KR100968175B1 - 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP) 저해 활성을 갖는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 활성을 억제함으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
폴리(ADP-리보오스)폴리머라제, PARP

Description

신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Novel tricyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 우수한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
핵 속에 존재하는 효소인 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)는 거의 모든 진핵 세포에서 발견되며, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)를 기질로 하여 핵 수용체 단백질에 ADP-리보오스 단위의 전달을 촉매하며, 단백질-결합 주 (protein-bound linear)와 분지된 동종(homo)-ADP-리보오스 중합체의 형성을 유도한다. PARP는 PARP-1, PARP-2, PARP-3, PARP-4(Vault-PARP) 및 PARP-5(TANK-I, TANK-2 및 TANK-3) 등의 탄키라제(Tankylase)류와 PARP-7, PARP-10의 7개의 아이소자임(isozyme)으로 구성된다[de la Lastra CA., et al., Curr Pharm Des., 13(9), 933~962, 2007]. 이들 중 핵 효소 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제-1(PARP-1)이 가장 주요한 효소이며, 뇌에서 만들어지는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 97%를 차지한다[Strosznajder R.P., et al. Mol Neurobiol., 31, (1-3), 149~167, 2005]. PARP, 특히 PARP-1에 기인하는 많은 기능 중에서, 그의 주된 역할은 ADP-리보실화에 의한 DNA 복구를 용이하게 하므로 많은 DNA 복구 단백질의 수를 조절하는 것이다. 대규모의 DNA 손상을 받고 있는 세포에서 PARP 활성화의 결과 NAD+ 농도가 상당히 떨어져 심각한 결핍을 초래한다. PARP-1은 두 아연 핑거(zinc finger)를 함유하는 N-말단 DNA 결합 영역, 자동변이 영역 및 C-말단 촉매 영역의 3개의 영역으로 이루어진 116 kDa의 핵단백질이다. 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 효소는 200 ADP-리보오스 단위 이상으로 구성될 수 있는 가지구조의 폴리머인 폴리(ADP-리보오스)를 합성한다. 폴리(ADP-리보오스) 단백질의 수용체는 DNA 통합성을 유지하면서 직접 또는 간접적으로 포함된다. 이들은 히스톤, 국소이성화 효소, DNA 및 RNA 폴리머라제, DNA 연결효소, 그리고 Ca2 + 및 Mg2 + 의존성 엔도뉴클레아제를 포함한다. PARP 단백질은 많은 조직에서 발현되며, 면역계, 심장, 뇌 및 미생물-세포주에서 특히 높은 농도로 발현된다. 통상적인 생리적 조건하에서도 최소의 PARP 활성이 있으나 DNA가 손상되면 PARP의 활성이 500배까지 활성화된다.
PARP의 활성화와 폴리(ADP-리보오스)의 반응산물 형성은 화학요법, 방사선 이온화, 산소자유 라디칼, 또는 산화질소(NO)에의 노출 후에 DNA의 붕괴에 의해서 유도된다. 방사선요법 또는 화학요법에 의해 야기된 DNA 손상에 있어서는 세포의 ADP-리보오스 전달과정이 DNA의 파손을 복구하는 것과 관련되어 있기 때문에, 암 치료시의 다양한 유형에서 발생할 수 있는 저항성에 기여할 수 있다. 그러므로 PARP의 저해는 세포내 DNA 손상 복구를 저지할 수 있고, 암 치료에서의 항종양 효과를 강화할 수 있다. 더욱이 말단소립(telomere) 길이 유지의 부정적 조절인자인 말단소립 단백질 TRF-1과 결합하는 탄키라제(tankyrase)가 PARP에 현저한 상동성을 갖는 촉매적 도메인을 갖는다는 것과 생체 밖에서 PARP 활성을 갖는다는 것이 최근에 알려졌으며, 사람세포에서 말단소립의 기능이 폴리(ADP-리보실)화[poly(ADP-ribosyl)ation]에 의해 조절된다는 것이 제안되고 있다. 탄키라제에 의한 말단소립의 활성 조절에 PARP 저해제는 말단소립의 길이 조절 기능 연구의 수단으로써 유용하다[BA., et al., Int J Biochem Cell Biol., 37, 1043~1053, 2005]. 예를 들어, 불멸화된 종양세포의 생-주기를 짧게 하여 암치료에 사용하거나, 세포의 생-주기 조절제 또는 말단소립의 길이가 세포노화와 연관된다고 하는 관점에서 항노화 치료제로서도 유용성을 갖는다.
또한 PARP의 저해가 뇌 손상에 있어서 저항성(resistance)을 강화시킨다는 것이 알려져 있다. 허혈성 뇌 손상(ischemic Brain Injury)은 폴리(ADP-리보오스) 중합효소의 활성에 의해 매개되어지는 NAD+의 고갈과 그로 인한 에너지 결핍에 의해 발생된다[Endres M., et al., J. Cereb Blood Flow Metab., 17(11), 1143~1151, 1997]. 뇌 허혈에 있어서 DNA 손상에 따른 PARP의 활성화는 발작, 두부의 손상 및 신경변성 질환에 따른 세포사멸에 대해 작용한다. 세포사멸은 효소에 의해 촉매된 PARP 반응에 의해서 NAD+가 소모되는 만큼의 에너지 감소 결과로서 발생하는 것으로 여겨지며, DNA의 손상은 산화질소 합성효소가 탈분극된 신경말단으로부터 글루탐산을 분비하여 개시된 발생군으로 인해 활성화되었을 때 생성된 과량의 산화질소에 의해 손상된다. 뉴런에 산소가 결핍되면 뇌졸중 또는 허혈성 뇌 손상이 일어나며, 이때 글루타메이트를 다량 방출한다. 과잉 방출된 글루타메이트는 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), AMPA(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid), 카이네이트(kainate) 및 MGR(metabotropic glutamate receptor) 수용체의 과다 자극(흥분독성)을 초래하고, 이것은 이온채널을 개방하여 뉴런의 과다자극을 초래하는 조절되지 않은 이온흐름(예를 들어, 세포 속으로 Ca2 + 및 Na+를 들어가게 하고, 세포 밖으로 K+를 방출하는)을 허용한다. 과다 자극 뉴런은 더 많은 글루타메이트를 분비해서, 피드백 루프 또는 도미노 효과를 생성하여 궁극적으로 프로테아제, 리파제 및 자유 라디칼의 생성을 통한 세포손상 혹은 사멸을 초래한다. 글루타메이트 수용체의 과잉 활성화는 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 통증, 허혈, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상을 포함한 각종 신경성 질환과 연루되어 있다.
PARP 저해제는 중추신경질환 뿐 아니라 공통 좌골신경의 만성협착손상 (chronic constriction injury; CCI)에 의해 유발되는 신경병리성동통(neuropathic pain)과 같은 말초신경 손상의 치료제로도 쓰일 수 있다[Di Cesare Mannelli L., et al., Eur J Neurosci., 26(4), 820~827, 2007]. 신경병리성동통을 치료하는데 있어서의 PARP 저해제의 잠재적인 역할은 그 작용의 정확한 기전이 아직 해명되어 있지 않으나 치료제로서의 가능성은 긍정적으로 평가되고 있다.
PARP 저해제는 또한 관절염과 같은 염증성(inflammatory) 증상의 치료에 작용한다[SzabC., et al., Proc. Natl. Acid. Sci. USA 95(7), 3867~3872, 1998]. 폴리(ADP-리보오스) 합성은 염증성 반응에 필수적인 많은 유전자의 유도 발현에 포함된다. PARP 저해제는 대식세포, P-형 셀렉틴에서의 유도가능 산화질소 합성효소 (iNOS) 및 내피세포에서의 세포간 부착분자-1(ICAM-1)의 생성을 억제한다. 이러한 활성은 PARP 저해제에 의해 나타난 강력한 항염증 효과의 기초가 된다. 뿐만 아니라 PARP 저해는 호중구의 손상된 조직으로의 전좌 및 침투를 방지함으로써 괴사를 감소시킬 수 있다. 그러므로 PARP 저해제는 염증성 증상의 치료에 유용하다.
PARP의 저해는 심근 허혈[SzabC., Curr Vasc Pharmacol., 3(3), 301~303, 2005] 및 재관류(reperfusion) 손상에 대한 보호[Zingarelli B., Cardiovascular Research, 36, 205?215, 1997]에 유용하다. 재관류 동안 후속의 자유라디칼 생성이 조직손상의 주된 원인인 것으로 여겨진다. 허혈 및 재관류 동안, 많은 기관에서 전형적인 ATP 강하의 일부는 폴리(ADP-리보오스) 전환에 기인한 NAD+ 결핍으로 연결될 수 있다. 따라서 PARP 저해는 세포에너지 레벨을 보전하고, 이에 따라 상해 후 허혈조직의 생존을 강화할 것으로 예상된다. 그러므로 PARP 저해제는 심혈관계 (cardiovascular) 질환의 치료에 유용하다.
최근에는 당뇨로 인한 신경병증(diabetic neuropathy)의 치료에도 PARP 저해제의 치료 가능성이 제기되고 있다[Obrosova IG., Diabetes. 54(12), 3435-3441, 2005].
현재까지 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARPs)에 대한 저해제의 개발현황은 Inotek Pharmaceuticals에서 개발한 INO-1001이 심혈관계에 작용하는 기능 (cardiovascular indications)과 악성흑색종(malignant melanoma) 치료제로 개발되고 있으며, Pfizer의 AG014699가 악성흑색종 치료제로, BiPar Sciences의 BS-201이 암 치료제로, BS-401이 췌장암 치료제로 각각 개발되고 있다. 그 외에 AstraZeneca의 AZD2281이 유방암 치료제로, MGI Pharma에서는 방사선과 화학치료요법의 민감제 (sensitizer)로 연구가 진행되고 있는 것으로 알려져 있다[News, Nature biotechnology, 24(10), 1179~1180, 2006].
그러나 현재까지의 연구에서 진행되지 않고 있는 신경계의 퇴행성 질환에 관련한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARPs) 저해제의 개발은 노인인구의 증가와 삶의 질 향상 차원에서 개발이 절실하게 요망되고 있다.
따라서, 이러한 질병을 치료할 수 있는 획기적인 치료제가 개발되지 않고 있는 상황에서 부작용을 최소화한 폴리(ADP-리보오스)중합효소(PARP) 저해제의 개발이 매우 필요하다.
이에 본 발명자들은 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)의 과잉 활성에 의 하여 유발되는 각종 질환의 치료에 사용할 수 있는 저분자의 PARP 저해제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 신규한 트리시클릭 유도체를 제조하였으며, 상기 화합물이 우수한 PARP 저해 활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 우수한 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해 활성을 갖는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 트리시클릭 유도체의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제(PARP)의 활성을 억제함으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009069279040-pat00001
상기 화학식 1에서,
Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 히드록시, C1~C10의 알콕시, -COOR1, -NR2R3 또는 -A-B이고;
이때, A는 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- 또는 -CONH-이고;
B는 -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 또는 -(CH2)n3-OR1이고;
Z는 비치환 또는 R5 및 선택적으로 R6에 의해 치환된 C5~C20의 아릴, 비치환 또는 R5 및 선택적으로 R6에 의해 치환된 C3~C10의 시클로알킬, 또는 비치환 또는 R5 및 선택적으로 R6에 의해 치환된 C1~C20의 헤테로고리화합물이고;
R1은 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -(CH2)n4R7이고;
R5는 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5~C20의 아릴 또는 C1~C20의 헤테로고리화합물이고;
R6는 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, 할로겐 또는 Z이고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
n1 내지 n4는 각각 0 내지 15의 정수이며;
Y4는 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
바람직하게는
상기 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 히드록시, C1~C5의 알콕시, -COOR1, -NR2R3 또는 -A-B이고;
이때, A는 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- 또는 -CONH-이고;
B는 -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 또는 -(CH2)n3-OR1이고;
Z는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이고;
Figure 112009069279040-pat00002
R1은 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -(CH2)n4R7이고;
R5는 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 모르폴리노이고;
R6는 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R7은 -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl 또는 Z이고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
n1 내지 n4는 각각 0 내지 10의 정수이고;
Y3는 H, 히드록시, C1~C5의 알콕시 또는 -O(CH2)n3-OR1이며;
Y4는 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.
더욱 바람직하게는
상기 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, -COOR1, -NR2R3 또는 -A-B이고;
이때, A는 A는 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- 또는 -CONH-이고;
B는 -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 또는 -(CH2)n3-OR1이고;
Z는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이고;
Figure 112009069279040-pat00003
R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 -(CH2)n4R7이고;
R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 모르폴리노이고;
R6는 H, 메틸 또는 에틸이고;
R7은 -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl 또는 Z이고;
R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
n1 내지 n4는 각각 0 내지 5의 정수이고;
Y3는 H, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 메톡시에톡시이며;
Y4는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
본 발명의 화학식 1의 트리시클릭 유도체 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
1) 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
2) 10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
3) 9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
4) 9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
5) 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트;
6) 9-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
7) 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
8) 9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
9) 1-에틸-9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
10) 1-메틸-9-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
11) 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프 티리딘-5(6H)-온;
12) 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
13) 1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
14) 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
15) 5-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드;
16) 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
17) 9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
18) 9-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
19) 9-[2-(피페라진-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
20) 9-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
21) 9-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
22) 9-(2-아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
23) 9-[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
24) 9-(2-히드록시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
25) 9-펜에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
26) 9-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
27) 9-(2-모르폴리노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
28) 1,1-디에틸-4-[2-(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시]에틸)피페라진-1-이윰;
29) 9-[4-(피페리딘-1-일)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
30) 1-메틸-9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
31) 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
32) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티 리딘-5(6H)-온;
33) 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
34) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드;
35) 8-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
36) 8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
37) 8-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
38) 8-[1-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
39) 8-[1-(메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
40) 8-에틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
41) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
42) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
43) 8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
44) 8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
45) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
46) 8-[(프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
47) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
48) 8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
49) 8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
50) 9-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
51) 8-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
52) 8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
53) 8-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
54) 8-{[(2-(디메틸아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
55) 8-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온;
56) 8-[(메틸(프로필)아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온;
57) 에틸-3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파노에이트;
58) 3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파논산;
59) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
60) 8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
61) 에틸-3-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]프로파노에이트;
62) 8-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
63) 2-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]아세토니트릴;
64) 8-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
65) 8-[(1H-피롤-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
66) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
67) 1-메틸-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
68) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
69) 1-메틸-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
70) 1-메틸-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
71) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
72) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
73) 10-메톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
74) 10-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
75) 8-[(에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
76) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
77) 10-메톡시-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
78) 10-메톡시-8-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
79) 8-{[4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4 -테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
80) 10-메톡시-8-[(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
81) 10-메톡시-8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
82) 8-[(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
83) 8-{[(2-이소프로폭시에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
84) 10-메톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
85) 8-{[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
86) 8-[(디에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
87) 8-[(t-부틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
88) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
89) 8-[(시클로펜틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
90) 8-[(2,6-디메틸모르폴리노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
91) N-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]-N,N-디메틸시클로펜탄아미니움 클로라이드;
92) 8-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
93) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
94) 8-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
95) 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
96) 10-메톡시-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
97) 10-메톡시-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
98) (E)-10-메톡시-8-[(모르폴리노이미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
99) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온;
100) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
101) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
102) 10-에톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
103) 10-에톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
104) 10-에톡시-8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
105) 8-(히드록시메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
106) 10-메톡시-8-(티오모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
107) 10-메톡시-8-[(2-모르폴리노에틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
108) 10-메톡시-8-[(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
109) 8-(아미노메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;;
110) 8-[(디메틸아미노)메틸)]-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
111) 8-(모르폴리노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
112) 8-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
113) 8-(아미노메틸)-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
114) 8-(아미노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
115) 10-메톡시-8-{[메틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
116) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
117) 10-(2-메톡시에톡시)-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온; 및
118) 1-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]-1H-피롤-2,5-디온.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트리사이클릭 유도체의 제조방법을 제공한다. 바람직하게, 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 반응식들에 도시된 방법에 의하여 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 당업자라면 당해 분야에 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기의 반응식들은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 반응식 1 내지 5의 제조 과정에서 사용되는 시약, 용매 및 반응 순서를 바꾸는 등의 변경이나 수정에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명의 몇몇 화합물들은 하기 반응식의 범주에 포함되지 않는 과정에 따라 제조되었으며, 이러한 화합물들에 대한 상세한 제조 과정은 이들 각각의 실시예에 상세히 설명되어 있다.
제법 1
구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1과 같이,
1) 화학식 2의 2-클로로니코틴산을 카르복실산을 염화산(acid chloride)으로 변화시키는 시약으로 화학식 3의 염화산을 제조하는 단계;
2) 단계 1에서 제조된 화학식 3의 염화산을 메타(meta) 및/또는 파라(para)위치에 치환된 화학식 4의 아닐린과 아미드화 반응(amidation reaction)으로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
3) 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물에 보호기(protection group)를 도입하여 N-보호된 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
4) 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물을 금속-촉매 하에서 고리화 반응으로 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
5) 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원시키거나, 또는 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원시킨 후 알킬할라이드 화합물 또는 아릴할라이드 화합물와 염기존재 하에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
6) 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 탈보호반응으로 화학식 1의 트리사이클릭화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
Figure 112009069279040-pat00004
(상기 반응식 1에서, Y1 내지 Y4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, pro는 보호기로서 아릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, 파라메톡시벤질기, 메톡시메틸기 등이나, 바람직하게는 파라메톡시벤질기나 메톡시메틸기이다.)
각 단계를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 1에서는 상업적으로 쉽게 확보할 수 있는 2-클로로니코틴산(2)을 티오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드 등 카르복실산을 염화산(acid chloride)으로 변화시키는 시약을 사용하여 염화산(3)을 제조한다. 이반응은 용매를 사용하지 않거나 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 등의 용매를 사용하여 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 상온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 가온에서 수행한다.
단계 2에서는 단계 1에서 생성된 염화산(acid chloride, 3)을 메타(meta) 및/또는 파라(para)위치에 치환된-아닐린(4)과 일반적인 아미드화 반응(amidation reaction)에 의하여 화학식(5)의 화합물을 제조한다. 이 반응은 염기를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로는 아미드화 반응에 사용될 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 등의 유기아민의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 냉온 내지 상온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게 상온에서 수행한다.
단계 3에서는, 상기 단계 2에서 제조한 화학식(5)의 화합물에 보호기(protection group)를 도입하여 N-보호된 아미드 중간생성물(6)을 합성한다. 보호기(protection group)로는 메톡시메틸(MOM), 벤질옥시메틸(BOM) 등의 알콕시메틸, 또는 벤질(Bn)이나 p-메톡시벤질(PMB) 등이 도입될 수 있다. 이 반응에 사용되 는 염기는 소듐하이드리드, 포타슘 t-부톡사이드, 탄산칼륨 등을 이용하여 반응을 수행하며, 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 테트라히드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 사용한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있고, 바람직하게는 냉온에서 수행한다.
단계 4에서는, 상기 제 3단계에서 제조한 N-보호된 아미드 중간생성물(6)을 금속-촉매 하에서 고리화 반응을 진행시켜 화학식(7)을 갖는 락탐을 제조한다. 이 반응의 경우 금속-촉매는 전형적으로 팔라듐(0)이 사용되며, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)((PPh3)4Pd), 팔라듐아세테이트(Ⅱ)(Pd(OAc)2), 트리스(디벤질리데네아세톤)디팔라듐(0)(Pd2dba3) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(PdCl2(PPh3)2) 등을 단독 또는 트리부틸포스핀(Bu3P)과의 복합체로 사용할 수 있다. 이 반응은 리간드(ligand)를 사용하지 않고 수행할 수 있으나, 일반적으로 금속-촉매 하에서 고리화 반응에 사용되는 리간드(ligand)인 트리페닐포스핀((PPh3)4), 1,2-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP), (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸((R)-BiNAP) 등을 이용하여 반응을 수행한다. 이때 사용할 수 있는 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산은, 디에틸이소프로필아민 등이 있으며, 반응에 악영향을 미치지 않는 N,N-디메틸포름아미드, 벤젠, 자일렌, 아세토니트릴 등의 용매를 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 상온내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게는 가온에서 수행한다.
