JP5403709B2 - 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物 - Google Patents

新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP5403709B2
JP5403709B2 JP2011536240A JP2011536240A JP5403709B2 JP 5403709 B2 JP5403709 B2 JP 5403709B2 JP 2011536240 A JP2011536240 A JP 2011536240A JP 2011536240 A JP2011536240 A JP 2011536240A JP 5403709 B2 JP5403709 B2 JP 5403709B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
naphthyridin
tetrahydrobenzo
methyl
dihydrochloride
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2011536240A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012508273A (ja
Inventor
キム，ミョン−ファ
キム，スン−ヒョン
ク，セ−クァン
パク，チュン−ホ
チョ，ボ−ヨン
チョン，クァン−ウ
イェ，イン−ヘ
チェ，ジョン−ヒ
リュ，ドン−ギュ
パク，ジ−ソン
イ，ハン−チャン
チェ，ジ−ス
キム，ヨン−チョル
Original Assignee
ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド filed Critical ジェ イル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド
Publication of JP2012508273A publication Critical patent/JP2012508273A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5403709B2 publication Critical patent/JP5403709B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本発明は、優秀なポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ阻害活性を有する新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物に関するものである。
核中に存在する酵素であるポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ほとんどすべての真核細胞で発見され、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を基質にして核受容体タンパク質にＡＤＰリボース単位の伝達を触媒し、タンパク質結合株（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ ｌｉｎｅａｒ）と分岐された同種（ｈｏｍｏ）−ＡＤＰリボース重合体の形成を誘導する。ＰＡＲＰは、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ＰＡＲＰ−４（Ｖａｕｌｔ−ＰＡＲＰ）およびＰＡＲＰ−５（ＴＡＮＫ−Ｉ、ＴＡＮＫ−２およびＴＡＮＫ−３）などのタンキラーゼ類とＰＡＲＰ−７、ＰＡＲＰ−１０の７個のアイソザイムで構成される［非特許文献１］。それらの中で核酵素ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）が最も主要な酵素であり、脳で作られるポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの９７％を占める［非特許文献２］。ＰＡＲＰ、特にＰＡＲＰ−１に起因する多くの機能の中で、その主な役割は、ＡＤＰ−リボシル化によるＤＮＡ修復を容易にすることで、多くのＤＮＡ修復タンパク質の数を調節することである。大規模のＤＮＡ損傷を受けている細胞においてＰＡＲＰ活性化の結果、ＮＡＤ＋濃度が非常に下がって深刻な欠乏を招来する。ＰＡＲＰ−１は、二つの亜鉛フィンガーを含むＮ−末端ＤＮＡ結合領域、自動変異領域およびＣ−末端触媒領域の３つの領域からなる１１６ｋＤａの核蛋白質である。ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ酵素は、２００ＡＤＰリボース単位以上に構成することができる分枝構造のポリマーであるポリ（ＡＤＰリボース）を合成する。ポリ（ＡＤＰリボース）タンパク質の受容体は、ＤＮＡの統合性を維持しながら直接または間接的に含まれる。それらは、ヒストン、局所異性化酵素、ＤＮＡおよびＲＮＡポリメラーゼ、ＤＮＡ連結酵素、そしてＣａ２＋およびＭｇ２＋依存性エンドヌクレアーゼを含む。ＰＡＲＰタンパク質は、多くの組織で発現して、免疫系、心臓、脳および微生物細胞株で特に高い濃度で発現する。一般的生理的条件下でも最小のＰＡＲＰ活性があるが、ＤＮＡが損傷されるとＰＡＲＰの活性が５００倍まで活性化する。
ＰＡＲＰの活性化とポリ（ＡＤＰリボース）の反応産物形成は、化学療法、放射線イオン化、酸素フリーラジカル、または酸化窒素への露出後にＤＮＡの崩壊によって誘導される。放射線療法または化学療法によって惹起されたＤＮＡ損傷においては、細胞のＡＤＰリボース伝達過程がＤＮＡの破損を修復することと関連しているので、癌治療時の多様な類型で発生し得る抵抗性に寄与することができる。ゆえに、ＰＡＲＰの阻害は、細胞内ＤＮＡ損傷修復を阻止することができ、癌治療での抗腫瘍効果を強化することができる。なおかつ、末端小粒（テロメア）の長さ維持の否定的調節因子である末端小粒タンパク質ＴＲＦ−１と結合するタンキラーゼが、ＰＡＲＰに顕著な相同性を有する触媒的ドメインを有するということと、生体外でＰＡＲＰ活性を有するということが最近明らかにされ、ヒト細胞で末端小粒の機能がポリＡＤＰ−リボシル化によって調節されるということが提案されている。タンキラーゼによる末端小粒の活性調節にＰＡＲＰ阻害剤は、末端小粒の長さが調節機能研究の手段として有用である［非特許文献３］。例えば、不滅化した腫瘍細胞の周期を短くして癌治療に使用したり、細胞の周期調節剤または末端小粒の長さが細胞老化と連関するという観点で、抗老化治療剤としても有用性を有する。
また、ＰＡＲＰの阻害が脳損傷において抵抗性を強化させるということが知られている。虚血性脳損傷は、ポリ（ＡＤＰリボース）重合酵素の活性によって媒介されるＮＡＤ＋の枯渇とそれによるエネルギー欠乏によって引き起こされる［非特許文献４］。脳虚血において、ＤＮＡ損傷によるＰＡＲＰの活性化は、発作、頭部の損傷および神経変性疾患による細胞死に対して作用する。細胞死は、酵素によって触媒されたＰＡＲＰ反応によって、ＮＡＤ＋が消耗する程度のエネルギー減少の結果として発生するとみられ、ＤＮＡの損傷は、酸化窒素合成酵素が脱分極した神経末端からグルタミン酸を分泌することによって発生し始めることによって活性化されたときに、生成された過剰量の酸化窒素によっておこる。ニューロンに酸素が欠乏すると、脳卒中または虚血性脳損傷が起き、ここで、グルタメートを多量放出する。過剰に放出されたグルタメートは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）、カイネート（ｋａｉｎａｔｅ）およびＭＧＲ（メタボトロピックグルタメート受容体）の過多刺激（興奮毒性）を招来して、それはイオンチャンネルを開放してニューロンの過多刺激を招来する調節されないイオン流れ（例えば、細胞中にＣａ２＋およびＮａ＋が入って行くようにして、細胞外にＫ＋を放出する）を許容する。過多刺激ニューロンは、さらに多くのグルタメートを分泌して、フィードバックループまたはドミノ効果を生成して窮極的にプロテアーゼ、リパーゼおよびフリーラジカルの生成を通じた細胞損傷あるいは死滅を招来する。グルタメート受容体の過剰活性化は、癲癇、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性疼痛、虚血、低酸素症後の神経細胞損失、外傷および神経損傷を含む各種神経性疾患とかかわり合っている。
ＰＡＲＰ阻害剤は、中枢神経疾患のみならず共通坐骨神経の慢性狭窄損傷（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ；ＣＣＩ）によって誘発される神経障害性疼痛のような末梢神経損傷の治療剤にも使用することができる［非特許文献５］。神経障害性疼痛の治療において、ＰＡＲＰ阻害剤の潜在的な役割は、その作用の正確な機序がまだ解明されていないが、治療剤としての可能性は肯定的に評価されている。
ＰＡＲＰ阻害剤はまた、関節炎のような炎症性症状の治療に作用する［非特許文献６］。ポリ（ＡＤＰリボース）合成は、炎症性反応に必須な多くの遺伝子の誘導発現に含まれる。ＰＡＲＰ阻害剤は、大食細胞、Ｐ−型セレクチンでの誘導可能酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）および内皮細胞での細胞間付着分子−１（ＩＣＡＭ−１）の生成を抑制する。このような活性は、ＰＡＲＰ阻害剤によって示れた強力な抗炎症効果の基礎になる。そればかりでなく、ＰＡＲＰ阻害は、好中球の損傷した組織への転座および浸透を防止することによって壊死を減少させることができる。ゆえに、ＰＡＲＰ阻害剤は、炎症性症状の治療に有用である。
ＰＡＲＰの阻害は、心筋虚血［非特許文献７］および再灌流損傷に対する保護［非特許文献８］に有用である。再灌流の間、後続のフリーラジカル生成が組織損傷の主原因であると思われる。虚血および再灌流の間、多くの器官での典型的なＡＴＰ降下の一部は、ポリ（ＡＤＰリボース）転換に起因したＮＡＤ＋欠乏に連結され得る。したがって、ＰＡＲＰ阻害は細胞エネルギーレベルを保全して、それによって傷害後の虚血組織の生存を強化すると予想される。したがって、ＰＡＲＰ阻害剤は、心臓血管系疾患の治療に有用である。
最近は、糖尿による神経病症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）の治療にもＰＡＲＰ阻害剤の治療可能性が提議されている［非特許文献９］。
現在までポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰｓ）に対する阻害剤の開発現況は、Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓで開発したＩＮＯ−１００１が心血管系に作用する機能（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）と悪性黒色腫治療剤として開発されていて、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ０１４６９９が悪性黒色腫治療剤として、ＢｉＰａｒ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＢＳ−２０１が癌治療剤として、ＢＳ−４０１が膵臓癌治療剤としてそれぞれ開発されている。その外に、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＺＤ２２８１が乳癌治療剤として、ＭＧＩ Ｐｈａｒｍａでは放射線と化学治療療法の増感剤としての研究が進行されていることが知られている［非特許文献１０］。
しかし、現在までの研究で進行されていない神経系の退行性疾患に関連したポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰｓ）阻害剤の開発は、老人人口の増加と生活の質的向上の観点から開発が切望されている。
したがって、このような疾病を治療することができる画期的な治療剤が開発されていない状況で、副作用を最少化したポリ（ＡＤＰリボース）重合酵素（ＰＡＲＰ）阻害剤の開発が非常に必要である。
そして、本発明者等は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の過剰活性によって誘発される各種疾患の治療に用いることができる低分子のＰＡＲＰ阻害剤を開発するために研究する中で、新規なトリサイクリック誘導体を製造し、前記化合物が優れたＰＡＲＰ阻害活性を示すことを確認して本発明を完成した。
ｄｅ ｌａ Ｌａｓｔｒａ ＣＡ．，等，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．，２００７年，第１３（９）巻，ｐ．９３３〜９６２ Ｓｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ Ｒ．Ｐ．，等．ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２００５年，第３１，（１−３），ｐ．１４９〜１６７ ＢＡ．，等，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００５年，第３７巻，ｐ．１０４３〜１０５３ Ｅｎｄｒｅｓ Ｍ．，等，Ｊ．Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．，１９９７年，第１７（１１）巻，ｐ．１１４３〜１１５１ Ｄｉ Ｃｅｓａｒｅ Ｍａｎｎｅｌｌｉ Ｌ．，等，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００７年，第２６（４）巻，ｐ．８２０〜８２７ ＳｚａｂＣ．，等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｉｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９８年，第９５（７）巻，ｐ．３８６７〜３８７２ ＳｚａｂＣ．，Ｃｕｒｒ Ｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５年，第３（３）巻，ｐ．３０１〜３０３ Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ Ｂ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７年，第３６巻，ｐ．２０５−２１５ Ｏｂｒｏｓｏｖａ ＩＧ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００５年，第５４（１２）巻，ｐ．３４３５−３４４１ Ｎｅｗｓ，Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００６年，第２４（１０）巻，ｐ．１１７９〜１１８０
本発明の目的は、優れたポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ阻害活性を有する新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、前記新規なトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。
