpiridínio etc., e outros podem ser mencionados. Quando estes agentes de condensação são usados, a reação é considerada proceder por intermédio de um derivado reativo do ácido carboxílico. O ácido carboxílico ou um derivado reativo do mesmo é geralmente usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,0 mol, por 1 mol do composto (IV). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), aminas aromáticas (por exemplo, piridina, lutidina e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Quando uma substância ácida é liberada devido a uma reação, a reação pode ser realizada na presença de um agente desacidificante para remover a substância do sistema de reação. Como o gente desacidificante, por exemplo, carbonatos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogencarbonato de sódio e outros, aminas aromáticas tais como piridina, lutidina e outros, aminas terciárias tais como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina etc., e outros podem ser usados. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente 10 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 4 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 70°C.

[00124] Como a reação de ciclização do composto (V), por exemplo, um método usando aquecimento, um método usando uma substância ácida, um método análogo do mesmo e outros são usados. Além disso, o composto (Vl-a) pode ser diretamente produzido do composto (IV) pela etapa de acilação mecionada acima. A ciclização pelo aquecimento é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como hidrocarbonetos com altos pontos de ebulição tal como 1,2,3,4-tetraidronaftaleno e outros, éteres com alto ponto de ebulição tal como éter difenílico, éter dimetil dietilenoglicólico e outros, hidrocarbonetos aromáticos tal como benzeno, tolueno, xileno etc., e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 100 horas, preferivelmente 1 hora a 10 horas. A temperatura de reação é geralmente 100°C a 300°C, preferivelmente 100°C a 200°C.

[00125] Para a reação de cilização usando uma substância ácida, por exemplo, uma substância ácida tal como oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, cloreto de tionila, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido p-toluenossulfônico, toluenossulfonato de p-piridínio e outros são usados. As substâncias ácidas são usadas em uma quantidade de cerca de 0,05 a 100 mol, preferivelmente cerca de 0,1 a 10 mol, por 1 mol do composto (V). Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2- dicloroetano e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 100 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00126] O composto (VI-a) também pode ser produzido pelo composto de reação (IV) com um orto éster ou um carbonato de orto. Como o orto éster, por exemplo, ortoformato de trietila, ortoacetato de trimetila e outros podem ser mencionados. Como o carbonato de orto, por exemplo, tetrametoxietano e outros podem ser mencionados. O orto éster ou carbonato de orto é geralmente usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 100 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (IV). A reação é realizada, por exemplo, por um método usando aquecimento, um método usando uma substância ácida, um método análogo do mesmo e outros. A ciclização pelo aquecimento é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 100 horas, preferivelmente 1 hora a 24 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 200°C, preferivelmente 40°C a 150°C.

[00127] Para a reação de cilização usando uma substância ácida, por exemplo, uma substância ácida tal como oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, cloreto de tionila, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido polifosfórico, ácido p-toluenossulfônico, toluenossulfonato de p-piridínio e outros são usados. As substâncias ácidas são usadas em uma quantidade de cerca de 0,05 a 100 mol, preferivelmente cerca de 0,1 a 10 mol, por 1 mol do composto (IV). Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 100 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00128] O composto (VI-a) também pode ser produzido pelo composto de reação (IV) com tiocarbonila. Como o tiocarbonila, por exemplo, ditiocarbonato de O-etila de potássio, bissulfeto de carbono, tiocarbonildiimidazol, tiofosgeno, tiouréia e outros podem ser mencionados. Para promover a reação, a reação pode ser realizada na presença de um ácido ou uma base. Como o ácido, por exemplo, ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico e outros, ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metassulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-camforssulfônico e outros, complexo de éter trioflureto de boro e outros podem ser mencionados. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e outros, lítios orgânicos tais como metillítio, n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio etc., e outros podem ser mencionados. O tiocarbonila é geralmente usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 100 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (IV). O ácido ou base é usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a 200 mol, preferivelmente cerca de 0,1 a 100 mol, por 1 mol do composto (IV). Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona e outros), bases orgânicas aromáticas (por exemplo, piridina, lutidina e outros), anidridos ácidos (por exemplo, anidrido acético e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido sulfúrico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente 10 minutos a 170 horas, preferivelmente 1 hora a 80 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 250°C, preferivelmente 0°C a 200°C. Para promover a reação, um microondas pode ser irradiado.

[00129] O composto (VI-a) também pode ser produzido pelo composto de reação (IV) com diclorometileno imínio ou carbamoila. Como o diclorometileno imínio, por exemplo, cloreto de diclorometilenodimetilimínio e outros podem ser mencionados. Como a carbamoila, por exemplo, cloreto de dimetilcarbamoila e outros podem ser mencionados. Para promover a reação, a reação pode ser realizada na presença de um ácido ou uma base. Como o ácido, por exemplo, ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico e outros, ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metassulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-camforssulfônico e outros, complexo de éter trioflureto de boro e outros podem ser mencionados. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e outros, lítios orgânicos tal como metillítio, n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio etc., e outros podem ser mencionados. O diclorometileno imínio ou carbamoila é geralmente usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 100 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (IV). O ácido ou base é usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a 200 mol, preferivelmente cerca de 0,1 a 100 mol, por 1 mol do composto (IV). Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona e outros), bases orgânicas aromáticas (por exemplo, piridina, lutidina e outros), anidridos ácidos (por exemplo, anidrido acético e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido sulfúrico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente 10 minutos a 170 horas, preferivelmente 1 hora a 80 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 250°C, preferivelmente 0°C a 200°C. Para promover a reação, um microondas pode ser irradiado.

[00130] R3 do composto (VI-a) pode ser introduzido pela alquilação na presença de uma base usando um agente de alquilação quando desejado. Como o agente de alquilação, por exemplo, haletos de alquila tal como iodeto de metila, iodeto de etila e outros, ésteres do ácido sulfônico do álcool e outros podem ser mencionados. O agente de alquilação é usado em uma quantidade de cerca de 0,8 a 50 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (VI-a). Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina e outros, aminas terciárias tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio etc., e outros podem ser mencionados. A base é usada em uma quantidade de cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,0 mol, por 1 mol do composto (VI-a). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 30 minutos a 48 horas, preferivelmente 30 minutos a 6 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 200°C, preferivelmente -10°C a 150°C.

[00131] O composto (VIII), em que L é átomo de halogênio e como o átomo de halogênio por L, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e outros podem ser mencionados, podem ser produzidos pelo composto da reação (VII) com um agente de halogenação. Como o agente de halogenação, por exemplo, haletos de fósforo tal como tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, triiodeto de fósforo e outros, succinimidas tal como N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida e outros, halogênios tal como cloro, bromo, iodo, fluoreto de iodo (I), cloreto de iodo (I) e outros, cloreto de tionila, e as misturas dos mesmos podem ser mencionados. O agente de halogenação é usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 100 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (VII). Para promover a reação, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio etc., e outros podem ser mencionados. Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), anidridos ácidos (por exemplo, anidrido acético e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido sulfúrico e outros), água ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 10 minutos a 50 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 200°C, preferivelmente 10°C a 100°C.

[00132] O grupo amino do composto (VIII) pode ser protegido com um grupo de proteção quando desejado. Como o grupo de proteção, um grupo representado por P2 ou P3 [em que P2 e P3 são o mesmo ou diferentes e cada um é i) um átomo de hidrogênio, ii) formila, ou iii) alquil carbonila C1-6 (por exemplo, acetila, propionila e outros), benzoila, alcóxi carbonil C1-C6 (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, terc-butoxicarbonila (Boc) e outros), aliloxicarbonila (Aloc), fenoxicarbonila, fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), aralquil carbonila C7-10 (por exemplo, benzilcarbonila e outros), aralquilóxi carbonil C7-10 (por exemplo, benziloxicarbonila (Z) e outros), aralquila C7-10 (por exemplo, benzila e outros), tritila, ftaloila ou N,N-dimetilaminometileno, cada um opcionalmente tendo substituintes, e outros. Como o substituinte, 1 a 3 substituintes selecionados de fenila, um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo e outros), alquil carbonila C1-6 (por exemplo, metilcarbonila, etilcarbonila, butilcarbonila e outros), nitro e outros pode ser mencionados. O grupo de proteção pode ser introduzido por um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em Wiley-Interscience, 1999 “Protective Groups in Organic Synthesis, 3° Ed.” (por Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) e outros.

[00133] O composto (VI-b) pode ser produzido pelo composto de reação (VIII) com tioamida (IX'). A reação é geralmente realizada na presença de uma base. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina e outros, aminas terciárias tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio etc., e outros podem ser mencionados. Além disso, a reação também pode ser promovida usando um catalisador metálico. Como o catalisador metálico, um complexo metálico tendo vários ligandos podem ser usados e, por exemplo, composto paládio [por exemplo: acetato de paládio (II), tetraquis (trifenilfosfino)paládio (0), diclorobis(trietilfosfino)paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), cloreto de [2,2’-bis(difenilfosphino)-1,1’-binaftil] paládio (II), um complexo de acetato de paládio (II) e 1,1’-bis(difenilfosphino)ferroceno, e outros], composto de níquel [por exemplo: tetraquis(trifenilfosfino)níquel (0), cloreto de bis(trietilfosfino)níquel (II), cloreto de bis(trifenilfosfino)níquel (II) e outros], composto ródio [por exemplo: cloreto de tris(trifenilfosfino)ródio (III) e outros], composto cobalto, composto cobre [por exemplo: óxido de cobre, cloreto de cobre (II) e outros], composto de platina e outros podem ser mencionados. Destes, o composto paládio, o composto de níquel e composto cobre são preferíveis. A quantidade de tioamida (IX’) a ser usada é cerca de 0,8 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 3,0 mol, por 1 mol do composto (VIII). A quantidade do base a ser usada é cerca de 1,0 a 20 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (VIII). A quantidade do catalisador metálico a ser usado é cerca de 0,000001 a 5 mol, preferivelmente cerca de 0,0001 a 1 mol, por 1 mol do composto (VIII). Quando a catalisador metálico não estável para oxigênio é usado nesta reação, por exemplo, a reação é preferivelmente realizada em uma corrente de gás inerte de gás argônio, gás nitrogênio e outros. Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), sulfolane, hexametilfosforamida, água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. A temperatura de reação é -10°C a 250°C, preferivelmente 0°C a 150°C. Enquanto o período de reação varia dependendo do composto (VIII), tioamida (IX'), a base, o catalisador metálico, o tipo do solvente, a temperatura de reação e outros, é geralmente de 10 minutos a 100 horas, preferivelmente 30 minutos a 50 horas.

[00134] O composto (VI-d) pode ser produzido pela condensação aldol da reação do composto (VI) com um derivado de aldeído ou cetona para dar o composto (VI-c), então submetendo o composto (VI-c) a uma reação de redução. A condensação Aldol da reação é realizada pela condensação do composto (VI) e um derivado de aldeído ou cetona representados pela fórmula R7aCOR7b em que R7a e R7b são o mesmo ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes, na presença de uma base para dar o composto (VI-c) como um isômero de configuração simples do isômero E ou isômero Z ou uma mistura dos isômeros E e Z. A quantidade do derivado de aldeído ou cetona a ser usado é cerca de 1,0 a 50 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (VI). Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, aminas aromáticas tal como piridina, lutidina e outros, aminas terciárias tal como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio etc., e outros podem ser mencionados. A quantidade do base a ser usado é cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,5 mol, por 1 mol do composto (VI). Além disso, alumina processada basicamente (por exemplo, ICN Alumina B fabricada por ICN, Akt,1 e outros) e outros podem ser usadas como uma base. A quantidade do alumina a ser usada é cerca de 1 g a 500 g, preferivelmente cerca de 5 g a 100 g, por 1 g do composto (VI). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 5 horas. A temperatura de reação é geralmente -78°C a 200°C, preferivelmente -10°C a 150°C. Além disso, o composto também pode ser produzido pela desidratação de um intermediário do tipo aldol obtido na presença de uma base tal como diisopropilamida de lítio e outros, na presença de um catalisador ácido tal como ácido p-toluenossulfônico e outros em temperatura ambiente sob aquecimento.

[00135] A reação de redução pode ser geralmente realizada usando um agente de redução de acordo com um método convencional. Como o agente de redução, por exemplo, hidretos metálicos tal como hidreto de alumínio, diisobutilidreto de alumínio, hidreto de tributiltina e outros, compostos de complexo de hidreto metálico tal como cianoidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, boroidreto de sódio, hidreto de lítio de alumínio e outros, complexos de borano tal como complexo de borano tetraidrofurano, complexo de sulfeto de borano de metila e outros, alquilboranos tal como texilborano, disiamilborano e outros, diborano, metais tal como zinco, alumínio, estanho, ferro e outros, metal alcalino (por exemplo, sódio, lítio etc.) amônia líquida (redução de Birch), e outros podem ser mencionados. A quantidade do agente de redução a ser usado é apropriadamente determinado de acordo com o tipo do agente de redução. Por exemplo, a quantidade do hidreto metálico, the composto do complexo de hidreto metálico, o complexo borano, o alquilborano ou o diborano a ser usado é cerca de 0,25 a 10 mol, preferivelmente cerca de 0,5 a 5 mol, por 1 mol do composto (VI-c). A quantidade do metais (incluindo metal alcalino a ser usado na redução de Birch) a ser usado é cerca de 1,0 a 20 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (VI-c). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 10 minutos a 100 horas, preferivelmente de 30 minutos a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 80°C.

[00136] Além disso, o composto (VI-c) também pode ser reduzido por uma reação de hidrogenação. No caso da reação de hidrogenação, por exemplo, um catalisador tal como carbono de paládio, óxido de paládio (IV), níquel de Raney, cobalto de Raney etc., e outros são usados. A quantidade do catalisador a ser usado é cerca de 1,0 a 2000 % em peso, preferivelmente cerca de 10 a 300 % em peso, relativo ao composto (VI-c). Várias fontes de hidrogênio podem ser usadas no lugar de hidrogênio gasoso. Como o “fonte de hidrogênio”, ácido fórmico, formato de amônio, trietilformato de amônio, fosfinato de sódio, hidrazina e outros são usados. A quantidade da fonte de hidrogênio a ser usado é cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (VI-c). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. O período de reação é geralmente de 10 minutos a 50 horas, preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 150°C, preferivelmente 0°C a 80°C. Enquanto o período de reação varia dependendo do tipo e quantidade do agente de redução e a atividade e quantidade do catalisador a ser usado, é geralmente de 30 minutos a 100 horas, preferivelmente 1 hora a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 120°C, preferivelmente 0°C a 80°C. Quando hidrogênio gasoso é usado, a pressão do hidrogênio é geralmente de 1 a 100 atm.

[00137] Um derivado de aldeído ou cetona representado pela fórmula R7aCOR7b pode ser facilmente obtido de uns comercialmente disponíveis, ou pode ser produzido por um método conhecido por si, ou um método análogo do mesmo.

[00138] O composto (XI-a) em que m é 1 pode ser produzido pela reação de carbânio, produzido pelo tratamento nitrila com uma base, com o composto (VI) para dar o composto (IX), então submetendo o composto (IX) a uma reação de desidratação. O composto (XI-a) pode ser obtido como um isômero simples ou uma mistura dos isômeros. Como a nitrila, por exemplo, um composto representado pela fórmula R5-CH2CN pode ser mencionado. A nitrila é usada em uma quantidade de cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 1,5 mol, por 1 mol do composto (VI). Como a base, por exemplo, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio etc., e outros podem ser mencionados. A base é usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 1,5 mol, por 1 mol do composto (VI). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 5 horas. A temperatura de reação é geralmente de -78°C a 100°C, preferivelmente de -78°C a 50°C.

[00139] Como o catalisador a ser usado na reação de desidratação, por exemplo, os catalisadores ácidos tal como ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metassulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-camforssulfônico e outros), complexo de éter trioflureto de boro e outros, catalisadores básicos tais como bases inorgânicas (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros), sais básicos (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros), e outros podem ser mencionados, ainda, por exemplo, agentes desidratantes tal como pentaóxido de difósforo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, trifenilfosfino, fosgeno, N,N’-dicicloexilcarbodiimida, alumina, dióxido de sódio, cloreto de tionila, cloreto de metanossulfonila, trifluoroanidrido acético e outros podem ser usados. Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 30 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 5 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00140] O derivado de nitrila representado pela fórmula R5-CH2CN pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido por um método conhecido por si, ou um método análogo do mesmo.

[00141] O composto (XI-a) em que m é 1 também pode ser produzido pela reação de fosfonato de carbânio, produzido pelo tratamento de diéster ácido alquilfosfônico com a base, com o composto (VI). O composto (XI-a) pode ser obtido como um isômero simples ou uma mistura do isômeros. Como o diéster ácido alquilfosfônico, por exemplo, cianometilfosfonato de dietila, (1-cianoetil)fosfonato de dietila e outros são usados. O diéster do ácido alquilfosfônico é usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,0 mol, por 1 mol do composto (VI). Como a base, por exemplo, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio etc., e outros podem ser mencionados. A base é usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 1,5 mol, por 1 mol do composto (VI). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 30 minutos a 50 horas, preferivelmente 1 hora a 10 horas. A temperatura de reação é geralmente -78°C a 200°C, preferivelmente 0°C a 150°C.

[00142] O composto (X) pode ser produzido pelo tratamento do composto (VI) com cianida de trimetilsilila na presença de um ácido Lewis e a eliminação do resultado do grupo trimetilsililóxi com um ácido. Como o ácido de Lewis, por exemplo, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro, complexo de éter trioflureto de boro e outros podem ser mencionados. O ácido Lewis é usado em uma quantidade de cerca de 0,01 a 10 mol, preferivelmente cerca de 0,01 a 1,0 mol, por 1 mol do composto (VI). Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, os solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 10 minutos a 12 horas, preferivelmente de 30 minutos a 3 horas. A temperatura de reação é geralmente -10°C a 200°C, preferivelmente -10°C a 100°C.

[00143] Como o ácido a ser usado para eliminação do grupo trimetilsililóxi, por exemplo, os ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico e outros, ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metassulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-camforssulfônico e outros, complexo de éter trioflureto de boro e outros podem ser mencionados. O ácido é usado em uma quantidade de cerca de 1 a 100 mol, preferivelmente cerca de 1 a 10 mol, por 1 mol do composto (VI).

Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 30 minutos a 12 horas, preferivelmente de 30 minutos a 5 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 200°C, preferivelmente 20°C a 150°C.

[00144] O composto (XI-b) em que m é 2 pode ser produzido pelo submetido composto (XI-a) a uma reação de extensão de cadeia de carbono ou um análogo de reação do mesmo. Por exemplo, um grupo ciano é convertido a um grupo carbóxi pela hidrólise sob condições alcalinas ou ácidas, ou o grupo carbóxi é levado a uma forma de éster, o composto obtido é submetido a uma reação de redução para dar um composto do álcool, então o composto do álcool é submetido a uma halogenação, uma reação de cianação e outros.