단계 5에서는, 단계 4에서 제조한 피리딘-락탐(7)을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원하여 피페리딘-락탐(8)을 제조한다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 알콜, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트 등의 유기용매 및 이들의 혼합 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 이들의 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 상온에서 수행한다.
또한 제조된 피페리딘-락탐(8)과 알킬할라이드 화합물 또는 아릴할라이드 화합물을 탄산칼륨 등의 염기존재 하에서 추가로 반응시켜 N-치환된 피페리딘-락탐(Y4=알킬, 아릴 등)을 제조할 수도 있다. 이 반응은 아민 화합물과 알킬할라이드 또는 아릴할라이드와의 일반적인 알킬화반응(alkylation) 및 아릴화반응(alylation)으로 알킬화반응 또는 아릴화 반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 염기의 예로는 소듐하이드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 또는 포타슘 알콕사이드(alkoxide) 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온에서 수행한다.
단계 6에서는, 단계 5에서 제조한 피페리딘-락탐(7)을 일반적인 유기합성에 알려진 방법에 의하여 탈보호반응시켜 화학식 (1)의 트리사이클릭 화합물을 제조한다.
제법 2
또한, 본 발명은 하기 반응식 2와 같이,
1) 상기 반응식 1의 단계 4에서 제조된 화합물(7a)을 보란트리브로마이드를 이용하여 탈메틸화된 히드록시 화합물(7a-1)을 제조하는 단계(단계 1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 히드록시 화합물(7a-1)과 4-브로모피페리딘, 2-클로로에틸 피페리딘 등의 알킬할라이드 화합물을 탄산칼륨 등의 염기존재 하에 촉매량의 소듐 요오드를 첨가하여 알콕시 화합물(7a-2)을 제조하는 단계(단계 2);
3) 단계 2에서 제조된 화합물 피리딘-락탐(7a-2)을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원하여 피페리딘-락탐(8a)을 제조하는 단계(단계 3);
4) 단계 3에서 제조된 화합물(8a)을 염산 등의 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1a)의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 방법에 의해 본 발명의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
Figure 112009069279040-pat00005
(상기 반응식 2에서, pro는 메톡시메틸(MOM)기, 벤질기, 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기로서 할로겐, 메탄설포닐기, p-톨루엔설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기 등이고, 바람직하게는 할로겐 (클로로, 브로모, 요오도) 및 메탄설포닐기 등이며, 화학식 1a는 본 발명에 따른 화학식 1에 포함된다.)
화학식(1a)의 화합물을 제조하는 본 발명의 반응식 2에 따르면, 우선 단계 1에서는 상기 반응식 1의 단계 4에서 제조된 화합물(7a)을 보란트리브로마이드를 이용하여 탈메틸화된 히드록시 화합물(7a-1)을 제조한다. 이때, 사용되는 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디클로로메탄, 클로로포름 등을 이용할 수 있으며, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 냉온 내지 가온에서 수행할 수 있고, 바람직하게 상온에서 수행한다.
단계 2에서는, 상기 단계 1에서 제조된 히드록시 화합물(7a-1)과 4-브로모피페리딘, 2-클로로에틸 피페리딘 등의 알킬할라이드 화합물을 탄산칼륨 등의 염기존재 하에 촉매량의 소듐 요오드를 첨가하여 알콕시 화합물(7a-2)를 제조한다. 이 반응은 일반적으로 알콜 화합물과 알킬할라이드와의 에테르 생성반응으로 에테르 생성반응에 사용될 수 있는 염기의 존재 하에 수행한다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 염기의 예로는 소듐하이드리드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 소듐 또는 포타슘 알콕사이드(alkoxide) 등을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 용매를 사용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에서 수행할 수 있고, 바람직하게는 상온 내지 가온에서 수행한다.
단계 3에서는 상기 단계 2에서 제조된 피리딘-락탐(7a-2)을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원하여 피페리딘-락탐(8a)을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 반응식 1의 화학식(7)의 화합물을 화학식(8)의 화합물로 전환시키는 고리-환원 반응과 동일한 조건에서 수행한다.
단계 4에서는 단계 3에서 제조된 화합물(8a)을 염산 등 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1a)의 화합물을 합성한다.
제법 3
나아가, 본 발명은 하기 반응식 3과 같이,
1) 상기 반응식 1의 단계 4에서 제조된 화합물(7b)을 수용액의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 서서히 적가하여 가수분해된 카르복실산 화합물(7b-1)을 제조하는 단계(단계 1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 카르복실산 화합물(7b-1)과 아민 화합물을 커플링 시약(coupling reagent)을 사용하여 반응시키는 일반적인 아미드화 반응(amidation reaction)에 의하여 화학식(7b-2)의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
3) 상기 단계 2에서 제조된 피리딘-락탐(7b-2)을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원하여 피페리딘-락탐(8b)을 제조하는 단계(단계 3); 및
4) 상기 단계 3에서 제조된 화합물(8b)을 염산 등의 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1b)의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하는 방법에 의해 본 발명의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
Figure 112009069279040-pat00006
(상기 반응식 3에서, Alk는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, pro는 메톡시메틸(MOM)기, 벤질기, 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 본 발명에 따른 화학식 1에 포함된다.)
화학식(1b)의 화합물을 제조하는 본 발명의 반응식 3에 따르면, 우선 단계 1에서는 상기 반응식 1의 단계 4에서 제조된 화합물(7b)을 수용액의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 서서히 적가하여 가수분해된 카르복실산 화합물(7b-1)을 제조한다. 이 반응은 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올이나 에탄올 등의 알콜 용매 하에서 수행되며, 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나 일반적으로 냉온 내지 가온에서 수행할 수 있고, 바람직하게 상온내지 가온에서 수행한다. 본 반응은 일반적인 에스터의 가수분해 조건에서 수행될 수 있다.
단계 2에서는, 상기 단계 1에서 제조된 카르복실산 화합물(7b-1)과 아민 화합물을 커플링 시약(coupling reagent)을 사용하여 반응시키는 일반적인 아미드화 반응(amidation reaction)에 의하여 화학식(7b-2)의 화합물을 제조한다. 일반적으로 커플링 시약(coupling reagent)으로 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI), 1,3-디시클로헥실 카보이미드(DCC), 1,1-카보닐 디이미다졸 등을 사용하여 수행한다. 이 반응은 염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으나, 아미드화 반응에 사용될 수 있는 일반적인 염기인 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민, N-메틸모폴린 또는 디메틸페닐아민 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드, 디클로로메탄 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 냉온 또는 상온에서 수행한다.
단계 3에서는 상기 단계 2에서 제조된 피리딘-락탐(7b-2)을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원하여 피페리딘-락탐(8b)을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 반응식 1의 화학식(7)의 화합물을 화학식(8)의 화합물로 전환시키는 고리-환원 반응과 동일한 조건에서 수행한다.
단계 4에서는 상기 단계 3에서 제조된 화합물(8b)을 염산 등의 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1b)의 화합물을 합성한다.
제법 4
또한, 본 발명은 하기 반응식 4와 같이,
1) 상기 반응식 1의 단계 6에서 제조된 락탐 화합물(8c)을 리튬알루미늄하이드리드(LAH) 등의 환원제(reducing agent)를 사용하여 대응 알콜(8c-1)로 환원시키는 단계(단계 1);
2) 상기 단계 1에서 제조된 알콜 화합물(8c-1)의 할로겐화 및 아미노화를 통해 디아미노-락탐 화합물(8c-2)을 제조하는 단계(단계 2); 및
3) 상기 단계 2에서 제조된 화합물(8c-2)을 염산 등의 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1c)의 트리사이클릭 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 방법에 의해 본 발명의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
Figure 112009069279040-pat00007
(상기 반응식 4에서, Alk는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, pro는 메톡시 메틸(MOM)기, 벤질기, 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R1 내지 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1c는 본 발명에 따른 화학식 1에 포함된다.)
화학식(1c)의 화합물을 제조하는 본 발명의 반응식 4에 따르면, 우선 단계 1에서는 상기 반응식 1의 단계 6에서 제조된 락탐 화합물(8c)을 리튬알루미늄하이드리드(LAH) 등의 환원제(reducing agent)를 사용하여 대응 알콜(8c-1)로 환원시킨다. 일반적으로 환원제(reducing agent)는 상업적으로 쉽게 구할 수 있는 리튬알루미늄하이드리드(LAH), 소듐보로하이드리드(NaBH4), 디이소부틸알루미늄하이드리드(DIBAL-H) 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매의 존재 하에서 수행하며, 이러한 목적으로 상용될 수 있는 용매의 예로는 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 알콜 등이 있다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으나 바람직하게는 냉온에서 수행한다.
단계 2에서는, 상기 단계 1에서 제조된 알콜 화합물(8c-1)의 할로겐화 및 아미노화를 통해 디아미노-락탐 화합물(8c-2)을 제조한다. 이때 할로겐 화합물의 전환은 일반적으로 히드록시기를 할로겐으로 전환시키는 트리브로모포스핀, 테트라브로모 메탄, 티오닐 클로라이드 등을 이용하여 반응에 악영향을 미치지 않는 용매인 클로로포름, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등의 존재 하에서 수행할 수 있으며, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 일반적으로 반응은 냉온 내지 상온 하에 수 행한다. 또한 상기 할로겐 화합물의 디아미노-락탐 화합물(8c-2)로의 전환은 일반적인 아미노화 반응(amination reaction)에 의하여 수행할 수 있다. 일반적으로 아미노화 반응에 사용될 수 있는 염기인 피리딘, 트리에틸아민, 디에틸이소프로필아민 등의 유기아민 또는 탄산칼륨 등의 존재 하에서 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용하여 반응을 수행한다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않으나, 일반적으로 냉온 내지 가온 하에 수행할 수 있으며, 바람직하게 상온 내지 가온에서 수행한다.
단계 3에서는 단계 2에서 제조된 화합물(8c-2)을 염산 등의 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1c)의 트리사이클릭 화합물을 제조한다.
제법 5
나아가, 본 발명은 하기 반응식 5와 같이,
1) 상기 반응식 1의 단계 5에서 제조된 락탐 화합물(8d)을 치환된-아민과 일반적인 아미노화 반응(amination reaction)에 의하여 화학식(8d-1)의 아미노-락탐 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
2) 상기 단계 1에서 제조된 화합물(8d-1)을 염산 등의 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1d)의 트리사이클릭 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 방법에 의해 본 발명의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
Figure 112009069279040-pat00008
(상기 반응식 5에서, H 또는-(CH2)n-X이고, pro는 메톡시메틸(MOM)기, 벤질기, 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R2 , R3 및 n은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1d는 본 발명에 따른 화학식 1에 포함된다.)
화학식(1d)의 화합물을 제조하는 본 발명의 반응식 5에 따르면, 우선 단계 1에서는 상기 반응식 1의 단계 5에서 제조된 락탐 화합물(8d)을 치환된-아민과 일반적인 아미노화 반응(amination reaction)에 의하여 화학식(5)의 아미노-락탐 화합물을 제조한다. 이 반응은 일반적으로 상기 반응식 4의 단계 2에서 화학식(8c-1)의 할로겐 화합물을 화학식(8c-2)의 화합물로 전환시키는 아미노화 반응과 동일한 조건에서 수행한다.
단계 2에서는 단계 1에서 제조된 화합물(8d-1)을 염산 등 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식(1d)의 트리사이클릭 화합물을 제조한다.
상기 반응식에서 생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 컬럼크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알콜(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐 릭산, 히드로아이오딕산 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며 당업계에서 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 트리시클릭 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 중 바람직한 염은 구체적으로 하기와 같다:
1) 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로 클로라이드;
2) 10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
3) 9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
4) 9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
5) 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트 히드로클로라이드;
6) 9-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
7) 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
8) 9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
9) 1-에틸-9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
10) 1-메틸-9-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
11) 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프 티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
12) 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
13) 1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
14) 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
15) 5-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
16) 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
17) 9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
18) 9-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
19) 9-[2-(피페라진-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
20) 9-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
21) 9-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프 티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
22) 9-(2-아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
23) 9-[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
24) 9-(2-히드록시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
25) 9-펜에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
26) 9-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
27) 9-(2-모르폴리노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
28) 1,1-디에틸-4-[2-(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시]에틸)피페라진-1-이윰 디히드로클로라이드;
29) 9-[4-(피페리딘-1-일)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
30) 1-메틸-9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
31) 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드;
32) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
33) 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
34) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
35) 8-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
36) 8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
37) 8-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
38) 8-[1-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
39) 8-[1-(메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
40) 8-에틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
41) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘- 5(6H)-온 디히드로클로라이드;
42) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
43) 8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
44) 8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
45) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
46) 8-[(프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
47) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
48) 8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
49) 8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
50) 9-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
51) 8-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리 딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
52) 8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
53) 8-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
54) 8-{[(2-(디메틸아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
55) 8-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
56) 8-[(메틸(프로필)아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
57) 에틸-3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파노에이트 디히드로클로라이드;
58) 3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파논산 디히드로클로라이드;
59) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
60) 8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
61) 에틸-3-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일) 메틸아미노]프로파노에이트 디히드로클로라이드;
62) 8-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
63) 2-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]아세토니트릴 디히드로클로라이드;
64) 8-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
65) 8-[(1H-피롤-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
66) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
67) 1-메틸-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
68) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
69) 1-메틸-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
70) 1-메틸-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
71) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6] 나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
72) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
73) 10-메톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
74) 10-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
75) 8-[(에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
76) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
77) 10-메톡시-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
78) 10-메톡시-8-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
79) 8-{[4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4 -테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
80) 10-메톡시-8-[(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
81) 10-메톡시-8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로 벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
82) 8-[(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
83) 8-{[(2-이소프로폭시에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
84) 10-메톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
85) 8-{[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
86) 8-[(디에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
87) 8-[(t-부틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
88) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
89) 8-[(시클로펜틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
90) 8-[(2,6-디메틸모르폴리노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
91) N-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘- 8-일)메틸]-N,N-디메틸시클로펜탄아미니움 클로라이드 히드로클로라이드;
92) 8-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
93) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
94) 8-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
95) 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
96) 10-메톡시-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
97) 10-메톡시-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
98) (E)-10-메톡시-8-[(모르폴리노이미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
99) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온 디히드로클로라이드;
100) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
101) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프 티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
102) 10-에톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
103) 10-에톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
104) 10-에톡시-8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
105) 8-(히드록시메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
106) 10-메톡시-8-(티오모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
107) 10-메톡시-8-[(2-모르폴리노에틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
108) 10-메톡시-8-[(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
109) 8-(아미노메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
110) 8-[(디메틸아미노)메틸)]-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
111) 8-(모르폴리노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나 프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
112) 8-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
113) 8-(아미노메틸)-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
114) 8-(아미노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
115) 10-메톡시-8-{[메틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
116) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
117) 10-(2-메톡시에톡시)-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드; 및
118) 1-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]-1H-피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 R 또는 S형 입체 이성질체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질 체 형태 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함하며, 당업계에 알려진 이성질체의 분리 방법이나 제조 과정을 포함한다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환으로는 신경병리성 동통; 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상 등의 신경퇴화질환; 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증, 심혈관 조직손상, 관상동맥 질병, 심근경색증, 협심증, 심장성쇼크 등의 심혈관계 질환; 당뇨로 인한 신경병증; 골관절염과 같은 염증성 질환, 골다공증, 암 등이 포함된다.