さらに、本発明は、前記新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの過剰活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明のトリサイクリック誘導体は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性を抑制することによって、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患、特に神経障害性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症および癌の予防または治療に有用に用いることができる。
図１は、本発明の一実施例による化合物の濃度によるＮＡＤ（Ｐ）Ｈの量を示すグラフである。 図２は、本発明の一実施例による化合物の投与量による梗塞容積を示すグラフである。
以下、本発明詳しく説明する。
本発明は、下記化学式１で表わされる新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
前記化学式１中、
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３または−Ａ−Ｂであり；
ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｚ、−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＲ２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
Ｚは非置換またはＲ５および選択的にＲ６によって置換されたＣ５〜Ｃ２０のアリール、非置換またはＲ５および選択的にＲ６によって置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル、または非置換またはＲ５および選択的にＲ６によって置換されたＣ１〜Ｃ２０のヘテロ環化合物であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ４Ｒ７で；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０のアリールまたはＣ１〜Ｃ２０のヘテロ環化合物であり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１、−ＯＲ１、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲンまたはＺであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり；
ｎ１ないしｎ４は、それぞれ０ないし１５の整数であり；
Ｙ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルである。
好ましくは、前記Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３または−Ａ−Ｂであり；
ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｚ、−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＲ２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
Ｚは、下記構造式からなる群から選択される一つの基であり；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ４Ｒ７であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル、フェニルまたはモルホリノであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであり；
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１、−ＯＲ１、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＺであり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであり；
ｎ１ないしｎ４は、それぞれ、０ないし１０の整数であり；
Ｙ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
Ｙ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルである。
より好ましくは、
前記Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３または−Ａ−Ｂであり；
ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｚ、−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＲ２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
Ｚは、下記の構造式からなる群から選択される一つの基であり；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルで；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたは−（ＣＨ２）ｎ４Ｒ７で；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルまたはモルホリノで；
Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはエチルで；
Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１、−ＯＲ１、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＺで；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルで；
ｎ１ないしｎ４は、それぞれ、０ないし５の整数で；
Ｙ３は、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはメトキシエトキシで；
Ｙ４は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
本発明の化学式１のトリサイクリック誘導体の中で、好ましい化合物は具体的に下記のとおりである：
１）８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２）１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３）９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４）９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５）エチル５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレート、
６）９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７）１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８）９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９）１−エチル−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０）１−メチル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１）９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１２）９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１３）１−メチル−９−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１４）１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１５）５−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド、
１６）９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１７）９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１８）９−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１９）９−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２０）９−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２１）９−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２２）９−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２３）９−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２４）９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２５）９−フェネトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２６）９−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２７）９−（２−モルホリノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
２８）１，１−ジエチル−４−［２−（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ］エチル）ピペラジン−１−イウム、
２９）９−［４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３０）１−メチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３１）９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３２）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３３）９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３４）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド、
３５）８−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３６）８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３７）８−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３８）８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
３９）８−［１−（メチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４０）８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４１）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４２）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４３）８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４４）８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４５）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４６）８−［（プロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４７）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４８）８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
４９）８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５０）９−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５１）８−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５２）８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５３）８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５４）８−｛［（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５５）８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５６）８−［（メチル（プロピル）アミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
５７）エチル−３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノエート、
５８）３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノン酸、
５９）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６０）８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６１）エチル−３−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］プロパノエート、
６２）８−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６３）２−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］アセトニトリル、
６４）８−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６５）８−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６６）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６７）１−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６８）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