[00145] O composto (XII) pode ser produzido como um isômero simples ou uma mistura do isômeros pelo composto submetido (X), o composto (XI-a) ou o composto (XI-b) a uma reação de redução. Como o agente de redução, por exemplo, hidretos metálicos tal como hidreto de alumínio, diisobutilidreto de alumínio e outros, compostos de complexo de hidreto metálico tal como hidreto de lítio de alumínio, boroidreto de sódio e outros podem ser mencionados e, como o catalisador de hidrogenação, por exemplo, um catalisador tal como níquel de Raney, cobalto de Raney etc., e outros podem ser mencionados. Quando o agente de redução é hidreto metálico, por exemplo, cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 3,0 mol, é usado por 1 mol do composto (X), o composto (XI-a) ou o composto (XI-b). Quando o agente de redução é um composto do complexo de hidreto metálico, cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 3,0 mol, é usado por 1 mol do composto (X), o composto (XI-a) ou o composto (XI-b). Para a hidrogenação, um catalisador tal como níquel de Raney, cobalto de Raney e outros são usados em uma quantidade de cerca de 10 a 5000 % em peso, preferivelmente cerca de 100 a 2000 % em peso, relativo ao composto (X), o composto (XI-a) ou o composto (XI-b). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Quando os catalisadores de níquel de Raney ou cobalto de Raney são usados, a amina tal como amônia e outros podem ser adicionados para suprimir a reação colateral. Enquanto o período de reação varia dependendo da atividade e quantidade do catalisador a ser usado, é geralmente de 30 minutos a 200 horas, preferivelmente 1 hora a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 120°C, preferivelmente 20°C a 80°C. Quando o catalisador tal como níquel de Raney, cobalto de Raney e outros são usados, a pressão do hidrogênio é geralmente 1 a 100 atm. [00146] O composto (I) pode ser produzido pelo composto de reação (XII) com um ácido carboxílico, um sal do mesmo ou um derivado reativo do mesmo, ou mum isocianato. Como o ácido carboxílico, por exemplo, um composto representado pela fórmula R1-COOH pode ser mencionado. Como o derivado reativo do ácido carboxílico, por exemplo, haletos ácidos tais como cloreto ácido, brometo ácido e outros, amidas ácidas com pirazol, imidazol, benzotriazol e outros, anidridos ácidos tais como anidrido acético, anidrido propiônico, anidrido butírico e outros, azidas ácidas, ésteres ativos tais como éster do ácido dietoxifosfórico, éster do ácido difenoxifosfórico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster cianometílico, éster pentaclorofenílico, éster com N-hidroxisuccinimida, éster com N-hidroxiftalimida, éster com 1-hidroxibenzotriazol, éster com 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol, éster com 1-hidróxi-1H-2-piridona e outros, tioésteres ativos tais como tioéster 2-piridila, tioéster 2-benzotiazolila etc., e outros podem ser mencionados. No lugar do uso do derivado reativo, o ácido carboxílico ou um sal do mesmo pode ser diretamente reagido com o composto (XII) na presença de um agente de condensação adequado. Como o agente de condensação, por exemplo, N,N’-dicarbodiimidas substituído tal como N,N’-dicicloexilcarbodiimida, cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC) e outros, azolidas tal como N,N’-carbonildiimidazol e outros, agentes desidratantes tal como N-etoxicarbonil- 2-etóxi-1,2-diidroquinolina, oxicloreto de fósforo, alcóxiacetileno e outros, sais de 2-piridínio halogenado tal como iodeto de 2-clorometilpiridínio, iodeto de 2-fluoro-1-metilpiridínio etc., e outros podem ser mencionados. Quando o agente de condensação é usado, a reação é considerada proceder por intermédio de um derivado reativo do ácido carboxílico. Como o isocianato, por exemplo, um composto representado pela fórmula R1-NCO pode ser mencionado. O ácido carboxílico, um sal do mesmo ou um derivado reativo do mesmo, ou o isocianato é usado em uma quantidade de geralmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,0 mol, por 1 mol do composto (XII). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), bases orgânicas aromáticas (por exemplo, piridina, lutidina e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Quando uma substância ácida é liberada pela reação, a reação pode ser realizada na presença de um agente desacidificante para remover a substância do sistema de reação. Como o gente desacidificante, por exemplo, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno etc., e outros são usados. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 10 minutos a 24 horas, preferivelmente de 30 minutos a 4 horas. A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 70°C.

[00147] O composto (I) pode ser produzido pelo composto submetido (XII) pela reação de carbonação. A reação de carbonação pode ser realizada por um método conhecido, por exemplo, os métodos descritos em “Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)”, Vol. 14, 15, pp. 230-239 (editado pela Chemical Society of Japan) e outros, ou um método análogo do mesmo.

[00148] Um ácido carboxílico representado pela fórmula R1-COO H, um sal do mesmo ou um derivado reativo do mesmo, ou um isocianato representado pela fórmula R1-NCO pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido por um método conhecido por si, ou um método análogo do mesmo.

[00149] Um isômero simples do composto (I) ou uma mistura do isômeros do composto (I) pode ser convertido a um isômero simples diferente ou uma mistura do isômeros em razão diferente pelo tratamento por calor, um tratamento com um ácido ou um tratamento com uma base. Como o ácido, por exemplo, ácidos inorgânicos tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico e outros, ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metassulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido 10-camforssulfônico e outros, complexo de éter trioflureto de boro e outros podem ser mencionados. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio e outros, lítios orgânicos tal como metillítio, n-butillítio, sec-butillítio, terc-butillítio etc., e outros podem ser mencionados. O ácido ou a base é usado em uma quantidade de cerca de 0,01 a 100 mol, preferivelmente cerca de 0,01 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (I). Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 10 minutos a 100 horas, preferivelmente de 30 minutos a 24 horas. A temperatura de reação é geralmente de -10°C a 200°C, preferivelmente de -10°C a 150°C.

[00150] Quando um composto (I) em que a porção ligada dupla é reduzida a ser produzida, o composto pode ser produzido pelo submetimento da porção da ligação dupla do composto (I) a uma reação de redução. A reação de redução é geralmente realizada usando um agente de redução de acordo com um método convencional. Como o agente de redução, por exemplo, hidretos metálicos tal como hidreto de alumínio, diisobutilidreto de alumínio, hidreto de tributiltina e outros, compostos de complexo de hidreto metálico tal como cianoidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, boroidreto de sódio, hidreto de lítio de alumínio e outros, complexos de borano tal como complexo de borano tetraidrofurano, complexo de sulfeto de borano de metila e outros, alquilboranos tal como texilborano, disiamilborano e outros, diborano, metais tal como zinco, alumínio, estanho, ferro e outros, metal alcalino (por exemplo, sódio, lítio etc.) amônia líquida (redução de Birch) e outros podem ser mencionados. A quantidade do agente de redução a ser usado é apropriadamente determinado de acordo com o tipo do agente de redução. Por exemplo, o hidreto metálico, o composto do complexo de hidreto metálico, o complexo borano, o alquilborano ou o diborano é usado em uma quantidade de cerca de 0,25 a 10 mol, preferivelmente cerca de 0,5 a 5 mol, por 1 mol do composto (I). Os metais (incluindo metal alcalino a ser usado na redução de Birch) são usados em uma quantidade de cerca de 1,0 a 20 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (I). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 10 minutos a 100 horas, preferivelmente de 30 minutos a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente de -20°C a 100°C, preferivelmente 0°C a 80°C.

[00151] Além disso, a porção de ligação dupla pode ser reduzida pelo composto submetido (I) a uma reação de hidrogenação. Para a reação de hidrogenação, por exemplo, um catalisador tal como carbono de paládio, óxido de paládio (IV), níquel de Raney, cobalto de Raney etc., e outros são usados. O catalisador é usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 2000 % em peso, preferivelmente cerca de 10 a 300 % em peso, relativo ao composto (I). Várias fontes de hidrogênio podem ser usadas no lugar de hidrogênio gasoso. Como a fonte de hidrogênio, por exemplo, ácido fórmico, formato de amônio, trietilformato de amônio, fosfinato de sódio, hidrazina e outros são usados. A fonte de hidrogênio é usada em uma quantidade de cerca de 1,0 a 10 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (I). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do tipo e quantidade do agente de redução e a atividade e quantidade do catalisador a ser usado, é geralmente de 30 minutos a 100 horas, preferivelmente de 1 hora a 50 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 120°C, preferivelmente 0°C a 80°C. Quando o catalisador de hidrogenação é usado, a pressão do hidrogênio é geralmente de 1 a 100 atm.

[00152] Dos compostos (I), um composto em que R6 é um “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ser produzido pelo submetimento de um composto (I) em que R6 é um átomo de hidrogênio a uma reação de alquilação. A reação de alquilação inclui a reação de um composto (I) em que R6 é um átomo de hidrogênio com um agente de alquilação correspondente (por exemplo, haleto de alquila, éster do ácido sulfônico do álcool e outros) na presença de uma base. O agente de alquilação é usado em uma quantidade de cerca de 0,8 a 50 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (I). Como a base, por exemplo, bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio e outros, bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e outros, alcóxidos metálicos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e outros, hidretos alcalinos metálicos tal como hidreto de sódio, hidreto de potássio e outros, amidas metálicas tal como amida de sódio, diisopropilamida de lítio, hexametildisilazida de lítio etc., e outros podem ser mencionados. A base é usada em uma quantidade de cerca de 1,0 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 2,0 mol, por 1 mol do composto (I). Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros) e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, é geralmente de 30 minutos a 48 horas, preferivelmente de 30 minutos a 6 horas. A temperatura de reação é geralmente -20°C a 200°C, preferivelmente -10°C a 150°C. (Reação 2) [00153] O composto (XVI-a) em que m é 1 pode ser produzido pela reação de carbanion, produzido pelo tratamento de nitrila com uma base, com o composto (XIII) para dar o composto (XIV) e então submetendo o composto (XIV) a uma reação de desidratação. O composto (XIII) coletivamente mostra o composto (III) [R8:-NO2, R9:-O-P1], o composto (IV) [R8:-NH2, R9:-O-P1], o composto (V) [R8:-NH-C(O)-R3, R9:-OH] e o composto (VIII) [R8:-NP2P3, R9:-L], em que cada símbolo é como definido acima. O composto (XVI-a) é obtido como um isômero simples ou uma mistura de isômeros. A reação de alquilação e a reação de desidratação podem ser realizadas por um método similar aos métodos para a produção do composto (XI-a) do composto (VI).

[00154] O composto (XVI-a) também pode ser produzido submetendo- se o carbânion de fosfonato, produzido pelo tratamento de diéster de ácido alquilfosfônico com a base e o composto (XIII) a uma reação de condensação. A reação de condensação pode ser realizada por um método similar aos métodos para a produção do composto (XI-a) do composto (VI).

[00155] O composto (XVI-b) em que m é 2 pode ser produzido pelo composto submetido (XVI-a) a uma reação de extensão de cadeia de carbono conhecida ou uma reação análoga da mesma. A reação pode ser realizada por um método similar aos métodos para a produção do composto (XI-b) do composto (XI-a).

[00156] O composto (XV) pode ser produzido pelo tratamento do composto (XIII) com cianeto de trimetilsilila na presença de um ácido de Lewis e eliminando-se o grupo trimetilsililóxi resultante com um ácido. A reação pode ser realizada por um método similar aos métodos para a produção do composto (X) do composto (VI).

[00157] O composto (XVII) pode ser produzido como um isômero simples ou uma mistura dos isômeros pelo composto submetido (XV), o composto (XVI-a) ou o composto (XVI-b) a uma reação de redução. A reação de redução pode ser realizada por um método similar aos métodos para a produção do composto (XII) do composto (X), o composto (XI-a) ou o composto (XI-b).

[00158] O composto (XVIII) pode ser produzido pelo composto de reação (XVII) com um ácido carboxílico, um sal do mesmo ou um derivado reativo do mesmo ou um isocianato ou um agente de carbonação. A reação de acilação, reação de ureação e a reação de carbonação podem ser realizadas por um método similar aos métodos para a produção do composto (I) do composto (XII).

[00159] Compostos (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) e (XVIII) podem ser convertidos a um isômero simples diferente, ou uma mistura do isômeros em razão diferente por um método similar aos métodos para a isomerização do composto (I).

[00160] O composto (XI-a), (XI-b), (XII), (XVI-a), (XVI-b), (XVII) ou (XVIII), em que a porção da ligação dupla é reduzida, pode ser produzido por um método similar aos métodos para submeter a porção da ligação dupla do composto (I) a uma reação de redução.

[00161] O composto (XVIII) em que R6 é um “grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes” pode ser produzido pelo composto submetido (XVIII) em que R6 é um átomo de hidrogênio a uma reação de alquilação. A reação de alquilação pode ser realizada por um método similar aos métodos para a produção do composto (I) em que R6 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes do composto (I) em que R6 é um átomo de hidrogênio.

[00162] O composto (VI) pode ser produzido pelo composto submetido (XIII) a uma série de etapas de reação incluindo uma reação de ciclização. Como a série de etapas de reação incluindo uma reação de ciclização, por exemplo, um método de produção do composto (VI-a) do composto (IV), um método de produzir o composto (VI-b) do composto (VIII) e outros podem ser mencionados e a reação pode ser realizada por um método similar aos métodos de sua produção.

[00163] O composto (XI) pode ser produzido pelo composto submetido (XVI) a uma série de etapas de reação incluindo a reação de ciclização. Estas reações podem ser realizada por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI) do composto (XIII).

[00164] O composto (X) pode ser produzido pelo composto submetido (XV) a uma série de etapas de reação incluindo reação de ciclização. Estas reações podem ser realizadas por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI) do composto (XIII).

[00165] O composto (XII) pode ser produzido pelo composto submetido (XVII) a uma série de etapas de reação incluindo reação de ciclização. Estas reações podem ser realizadas por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI) do composto (XIII).

[00166] O composto (I) pode ser produzido pelo composto submetido (XVIII) a uma série de etapas de reação incluindo reação de ciclização. Estas reações podem ser realizadas por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI) do composto (XIII). (Reação 4) [00167] O composto (I-d) pode ser produzido pelo composto de reação (I) com um agente de halogenação para dar o composto (I-a) e então submetendo o composto (I-a) a uma reação de condensação. Como o agente de halogenação, por exemplo, haleto de fósforo, tal como tricloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, triiodeto de fósforp e outros, succinimidas, tais como N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida e outros, halogênios tais como cloro, bromo, iodo, fluoreto de iodo(I), cloreto de iodo(I) e outros, cloreto de tionila, e as misturas dos mesmos e outros podem ser mencionados. O agente de halogenação é usado em uma quantidade de cerca de 1,0 a 100 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 10 mol, por 1 mol do composto (I). Para promover a reação, a reação pode ser realizada na presença de uma base. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio etc., e outros podem ser mencionados. Esta reação é vantajosamente realizada sem o solvente ou usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), sulfóxidos (por exemplo, sulfóxido de dimetila e outros), anidridos ácidos (por exemplo, anidrido acético e outros), ácidos orgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido metassulfônico e outros), ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido sulfúrico e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, este é, no geral, de 10 minutos a 50 horas, preferivelmente de 30 minutos a 12 horas. A temperatura de reação é, no geral, de 0°C a 200°C, preferivelmente 10°C a 100°C.

[00168] A reação de condensação pode ser realizada pelo composto de reação (I-a) com um ácido borônico orgânico ou um éster de ácido borônico orgânico na presença de um catalisador metálico. Como o ácido borônico orgânico ou o éster de ácido borônico orgânico, por exemplo, um composto representado pela fórmula R7c-M em que R7c é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituintes e M é uma porção de átomo de borodo ácido borônico orgânico ou o éster de ácido borônico orgânico, pode ser mencionado. Como o M, por exemplo, grupo diidroxiboranila, grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila e outros são preferíveis. Como o catalisador metálico, os compostos de paládio [por exemplo, acetato de paládio(II), tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0), diclorobis(trietilfosfino)paládio(n), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), cloreto de [2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil] paládio(II), um complexo de acetato de paládio(II) e 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocene e outros] são preferíveis. A reação é, no geral, realizada na presença de uma base. Como a base, por exemplo, bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e outros, sais básicos, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de sódio etc, e outros podem ser mencionados. O ácido borônico orgânico ou o éster de ácido borônico orgânico é usado em uma quantidade de cerca de 0,1 a 10 mol, preferivelmente cerca de 0,8 a 2,0 mol, por 1 mol do composto (I-a). O catalisador metálico é usado em uma quantidade de cerca de 0,000001 a 5,0 mol, preferivelmente cerca de 0,0001 a 1,0 mol, por 1 mol do composto (I-a). A base é usada em uma quantidade de cerca de 1,0 a 20 mol, preferivelmente cerca de 1,0 a 5,0 mol, por 1 mol do composto (I-a). Quando a metal catalisador instável ao oxigênio é usado nestas reações, por exemplo, a reação é preferivelmente realizada em uma corrente de gás inerte de gás argônio, gás nitrogênio e outros. Esta reação é vantajosamente realizada usando um solvente inerte para a reação. Enquanto o solvente não é particularmente limitado de modo que a reação proceda, por exemplo, solventes tais como álcoois (por exemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, álcool terc-butílico e outros), éteres (por exemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano e outros), hidrocarbonetos aromáticos (por exemplo, benzeno, tolueno, xileno e outros), hidrocarbonetos saturados (por exemplo, cicloexano, hexano e outros), amidas (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica e outros), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e outros), nitrilas (por exemplo, acetonitrila, propionitrila e outros), ésteres (por exemplo, acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila e outros), água e outros, ou um solvente misturado do mesmo e outros são preferíveis. Enquanto o período de reação varia dependendo do reagente e solvente a serem usados, este é, no geral, de 1 minuto a 200 horas, preferivelmente de 5 minutos a 100 horas. A temperatura de reação é de -10°C a 250°C, preferivelmente de 0°C a 150°C.

[00169] Um ácido borônico orgânico ou um éster de ácido borônico orgânico representado pela fórmula R7c-M pode ser um comercialmente disponível ou podem ser produzidos por um método conhecido por si, ou um método análogo do mesmo.

[00170] O composto (I-d) também pode ser produzido pelo composto submetido (I-a) a uma reação de troca de substituinte desejada conhecida por si. A reação pode ser realizada, por exemplo, pelos métodos descritos em "Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course)", Vols. 14 e 15, (editado por Chemical Society of Japan) e outros, ou um método análogo do mesmo.

[00171] Os compostos (I-e) e (I-f) podem ser produzidos por um método similar aos métodos para a produção do composto (I-d) do composto (I).

[00172] Dos compostos (I), um composto representado pela fórmula (I’) ou um sal do mesmo [a seguir algumas vezes será referido como o composto (I’)] pode ser obtido pelos métodos mostrados pelos seguintes esquemas de reação ou um método análogo do mesmo e outros. (Reação 5) [00173] O composto (XIX) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (II). O composto (XXIII) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (VII).

[00174] O composto (XX) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (III); o composto (XXI) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (IV); o composto (XXII) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (V); o composto (XXV-a) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI-a); o composto (XXIV) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (VIII); o composto (XXV-b) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI-b); o composto (XXVI) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI-c); o composto (XXVII) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (VI-d); o composto (XXVIII) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (IX); o composto (XXIX) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (XI-a); o composto (XXX) pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (XII) e o composto (I') pode ser produzido por um método similar aos métodos para a produção do composto (I) do composto (XII). (Reação 6) [00175] Dos compostos (I'), um composto em que R6 é alquila pode ser produzido submetendo-se o composto (I'-a) em que R6 é um átomo de hidrogênio a uma reação de alquilação. A reação de alquilação pode ser realizada da mesma maneira como na reação de alquilação do composto (I) em que R6 é um átomo de hidrogênio. (Reação 7) [00176] O R2 do composto (I') pode ser introduzido pelo composto de reação (I'-b) em que R2 é um átomo de hidrogênio com um agente de halogenação para dar o composto (I'-c) e então submetendo o composto (I'-c) a uma reação de troca de substituinte desejada conhecida por si.

[00177] O R4a do composto (I') pode ser introduzido pelo composto de reação (I'-d) em que R4a é um átomo de hidrogênio com um agente de halogenação para dar o composto (I'-e) e então submetendo o composto (I'-e) à reação de troca de substituinte desejada conhecida por si.

[00178] O R4b do composto (I') pode ser introduzido pelo composto de reação (I'-f) em que R4b é um átomo de hidrogênio com um agente de halogenação para dar o composto (I'-g) e então submetendo o composto (I'-g) à reação de troca de substituinte desejada conhecida por si.

[00179] A halogenação e a reação de troca de substituinte pode ser realizada por um método similar aos métodos para produzir, por exemplo, O composto (I-d) do composto (I).

[00180] Um composto representado pela fórmula em que cada símbolo é como definido acima ou um sal do mesmo, que é obtido nas etapas de reação para o produção do composto mencionado acima (I), é um composto novo e podem ser usados como um material de partida do composto da presente invenção. Destes, os compostos preferíveis incluem 2-(6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etanamina, 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etanamina, 2-[2- (4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d] [1,3] oxazol-8-ilideno]etanamina, 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)etanamina, 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina ou uma forma oticamente ativa dos mesmos ou um sal do mesmos e outros.

[00181] Nas reações respectivas mencionadas acima, quando o composto de material de partida tem grupos amino, carbóxi, hidróxi ou heterocíclicos, estes grupos podem ser protegidos por um grupo de proteção geralmente usado na química do peptídeo e outros. Neste caso, o composto de objetivo pode ser obtido pela remoção do grupo de proteção quando necessário após a reação. A introdução e a remoção destes grupos de proteção podem ser realizadas por um método conhecido por si, por exemplo, os métodos descritos em “Protective Groups in Organic Synthesis, 3° Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) e outros. [00182] Os isômeros de configuração dos compostos mencionados acima (II) a (XXX) podem ser isolados e purificados, por exemplo, um mio de separação convencional, tal como extração, recristalização, distilação, cromatografia e outros, quando a isomerização ocorre, desse modo, um composto puro pode ser produzido. Além disso, a isomerização de ligação dupla pode ser promovida pelo aquecimento, catalisador ácido, complexo de metal de transição, catalisador metálico, catalisador de espécies radicais, fotoirradiação ou catalisador básico forte e outros de acordo com os métodos descritos em Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vol. 14, pp. 251-253 (editado por Chemical Society of Japan), Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), 4° Ed., vol. 19, pp. 273274 (editado por Chemical Society of Japan) e outros ou um método análogo do mesmo, desse modo um isômero puro correspondente pode ser otido. Enquanto o composto (I) tem um estereoisômero dependente do tipo do substituinte, não apenas o isômero por si só mas também uma mistura das mesmas é abrangida na presente invenção. Nas etapas de reação mencionadas acima, quando desejado, O composto (I) pode ser produzido por uma hidrólise, desproteção, reação de acilação, reação de alquilação, eação de hidrogenação, reação de oxidação, reação de redução, reação de estensão de cadeia de carbono ou reação de troca de substituinte conhecidas, conduzidas individualmente ou por uma combinação de duas ou mais das mesmas. Estas reações pode ser realizadas, por exemplo, de acordo com os métodos descritos em Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry Course), vols. 14 e 15 (editado por Chemical Society of Japan) e outros.