본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제의 활성을 억제함으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말 티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
구체적으로는, 제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외의 여러 가지 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61(tween 61), 카카오지, 라우린 지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위하여, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 0.0001~1000 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.01~500 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물 중 상기 화학식 1의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로도 될 수 있고, 단독 또는 다른 약학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 조합으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 8- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 2-클로로-N-(3-메톡시페닐)니코틴아미드의 합성
Figure 112009069279040-pat00009
2-클로로니코틴산(500 mg, 3.17 mmol)에 무수 디클로로메탄(10 ml)을 가한 후 옥살릴클로라이드(0.407 ml, 4.76 mmol)를 상온에서 적가하였다. 무수 디메틸포름아미드를 한 방울 가한 후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 감압 농축하여 얻어진 중간체 2-클로로니코티닐 클로라이드에 무수 디클로로메탄(10 ml)을 가하여 녹이고, 3-아니시딘(0.390 ml, 3.49 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 ml)에 녹여 0 ℃에서 적가하였다. 반응액에 트리에틸아민(0.885 ml, 6.347 mmol)을 가하고 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 물과 디클로로메탄을 가하고, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하여 표제화합물(970 mg, 미색오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.49(dd, J=2.0Hz, 4.8Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.14(dd, J=1.6Hz, 7.2Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.41-7.37(m, 1H), 7.28(t, J=8.0Hz, 1H), 7.13-7.10(m, 1H), 6.75(dd, J=2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 3.84(s, 3H)
단계 2: 2-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-(3-메톡시페닐)니코틴아미드의 합성
Figure 112009069279040-pat00010
단계 1에서 제조한 화합물(972.4 mg, 3.1736 mmol)에 디메틸포름아미드를 가하여 녹인 후 0℃로 냉각한 후 소듐하이드리드(380 mg, 9.52 mmol)를 천천히 가하고 0℃에서 20분간 교반하였다. 반응액에 p-메톡시벤질클로라이드(0.646 ml, 4.76 mmol)를 0 ℃에서 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 디클로로메탄과 물을 적가하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압농축 하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2.5:1)로 정제하여 표제 화합물(1.01 g, 수율:84%, 미색오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.20(dd, J=1.6Hz, 4.4Hz, 1H), 7.44(dd, J=1.6Hz, 7.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 2H), 7.05(dd, J=4.8Hz, 7.2Hz, 1H), 7.01(t, J=7.6Hz, 1H), 6.84(d, J=8.8Hz, 2H), 6.64(dd, J=2.8Hz, 8.4Hz, 1H), 6.55-6.53(m, 1H), 6.50(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.61(s, 3H)
단계 3: 8-메톡시-6-(4-메톡시벤질)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00011
단계 2에서 제조한 화합물(873 mg, 2.28 mmol)에 디메틸포름아미드(6.0 ml)를 가하여 녹인 후 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(153.6 mg, 0.684 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(282 mg, 0.684 mmol), 트리부틸포스핀(0.563 ml, 2.28 mmol), 탄산칼륨(630 mg, 4.56 mmol)을 차례로 가하고 4시간동안 120 ℃로 환류교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 상온으로 냉각하고 물과 디클로로메탄을 가하여 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트:디클로로메탄=1:1:1)로 정제하여 표제 화합물(192.4 mg, 수율:24%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.96(dd, J=1.6Hz, 4.4Hz, 1H), 8.771(d, J=8.8Hz, 1H), 8.767(d, J=8.0Hz, 1H), 7.46(dd, J=4.4Hz, 8.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 2H), 6.91(dd, J=2.0Hz, 8.8Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.84(d, J=8.8Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76(s, 3H)
이 반응에서 부산물로 10-메톡시-6-(4-메톡시벤질)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(243.8mg, 수율:31%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.15(m, 1H), 8.88(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.43(t, J=8.4Hz, 1H), 7.20(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05(d, J=8.4Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4Hz, 1H), 6.84(d, J=8.4Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 4.10(s, 3H), 3.76(s, 3H)
단계 4: 8-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00012
단계 3에서 제조한 화합물 8-메톡시-6-(4-메톡시벤질)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(192.4 mg, 0.555 mmol)에 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올을 가하여 녹인 후 10%-팔라듐(20 mg)을 가하고 수소가스 하에서 18시간동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 후 10%-팔라듐은 여과하여 제거하고, 용매는 감압 농축하여 표제 화합물(192.7 mg, 수율:99%, 미색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 2H), 6.72(d, J=8.8Hz, 2H), 6.63(s, 1H), 6.62(d, J=8.4Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.39-3.34(m, 2H), 2.68-2.65(m, 2H), 1.90-1.87(m, 2H)
단계 5: 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00013
단계 4에서 제조한 화합물(102.9 mg, 0.294 mmol)에 트리플루오로아세트산(2 ml)을 가한 후 실드-튜브에서 100 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 반응액을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄, 중탄산나트륨수용액을 가하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물에 에틸아세테이트, 헥산, 디에틸에테르를 가하여 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하였다. 얻어진 고체를 건조하여 표제 화합물(57.8 mg, 수율:85.5%, 미색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.65(s, 1H), 7.69(d, J=9.6Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.70-6.68(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.27(m, 2H), 2.40-2.36(m, 2H), 1.78-1.75(m, 2H)
단계 6: 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00014
단계 5에서 제조한 화합물(57.8 mg, 0.251 mmol)을 1,4-다이옥산(1 ml)에 녹인 후 3.6N 염산 1,4-다이옥산 용액(1 ml)을 가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 용매를 감압,농축하여 얻은 잔여물에 에틸아세테이트와 에틸에테르를 가하고 30분 동안 교반하여 여과한 후 디에틸에테르로 씻어 표제 화합물(38.1mg, 수율:56.9%, 녹색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.78(s, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.94-6.90(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.37-3.35(m, 2H), 2.55-2.52(m, 2H), 1.83-1.80(m, 2H)
<실시예 2> 10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00015
실시예 1의 단계 3에서 제조된 10-메톡시-6-(4-메톡시벤질)벤조[h][1,6]나프틸리딘-5(6H)-온(244 mg, 0.70 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 4~6과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(115 mg, 수율:61%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.02(s, 1H), 8.46(br, 1H), 7.48(t, J=8.0Hz, 1H), 7.05(dd, J=0.8Hz, 8.4Hz, 1H), 6.84(dd, J=0.8Hz, 8.4Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.42-3.40(m, 2H), 2.57-2.54(m, 2H), 1.80-1.77(m, 2H)
<실시예 3> 9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00016
단계 1에서 3-아니시딘 대신 4-아니시딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.76(s, 1H), 7.83(br, 2H), 7.50(d, J=2.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(dd, J=9.2Hz, 2.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.90(t, J=5.2Hz, 2H), 2.55(t, J=5.6Hz, 2H), 1.84-1.81(m, 2H)
< 실시예 4> 9- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00017
단계 1에서 p-메톡시벤질클로라이드 대신 메톡시메틸클로라이드(MOM-Cl)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.72(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 3.34(t, J=5.6Hz, 2H), 2.52(t, J=6.0Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 1.80(t, J=5.2Hz, 2H)
<실시예 5> 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 4-(2-클로로니코틴아미도)벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00018
2-클로로니코틴산(500 mg, 3.17 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후 0℃에서 옥살릴클로라이드(0.41 ml, 4.76 mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(cat. 1 drop)를 차례로 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 잔여물을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고 상온에서 에틸 4-아미노벤조에이트(576 mg, 3.48 mmol)와 트리에틸아민(0.88 ml, 6.34 mmol)을 차례로 가하고 1시간 동안 교반하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 디클로로메탄으로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하 고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(1.04g, 수율:9%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.54~8.53(m, 1H), 8.40(brs, 1H), 8.23(m, 1H), 8.09(d, J=8.8Hz, 2H), 7.75(d, J=8.4Hz, 2H), 7.44~7.41(m, 1H), 4.40~4.35(m, 2H), 1.40(t, J=7.1Hz, 3H)
단계 2: 에틸 4-[2- 클로로 -N-(4-메톡시벤질) 니코틴아미도 ] 벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00019
단계 1에서 제조한 화합물(800 mg, 2.62 mmol)과 탄산칼륨(1.09 g, 7.87 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨 다음 4-메톡시벤질 클로라이드(0.43 ml, 3.15 mmol)을 상온에서 가하고 밤새 90 ℃로 가열하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(990 mg, 수율:89%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.21(m, 1H), 7.81(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47~7.43(m, 1H), 7.27~7.19(m, 2H), 7.03~7.00(m, 3H), 6.83(d, J=8.4Hz, 2H), 5.07(brs, 2H), 4.30~4.24(m, 2H), 3.79(s, 3H), 1.33(t, J=7.1Hz, 3H)
단계 3: 에틸 6-(4-메톡시벤질)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00020
단계 2에서 제조한 화합물(45 mg, 0.10 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨 다음 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(13 mg, 0.031 mmol)과 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(7 mg, 0.031 mmol), 트리부틸포스핀(26 ㎕, 0.10 mmol), 탄산칼륨(29 mg, 0.21 mmol)을 가하고 140 ℃에서 1시간 동안 반응하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과한 다음 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(34.7 mg, 수율:89%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.56(s, 1H), 9.09~9.08(m, 1H), 8.84~8.81(m, 1H), 8.18~8.16(m, 1H), 7.61~7.58(m, 1H), 7.44(d, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 6.85(d, J=8.0Hz, 2H), 5.62(brs, 2H), 4.44(q, J=7.3, 6.9Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 1.43(t, J=7.1Hz, 3H)
단계 4: 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00021
단계 3에서 제조한 화합물(27 mg, 0.069 mmol)을 메탄올(5 ml)과 디클로로메탄(5 ml)에 용해시킨 후 10%-팔라듐을 가하고 수소가스 하에서 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 종결 후, 셀라이트 필터를 통해 팔라듐을 제거한 후 용매를 감압 농축하고 잔여물을 트리플루오로아세트산(TFA, 2 ml)에 용해시켰다. 반응혼합물에 아니솔(0.64 ml, 0.58 mmol)과 12 N 황산 수용액(0.097 ml, 1.17 mmol)을 가하고 100 ℃에서 18시간 동안 반응하였다. 차가운 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조 하여 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로메탄:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(7.5 mg, 수율:47%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.25(s, 1H), 8.08(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23(d, J=8.8Hz, 1H), 4.41(q, J=7.3Hz, 2H), 3.48(t, 5.5Hz, 2H), 2.67(t, J=6.2Hz, 2H), 2.00~1.94(m, 2H), 1.42(t, J=7.1Hz, 3H)
단계 5: 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00022
단계 4에서 제조한 화합물(7.5 mg, 0.027 mmol)을 1,4-다이옥산(1 ml)에 용해시키고 3.7 N 염산 1,4-다이옥산 용액(1 ml)을 첨가하여 상온에서 18시간 동안 반응하였다. 반응 종결 후, 생성된 고체를 필터하여 에틸아세테이트로 씻어주고 건조하여 표제 화합물(4.5 mg, 수율:25%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.17(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 4.35~4.29(m, 2H), 3.31~3.28(m, 2H), 2.46~2.44(m, 2H), 1.81~1.74(m, 2H), 1.35~1.32(m, 3H)
<실시예 6> 9-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00023
상기 실시예 3의 단계 4에서 제조된 화합물 9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(100 mg, 0.285 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각시킨 후에 소듐하이드리드(17 mg, 0.428 mmol)을 가하고 30분간 교반하였다. 그 후 1-브로모프로판(0.039 ml, 0.428 mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 더 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출한 후 중탄산나트륨 수용액으로 씻어준 다음 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(56 mg, 수율:50%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.26-7.14(m, 4H), 6.98-6.95(m, 1H), 6.82-6.81(m, 2H),5.45(br, 2H),3.83(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.17-3.15(m, 2H), 3.01-2.97(m, 2H),2.71(t, J=6.8Hz, 2H), 1.94-1.85(m, 4H), 0.981(t, J=6.8Hz, 3H).
단계 2: 9-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00024
단계 1에서 제조한 화합물(56 mg, 0.142 mmol)을 트리플루오로아세트산(3 ml)에 용해시킨 후 하루동안 100 ℃에서 교반하였다. 반응 종결 후, 용매를 감압 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 수율:82%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.62(s, 1H), 7.30(d, J=4.4Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.07-7.04(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.17-3.14(m, 2H), 3.04-3.00(m, 2H), 2.70(t, J=6.8Hz, 2H), 1.92-1.83(m, 5H), 0.99(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 3: 9- 메톡시 -1-프로필-1,2,3- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00025
단계 2에서 제조한 화합물(31 mg, 0.114 mmol)을 1,4-다이옥산(1 ml)에 용해시킨 후 1,4-다이옥산에 용해된 3.7 N 염산(1 ml)을 가하고 상온에서 하루 동안 교 반하였다. 반응 종료 후 감압 농축하여 에틸아세테이트로 씻어내어 표제 화합물(24 mg, 수율:70%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.39(s, 1H), 9.25-8.66(br, 1H), 7.25(d, J=8.8Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.08(m, 2H), 2.95(t, J=7.6Hz, 2H), 2.43(t, J=6.8Hz, 2H), 1.88-1.83(m, 2H), 1.73(m, 2H), 0.93(t, J=7.6Hz, 3H)
실시예 6의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 7> 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 8> 9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 9> 1-에틸-9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 10> 1-메틸-9-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
상기 실시예 9에서 제조된 화합물을 디클로로메탄(2 ml)과 1M 보론트리브로 마이드 디클로로메탄 용액(4.2 ml)에 녹이고 상온에서 밤새 교반하였다. 얼음물로 반응을 종결하고 감압 여과하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터
7
Figure 112009069279040-pat00026
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.55(s, 1H), 10.11(br, 1H), 7.76(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41(m, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 3.11(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.43(t, J=6.0Hz, 2H), 1.76(m, 2H)
8
Figure 112009069279040-pat00027
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.51(s, 1H), 7.26(d, J=8.8Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.11(d, J=8.8Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.12(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.45(t, J=6.0Hz, 2H), 1.76(m, 2H)
9
Figure 112009069279040-pat00028
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.38(s, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.06(m, 4H), 2.42(t, J=6.0Hz, 2H), 1.72(m, 2H), 1.34(t, J=6.4Hz, 3H)
10
Figure 112009069279040-pat00029

 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 11.12(s, 1H), 9.29(s, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.07(d, J=2.4Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 3.05-3.02(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.39(t, J=6.4Hz, 2H), 1.75-1.72(m, 2H)
<실시예 11> 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 9-메톡시벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00030
실시예 3의 단계 3에서 제조된 9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(50 mg, 0.14 mmol)을 트리플루오로아세트산(5 ml)에 녹인 후 상온에서 아니솔(157 ㎕, 1.44 mmol)과 12N 황산(240 ㎕, 2.89 mmol)을 차례로 가하고 90 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각 후 차가운 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기용매 층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압 농축하여 얻은 잔여물을 에틸아세테이트로 씻어주고 여과, 건조하여 표제 화합물(25 mg, 수율:77%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.83(s, 1H), 9.06(d, J=6.0Hz, 1H), 8.61(dd, J=8.0Hz, 2.8Hz, 1H), 8.09(d, J=2.4Hz, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.23(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 3.86(s, 3H)
단계 2: 9-히드록시벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00031
단계 1에서 제조한 화합물(190 mg, 0.84 mmol)을 디클로로메탄(2 ml)과 1 M 보론트리브로마이드 디클로로메탄 용액(4.2 ml)에 녹이고 상온에서 밤새 교반하였다. 얼음물로 반응을 종결하고 감압 여과하여 표제 화합물(125 mg, 수율:70%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.70(s, 1H), 9.56(s, 1H), 9.03(m, 1H), 8.58(d, J=7.6Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.65(dd, J=7.6Hz, 1.2Hz, 1H), 7.24(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H)
단계 3: t-부틸 4-(5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00032
단계 2에서 제조한 화합물(60 mg, 0.28 mmol)과 탄산칼륨(120 mg, 0.85 mmol)을 아세토니트릴(6 ml)/N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 녹인 후 상온에서 t-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(240 mg, 0.85 mmol)을 가하고 100~110 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 클로로포름으로 추출 후 포화 염화나트륨으로 씻어주고, 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 수율:58%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.06(s, 1H), 9.03(m, 1H), 8.80(d, J=7.6Hz, 1H), 8.27(d, J=2.4Hz, 1H), 7.56(m, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.42-3.36(m, 2H), 1.98-1.97(m, 2H), 1.83-1.81(m, 2H), 1.47(s, 9H)
단계 4: 9-(피페리딘-4-일옥시)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00033
단계 3에서 제조한 화합물(110 mg, 0.28 mmol)을 1,4-디옥산 용액에 녹인 후 3.7 N 염산 1,4-다이옥산 용액을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 여과하여 표제 화합물(90 mg, 수율:98%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.89(s, 1H), 9.10(br, 2H), 9.06(m, 1H), 8.64(dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7.71(dd, J=7.6Hz, 4.0Hz, 1H), 7.37(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.8Hz, 3.2Hz, 1H), 4.78-4.76(m, 1H), 3.24-3.23(m, 2H), 3.12-3.10(m, 2H), 2.16-2.12(m, 2H), 1.93-1.88(m, 2H)
단계 5: 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00034
단계 4에서 제조한 화합물(55 mg, 0.17 mmol)과 탄산칼륨(70 mg, 0.50 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 녹인 후 상온에서 1-브로모프로판(53 ㎕, 0.058 mol)을 가하고 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출 후 포화 염화나트륨으로 씻어주고, 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 수율:61%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.59(s, 1H), 9.04(m, 1H), 8.80(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 8.27(d, J=2.4Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.41(m, 4H), 2.14(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.58(m, 2H), 0.93(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 6: 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00035
단계 5에서 제조한 화합물(30 mg, 0.09 mmol)을 에탄올(4 ml)/디클로로메탄(2 ml)에 녹인 후 상온에서 10%-팔라듐(6 mg)을 가하고 수소가스 하에서 하루 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응물을 감압 여과 및 농축하여 얻은 잔여물을 에틸아세테이트로 씻어주고 여과, 건조하여 표제 화합물(28 mg, 수율:92%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 + CD3OD); δ 7.18-7.14(m, 2H), 7.05(d J=8.8Hz, 1H), 4.64(m, 1H), 3.44(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.00(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 7: 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00036
단계 6에서 제조한 화합물(28 mg, 0.08 mmol)을 에탄올/1,4-다이옥산에 녹인 후 3.7 N 염산 1,4-다이옥산 용액을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 농축하고 잔여물을 에틸아세테이트로 씻어준 다음 여과, 건조하여 표제 화합물(27 mg, 수율:79%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.77(m, 1H), 10.73(br, 2H), 7.75(m, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.27-7.23(m, 1H), 4.81-4.69(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.15-3.05(m, 4H), 2.54(m, 2H), 2.23-2.19(m, 2H), 2.08-2.00(m, 2H), 1.82(m, 2H), 1.73(m, 2H), 0.91(t, J=7.2Hz, 3H)
<실시예 12> 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00037
실시예 11의 단계 5에서 1-브로모프로판 대신 1-브로모메탄을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.52(d, J=12.0Hz, 1H), 10.60(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.34-7.31(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 4.76-4.59(m, 1H), 3.50-3.29(m, 4H), 3.15-3.06(m, 2H), 2.67(m, 4H), 2.23-2.04(m, 3H), 1.88-1.80(m, 4H)
<실시예 13> 1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: t-부틸 4-(1-메틸-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00038
실시예 10에서 제조한 9-히드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(60 mg, 0.26 mmol)과 탄산칼륨(110 mg, 0.78 mmol)을 아세토니트릴(8 ml)/N,N-디메틸포름아미드(4 ml)에 녹인 후 상온에서 t-부틸 4-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카복실레이트(220 mg, 0.78 mmol)을 가하고 90~100 ℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출 후 포화 염화나트륨으로 씻어주고, 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 수율:65%, 갈색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 11.35(s, 1H), 7.27(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8Hz, 3.2Hz, 1H), 4.49-4.44(m, 1H), 3.75-3.68(m, 2H), 3.38-3.31(m, 2H), 3.17-3.15(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.69(t, J=6.4Hz, 2H), 1.95-1.75(m, 6H), 1.47(s, 9H)
단계 2: 1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00039
단계 1에서 제조한 화합물(70 mg, 0.17 mmol)을 1,4-다이옥산(3 ml)에 녹인 후 3.7 N 염산/1,4-다이옥산 용액을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 여과하여 표제 화합물(56 mg, 수율:86%, 갈색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.35(s, 1H), 8.97-8.83(m, 2H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 4.64(m, 1H), 3.20(m, 2H), 3.07(m, 4H), 2.90(s, 3H), 2.42(t, J=6.4Hz, 2H), 2.08(m, 2H), 1.86-1.77(m, 4H)
<실시예 14> 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00040
실시예 13의 단계 2에서 제조한 화합물(45 mg, 0.13 mmol)을 메탄올(3 ml)/디클로로메탄(3 ml)에 녹인 후 상온에서 포름알데히드(29 ㎕, 0.38 mmol)와 아세트산(12 ㎕, 0.22 mmol)를 차례로 가하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드(108 mg, 0.51 mmol)을 가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 2 N 수산화나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주 었다. 유기용매층을 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 수율:66%, 노란색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.99(s, 1H), 7.26-7.22(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.17-3.15(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.76(m, 2H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 2.43-2.32(m, 5H), 2.07(m, 2H), 1.91-1.87(m, 4H)
단계 2: 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00041
단계 1에서 제조한 화합물(25 mg, 0.08 mmol)을 1,4-다이옥산(3 ml)에 녹인 후 3.7N 염산/1,4-다이옥산 용액을 첨가하고 상온에서 3일 동안 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 여과하여 표제 화합물(524 mg, 수율:79%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.48(s, 1H), 10.90(m, 1H), 7.32-7.14(m, 3H), 4.75-4.54(m, 1H), 3.45-3.42(m, 1H), 3.24-3.11(m, 5H), 2.93(s, 3H), 2.76-2.71(m, 3H), 2.44(m, 2H), 2.22-1.90(m, 4H), 1.79(m, 2H)
<실시예 15> 5-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성 ·
단계 1: 6-(4-메톡시벤질)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실산의 합성
Figure 112009069279040-pat00042
실시예 5의 단계 3에서 제조한 화합물(200 mg, 0.51 mmol)을 메탄올에 녹인 후에 1 N 수산화나트륨(5 ml)을 가하고 18시간 동안 가열 환류 하였다. 반응 종료 후 상온으로 냉각 후 메탄올을 농축한 다음 물을 가하였다. 물 층을 1 N 염산으로 산성화 한 후 에틸아세테이트로 추출한 다음 유기용매 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축 하였다. 별도의 정제 과정 없이 표제 화합물(140 mg, 수율:76%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 9.37(s, 1H), 9.14~9.13(m, 1H), 8.73(d, J=8.0Hz, 1H), 8.09(d, J=8.0Hz, 1H), 7.78~7.75(m, 1H), 7.60(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24(d, J=7.7Hz, 2H), 6.87(d, J=7.3Hz, 2H), 5.58(brs, 2H), 3.69(s, 3H)
단계 2: 6-(4-메톡시벤질)-5-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드의 합성
Figure 112009069279040-pat00043
단계 1에서 제조한 화합물(30 mg, 0.09 mmol)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(EDC, 48 mg, 0.25 mmol), 1-히드록시-벤조트리아졸 수화물(HOBt, 34 mg, 0.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 녹인 후 상온에서 1-(2-아미노에틸)피페리딘(0.033 ml, 0.23 mmol)을 가하고 18시간 동안 교반하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출 후 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 여과하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 수율:92%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.26(s, 1H), 9.02~9.00(m, 1H), 8.80~8.78(m, 1H), 8.05~8.02(m, 1H), 7.57~7.54(m, 1H), 7.42(d, J=8.8Hz, 1H), 7.32(brs, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 6.84(d, J=8.8Hz, 2H), 5.58(brs, 2H), 3.75(s, 3H), 3.62~3.57(m, 2H), 2.64(t, J=6.2Hz, 2H), 2.51(brs, 4H), 1.68~1.62(m, 4H), 1.49~1.48(m, 2H)
단계 3: 5-옥소-N-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00044
단계 2에서 제조한 화합물(82 mg, 0.17 mmol)을 상기 실시예 1의 단계 4 및 단계 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(9.1 mg, 수율:15%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.28(s, 1H), 9.99(brs, salt), 8.94~8.92(m, 1H), 8.83(s, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 7.28(d, J=8.8hz, 1H), 3.70~3.68(m, 2H), 3.56~3.53(m, 2H), 3.33~3.25(m, 4H), 2.92~2.87(m, 2H), 2.47~2.45(m, 2H), 1.82~1.78(m, 6H), 1.71~1.68(m, 1H), 1.39~1.36(m, 1H)
<실시예 16> 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 4-아미노페닐 t-부틸 카보네이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00045
4-니트로페놀(2 g, 14.37 mmol)을 디클로로메탄(25 ml)에 용해시킨 다음, 디-t-부틸 디카보네이트(3.76 g, 17.25 mmol)와 디메틸아미노피리딘(2.28 g, 18.68 mmol)을 가한 후에 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 가하여 반응 종료 후 클로로포름으로 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 그 다음 유기 용매 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 그 다음 반응물을 에틸아세테이트(30 ml)에 녹인 후에 수소 하에서 팔라듐(300 mg)을 가하여 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 종료 후 용액을 셀라이트 필터 하여 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g, 수율:90%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.94(d, J=4.4Hz, 2H), 6.64(d, J=4.4Hz, 2H) 3.62(br, 2H), 1.54(s, 9H)
단계 2: t-부틸 4-(클로로니코틴아미도)페닐 카보네이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00046
2-클로로니코틴산(1 g, 6.35 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후에 0 ℃로 냉각 하고 옥살릴클로라이드를 적가하였다. 그 후 N,N-디메틸포름아미드를 촉매량 가하고 3시간 동안 환류 교반하여 반응종료 후 용매를 감압 농축하여 염화산을 얻은 후에 다시 디클로로메탄에 녹인 후 0 ℃로 냉각하고 상기 단계 1에서 얻은 화합물인 4-아미노페닐 t-부틸 카보네이트(1.46 g, 7 mmol)와 트리에틸아민을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출하여 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.05 g, 수율:93%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 8.54-8.52(m, 1H), 8.21-8.19(m, 1H) 8.17(br, 1H), 7.57(d, J=4.2Hz, 2H), 7.42-7.39(m, 1H), 7.24(d, J=4.2Hz, 2H), 1.54(s, 9H)
단계 3: t-부틸 4-[2-클로로-N-(메톡시메틸)니코틴아미도]페닐 카보네이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00047
상기 단계 2에서 제조한 화합물(2 g, 5.09 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후에 0 ℃을 냉각한 다음 소듐하이드리드(407 mg, 10.02 mmol)를 가하고 30분 간 교반하였다. 반응액에 메톡시메틸 클로라이드를 서서히 적가한 후 한시간 동안 더 교반한 후 물을 서서히 가하여 반응을 종료시켰다. 그 후 반응액을 클로로포름으로 추출하고 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어준 후 유기 용매층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(1.16 g, 수율:52%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3);·δ 8.24-8.22(m, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.12-7.04(m, 5H), 5.26(s, 3H), 3.59(s, 3H), 1.54(s, 9H).