６９）１−メチル−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７０）１−メチル−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７１）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７２）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７３）１０−メトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７４）１０−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７５）８−［（エチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７６）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７７）１０−メトキシ−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７８）１０−メトキシ−８−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７９）８−｛［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８０）１０−メトキシ−８−［（４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８１）０−メトキシ−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８２）８−［（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８３）８−｛［（２−イソプロポキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８４）１０−メトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８５）８−｛［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８６）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８７）８−［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８８）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
８９）８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９０）８−［（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９１）Ｎ−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミニウムクロライド、
９２）８−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９３）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９４）８−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９５）８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９６）１０−メトキシ−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９７）１０−メトキシ−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９８）（Ｅ）−１０−メトキシ−８−［（モルホリノイミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
９９）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン、
１００）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０１）１０−エトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０２）１０−エトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０３）１０−エトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０４）１０−エトキシ−８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０５）８−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０６）１０−メトキシ−８−（チオモルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０７）１０−メトキシ−８−［（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０８）１０−メトキシ−８−［（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１０９）８−（アミノメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１０）８−［（ジメチルアミノ）メチル）］−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１１）８−（モルホリノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１２）８−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１３）８−（アミノメチル）−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１４）８−（アミノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１５）１０−メトキシ−８−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１６）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
１１７）１０−（２−メトキシエトキシ）−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、および
１１８）１−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン。
また、本発明は、前記化学式１の化合物の製造方法を提供する。
本発明は、前記化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。前記化学式１の化合物は、下記の反応式に示された方法によって製造することが好ましいが、このような方法によって製造されることに限定されるものではない。特に、当業者なら当該分野でよく知られた公知の技術を用いて多様な方法によって本発明の前記化学式１の化合物を製造することができることは、充分理解できるだろう。
下記の反応式は、本発明による代表的な化合物の製造方法を製造工程別に示すもので、本発明の多くの化合物は、スキーム１ないし５の製造過程で用いられる試薬、溶媒および反応手順を変えるなどの変更や修正によって製造され得る。本発明のいくつかの化合物は、下記反応式の範疇に含まれない過程によって製造され、このような化合物に対する詳細な製造過程は、それらそれぞれの実施例で詳しく説明している。
製法１
具体的に、本発明は、下記スキーム１のように、
１）化学式２の２−クロロニコチン酸に、カルボン酸を酸塩化物（ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に変化させる試薬を用いて、化学式３の酸塩化物を製造する工程；
２）工程１で製造された化学式３の酸塩化物とメタ（ｍｅｔａ）および／またはパラ（ｐａｒａ）位置に置換された化学式４のアニリンとのアミド化反応によって、化学式５の化合物を製造する工程；
３）工程２で製造された化学式５の化合物に保護基を導入して、Ｎ−保護された化学式６の化合物を製造する工程；
４）工程３で製造された化学式６の化合物を金属触媒下で環化反応により化学式７の化合物を製造する工程；
５）工程４で製造された化学式７の化合物を水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環を還元させるか、または工程４で製造された化学式７の化合物を水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環を還元させた後にアルキルハライド化合物またはアリルハライド化合物と塩基存在下で反応させて、化学式８の化合物を製造する工程；
６）工程５で製造された化学式８の化合物を脱保護反応で化学式１のトリサイクリック化合物を製造する工程
を含む方法によって、本発明の化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
（前記スキーム１で、Ｙ１ないしＹ４は、前記化学式１で定義したのと同様であり、ｐｒｏは保護基であって、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基、メトキシメチル基などであり、パラメトキシベンジル基またはメトキシメチル基であることが好ましい。）
各工程を具体的に説明すると次のようになる。
工程１では、商業的に容易に入手することができる２−クロロニコチン酸（２）に、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドなどカルボン酸を酸塩化物に変化させる試薬を用いて酸塩化物（３）を製造する。この反応は、溶媒を用いないかまたは反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの溶媒を用いて行なう。反応温度は、特別に制限されないが、一般的に常温ないし加温下で行なうことができ、加温下で行なうことが好ましい。
工程２では、工程１で生成された酸塩化物（３）とメタ（ｍｅｔａ）および／またはパラ（ｐａｒａ）位置に置換されたアニリン（４）との一般的なアミド化反応によって化学式（５）の化合物を製造する。この反応は、塩基を用いずに行なうことができるが、一般的にはアミド化反応に使用可能な塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンの存在下で、反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いて反応を行なう。反応温度は特別に制限されないが、一般的に冷温ないし常温下で行なうことができ、常温で行なうことが好ましい。
工程３では、前記工程２で製造した化学式（５）の化合物に保護基を導入して、Ｎ−保護されたアミド中間生成物（６）を合成する。保護基としては、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）などのアルコキシメチル、またはベンジル（Ｂｎ）やｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）などを導入することができる。この反応に用いられる塩基として、水素化ナトリウム、カリウムブトキサイド、炭酸カリウムなどを用いて反応を遂行し、溶媒は反応に悪影響を及ぼさないテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、トルエンなどを使用する。反応温度は、特別に制限されないが、一般的に冷温ないし加温下で行なうことができ、冷温で行なうことが好ましい。
工程４では、前記第３工程で製造したＮ−保護されたアミド中間生成物（６）を金属触媒下で環化反応を進行させて化学式（７）を有するラクタムを製造する。この反応の場合、金属触媒は典型的にパラジウム（０）が用いられ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（（ＰＰｈ３）４Ｐｄ）、パラジウムアセテート（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）などを単独またはトリブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ）との複合体で使用することができる。この反応は、リガンドを用いないで行なうことができるが、一般的に金属触媒下で環化反応に用いられるリガンドであるトリフェニルホスフィン（（ＰＰｈ３）４）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−バイナフチル（（Ｒ）−ＢｉＮＡＰ）などを用いて反応を行なう。ここで、使用することができる塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸銀、ジエチルイソプロピルアミンなどであり、反応に悪影響を及ぼさないＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ザイレン、アセトニトリルなどの溶媒を用いて反応を行なう。反応温度は、特別に制限されないが、一般的に反応は常温ないし加温下で行なうことができ、加温下で行なうことが好ましい。
工程５では、工程４で製造したピリジン−ラクタム（７）を水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元してピペリジン−ラクタム（８）を製造する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないアルコール、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアセテートなどの有機溶媒およびそれらの混合溶媒を用いて反応を行なう。それらの反応温度は、特別に制限されないが一般的に常温で行なう。
また、製造されたピペリジン−ラクタム（８）とアルキルハライド化合物またはアリルハライド化合物とを、炭酸カリウムなどの塩基存在下でさらに反応させて、Ｎ−置換されたピペリジン−ラクタム（Ｙ４＝アルキル、アリールなど）を製造することもできる。この反応は、アミン化合物とアルキルハライドまたはアリルハライドとの一般的なアルキル化反応およびアリール化反応であって、アルキル化反応またはアリール化反応に用いられることができる塩基の存在下で行なう。このような目的に用いられ得る塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどを使用することができる。また、前記反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で遂行し、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒を用いて反応を行なうことが好ましい。反応温度は特別に制限されないが、一般的に反応は冷温ないし加温下で行なうことができ、常温で行なうことが好ましい。
工程６では、工程５で製造したピペリジン−ラクタム（７）を一般的な有機合成で知られた方法によって脱保護反応させて化学式（１）のトリサイクリック化合物を製造する。