[00183] O composto (I) pode ser isolado e purificado por um meio conhecido, por exemplo, transferência de fase, concentração, extração de solvente, destilação fracional, conversão líquida, cristalização, recristalização, cromatografia e outros e outros.

[00184] Se o composto (I) é obtido como um composto livre, este pode ser convertido em um sal desejado por um método conhecido por si ou uma modificação do mesmo; contrariamente, se o composto (I) for obtido como um sal, este pode ser convertido em uma forma livre ou um outro sal desejado por um método conhecido por si ou uma modificação do mesmo.

[00185] O composto (I) pode ser usado como uma pró-droga. Uma pró-droga do composto (I) significa um composto que é convertido ao composto (I) com um reação devido a uma enzima, um ácido gástrico, etc. sob a condição fisiológica no corpo vivente, que é, um composto que é convertido ao composto (I) com oxidação, redução, hidrólise, etc. de acordo com uma enzima; um composto que é convertido ao composto (I) por hidrólise etc. devido ao ácido gástrico, etc.

[00186] Uma pró-droga do composto (I) pode ser um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo amino no composto (I) a uma eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilação, tetraidrofuranilação, pirrolidilmetilação, pivaloiloximetilação e terc-butilação, etc.); um composto obtido submetendo- se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um grupo hidróxi no composto (I) a uma acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação, dimetilaminometilcarbonilação, etc.); um composto obtido submetendo-se um grupo carboxila no composto (I) a uma esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo-se um carbóxi grupo carbóxi no composto (I) a uma esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila, esterificação de cicloexiloxicarboniletila e metilamidation, etc.) e outros.

Qualquer um destes compostos pode ser produzido a partir do composto (I) por um método conhecido por si.

[00187] Uma pró-droga para o composto (I) também pode ser um que é convertido no composto (I) sob uma condição fisiológica, tal como aqueles descritos em IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol,7, Design of Molecules, p,163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN.

[00188] Quando composto (I) têm isômeros, tais como isômero ótico, estereoisômero, isômero posicional, isômero rotacional e outros e quaisquer isômeros e misturas são abrangidas no composto (I). Por exemplo, quando composto (I) tem um isômero ótico, um isômero ótico separado de um racemato também é abrangido no composto (I). Estes isômeros podem ser obtidos como produtos independentes por um meio de síntese ou um meio de separação (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização e outros), métodos de resolução ótica (por exemplo, recristalização fracional e outros, método de coluna quiral, método de diastereômero e outros) e outros conhecidos por si.

[00189] O composto (I) pode ser um cristal e, tanto um cristal simples quanto misturas de cristal estão abrangidas no composto (I) da presente invenção. os cristais podem ser produzidos pela cristalização de acordo com os métodos e cristalização conhecidos por si.

[00190] O composto (I) pode ser um solvato (por exemplo, hidrato etc.) ou um não solvato (por exemplo, não hidrato etc.), ambos os quais estão abrangidos no composto (I).

[00191] Um composto rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I e outros) também é abrangido no composto (I).

[00192] O composto (I) mostra uma afinidade alta ao receptor de melatoninas (receptor MT1, receptor MT2). Visto que o composto (I) atua como um agonista de melatonina, tem atividade fisiológicas, tais como afinidade como receptor de melatonina e outros, mostra toxicidade baixa (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, interação medicamentosa, carcinogenicidade e outros) e é superior na estabilidade e na cinética in vivo (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e outros), é útil como um produto farmacêutico. O composto (I) atua como um agonista de melatonina em mamíferos (por exemplo, camundongo, rato, hâmster, coelho, gato, cão, bovino, ovelha, macaco, ser humano e outros), é útil como uma composição com uma afinidade de ligação ao receptor de melatonina, particularmente, um agonista do receptor de melatonina e podem ser usados como um medicamento profilático ou terapêutico contra uma doença posivelmente influenciada por melatonina. Como a “doença possivelmente influenciada por melatonina”, por exemplo, distúrbio do sonos [por exemplo, distúrbios do sono intrínsecos (por exemplo, insônia psicofisiológica e outros), distúrbios do sono extrínsecos, distúrbios do ritmo circadiano (por exemplo, síndrome da mudança da zona do tempo (fadiga do vôo), distúrbio do sono da mudança de trabalho, padrão de sono-despertar irregular, síndrome da fase do sono atrasada, síndrome de fase do sono avançado, síndrome de sono-despertar que não de 24 horas e outros), parasomnias, distúrbio do sono associado com distúrbios internos ou psíquicos (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência cerebrovascular, esquizofrenia, depressão, neurose de ansiedade), insonia e outros], doenças neurodegenerativas (por exemplo, demência senil, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Creutzfeldt-Jakob, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, degeneração espinocerebelar, esclerose múltipla (MS) e outros), doenças psiconeuróticas (por exemplo, depressão, ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de tensão pós-traumática (PTSD), melancolia sazonal, esquizofrenia e outros), distúrbios de memória (por exemplo, demência senil, deterioração cognitiva branda (MCI), amnésia e outros), distúrbios do nervo central isquêmico (por exemplo, infarto cerebral, hemorragia cerebral, edema cerebral e outros), dano do sistema nervoso central (por exemplo, trauma de cabeça, dano da medula espinhal, dano do tecido estriado e outros), demência vascular (por exemplo, demência de enfarto múltiplo, doença de Binswanger e outros), câncer (por exemplo, tumor cerebral, adenoma pituitário, glioma, neurinoma acústico, sarcoma da retina, câncer de tireóide, câncer da farínge, câncer de larínge, câncer lingual, timoma, tumor mesotelial, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de estômago, câncer esofágico, câncer diodenal, câncer colorretal, câncer de cólon, câncer retal, câncer de fígado, carcinoma hepatocelular carcinoma, câncer pancreático, tumor endócrino pancreático, câncer do trato biliar, câncer de vesícula biliar, câncer peniano, câncer renal, câncer renal pélvico, câncer ureteral, câncer de célula renal, tumor de testículo, câncer de próstata, câncer de bexiga, câncer vulvar, cancer uterino, câncer de colo do útero, câncer do corpo uterino, sarcoma uterino, doença coriônica, câncer vaginal, câncer ovariano, tumor de célula germinal ovariana, câncer de pele, melanoma maligno, micose fungóide, tumor de célula basal, sarcoma de tecido macio, linfoma maligno, doença de Hodgkin, síndrome de osteomielodisplasia, mieloma múltiplo, leucemia, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfática aguda, leucemia linfática crônica, leucemia de célula T do adulto, doença mieloproliferativa simples, tumor endócrino pancreático, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, câncer primário desconhecido e outros), hiperinsulinemia, síndrome metabólica, obesidade, diabetes,complicações diabética (por exemplo, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética e outros), hipertrigliceridemia (hiperlipidemia), hipertensão, doença circulatória [por exemplo, doenças cardíacas isquêmicas (por exemplo, infarto do miocárdio, angina do peito e outros), apoplexia cerebral, arteriosclerose, restenose arterial após PTCA e outros], doença ou distúrbio do trato urinário inferior (por exemplo, disuria, incontinência e outros), osteoporose, doenças reprodutivas e neuroendocrinas, convulsão, glaucoma, dor de cabeça, síndrome do intestino irritável e outros podem ser mencionados. Além disso, este é eficaz para a imunorregulação, intensificação cognitiva, tranquilização, tensão ou regulação da ovulação (por exemplo, contracepção e outros).

[00193] O composto (I) ou uma pró-droga do mesmo [algumas vezes será abreviado como “o composto da presente invenção”] pode ser administrado de maneira segura oral ou parenteralmente (por exemplo, administrações subcutâneas, tópicas, retais, intravenosas etc.) por si só ou na forma de uma composição farmacêutica contendo um carreador farmacologicamente aceitável de acordo com um método convencional (por exemplo, os métodos descritos na Japanese Pharmacopoeia etc.), tal como tablete (incluindo tablete revestido por açúcar, tablete revestido por película e outros), pó, grânulo, cápsula, líquido, emulsão, suspensão, injeção, supositório, preparação de liberação sustentada (por exemplo, tablete sublingual, microcápsula etc.), emplastro, tablete que se desintegra oralmente, película que se desintegra oralmente e outros.

[00194] Como carreadores farmacologicamente aceitáveis, várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas usadas como materiais de preparação pode ser mencionadas. Por exemplo, quantidades adequadas de aditivos, tais como excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas ou solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente calmante para preparações líquidas e quando necessário, preservante convencional, antioxidante, agente corante, agente adoçante, absorvedor, agente umectante e outros podem ser usados de maneira apropriada.

[00195] Como o excipiente, por exemplo, lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, ácido silícico anidros leves e outros podem ser mencionados. Como o lubrificante, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal e outros podem ser mencionados. Como o aglutinante, por exemplo, celulose microcristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros podem ser mencionados. Como o desintegrante, por exemplo, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódica, L-hidroxipropilcelulose e outros podem ser mencionados. Como o solvente, por exemplo, água para injeção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de gergelim, óleo de milho, óleo de oliva e outros podem ser mencionados. Como os agentes solubilizantes, os agentes solubilizadores, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio e outros podem ser mencionados. Como o agente de suspensão, por exemplo, tensoativos, tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, aminopropionato de laurila, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerila e outros; por exemplo, polímeros hidrofílicos, tais como polivinil álcool, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose etc., e outros podem ser mencionados. Como o agente de isotonicidade, por exemplo, glicose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerol, D-manitol e outros podem ser mencionados. Como o tampão, por exemplo, tampão tal como fosfato, acetato, carbonato, citrato etc., e outros podem ser mencionados. como o agente calmante, por exemplo, álcool benzílico e outros podem ser mencionados. como o preservante, por exemplo, p-hidroxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácido sórbico e outros podem ser mencionados. Como o antioxidante, por exemplo, sulfeto, ácido ascórbico, α-tocoferol e outros podem ser mencionados.

[00196] Enquanto a dose do composto da presente invenção varia dependendo do objetivo de administração, via de administração e sintoma e não é particularmente limitado, por exemplo, para a administração oral a pacientes adultos para o tratamento de insônia, este é de cerca de 0,001 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, preferivelmente de cerca de 0,005 a cerca de 2 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg de peso corporal, como o composto da presente invenção, que é o ingrediente ativo. A dose é desejavelmente administrada em torno de 1 a 3 vezes por dia de acordo com o sintoma.

[00197] O teor do composto da presente invenção no agente mencionado acima (composição farmacêutica) é de cerca de 0,01 a 100 % em peso da composição total.

[00198] Quando o composto da presente invenção é aplicado a cada uma das doenças mencionadas acima, estes podem ser usados na combinação apropriada com um agente farmacêutico ouum método de tratamento, no geral, utilizado contra a doença.

[00199] No seguinte, um uso combinado do composto da presente invenção com um medicamento concomitante é referido como “o agente de combinação da presente invenção”.

[00200] Como tal medicamento concomitante, por exemplo, agentes indutores do sono (por exemplo, agente indutor do sono do sistema GABA, tal como brotizolam, estazolam, flurazepam, nitrazepam, triazolam, flunitrazepam, lormetazepam, rilmazafona, quazepam, zopiclona, eszopiclona, zolpidem, zaleplon, indiplon, gabaxadol etc.; agente indutor do sono que não do sistema GABA, tal como eplivaserin, pruvanserin, difenidramina, trazodone, doxepin etc., e outros), antidepressivos (por exemplo, fluoxetina, sertralina, paroxetina, venlafaxina, nefazodona, reboxetina, mirtazapina, cloridreto imipramina, duloxetina, escitalopram, mifepristona, doxepina, etc.), agentes anti-ansiedade (por exemplo, alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, diazepam, etizolam, flutoprazepam, lorazepam, etc.), agentes terapêuticos contra a doença de Alzheimer (por exemplo, inibidores de colinesterase, tal como donepezila, rivastigmina, galantamina, zanapezila etc.; ativadores da função cerebral, tal como idebenona, memantina, vinpocetina etc.; agentes para a progressão da suppressão, tal como Alzhemed etc. e outros), agentes antiparkinson (por exemplo, L-DOPA, deprenila, carbidopa+levodopa, pergolide, ropinirol, cabergoline, pramipexol, entacaprona, lazabemida etc.), agentes terapêuticos contra esclerose lateral amiotrófica (por exemplo, riluzol, mecasermin, gabapentin, etc.), fatores neurotróficos, agentes terapêuticos para esquizofrenia (por exemplo, olanzapina, risperidona, quetiapina, iloperidona, etc.), agentes hipolipidêmicos (por exemplo, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, atorvastatina, etc.), agentes anti-hipertensivos (por exemplo, captoprila, delaprila, enalaprila, nifedipina, nicardipina, amlodipina, alprenolol, propranolol, metoprolol, losartan, valsartan, candesartan, etc.), agentes terapêuticos contra diabetes (por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, metformina, glibenclamida, nateglinida, voglibose, etc.), agentes antiplaquetas (por exemplo, ticlopidina, heparina, urocinase, alteplase, tisocinase, nasaruplase, cilostazol, etc.), antioxidantes (por exemplo, ácido linolênico, ácido ascórbico, ácido icosapentaenóico, ácido docosaexaenóico, tocoferol, etc.), vitaminas (por exemplo, tocoferol, ácido ascórbico, etc.), hormônios sexuais (por exemplo, estrogênio, estrona, estradiol, etc.), agentes antiinflamatórios (por exemplo, prednisolona, betametasona, dexametasona, etc.), agentes antiinflammatórios não esteroidais (por exemplo, indometacina, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico, diclofenaco, naproxeno, piroxicam, etc.), inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxib, rofecoxib, etc.), agentes intensificadores de metabolismo de circulação cerebral (por exemplo, nicergolina, ibudilast, ifenprodila, etc.), anticonvulsivos (por exemplo, carbamazepina, ácido valpróico, clonazepam, vigabatrina, lamotrigina, gabapentina, etc.) e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos e outros podem ser mencionados.

[00201] Pela combinação do composto da presente invenção e um medicamento concomitante, um efeito superior, (1) a dose pode ser reduzida em comparação com a administração simples do composto da presente invenção ou um medicamento concomitante, (2) o medicamento concomitante pode ser selecionado de acordo com a condição de pacientes (caso brando, caso grave e outros), (3) o período de tratamento pode ser ajustado mais longo pela seleção de um medicamento concomitante tendo a ação diferente e mecanismo do composto da presente invenção, (4) um efeito de tratamento sustentado pode ser projetado pela seleção de um medicamento concomitante tendo ação diferente e mecanismo do composto da presente invenção, (5) um efeito sinergístico pode ser produzido por um uso combinado do composto da presente invenção e um medicamento concomitante e outros, podem ser atingidos.

[00202] Um agente de combinação da presente invenção tem baixa toxicidade e, por exemplo, o composto da presente invenção e/ou o medicamento concomitante mencionado acima pode ser misturado, de acordo com um método conhecido por si, com um carreador farmacologicamente aceitável para dar composições farmacêuticas, tais como tabletes (incluindo tablete revestido por açúcar), pós, grânulos, cápsulas, soluções, emulsões, suspensões, injeções, supositórios, preparações de liberação sustentada (por exemplo, tablete sublingual, microcápsula etc.), emplastros, tabletes de desintegração oral, películas que se desintegram oralmente e outros, que podem ser seguramente administrados oral ou parenteralmente (por exemplo, administrações subcutânea, tópica, retal, intravenosa etc.).

[00203] Como carreadores farmacologicamente aceitáveis utilizáveis para a produção do agente de combinação da presente invenção, várias substâncias carreadoras orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação podem ser mencionadas. Por exemplo, quantidades adequadas de aditivos, tais como excipiente, lubrificante, aglutinante e desintegrante para preparações sólidas ou solvente, agente de solubilização, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente calmante para preparações líquidas e quando necessário, preservante convencional, antioxidante, agente corante, agente adoçante, absorvedor, agente umectante e outros podem ser usados apropriadamente.

[00204] Quando usa-se o agente de combinação da presente invenção, o tempo de administração do composto da presente invenção e o medicamento concomitante não é restrito e o composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica do mesmo e o medicamento concomitante ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser administrado a um objetivo de administração simultaneamente ou pode ser administrado em tempos diferentes. A dosagem do medicamento concomitante pode ser determinada de acordo com a quantidade de administração clinicamente usada e pode ser apropriadamente selecionado dependendo de um objetivo de administração, via de administração, doença, combinação e outros.

[00205] Os exemplos de tal modo de administração inclui o seguinte: (1) administração de uma preparação simples obtida pelo processamento simultanâneo do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, (2) a administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi separadamente produzido, pela mesma via de administração, (3) a administração de dois tipo de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foram separadamente produzido, pela mesma via de administração de uma maneira escalonada, (4) a administração simultânea de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi separadamente produzido, pelas vias de administração diferentes, (5) a administração de dois tipos de preparações do composto da presente invenção e o medicamento concomitante, que foi separadamente produzido, pelas vias de administração diferentes de uma maneira escalonada (por exemplo, administração na ordem do composto da presente invenção e o medicamento concomitante ou na ordem reversa) e outros.

[00206] A razão de composição do composto da presente invenção ao medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção pode ser apropriadamente selecionada dependendo de um objetico de administração, via de administração, doenças e outros.

[00207] Por exemplo, o teor do composto da presente invenção no agente de combinação da presente invenção varia dependendo da forma de uma preparação e usualmente de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, ainda preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação total.

[00208] Enquanto o teor do medicamento concomitante no agente de combinação da presente invenção varia dependendo da forma de uma preparação, este é, usualmente, de cerca de 0,01 a 100 % em peso, preferivelmente de cerca de 0,1 a 50 % em peso, ainda preferivelmente de cerca de 0,5 a 20 % em peso, com base na preparação total.

[00209] Enquanto o teor dos aditivos, tais como o carreador e outros no agente de combinação da presente invenção varia dependendo da forma de uma preparação, é, no geral, de cerca de 1 a 99,99 % em peso, preferivelmente de cerca de 10 a 90 % em peso, com base na preparação total. [00210] Os teores similares podem ser utilizados para as preparações individuais do composto da presente invenção e o medicamento concomitante.

[00211] A SEQ ID N° na listagem e sequência no presente pedido mostra as seguintes sequências.

[00212] A SEQ ID NO: 1 mostra a sequência de base do fragmento de cDNA que codifica o receptor de melatonina 1 humano de comprimento total (receptor MT1 humano). (ver N° de ACCESSION Gen Bank NM_005958) A SEQ ID N°: 2 mostra a sequência de base de fragmento de cDNA que codifica o receptor de melatonina 2 humano de comprimento total (receptor MT2 humano). (ver N° de ACCESSION Gen Bank N° NM_005959) [00213] A presente invenção é explicada em detalhes no seguinte referindo-se aos Exemplos de Referências, Exemplos, Exemplos de Formulação e Exemplos Experimentais. Entretanto, os exemplos são meras exemplificações e não limitam a presente invenção. A presente invenção podem ser modificadas sem divergir do escopo da invenção.

[00214] Nos seguintes Exemplos de Referência e nos Exemplos, a “temperatura ambiente” significa, no geral, cerca de 10°C a cerca de 35°C, médias % mol/mol, % para o rendimento, % em volume para o solvente usado para a cromatografia e % em peso para outros.

[00215] Outras abreviações usadas no texto significa o seguinte.

[00216] s: singleto d: dupleto t: tripleto q: quarteto m: multipleto br: amplo J: constante de ligação Hz: Hertz CDCl3: deuterioclorofórmio DMSO-d6: sulfóxido de deuteriodimetila METANOL-d4: deuteriometanol 1H-RMN: pressonância magnética nuclear de próton ee: excesso de enantiômero [00217] A elução para a cromatografia de coluna nos Exemplos foi realziada sob observação por TLC (Cromatografia de Camada Fina). Na observação de TLC, 60F254 fabricado pela Merck ou fabricado pela NH por Fuji Silysia Chemical Ltd. Foi usado como a placa de TLC.

[00218] A não ser que especificado de outra maneira, o gel de sílica empacotado na coluna foi gel de sílica 60 (trama 70 a 230) (fabricado pela Merck) ou PURIF-pack (SI 60 gm) (fabricado por Moritex Corporation). Quando descrito como cromatografia em gel de sílica (NH), CHROMATOREX-NH DM1020 (trama 100 a 200) (fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd.) ou PURIF-pack (NH 60 gm) (fabricado por Moritex Corporation) foi usado. A não ser que especificado de outra maneira, além disso, o solvente de elução para a cromatografia de coluna em gel de sílica está em razão de volume.

[00219] Como o Cobalto de Raney, o catalisador de Cobalto de Raney ODHT-60 (fabricado por Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) foi usado após a lavagem com água e etanol.