단계 4: t-부틸 6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일 카보네이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00048
상기 단계 3에서 제조한 화합물(1.16 g, 3.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드에 녹인 후에 10%-팔라듐(218 mg, 0.971 mmol), 비스디페닐포스피노프로판(400 mg, 0.971 mmol), 트리부틸포스핀(0.796 ml, 3.23 mmol), 탄산칼륨(894 mg, 6.47 mmol)을 차례로 가하고 5시간 동안 환류 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출한 후, 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건 조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(580 mg, 수율:55%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.01-9.00(m, 1H), 8.78-8.75(m, 1H), 8.36(d, J=1.4Hz, 1H), 7.58-7.52(m, 2H), 7.29-7.26(m, 2H), 5.82(s, 2H), 3.47(s, 3H), 1.54(s, 3H).
단계 5: 9-히드록시-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00049
상기 단계 4에서 제조한 화합물(580 mg, 1.627 mmol)을 1,4-다이옥산(10 ml)에 용해시킨 다음 1,4-다이옥산에 용해된 3.7N 염산(6 ml)을 가하고 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응 종료 후 생성된 고체에 에틸아세테이트를 가하고 감압 여과하여 표제 화합물(410 mg, 수율:98%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 9.60-9.15(br, 1H), 9.07-9.05(s, 1H), 8.66-8.64(m, 1H), 8.14(s, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.47(d, J=4.6Hz, 1H), 7.15-7.12(m, 1H), 5.71(s, 2H), 3.32(s, 3H).
단계 6: 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00050
단계 5에서 제조한 화합물(60 mg, 0.234 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 후 탄산칼륨(161 mg, 1.17 mmol), 포타슘아이오다이드(8 mg, 0.047 mmol)를 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드를 가하고 70 ℃로 가온하여 하루 동안 더 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 수율:53%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3);δ 9.01-9.00(m, 1H), 8.78-8.75(m, 1H), 8.36(d, J=1.4Hz, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.29-7.26(m, 2H), 5.82(s, 2H), 4.26(t, J=5.6Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 2.81(t, J=5.2Hz, 2H), 2.38(s, 6H).
단계 7: 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00051
상기 단계 6에서 제조한 화합물(40 mg, 0.122 mmol)을 디클로로메탄/메탄올(5 ml)에 녹인 후 수소가스 하에서 10%-팔라듐(4 mg)을 가하고 상온에서 하루동안 교반하였다. 반응 종료 후 용액을 셀라이트로 필터하여 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 수율:99%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.47-7.44(m, 2H), 7.08-7.06(m, 1H), 5.75(br, 1H), 5.71(s, 2H), 4.53(t, J=5.6Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.22(t, J=5.6Hz, 2H), 2.78(s, 6H), 2.69(t, J=6.4Hz, 2H), 1.95(m, 2H).
단계 8: 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00052
단계 7에서 제조한 화합물(40 mg, 0.120 mmol)을 에탄올(3 ml)에 녹인 후 12 N-염산용액(2 ml)을 가하고 12시간 동안 90 ℃ 로 환류 교반하였다. 그 후 반응이 종료되면 감압 농축한 잔여물을 에틸아세테이트로 정제하여 표제 화합물(36 mg, 수율:84%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.70(s, 1H), 10.61(br, 1H), 7.99-7.80(br, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38(d, J=4.4Hz, 1H), 7.24(d, J=4.8Hz, 1H), 4.43(t, J=4.4Hz, 2H), 3.54-3.53(m, 2H), 3.38(m, 1H), 2.86(s, 3H), 2.85(s, 3H), 2.56-2.51(m, 2H), 1.82(m, 2H)
실시예 16의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 17> 9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 18> 9-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 19> 9-[2-(피페라진-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드
<실시예 20> 9-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 21> 9-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 22> 9-(2-아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 23> 9-[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 24> 9-(2-히드록시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 25> 9-펜에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 26> 9-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 27> 9-(2-모르폴리노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 28> 1,1-디에틸-4-[2-(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시]에틸)피페라진-1-이윰 클로라이드
<실시예 29> 9-[4-(피페리딘-1-일)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009069279040-pat00053
Figure 112009069279040-pat00054
<실시예 30> 1-메틸-9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤 조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00055
9-메톡시-6-(4-메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(500 mg, 1.36 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨 후 0 ℃에서 소듐하이드리드(140 mg, 2.04 mmol)를 가하고 30분 동안 반응하였다. 반응 혼합물에 아이오도메탄(0.13 ml, 2.04 mmol)을 0 ℃에서 넣고 3시간 동안 반응하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출 후 무수 황산나트륨으로 건조 여과하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물 (445 mg, 수율:90%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.32~7.31(m, 1H), 7.22~7.20(m, 1H), 7.17(d, J=8.8Hz, 2H), 6.98~6.95(m, 1H), 6.83(d, J=8.8Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.18~3.15(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.71(t, J=6.6Hz, 2H), 1.93(m, 2H)
단계 2: 9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00056
단계 1에서 제조한 화합물(440 mg, 1.20 mmol)을 과량의 트리플루오로아세트산(3 ml)에 용해시킨 후 실드-튜브하에서 100 ℃로 18시간 동안 반응하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 2 N 수산화나트륨 수용액으로 염기화 한 후, 2 N 염산 수용액으로 중성화 하여 디클로로메탄으로 추출 한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (260 mg, 수율:88%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.89(brs, 1H), 7.24~7.21(m, 1H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 7.06~7.03(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.18~3.15(m, 2H), 3.00(s, 3H), 2.67(t, J=6.4Hz, 2H), 1.91~1.85(m, 2H)
단계 3: 1-메틸-9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00057
단계 2에서 제조한 화합물(50 mg, 0.20 mmol)을 디클로로메탄(3 ml)에 용해시키고 0 ℃에서, 트리브로모보란(1 M 디클로로메탄용액: 0.61 ml, 0.61 mmol)을 넣어 18시간 동안 반응시켰다. 차가운 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출 후 무수 황산나트륨으로 건조 하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물과 탄산칼륨(72 mg, 0.52 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시킨 다음 1-(2-클로로에틸)피페리딘(48 mg, 0.26 mmol)을 넣어 90 ℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 차가운 얼음물로 반응을 종결시킨 후 클로로포름로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(24.7 mg, 수율:34%, 흰색 고체)을 얻었다. 얻어진 화합물을(23 mg, 0.067 mmol)을 실시예 5의 단계 5와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(21 mg, 수율:73%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.41(brs, 1H), 10.42(brs, salt), 7.27~7.22(m, 2H), 7.16~7.14(m, 1H), 4.45~4.43(m, 2H), 3.56~3.46(m, 4H), 3.09~3.02(m, 2H), 2.99~2.94(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.45~2.41(m, 2H), 1.79~1.67(m, 4H), 1.39~1.35(m, 2H)
<실시예 31> 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: t-부틸디메틸(4-니트로펜에톡시)실란의 합성
Figure 112009069279040-pat00058
4-니트로펜에틸알콜(1.0 g, 5.98 mmol)을 테트라히드로퓨란(20 ml)에 녹인 후 상온에서 t-부틸클로로메틸실란(990 mg, 6.58 mmol)과 이미다졸(450 mg, 6.58 mmol)을 차례로 가하고 하루 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트로 추출 후 포화 염화나트륨으로 씻어주고, 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:8)로 정제하여 표제 화합물(1.65 g, 수율:98%, 노란색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.19(d, J=8.8Hz, 2H), 7.43(d, J=8.8Hz, 2H), 3.90(t, J=6.4Hz, 2H), 2.96(t, J=6.4Hz, 2H), 0.89(s, 9H), 0.00(s, 6H)
단계 2: 4-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아닐린의 합성
Figure 112009069279040-pat00059
단계 1에서 제조한 화합물(1.65 g, 5.86 mmol)을 에틸아세테이트(20 ml)에 녹인 후 상온에서 10% 팔라듐-카본(165 mg)을 첨가하고 수소가스 하에서 3일 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 수율:95%, 무색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.00(d, J=8.0Hz, 2H), 6.63(d, J=8.0Hz, 2H), 3.74(t, J=7.4Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 2.72(t, J=7.4Hz, 2H), 0.89(s, 9H), 0.00(s, 6H)
단계 3: 9-[2-(t-부틸메틸실릴옥시)에틸]-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00060
2-클로로니코틴산(800 mg , 5.08 mmol)를 이용하여 실시예 16의 단계 2~4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(950 mg, 수율(4 step):47%, 노란색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.01(dd, J=4.4Hz, 2.0Hz, 1H), 8.75(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 8.70(d, J=2.0Hz, 1H), 7.56-7.48(m, 3H), 5.83(s, 2H), 3.88(t, J=6.8Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 2.98(t, J=6.8Hz, 2H), 0.87(s, 9H), 0.00(s, 6H)
단계 4: 9-(2-히드록시에틸)-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00061
단계 3에서 제조한 화합물(850 mg, 2.13 mmol)을 3.7 N 염산/1,4-다이옥산 용액에 녹이고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 여과하여 표제 화합물(540 mg, 수율:89%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6 + CDCl3); δ 9.06-9.04(m, 1H), 8.83-8.79(m, 2H), 7.66(dd, J=8.0Hz, 4.8Hz, 1H), 7.59-7.54(m, 2H), 5.81(s, 2H), 3.85(t, J=6.8Hz, 2H), 3.44(s, 3H), 2.99(t, J=6.8Hz, 2H)
단계 5: 2-[6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일]아세트알데히드의 합성
Figure 112009069279040-pat00062
단계 4에서 제조한 화합물(50 mg, 0.18 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 데스-마틴 퍼아이오디난(112 mg, 0.26 mmol)을 가하고 상온에서 90분 동안 교반하였다. 차가운 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 디클로로메탄으로 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 수율:50%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.85(s, 1H), 9.01(dd, J=4.4Hz, 1.6Hz, 1H), 8.78-8.74(m, 2H), 7.64(d, J=8.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.0Hz, 4.4Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 5.84(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.47(s, 3H)
단계 6: 9-([2-(디메틸아미노)에틸]-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00063
단계 5에서 제조한 화합물(35 mg, 0.12 mmol)을 메탄올(5 ml) 녹인 후 0 ℃에서 디메틸아민(0.52 ml, 1.04 mmol), 소듐시아노보로하이드리드(8 mg, 0.13 mmol), 염화아연(Ⅱ)(8 mg, 0.06 mmol) 및 1.25 N 염산 메탄올 용액(0.58 ml, 0.72 mmol)을 차례로 가하고 한시간 동안 교반하였다. 차가운 포화 중탄산 나트륨 수용 액으로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출 후 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 표제 화합물(22 mg, 수율:59%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.02(dd, J=4.4Hz, 1.6Hz, 1H), 8.76(dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 8.69(d, J=2.4Hz, 1H), 7.58-7.47(m, 3H), 5.83(s, 2H), 3.47(s, 3H), 2.97(t, J=8.0Hz, 2H), 2.67(t, J=8.0Hz, 2H), 2.36(s, 6H)
단계 7: 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00064
단계 6에서 제조한 화합물(22 mg, 0.07 mmol)을 에탄올(4 ml)/디클로로메탄(2 ml)에 녹인 후 상온에서 10% 팔라듐-카본(5 mg)을 첨가하고 수소가스 하에서 하루 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용 반응물을 감압 여과 및 농축하여 표제 화합물(20 mg, 수율:90%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.58(s, 1H), 7.46(d, J=8.8Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.8Hz, 1.6Hz, 1H), 5.71(s, 2H), 5.36(s, 1H), 3.46(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.07(m, 2H), 2.97(m, 2H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 2.59(s, 6H), 1.99-1.93(m, 2H)
단계 8: 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00065
단계 7에서 제조한 화합물(20 mg, 0.06 mmol)을 에탄올(4 ml)에 녹인 후 진한 염산 용액(0.5 ml) 첨가하고 80 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 농축 및 여과하여 표제 화합물(18 mg, 수율:82%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.91(s, 1H), 10.97(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.46-7.43(m, 2H), 3.37(m, 4H), 3.09(m, 2H), 2.79(s, 6H), 2.55(m, 2H), 1.81(m, 2H)
<실시예 32> 8-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00066
실시예 31의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.99(s, 1H), 10.76(br, 1H), 8.79(br, 1H), 7.83-7.81(m, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 6.92-6.80(m, 1H), 4.37-4.35(m, 2H), 3.37-3.34(m, 2H), 3.06-3.02(m, 2H), 2.82(s. 6H), 2.46-2.43(m, 2H), 1.79-1.78(m. 2H)
<실시예 33> 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(4-아미노페닐)프로파노에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00067
에틸 3-(4-니트로페닐)아크릴레이트(3 g, 13.56 mmol)를 메탄올/테트라히드로퓨란(20 ml)에 용해시킨 후 팔라듐(300 mg)을 가하고 수소가스 하에서 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응종료 후 용액을 셀라이트로 필터하고 감압 농축한 잔여 물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(2.14 g, 수율:82%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 6.99(d, J=4.0Hz, 2H), 6.62(d, J=4.2Hz, 2H) 4.12(q, J=3.6Hz, 2H), 3.58(br, 2H), 2.84(t, J=8.0, 2H), 2.56(t, J=7.6Hz, 2H), 1.24(t, J=6.4Hz, 3H).
단계 2: 에틸 3-[4-(2-클로로니코틴아미도)페닐]프로파노에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00068
2-클로로니코틴산(1 g, 6.35 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후에 0 ℃로 냉각하고 옥살릴클로라이드를 적가하였다. 그 후 N,N-디메틸포름아미드를 촉매량 가하고 3시간 동안 환류 교반하여 반응종료 후 용매를 감압 농축하여 산 클로라이드를 얻은 후에 다시 디클로로메탄에 녹인 후 0 ℃로 냉각하고 상기 단계 1에서 얻은 화합물인 에틸 3-(4-니트로페닐)아크릴레이트(1.35 g, 7mmol)와 트리에틸아민을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출하여 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 수율:92%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.53-8.51(m, 1H), 8.21-8.19(m, 3H) 8.15(br, 1H), 7.57(d, J=3.4Hz, 2H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.30-7.22(m, 2H), 4.15-4.09(m, 2H), 2.96(t, J=8.0Hz, 2H), 2.62(t, J=8.0Hz, 2H), 1.25(m, 3H).
단계 3: 에틸 3-{4-[2-클로로-N-(메톡시메틸)니코틴아미도]페닐}프로파노에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00069
단계 2에서 제조한 화합물(100 mg, 0.31 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해시키고 0 ℃로 냉각한 후 소듐하이드리드-60% 미네랄오일(407 mg, 10.02 mmol)을 가하고 30분간 교반하고 난 후, 메톡시메틸클로라이드를 서서히 적가하고 8시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출한 후 유기용매 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(57 mg, 수율:50%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.24(m, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.12-7.04(m, 5H), 5.26(s, 2H), 4.09(q, J=3.6Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 2.83(t, J=8.4Hz, 2H), 2.51(t, J=7.6Hz, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 4: 에틸 3-[6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일]프로파노에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00070
단계 3에서 제조한 화합물(55 mg, 0.146 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ml)에 녹인 후에 10%-팔라듐(9.83 mg, 0.0438 mmol), 비스디페닐포스피노프로판(18 mg, 0.0438 mmol), 트리부틸포스핀(0.036 ml, 0.146 mmol), 탄산칼륨(40 mg, 0.292 mmol)을 차례로 가하하고 5시간 동안 환류 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출하여 유기용매 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(31 mg, 수율:64%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.02-9.00(m, 1H), 8.77-8.71(m, 2H), 7.57-7.48(m, 3H), 5.83(s, 2H), 4.15(q, J=3.6Hz, 2H), 3.47(s, 3H), 3.11(t, J=8.0Hz, 2H), 2.73(t, J=7.6Hz, 2H), 1.26(t, J=6.8Hz, 3H).