製法２
また、本発明は、下記スキーム２のように、
１）前記スキーム１の工程４で製造された化合物（７ａ）を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して、ヒドロキシ化合物（７ａ−１）を製造する工程（工程１）；
２）前記工程１で製造されたヒドロキシ化合物（７ａ−１）と４−ブロモピペリジン、２−クロロエチルピペリジンなどのアルキルハライド化合物とを、炭酸カリウムなどの塩基存在下で触媒量のヨードナトリウムを添加してアルコキシ化合物（７ａ−２）を製造する工程（工程２）；
３）工程２で製造された化合物ピリジン−ラクタム（７ａ−２）を、水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元して、ピペリジン−ラクタム（８ａ）を製造する工程（工程３）；
４）工程３で製造された化合物（８ａ）を塩酸などの酸性条件下で脱保護反応を遂行して、化学式（１ａ）の化合物を製造する工程（工程４）
を含む方法によって、本発明のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
（前記スキーム２において、ｐｒｏはメトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ１は前記化学式１で定義したのと同様であり、Ｘはハロゲン、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などの脱離基であり、好ましくはハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨード）およびメタンスルホニル基等であり、化学式１ａは本発明による化学式１に含まれる。）
化学式（１ａ）の化合物を製造する本発明のスキーム２によると、まず、工程１では前記スキーム１の工程４で製造された化合物（７ａ）を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化されたヒドロキシ化合物（７ａ−１）を製造する。ここで、用いられる有機溶媒としては反応に悪影響を及ぼさないジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができ、反応温度は特別に制限されないが、一般的に冷温ないし加温して行なうことができ、常温で行なうことが好ましい。
工程２では、前記工程１で製造されたヒドロキシ化合物（７ａ−１）と４−ブロモピペリジン、２−クロロエチルピペリジンなどのアルキルハライド化合物に、炭酸カリウムなどの塩基存在下で触媒量のヨードナトリウムを添加してアルコキシ化合物（７ａ−２）を製造する。この反応は、一般的にアルコール化合物とアルキルハライドとのエーテル生成反応であって、エーテル生成反応に用いることができる塩基の存在下で行なう。このような目的に用いることができる塩基の例としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムまたはカリウムアルコキシドなどを使用することができる。また、前記反応を、好ましくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で遂行して、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの溶媒を用いて反応を行なう。反応温度は特別に制限されないが、一般的に反応は冷温ないし加温下で行なうことができ、常温ないし加温下で行なうことが好ましい。
工程３では、前記工程２で製造されたピリジン−ラクタム（７ａ−２）を水素およびパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元して、ピペリジン−ラクタム（８ａ）を製造する。この反応は、一般的にスキーム１の化学式（７）の化合物を化学式（８）の化合物に転換させる環−還元反応と同一の条件で行なう。
工程４では、工程３で製造された化合物（８ａ）を塩酸など酸性条件下で脱保護反応を遂行して、化学式（１ａ）の化合物を合成する。
製法３
さらに、本発明は、下記スキーム３のように、
１）前記スキーム１の工程４で製造された化合物（７ｂ）を、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの水溶液を徐々に滴加して加水分解させ、カルボン酸化合物（７ｂ−１）を製造する工程（工程１）；
２）前記工程１で製造されたカルボン酸化合物（７ｂ−１）とアミン化合物とを、カップリング試薬を用いて反応させる一般的なアミド化反応によって反応して、化学式（７ｂ−２）の化合物を製造する工程（工程２）；
３）前記工程２で製造されたピリジン−ラクタム（７ｂ−２）を、水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元して、ピペリジン−ラクタム（８ｂ）を製造する工程（工程３）；および
４）前記工程３で製造された化合物（８ｂ）を塩酸などの酸性条件下で脱保護反応を遂行して、化学式（１ｂ）の化合物を製造する工程（工程４）
を含む方法によって、本発明のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
（前記スキーム３において、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、ｐｒｏはメトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ２およびＲ３は前記化学式１で定義したのと同様であり、化学式１ｂは、本発明による化学式１に含まれる。）
化学式（１ｂ）の化合物を製造する本発明のスキーム３によると、まず、工程１では前記スキーム１の工程４で製造された化合物（７ｂ）を水溶液の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを徐々に滴加して加水分解されたカルボン酸化合物（７ｂ−１）を製造する。この反応は、反応に悪影響を及ぼさないメタノールやエチルアルコールなどのアルコール溶媒下で遂行され、反応温度は特別に制限されないが、一般的に冷温ないし加温して行なうことができ、常温ないし加温で行なうことが好ましい。本反応は、一般的なエステルの加水分解条件で行なうことができる。
工程２では、前記工程１で製造されたカルボン酸化合物（７ｂ−１）とアミン化合物を用いて、カップリング試薬を用いて反応させる一般的なアミド化反応によって化学式（７ｂ−２）の化合物を製造する。一般的にカップリング試薬として商業的に容易に得ることができる（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカボジイミド（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１−カルボニルジイミダゾールなどを用いて行なう。この反応は、塩基を用いないで反応を行なうことができるが、アミド化反応に用いられる一般的な塩基である４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジメチルフェニルアミンなどの存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどを用いて反応を行なう。反応温度は特別に制限されず、一般的に反応は冷温ないし加温下で行なうことができるが、冷温または常温で行なうことが好ましい。
工程３では、前記工程２で製造されたピリジン−ラクタム（７ｂ−２）を水素およびパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元してピペリジン−ラクタム（８ｂ）を製造する。この反応は、一般的にスキーム１の化学式（７）の化合物を化学式（８）の化合物に転換させる環−還元反応と同一の条件で行なう。
工程４では、前記工程３で製造された化合物（８ｂ）を塩酸などの酸性条件下で脱保護反応を遂行して化学式（１ｂ）の化合物を合成する。
製法４
また、本発明は下記スキーム４のように、
１）前記スキーム１の工程６で製造されたラクタム化合物（８ｃ）をリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）などの還元剤を用いて対応するアルコール（８ｃ−１）に還元させる工程（工程１）；
２）前記工程１で製造されたアルコール化合物（８ｃ−１）のハロゲン化およびアミノ化を通じてジアミノ−ラクタム化合物（８ｃ−２）を製造する工程（工程２）；および
３）前記工程２で製造された化合物（８ｃ−２）を塩酸などの酸性条件下で脱保護反応を遂行して化学式（１ｃ）のトリサイクリック化合物を製造する工程（工程３）を含む方法によって、本発明のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
（前記スキーム４において、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、ｐｒｏはメトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ１ないしＲ３は前記化学式１で定義したのと同様であり、化学式１ｃは本発明による化学式１に含まれる。）
化学式（１ｃ）の化合物を製造する本発明のスキーム４によると、まず、工程１では前記スキーム１の工程６で製造されたラクタム化合物（８ｃ）をリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）などの還元剤を用いて対応するアルコール（８ｃ−１）に還元させる。一般的に還元剤は、商業的に容易に得ることができるリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）、ナトリウムボロハイドライド（ＮａＢＨ４）、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などを使用することができる。また前記反応は、好ましくは反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下で遂行して、このような目的に使用することができる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アルコールなどがある。反応温度は特別に制限されず、一般的に反応は冷温ないし加温下で行なうことができるが、冷温で行なうことが好ましい。
工程２では、前記工程１で製造されたアルコール化合物（８ｃ−１）のハロゲン化およびアミノ化を通じてジアミノ−ラクタム化合物（８ｃ−２）を製造する。ここで、ハロゲン化合物の転換は、一般的にヒドロキシ基をハロゲンに転換させるトリブロモホスフィン、テトラブロモメタン、チオニルクロライドなどを用いて反応に悪影響を及ぼさない溶媒であるクロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタンなどの存在下で行なうことができ、反応温度は特別に制限されず、一般的に反応は冷温ないし常温下で行なう。また前記ハロゲン化合物のジアミノ−ラクタム化合物（８ｃ−２）への転換は、一般的なアミノ化反応によって行なうことができる。一般的にアミノ化反応に用いることができる塩基であるピリジン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミンなどの有機アミンまたは炭酸カリウムなどの存在下で反応に悪影響を及ぼさないメタノールまたはエチルアルコールのようなアルコール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いて反応を行なう。反応温度は特別に制限されず、一般的に冷温ないし加温下で行なうことができ、常温ないし加温で行なうことが好ましい。
工程３では、工程２で製造された化合物（８ｃ−２）を塩酸などの酸性条件下で脱保護反応を遂行して化学式（１ｃ）のトリサイクリック化合物を製造する。
製法５
さらに、本発明は下記スキーム５のように、
１）前記スキーム１の工程５で製造されたラクタム化合物（８ｄ）を置換されたアミンと一般的なアミノ化反応によって化学式（８ｄ−１）のアミノ−ラクタム化合物を製造する工程（工程１）；および
２）前記工程１で製造された化合物（８ｄ−１）を塩酸などの酸性条件下で脱保護反応を遂行して化学式（１ｄ）のトリサイクリック化合物を製造する工程（工程２）を含む方法によって、本発明のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造することができる。
（前記スキーム５において、Ｙ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、ｐｒｏはメトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記化学式１で定義したのと同様であり、化学式１ｄは本発明による化学式１に含まれる。）
化学式（１ｄ）の化合物を製造する本発明のスキーム５によると、まず、工程１では前記スキーム１の工程５で製造されたラクタム化合物（８ｄ）を置換されたアミンと一般的なアミノ化反応によって反応させ化学式（５）のアミノ−ラクタム化合物を製造する。この反応は、一般的に前記スキーム４の工程２で化学式（８ｃ−１）のハロゲン化合物を化学式（８ｃ−２）の化合物に転換させるアミノ化反応と同一な条件で行なう。
工程２では、工程１で製造された化合物（８ｄ−１）を塩酸など酸性条件下で脱保護反応を遂行して化学式（１ｄ）のトリサイクリック化合物を製造する。
前記反応式で生成された目的化合物は、一般的な方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などの方法を用いて分離精製することができる。
本発明の化学式１の化合物は、当該技術分野の一般的な方法によって薬学的に許容可能な塩および溶媒和物にすることができる。
塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸によって形成された酸付加塩が有用である。酸付加塩は、通常の方法、例えば化合物を過量の酸水溶液に溶解させて、その塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エチルアルコール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて沈澱させて製造する。同モル量の化合物および水中の酸またはアルコール（例、グリコールモノメチルエーテル）を加熱して、続いて前記混合物を蒸発させて乾燥させるか、または析出した塩を吸引ろ過させることができる。
ここで、遊離酸としては、有機酸と無機酸を使用することができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸などを使用することができ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヒドロヨウ素酸などを使用することができるが、それらに制限されない。
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な土類金属塩を作ることができる。アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩は、例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させて、非溶解化合物塩をろ過した後に余液を蒸発、乾燥させて得る。ここで、金属塩としては特にナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが製薬上相応しいが、それらに制限されるのではない。また、これに対応する銀塩はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例、硝酸銀）と反応させて得ることができる。