[00220] Nos seguintes Exemplos de Referência e Exemplos, o espectro de 1H-RMN foi medido usando-se tetrametilsilano como o padrão interno e a mudança química é expressada em valor δ e a constante de ligação é expressada em Hz.

[00221] Nos seguintes Exemplos de Referências e Exemplos, ponto de fusão, espectro de massa (MS), rotação específica e espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos sob as seguintes condições.

[00222] Mecanismo de ponto de fusão: mecanismo de ponto de microfusão Yanagimoto ou mecanismo de ponto de fusão Buchi B-545 Instrumento de medição de MS: Waters ZMD ou Waters ZQ, método de ionização: Ionização de Pulverização de Elétron (ESI) Polarímetro: JASCO P-1030 Instrumento de medição de RMN: Varian, Inc., Varian Mercury 300 (300 MHz), Bruker BioSpin AVANCE 300 (300 MHz) Exemplo de Referência 1 Acrilato de 4-Bromofenila [00223] A uma solução de 4-bromofenol (15,1 g, 87,3 mmol) em tetraidrofurano (170 mL) foi adicionado 60 % de hidreto de sódio (3,68 g, 91,6 mmol) sob resfriamento em gelo e a mistura foi agitada por 15 minutos. Uma solução de cloreto de acriloila (8,3 g, 91,6 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 15 minutos sob resfriamento em gelo. A água foi adicionada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 20/80) para dar o composto do título (18,1 g, rendimento de 100 %).

[00224] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,03 (1 H, dd, J = 10,5, 1,1 Hz), 6,31 (1 H, dd, J = 17,3, 10,5 Hz), 6,61 (1 H, dd, J = 17,3, 1,1 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 9,1 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 9,1 Hz).

Exemplo de Referência 2 4-Bromo-7-hidroxiindan-1-ona [00225] A uma mistura de tricloreto de alumínio (120 g) e cloreto de sódio (40 g) aquecido a 100°C foi adicionado acrilato de 4-Bromofenila (10,5 g, 50,7 mmol), e a mistura foi agitada por 15 minutos. Então, a mistura foi aquecida a 140°C, e a mistura foi agitada por 45 minutos. A mistura foi vertida em água esfriada por gelo e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 20/80) e recristalizado (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (3,82 g, rendimento de 36 %).

[00226] 1H-RMN (CDCls) δ: 2,68 - 2,83 (2 H, m), 2,99 - 3,09 (2 H, m), 6,71 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 9,01 (1 H, s).

Exemplo de Referência 3 4-Bromo-7-hidróxi-6-nitroindan-1-ona [00227] 4-Bromo-7-hidroxiindan-1-ona (3,06 g, 13,5 mmol) foi recolocado em suspensão em ácido acético (20 mL), e anidrido acético (1,66 mL, 17,6 mmol) e ácido nítrico fumegante (838 pL, 20,2 mmol) dissolvido em ácido acético (10 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e os cristais amarelos precipitados foram coletados pela filtração para dar o composto do título (2,98 g, rendimento de 79 %).

[00228] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,83 - 2,92 (2 H, m), 3,08 - 3,16 (2 H, m), 8,50 (1 H, s), 10,99 (1 H, s), Ponto de fusão: 149 a 151°C (recristalizado a partir de metanol), Análise elementar: por C9H6BrNO4 Calculado (%): C, 39,73; H, 2,22; N, 5,14 Encontrado (%): C, 39,88; H, 2,40; N, 5,37.

Exemplo de Referência 4 hidrobrometo de 6-Amino-7-hidroxiindan-1-ona [00229] 4-Bromo-7-hidróxi-6-nitroindan-1-ona (2,90 g, 10,66 mmol) foi dissolvido em metanol (53 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (290 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,08 g, rendimento de 80 %).

[00230] 1H-RMN (METANOL-d4) δ: 2,69 - 2,82 (2 H, m), 3,12 - 3,21 (2 H, m), 7,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 8,0 Hz), escondido (4H). Exemplo de Referência 5 N-(4-Hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-il)acetamida [00231] O hidrobrometo de 6-Amino-7-hidroxiindan-1-ona (800 mg, 3,28 mmol) foi recolocado em suspensão em tetraidrofurano (20 mL), trietilamina (571 μL, 4,10 mmol) e anidrido acético (387 μL, 4,10 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 60/40^ 100/0) para dar o composto do título (481 mg, rendimento de 71 %).

[00232] 1H-RMN (CDCls) δ: 2,23 (3 H, s), 2,70 - 2,78 (2 H, m), 3,07 - 3,13 (2 H, m), 6,95 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,51 (1 H, brs), 8,51 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 9,17 (1 H, brs).

Exemplo de Referência 6 N-(4-Hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-il)-5-fenilpentanamida [00233] O hidrobrometo de 6-Amino-7-hidroxiindan-1-ona (50 mg, 0,256 mmol) e ácido 5-fenilvalérico (54,8 mg, 0,307 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1,3 mL), cianofosfato de dietila (45,7 gL, 0,307 mmol) e trietilamina (120 gL, 0,896 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação foi diluída com éter dietílico, lavado com água e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (21,8 mg, rendimento de 26 %).

[00234] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,68 - 1,86 (4 H, m), 2,44 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,71 - 2,77 (2 H, m), 3,04 - 3,14 (2 H, m), 6,95 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 - 7,22 (3 H, m), 7,23 - 7,32 (2 H, m), 7,48 (1 H, brs), 8,54 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 9,17 (1 H, s), Ponto de fusão: 119 - 121°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), MS (ESI+): 324 (M + H), Análise elementar: por C20H21NO3D •□0,1H2O Calculado (%): C, 73,87; H, 6,57; N, 4,31 Encontrado (%): C, 73,94; H, 6,47; N, 4,20.

Exemplo de Referência 7 6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona [00235] O hidrobrometo de 6-amino-7-hidroxiindan-1-ona (50 mg, 0,205 mmol) e ortoformato de trietila (128 pL, 0,769 mmol) foram aquecidos sob refluxo em tetraidrofurano (2,5 mL) por 0,5 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 30/70^80/20) para dar o composto do título (21,9 mg, rendimento do Exemplo de Referência 3 62 %).

[00236] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,80 - 2,87 (2 H, m), 3,29 - 3,36 (2 H, m), 7,48 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,02 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,19 (1 H, s), Ponto de fusão: 188 a 190°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), MS (ESI+): 174 (M + H), Análise elementar: por C10H7NO2 Calculado (%): C, 69,36; H, 4,07; N, 8,09 Encontrado (%): C, 69,04; H, 4,02; N, 8,14.

Exemplo de Referência 8 2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona [00237] O N-(4-Hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-il)acetamida (469 mg, 2,29 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (115 mg, 0,457 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (23 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^100/0) para dar o composto do título (363 mg, rendimento de 85 %). [00238] 1H-RMN (CDCls) δ: 2,71 (3 H, s), 2,78 - 2,85 (2 H, m), 3,24 - 3,33 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 8,0 Hz), Ponto de fusão: 106 a 107°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), MS (ESI+): 188 (M + H), Análise elementar: por C11H9NO2D®D0,1H2O Calculado (%): C, 69,90; H, 4,91; N, 7,41 Encontrado (%): C, 70,09; H, 4,77; N, 7,20.

Exemplo de Referência 9 2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona [00239] O N-(4-Hidróxi-3-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5-il)-5- fenilpentanamida (205 mg, 0,634 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (31,9 mg, 0,127 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (6 mL) por 3 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (124 mg, rendimento de 64 %).

[00240] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,70 - 1,84 (2 H, m), 1,90 - 2,04 (2 H, m), 2,68 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,77 - 2,86 (2 H, m), 3,03 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,24 - 3,33 (2 H, m), 7,12 - 7,22 (3 H, m), 7,22 - 7,31 (2 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1 H, d, J = 8,2 Hz), MS (ESI+): 306 (M + H).

Exemplo de Referência 10 6-Nitro-1 -indanona [00241] 1-Indanona (5,00 g, 37,8 mmol) foi dissolvido em ácido sulfúrico (40 mL), e portanto foi adicionado à gotas uma solução de nitrato de potássio (3,83 g, 37,8 mmol) em ácido sulfúrico (10 mL) sob resfriamento em gelo. A mistura foi agitada por 1 hora sob resfriamento em gelo, o gelo foi adicionado a uma solução de reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O sólido precipitado foi coletado pela filtração, e purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 15/85^45/55) para dar o composto do título (4,01 g, rendimento de 60 %).

[00242] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,78 - 2,90 (2 H, m), 3,22 - 3,34 (2 H, m), 7,67 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 8,45 (1 H, dd, J = 8,5, 2,3 Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,3 Hz).

Exemplo de Referência 11 6-Amino-1-indanona [00243] O 6-Nitro-1-indanona (10,0 g, 56,4 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (500 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 14 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A uma solução de reação foram adicionados diclorometano e acetato de etila para dissolver os cristais precipitados, e o catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi lavado com metanol para dar o composto do título (6,71 g, rendimento de 81 %).

[00244] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,62 - 2,72 (2 H, m), 2,95 - 3,05 (2 H, m), 3,79 (2 H, brs), 6,92 - 6,97 (1 H, m), 6,99 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,0 Hz).

Exemplo de Referência 12 6-Amino-7-iodoindan-1 -ona [00245] O 6-Amino-1-indanona (5,00 g, 34,0 mmol) foi dissolvido no solvente da mistura de metanol (200 mL) e água (50 mL), carbonato de cálcio (6,81 g, 68,0 mmol) e cloreto de iodo (I) (2,22 mL, 44,2 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A uma solução de reação foi adicionado solução de tiosulfato de sódio aquosa saturada, e o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida. A uma mistura foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com metanol e acetato de etila para dar o composto do título (7,95 g, rendimento de 86 %).

[00246] 1H-RMN (DMSO-dó) δ: 2,56 - 2,66 (2 H, m), 2,78 - 2,87 (2 H, m), 5,48 (2 H, s), 7,08 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,25 (1 H, d, J = 8,2 Hz).

[00247] Ponto de fusão: 183 a 186°C (recristalizado a partir de acetato de etila), MS (ESI+): 274 (M + H), Análise elementar: por C9H8NOI Calculado (%): C, 39,59; H, 2,95; N, 5,13 Encontrado (%): C, 39,65; H, 2,87; N, 5,07.

Exemplo de Referência 13 2-metil-6,7 -diidro-8H-indeno[5,4-d] [1,3] tiazol-8-ona [00248] O 6-Amino-7-iodoindan-1-ona (1,00 g, 3,66 mmol), tioacetamida (413 mg, 5,49 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (383 mg, 1,46 mmol), óxido de cálcio (411 mg, 7,32 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (335 mg, 0,37 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (12 mL), e a mistura foi agitada em 60°C por 1 hora. Após permitir o esfriamento por temperatura ambiente, a água foi adicionada a uma solução de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 25/75^65/35), e então purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (340 mg, rendimento de 46 %). [00249] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,80 - 2,86 (2 H, m), 2,90 (3 H, s), 3,27 - 3,33 (2 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1 H, d, J = 8,2 Hz), Ponto de fusão: 163 a 165°C (recristalizado a partir de acetato de etila), MS (ESI+): 204 (M + H), Análise elementar: por C11H9NOS Calculado (%): C, 65,00; H, 4,46; N, 6,89 Encontrado (%): C, 65,00; H, 4,29; N, 6,94.

Exemplo de Referência 14 (6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)acetonitrila [00250] A uma suspensão de 60 % de hidreto de sódio (73,4 mg, 1,84 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (322 pL, 1,99 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Portanto foi adicionado uma solução de 6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona (265 mg, 1,53 mmol) em tetraidrofurano (8 mL), e a mistura ainda foi agitada por 30 minutos. A uma mistura de reação foi adicionado solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (220 mg, rendimento de 73 %).

[00251] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,16 - 3,37 (4 H, m), 6,07 (1 H, t, J = 2,5 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,15 (1 H, s), Ponto de fusão: 166 a 168°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), MS (ESI+): 197 (M + H), Análise elementar: por C12H8N2O Calculado (%): C, 73,46; H, 4,11; N, 14,28 Encontrado (%): C, 73,44; H, 4,05; N, 14,49.

Exemplo de Referência 15 (2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)acetonitrila [00252] A uma suspensão de 60 % de hidreto de sódio (90,0 mg, 2,24 mmol) em tetraidrofurano (9 mL) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (393 gL, 2,43 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Portanto foi adicionado uma solução de 2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona (350 mg, 1,87 mmol) em tetraidrofurano (9 mL), e a mistura ainda foi agitada por 1 hora. A uma mistura de reação foi adicionado solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (300 mg, rendimento de 76 %).

[00253] 1H-RMN (CDCb) δ: 2,70 (3 H, s), 3,15 - 3,31 (4 H, m), 6,04 (1 H, t, J = 2,6 Hz), 7,28 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,67 (1 H, d, J = 8,0 Hz), Ponto de fusão: 180 - 182°C (recristalizado a partir de acetato de etila), MS (ESI+): 211 (M + H), Análise elementar: por C13H10N2O Calculado (%): C, 74,27; H, 4,79; N, 13,33 Encontrado (%): C, 74,22; H, 4,75; N, 13,16.

Exemplo de Referência 16 [2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ilideno]acetonitrila [00254] A uma suspensão de 60 % de hidreto de sódio (19,5 mg, 0,487 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (85,4 μL, 0,528 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Portanto foi adicionado uma solução de 2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona (124 mg, 0,406 mmol) em tetraidrofurano (2 mL), e a mistura ainda foi agitada por 30 minutos. A uma mistura de reação foi adicionado solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (125 mg, rendimento de 94 %). [00255] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,71 - 1,85 (2 H, m), 1,88 - 2,02 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,00 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 - 3,31 (4 H, m), 5,99 (1 H, t, J = 2,6 Hz), 7,14 - 7,23 (3 H, m), 7,23 - 7,33 (3 H, m), 7,68 (1 H, d, J = 8,2 Hz), MS (ESI+): 329 (M + H).

Exemplo de Referência 17 (2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilideno)acetonitrila [00256] A uma suspensão de cianometilfosfonato de dietila (393 mg, 2,22 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) foi adicionado 65 % de hidreto de sódio (66,0 mg, 1,79 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Portanto foi adicionado uma solução de 2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ona (300 mg, 1,48 mmol) em tetraidrofurano (6 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A uma mistura foram adicionados cianometilfosfonato de dietila (131 mg, 0,74 mmol) e 65 % de hidreto de sódio (16,0 mg, 0,43 mmol), e a mistura ainda foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A uma mistura de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila) para dar o composto do título (181 mg, rendimento de 54 %).

[00257] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,91 (3 H, s), 3,27 (4 H, s), 5,60 - 5,63 (1 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,01 (1 H, d, J = 8,2 Hz), Ponto de fusão: 194 a 195°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), MS (ESI+): 227 (M + H), Análise elementar: por C13H10N2S

Calculado (%): C, 69,00; H, 4,45; N, 12,38 Encontrado (%): C, 68,76; H, 4,19; N, 12,40.

Exemplo de Referência 18 2-(6,7 -Diidro-8H-indeno[5,4-d] [1,3] oxazol-8-ilideno)etanamina [00258] A uma solução de (6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)acetonitrila (210 mg, 1,07 mmol) em etanol (8 mL) foram adicionados cobalto de Raney (2 g) e 2N de solução de amônia/etanol (4 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (60,2 mg, rendimento de 28 %).

[00259] 1H-RMN (CDCb) δ: 2,83 - 2,91 (2 H, m), 3,14 - 3,21 (2 H, m), 3,55 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 6,38 - 6,47 (1 H, m), 7,24 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (1 H, s), escondido (2H).

Exemplo de Referência 19 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)etanamina [00260] A uma solução de (2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)acetonitrila (290 mg, 1,38 mmol) em etanol (8 mL) foram adicionados cobalto de Raney (3 g) e 2N de solução de amônia/etanol (4 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título. O composto do título obtido foi usado para a reação dos Exemplos 3 e 5 sem purificação adicional.

[00261] 1H-RMN (CDCI3) δ: 2,65 (3 H, s), 2,77 - 2,89 (2 H, m), 3,08 - 3,17 (2 H, m), 3,52 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 6,35 - 6,43 (1 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), escondido (2H).

Exemplo de Referência 20 2-[2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno]etanamina [00262] A uma solução de [2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]acetonitrila (125 mg, 0,382 mmol) em etanol (2,4 mL) foram adicionados cobalto de Raney (1,2 g) e 2N de solução de amônia/etanol (1,2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título. O composto do título obtido foi usado para a reação dos Exemplos 6 e 7 sem purificação adicional.

[00263] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,73 - 1,85 (2 H, m), 1,87 - 2,01 (2 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,80 - 2,90 (2 H, m), 2,98 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,11 - 3,19 (2 H, m), 3,54 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 6,33 - 6,42 (1 H, m), 7,14 - 7,22 (4 H, m), 7,22 - 7,32 (2 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 8,0 Hz), escondido (2H).

Exemplo de Referência 21 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilideno)etanamina [00264] O (2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)acetonitrila (170 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em 2N de solução de amônia/metanol (30 mL), cobalto de Raney (1,7 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título. O composto do título obtido foi usado para a reação do Exemplo 8 sem purificação adicional. [00265] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,79 - 2,96 (5 H, m), 3,08 - 3,21 (2 H, m), 4,13 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 6,01 - 6,12 (1 H, m), 7,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,80 (1 H, d, J = 8,2 Hz), escondido (2H).

Exemplo de Referência 22 4-Bromo-7-metóxi-6-nitroindan-1-ona [00266] O 4-Bromo-7-hidróxi-6-nitroindan-1-ona (8,07 g, 29,7 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (5,33 mL, 35,6 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (150 mL), iodometano (18,5 mL, 297 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 horas. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com éter dietílico, lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) para dar o composto do título (6,70 g, rendimento de 79 %).

[00267] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,78 - 2,86 (2 H, m), 3,07 - 3,15 (2 H, m), 4,13 (3 H, s), 8,16 (1 H, s), [00268] Ponto de fusão: 138 a 139°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00269] MS (ESI+): 286 (M + H), [00270] Análise elementar: por Cm^NOiBr [00271] Calculado (%): C, 41,98; H, 2,82; N, 4,90 [00272] Encontrado (%): C, 41,98; H, 2,76; N, 4,82.

[00273] Exemplo de Referência 23 [00274] (4-Bromo-7-metóxi-6-nitro-2,3-diidro-1H-inden-1- ilideno)acetonitrila [00275] [00276] A uma suspensão de 60 % de hidreto de sódio (1,03 g, 25,6 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (4,52 mL, 28,0 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Portanto foi adicionado uma solução de 4-bromo-7-metóxi-6-nitroindan-1-ona (6,67 g, 23,3 mmol) em tetraidrofurano (50 mL), e a mistura ainda foi agitada por 30 minutos. A uma mistura de reação foi adicionado solução de cloreto de amônio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^40/60) para dar o composto do título (5,54 g, rendimento de 77 %).

[00277] 1H-RMN (CDCl3) δ: 3,09 - 3,25 (4 H, m), 3,94 (3 H, s), 6,27 (1 H, t, J = 2,6 Hz), 8,03 (1 H, s), [00278] Ponto de fusão: 156 a 158°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00279] Análise elementar: por C12H9N2O3Br [00280] Calculado (%): C, 46,63; H, 2,93; N, 9,06 [00281] Encontrado (%): C, 46,66; H, 2,86; N, 9,09.

[00282] Exemplo de Referência 24 [00283] (6-Amino-7-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-ilideno)acetonitrila [00285] O (4-Bromo-7-metóxi-6-nitro-2,3-diidro-1H-inden-1- ilideno)acetonitrila (47,0 mg, 0,152 mmol) e trietilamina (22,3 μL, 0,160 mmol) foram dissolvidos em acetato de etila (1,5 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (10 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (30,4 mg, rendimento de 100 %).

[00286] 1H-RMN (CDCb) δ: 2,94 - 3,01 (2 H, m), 3,04 - 3,11 (2 H, m), 3,76 (3 H, s), 3,78 (2 H, brs), 6,11 (1 H, t, J = 2,6 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,91 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00287] Ponto de fusão: 140 a 142°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00288] MS (ESI+): 201 (M + H), [00289] Análise elementar: por C12H12N2O

[00290] Calculado (%): C, 71,98; H, 6,04; N, 13,99 [00291] Encontrado (%): C, 71,60; H, 6,14; N, 13,94.

[00292] Exemplo de Referência 25 [00293] 3-(2-aminoetilideno)-4-metoxiindan-5-amina [00294] [00295] A uma solução de (6-amino-7-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- ilideno)acetonitrila (15,2 mg, 0,076 mmol) em etanol (0,5 mL) foram adicionados cobalto de Raney (150 mg) e 2N de solução de amônia/etanol (0,5 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (15,3 mg, rendimento de 99 %).