단계 5: 3-[6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일]프로파논산의 합성
Figure 112009069279040-pat00071
단계 4에서 제조한 화합물(1.15 g, 3.38 mmol)을 디클로로메탄/메탄올(20 ml)에 녹인 후에 상온에서 4 N 수산화나트륨 용액을 가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 물 층을 4N 염산으로 산화시켜서 생긴 흰색 고체를 감압 여과 하여 표제 화합물(780 mg, 수율:74%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 12.17(s, 1H), 9.06-9.05(m, 1H), 8.64-8.58(m, 2H),7.69-7.67(m, 1H), 7.53(m, 2H) 5.73(s, 2H), 3.31(s, 3H),2.95(t, J=7.6Hz, 2H), 2.61(t, J=7.6Hz, 2H).
단계 6: 9-(3-히드록시프로필)-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00072
단계 5에서 제조한 화합물(780 mg, 2.50 mmol)을 테트라히드로퓨란에 녹인 후 보란디메틸설파이드(6.24 ml, 12.49 mmol)를 서서히 적가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출하고 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 수율:75%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.02-9.00(m, 1H), 8.78-8.70(m, 2H), 7.58-7.47(m, 3H), 5.84(s, 2H), 3.73(t, J=6.4Hz, 2H), 3.48(s, 3H), 2.88(t, J=7.6Hz, 2H), 2.02-1.98(m, 2H)
단계 7: 3-[6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일]프로판알의 합성
Figure 112009069279040-pat00073
단계 6에서 제조한 화합물(200 mg, 0.67 mmol)을 디클로로메탄에 녹인 후 상온에서 피리디늄 클로로크로메이트(289 mg, 1.34 mmol)와 실리카겔(289 mg)을 가한 후 상온에서 두시간 동안 교반하였다. 반응이 종료되면 감압 여과하여 실리카겔을 제거한 후 물로 씻고 클로로포름으로 추출한 후, 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물(151 mg, 수율:76%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.87(s, 1H), 9.02-9.00(m, 1H), 8.77-8.70(m, 2H), 7.58-7.46(m, 3H), 5.83(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.14-3.10(m, 2H), 2.93-2.89(m, 2H)
단계 8: 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00074
단계 7에서 제조한 화합물(151 mg, 0.51 mmol)을 메탄올에 녹인 후 0 ℃에서 2 M 디메틸아민(2.18 ml, 4.38 mmol), 소듐 시아노보로하이드리드(35 mg, 0.56 mmol), 염화아연(Ⅱ)(35 mg, 0.255 mmol), 1.25 M 염산(2.44 ml, 3.06 mmol)을 차례로 가한 후 상온에서 한 시간 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름으로 추출하고 유기 용매 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=15:1)로 정제하여 표제 화합물(152 mg, 수율:92%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.03-9.01(m, 1H), 8.76-8.75(m, 1H), 8.69(m, 1H), 7.57-7.48(m, 3H), 5.83(s, 2H), 3.48(s, 3H), 2.80(t, J=7.6Hz, 2H), 2.58(s, 6H), 2.36(t, J=7.6Hz, 2H), 1.92-1.87(m, 2H).
단계 9: 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00075
단계 8에서 제조한 화합물(110 mg, 0.67 mmol)을 디클로로메탄/메탄올(10 ml)에 녹인 후 수소가스 하에서 10%-팔라듐(11 mg)을 가하고 실온에서 하루 동안 교반하였다. 반응종료 후 용액을 셀라이트 여과하고 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(112 mg, 수율:99%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.87(s, 1H), 7.44(d, J=4.4Hz, 1H), 7.23(d, J=4.2Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 5.72(s, 2H), 3.49(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.93-2.89(m, 4H), 2.77(s, 6H), 2.68(t, J=6.0Hz, 2H), 2.39-2.36(m, 2H), 1.95-1.93(m, 2H)
단계 10: 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00076
단계 9에서 제조한 화합물(112 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(3 ml)에 녹인 후 12 N 염산용액(2 ml)을 가하고 12시간 동안 90 ℃로 환류 교반하였다. 반응이 종료된 후 감압 농축하여 얻은 잔여물을 에틸아세테이트로 정제하여 표제 화합물(110 mg, 수율:90%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.79(s, 1H), 10.62(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.44(d, J=4.2Hz, 1H), 7.37(d, J=4.2Hz, 1H), 3.37(m, 2H), 3.01(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.70-2.68(m, 2H), 2.56-2.53(m, 2H), 2.07-2.04(m, 1H), 1.83-1.80(m, 2H)
<실시예 34> 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00077
8-히드록시-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(58 mg, 0.22 mmol)과 탄산칼륨(94 mg, 0.67 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해시킨 후 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드(39 mg, 0.0.27 mmol)를 가하고 90 ℃에서 2시간 동안 반응하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 클로로포름로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조 후 여과하여 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=6:1)로 정제하여 표제 화합물(53 mg, 수율:73%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.97~8.82(m, 1H), 8.77~8.72(m, 1H), 8.70~8.67(m, 1H), 7.46~7.42(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.02~6.98(m, 1H), 5.79(br, 2H), 4.22~4.17(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.83~2.78(m, 2H), 2.38(s, 6H)
단계 2: 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00078
단계 1에서 제조한 화합물(50 mg, 0.15 mmol)을 이용하여 실시예 6의 단계 4 와 동일한 방법으로 실험하여 얻은 중간체를 에탄올(5 ml)에 용해시키고 진한 염산(1 ml)을 첨가하여 18시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고 얻어진 고체를 에틸아세테이트로 씻어주고 건조하여 표제 화합물 (51 mg, 수율:94%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.09(s, 1H), 10.21(brs, salt), 7.83(d, J=9.1Hz, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 4.37~4.35(m, 2H), 3.59~3.44(m, 2H), 3.32~3.29(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.46~2.43(m, 2H), 1.79~1.78(m, 2H)
실시예 34의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 35> 8-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 36> 8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
실시예 화학구조 NMR 스펙트럼 데이터
35
Figure 112009069279040-pat00079
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.29(s, 1H), 10.41(s, 1H), 7.87(d, J=8.8Hz, 1H), 6.86-6.84(m, 2H), 4.43(t, J=4.6Hz, 2H), 3.50-3.49(m, 4H), 3.32(m, 2H), 3.04-2.95(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.79(m, 6H), 1.71-1.67(m, 1H), 1.38(m, 1H)
36
Figure 112009069279040-pat00080
 1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.65(s, 1H), 10.59(s, 1H), 7.94(d, J=4.4Hz, 1H), 7.90-7.61(br, 1H), 6.90-6.88(m, 2H), 4.11(t, J=6.0Hz, 2H), 3.34(m, 2H), 3.25-3.18(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.77(s, 3H), 2.53-2.51(m, 2H), 2.20-2.16(m, 2H), 1.82-1.79(m. 2H)
<실시예 37> 8-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
단계 1: N,N-디메틸-3-니트로아닐린의 합성
Figure 112009069279040-pat00081
3-니트로아닐린(1.0 g, 7.25 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 요오도메탄(2.7 ml, 21.7 mmol), 소듐 하이드리드(1.7 g, 21.7 mmol)를 가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 물과 에틸아세테이트를 첨가한 후 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 수율:86%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.53-7.48(m, 1H), 7.33(t, J=8.0Hz, 1H), 6.96(d, J=8.0Hz, 1H), 3.04(s, 6H)
단계 2: N',N'-디메틸벤젠-1,3-디아민의 합성
Figure 112009069279040-pat00082
단계 1에서 제조한 화합물(1.0 g, 6.08 mmol)을 메탄올(25 ml)에 용해시킨 후 10%-팔라듐(100 mg)을 가하고 15시간 동안 상온에서 수소화 반응하였다. 반응 종결 후, 10%-팔라듐을 여과하여 제거한 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 수율:90%, 무색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.04(t, J=7.6Hz, 1H), 6.2(d, J=8.0Hz, 1H), 6.11-6.08(m, 1H), 3.60(br s, 2H), 2.92(s, 6H)
단계 3: 8-(디메틸아미노)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00083
2-클로로니코틴산(700 mg, 8.9 mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 2~4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(1.08 g, 수율(4 step):43%, 노란색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.64(d, J=9.2Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 6.63(d, J=8.8Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 5.54(s, 2H), 3.25(s, 2H), 3.21(s, 3H), 2.96(s, 6H), 2.42(t, J=6.0Hz, 2H), 1.76(t, J=5.2Hz, 2H)
단계 4: 8-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5 (6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00084
단계 3에서 제조한 화합물(100 mg, 0.34 mmol)을 에탄올(5 ml)에 녹인 후 진 한 염산용액(1.0 ml)을 가하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 농축 및 여과하여 표제 화합물(89.6 mg, 수율:92%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 12.22(s, 1H), 7.99(d, J=9.6Hz, 1H), 6.95(d, J=9.6Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 3.38(t, J=5.2Hz, 2H), 3.01(s, 6H), 2.58(t, J=6,4Hz, 2H), 1.81(t, J=5.2Hz, 2H)
<실시예 38> 8-[1-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 1-(3-아미노페닐)에탄올의 합성
Figure 112009069279040-pat00085
3-아미노아세토페논(2.0 g, 14.80 mmol)을 에탄올(25 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 소듐 보로하이드라이드(1.4 g, 36.99 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응종결 후 2 N 염산 수용액으로 중화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기용매 층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하여 표제 화합물(1.7 g, 수율:84%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.13(t, J=8.0Hz, 1H), 6.76-6.72(m, 2H), 6.60(dd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 1H), 4.81(m, 1H), 1.46(d, J=6.8Hz, 3H)
단계 2: 3-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아닐린의 합성
Figure 112009069279040-pat00086
단계 1에서 제조한 화합물(1.7 g, 12.39 mmol)을 테트라히드로퓨란(30 ml)에 녹인 후 상온에서 t-부틸클로로메틸실란(2.8 g, 18.59mmol)과 이미다졸(1.26 g, 18.59 mmol)을 차례로 가하고 밤새 교반하였다. 클로로포름으로 추출 후 포화 염화나트륨으로 씻어주고, 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(에틸아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 수율:72%, 노란색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.08(t, J=7.8Hz, 1H), 6.71-6.69(m, 2H), 6.55(dd, J=7.8Hz, 2.4Hz, 1H), 4.77(qt, J=6.4Hz, 1H), 3.63(br, 2H), 1.37(d, J=6.0Hz, 3H), 0.90(s, 9H), 0.04(s, 3H), 0.01(s, 3H)
단계 3: 8-[1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00087
2-클로로니코틴산(1.0 g, 6.35 mmol)을 이용하여 실시예 16의 단계 2~4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(1.06 g, 수율(4 step):42%, 노란색 오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.99(dd, J=4.4Hz, 2.0Hz, 1H), 8.79(d, J=8.4Hz, 1H), 8.74(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(dd, J=8.0Hz, 4.4Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4Hz, 1H) 5.89-5.79(m, 2H), 5.02(qt, J=6.4Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 1.49(d, J=7.dHz, 3H), 0.93(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.02(s, 3H)
단계 4: 8-(1-히드록시에틸)-6-(메톡시메틸)벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00088
단계 3에서 제조한 화합물(1.04 g, 2.61 mmol)을 3.7 N 염산/1,4-다이옥산 용액에 녹이고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 여과하여 표제 화합물(760 mg, 수율:100%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.33(dd, J=8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 9.26-9.22(m, 2H), 8.02(dd, J=8.0Hz, 5.6Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.56(d, J=8.8Hz, 1H) 5.85(s, 2H), 5.04(m, 1H), 3.50(s, 3H), 1.54(d, J=6.8Hz, 3H)
단계 5: 8-(1-히드록시에틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00089
단계 4에서 제조한 화합물(650 mg, 2.29 mmol)을 에탄올(10 ml)/디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후 상온에서 10% 팔라듐-카본(200 mg)을 첨가하고 수소가스 주입 후 하루 동안 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응물을 감압 여과 및 농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(320 mg, 수율:49%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.48(s, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26- 7.23(m, 1H), 5.69(s, 2H), 4.99(m, 1H), 4.86(s, 1H), 3.45(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 1.97(m, 2H), 1.53(d, J=6.4Hz, 3H)
또한, 이 반응에서 8-에틸-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온(140 mg, 수율:22%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.36-7.33(m, 2H), 7.06(d, J=8.4Hz, 1H), 5.73(s, 2H), 4.85(s, 1H), 3.44(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.75(qt, J=7.6Hz, 2H), 2.69(d, J=6.4Hz, 2H), 1.97(m, 2H), 1.28(t, J=7.6Hz, 3H)
단계 6: 8-[1-(디메틸아미노)에틸]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00090
단계 5에서 제조한 화합물(50 mg, 0.17mmol)을 테트라히드로퓨란(5 ml)에 녹인 후 상온에서 피리딘(56 ㎕, 0.69 mmol)과 포스포러스트리브로마이드(33 ㎕, 0.35 mmol)를 차례로 가하고 3시간 동안 교반하였다. 차가운 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매 층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 잔여물 을 테트라히드로퓨란(4 ml)에 녹인 후 2.0 M 디메틸아민 테트라히드로퓨란 용액(1.7 ml, 3.47 mmol)을 가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압농축하고 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 수율(2 step):27%, 무색오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.44(s, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24(d, J=8.4Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 4.88(s, 1H), 3.45(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.69(t, J=6.4Hz, 2H), 2.24(s, 6H), 1.97(m, 2H), 1.42(d, J=6.0Hz, 3H)
단계 7: 8-[1-(디메틸아미노)에])-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00091
단계 6에서 제조한 화합물(15 mg, 0.05 mmol)을 에탄올(4 ml)에 녹인 후 진한 염산 용액(0.5 ml)을 가하고 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 농축 및 여과하여 표제 화합물(14 mg, 수율:86%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.28(s, 1H), 10.85(s, 1H), 7.95(d, J=8.8Hz, 1H), 7.45(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 4.48(m, 1H), 3.32(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.50(m, 5H), 1.79(m, 2H), 1.63(d, J=6.8Hz, 3H)
<실시예 39> 8-[1-(메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00092
실시예 38의 반응을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.10(s, 1H), 9.41(s, 1H), 9.05(s, 1H), 7.88(d, J=8.0Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 4.29(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.43-2.38(m, 5H), 1.76-1.73(m, 2H), 1.53(d, J=6.4Hz, 3H)
<실시예 40> 8-에틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00093
실시예 38의 단계 5에서 제조된 8-에틸-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온(130 mg, 0.48 mmol)을 에탄올(8 ml)에 녹인 후 진한 염산 용액(2.5 ml)을 첨가하고 80 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 반응종결 후 반응물을 감압 농축 및 여과하여 표제 화합물(120 mg, 수율:95%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.88(s, 1H), 8.18(br, 2H), 7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 7.17(d, J=8.4Hz, 1H), 3.37(t, J=5.6Hz, 2H), 2.68(qt, J=7.8Hz, 2H), 2.55(t, J=6.0Hz, 2H), 1.82(m, 2H), 1.20(t, J=7.8Hz, 3H)
<실시예 41> 8-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프틸리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-(2-클로로니코틴아미도)벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00094
2-클로로니코틴산(500 mg, 3.1736 mmol)에 무수 디클로로메탄(10 ml)을 가한 후 옥살릴클로라이드(0.407 ml, 4.76 mmol)를 상온에서 적가하였다. 무수 디메틸포름아미드를 한 방울 가한 후 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 감압 농축하여 얻어진 중간체인 2-클로로니코티닐 클로라이드에 무수 디클로로메탄(10 ml)을 가해 녹이고, 에틸 3-아미노벤조에이트(0.521 ml, 3.49 mmol)을 무수디클로로메탄(5 ml)에 녹여 0 ℃에서 적가하였다. 트리에틸아민(0.885 ml, 6.337 mmol)을 0 ℃에서 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 물과 디클로로메탄을 가하고, 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하여 표제화합물(1.16 g, 수율 : quant. yield, 미색오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.53(dd, J=1.6Hz, 4.4Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.21(dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.08-8.05(m, 1H), 7.89-7.87(m, 1H), 7.49(t, J=8.0Hz, 1H), 7.42(dd, J=4.8Hz, 7.2Hz, 1H), 4.37(q, J=6.8Hz, 2H), 1.38(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 2: 에틸 3-[2-클로로-N-(메톡시메틸)니코틴아미도]벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00095
단계 1에서 제조한 화합물(1.017 g, 3.337 mmol)에 무수 테트라히드로퓨란(10 ml)를 가하여 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. t-부톡시칼륨(749 mg, 6.674 mmol)을 천천히 가한 후 메톡시메틸클로라이드(0.379 ml, 4.995 mmol)을 0 ℃에서 가하고 30분간 교반 후, 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 에틸아세테이트와 물을 적가하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압농축 하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=9:1)로 정제하여 표제 화합물(981 mg, 수율:84%, 무색오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.24(d, J=4.8Hz 1H), 7.87-7.85(m, 2H), 7.53-7.41(m, 2H), 7.31(t, J=8.0Hz, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 5.30(s, 2H), 4.34(q, J=6.8Hz, 2H), 3.55(s, 3H), 1.38(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 3: 에틸 6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-카르복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00096
단계 2에서 제조한 화합물(981 mg, 2.81 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 ml)를 가하여 녹인 후 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(206 mg, 0.844 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(348 mg, 0.844 mmol), 트리부틸포스핀(0.693 ml, 2.81 mmol), 탄산칼륨(777 mg, 5.62 mmol)을 차례로 가하고 5시간 동안 120 ℃로 환류 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 상온으로 냉각한 후 물과 디클로로메탄을 가하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(657.3 mg, 수율:75%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.05(dd, J=2.0Hz, 4.4Hz, 1H), 8.93-8.91(m, 1H), 8.78-8.74(m, 1H), 8.30(s, 1H), 8.05-8.03(m, 1H), 7.59(dd, J=4.4Hz, 8.0Hz, 1H), 5.88(s, 2H), 4.46(q, J=6.8Hz, 2H), 3.50(s, 3H), 1.46(t, J=6.8Hz, 1H)
또한, 이 반응에서 에틸 6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-10-카르복실레이트를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.93-8.91(m, 1H), 8.78-8.74(m, 1H), 7.72(d, J=8.8Hz, 1H), 7.64(t, J=7.6Hz, 1H), 7.53(dd, J=4.8Hz, 8.0Hz, 1H), 7.34(d, J=7.6Hz, 1H), 5.85(s, 2H), 4.52(q, J=6.8Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 1.40(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 4: 에틸 6-(메톡시메틸)-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-카르복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00097
단계 3에서 제조한 화합물(639 mg, 2.047 mmol)에 디클로로메탄, 메탄올을 가하여 녹인 후 팔라듐/카본(70 mg)을 가하고 수소가스 하에서 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 팔라듐/카본은 여과하여 제거하고 용매는 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(423 mg, 수율:65.3%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.22(d, J=1.2Hz, 1H), 7.86(dd, J=1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H), 5.78(s, 2H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 3.49-3.46(m, 1H), 3.43(s, 3H), 2.72(t, J=6.4Hz, 1H), 2.00-1.98(m, 1H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 5: 8-(히드록시메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00098
리튬알루미늄하이드리드(72.9 mg, 1.92 mmol)에 무수 테트라히드로퓨란 (5 ml)를 가하고 0 ℃로 냉각하였다. 단계 4에서 제조한 화합물(405 mg, 1.28 mmol)을 무수 테트라히드로퓨란(10 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고 반응종료 확인 후 에틸아세테이트와 암모늄클로라이드 수용액을 가하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(339 mg, 수율:94%, 미색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3 + CD3OD); δ 7.73(d, J=8.0Hz, 1H), 7.55(d, J=1.6Hz, 1H), 7.26(dd, J=1.6Hz, 8.0Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 4.75(s, 2H), 3.46-3.41(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.65(t, J=6.4Hz, 1H), 1.98-1.95(m, 1H)
단계 6: 8-(클로로메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5-(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00099
단계 5에서 제조한 화합물(50.0 mg, 0.182 mmol)에 무수 디클로로메탄(10 ml)을 가한 후 티오닐클로라이드(0.016 ml, 0.219 mmol)를 상온에서 천천히 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반하여 반응종료 확인 후 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압농축하여 표제 화합물(51.4 mg, 수율:96%, 백색고체)을 얻었다. 얻어진 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.54(s, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 4.68(s, 2H), 3.47-3.45(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.70(t, J=6.4Hz, 2H), 1.99-1.95(m, 2H)
단계 7: 8-[(디메틸아미노)메틸]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프틸리딘-5-(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00100
단계 6에서 제조한 화합물(25.3 mg, 0.0864 mmol)에 메탄올(3.0 ml)을 가한 후 2.0 M 디메틸아민(0.864 ml, 메탄올 용액)을 가하였다. 상온에서 19시간 동안 교반하여 반응종료 확인 후 반응액을 농축하였다. 농축 잔여물에 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하였다. 감압농축한 잔여물을 관크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=7:1)로 정제하여 표제 화합물(17.8 mg, 수율:68%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.46(s, 1H), 7.39(d, J=8.0Hz, 1H), 7.22(d, J=8.0Hz, 1H), 5.75(s, 2H), 4.96(s, 1H), 3.54(s, 2H), 3.47-3.44(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.70(t, J=6.8Hz, 2H), 2.28(s, 6H), 1.99-1.96(m, 2H)
단계 8: 8-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00101
단계 7에서 제조한 화합물(57.8 mg, 0.192 mmol)을 에탄올(3 ml)에 녹인 후 12 N 염산 수용액(3.0 ml)을 가하였다. 90 ℃에서 3시간 동안 교반 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물에 에틸아세테이트를 가하고 30분간 교반하였다. 그 후 반응액을 여과한 후 디에틸에테르로 씻어 표제 화합물(53.5 mg, 수율:84.5%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO); δ 11.50(s, 1H), 10.80(s, 1H), 7.98(d, J=8.4Hz, 1H), 7.43(d, J=8.4Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 4.31(d, J=5.2Hz, 1H), 3.35-3.33(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.68(s, 3H), 1.82-1.79(m, 1H)