前記化学式１の化合物の薬学的に許容可能な塩は、特別な指示がない限り、化学式１の化合物に存在することができる酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロキシ基のナトリウム、カルシウムおよびカリウム塩などを含むことができ、アミド基のその他薬学的に許容可能な塩としては、ヒドロブロマイド、硫酸塩、水素硫酸塩、リン酸塩、水素リン酸塩、二水素リン酸塩、アセテート、スクシネート、シトレート、タルトレート、ラクテート、マンデルレート、メタンスルホネート（メシルレート）およびｐ−トルエンスルホネート（トシレート）塩などがあり、当業界で知られた塩の製造方法によって製造することができる。
本発明の化学式１のトリサイクリック誘導体の薬学的に許容可能な塩の中で好ましい塩は、具体的に下記のとおりである：
１）８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
２）１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
３）９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
４）９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
５）エチル ５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレート ヒドロクロライド、
６）９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
７）１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
８）９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
９）１−エチル−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
１０）１−メチル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
１１）９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１２）９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１３）１−メチル−９−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１４）１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１５）５−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライド、
１６）９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１７）９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１８）９−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
１９）９−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
２０）９−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
２１）９−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
２２）９−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
２３）９−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
２４）９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
２５）９−フェネトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
２６）９−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
２７）９−（２−モルホリノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
２８）１，１−ジエチル−４−［２−（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ］エチル）ピペラジン−１−イウム ジヒドロクロライド、
２９）９−［４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３０）１−メチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３１）９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３２）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３３）９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３４）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライド、
３５）８−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３６）８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３７）８−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
３８）８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
３９）８−［１−（メチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４０）８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
４１）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４２）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４３）８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４４）８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４５）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４６）８−［（プロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４７）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４８）８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
４９）８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
５０）９−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
５１）８−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
５２）８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
５３）８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
５４）８−｛［（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
５５）８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
５６）８−［（メチル（プロピル）アミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
５７）エチル−３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノエート ジヒドロクロライド、
５８）３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノン酸 ジヒドロクロライド、
５９）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
６０）８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
６１）エチル−３−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］プロパノエート ジヒドロクロライド、
６２）８−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
６３）２−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］アセトニトリル ジヒドロクロライド、
６４）８−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
６５）８−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
６６）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
６７）１−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
６８）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
６９）１−メチル−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７０）１−メチル−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７１）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７２）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７３）１０−メトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７４）１０−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７５）８−［（エチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７６）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
７７）１０−メトキシ−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７８）１０−メトキシ−８−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
７９）８−｛［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
８０）１０−メトキシ−８−［（４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
８１）１０−メトキシ−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８２）８−［（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８３）８−｛［（２−イソプロポキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８４）１０−メトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８５）−｛［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８６）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８７）８−［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８８）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
８９）８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
９０）８−［（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
９１）Ｎ−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミニウムクロライド ヒドロクロライド、
９２）８−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
９３）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
９４）８−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
９５）８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
９６）１０−メトキシ−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
９７）１０−メトキシ−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
９８）（Ｅ）−１０−メトキシ−８−［（モルホリノイミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
９９）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１００）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１０１）１０−エトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１０２）１０−エトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１０３）１０−エトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１０４）１０−エトキシ−８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１０５）８−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