[00296] Ή-RMN (CDCls) δ: 2,67 - 2,75 (2 H, m), 2,84 - 2,94 (2 H, m), 3,48 (2 H, d, J = 6,6 Hz), 3,72 (2 H, brs), 3,77 (3 H, s), 6,34 - 6,44 (1 H, m), 6,62 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 6,81 (1 H, d, J = 7,7 Hz), escondido (2H).

[00297] Exemplo de Referência 26 [00298] N-[2-(6-Amino-7-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- ilideno)etil] acetamida [00299] [00300] O 3-(2-aminoetilideno)-4-metoxiindan-5-amina (15,3 mg, 0,076 mmol) e trietilamina (21,2 pL, 0,152 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (0,9 mL), uma solução de anidrido acético (7,18 pL, 0,076 mmol) em tetraidrofurano (0,1 mL) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionada solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^90/10) para dar o composto do título (16,2 mg, rendimento de 87 %). [00301] Ή-RMN (CDCl3) δ: 2,01 (3 H, s), 2,70 - 2,80 (2 H, m), 2,85 -2,96 (2 H, m), 3,75 (3 H, s), 4,01 - 4,09 (2 H, m), 5,52 (1 H, brs), 6,25 - 6,33 (1 H, m), 6,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,82 (1 H, d, J = 8,0 Hz), escondido (2H). [00302] Ponto de fusão: 105 a 107°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00303] MS (ESI+): 247 (M + H), [00304] Análise elementar: por C14H18N2O2 [00305] Calculado (%): C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37 [00306] Encontrado (%): C, 67,93; H, 7,25; N, 11,10.

[00307] Exemplo de Referência 27 [00308] N-[2-(6-Amino-7-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- il)etil]acetamida [00309] - [00310] O N-[2-(6-Amino-7-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- ilideno)etil]acetamida (2,62 g, 10,7 mmol) foi dissolvido em metanol (50 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (500 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,56 g, rendimento de 96 %).

[00311] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,68 - 1,93 (3 H, m), 1,95 (3 H, s), 2,16 - 2,31 (1 H, m), 2,65 - 2,79 (1 H, m), 2,81 - 2,96 (1 H, m), 3,09 - 3,24 (1 H, m), 3,28 - 3,50 (2 H, m), 3,79 (3 H, s), 3,91 (2 H, brs), 5,71 (1 H, brs), 6,60 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00312] Ponto de fusão: 130 a 132°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00313] MS (ESI+): 249 (M + H), [00314] Análise elementar: por C14H20N2O2 [00315] Calculado (%): C, 67,71; H, 8,12; N, 11,28 [00316] Encontrado (%): C, 67,56; H, 8,01; N, 11,27.

[00317] Exemplo de Referência 28 [00318] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden- 1 -il)etil] acetamida [00319] [00320] A uma solução de N-[2-(6-amino-7-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (2,56 g, 10,3 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (1M, 22,7 mL, 22,7 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A uma solução de reação foi adicionado água, e a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (80 mL), uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (1M, 22,7 mL, 22,7 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A uma solução de reação foi adicionado água, e a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e convertido por cloridreto com 4N de solução de ácido clorídrico/acetato de etila. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título (2,51 g, rendimento de 90 %).

[00321] 1H-RMN (DMSO-dô) δ: 1,31 - 1,46 (1 H, m), 1,68 - 1,86 (3 H, m), 1,80 (3 H, s), 1,99 - 2,14 (1 H, m), 2,64 - 2,77 (1 H, m), 2,80 - 2,95 (1 H, m), 3,04 - 3,13 (1 H, m), 3,37 - 3,50 (1 H, m), 6,74 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1 H, brs), 9,87 (3 H, brs), 10,14 (1 H, brs), [00322] MS (ESI+): 235 (M + H).

[00323] Exemplo de Referência 29 [00324] N-{3 - [2-(Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5 - il}propanamida [00325] [00326] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), anidrido propiônico (52,1 pL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^90/10) para dar o composto do título (94,5 mg, rendimento de 88 %).

[00327] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,28 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,73 - 1,87 (3 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,16 - 2,31 (1 H, m), 2,48 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 2,67 - 2,79 (1 H, m), 2,88 - 3,03 (1 H, m), 3,15 - 3,29 (1 H, m), 3,29 - 3,43 (2 H, m), 6,29 (1 H, brs), 6,71 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1 H, brs), 9,77 (1 H, brs), [00328] MS (ESI+): 291 (M + H).

[00329] Exemplo de Referência 30 [00330] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}-2-(benzilóxi)acetamida [00331] [00332] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (251 mg, 0,928 mmol) foi dissolvido em piridina (10 mL), cloreto de acetil(benzilóxi) (160 pL, 1,01 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (285 mg, rendimento de 80 %).

[00333] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,76 - 1,89 (3 H, m), 2,00 (3 H, s), 2,15 - 2.33 (1 H, m), 2,66 - 2,82 (1 H, m), 2,89 - 3,06 (1 H, m), 3,10 - 3,30 (1 H, m), 3.33 - 3,48 (2 H, m), 4,14 (2 H, s), 4,69 (2 H, s), 6,17 (1 H, brs), 6,73 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,33 - 7,46 (5 H, m), 8,65 (1 H, s), 9,71 (1 H, s), [00334] MS (ESI+): 383 (M + H).

[00335] Exemplo de Referência 31 [00336] N-{3- [2-(Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5 - il}-2-metilpropanamida [00337] [00338] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), cloreto de isobutirila (42,5 gL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 3 horas. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (118 mg, rendimento de 100 %).

[00339] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,08 - 1,34 (6 H, m), 1,61 - 1,88 (2 H, m), 1,90 - 2,09 (4 H, m), 2,10 - 2,35 (1 H, m), 2,52 - 2,78 (2 H, m), 2,83 - 3,24 (2 H, m), 3,26 - 3,58 (2 H, m), 6,58 (1 H, s), 6,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,33 (1 H, brs), escondido (1H), [00340] MS (ESI+): 305 (M + H).

[00341] Exemplo de Referência 32 [00342] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}-2,2,2-trifluoroacetamida [00343] [00344] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), trifluoroanidrido acético (56,1 μL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 30/70^80/20) para dar o composto do título (27,8 mg, rendimento de 23 %).

[00345] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,66 - 1,92 (3 H, m), 2,13 (3 H, s), 2,17 - 2,32 (1 H, m), 2,68 - 2,80 (1 H, m), 2,87 - 3,03 (2 H, m), 3,31 - 3,42 (1 H, m), 3,62 - 3,78 (1 H, m), 6,10 (1 H, brs), 6,77 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,07 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,80 (1 H, s), 10,83 (1 H, s), [00346] MS (ESI+): 331 (M + H).

[00347] Exemplo de Referência 33 [00348] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}-5-(benzilóxi)pentanamida [00349] [00350] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (162 mg, 0,600 mmol) foi dissolvido em piridina (10 mL), cloreto de 5-(benzilóxi)pentanoila (150 mg, 0,662 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (105 mg, rendimento de 41 %).

[00351] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,70 - 1,95 (7 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,13 - 2,30 (1 H, m), 2,50 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,64 - 2,76 (1 H, m), 2,86 - 3,02 (1 H, m), 3,07 - 3,22 (1 H, m), 3,30 - 3,47 (2 H, m), 3,58 (2 H, t, J = 5,8 Hz), 4,51 (2 H, s), 6,29 (1 H, brs), 6,61 - 6,66 (1 H, m), 6,68 - 6,73 (1 H, m), 7,26 - 7,38 (5 H, m), 8,02 - 8,17 (1 H, m), 9,80 (1 H, s), [00352] MS (ESI+): 425 (M + H).

[00353] Exemplo de Referência 34 [00354] ácido 4-(Benzilóxi)pentanóico [00355] [00356] A uma solução de 4-(benzilóxi)pentan-1-ol (350 mg, 1,80 mmol) em acetona (20 mL) foi adicionado reagente de Jones (1,9M, 1,9 mL, 3,6 mmol) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Sulfeto de sódio foi adicionado a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A solução aquosa residual foi lavada com acetato de etila, acidificada com 1N de ácido clorídrico, e extraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 20/80^40/60) para dar o composto do título (236 mg, rendimento de 63 %). [00357] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,23 (3 H, d, J = 6,3 Hz), 1,80 - 1,91 (2 H, m), 2,48 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,51 - 3,65 (1 H, m), 4,43 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,59 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 7,23 - 7,37 (5 H, m), escondido (1H).

[00358] Exemplo de Referência 35 [00359] N-{3 - [2-(Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5 - il}-4-(benzilóxi)pentanamida [00360] [00361] Ácido 4-(Benzilóxi)pentanóico (230 mg, 1,10 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL), cloreto de oxalila (90 gL, 1,05 mmol) e dimetilformamida (10 gL) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com diclorometano (1 mL). Este foi adicionado a uma solução de cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (244 mg, 0,903 mmol) em piridina (10 mL) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (220 mg, rendimento de 57 %).

[00362] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,27 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,72 - 2,08 (8 H, m), 2,13 - 2,30 (1 H, m), 2,55 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,64 - 2,76 (1 H, m), 2,85 - 3,01 (1 H, m), 3,04 - 3,22 (1 H, m), 3,29 - 3,50 (2 H, m), 3,61 - 3,75 (1 H, m), 4,41 (1 H, dd, J = 11,3, 1,8 Hz), 4,66 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 6,25 (1 H, brs), 6,52 - 6,66 (2 H, m), 7,22 - 7,38 (5 H, m), 8,21 (1 H, brs), 9,72 (1 H, s), [00363] MS (ESI+): 425 (M + H).

[00364] Exemplo de Referência 36 [00365] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}ciclopropanocarboxamida [00366] [00367] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden- 1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), cloreto de ciclopropilcarbonila (36,8 μL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 3 horas. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (119 mg, rendimento de 100 %).

[00368] 1H-RMN (CDCb) δ: 0,77 - 0,94 (2 H, m), 0,97 - 1,13 (2 H, m), 1,20 - 1,33 (1 H, m), 1,52 - 1,85 (2 H, m), 1,90 - 2,10 (4 H, m), 2,10 - 2,32 (1 H, m), 2,63 - 2,78 (1 H, m), 2,84 - 3,01 (1 H, m), 3,02 - 3,19 (1 H, m), 3,20 - 3,54 (2 H, m), 6,58 (1 H, s), 6,67 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,00 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 - 8,90 (1 H, m), escondido (1H), [00369] MS (ESI+): 303 (M + H).

[00370] Exemplo de Referência 37 [00371] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}benzamida [00372] [00373] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), cloreto de benzoila (47,1 μL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (111 mg, rendimento de 89 %).

[00374] 1H-RMN (CDCb) δ: 1,72 - 1,93 (3 H, m), 2,05 (3 H, s), 2,17 - 2,36 (1 H, m), 2,68 - 2,84 (1 H, m), 2,91 - 3,07 (1 H, m), 3,19 - 3,47 (3 H, m), 6,14 - 6,32 (1 H, m), 6,79 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,45 - 7,62 (4 H, m), 7,93 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 8,49 (1 H, brs), 9,97 (1 H, brs), [00375] MS (ESI+): 339 (M + H).

[00376] Exemplo de Referência 38 [00377] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}-2-fenilacetamida [00378] [00379] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), cloreto de fenilacetila (53,5 gL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (31,0 mg, rendimento de 24 %).

[00380] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,71 - 1,85 (3 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,12 - 2,27 (1 H, m), 2,63 - 2,76 (1 H, m), 2,84 - 3,00 (1 H, m), 3,11 - 3,25 (1 H, m), 3,29 - 3,41 (2 H, m), 3,78 (2 H, s), 6,16 (1 H, brs), 6,65 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 - 7,44 (5 H, m), 7,51 (1 H, brs), 9,58 (1 H, brs), [00381] MS (ESI+): 353 (M + H).

[00382] Exemplo de Referência 39 [00383] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}-3-fenilpropanamida [00384] [00385] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), 3- cloreto de fenilpropionila (60,3 pL, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (74,4 mg, rendimento de 55 %).

[00386] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,69 - 1,86 (3 H, m), 2,00 (3 H, s), 2,13 - 2,32 (1 H, m), 2,66 - 2,78 (3 H, m), 2,86 - 3,01 (1 H, m), 3,06 (2 H, t, J = 7,7 Hz), 3,13 - 3,27 (1 H, m), 3,28 - 3,42 (2 H, m), 6,31 (1 H, brs), 6,68 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 - 7,35 (5 H, m), 7,86 (1 H, brs), 9,68 (1 H, s), [00387] MS (ESI+): 367 (M + H).

[00388] Exemplo de Referência 40 [00389] N-{3- [2-(Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5 - il}-4-fenilbutanamida [00390] [00391] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi dissolvido em piridina (4 mL), 4- cloreto de fenilbutanoila (74,1 mg, 0,406 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada a uma solução de reação, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 80/20^100/0) para dar o composto do título (96,8 mg, rendimento de 69 %).

[00392] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,73 - 1,88 (3 H, m), 2,01 (3 H, s), 2,06 - 2,31 (3 H, m), 2,43 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,68 - 2,79 (3 H, m), 2,89 - 3,03 (1 H, m), 3,16 - 3,44 (3 H, m), 6,16 - 6,30 (1 H, m), 6,72 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,18 - 7,24 (3 H, m), 7,27 - 7,34 (2 H, m), 7,65 (1 H, brs), 9,73 (1 H, s), [00393] MS (ESI+): 381 (M + H).

[00394] Exemplo de Referência 41 [00395] N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5- il}-5-piridin-2-ilpentanamida [00396] [00397] A um ácido 5-piridin-2-il-pentanóico (72,8 mg, 0,406 mmol) foi adicionado cloreto de tionila (0,4 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. Cloreto de tionila foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi diluída com piridina (2 mL). A mistura foi adicionado a uma solução de cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) em piridina (2 mL) sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A água foi adicionada, e a mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^90/10) para dar o composto do título (37,7 mg, rendimento de 26 %).

[00398] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,71 - 1,92 (7 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,14 - 2,30 (1 H, m), 2,49 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,65 - 2,79 (1 H, m), 2,79 - 3,03 (3 H, m), 3,07 - 3,24 (1 H, m), 3,29 - 3,49 (2 H, m), 6,35 (1 H, brs), 6,70 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,03 - 7,20 (3 H, m), 7,56 - 7,65 (1 H, m), 8,47 (1 H, d, J = 5,8 Hz), 8,71 (1 H, brs), escondido (1H).

[00399] MS (ESI+): 396 (M + H).

[00400] Exemplo de Referência 42 [00401] Cloridreto de 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina [00402] [00403] O 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)etanamina (610 mg, 2,85 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (61 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, convertido por cloridreto com 4N de solução de ácido clorídrico/acetato de etila, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação pela recristalização (acetato de etila/metanol) dá o composto do título (105 mg, rendimento de 15 %).

[00404] 1H-RMN (DMSO-dó) δ: 1,68 - 1,87 (2 H, m), 2,25 - 2,43 (2 H, m), 2,58 (3 H, s), 2,81 - 3,08 (4 H, m), 3,39 - 3,53 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,04 (3 H, brs), [00405] MS (ESI+): 217 (M + H), [00406] Análise elementar: por C13H17N2QO □ · □ 0,6H2O

[00407] Calculado (%): C, 59,24; H, 6,95; N, 10,63 [00408] Encontrado (%): C, 59,18; H, 6,77; N, 10,39.

[00409] Exemplo de Referência 43 [00410] 2-metil-7 -(1 -metiletilideno)-6,7 -diidro-8H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-ona [00411] [00412] 2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona (1,87 g, 10,0 mmol), acetona (3,68 mL, 50,0 mmol) e ICN Alumina B (fabricada por ICN, Akt,1, 20 g) foram recolocadas em suspensão em tetraidrofurano (50 mL), e a mistura foi agitada em 50°C por 9 horas. A acetona (3,68 mL, 50,0 mmol) foi adicionado, e a mistura ainda foi agitada por 12 horas. A solução de reação foi filtrada, e o filtrato foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^50/50) para dar o composto do título (742 mg, rendimento de 33 %).

[00413] Ή-RMN (CDCls) δ: 2,03 (3 H, s), 2,46 (3 H, s), 2,71 (3 H, s), 3,77 (2 H, s), 7,36 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00414] Ponto de fusão: 156 a 159°C (recristalizado a partir de acetato de etila/hexano), [00415] MS (ESI+): 228 (M + H), [00416] Análise elementar: por C14H13NO2 [00417] Calculado (%): C, 73,99; H, 5,76; N, 6,16 [00418] Encontrado (%): C, 73,91; H, 5,69; N, 6,10.

[00419] Exemplo de Referência 44 [00420] 7-Isopropil-2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ona [00421] [00422] A uma solução de 2-metil-7-(1-metiletilideno)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona (677 mg, 2,98 mmol) em metanol/acetato de etila (5/15 mL) foi adicionado a um pó de carbono-paládio (68 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 40 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrato foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila) para dar o composto do título (662 mg, rendimento de 97 %).

[00423] Ή-RMN (CDCl3) δ: 0,83 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 1,07 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 2,39 - 2,53 (1 H, m), 2,70 (3 H, s), 2,74 - 2,82 (1 H, m), 3,06 (1 H, dd, J = 17,6, 3,9 Hz), 3,28 (1 H, dd, J = 17,6, 8,0 Hz), 7,37 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00424] MS (ESI+): 230 (M + H).

[00425] Exemplo de Referência 45 [00426] (8-Hidróxi-7-isopropil-2-metil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4- d][1,3]oxazol-8-il)acetonitrila [00427] [00428] A uma solução de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (917 mg, 5,68 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado 1,6M de solução butillítio/hexano (3,55 mL, 5,68 mmol) a -78°C, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Portanto foi adicionado uma solução de acetonitrila (313 μΕ, 5,95 mmol) em tetraidrofurano (2 mL), e a mistura foi agitada por 30 minutos. Então, uma solução de 7-isopropil-2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ona (650 mg, 2,84 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado. Após agitação por 30 minutos, a solução de reação foi diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e acetato de etila, lavada com água e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 20/80^ 100/0) para dar o composto do título (614 mg, rendimento de 80 %). [00429] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,03 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,21 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 2,06 - 2,18 (1 H, m), 2,19 (1 H, brs), 2,46 (1 H, q, J = 7,9 Hz), 2,66 (3 H, s), 2,96 (1 H, dd, J = 15,9, 8,2 Hz), 3,16 - 3,30 (2 H, m), 3,55 (1 H, d, J = 16,8 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1 H, d, J = 8,0 Hz).

[00430] Ponto de fusão: 149 a 152°C (recristalizado a partir de acetato de etila/hexano), [00431] MS (ESI+): 271 (M + H), [00432] Análise elementar: por C16H18N2O2 [00433] Calculado (%): C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36 [00434] Encontrado (%): C, 71,00; H, 6,79; N, 10,35.

[00435] Exemplo 1 [00436] N-[2-(6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]acetamida [00437] [00438] O 2-(6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etanamina (30,0 mg, 0,148 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 mL), trietilamina (31,0 gL, 0,222 mmol) e anidrido acético (16,8 gL, 0,178 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (19,0 mg, rendimento de 53 %).

[00439] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (3 H, s), 2,87 - 2,96 (2 H, m), 3,14 - 3,24 (2 H, m), 4,10 (2 H, dd, J = 6,9, 5,8 Hz), 5,62 (1 H, brs), 6,28 - 6,37 (1 H, m), 7,25 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,09 (1 H, s), [00440] MS (ESI+): 243 (M + H).

[00441] Exemplo 2 [00442] N-[2-(6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]propionamida [00443] [00444] O 2-(6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etanamina (30,0 mg, 0,148 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 mL), trietilamina (31,0 pL, 0,222 mmol) e anidrido propiônico (22,8 pL, 0,178 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (33,9 mg, rendimento de 89 %).

[00445] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3 H, t, J = 7,7 Hz), 2,26 (2 H, q, J = 7,7 Hz), 2,87 - 2,98 (2 H, m), 3,14 - 3,24 (2 H, m), 4,11 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 5,59 (1 H, brs), 6,26 - 6,37 (1 H, m), 7,25 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (1 H, s), [00446] Ponto de fusão: 148 a 150°C (recristalizado a partir de acetato de etila), [00447] MS (ESI+): 257 (M + H), [00448] Análise elementar: por C15H16N2O2 [00449] Calculado (%): C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93 [00450] Encontrado (%): C, 69,97; H, 6,28; N, 10,96.

[00451 ] Exemplo 3 [00452] N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8- ilideno)etil]acetamida [00453] [00454] Uma metada da quantidade de 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)etanamina obtido no Exemplo de Referência 19 foi dissolvido em tetraidrofurano (6,9 mL), trietilamina (144 pL, 1,04 mmol) e anidrido acético (78,3 pL, 0,828 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (171 mg).