실시예 41의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 42> 8-[(디에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 43> 8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 44> 8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 45> 8-[(이소프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 46> 8-[(프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 47> 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 48> 8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 49> 8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 50> 9-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 51> 8-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 52> 8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티 리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 53> 8-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 54> 8-{[(2-(디메틸아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드
<실시예 55> 8-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드
<실시예 56> 8-[(메틸(프로필)아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 57> 에틸-3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파노에이트 디히드로클로라이드
<실시예 58> 3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파논산 디히드로클로라이드
<실시예 59> 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 60> 8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 61> 에틸-3-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]프로파노에이트 디히드로클로라이드
<실시예 62> 8-[(2,2,2-트리플로로에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 63> 2-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]아세토니트릴 디히드로클로라이드
<실시예 64> 8-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
<실시예 65> 8-[(1H-피롤-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드
Figure 112009069279040-pat00102
Figure 112009069279040-pat00104
Figure 112009069279040-pat00105
< 실시예 66> 8-[(디메틸아미노) 메틸 ]-1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 8-[(디메틸아미노) 메틸 ]-6-( 메톡시메틸 )-1- 메틸 -1,2,3,4- 테트라히드 로벤조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00106
8-[(디메틸아미노)메틸]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온(30 mg, 0.09 mmol)을 실시예 30의 단계 1과 동일하게 수행하여 표제 화합물(16 mg, 수율:56%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.24~7.22(m, 1H), 5.75(brs, 2H), 3.57(s, 2H), 3.43(s, 3H), 3.17~3.14(m, 2H), 2.99(s, 3H), 2.63(t, J=6.6Hz, 2H), 2.31(s, 6H), 1.89~1.86(m, 2H)
단계 2: 8-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00107
단계 1에서 제조한 화합물(16 mg, 0.05 mmol)을 실시예 34의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(18 mg, 수율:99%, 노란 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.71(s, 1H), 10.70(brs, 1H), 10.62(s, 1H), 8.01(d, J=8.0Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 4.33~4.32(m, 2H), 2.69(s, 9H), 1.78~1.71(m, 2H)
실시예 66의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 67> 8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 68> 8-[(디에틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 69> 1-메틸-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 70> 1- 메틸 -8-( 모르포리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6] 나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 71> 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009069279040-pat00108
<실시예 72> 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 3-메톡시-5-니트로벤조산의 합성
Figure 112009069279040-pat00109
3,5-디니트로벤조산(2.0 g, 9.42 mmol)에 2,6-디메틸시클로헥사논(20.0 ml)을 가한 후 리튬메톡사이드(1.43 g, 37.8 mol)를 가하고 상온에서 20시간 교반하였다. 반응종료 확인 후 냉각한 묽은 황산수용액에 적가하고 디에틸에테르로 추출하였다. 분리한 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압, 농축하여 표제화합물(1.31 g, 수율:70.25%, 적갈색 고체)를 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.36(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.90(s, 1H), 4.03(s, 3H)
단계 2: 에틸 3-메톡시-5-니트로벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00110
단계 1에서 제조한 화합물(5.33 g, 27.0 mmol)에 무수 에탄올(55.0 ml)을 가한 후 티오닐클로라이드(2.96 ml, 40.55 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 6시간 동안 환류 교반하고 반응종료 확인 후 감압 농축하였다. 중탄산나트륨 수용액과 디클로로메탄을 가하고 추출 분리한 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:헥산=4:1)로 정제하여 표제 화합물(5.1 g, 수율:85.6%, 미색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.45(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.88(s, 1H), 4.43(t, J=7.2Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 1.44(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 3: 에틸 3-아미노-5-메톡시벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00111
단계 2에서 제조한 화합물(5.1 g, 23.1 mmol)에 에틸아세테이트(50.0 ml)를 가하여 녹인 후 팔라듐/카본(100 mg)을 가하고 수소가스 하에서 24시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 확인 후 팔라듐/카본은 여과하여 제거하고, 용매는 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 표제 화합물(4.36 g, 수율:96.8%, 백색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 6.99(m, 2H), 6.41(s, 1H), 4.34(q, J=7.2Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 4: 에틸 3-(2-클로로니코틴아미도)-5-메톡시벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00112
2-클로로니코틴산(410 mg, 2.60 mmol)에 무수 디클로로메탄(10 ml)을 가한 후 옥살릴클로라이드(0.667 ml, 7.80 mmol)를 상온에서 적가하고 무수 N,N-디메틸 포름아미드를 한 방울 가한 후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 감압 농축하여 얻어진 중간체인 2-클로로니코티닐 클로라이드에 무수 디클로로메탄 (10 ml)를 가해 녹이고, 단계 3에서 얻은 화합물(760 mg, 3.90 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 ml)에 녹여 0 ℃에서 적가하였다. 트리에틸아민(1.36 ml, 9.75 mmol)을 가하고 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 물과 디클로로메탄을 가하고, 분리한 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하여 표제화합물(1.24 g, 수율 :95.3%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.53(s, 1H), 8.49(d, J=4.8Hz, 1H), 8.14(d, J=7.6Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40-7.37(m, 2H), 4.33(qt, J=7.6Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 1.38(t, J=7.6Hz, 3H)
단계 5: 에틸 3-[2-클로로-N-(메톡시메틸)니코틴아미도]-5-메톡시벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00113
단계 4에서 제조한 화합물(1.24 g, 3.72 mmol)에 무수 테트라히드로퓨란(20 ml)를 가하여 녹인 후 0 ℃로 냉각하였다. t-부톡시칼륨(834 mg, 7.43 mmol)을 천천히 가한 후 메톡시메틸브로마이드(0.455 ml, 5.57 mmol)를 0 ℃에서 가하고 30분 간 교반 후 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 디클로로메탄과 물을 적가하고 분리한 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압농축 하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물(1.11 g, 수율:79.0%, 미색오일)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.25(d, J=4.0Hz, 1H), 8.14(d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.10(dd, J=4.0Hz, 7.6Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 5.29(s, 2H), 4.30(qt, J=7.2Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.56(s, 3H), 1.36(t, J=7.6Hz, 3H)
단계 6: 에틸 10-메톡시-6-(메톡시메틸)-5-옥소-5,6-디히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-카르복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00114
단계 5에서 제조한 화합물(1.11 g, 2.94 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(10.0 ml)를 가하여 녹인 후 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(215 mg, 0.881 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(363 mg, 0.881 mmol), 트리부틸포스핀(0.724 ml, 2.94 mmol), 탄산칼륨(812 mg, 5.87 mmol)을 차례로 가하였다. 3시간 동안 120 ℃로 환류 교반하여 반응이 종결된 후 반응액을 상온으로 냉각하였다. 물과 디클로로메탄을 가하고 분리한 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄: 에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물(776.5 mg, 수율:77.3%, 백색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 9.17-9.15(m, 1H), 8.83(td, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.57-7.54(m, 1H), 5.87(s, 2H), 4.46(qt, J=6.8Hz, 2H), 4.17(s, 3H), 3.51(s, 3H), 1.46(t, J=6.8Hz, 3H)
단계 7: 에틸 10-메톡시-6-(메톡시메틸)-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-카르복실레이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00115
단계 6에서 제조한 화합물(776.5 mg, 2.27 mmol)에 디클로로메탄, 메탄올을 가하여 녹인 후 팔라듐/카본(80.0 mg)을 가하고 수소가스 하에서 20시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응종료 확인 후 팔라듐/카본은 여과하여 제거하고, 용매는 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(458 mg, 수율:58.2%, 백색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.89(s, 1H), 7.34(s, 1H), 5.76(s, 2H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.44-3.41(m, 2H), 2.75(t, J=6.0Hz, 2H), 1.94-1.91(m, 2H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H)
단계 8: 8-(히드록시메틸)-10-메톡시-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00116
리튬알루미늄하이드리드(125 mg, 3.30 mmol)에 테트라히드로퓨란(10.0 ml)을 가하고 0 ℃로 냉각하였다. 단계 7에서 제조한 화합물(457 mg, 1.32 mmol)을 테트라히드로퓨란(10.0 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 천천히 적가하고 동일 온도에서 1시간동안 교반하였다. 반응종료 확인 후 에틸아세테이트와 암모늄클로라이드수용액을 가하고, 분리한 유기용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물(399 mg, 수율:99.2%, 미색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.47(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.70(s, 2H), 4.70(s, 2H), 3.97(s, 3H), 3.40-3.36(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.66(t, J=6.0Hz, 2H), 1.93-1.87(m, 2H)
단계 9: 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤 조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00117
단계 8에서 제조한 화합물을 이용하여 실시예 41의 단계 6~8와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(30.5mg, 수율:96.1%, 미색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.37(s, 1H), 10.75(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.26(d, J=4.8Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.34(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.50-2.46(m, 2H), 1.77-1.75(m, 2H)
실시예 72의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 73> 10-메톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 74> 10-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 75> 8-[(에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 76> 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온
<실시예 77> 10-메톡시-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 78> 10-메톡시-8-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 79> 8-{[4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4 -테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드
<실시예 80> 10-메톡시-8-[(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드
<실시예 81> 10-메톡시-8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 82> 8-[(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트 라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 83> 8-{[(2-이소프로폭시에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3, 4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 84> 10-메톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 85> 8-{[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 86> 8-[(디에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 87> 8-[(t-부틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 88> 8-[(이소프로필아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 89> 8-[(시클로펜틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 90> 8-[(2,6-디메틸모르폴리노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 91> N-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]-N,N-디메틸시클로펜탄아미니움 클로라이드 히드로클로라이드
<실시예 92> 8-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 93> 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 94> 8-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
Figure 112009069279040-pat00118
Figure 112009069279040-pat00119
Figure 112009069279040-pat00120
Figure 112009069279040-pat00121
<실시예 95> 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 2-[6-(메톡시메틸)-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일]아세토니트릴의 합성
Figure 112009069279040-pat00122
실시예 41의 단계 5에서 제조한 8-(히드록시메틸)-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온(100 mg, 0.36mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 티오닐클로라이드(66 ㎕, 0.91 mmol)를 천천히 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 차가운 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 종결하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기용매 층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압 농축하였다. 잔여물을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 녹이고 시안화나트륨(55 mg, 1.09mmol)을 가한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 차가운 얼음물로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기용매 층을 포화 염화나트륨으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 수율:69%, 흰색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.46-7.44(m, 2H), 7.22(d, J=8.4Hz, 1H), 5.72(s, 2H), 4.87(s, 1H), 3.86(s, 2H), 3.47(m, 2H), 3.42(s, 3H), 2.69(t, J=6.4Hz, 2H), 1.98(m, 2H)
단계 2: 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00123
단계 1에서 제조한 화합물(65 mg, 0.23 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 녹인 후 상온에서 소듐 아자이드(75 mg, 1.15 mmol)와 암모늄클로라이드(61 mg, 1.15 mmol)를 차례로 가하고 48시간동안 환류하였다. 상온으로 냉각한 후 클로로포름으로 씻어주고 물 층을 감압 농축하였다. 잔여물을 메탄올로 씻어주고 여과한 후, 여액을 관 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=5:1)로 정제하여 표제 화합물 (34 mg, 수율:45%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.75(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 5.67(s, 2H), 4.41(s, 2H), 3.40(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.60(t, J=6.4Hz, 2H), 1.92(m, 2H)
단계 3: 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00124
단계 2에서 제조한 화합물(34 mg, 0.10 mmol)을 에탄올(5 ml)에 녹인 후 진한 염산 용액(1.0 ml)을 가하고 80 ℃에서 10시간동안 교반하였다. 반응종결 후 반 응물을 감압 농축 및 여과하여 표제 화합물(28 mg, 수율:84%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.09(s, 1H), 7.80(d, J=8.4Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.03(d, J=8.0Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.78(m, 2H)
<실시예 96> 10-메톡시-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드의 합성
단계 1: 10-메톡시-6-(메톡시메틸)-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-카르보알데하이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00125
실시예 73의 단계 8에서 제조한 화합물(100 mg, 0.32 mmol)에 무수 디클로로메탄(5 ml)을 가한 후 데스-마틴 퍼아이오디네인(209 mg, 0.49 mmol)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 상온에서 3시간동안 교반하여 반응종료 확인 후 물과 디클로로메탄을 가하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한후 용매를 감압 농축하여 표제 화합물(95 mg, 수율:96%, 노란색색고체)을 얻었다. 얻어진 화합물은 더 이상의 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 10.02(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(brs, 1H), 7.19(s, 1H), 5.76(brs, 2H), 4.04(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.43-3.40(m, 2H), 2.70(t, J=6.2Hz, 2H), 1.92(t, J=5.7Hz, 2H)
단계 2: (E)-10-메톡시-6-(메톡시메틸)-8-[(모르폴리노이미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00126
단계 1에서 제조한 화합물(95 mg, 0.31 mmol)을 톨루엔(10 ml)에 용해시키고 상온에서 4-아미노모르폴린(0.031 ml, 0.31 mmol)을 가하고 dean-stark 콘덴서 하에서 5시간 동안 가열 환류 하였다. 종결된 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 표제 화합물(109 mg, 수율:89%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.58(s, 1H), 7.45(brs, 1H), 7.19(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.72(brs, 2H), 4.00(s, 3H), 3.91-3.89(m, 4H), 3.43(s, 3H), 3.40-3.38(m, 2H), 3.24~3.21(m, 4H), 2.68(t, J=6.4Hz, 2H), 1.94~1.88(m, 2H)
단계 3: 10-메톡시-6-(메톡시메틸)-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00127
단계 2에서 제조한 화합물(50 mg, 0.12 mmol)을 테트라히드로퓨란(2 ml)에 용해시키고 소듐시아노보로하이드라이드(4 mg, 0.06 mmol)와 메탄올에 용해된 1.25 N 염산용액(5 ml)을 천천히 가하여 상온에서 2시간 동안 반응하였다. 종결된 반응 혼합물을 감압 농축하여 용매를 제거하고 물과 1 N 수산화나트륨 수용액을 넣어 염기화 하였다. 이를 클로로포름으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 용매를 제거하여 얻은 잔여물을 관 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)하여 표제 화합물(18 mg, 수율:38%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.44(brs, 1H), 7.16(s, 1H), 6.76(s, 1H), 5.69(brs, 2H), 4.02(s, 2H), 3.96(s, 3H), 3.75-3.72(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.41-3.38(m, 2H), 2.74-2.66(m, 6H), 1.93-1.89(m, 2H)
단계 4: 10-메톡시-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00128
단계 3에서 제조한 화합물(18 mg, 0.046 mmol)을 에탄올(1 ml)에 용해시키고 12 N 염산 수용액(1.5ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃에서 2시간 동안 반응하고 용매를 감압 농축하여 얻은 잔여물에 에틸아세테이트를 가하여 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트로 씻어 표제화합물(20.1 mg, 수율:96%, 고란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.51(brs, 1H), 11.05(brs, 1H), 7.13(s, 1H), 6.99(s, 1H), 4.31(s, 2H), 3.98-3.71(m, 6H), 3.36-3.34(m, 2H), 3.15(brs, 2H), 2.48-2.46(m, 2H), 1.77-1.76(m, 2H)
<실시예 97> 10-메톡시-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드의 합성
단계 1: 10-메톡시-6-(메톡시메틸)-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00129
실시예 96의 단계 3에서 제조한 화합물(40 mg, 0.10 mmol)과 탄산칼륨(22 mg, 0.15 mmol)을 아세토니트릴(5 ml)에 용해시켜 요오드메탄(0.008 ml, 0.12 mmol)을 넣첨가하고 18시간 동안 가열 환류 하였다. 물로 반응을 종결하고 클로로포름으로 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 용매를 건조하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔여물을 관크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=15:1)하여 표제 ·d화합물(3 mg, 수율:8%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.45(brs, 1H), 7.11(s, 1H), 6.74(s, 1H), 5.69(brs, 2H), 3.95(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.72-3.70(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.39-3.38(m, 2H), 2.78-2.76(m, 4H), 2.67(t, J=6.4Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 1.92-1.89(m, 2H)
단계 2: 10-메톡시-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라 히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00130
단계 1에서 제조한 화합물(3 mg, 0.0075 mmol)을 실시예 96의 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(2.6 mg, 수율:75%, 노란고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.05(brs, 1H), 8.88(brs, 1H), 7.36(brs, 1H), 7.16(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.24(brs, 2H), 3.98-3.71(m, 6H), 3.36-3.34(m, 2H), 3.15(brs, 2H), 2.82-2.74(m, 2H), 1.77-1.76(m, 2H)
<실시예 98> (E)-10-메톡시-8-[(모르폴리노이미노)메틸]-1,2,3,4-테트라 히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00131
실시예 96의 단계 2에서 제조한 화합물(15 mg, 0.038mmol)을 실시예 96의 단계 4와 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(2.6 mg, 수율:75%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 7.69(s, 1H), 7.22(brs, 1H), 7.08(s, 1H), 4.02(s, 3H), 3.89-3.87(m, 4H), 3.42-3.37(m, 2H), 3.20-3.17(m, 4H), 2.66(t, J=6.4Hz, 2H), 1.90-1.89(m, 2H)
<실시예 99> 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00132
실시예 72에서 제조된 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-6-(메톡시메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온(28 mg, 0.084 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 녹인 후 0 ℃에서 1.0 M 보론트리브로마이드(0.6 mmol, 152 mg)를 적가 한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 클로로포름을 가하고, 분리한 물 층을 감압 농축하여 얻은 잔여물을 관크로마토그래피(클로로포름:에탄올=1:5)로 정제하여 표제 화합물(14 mg, 수율:58%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CD3OD); δ 6.53(s, 1H), 6.41(s, 1H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.55-2.53(m, 4H), 2.26(s, 6H), 1.87-1.84(m, 2H)
단계 2: 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00133
단계 1에서 합성한 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온(14 mg, 0.051 mol)을 사용하여 표제 화합물(13.6 mg, 수율:78%, 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 11.71(s, 1H), 11.25(s, 1H), 10.88(s, 1H), 8.01(br, 1H), 6.83(s, 2H), 4.17-4.16(m, 2H), 3.36-3.34(m, 2H), 2.67(d, J=2.4Hz, 6H), 2.47-2.45(m, 2H), 1.76-1.74(m, 2H)
<실시예 100> 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 3-에톡시-5-니트로벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00134
상기 실시예 72의 단계 1에서 합성한 3-메톡시-5-니트로벤조산(10 g, 50.7 mmol)을 디클로로메탄(200 ml)에 용해시킨 다음 디클로로메탄에 녹아있는 1 M의 보론트리브로마이드를 가한 후에 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 가하여 반응 종료 후 디클로로메탄으로 씻어준 후 물층을 감압 농축하였다. 건조 후 반응물을 N,N-디메틸포름아미드(150ml)에 녹인 후에 탄산칼륨(42 g, 304mmol)과 요오드에탄(20.2 ml, 253 mmol)을 적가하여 60 ℃에서 하루 동안 교반하였다. 그 후 용액에 물을 가하여 반응을 종료시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 소듐 클로라이드 수용액으로 씻어주고 그 다음 유기 용매 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 농축하였다. 감압 농축한 잔여물을 관크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 화합물(8.49 g, 수율:70% , 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.44(s, 1H), 7.90-7.88(m, 2H), 4.43(q, J=3.6Hz, 2H), 4.16(q, J=3.4Hz, 2H) 1.48(t, J=7.2Hz, 3H), 1.43(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 2: 에틸 3-아미노-5-에톡시벤조에이트의 합성
Figure 112009069279040-pat00135
단계 1에서 합성한 화합물(8.49 g, 35.49 mmol)을 에틸아세테이트에 녹인 후 에 수소하에서 팔라듐(900 mg)을 가하여 상온에서 하루동안 교반하였다. 반응 종료 후 용액을 셀라이트필터하여 감압 농축한 잔여물을 관 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물(6.98 g, 수율:94%, 노란색 액체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.98(m, 2H), 6.41(m, 1H), 4.34(q, J=3.6Hz, 2H), 4.03(q, J=3.6Hz, 2H) 3.76(br, 2H), 1.42-1.36(m, 6H).