１０６）１０−メトキシ−８−（チオモルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１０７）１０−メトキシ−８−［（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
１０８）１０−メトキシ−８−［（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
１０９）８−（アミノメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１０）８−［（ジメチルアミノ）メチル）］−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１１）８−（モルホリノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１２）８−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１３）８−（アミノメチル）−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１４）８−（アミノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１５）１０−メトキシ−８−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１６）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
１１７）１０−（２−メトキシエトキシ）−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、および
１１８）１−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン ジヒドロクロライド。
また、前記化学式１の化合物は、非対称中心を有するので相異した鏡像異性体形態で存在することができ、化学式１の化合物のすべての光学異性体およびＲまたはＳ型立体異性体およびそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、ラセミ体、一つ以上の鏡像異性体形態、一つ以上の部分立体異性体形態またはそれらの混合物の用途を含み、当業界で知られた異性体の分離方法や製造過程を含む。
さらに、本発明は、化学式１のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含むＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
前記ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患としては、神経障害性疼痛；癲癇、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性および急性疼痛、虚血性脳損傷、低酸素症後の神経細胞損失、外傷および神経損傷などの神経退化疾患；アテロム性動脈硬化症、高脂血症、心血管組織損傷、冠状動脈疾病、心筋梗塞症、狭心症、心臓性ショックなどの心血管系疾患；糖尿による神経病症；骨関節炎のような炎症性疾患、骨粗鬆症、癌などが含まれる。
本発明のトリサイクリック誘導体は、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼの活性を抑制することで、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患、特に神経障害性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症および癌の予防または治療に有用に用いることができる。
本発明の化合物を含む薬学的組成物は、通常の方法による適切な担体、賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。前記担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キリシトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルジネート、ゼラチン、カルシウムホスファート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油などを挙げることができる。
本発明の化合物を含む組成物は、それぞれ通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤形、外用剤、坐剤または滅菌注射溶液の形態に剤形化して用いることができる。
具体的には、製剤化する場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調剤することができる。経口投与のための固形製剤では、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は前記化合物に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース、ゼラチンなどを混合して調剤することができる。また、単純な賦形剤以外にステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑剤等も用いることができる。経口のための液状製剤では、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、よく用いられる単純希釈剤の水、リキッドパラフィン以外の様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味料、芳香剤、保存剤などを含むことができる。非経口投与のための製剤では、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤では、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基剤では、ハードファット(witepsol)、マクロゴ−ル、ツイーン６１(tween 61)、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロールゼラチンなどを用いることができる。
本発明による化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路および期間によって異なるが、当業者によって適切に選択されることができる。しかし、好ましい効果のために、本発明の化学式１の化合物は、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇの量を一日に１回ないし数回に分けて投与することができる。本発明の組成物の中で前記化学式１の化合物は、組成物総重量全体に対して０．０００１〜５０重量％の含量で配合することができる。
また、本発明による化合物の薬学的投与形態は、それらの薬学的に許容可能な塩の形態でも可能であり、単独または異なる薬学的活性化合物との結合だけではなく適当な組合わせでも用いることができる。
本発明の薬学的組成物は、鼠、マウス、家畜、人間などの哺乳動物に多様な経路で投与することがきる。投与のあらゆる方式が予想され得るが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内膜または脳血管内注射によって投与することができる。
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例および実験例を提示する。しかし、下記の実施例および実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されるだけのものであって、実施例によって本発明の内容が限定されるのではない。
＜実施例１＞ ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１：２−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
２−クロロニコチン酸（５００ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた後、オキサリルクロライド（０．４０７ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を常温で滴加した。無水ジメチルホルムアミドを１滴加えた後、常温で２時間の間撹拌した。反応終了確認後、減圧濃縮して得られた中間体２−クロロニコチニルクロライドに無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えて溶解して、３−アニシジン（０．３９０ｍｌ，３．４９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解して０℃で滴加した。反応液にトリエチルアミン（０．８８５ｍｌ，６．３４７ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１時間の間撹拌した。反応終了確認後、水とジクロロメタンを加えて、分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（９７０ｍｇ，うすい色のオイル）を得た。
工程２：２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ニコチンアミドの合成
工程１で製造した化合物（９７２．４ｍｇ，３．１７３６ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミドを加えて溶解した後、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（３８０ｍｇ，９．５２ｍｍｏｌ）を徐々に加えて０℃で２０分間撹拌した。反応液にｐ−メトキシベンジルクロライド（０．６４６ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、常温で３時間の間撹拌した。反応が終結後、ジクロロメタンと水を滴加して有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２．５：１）で精製して標題の化合物（１．０１ｇ，収率：８４％，うすい色のオイル）を得た。
工程３：８−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程２で製造した化合物（８７３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）を加えて溶解した後、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１５３．６ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２８２ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．５６３ｍｌ，２．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３０ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を順に加えて４時間の間１２０℃で還流撹拌した。反応が終結した後、反応液を常温に冷却して水とジクロロメタンを加えて抽出した後、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート：ジクロロメタン＝１：１：１）で精製して標題の化合物（１９２．４ｍｇ，収率：２４％，白色固体）を得た。
この反応において、副産物として、１０−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２４３．８ｍｇ，収率：３１％，白い固体）を得た。
工程４：８−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程３で製造した化合物、８−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１９２．４ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）にエチルアセテート、ジクロロメタン、メタノールを加えて溶解した後、１０％−パラジウム（２０ｍｇ）を加えて水素ガス下で１８時間の間常温で撹拌した。反応終了後、１０％−パラジウムをろ過して除去して、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（１９２．７ｍｇ、収率：９９％、うすい色の固体）を得た。
工程５：８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程４で製造した化合物（１０２．９ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた後、シールドチューブで１００℃で２０時間の間撹拌した。反応終了確認後、反応液を常温に冷却してジクロロメタン、重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。有機無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物にエチルアセテート、ヘキサン、ジエチルエーテルを加えて撹拌した後、生成された固体をろ過してジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体を乾燥して標題の化合物（５７．８ｍｇ、収率：８５．５％、うすい色の固体）を得た。
工程６：８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程５で製造した化合物（５７．８ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解した後、３．６Ｎの塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えて２４時間の間撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧、濃縮して得た残余物にエチルアセテートとエチルエーテルを加えて３０分間撹拌してろ過した後、ジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物（３８．１ｍｇ，収率：５６．９％，緑色固体）を得た。
＜実施例２＞１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
実施例１の工程３で製造された、１０−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（２４４ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をを用い、前記実施例１の工程４〜６と同一の方法を遂行して、標題の化合物（１１５ｍｇ，収率：６１％，白色固体）を得た。
＜実施例３＞９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１において、３−アニシジンの代わりに４−アニシジンを使用することを除き、実施例１の方法と同一の方法を遂行して、標題の化合物を得た。