[00455] 1H-RMN (CDCl3) δ: 2,04 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 2,86 - 2,95 (2 H, m), 3,12 - 3,21 (2 H, m), 4,05 - 4,14 (2 H, m), 5,58 (1 H, brs), 6,22 - 6,35 (1 H, m), 7,18 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,48 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00456] Ponto de fusão: 188 a 190°C (recristalizado a partir de acetato de etila), [00457] MS (ESI+): 257 (M + H), [00458] Análise elementar: por C15H16N2O2 [00459] Calculado (%): C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93 [00460] Encontrado (%): C, 70,17; H, 6,17; N, 10,54.

[00461] Exemplo 4 [00462] N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida [00463] [00464] O N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]acetamida (63,5 mg, 0,248 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,5 mL), ácido sulfúrico (24,3 μL, 0,248 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em 100°C por 5 horas. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^90/10) para dar o composto do título (40,0 mg, rendimento de 63 %).

[00465] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,95 (3 H, s), 2,68 (3 H, s), 3,03 (2 H, dt, J = 6,7, 1,5 Hz), 3,43 - 3,54 (2 H, m), 3,64 - 3,76 (2 H, m), 5,56 (1 H, brs), 6,36 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00466] Ponto de fusão: 154 a 156°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00467] MS (ESI+): 257 (M + H), [00468] Análise elementar: por C15H16N2O2 [00469] Calculado (%): C, 70,29; H, 6,29; N, 10,93 [00470] Encontrado (%): C, 70,16; H, 6,27; N, 11,03.

[00471] Exemplo 5 [00472] N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]propionamida [00473] [00474] Uma metada da quantidade de 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)etanamina obtido no Exemplo de Referência 19 foi dissolvido em tetraidrofurano (6,9 mL), trietilamina (144 pL, 1,04 mmol) e anidrido propiônico (106 pL, 0,828 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura saturada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (140 mg).

[00475] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (3 H, t, J = 7,7 Hz), 2,26 (2 H, q, J = 7,7 Hz), 2,67 (3 H, s), 2,85 - 2,95 (2 H, m), 3,11 - 3,22 (2 H, m), 4,11 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 5,61 (1 H, brs), 6,23 - 6,32 (1 H, m), 7,17 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00476] Ponto de fusão: 214 a 216°C (recristalizado a partir de acetato de etila), [00477] MS (ESI+): 271 (M + H), [00478] Análise elementar: por C16H18N2O2 [00479] Calculado (%): C, 71,09; H, 6,71; N, 10,36 [00480] Encontrado (%): C, 71,03; H, 6,65; N, 10,09.

[00481] Exemplo 6 [00482] N-{2-[2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida [00483] [00484] Uma metada da quantidade de 2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etanamina obtido no Exemplo de Referência 20 foi dissolvido em tetraidrofurano (1,9 mL), trietilamina (40,0 gL, 0,287 mmol) e anidrido acético (21,7 gL, 0,229 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^ 100/0) para dar o composto do título (43,0 mg).

[00485] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,72 - 1,85 (2 H, m), 1,88 - 2,01 (2 H, m), 2,03 (3 H, s), 2,70 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,84 - 2,94 (2 H, m), 2,98 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 3,11 - 3,21 (2 H, m), 4,05 - 4,14 (2 H, m), 5,60 (1 H, brs), 6,20 - 6,31 (1 H, m), 7,12 - 7,22 (4 H, m), 7,23 - 7,33 (2 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00486] Ponto de fusão: 113 a 115°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00487] MS (ESI+): 375 (M + H), [00488] Análise elementar: por C24H26N2O2 [00489] Calculado (%): C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48 [00490] Encontrado (%): C, 76,81; H, 6,99; N, 7,55.

[00491] Exemplo 7 [00492] N-{2-[2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil }propionamida [00493] [00494] Uma metada da quantidade de 2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etanamina obtido no Exemplo de Referência 20 foi dissolvido em tetraidrofurano (1,9 mL), trietilamina (40,0 μL, 0,287 mmol) e anidrido propiônico (29,4 μL, 0,229 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 30/70^70/30) para dar o composto do título (45,1 mg). [00495] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,20 (3 H, t, J = 7,4 Hz), 1,71 - 1,85 (2 H, m), 1,88 - 2,04 (2 H, m), 2,25 (2 H, q, J = 7,4 Hz), 2,70 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,85 - 2,95 (2 H, m), 2,99 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 3,10 - 3,21 (2 H, m), 4,07 - 4,15 (2 H, m), 5,55 (1 H, brs), 6,21 - 6,31 (1 H, m), 7,13 - 7,22 (4 H, m), 7,22 - 7,32 (2 H, m), 7,49 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00496] Ponto de fusão: 111 a 113°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00497] MS (ESI+): 389 (M + H), [00498] Análise elementar: por C25H28N2O2 [00499] Calculado (%): C, 77,29; H, 7,26; N, 7,21 [00500] Encontrado (%): C, 77,10; H, 7,28; N, 7,35.

[00501] Exemplo 8 [00502] N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)etil]acetamida [00503] [00504] O 2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)etanamina obtido no Exemplo de Referência 21 foi dissolvido em tetraidrofurano (30 mL), trietilamina (314 pL, 2,25 mmol) e anidrido acético (85 pL, 0,899 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila e lavada com salmoura saturada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (76,0 mg, rendimento total do Exemplo de Referência 17 37 %).

[00505] Ή-RMN (CDCl3) δ: 2,03 (3 H, s), 2,87 (3 H, s), 2,91 - 3,00 (2 H, m), 3,13 - 3,21 (2 H, m), 4,08 - 4,17 (2 H, m), 5,57 (1 H, brs), 5,80 - 5,91 (1 H, m), 7,36 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1 H, d, J = 8,2 Hz), [00506] Ponto de fusão: 184 a 186°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00507] MS (ESI+): 273 (M + H), [00508] Análise elementar: por C15H16N2OS [00509] Calculado (%): C, 66,15; H, 5,92; N, 10,29 [00510] Encontrado (%): C, 65,91; H, 5,83; N, 10,30.

[00511] Exemplo 9 [00512] N-[2-(7,8-Diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00513] [00514] O N-[2-(6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]acetamida (19,0 mg, 0,0784 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (10 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 90/10) para dar o composto do título (16,0 mg, rendimento de 84 %).

[00515] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,74 - 1,97 (2 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,21 - 2,36 (1 H, m), 2,39 - 2,54 (1 H, m), 2,93 - 3,18 (2 H, m), 3,27 - 3,41 (1 H, m), 3,42 - 3,61 (2 H, m), 5,56 (1 H, brs), 7,23 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,59 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,03 (1 H, s), [00516] MS (ESI+): 245 (M + H).

[00517] Exemplo 10 [00518] N-[2-(7,8-Diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]propionamida [00519] [00520] O N-[2-(6,7-Diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]propionamida (28,7 mg, 0,112 mmol) foi dissolvido em metanol (1,1 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (14 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (25,6 mg, rendimento de 88 %).

[00521] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,16 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,75 - 1,99 (2 H, m), 2,16 - 2,36 (3 H, m), 2,38 - 2,53 (1 H, m), 2,92 - 3,18 (2 H, m), 3,28 - 3,42 (1 H, m), 3,43 - 3,61 (2 H, m), 5,55 (1 H, brs), 7,23 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (1 H, s), [00522] Ponto de fusão: 89 a 90°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00523] MS (ESI+): 259 (M + H), [00524] Análise elementar: por C15H18N2O2 [00525] Calculado (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84 [00526] Encontrado (%): C, 69,68; H, 7,03; N, 10,98.

[00527] Exemplo 11 [00528] N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00529] [00530] O N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno)etil]acetamida (165 mg, 0,644 mmol) foi dissolvido em metanol (6,4 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (82 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (148 mg, rendimento de 89 %).

[00531] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,69 - 1,96 (2 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,23 - 2,50 (2 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,89 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,56 (3 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00532] Ponto de fusão: 93 a 95°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00533] MS (ESI+): 259 (M + H), [00534] Análise elementar: por C15H18N2O2 [00535] Calculado (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84 [00536] Encontrado (%): C, 69,77; H, 6,97; N, 10,95.

[00537] Exemplo 12 [00538] (S)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00539] [00540] O N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida racêmico (768 mg, 3,00 mmol) foi fracionado pelo alto desempenho da cromatografia líquida (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), coluna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 60 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 1,02 mg/mL, peso da injeção: 31 mg). Uma fração contendo um composto ativo opticamente tendo um período de retenção curto sob as condições de alto desempenho da cromatografia líquida mencionada acima foi concentrado. O concentrado foi re-dissolvido em etanol, e concetrado por secura. Hexano foi adicionado mais uma vez, e a mistura foi concentrada por secura para dar o composto do título (381 mg, 99,9 % de ee). O excesso do enantiômero (ee) foi medido pelo alto desempenho da cromatografia líquida (coluna: CHIRALPAK AD (4,6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 0,5 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 0,65 mg/mL (hexano/etanol), volume da injeção: 10 pL).

[00541] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,69 - 1,96 (2 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,23 - 2,50 (2 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,89 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,56 (3 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00542] Ponto de fusão: 111 a 113°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00543] MS (ESI+): 259 (M + H), [00544] [a]D20: -53,4° (c 0,5035, metanol), [00545] Análise elementar: por C15H18N2O2 [00546] Calculado (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84 [00547] Encontrado (%): C, 69,53; H, 7,01; N, 10,96.

[00548] Exemplo 13 [00549] (R)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00550] [00551] Pelo método similar ao Exemplo 12, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida racêmico (768 mg, 3,00 mmol) foi fracionado pelo alto desempenho da cromatografia líquida (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), coluna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 60 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: I, 02 mg/mL, peso da injeção: 31 mg). Um composto ativo opticamente (381 mg, 99,7 % de ee) tendo um maior período de retenção sob as condições de alto desempenho da cromatografia líquida mencionada acima ser obtido. O excesso do enantiômero (ee) foi medido pelo alto desempenho da cromatografia líquida (coluna: CHIRALPAK AD (4,6 mmlD x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 90/10/0,1, taxa de fluxo: 0,5 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 0,65 mg/mL (hexano/etanol), volume da injeção: 10gL).

[00552] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,69 - 1,96 (2 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,23 - 2,50 (2 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,89 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,56 (3 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00553] Ponto de fusão: 111 a 113°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00554] MS (ESI+): 259 (M + H), [00555] [a]D20: +50,7° (c 0,5125, metanol), [00556] Análise elementar: por C15H18N2O2 [00557] Calculado (%): C, 69,74; H, 7,02; N, 10,84 [00558] Encontrado (%): C, 69,61; H, 7,01; N, 10,89.

[00559] Exemplo 14 [00560] N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]propionamida [00561] [00562] O N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d] [ 1,3]oxazol-8-ilideno)etil]propionamida (135 mg, 0,499 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (27 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (115 mg, rendimento de 85 %).

[00563] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,16 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,98 (2 H, m), 2,15 - 2,51 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,56 (3 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,7 Hz), [00564] Ponto de fusão: 111 a 113°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00565] MS (ESI+): 273 (M + H), [00566] Análise elementar: por C16H20N2O2D · D0,1H2O

[00567] Calculado (%): C, 70,10; H, 7,43; N, 10,22 [00568] Encontrado (%): C, 70,14; H, 7,28; N, 10,23. □□ [00569] Exemplo 15 [00570] (S)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]propionamida [00571] [00572] O N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d] [ 1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida racêmico (96 mg, 0,353 mmol) foi fracionado pelo alto desempenho da cromatografia líquida (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), coluna: CHIRALPAK AS (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 94/6/0,1, taxa de fluxo: 60 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 1,61 mg/mL, peso da injeção: 48 mg). Uma fração contendo um composto ativo opticamente tendo um período de retenção curto sob as condições de alto desempenho da cromatografia líquida mencionada acima foi concentrado. O concentrado foi re-dissolvido em etanol, e concetrado por secura. Hexano foi adicionado mais uma vez, e a mistura foi concentrada por secura para dar o composto do título (46 mg, 99,9 % de ee). O excesso do enantiômero (ee) foi medido pelo alto desempenho da cromatografia líquida (coluna: CHIRALPAK AS (4,6 mmID χ 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,1, taxa de fluxo: 0,5 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 0,62 mg/mL (hexano/etanol), volume da injeção: 10 pL).

[00573] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,16 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,98 (2 H, m), 2,15 - 2,51 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,56 (3 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,7 Hz), [00574] Ponto de fusão: 129 a 131°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00575] MS (ESI+): 273 (M + H), [00576] [a]D20: -48,8° (c 0,535, metanol), [00577] Análise elementar: por C16H20N2O2 [00578] Calculado (%): C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29 [00579] Encontrado (%): C, 70,40; H, 7,39; N, 10,34.

[00580] Exemplo 16 [00581 ] (R)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d][1,3] oxazol-8- il)etil]propionamida [00582] [00583] Por um método similar ao Exemplo 15, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida racêmico (96 mg, 0,353 mmol) foi fracionado pelo alto desempenho da cromatografia líquida (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), coluna: CHIRALPAK AS (50 mmID χ 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 94/6/0,1, taxa de fluxo: 60 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 1,61 mg/mL, peso da injeção: 48 mg). Um composto ativo opticamente (45 mg, 99,7 % de ee) tendo um maior período de retenção sob as condições de alto desempenho da cromatografia líquida mencionada acima ser obtido. O excesso do enantiômero (ee) foi medido pelo alto desempenho da cromatografia líquida (coluna: CHIRALPAK AS (4,6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol/dietilamina = 95/5/0,1, taxa de fluxo: 0,5 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 0,62 mg/mL (hexano/etanol), volume da injeção: 10 gL).

[00584] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,16 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,70 - 1,98 (2 H, m), 2,15 - 2,51 (4 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,56 (3 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 7,7 Hz), [00585] Ponto de fusão: 129 a 131°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00586] MS (ESI+): 273 (M + H), [00587] Md20: +48,2° (c 0,550, metanol), [00588] Análise elementar: por C16H20N2O2 [00589] Calculado (%): C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29 [00590] Encontrado (%): C, 70,30; H, 7,37; N, 10,31.

[00591] Exemplo 17 [00592] N-{2-[2-(4-Fenilbutil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00593] [00594] O N-{2-[2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida (32,5 mg, 0,0868 mmol) foi dissolvido em metanol (0,87 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (6 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila) para dar o composto do título (29,8 mg, rendimento de 91 %).

[00595] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,70 - 2,01 (6 H, m), 1,97 (3 H, s), 2,16 - 2,32 (1 H, m), 2,36 - 2,50 (1 H, m), 2,69 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,90 - 3,13 (4 H, m), 3,26 - 3,39 (1 H, m), 3,41 - 3,54 (2 H, m), 5,52 (1 H, brs), 7,12 - 7,22 (4 H, m), 7,23 - 7,31 (2 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00596] MS (ESI+): 377 (M + H).

[00597] Exemplo 18 [00598] N-{2-[2-(4-Fenilbutil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}propionamida [00599] [00600] O N-{2-[2-(4-Fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}propionamida (35,7 mg, 0,0919 mmol) foi dissolvido em metanol (0,92 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (7 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 10 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 33/67) para dar o composto do título (31,2 mg, rendimento de 87 %).

[00601] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,15 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,71 - 2,00 (6 H, m), 2,13 - 2,30 (3 H, m), 2,34 - 2,52 (1 H, m), 2,69 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,89 - 3,15 (4 H, m), 3,27 - 3,41 (1 H, m), 3,42 - 3,55 (2 H, m), 5,51 (1 H, brs), 7,11 - 7,21 (4 H, m), 7,23 - 7,31 (2 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00602] MS (ESI+): 391 (M + H).

[00603] Exemplo 19 [00604] N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida [00606] O N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilideno)etil]acetamida (61,0 mg, 0,224 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), um pó de carbono-paládio a 10 % (10 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (49,6 mg, rendimento de 81 %).

[00607] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,60 - 1,80 (1 H, m), 1,84 - 2,06 (4 H, m), 2,14 - 2,30 (1 H, m), 2,34 - 2,51 (1 H, m), 2,82 (3 H, s), 2,88 - 3,18 (2 H, m), 3,24 - 3,51 (3 H, m), 5,62 (1 H, brs), 7,30 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,76 (1 H, d, J = 8,2 Hz), [00608] MS (ESI+): 275 (M + H).

[00609] Exemplo 20 [00610] (S)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida [00611] [00612] O N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida racêmico (1,00 g) foi fracionado pelo alto desempenho da cromatografia líquida (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), coluna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol = 90/10, taxa de fluxo: 80 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 10 mg/mL (hexano/etanol = 90/10), peso da injeção: 500 mg x 2). Uma fração contendo um composto ativo opticamente tendo um período de retenção curto sob as condições de alto desempenho da cromatografia líquida mencionada acima foi concentrado para dar o composto do título (504 mg, 99,9 % de ee). O excesso do enantiômero (ee) foi medido pelo alto desempenho da cromatografia líquida (coluna: CHIRALPAK AD (4,6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol = 90/10, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 0,25 mg/mL (hexano/etanol = 90/10), volume da injeção: 10 gL).

[00613] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,65 - 1,80 (1 H, m), 1,88 - 2,06 (1 H, m), 1,94 (3 H, s), 2,14 - 2,29 (1 H, m), 2,35 - 2,51 (1 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,91 -3,19 (2 H, m), 3,24 - 3,52 (3 H, m), 5,44 (1 H, brs), 7,31 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), [00614] Ponto de fusão: 116 a 117°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00615] MS (ESI+): 275 (M + H), [00616] Md20: -133,0° (c 0,4480, metanol), [00617] Análise elementar: por C15H18N2OS

[00618] Calculado (%): C, 65,66; H, 6,61; N, 10,21 [00619] Encontrado (%): C, 65,73; H, 6,76; N, 10,10.

[00620] Exemplo 21 [00621] (R)-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d] [ 1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida [00622] [00623] O N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida racêmico (1,00 g) foi fracionado pelo alto desempenho da cromatografia líquida (instrumento: Prep LC 2000 (fabricado por Nihon Waters K.K.), coluna: CHIRALPAK AD (50 mmID x 500 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol = 90/10, taxa de fluxo: 80 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 10 mg/mL (hexano/etanol = 90/10), peso da injeção: 500 mg x 2). Uma fração contendo um composto ativo opticamente tendo um maior período de retenção sob as condições de alto desempenho da cromatografia líquida mencionada acima foi concentrado para dar o composto do título (492 mg, 99,9 % de ee). O excesso do enantiômero (ee) foi medido pelo alto desempenho da cromatografia líquida (coluna: CHIRALPAK AD (4,6 mmID x 250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.), fase móvel: hexano/etanol = 90/10, taxa de fluxo: 1,0 mL/minuto, temperatura da coluna: 30°C, concentração da amostra: 0,25 mg/mL (hexano/etanol = 90/10), volume da injeção: 10 μL).

[00624] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,67 - 1,80 (1 H, m), 1,85 - 2,06 (1 H, m), 1,95 (3 H, s), 2,12 - 2,30 (1 H, m), 2,35 - 2,51 (1 H, m), 2,83 (3 H, s), 2,91 - 3,18 (2 H, m), 3,24 - 3,52 (3 H, m), 5,46 (1 H, brs), 7,31 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,1 Hz), [00625] Ponto de fusão: 115 a 116°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00626] MS (ESI+): 275 (M + H), [00627] [a]D20: +136,5° (c 0,5035, metanol), [00628] Análise elementar: por C15H18N2OS

[00629] Calculado (%): C, 65,66; H, 6,61; N, 10,21 [00630] Encontrado (%): C, 65,69; H, 6,77; N, 10,19.

[00631 ] Exemplo 22 [00632] N-[2-(2-Etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00634] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden- 5-il}propanamida (88,5 mg, 0,305 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (15,3 mg, 0,061 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (3,1 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (69,8 mg, rendimento de 84 %).

[00635] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,46 (3 H, t, J = 7,7 Hz), 1,71 - 1,96 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,20 - 2,34 (1 H, m), 2,36 - 2,51 (1 H, m), 2,96 (2 H, q, J = 7,7 Hz), 2,98 - 3,15 (2 H, m), 3,28 - 3,41 (1 H, m), 3,42 - 3,57 (2 H, m), 5,54 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00636] Ponto de fusão: 76 a 78°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00637] MS (ESI+): 273 (M + H), [00638] Análise elementar: por C16H20N2O2 [00639] Calculado (%): C, 70,56; H, 7,40; N, 10,29 [00640] Encontrado (%): C, 70,25; H, 7,35; N, 10,33.