단계 3: 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드의 합성
Figure 112009069279040-pat00136
단계 2에서 합성한 에틸 3-아미노-5-에톡시벤조에이트(415 mg, 1.98 mmol)를 사용하여 실시예 72의 단계 4~9의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 표제 화합물(85 mg, 수율:11.4%(전체 수율), 노란색 고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 11.71(s, 1H), 11.19(s, 1H), 7.91(br, 1H), 7.29(s, 1H) 6.97(s, 1H), 4.34-4.27(m, 4H), 3.39(m, 2H), 2.68(d, J=2.0Hz, 6H), 2.51-2.49(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.44(t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 100의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
<실시예 101> 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 102> 10-에톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드
<실시예 103> 10-에톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[ h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 104> 10- 에톡시 -8-[( 에틸아미노 ) 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 105> 8-( 히드록시메틸 )-10- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 히드로클로라이드
< 실시예 106> 10- 메톡시 -8-( 티오모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 107> 10- 메톡시 -8-[(2- 모르폴리노에틸아미노 ) 메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 트리히드로클로라이드
< 실시예 108> 10- 메톡시 -8-[(4- 모르폴리노피페리딘 -1-일) 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 트리히드로클로라이드
< 실시예 109> 8-( 아미노메틸 )-10- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 110> 8-[(디메틸아미노) 메틸 )]-10- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 111> 8-( 모르폴리노메틸 )-10- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 112> 8-( 아미노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 113> 8-( 아미노메틸 )-10- 에톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6] 나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 114> 8-( 아미노메틸 )-10- 프로폭시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 115> 10- 메톡시 -8-{[메틸( 테트라히드로 -2H-파이란-4-일)아미노] 메틸 }-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 116> 8-[(디메틸아미노) 메틸 ]-10-(2- 메톡시에톡시 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 117> 10-(2- 메톡시에톡시 )-8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온 디히드로클로라이드
< 실시예 118> 1-[(10- 메톡시 -5-옥소-1,2,3,4,5,6- 헥사히드로벤조[h][1,6]나 프티리딘-8-일) 메틸아미노 ]-1H-피롤-2,5- 디온 디히드로클로라이드
Figure 112009069279040-pat00137
Figure 112009069279040-pat00138
Figure 112009069279040-pat00139
< 실시예 119> 8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온의 합성
Figure 112009069279040-pat00140
상기 실시예 49에서 합성한 8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디하이드로클로라이드(13 g, 31.2 mmol)에 디클로로메탄(60 ml)과 메탄올(60 ml)을 가한 후 트리에틸아민(13.05 ml, 93.6 mmol)을 상온에서 적가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 여과하여 에틸아세테이트(20 ml)로 씻어주고 건조하여 표제화합물(10 g, 반응수율: 93%, 흰색고체)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6); δ 10.77(s, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7,14(s, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 3.57-3.55(m, 4H), 3.44(s, 2H), 3.28(m, 2H), 2.43(t, J=6.0Hz, 2H), 2.33(m, 4H), 1.77(t, J=5.2Hz, 2H)
실시예 119의 반응을 이용하여 하기와 같은 화합물을 제조하였다.
< 실시예 120> 8-[( 메틸아미노 ) 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온
< 실시예 121> 8-[(디메틸아미노) 메틸 ]-10- 메톡시 -1,2,3,4- 테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온
< 실시예 122> 10- 메톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온
< 실시예 123> 10- 에톡시 -8-( 모르폴리노메틸 )-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온
Figure 112009069279040-pat00141
<실험예 1> 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제[PARP-1] 효소 저해 시험
본 발명의 화합물들의 PARP-1 효소 저해 활성은 Trevigen 사에서 구입한 PARP 저해 키트(4671-096-K)를 사용하여 Lee 등의 방법[Methods Find, Exp. Clin. Pharmacol., 27, 617-622, 2005]에 따라 다음과 같이 검정하였다.
히스톤을 Greiner bio-one사의 small volume PS plate(784101)인 384-웰 플레이트에 코팅하고 2시간 동안 25℃에서 방치하였다. 그 후, 플레이트를 PBS (7.5 mM Na2HPO4, 2.5 mM NaH2PO4, 145 mM NaCl, pH 7.4)로 4번 세척한 후에 비특이적 반응을 막기 위해 Strep-diluent(Trevigen의 kit에서 제공)를 첨가하여 25 ℃에서 한 시간 방치하였다. 한 시간 방치 후, 플레이트를 PBS로 다시 4번 세척하고 다양한 농도의 실시예의 화합물을 PARP-1 효소(0.12 unit/well), 2 × PARP cocktail (1.95 mM NAD+, 50 biotinylated NAD+ in 50 mM Tris pH 8.0, 25 mM MgCl2)를 함유하는 반응액에 넣고 25 ℃에서 30분 동안 반응시켰다. 30분 후에 각 웰을 PBS로 4번 세척하고, PARP 효소에 의한 리보실화의 양을 측정하기 위해 strepavidin-linked peroxidase(Strep-HRP, 1:1000 희석)를 첨가하여 30분간 37 ℃에서 반응시켰다. 플레이트를 PBS로 4번 세척하고 난 후, TACS-Sapphire 기질을 넣고 10분간 25 ℃에서 반응시킴으로써 발색 반응이 일어나도록 하였다. 최종적으로, 0.2 N HCl을 첨가하여 반응을 종결시켰다. PARP-1 효소에 의해 형성된 히스톤 리보실화의 양은 Wallac EnVisionTM(PerkinElmer Oy, Turku, Finland)을 이용하여 450 nm에서 정량화하였다. 본 발명의 화합물에 대해서 각각의 농도별로 수득된 결과는 3개의 웰에서 얻어진 평균값이고, 결과 분석은 SigmaPlot 10(Systat Software Inc., USA)을 사용하여 화합물의 IC50 값을 계산하였다. 또한 상기의 방법으로 상용으로 구입할 수 있는 DPQ(Sigma사)를 대조물질로 사용하여 비교실험을 수행하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
실시예 PARP-1
저해활성
IC50 (μM)		 실시예 PARP-1
저해활성
IC50 (μM)		 실시예 PARP-1
저해활성
IC50 (μM)
1 >4 2 0.60 3 0.50
6 >4 7 >4 8 >4
9 >4 10 >4 11 1.03
12 1.07 13 3.85 14 >4
15 1.05 16 0.37 17 0.46
18 1.52 19 1.48 20 1.54
21 >4 22 1.16 23 1.43
24 1.08 25 >4 26 0.39
27 2.64 28 >4 29 2.85
30 3.11 31 1.07 32 0.23
33 0.93 34 1.62 35 3.54
36 3.02 37 >4 38 0.05
39 0.10 40 >4 41 0.04
42 0.22 43 0.16 44 0.06
45 0.26 46 0.59 47 0.07
48 0.13 49 0.62 50 0.32
51 0.93 52 0.07 53 0.05
54 0.93 55 1.72 56 0.18
57 0.48 58 0.92 59 0.19
60 0.12 61 0.54 62 >4
63 1.02 64 0.54 65 1.54
66 0.09 67 0.76 68 1.19
69 >4 70 1.09 71 3.00
72 0.08 73 0.10 74 0.23
75 0.05 76 0.05 77 0.05
78 0.11 79 0.18 80 0.14
81 0.11 82 0.06 83 0.32
84 0.15 85 0.18 86 0.11
87 0.61 88 0.11 89 0.27
90 0.78 91 0.29 92 0.19
93 0.14 94 0.17 95 0.49
96 0.77 97 0.90 99 0.75
100 0.06 101 0.56 102 0.18
103 0.12 104 0.06 105 0.19
106 0.09 107 0.07 108 0.14
109 0.07 110 0.08 111 0.96
112 0.17 113 0.10 114 0.19
115 0.41 116 0.18 117 0.61
대조물질
(DPQ)		 2.51
표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PPAR-1의 저해활성이 0.04~4 μM로 나타났으며, 특히 실시예 2, 3, 16, 17, 26, 32, 33, 38, 39, 41~54, 56~61, 64, 66, 67, 72~117의 화합물은 PPAR-1의 저해활성이 1 μM 미만으로 나타남으로써 대조화합물인 DPQ(2.51 μM)에 비하여 PARP-1 저해활성이 월등히 우수함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 PARP-1을 효과적으로 저해함으로써 PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 세포를 이용한 PARP-1 효소 저해 시험
본 발명의 화합물들의 PARP-1 효소 저해 억제능력을 확인하기 위하여, 세포 배양액에 축적되는 NAD(P)H의 양을 측정하였다.
중국 햄스터 난자(Chinese hamster ovary; CHO-K1) 세포를 10% 소 태아 혈청 (fetal bovine serum; FBS)을 포함하는 RPMI 배지에서 배양하였다. 배양된 CHO-K1 세포를 96 웰 플레이트에 2.9×103 cells/well로 파종한 후 37 ℃, 5% CO2 배양 조건 하에서 16시간 배양하였다. 배양 후 상기 실시예의 화합물을 농도별로 세포에 처리한 후 37 ℃에서 2시간 배양하였다. 그 후 DNA 손상 물질인 MMS(Methyl methanesulfonate)를 1.5mM 씩 처리한 후 발색을 위해 동시에 CCK-8(Cell count kit-8) 용액(DOJINDO사의 (CK01-13))을 처리하였다. MMS 처리 후 각 3, 4, 5시간 후에 배양액에 방출된 NAD(P)H의 양을 Wallac EnVisionTM(PerkinElmer Oy, Turku, Finland)을 이용하여 450 nm에서 정량화하였다. 본 발명의 화합물에 대해서 각각의 농도별로 수득된 결과는 4개의 웰에서 얻어진 평균값이고, 결과는 회귀분석(regression analysis)법을 이용하여 계산하였다. 또한 상기의 방법으로 상용으로 구입할 수 있는 DPQ(Sigma사)를 대조물질로 사용하여 비교실험을 수행하였다.
본 발명의 화합물을 농도별로 중국 햄스터 난자(CHO-K1) 세포에 처리한 후 MMS를 처리하고 4시간 후에 배양액에 방출된 NAD(P)H의 양을 정량화하여 얻은 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다.
실시예 PARP-1 저해활성
IC50 (μM)		 실시예 PARP-1 저해활성
IC50 (μM)
2 0.92 3 0.87
17 1.63 18 3.71
20 1.30 25 3.18
32 3.16 37 4.86
38 0.14 39 1.56
41 0.05 42 0.85
43 1.77 44 0.34
45 1.16 47 0.25
48 0.43 49 0.51
52 0.17 53 0.29
56 0.47 66 0.32
72 0.09 73 1.39
74 1.48 77 0.82
87 0.82 88 0.27
100 0.06 101 1.94
102 0.50 103 0.82
104 1.65 105 1.21
106 0.29 107 2.22
108 0.11 109 0.94
110 0.09 111 1.33
112 2.65 113 1.43
114 1.92 115 1.22
116 0.52 117 6.32
대조물질(DPQ) 12.40
표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명의 트리시클릭 유도체는 PPAR-1의 저해활성이 0.05~6.32 μM로 나타남으로써 대조화합물인 DPQ(12.40 μM)에 비하여 PARP-1 저해활성이 월등히 우수함을 알 수 있다.
< 실험예 3> 암세포주에 대한 세포성장의 저해 시험
본 발명의 화합물들의 암세포주에 대한 세포성장의 억제능력을 확인하기 위하여 다음과 같은 시험을 수행하였다.
약물의 생체 외(in vitro) 항암 활성도를 측정하기 위하여 개발된 설포로다민(Sulforhodamin)-B<SRB>법(1989, 미국국립암연구소(NCI))을 사용하여 A549(미국ATCC), SK-OV-3(한국화학연구원), HT-29(미국ATCC), MCF-7세포(미국ATCC)에 대한 세포 성장의 저해 시험을 실시하였다. 실험에 사용할 세포들은 0.25% 트립신-EDTA용액으로 부착면으로부터 분리시키고 1.5×104 ~ 7×104 세포/ml의 세포현탁액으로 제조한 후, 96웰 플레이트에 웰당 200 ㎕씩 가하여 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 배양하였다. 시료는 본 발명에 따라 실시예에서 제조한 화합물을 사용하였으며, 실험 직전에 디메틸설폭사이드에 용해시킨 후 배지(RPMI 1640)로 희석하여 사용하였다. 시료의 최종농도는 0.3~100 μM의 다양한 농도로 사용하였다. 96웰 플레이트의 배지를 제거한 후 시료 희석액을 100 ㎕씩 가한 후 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 시료를 가한 시점에서 Tz(time zero)플레이트를 수집하였다. Tz 플레이트 및 배양이 완료된 후 각 플레이트로부터 배지를 제거하고 10% 트리클로로아세트산(TCA)을 웰당 100 ㎕씩 가하였다. 4 ℃에서 1시간 동안 방치하여 세포들을 플레이트의 바닥면에 고정시켰다. 세포의 고정이 완료된 후 플레이트를 물로 5~6회 세척하여 잔존한 트리클로로아세트산 용액을 완전히 제거하고 실온에서 남은 물기가 없도록 건조시켰다. 1% 아세트산 용액에 0.4% 설포로다민-B를 용해시킨 염색용액을 완전히 건조된 플레이트에 웰당 100 ㎕씩 가하여 30분 동안 세포를 염색하였다. 이것을 다시 1% 아세트산 용액으로 5~6회 세척하여 세포에 결합하지 않은 설포로다민-B를 모두 제거한 후 플레이트를 다시 실온에서 건조시켰다. 여기에 10 mM 트리스 용액 100 ㎕를 가하여 염료를 용해시키고, 마이크로 플레이트 판독기로 520 nm에서의 광학 밀도(OD, optical density)값을 측정하였다.
시료의 암세포에 대한 GI50값을 다음과 같이 계산하였다. 시료를 가하여 배양을 시작하는 시간의 OD값을 Tz(time Zero)값으로, 시료를 처리하지 않고 배양할 웰의 OD값을 대조값(C)으로, 시료를 처리하고 배양한 웰의 OD값을 시험값(T)으로 각각 정하였다. Tz, C 및 T를 구한 후, 하기 수학식 1에 의해 시료의 세포 성장 저해 정도를 측정하였다.
Figure 112009069279040-pat00142
Figure 112009069279040-pat00143
상기 수학식 1에 의해 계산된 값으로부터 로터스 프로그램의 회귀기능을 이용하여 약물의 암세포 성장을 50% 저해하는 농도인 성장 저해 농도(GI50)를 계산하였다. 또한 테모졸로마이드 및 SN-38의 성장 저해 효력을 증가시키는 2 μM에서 실시예 2, 42, 49, 52, 72, 74, 101의 능력을 결정하였다.
PF50은 하기 수학식 2에 의해 계산하였다.
Figure 112009069279040-pat00144
계산 결과를 표 3~표 6에 나타내었다.
A549 세포주
실시예 GI50 (μM) 테모졸로마이드의 PF50 SN-38의 PF50
2 59 2.4 2.2
42 >100 2.3 1.6
29 >100 2.0 1.5
52 >100 1.5 2.2
72 >100 3.4 3.8
74 75 3.2 2.2
101 55 3.2 2.6
SK - OV -3 세포주
실시예 GI50 (μM) 테모졸로마이드의 PF50 SN-38의 PF50
2 50 >3.2 1.2
42 >100 >2.1 1.6
29 >100 >1.7 1.5
52 >100 >2.2 1.4
72 >100 >10.2 1.8
74 52 >5.0 2.2
101 19 >3.9 2.8
HT -29 세포주
실시예 GI50 (μM) 테모졸로마이드의 PF50 SN-38의 PF50
2 70 >1.5 1.4
42 81 >1.4 2.1
29 91 >1.2 1.5
52 90 >1.3 1.4
72 >100 >5.2 2.2
74 30 >2.8 3.5
101 20 >1.9 4.0
MCF -7 세포주
실시예 GI50 (μM) 테모졸로마이드의 PF50 SN-38의 PF50
2 51 1.7 1.4
42 75 1.6 1.6
29 >100 2.1 2.2
52 >100 1.5 1.1
72 54 1.7 2.6
74 45 6.3 3.0
101 11 5.9 3.0
표 3~표 6에 나타난 바와 같이, 2 μM의 본 발명에 따른 트리시클릭 유도체를 첨가했을 때, 테모졸로마이드 또는 SN-38의 GI50값이 A549 세포주에서는 1.5~3.8배 감소되었고, SK-OV-3 세포주에서는 1.2~10.2배 이상, HT-29 세포주에서는 1.2~5.2배 이상, MCF-7 세포주에서는 1.1~6.3배 감소된 것으로 나타났다.
< 실험예 4> 중간 대뇌 동맥 폐쇄 모델( MCAO )을 이용한 흰쥐의 국소뇌허혈 모델에서의 방어 효과
본 발명의 화합물들의 국소뇌허혈의 방어 능력을 확인하기 위하여 다음과 같은 시험을 수행하였다.