＜実施例４＞９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１において、ｐ−メトキシベンジルクロライドの代わりにメトキシメチルクロライド（ＭＯＭ−Ｃｌ）を使用することを除き、実施例１の方法と同一の方法を遂行して、標題の化合物を得た。
＜実施例５＞エチル ５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレートヒドロクロライドの合成
工程１：エチル ４−（２−クロロニコチンアミド）ベンゾエートの合成
２−クロロニコチン酸（５００ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃でオキサリルクロライド（０．４１ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｃａｔ．１ｄｒｏｐ）を順に加えて常温で３時間の間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残余物をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させ、常温でエチル ４−アミノ−ベンゾエート（５７６ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８８ｍｌ，６．３４ｍｍｏｌ）を順に加えて１時間の間撹拌した。冷たい氷水で反応を終結してジクロロメタンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して標題の化合物（１．０４ｇ，収率：９％，白色固体）を得た。
工程２：エチル ４−［２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ニコチンアミド］ベンゾエートの合成
工程１で製造した化合物（８００ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０９ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた後、４−メトキシベンジルクロライド（０．４３ｍｌ，３．１５ｍｍｏｌ）を常温で加えて一晩中９０℃で加熱した。冷たい氷水で反応を終結してクロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して標題の化合物（９９０ｍｇ，収率：８９％，白色固体）を得た。
工程３：エチル ６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレートの合成
工程２で製造した化合物（４５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた後、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（２６ｕｌ，０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えて１４０℃で１時間の間反応させた。冷たい氷水で反応を終結してクロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して標題の化合物（３４．７ｍｇ，収率：８９％，白色固体）を得た。
工程４：エチル ５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレートの合成
工程３で製造した化合物（２７ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解させた後、１０％パラジウムを加えて水素ガス下で１８時間の間常温で撹拌した。反応終結後、セルライトフィルターを通じてパラジウムを除去した後、溶媒を減圧濃縮して残余物をトリフルオロアセトサン（ＴＦＡ，２ｍｌ）に溶解させた。反応混合物にアニソル（０．６４ｍｌ，０．５８ｍｍｏｌ）と１２Ｎの硫酸水溶液（０．０９７ｍｌ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃で１８時間の間反応させた。冷たい重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結してクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝７：１）で精製して標題の化合物（７．５ｍｇ，収率：４７％，黄色い固体）を得た。
工程５：エチル ５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレートヒドロクロライドの合成
工程４で製造した化合物（７．５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させて、３．７Ｎの塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を添加して常温で１８時間の間反応させた。反応終結後、生成された固体をフィルターしてエチルアセテートで洗浄して乾燥し、標題の化合物（４．５ｍｇ，収率：２５％，白色固体）を得た。
＜実施例６＞９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１：９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
前記実施例３の工程４で製造された化合物、９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解して０℃に冷却させた後、水素化ナトリウム（１７ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。その後、１−ブロモプロパン（０．０３９ｍｌ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加えて常温で１時間の間さらに撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出した後、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して標題の化合物（５６ｍｇ，収率：５０％，黄色い固体）を得た。
工程２：９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程１で製造した化合物（５６ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）をトリフルオロアセトサン（３ｍｌ）に溶解させた後、１日間１００℃で撹拌した。反応終結後、溶媒を減圧濃縮して残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して標題の化合物（３１ｍｇ，収率：８２％，黄色い固体）を得た。
工程３：９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程２で製造した化合物（３１ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解させた後、１，４−ジオキサンに溶解した３．７Ｎの塩酸（１ｍｌ）を加えて常温で１日間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮してエチルアセテートで洗い出して標題の化合物（２４ｍｇ，収率：７０％，黄色い固体）を得た。
実施例６の反応を用いて下記のような化合物を製造した。
＜実施例７＞１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例８＞９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例９＞１−エチル−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例１０＞１−メチル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
前記実施例９で製造された化合物をジクロロメタン（２ｍｌ）と１Ｍのボロントリブロマイドジクロロメタン溶液（４．２ｍｌ）に溶解して、常温で一晩中撹拌した。氷水で反応を終結して減圧ろ過して、標題の化合物を得た。
＜実施例１１＞９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン −５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：９−メトキシベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
実施例３の工程３で製造された９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をトリフルオロアセトサン（５ｍｌ）に溶解した後、常温でアニソル（１５７μｌ，１．４４ｍｍｏｌ）と１２Ｎの硫酸（２４０μｌ，２．８９ｍｍｏｌ）を順に加えて、９０℃で１日間撹拌した。反応液を常温で冷却後、冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結してクロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得た残余物をエチルアセテートで洗浄してろ過、乾燥して標題の化合物（２５ｍｇ，収率：７７％，白色固体）を得た。
工程２：９−ヒドロキシベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程１で製造した化合物（１９０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）と１Ｍボロントリブロマイドジクロロメタン溶液（４．２ｍｌ）に溶解して常温で一晩中撹拌した。氷水で反応を終結して減圧ろ過して標題の化合物（１２５ｍｇ，収率：７０％，黄色い固体）を得た。
工程３：ｔ−ブチル ４−（５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ）ピペリジン−１−カボキシレートの合成
工程２で製造した化合物（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１２０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した後、常温でｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カボキシレート（２４０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えて１００〜１１０℃で３日間撹拌した。クロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（６５ｍｇ，収率：５８％，白色固体）を得た。
工程４：９−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程３で製造した化合物（１１０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン溶液に溶解した後、３．７Ｎ／塩酸１，４−ジオキサン溶液を添加して常温で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧ろ過して標題の化合物（９０ｍｇ，収率：９８％，黄色い固体）を得た。
工程５：９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程４で製造した化合物（５５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した後、常温で１−ブロモプロパン（５３μｌ，０．０５８ｍｏｌ）を加えて、６０℃で一晩中撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して標題の化合物（３４ｍｇ，収率：６１％，白色固体）を得た。
工程６：９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程５で製造した化合物（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（４ｍｌ）／ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した後、常温で１０％パラジウム（６ｍｇ）を加え、水素ガス下で１日間撹拌した。セルライトを用いて反応物を減圧ろ過および濃縮して得た残余物をエチルアセテートで洗浄してろ過、乾燥して標題の化合物（２８ｍｇ，収率：９２％，白色固体）を得た。
工程７：９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程６で製造した化合物（２８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をエチルアルコール／１，４−ジオキサンに溶解した後、３．７Ｎの塩酸／１，４−ジオキサン溶液を添加して常温で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧濃縮して残余物をエチルアセテートで洗浄した後、ろ過、乾燥して標題の化合物（２７ｍｇ，収率：７９％，黄色い固体）を得た。
＜実施例１２＞９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
実施例１１の工程５で１−ブロモプロパンの代わりに１−ブロモメタンを使用することを除き、実施例１１と同一な方法で遂行して標題の化合物を得た。
＜実施例１３＞１−メチル−９−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：ｔ−ブチル ４−（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ）ピペリジン−１−カボキシレートの合成
実施例１０で製造した９−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（６０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解した後、常温でｔ−ブチル ４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カボキシレート（２２０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えて、９０〜１００℃で４日間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して標題の化合物（７０ｍｇ，収率：６５％，茶色オイル）を得た。
工程２：１−メチル−９−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程１で製造した化合物（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した後、３．７Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液を添加して常温で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧ろ過して標題の化合物（５６ｍｇ，収率：８６％，茶色固体）を得た。
＜実施例１４＞１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