[00641] Exemplo 23 [00642] N-{2- [2-(Hidroximetil)-7,8-diidro-6H-indeno [5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00643] [00644] A uma solução de N-(2-{2-[(benzilóxi)metil]-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida (50,0 mg, 0,131 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionado um pó de carbono-paládio a 10 % (100 mg), e a mistura foi agitada em 50°C por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^5/95) e recristalizado (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (19,0 mg, rendimento de 53 %). [00645] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,80 - 1,97 (2 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,08 - 2,25 (1 H, m), 2,36 - 2,51 (1 H, m), 2,91 - 3,16 (2 H, m), 3,33 - 3,61 (4 H, m), 4,90 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 5,57 (1 H, brs), 7,19 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00646] Ponto de fusão: 132 a 134°C (acetato de etila/hexano), [00647] MS (ESI+): 275 (M + H), [00648] Análise elementar: por C15H18N2O3 [00649] Calculado (%): C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21 [00650] Encontrado (%): C, 65,54; H, 6,63; N, 10,11.

[00651 ] Exemplo 24 [00652] N-[2-(2-Isopropil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00653] [00654] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5-il}-2-metilpropanamida (118 mg, 0,369 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (18,5 mg, 0,074 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (3,7 mL) por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^10/90) para dar o composto do título (60 mg, rendimento de 57 %).

[00655] 1H-RMN (CDC3) δ: 1,46 (6 H, dd, J = 6,9, 1,1 Hz), 1,72 - 1,95 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,16 - 2,33 (1 H, m), 2,34 - 2,51 (1 H, m), 2,86 -3,61 (6 H, m), 5,73 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1 H, d, J = 8,2 Hz), [00656] MS (ESI+): 287 (M + H).

[00657] Exemplo 25 [00658] N-{2-[2-(Trifluorometil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00659] [00660] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5-il}-2,2,2-trifluoroacetamida (27,8 mg, 0,0842 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (4,2 mg, 0,0168 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (1 mL) por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (17,2 mg, rendimento de 65 %).

[00661] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,72 - 1,88 (1 H, m), 1,88 - 2,01 (1 H, m), 2,00 (3 H, s), 2,26 - 2,41 (1 H, m), 2,43 - 2,57 (1 H, m), 2,94 - 3,21 (2 H, m), 3,31 - 3,64 (3 H, m), 5,57 (1 H, brs), 7,33 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,66 (1 H, d, J = 8,2 Hz), [00662] Ponto de fusão: 114 a 116°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00663] MS (ESI+): 313 (M + H).

[00664] Exemplo 26 [00665] N-{2-[2-(4-Hidroxibutil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00666] [00667] A uma solução de N-(2-{2-[4-(benzilóxi)butil]-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida (79,5 mg, 0,196 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado um pó de carbono-paládio a 10 % (160 mg), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 6 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^5/95) para dar o composto do título (50,0 mg, rendimento de 81 %).

[00668] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,67 - 2,08 (9 H, m), 2,12 - 2,30 (1 H, m), 2,33 - 2,51 (1 H, m), 2,89 - 3,15 (4 H, m), 3,25 - 3,58 (3 H, m), 3,69 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 5,61 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1 H, d, J = 8,0 Hz), escondido (1H), [00669] MS (ESI+): 317 (M + H).

[00670] Exemplo 27 [00671] N-{2- [2-(3-Hidroxibutil)-7,8-diidro-6H-indeno [5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00672] [00673] A uma solução de N-(2-{2-[3-(benzilóxi)butil]-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida (155 mg, 0,381 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado um pó de carbono-paládio a 10 % (300 mg), e a mistura foi agitada em 50°C for 4 hr sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^5/95) para dar o composto do título (101 mg, rendimento de 84 %).

[00674] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,22 - 1,29 (3 H, m), 1,65 - 2,29 (9 H, m), 2,32 - 2,49 (1 H, m), 2,86 - 3,15 (4 H, m), 3,24 - 3,60 (3 H, m), 3,79 - 4,04 (1 H, m), 5,64 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00675] MS (ESI+): 317 (M + H).

[00676] Exemplo 28 [00677] N-{2-[2-(3-Oxobutil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d] [ 1,3]oxazol- 8-il]etil} acetamida [00678] [00679] Uma suspensão de N-{2-[2-(3-hidroxibutil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida (72,0 mg, 0,228 mmol), peneiras o moleculares de 4A (72 mg), N-óxido de 4-metilmorfolina (66,8 mg, 0,570 mmol) e perrutenato de tetra-n-propilamônio(VII) (8,0 mg, 0,0228 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi agitado em temperatura ambiente por 2 horas. A uma mistura de reação foi adicionado água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^5/95) e recristalizado (acetato de etila/hexano) para dar o composto do título (22,2 mg, rendimento de 31 %).

[00680] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,72 - 1,96 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,17 - 2,33 (4 H, m), 2,35 - 2,48 (1 H, m), 2,88 - 3,13 (4 H, m), 3,15 - 3,23 (2 H, m), 3,25 - 3,37 (1 H, m), 3,41 - 3,57 (2 H, m), 5,63 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 - 7,45 (1 H, m), [00681] Ponto de fusão: 111 a 112°C (acetato de etila/hexano), [00682] MS (ESI+): 315 (M + H), [00683] Análise elementar: por C18H22N2O3 [00684] Calculado (%): C, 68,77; H, 7,05; N, 8,91 [00685] Encontrado (%): C, 68,66; H, 7,04; N, 8,92.

[00686] Exemplo 29 [00687] N-[2-(2-Ciclopropil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol- 8-il)etil]acetamida [00689] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5-il}ciclopropanocarboxamida (119 mg, 0,369 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (18,5 mg, 0,074 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (3,7 mL) por 5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^10/90) para dar o composto do título (73 mg, rendimento de 70 %).

[00690] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,10 - 1,20 (2 H, m), 1,21 - 1,29 (2 H, m), 1,69 - 1,93 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,11 - 2,30 (2 H, m), 2,31 - 2,49 (1 H, m), 2,84 - 3,16 (2 H, m), 3,25 - 3,57 (3 H, m), 5,73 (1 H, brs), 7,11 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00691] Ponto de fusão: 92 a 95°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00692] MS (ESI+): 285 (M + H), [00693] Análise elementar: por C17H20N2O2 [00694] Calculado (%): C, 71,81; H, 7,09; N, 9,85 [00695] Encontrado (%): C, 71,69; H, 7,11; N, 9,79.

[00696] Exemplo 30 [00697] N-[2-(2-Fenil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8- il)etil] acetamida_ [00698] [00699] O N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5-il}benzamida (100 mg, 0,257 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (12,9 mg, 0,0513 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (5 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) e recristalizado (acetato de etila/éter de diisopropila) para dar o composto do título (67,5 mg, rendimento de 82 %). [00700] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,76 - 1,97 (2 H, m), 1,99 (3 H, s), 2,31 - 2,57 (2 H, m), 2,92 - 3,18 (2 H, m), 3,37 - 3,66 (3 H, m), 5,59 (1 H, brs), 7,21 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 - 7,60 (4 H, m), 8,20 - 8,27 (2 H, m), [00701] Ponto de fusão: 124 a 126°C (recristalizado a partir de acetato de etila/éter de diisopropila), [00702] MS (ESI+): 321 (M + H), [00703] Análise elementar: por C20H20N2O2 [00704] Calculado (%): C, 74,98; H, 6,29; N, 8,74 [00705] Encontrado (%): C, 74,86; H, 6,26; N, 8,83.

[00706] Exemplo 31 [00707] N-[2-(2-Benzil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00708] [00709] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5-il}-2-fenilacetamida (29,0 mg, 0,0823 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (4,1 mg, 0,0164 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (2 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) para dar o composto do título (7,7 mg, rendimento de 28 %).

[00710] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,73 - 1,91 (2 H, m), 1,93 (3 H, s), 2,07 - 2,21 (1 H, m), 2,35 - 2,49 (1 H, m), 2,87 - 3,14 (2 H, m), 3,14 - 3,30 (1 H, m), 3,37 - 3,52 (2 H, m), 4,27 (2 H, s), 5,45 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 - 7,40 (5 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00711] MS (ESI+): 335 (M + H).

[00712] Exemplo 32 [00713] N-{2-[2-(2-Feniletil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d] [ 1,3]oxazol- 8-il]etil} acetamida [00714] [00715] O N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5-il}-3-fenilpropanamida (72,5 mg, 0,198 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (12,4 mg, 0,0493 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (5 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) e recristalizado (acetato de etila/éter de diisopropila) para dar o composto do título (19,8 mg, rendimento de 29 %). [00716] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,69 - 1,96 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,15 - 2,31 (1 H, m), 2,35 - 2,50 (1 H, m), 2,88 - 3,15 (2 H, m), 3,16 - 3,39 (5 H, m), 3,39 - 3,54 (2 H, m), 5,49 (1 H, brs), 7,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 - 7,35 (5 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00717] Ponto de fusão: 85 a 87°C (recristalizado a partir de acetato de etila/éter de diisopropila), [00718] MS (ESI+): 349 (M + H), [00719] Análise elementar: por C22H24N2O2 [00720] Calculado (%): C, 75,83; H, 6,94; N, 8,04 [00721] Encontrado (%): C, 75,54; H, 6,93; N, 8,10.

[00722] Exemplo 33 [00723] N-{2- [2-(3-Fenilpropil)-7,8-diidro-6H-indeno [5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00724] [00725] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden- 5-il}-4-fenilbutanamida (90,0 mg, 0,237 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (11,9 mg, 0,0475 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (5 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) e recristalizado (acetato de etila/éter de diisopropila) para dar o composto do título (70,9 mg, rendimento de 83 %). [00726] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,70 - 1,94 (2 H, m), 1,96 (3 H, s), 2,16 - 2,33 (3 H, m), 2,35 - 2,50 (1 H, m), 2,77 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 2,89 - 3,13 (4 H, m), 3,27 - 3,55 (3 H, m), 5,53 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,17 - 7,35 (5 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00727] Ponto de fusão: 95 a 97°C (recristalizado a partir de acetato de etila/éter de diisopropila), [00728] MS (ESI+): 363 (M + H), [00729] Análise elementar: por C23H26N2O2 [00730] Calculado (%): C, 76,21; H, 7,23; N, 7,73 [00731] Encontrado (%): C, 76,08; H, 7,20; N, 7,83.

[00732] Exemplo 34 [00733] N-(2-{2-[(Benzilóxi)metil]-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida [00734] [00735] O N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden- 5-il}-2-(benzilóxi)acetamida (280 mg, 0,732 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (36,6 mg, 0,146 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (15 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) para dar o composto do título (62,8 mg, rendimento de 23 %).

[00736] Ή-RMN (CDCI3) δ: 1,75 - 1,94 (2 H, m), 1,95 (3 H, s), 2,20 - 2,34 (1 H, m), 2,37 - 2,51 (1 H, m), 2,93- 3,15 (2 H, m), 3,24 - 3,38 (1 H, m), 3,41 - 3,58 (2 H, m), 4,70 (2 H, s), 4,78 (2 H, s), 5,62 (1 H, brs), 7,21 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 - 7,42 (5 H, m), 7,54 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00737] MS (ESI+): 365 (M + H).

[00738] Exemplo 35 [00739] N-(2-{2-[4-(Benzilóxi)butil]-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida [00740] [00741] O N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden- 5-il}-5-(benzilóxi)pentanamida (100 mg, 0,236 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (11,8 mg, 0,0471 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (5 mL) por 2,5 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) para dar o composto do título (87,0 mg, rendimento de 91 %).

[00742] Ή-RMN (CDCl3) δ: 1,70 - 1,93 (4 H, m), 1,93 - 2,07 (5 H, m), 2,18 - 2,32 (1 H, m), 2,35 - 2,51 (1 H, m), 2,89 - 3,14 (4 H, m), 3,24 - 3,39 (1 H, m), 3,40 - 3,58 (4 H, m), 4,50 (2 H, s), 5,55 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 - 7,38 (5 H, m), 7,45 (1 H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), [00743] MS (ESI+): 407 (M + H).

[00744] Exemplo 36 [00745] N-(2-{2-[3-(Benzilóxi)butil]-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il}etil)acetamida [00747] O N-{3-[2- (Acetilamino)etil] -4-hidróxi-2,3-diidro-1 H-inden-5-il}-4-(benzilóxi)pentanamida (210 mg, 0,495 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (24,8 mg, 0,0991 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (10 mL) por 14 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^60/40) para dar o composto do título (162 mg, rendimento de 81 %).

[00748] 1H-RMN (CDCb) δ: 1,28 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,66 - 2,00 (5 H, m), 2,01 - 2,32 (3 H, m), 2,33 - 2,49 (1 H, m), 2,87 - 3,16 (4 H, m), 3,19 - 3,56 (3 H, m), 3,62 - 3,74 (1 H, m), 4,42 (1 H, dd, J = 11,6, 5,2 Hz), 4,59 (1 H, dd, J = 11,6, 5,7 Hz), 5,56 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 - 7,34 (5 H, m), 7,45 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00749] MS (ESI+): 407 (M + H).

[00750] Exemplo 37 [00751] N-{2-[2-(4-Piridin-2-ilbutil)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00752] [00753] O N-{3-[2-(Acetilamino)etil]-4-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-5-il}-5-piridin-2-ilpentanamida (37,7 mg, 0,0953 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (4,8 mg, 0,0191 mmol) foram aquecidos sob refluxo em xileno (1 mL) por 1,5 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, lavado com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^80/20) para dar o composto do título (20,9 mg, rendimento de 58 %).

[00754] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,74 - 2,02 (6 H, m), 1,96 (3 H, s), 2,18 - 2,33 (1 H, m), 2,35 - 2,51 (1 H, m), 2,81 - 3,14 (6 H, m), 3,25 - 3,40 (1 H, m), 3,40 - 3,56 (2 H, m), 5,94 (1 H, brs), 7,06 - 7,19 (3 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,58 (1 H, td, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,42 - 8,53 (1 H, m), [00755] MS (ESI+): 378 (M + H).

[00756] Exemplo 38 [00757] N-[2-(2-Metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00758] [00759] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) e tetrametoximetano (151 mg, 1,11 mmol) foram aquecidos sob refluxo em tetraidrofurano (3,7 mL) por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila and solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^95/5) para dar o composto do título (58,4 mg, rendimento de 58 %).

[00760] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,72 - 1,94 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,13 - 2.29 (1 H, m), 2,31 - 2,48 (1 H, m), 2,85 - 3,12 (2 H, m), 3,23 - 3,37 (1 H, m), 3,37 - 3,55 (2 H, m), 4,21 (3 H, s), 5,57 (1 H, brs), 7,09 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7.29 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00761] Ponto de fusão: 126 a 128°C (recristalizado a partir de acetato de etila), [00762] MS (ESI+): 275 (M + H), [00763] Análise elementar: por C15H18N2O3 [00764] Calculado (%): C, 65,68; H, 6,61; N, 10,21 [00765] Encontrado (%): C, 65,56; H, 6,48; N, 10,22.

[00766] Exemplo 39 [00767] N-{2-[2-(Metiltio)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d] [ 1,3]oxazol-8- il]etil}acetamida [00769] O N-[2-(2-Mercapto-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol- 8-il)etil]acetamida (108 mg, 0,391 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4 mL), iodometano (48,6 pL, 0,782 mmol) e carbonato de potássio (59,4 mg, 0,430 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. A solução de reação foi diluída com éter dietílico, lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 50/50^100/0) para dar o composto do título (81,2 mg, rendimento de 72 %). [00770] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,72 - 1,94 (2 H, m), 1,98 (3 H, s), 2,16 - 2,34 (1 H, m), 2,35 - 2,49 (1 H, m), 2,76 (3 H, s), 2,88 - 3,13 (2 H, m), 3,27 - 3,54 (3 H, m), 5,60 (1 H, brs), 7,13 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00771] Ponto de fusão: 115 a 117°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00772] MS (ESI+): 291 (M + H), [00773] Análise elementar: por C15H18N2O2S [00774] Calculado (%): C, 62,04; H, 6,25; N, 9,65 [00775] Encontrado (%): C, 61,80; H, 6,16; N, 9,49.

[00776] Exemplo 40 [00777] N-{2-[2-(Dimetilamino)-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida [00778] [00779] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden- 1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) foi recolocado em suspensão em diclorometano (3,7 mL), trietilamina (51,5 gg, 0,369 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 15 minutos. Portanto foi adicionado cloreto de diclorometilenodimetilimínio (59,9 mg, 0,369 mmol), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 1 hora. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^90/10) para dar o composto do título (7,4 mg, rendimento de 7 %).

[00780] 1H-RMN (CDCb) δ: 1,73 - 1,92 (2 H, m), 1,96 (3 H, s), 2,11 - 2,26 (1 H, m), 2,30 - 2,45 (1 H, m), 2,81 - 3,10 (2 H, m), 3,20 (6 H, s), 3,27 - 3,55 (3 H, m), 5,50 (1 H, brs), 7,00 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00781] MS (ESI+): 288 (M + H).

[00782] Exemplo 41 [00783] 1-metil-2-{[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3]oxazol-8-il)etil]amino}-2-oxoacetato de etila [00784] [00785] Cloridreto de 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina (150 mg, 0,593 mmol) e trietilamina (166 gL, 1,19 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5 mL), 2-cloro-1-metil-2-oxoacetato de etila (108 mg, 0,712 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 70/30^100/0) para dar o composto do título (78,4 mg, rendimento de 40 %).

[00786] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,47 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 1,73 - 1,99 (2 H, m), 2,11 - 2,16 (3 H, m), 2,18 - 2,32 (1 H, m), 2,34 - 2,51 (1 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,16 (2 H, m), 3,27 - 3,59 (3 H, m), 5,08 - 5,28 (1 H, m), 6,25 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00787] MS (ESI+): 331 (M + H).

[00788] Exemplo 42 [00789] 2-Hidróxi-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d] [ 1,3]oxazol-8-il)etil]propanamida [00790] [00791] A uma solução de 1-metil-2-{[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]amino}-2-oxoacetato de etila (70 mg, 0,212 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) foi adicionado 1N desolução de hidróxido de sósio aquoso (2 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluída com acetato de etila, lavado com salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila) para dar o composto do título (52,4 mg, rendimento de 86 %).

[00792] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,44 (3 H, dd, J = 6,7, 3,7 Hz), 1,73 - I, 99 (2 H, m), 2,21 - 2,52 (3 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,16 (2 H, m), 3,30 - 3,60 (3 H, m), 4,15 - 4,31 (1 H, m), 6,60 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,43 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00793] MS (ESI+): 289 (M + H).

[00794] Exemplo 43 [00795] N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8- il)etil]ciclopropanocarboxamida [00797] Cloridreto de 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina (100 mg, 0,396 mmol) e trietilamina (111 pL, 0,792 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (4 mL), cloreto de ciclopropanocarbonila (43,1 pL, 0,475 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 40/60^80/20) para dar o composto do título (47,6 mg, rendimento de 42 %). [00798] Ή-RMN (CDCb) δ: 0,65 - 0,77 (2 H, m), 0,90 - 1,02 (2 H, m), 1,23 - 1,36 (1 H, m), 1,70 - 1,98 (2 H, m), 2,21 - 2,50 (2 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,15 (2 H, m), 3,30 - 3,59 (3 H, m), 5,68 (1 H, brs), 7,15 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00799] Ponto de fusão: 134 a 137°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00800] MS (ESI+): 285 (M + H), [00801] Análise elementar: por C17H20N2O2 [00802] Calculado (%): C, 71,81; H, 7,09; N, 9,85 [00803] Encontrado (%): C, 71,55; H, 7,07; N, 9,64.

[00804] Exemplo 44 [00805] N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]benzamida [00806] [00807] Cloridreto de 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina (100 mg, 0,396 mmol) e trietilamina (111 pL, 0,792 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (4 mL), cloreto de benzoila (55,1 gL, 0,475 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 20/80^60/40) para dar o composto do título (55,6 mg, rendimento de 44 %).

[00808] 1H-RMN (CDCls) δ: 1,88 - 2,05 (2 H, m), 2,28 - 2,56 (2 H, m), 2,61 (3 H, s), 2,89 - 3,17 (2 H, m), 3,47 - 3,64 (2 H, m), 3,65 - 3,80 (1 H, m), 6,25 (1 H, brs), 7,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 - 7,54 (4 H, m), 7,66 - 7,78 (2 H, m), [00809] Ponto de fusão: 73 a 76°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00810] MS (ESI+): 321 (M + H).

[00811 ] Exemplo 45 [00812] 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d][1,3] oxazol-8-il)etil] acetamida [00813] [00814] Cloridreto de 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina (100 mg, 0,396 mmol) e trietilamina (111 gL, 0,792 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (4 mL), trifluoroanidrido acético (82,1 gL, 0,594 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/hexano = 10/90^30/70) e recristalizado (hexano/acetato de etila) para dar o composto do título (16,6 mg, rendimento de 13 %).

[00815] Ή-RMN (CDCb) δ: 1,82 - 2,01 (2 H, m), 2,22 - 2,37 (1 H, m), 2,38 - 2,53 (1 H, m), 2,64 (3 H, s), 2,90 - 3,18 (2 H, m), 3,32 - 3,69 (3 H, m), 6,46 (1 H, brs), 7,16 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00816] Ponto de fusão: 104 a 106°C (recristalizado a partir de hexano/acetato de etila), [00817] MS (ESI+): 313 (M + H).