연구에 사용된 동물은 체중이 280~340 g인 스프래규-돌리(Sprague Dawley) 수컷을 한국 코아텍사에서 구입하여 사료와 물을 충분히 공급하면서 1주일간 실험환경에 순응시킨 다음 실험에 사용하였다. 중간 대뇌 동맥 차단(MCAO)을 유발하기 위해 지 롱가(Zea longa, et al., Stroke, 20:84-91, 1989)의 방법을 응용한 혈관내 봉합사 삽입법(intraluminal suture method)을 사용하였다. 흰쥐의 중간 대뇌 동맥을 폐쇄하면 일정 시간이 지난 후 중간 대뇌 동맥 지배 영역인 선조체와 측두엽 부위에 혈류의 부족으로 인하여 산소와 에너지원이 고갈되어 세포가 죽게됨으로써 허혈성 부위(ischemic region)를 형성하게 된다. 혈관내 봉합사 삽입법은 중간 대뇌 동맥(MCA)을 차단하기 위하여 4-0 나일론 봉합사를 22 mm로 절단한 후, 끝부분 2 mm를 열에 노출시켜 둥글게 하였다. 동맥의 관내강 손상 방지와 차단 효능을 증가시키기 위하여 실리콘으로 0.3 mm가 되게 코팅하여 소식자(probe)를 형성하였다. 흰쥐를 70% N2O와 30% O2가 섞인 혼합가스에 5%의 이소플루란(isoflurane)으로 전신마취를 한 후, 목 전방 부위 중앙의 피부를 절개하고 오른쪽 총경동맥으로부터 분지된 내경동맥과 외경동맥을 신경들로부터 분리하였다. 상부외경동맥을 실로 차단하고 총경동맥으로부터 외경동맥과 내경동맥이 분지되는 지점으로부터 1 mm 아랫부분에 미세한 구멍을 뚫어 소식자를 삽입한 후 실로 고정하였다. 피부 절개부위를 봉합한 후 마취에서 회복시켰다. 수술 120분 후에 재마취하여 소식자를 후퇴시켜 재관류시켰다. 재관류와 동시에 실시예 74 화합물을 정맥투여하였다. 재관류 후 22시간 뒤에 CO2 질식에 의해 희생시켜 단두시킨 후, 뇌 기질 슬라이서를 사용하여 2 mm 두께로 6개의 절편을 얻었다. 경색증 용적은 PBS 중에 2% TTC(2,3,5-Triphenyltetrazolium chloride)를 함유하는 용액에 37 ℃에서 30분 동안 방치한 후 4% 포르말린(formalin)으로 고정시켜 조직을 관찰하였다. 고정된 뇌 절편은 스캐너를 사용하여 이미지를 얻었으며, NIH에서 제공하는 image J 분석 프로그램을 이용하여 하기 수학식 3에 의해 경색용적을 측정하였다.
Figure 112009069279040-pat00145
경색 용적 감소에 대한 통계학적 분석은 비모수검정법(Mann Whitney test)에 의해 수행하였다(*:p<0.05, **:p<0.01). 실험 결과를 표 7 및 도 2에 나타내었다.
그룹 쥐의 수
(마리)		 투여량(mg/kg) 경색용적(mm3) 뇌경색 감소율(%) p
1 10 -
(대조군)		 263.23 - -
2 10 10 252.38 4 0.65
3 12 20 124.68 53 0.003**
4 11 30 162.88 38 0.024*
표 7 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 10 mg/kg을 투여한 군에서는 대조군과 비교해 볼 때, 뇌경색 감소율이 4%로 유의적인 경색 용적 감소를 보이지 못하였으나, 본 발명에 따른 화합물을 20 mg/kg 및 30 mg/kg을 투여한 군에서는 대조군과 비교해 볼 때, 뇌경색 감소율이 각각 53, 38%로 경색 용적이 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명의 트리시클릭 유도체는 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제에 대하여 우수한 저해활성을 나타내며, 특히 당업계에서 폴리(ADP-리보오스)폴리머라제 저해제로 사용되는 DPQ와 비교할 때에도 PARP-1 저해활성이 월등히 우수하고, 테모졸로마이드 또는 SN-38의 암세포에서의 성장 저해 효과를 상승시키고, 중간 대뇌 동맥 폐쇄 모델(MCAO)을 이용한 흰쥐의 국소뇌허혈 모델에서의 방어 효과를 나타냄으로써, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경병리성 동통, 신경퇴화질환, 심혈관계 질환, 당뇨로 인한 신경병증, 염증성 질환, 골다공증 및 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 트리시클릭 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 유도체를 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 농도에 따른 NAD(P)H의 양을 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 투여량에 따른 경색 용적을 나타내는 그래프이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112010023471349-pat00146
    (상기 화학식 1에서,
    Y1, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 히드록시, C1~C10의 알콕시, -COOR1, -NR2R3 또는 -A-B이고;
    이때, A는 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- 또는 -CONH-이고;
    B는 -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 또는 -(CH2)n3-OR1이고;
    Z는 비치환 또는 R5 및 선택적으로 R6에 의해 치환된 C5~C7의 아릴, 비치환 또는 R5 및 선택적으로 R6에 의해 치환된 C3~C10의 시클로알킬, 또는 비치환 또는 R5 및 선택적으로 R6에 의해 치환된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함하는 C5~C7의 헤테로고리화합물이고;
    R1은 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -(CH2)n4R7이고;
    R5는 H, C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C5~C7의 아릴 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 고리 내 포함하는 C5~C7의 헤테로고리화합물이고;
    R6는 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R7은 -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, 할로겐 또는 Z이고;
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    n1 내지 n4는 각각 0 내지 15의 정수이며;
    Y4는 H 또는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 히드록시, C1~C5의 알콕시, -COOR1, -NR2R3 또는 -A-B이고;
    이때, A는 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- 또는 -CONH-이고;
    B는 -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 또는 -(CH2)n3-OR1이고;
    Z는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이고;
    Figure 112009069279040-pat00147
    R1은 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 -(CH2)n4R7이고;
    R5는 H, C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐 또는 모르폴리노이고;
    R6는 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R7은 -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl 또는 Z이고;
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    n1 내지 n4는 각각 0 내지 10의 정수이고;
    Y3는 H, 히드록시, C1~C5의 알콕시 또는 -O(CH2)n3-OR1이며;
    Y4는 H 또는 C1~C5의 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, -COOR1, -NR2R3 또는 -A-B이고;
    이때, A는 -O-, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH=N- 또는 -CONH-이고;
    B는 -(CH2)n1-Z, -(CH2)n2-NR2R3 또는 -(CH2)n3-OR1이고;
    Z는 하기 구조식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이고;
    Figure 112009069279040-pat00148
    R1은 H, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 또는 -(CH2)n4R7이고;
    R5는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐 또는 모르폴리노이고;
    R6는 H, 메틸 또는 에틸이고;
    R7은 -NR8R9, -COOR1, -OR1, -CF3, -CN, F, Cl 또는 Z이고;
    R8 및 R9은 각각 독립적으로 H 또는 메틸이고;
    n1 내지 n4는 각각 0 내지 5의 정수이고;
    Y3는 H, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 메톡시에톡시이며;
    Y4는 H, 메틸, 에틸 또는 프로필인 것을 특징으로 하는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
    1) 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    2) 10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    3) 9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    4) 9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    5) 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트;
    6) 9-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    7) 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    8) 9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    9) 1-에틸-9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    10) 1-메틸-9-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)- 온;
    11) 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    12) 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    13) 1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    14) 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    15) 5-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드;
    16) 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    17) 9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    18) 9-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    19) 9-[2-(피페라진-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    20) 9-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    21) 9-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    22) 9-(2-아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    23) 9-[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    24) 9-(2-히드록시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    25) 9-펜에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    26) 9-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    27) 9-(2-모르폴리노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    28) 1,1-디에틸-4-[2-(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시]에틸)피페라진-1-이윰;
    29) 9-[4-(피페리딘-1-일)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    30) 1-메틸-9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    31) 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘 -5(6H)-온;
    32) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    33) 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    34) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드;
    35) 8-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    36) 8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    37) 8-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    38) 8-[1-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    39) 8-[1-(메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    40) 8-에틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    41) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    42) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    43) 8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    44) 8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    45) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    46) 8-[(프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    47) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    48) 8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    49) 8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    50) 9-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    51) 8-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    52) 8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    53) 8-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    54) 8-{[(2-(디메틸아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    55) 8-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온;
    56) 8-[(메틸(프로필)아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1, 6]나프티리딘-5(6H)-온;
    57) 에틸-3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파노에이트;
    58) 3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파논산;
    59) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    60) 8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    61) 에틸-3-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]프로파노에이트;
    62) 8-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    63) 2-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]아세토니트릴;
    64) 8-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    65) 8-[(1H-피롤-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    66) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    67) 1-메틸-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    68) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    69) 1-메틸-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    70) 1-메틸-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    71) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    72) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    73) 10-메톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    74) 10-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    75) 8-[(에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    76) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    77) 10-메톡시-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    78) 10-메톡시-8-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    79) 8-{[4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4 -테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    80) 10-메톡시-8-[(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    81) 10-메톡시-8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    82) 8-[(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    83) 8-{[(2-이소프로폭시에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    84) 10-메톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    85) 8-{[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    86) 8-[(디에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    87) 8-[(t-부틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    88) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    89) 8-[(시클로펜틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    90) 8-[(2,6-디메틸모르폴리노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    91) N-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]-N,N-디메틸시클로펜탄아미니움 클로라이드;
    92) 8-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    93) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    94) 8-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    95) 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    96) 10-메톡시-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    97) 10-메톡시-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    98) (E)-10-메톡시-8-[(모르폴리노이미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    99) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온;
    100) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    101) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    102) 10-에톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    103) 10-에톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    104) 10-에톡시-8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    105) 8-(히드록시메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    106) 10-메톡시-8-(티오모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    107) 10-메톡시-8-[(2-모르폴리노에틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    108) 10-메톡시-8-[(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    109) 8-(아미노메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;;
    110) 8-[(디메틸아미노)메틸)]-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    111) 8-(모르폴리노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    112) 8-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    113) 8-(아미노메틸)-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    114) 8-(아미노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    115) 10-메톡시-8-{[메틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    116) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    117) 10-(2-메톡시에톡시)-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    118) 1-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]-1H-피롤-2,5-디온;
    119) 8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    120) 10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    121) 9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    122) 9-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    123) 에틸 5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복실레이트 히드로클로라이드;
    124) 9-메톡시-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    125) 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    126) 9-메톡시-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    127) 1-에틸-9-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    128) 1-메틸-9-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    129) 9-(1-프로필피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    130) 9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    131) 1-메틸-9-(피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    132) 1-메틸-9-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    133) 5-옥소-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
    134) 9-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    135) 9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    136) 9-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    137) 9-[2-(피페라진-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    138) 9-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    139) 9-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    140) 9-(2-아미노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    141) 9-[2-(4-페닐피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    142) 9-(2-히드록시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    143) 9-펜에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    144) 9-[2-(디에틸아미노)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    145) 9-(2-모르폴리노에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    146) 1,1-디에틸-4-[2-(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-일옥시]에틸)피페라진-1-이윰 디히드로클로라이드;
    147) 9-[4-(피페리딘-1-일)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    148) 1-메틸-9-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    149) 9-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    150) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    151) 9-[3-(디메틸아미노)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    152) 8-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-9-카르복스아미드 디히드로클로라이드;
    153) 8-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    154) 8-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    155) 8-(디메틸아미노)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    156) 8-[1-(디메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    157) 8-[1-(메틸아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    158) 8-에틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    159) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    160) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    161) 8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    162) 8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    163) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    164) 8-[(프로필아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    165) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    166) 8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    167) 8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    168) 9-[(디메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    169) 8-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    170) 8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    171) 8-{[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    172) 8-{[(2-(디메틸아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    173) 8-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    174) 8-[(메틸(프로필)아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    175) 에틸-3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파노에이트 디히드로클로라이드;
    176) 3-{메틸[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]아미노}프로파논산 디히드로클로라이드;
    177) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h] [1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    178) 8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    179) 에틸-3-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]프로파노에이트 디히드로클로라이드;
    180) 8-[(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    181) 2-[(5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]아세토니트릴 디히드로클로라이드;
    182) 8-[(1H-이미다졸-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    183) 8-[(1H-피롤-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    184) 8-[(디메틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    185) 1-메틸-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    186) 8-[(디에틸아미노)메틸]-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    187) 1-메틸-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    188) 1-메틸-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    189) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    190) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    191) 10-메톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    192) 10-메톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    193) 8-[(에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    194) 8-{[에틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온;
    195) 10-메톡시-8-(피롤리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    196) 10-메톡시-8-[(4-옥소피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    197) 8-{[4-(히드록시이미노)피페리딘-1-일]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4 -테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    198) 10-메톡시-8-[(4-(메톡시이미노)피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    199) 10-메톡시-8-{[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    200) 8-[(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    201) 8-{[(2-이소프로폭시에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    202) 10-메톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    203) 8-{[(2-클로로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    204) 8-[(디에틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    205) 8-[(t-부틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    206) 8-[(이소프로필아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    207) 8-[(시클로펜틸아미노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    208) 8-[(2,6-디메틸모르폴리노)메틸]-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    209) N-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸]-N,N-디메틸시클로펜탄아미니움 클로라이드 히드로클로라이드;
    210) 8-{[시클로펜틸(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    211) 8-{[이소프로필(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    212) 8-{[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]메틸}-10-메톡시-1,2,3,4- 테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    213) 8-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    214) 10-메톡시-8-[(모르폴리노아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    215) 10-메톡시-8-{[메틸(모르폴리노)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    216) (E)-10-메톡시-8-[(모르폴리노이미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    217) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5-(6H)-온 디히드로클로라이드;
    218) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조 [h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    219) 10-에톡시-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    220) 10-에톡시-8-(피페리딘-1-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    221) 10-에톡시-8-[(메틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    222) 10-에톡시-8-[(에틸아미노)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    223) 8-(히드록시메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 히드로클로라이드;
    224) 10-메톡시-8-(티오모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    225) 10-메톡시-8-[(2-모르폴리노에틸아미노)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    226) 10-메톡시-8-[(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메틸]-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 트리히드로클로라이드;
    227) 8-(아미노메틸)-10-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    228) 8-[(디메틸아미노)메틸)]-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    229) 8-(모르폴리노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    230) 8-(아미노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    231) 8-(아미노메틸)-10-에톡시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    232) 8-(아미노메틸)-10-프로폭시-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    233) 10-메톡시-8-{[메틸(테트라히드로-2H-파이란-4-일)아미노]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    234) 8-[(디메틸아미노)메틸]-10-(2-메톡시에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드;
    235) 10-(2-메톡시에톡시)-8-(모르폴리노메틸)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-5(6H)-온 디히드로클로라이드; 및
    236) 1-[(10-메톡시-5-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사히드로벤조[h][1,6]나프티리딘-8-일)메틸아미노]-1H-피롤-2,5-디온 디히드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1과 같이,
    1) 화학식 2의 2-클로로니코틴산을 카르복실산을 염화산(acid chloride)으로 변화시키는 시약으로 화학식 3의 염화산을 제조하는 단계(단계 1);
    2) 상기 단계 1에서 제조된 화학식 3의 염화산을 메타(meta) 및/또는 파라(para)위치에 치환된 화학식 4의 아닐린과 아미드화 반응(amidation reaction)으로 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    3) 상기 단계 2에서 제조된 화학식 5의 화합물에 보호기(protection group)를 도입하여 N-보호된 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    4) 상기 단계 3에서 제조된 화학식 6의 화합물을 금속-촉매 하에서 고리화 반응으로 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 4);
    5) 상기 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원시키거나, 또는 단계 4에서 제조된 화학식 7의 화합물을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에서 고리-환원시킨 후 알킬할라이드 화합물 또는 아릴할라이드 화합물와 염기존재 하에서 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 5); 및
    6) 상기 단계 5에서 제조된 화학식 8의 화합물을 탈보호반응으로 화학식 1의 트리사이클릭화합물을 제조하는 단계(단계 6)
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009069279040-pat00149
    .
    (상기 반응식 1에서, Y1 내지 Y4는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, pro는 보호기로서 아릴기, 벤질기, 벤질옥시메틸기, 파라메톡시벤질기 또는 메톡시메틸기이다.)
  6. 하기 반응식 2와 같이,
    1) 화학식 7a의 화합물을 보란트리브로마이드를 이용하여 탈메틸화된 화학식 7a-1의 히드록시 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    2) 상기 단계 1에서 제조된 화학식 7a-1의 히드록시 화합물과 알킬할라이드 화합물을 염기존재 하에 촉매량의 소듐 요오드를 첨가하여 화학식 7a-2의 알콕시 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    3) 단계 2에서 제조된 화학식 7a-2의 화합물을 수소와 팔라듐(Pd)촉매 하에 고리-환원하여 화학식 8a의 피페리딘-락탐 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    4) 단계 3에서 제조된 화학식 8a의 피페리딘-락탐 화합물을 산성조건 하에서 탈보호 반응을 수행하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009069279040-pat00150
    .
    (상기 반응식 2에서, pro는 메톡시메틸(MOM)기, 벤질기 또는 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 이탈기로서 할로겐, 메탄설포닐기, p-톨루엔설포닐기 또는 트리플루오로메탄설포닐기이고, 화학식 1a는 제1항의 화학식 1에 포함된다.)
  7. 하기 반응식 3과 같이,
    1) 화학식 7b의 화합물을 수용액의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 서서히 적가하여 가수분해된 화학식 7b-1의 카르복실산 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    2) 상기 단계 1에서 제조된 화학식 7b-1의 카르복실산 화합물과 아민 화합물을 커플링 시약을 사용하여 아미드화 반응으로 화학식 7b-2의 화합물을 제조하는 단계 (단계 2);
    3) 상기 단계 2에서 제조된 화학식 7b-2의 피리딘-락탐 화합물을 수소와 팔라듐촉매 하에서 고리-환원하여 화학식 8b의 피페리딘-락탐 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    4) 상기 단계 3에서 제조된 화학식 8b의 피페리딘-락탐 화합물을 산성조건 하에서 탈보호 반응으로 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [반응식 3]
    Figure 112009069279040-pat00151
    .
    (상기 반응식 3에서, Alk는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, pro는 메톡시메틸(MOM)기, 벤질기 또는 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R2 및 R3은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1b는 제1항의 화학식 1에 포함된다.)
  8. 하기 반응식 4와 같이,
    1) 화학식 8c의 락탐 화합물을 환원제를 사용하여 화학식 8c-1의 대응 알콜로 환원시키는 단계(단계 1);
    2) 상기 단계 1에서 제조된 화학식 8c-1의 알콜 화합물을 할로겐화 및 아미노화 반응으로 화학식 8c-2의 디아미노-락탐 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    3) 상기 단계 2에서 제조된 화학식 8c-2의 디아미노-락탐 화합물을 산성조건 하에 탈보호 반응으로 화학식 1c의 트리사이클릭 화합물을 제조하는 단계(단계 3)
    를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [반응식 4]
    Figure 112009069279040-pat00152
    .
    (상기 반응식 4에서, Alk는 C1~C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고, pro는 메톡시메틸(MOM)기, 벤질기 또는 파라메톡시벤질(PMB)기이고, R1 내지 R3은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, 화학식 1c는 제1항의 화학식 1에 포함된다.)
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 신경병리성 동통, 간질, 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 축삭 경화증(ALS), 헌팅톤병, 정신분열병, 만성 및 급성 통증, 허혈성 뇌손상, 저산소증 후 의 신경세포 손실, 외상 및 신경 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 아테롬성 동맥경화증, 고지혈증, 심혈관 조직손상, 관상동맥 질병, 심근경색증, 협심증, 심장성쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 질환인 당뇨로 인한 신경병증, 골관절염 및 골다공증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 당뇨로 인한 신경병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, PARP의 과잉활성에 의해 유발되는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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