[00818] Exemplo 46 [00819] 1 -Etil-3-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d] [ 1,3]oxazol-8- il)etil]uréia [00820] [00821] Cloridreto de 2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etanamina (156 mg, 0,617 mmol) e trietilamina (86,1 μL, 0,617 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (6,2 mL), isocianato de etila (58,6 μΕ, 0,741 mmol) foi adicionado sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 15 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila) para dar o composto do título (20,2 mg, rendimento de 11 %).

[00822] Ή-RMN (CDCls) δ: 1,15 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,69 - 1,96 (2 H, m), 2,20 - 2,34 (1 H, m), 2,34 - 2,51 (1 H, m), 2,63 (3 H, s), 2,88 - 3,13 (2 H, m), 3,14 - 3,58 (5 H, m), 4,16 (1 H, brs), 4,31 (1 H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00823] Ponto de fusão: 136 a 138°C (recristalizado a partir de acetato de etila), [00824] MS (ESI+): 288 (M + H).

[00825] Exemplo 47 [00826] N-[2-(2-Mercapto-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida [00827] [00828] Cloridreto de N-[2-(6-Amino-7-hidróxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)etil]acetamida (100 mg, 0,369 mmol) e ditiocarbonato de O-etil de potássio (65,1 mg,0,406 mmol) foram aquecidos sob refluxo em piridina (1 mL) por 2 horas. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavado com 1N de ácido clorídrico e salmoura saturada e secado em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etila/metanol = 100/0^90/10) para dar o composto do título (64,8 mg, rendimento de 64 %).

[00829] Ή-RMN (DMSO-dô) δ: 1,42 - 1,60 (1 H, m), 1,68 - 1,79 (1 H, m), 1,79 (3 H, s), 2,13 - 2,37 (2 H, m), 2,76 - 3,01 (2 H, m), 3,10 - 3,20 (2 H, m), 3,34 - 3,45 (1 H, m), 7,00 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,13 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,92 (1 H, brs), escondido (1H), [00830] MS (ESI+): 277 (M + H).

[00831] Exemplo 48 [00832] N-[2-(8-Hidróxi-7-isopropil-2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4- d] [ 1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida [00833] [00834] A uma solução de (8-hidróxi-7-isopropil-2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)acetonitrila (584 mg, 2,16 mmol) em etanol (11 mL) foram adicionados cobalto de Raney (5,84 g) e 2M solução de amônia / etanol (11 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado usando celite, e o filtrato foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (11 mL), trietilamina (82,9 gL, 0,594 mmol) e anidrido acético (51,0 gL, 0,540 mmol) foram adicionados sob resfriamento em gelo, e a mistura foi agitada por 5 min. A uma solução de reação foi adicionado solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (metanol/acetato de etila = 0/100^ 10/90) para dar o composto do título (132 mg, rendimento de 19 %). [00835] 1H-RMN (CDCls) δ: 0,80 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 6,9 Hz), 1,91 (3 H, s), 2,10 - 2,42 (4 H, m), 2,65 (3 H, s), 2,87 - 2,98 (1 H, m), 3,00 - 3,13 (1 H, m), 3,21 - 3,38 (1 H, m), 3,39 - 3,54 (1 H, m), 5,90 (1 H, brs), 7,12 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 8,0 Hz), escondido (1H), [00836] MS (ESI+): 317 (M + H).

[00837] Exemplo 49 [00838] N-[2-(7-Isopropil-2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida [00839] [00840] A uma solução de N-[2-(8-hidróxi-7-isopropil-2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida (132 mg, 0,417 mmol) em tolueno (4,2 mL) foram adicionados monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (396 mg, 2,08 mmol) e sulfato de magnésio (1 g), e a mistura foi agitada em 100°C por 1 hora. A solução de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de hidrogencarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e secada em sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (N H, acetato de etila/hexano = 30/70^100/0) para dar o composto do título (76,1 mg, rendimento de 61 %). [00841] 1H-RMN (CDCl3) δ: 1,20 (6 H, d, J = 6,9 Hz), 1,90 (3 H, s), 2,67 (3 H, s), 2,97 (2 H, t, J = 6,3 Hz), 3,03 - 3,15 (1 H, m), 3,46 (2 H, s), 3,56 - 3,66 (2 H, m), 5,56 (1 H, brs), 7,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1 H, d, J = 8,0 Hz), [00842] Ponto de fusão: 135 a 138°C (recristalizado a partir de acetato de etila/hexano), [00843] MS (ESI+): 299 (M + H), [00844] Análise elementar: por C18H22N2O2 [00845] Calculado (%): C, 72,46; H, 7,43; N, 9,39 [00846] Encontrado (%): C, 72,42; H, 7,54; N, 9,41.

[00847] Exemplo de Formulação 1 [00848] (1) Composto obtido no Exemplo 1 10,0 g [00849] (2) Lactose 60,0 g [00850] (3) Amido de milho 35,0 g [00851] (4) Gelatina 3,0 g [00852] (5) Estearato de magnésio 2,0 g [00853] Uma mistura do composto (10,0 g) obtido no Exemplo 1, lactose (60,0 g) e amido de milho (35,0 g) é granulado usando 10 % em peso da solução de gelatina aquosa (30 mL) (3,0 g como gelatina) pela passagem de uma peneira de trama de 1 mm, secado a 40°C e peneirado mais uma vez. Os grânulos obtidos são misturados com estearato de magnésio (2,0 g) e a mistura é compressada. O centro dos Tabelates obtidos são revestidos com um revestimento de açúcar usando uma suspensão aquosa de sacarose, dióxido de titânio, talco e goma arábica. Os Tabelates revestidos são cobertos com cera de abelhas para dar 1000 Tabelates revestidos.

[00854] Exemplo de Formulação 2 [00855] (1) Composto obtido no Exemplo 1 10,0 g [00856] (2) Lactose 70,0 g [00857] (3) Amido de milho 50,0 g [00858] (4) Amido solúvel 7,0 g [00859] (5) Estearato de magnésio 3,0 g [00860] O composto (10,0 g) obtido no Exemplo 1 e o estearato de magnésio (3,0 g) são granulados usando solução de amido solúvel aquosa (70 mL) (7,0 g como amido solúvel), secado e misturado com lactose (70,0 g) e amido de milho (50,0 g). A mistura é compressada para dar 1000 Tabelates. [00861] Experimental Exemplo 1 [00862] Ensaio de ligação do receptor de melatonina [00863] (1) Preparação de células CHO-hMelR7 que expressam receptores de melatonina humana 1 [00864] Um fragmento de cDNA (SEQ ID N°: 1) codificando um comprimento total dos receptores de melatonina humana 1 (receptores humanos MT1) foi incorporado no vetor de expressão pAKKO-111H (nome formador pAKKO1,11H; Biochim Biophys Acta. Vol. 1219(2), pp. 251-259, 1994) para dar plasmídio pAKKO-hMelR7 para expressão celular do animal. As células CHO/dhfr (ATCC, #CRL-9096) foram colocadas em uma concentração de 0,3 x 106 células/placa em uma placa de cultura de 6 cm (Becton Dickinson), e cultivada sob as condições de 37°C, 5 % de CO2 por 48 horas. As células foram transfectadas com plasmídio de DNA pAKKO-hMelR7 (5 pg) usando o Kit de transfecção Cellphect (Amersham, #27-926801). As células trasnfectadas foram cultivadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) (Sigma, #D6046) contendo 10 % de FBS dializado (Biowest, #S180D), 1x de Aminoácido não essencial (Invitrogen, #11140050) e 50 pg/mL de Gentamicina (Invitrogen, #15750-060), e a linha celular que expressa estavelmente o gene de plasmídio foi selecionada. Por um ensaio de ligação de um receptor usando 2-[125I] de Iodomelatonina, a linha celular CHO-hMelR7 mostrou a ligação específica de 2-[125I] Iodomelatonina sendo selecionada a partir dos clones obtidos.

[00865] (2) Preparação das células CHO-hMT2 que expressam os receptores de melatonina humana 2 [00866] Um fragmento de cDNA (SEQ ID N°: 2) codificando um comprimento total de receptores de melatonina humana 2 (receptores MT2 humanos) foi incorporado no vetor de expressão pCMV-Script (Stratagene, #212220) para dar o plasmídio que serão os vetores de expressão do receptor MT2 pCMV humano para expressão celular do animal. As células CHO-K1 (ATCC, #CCL-61) foram colocadas na concentração de 1,5 x 105 células/cm2 em uma placa de 6 reservatórios (ASAHI TECHNO GLASS), e cultivadas sob as condições de 37°C, 5 % CO2 por 24 horas. Para a trasfecção do gene, a solução obtida pela combinação do vetor de expressão dos receptores MT2 pCMV humanos (1,9 gg), o reagente de transfecção de Lipofectamina (Invitrogen, #18324-012) (11,3 gL) e meio Eagle de meio essencial Mínimo (MEM) (Sigma, M8042) (93,8 gL), e a reação em temperatura ambiente por 20 minutos foi adicionado às células por um reservatório. As células trasnfectadas foram cultivadas em meio MEM contendo 10 % de FBS (Life Technology) e 300 gg/mL de Geneticina (GIBCO, #10131), e a linha celular que expressa estavelmente o gene do plasmídio foi selecionada. Por um ensaio de ligação do receptor usando 2-[125I] de Iodomelatonina, a linha celular CHO-hMT2 mostrou a ligação específica de 2-[125I] Iodomelatonina que foi selecionada a partir dos clones obtidos.

[00867] (3) Preparação da fração da membrana celular da célula CHO (CHO-hMelR7 e CHO-hMT2) estavelmente que expressa os receptores MT1 e MT2 humanos [00868] As células CHO-hMelR7 e CHO-hMT2 foram colocadas usando Cellfactory (Nunc, #170009) sob as condições de 1 x 108 células/2000 mL/frasco. As células foram desenvolvidas pelo confluente, e recuperadas pelos métodos sequintes. Como o meio para CHO-hMelR7 e CHO-hMT2, MEM α contendo 10 % de FBS e penicilina/estreptomicina foi usado. 300 ng/mL de geneticina foi adicionado ao meio por CHO-hMT2.

[00869] O meio foi descartado, as células foram lavadas duas vezes com 200 mL de EDTA/PBS(-), 200 mL de EDTA/PBS(-) ainda foi adicionado, e as células foram colocadas em repouso em temperatura ambiente por 20 minutos até estas serem liberadas. As células foram recuperadas em quatro tubos de 50 mL (Becton Dickinson, #352070), e centrifugadas a 1,500 rpm por 10 minutos a 4°C usando uma centrífuga com velocidade baixa de esfriamento (Hitachi, CF7D2). O sobrenadante foi descartado, os grânulos nos quatro tubos foram recolocadas em suspensão em 10 mL de PBS(-), e combinados em um tubo (Becton Dickinson, #352070). A mistura ainda foi centrifugada a 1,500 rpm por 10 minutos a 4°C, o os grânulos obtidos foram recolocados em suspensão em 20 mL de tampão de homogeinização gelado [10 mM de NaHCO3, 5 mM de EDTA, completo inibidor de protease (Roche), pH 7,4]. A suspensão celular foi homogeinizada 3 vezes usando um homogeinizador polytron a 20,000 rpm por 30 segundos. O homogenado obtido foi (2,000 rpm, 10 minutos, 4°C) usando uma centrífuga de esfriamento de baixa velocidade. To sobrenadante foi recuperado em um tubo de ultra-centrifugação e ultra-centrifugado (40,000 rpm, 60 minutos, 4°C) usando uma ultra-centrífuga (Beckman, L-90K). Aos grânulos obtidos foi adicionado um tampão de suspensão [50 mM de Tris-HCl, 1 mM de EDTA, completo inibidor de protease (Roche), pH 7,4], e os grânulos foram recolocadas em suspensão por pipetação. A concentração de proteína desta suspensão foi medida, diluída por 2 mg/mL para dar as frações da membrana celular das células CHO-hMelR7 e CHO-hMT2. As frações da membrana foram dispensadas por tubos de 1,5 mL (Eppendorf, #0030120,086) por 100 μL, preservado em um congelador (-80°C) e usado por um ensaio de ligação. A proteína foi quantificada usando um equipamento de ensaio da proteína BCA (Pierce) com BSA como o padrão.

[00870] (4) Preparação da suspensão da membrana de fração [00871] Imediatamente antes do uso, as frações de membrana das células CHO-hMelR7 e CHO-hMT2 do mencionado acima (3) foram diluídos 20 vezes com tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl, pH 7,7).

[00872] (5) Preparação da solução de 2-[125I] Iodomelatonina [00873] O 2-[125I] Iodomelatonina (#NEX236, PerkinElmer) foi diluído com o tampão de ensaio de 400 pM por MT1 e 1 nM por MT2.

[00874] (6) Reação de ligação [00875] O tampão de ensaio (80 pL) do mencionado acima (4) foi adicionado a cada reservatório de uma placa de 96 reservatório (tipo 3363, Corning). Então, um composto testado (solução do composto diluída com DMSO por 200 vezes na concentração de medida final) foi adicionado por 2 pL. 2 pL de DMSO foi adicionado a cada reservatório da seção de controle de ligação total, e 100 pM da solução de melatonina fria (Sigma, diluída com DMSO por 100 pM) foi adicionado a cada reservatório da seção de controle de ligação não específico por 2 pL. Então, a suspensão da fração da membrana (100 pL) foi adicionado. A solução de 2-[125I] de Iodomelatonina do mencionado acima (5) foi adicionado a cada reservatório mencionado acima por 20 pL, e a reação de ligação foi realizada a 25°C por 2,5 horas em um micromisturador (TAITEC, Bioshaker M.BR-024).

[00876] (7) Medição [00877] Usando um coletor de células (PerkinElmer), a mistura da reação de ligação em cada reservatório da placa de 96 reservatórios foi transferido por uma placa de filtro tratada (submetido a imersão a 50 mM de Tris, pH 7,7 em aumento) (UniFilter GF/C, PerkinElmer) e filtrado. Após a filtração, a placa foi lavada 4 vezes com o tampão de ensaio, e secado em um secador (42°C) por 2 horas ou mais. 25 pL de um centilador líquido (MicroScint O, PerkinElmer) foi adicionado a cada reservatório da placa de filtro após a secagem, e a luminescência do centilador foi medido pelo TopCount (PerkinElmer) por 1 minuto.

[00878] A ligação específica é um valor obtido pela ligação não específica de subtração a partir da ligação total. A atividade inibidora de ligação do composto testado é mostrado pela razão do valor obtido pela subtração do valor da medição quando o composto testado foi adicionado a partir da ligação total, pela ligação específica. A concentração do composto (valor IC50) mostrou 50 % da atividade inibidora de ligação foi calculada a partir da curva de reação de dosagem. Os resultados na Tabela 1.

[00879] Tabela 1 ____________________,____________________, [00880] A partir dos resultados da Tabela 1, é mostrado que o composto (I) tem a atividade agonista do receptor de melatonina superior. [00881] Experimental Exemplo 2 [00882] Teste de estabilidade metabólico in vitro [00883] (1) Preparação da amostra para análise [00884] As quantidades necessárias das amostras para análise foram preparadas na razão da composição seguinte.

[00885] Mistura do composto testado: 0,1 mol/L de tampão de fosfato (pH 7,4) (41 pb), micromossos de controle (fabricado por Gentest, microssomos de controle derivado pela célula linfoblastóide humana, 10 mg de proteína /mL) (8 pL), e composto testado 0,1 mM de solução de metanol (1 ML).

[00886] Solução misturada de microssomos: 0,1 mol/Lde tampão de fosfato (pH 7,4) (9 pL), microssomos de fígado humano (fabricado por XENOTEC H, H0610, 20 mg proteína/mL) (1 pL), e purificado com água(20 pL).

[00887] Sistema de produção NADPH: 50 mmol/L de 3-NADP+(200 pL), 500 mmol/L de glicose-6-fosfato (200 pL), 150 unidades/mL de glicose-6-fosfato de desidrogenase (200 pL), 0,1 mol/L de MgCL (1 mL), e purificado por água (2,4 mL).

[00888] (2) teste de reação [00889] A solução misturada de microssomos (30 pL) e sistema de produção NADPH (20 pL) foram sequencialmente dispensadas a cada reservatório de uma placa de 96 reservatórios (tipo 3371, Corning), e uma mistura do composto testado (50 pL) foi adicionado. Acetonitrila (100 pL) foi adicionada antes de começar a incubação a 37°C ou depois de 20 minutos para dar amostras antes e após a incubação. Estas amostras foram centrifugadas (3,000 rpm, 10 minutos), e o sobrenadante foi dispensado a uma placa de 96 reservatórios de cerca de 100 pL e 2 vezes diluída com água purificada (100 gL). 90 gL deste foi analizado por HPLC.

[00890] Condições de análise por HPLC

[00891] Instrumento: Shimadzu LC10vp [00892] Coluna: CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 x 75 mm, 3 gm) [00893] Fase móvel A: 10 mmol/L de acetato de amônio:acetonitrila = 9:1 [00894] Fase móvel B: 10 mmol/L de acetato de amônio:acetonitrila = 1:9 [00895] Taxa de fluxo: 1 mL/minuto [00896] Temperatura da coluna: 40°C

[00897] Detecção: UV (250 nm) [00898] Gradiente: [00899] TempoTime (minuto) Fase móvel B ( %) [00900] 0 25 [00901] 8,5 100 [00902] 12,5 100 [00903] 12,51 25 [00904] 17 25 (terminação) [00905] (3) Análise de dados e resultados [00906] A porcentagem da eliminação foi determinada a partir da diferença nas áreas de pico do composto não mudados antes e depois do início da reação, normalizado com base no período de reação e concentração de microssomos, e a taxa de eliminação (%/minuto/mg) foi calculado. Os resultados na Tabela 2.

[00907] Tabela 2___________________________________________ [00908] A partir dos resultados da Tabela 2, é mostrado que os compostos (I) tem estabilidade metabólico superior.

[00909] Este pedido é baseado no Pedido N°. 2006-168518 depositado no Japão, os conteúdos que são incorporados neste por referência.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: em que R1 é um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte; R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte; R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s); X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla, ou um sal farmaceticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula:

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituinte(s) ou alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituinte(s).

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s).

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R6 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s).

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s).

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituinte(s) ou amino opcionalmente tendo substituintes.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s).

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), cicloalquila C3-6 opcionalmente tendo substituinte(s) ou alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R2 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um átomo de hidrogênio, alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s), alquenila C2-6 opcionalmente tendo substituinte(s) ou amino opcionalmente tendo substituinte(s); R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); e R6 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s).

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio; R5 é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6 opcionalmente tendo substituinte(s); e R6 é um átomo de hidrogênio.

11. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: em que R1a é (a) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de alquila C1-6 carbonilóxi, hidróxi e um átomo de halogênio, (b) cicloalquila C3-6, (c) fenila ou (d) mono- ou di-alquila C1-6 amino; R2a é um átomo de hidrogênio ou alquila C1-6; R2b é um átomo de hidrogênio ou hidróxi; R3a é (a) um átomo de hidrogênio, (b) alquila C1-6 opcionalmente tendo 1 a 3 substituintes selecionados de fenila, hidróxi, um átomo de halogênio, alquila C1-6 carbonila, aralquilóxi C7-13 e piridila, (c) cicloalquila C3-6, (d) fenila, (e) alcóxi C1-6, (f) mercapto, (g) alquiltio C1-6 ou (h) mono- ou di-alquila C1-6 amino; X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla, ou um sal farmaceticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consistem em: N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ilideno)etil]acetamida, N-[2- (2-metil-6H-indeno[5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- ilideno)etil]propionamida, N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol- 8-ilideno]etil}acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- ilideno)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]propionamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8- il)etil]acetamida, N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, (R) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Pró-droga, caracterizada pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 1.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende composto como definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.

15. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula: em que R2 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s) ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte, mercapto opcionalmente tendo um substituinte ou um grupo heterocíclico opcionalmente tendo substituinte(s); R4a e R4b são os mesmos ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s), amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte; R5 é um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituintes, amino opcionalmente tendo substituinte(s), hidróxi opcionalmente tendo um substituinte ou mercapto opcionalmente tendo um substituinte; R6 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de hidrocarboneto opcionalmente tendo substituinte(s); X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre; e mostra uma ligação simples ou uma ligação dupla, ou um sal farmaceticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ilideno)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2- (2-metil-6H-indeno[5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ilideno)etil]propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2-(2-metil-6,7-diidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-ilideno)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2- (2-metil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d][1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2- (2-metil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d][1,3] oxazol-8-il)etil]propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

27. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (R) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

29. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (S) -N-[2-(2-metil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

30. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

31. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (R) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

32. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (S) -N-[2-(2-etil-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8- il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

33. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

34. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (R) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

35. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser: (S) -N-[2-(2-metóxi-7,8-diidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.