実施例１３の工程２で製造した化合物（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）／ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した後、常温でホルムアルデヒド（２９μｌ，０．３８ｍｍｏｌ）と酢酸（１２μｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を順に加えた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１０８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で一晩中撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で反応を終結してクロロホルムで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して標題の化合物（２８ｍｇ，収率：６６％，黄色いオイル）を得た。
工程２：１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１で製造した化合物（２５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解した後、３．７Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液を添加して常温で３日間撹拌した。反応終結後、反応物を減圧ろ過して標題の化合物（５２４ｍｇ，収率：７９％，黄色い固体）を得た。
＜実施例１５＞５−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライドの合成
工程１：６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボン酸の合成
実施例５の工程３で製造した化合物（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）を加えて１８時間の間加熱還流した。反応終了後、常温で冷却後、メタノールを濃縮した後、水を加えた。水相を１Ｎ塩酸で酸性化した後、エチルアセテートで抽出した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮した。別途の精製過程なしに標題の化合物（１４０ｍｇ，収率：７６％，白色固体）を得た。
工程２：６−（４−メトキシベンジル）−５−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミドの合成
工程１で製造した化合物（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロライド（ＥＤＣ，４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾル水和物（ＨＯＢｔ，３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した後、常温で１−（２−アミノエチル）ピペリジン（０．０３３ｍｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えて１８時間の間撹拌した。冷たい氷水で反応を終結してクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過して溶媒を減圧濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製して標題の化合物（８２ｍｇ，収率：９２％，白色固体）を得た。
工程３：５−オキソ−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミドヒドロクロライドの合成
工程２で製造した化合物（８２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を前記実施例１の工程４および工程５と同一の方法を遂行して、標題の化合物（９．１ｍｇ，収率：１５％，黄色い固体）を得た。
＜実施例１６＞９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：４−アミノフェニル ｔ−ブチルカーボネートの合成
４−ニトロフェノール（２ｇ，１４．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させた後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（３．７６ｇ，１７．２５ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（２．２８ｇ，１８．６８ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１０時間の間撹拌した。水を徐々に加えて反応終了後、クロロホルムで抽出して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮した。その後、反応物をエチルアセテート（３０ｍｌ）に溶解した後、水素下でパラジウム（３００ｍｇ）を加えて常温で１日間撹拌した。反応終了後、溶液をセルライトフィルターして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（２．７ｇ，収率：９０％，白色固体）を得た。
工程２：ｔ−ブチル ４−（クロロニコチンアミド）フェニルカーボネートの合成
２−クロロニコチン酸（１ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、０℃に冷却してオキサリルクロライドを滴加した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて３時間の間還流撹拌して反応終了後、溶媒を減圧濃縮して酸塩化物を得た後にまたジクロロメタンに溶解した後、０℃に冷却して前記工程１で得た化合物である４−アミノ−フェニル ｔ−ブチルカーボネート（１．４６ｇ，７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンを加えて常温で１２時間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出して有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（２．０５ｇ，収率：９３％，白色固体）を得た。
工程３：ｔ−ブチル ４−［２−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ニコチンアミド］フェニルカーボネートの合成
前記工程２で製造した化合物（２ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（４０７ｍｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。反応液にメトキシメチルクロライドを徐々に滴加した後、１時間の間さらに撹拌した後、水を徐々に加えて反応を終了させた。その後、反応液をクロロホルムで抽出して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して標題の化合物（１．１６ｇ，収率：５２％，黄色い固体）を得た。
工程４：ｔ−ブチル ６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルカーボネートの合成
前記工程３で製造した化合物（１．１６ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した後、１０％パラジウム（２１８ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノプロパン（４００ｍｇ，０．９７１ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．７９６ｍｌ，３．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９４ｍｇ，６．４７ｍｍｏｌ）を順に加えて５時間の間還流撹拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（５８０ｍｇ，収率：５５％，黄色い固体）を得た。
工程５：９−ヒドロキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
前記工程４で製造した化合物（５８０ｍｇ，１．６２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解させた後、１，４−ジオキサンに溶解した３．７Ｎ塩酸（６ｍｌ）を加えて常温で１日の間撹拌した。反応終了後、生成された固体にエチルアセテートを加えて減圧ろ過して標題の化合物（４１０ｍｇ，収率：９８％，黄色い固体）を得た。
工程６：９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程５で製造した化合物（６０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた後、炭酸カリウム（１６１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ポタシウムアイオダイド（８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を加えて常温で３０分間撹拌した。反応液にジメチルアミノエチルクロライド ヒドロクロライドを加えて７０℃に加温して１日間さらに撹拌した。反応液に水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（４０ｍｇ，収率：５３％，白色固体）を得た。
工程７：９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
前記工程６で製造した化合物（４０ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（５ｍｌ）に溶解した後、水素ガス下で１０％パラジウム（４ｍｇ）を加えて常温で１日間撹拌した。反応終了後、溶液をセルライトでフィルターして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（４０ｍｇ，収率：９９％，白色固体）を得た。
工程８：９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程７で製造した化合物（４０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（３ｍｌ）に溶解した後、１２Ｎ塩酸溶液（２ｍｌ）を加えて１２時間の間、９０℃で還流撹拌した。その後、反応終了後、減圧濃縮した残余物をエチルアセテートで精製して標題の化合物（３６ｍｇ，収率：８４％，黄色い固体）を得た。
実施例１６の反応を用いて下記のような化合物を製造した。
＜実施例１７＞９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１８＞９−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例１９＞９−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例２０＞９−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例２１＞９−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例２２＞９−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例２３＞９−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例２４＞９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例２５＞９−フェネトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例２６＞９−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例２７＞９−（２−モルホリノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例２８＞１，１−ジエチル−４−［２−（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ］エチル）ピペラジン−１−イウム クロライド
＜実施例２９＞９−［４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例３０＞１−メチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
９−メトキシ−６−（４−メトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（５００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた後、０℃で水素化ナトリウム（１４０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加えて３０分間反応させた。反応混合物にアイオドメタン（０．１３ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で入れて３時間の間反応させた。冷たい氷水で反応を終結してエチルアセテートで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して標題の化合物（４４５ｍｇ，収率：９０％，白色固体）を得た。
工程２：９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程１で製造した化合物（４４０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を過量のトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）に溶解させた後、シールドチューブ下で１００℃で１８時間の間反応させた。冷たい氷水で反応を終結して、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基化した後、２Ｎ塩酸水溶液で中性化してジクロロメタンで抽出した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（２６０ｍｇ，収率：８８％，白色固体）を得た。
工程３：１−メチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程２で製造した化合物（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解させて０℃で、トリブロモボラン（１Ｍジクロロメタン溶液：０．６１ｍｌ，０．６１ｍｍｏｌ）を入れて１８時間の間反応させた。冷たい重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結してエチルアセテートで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧濃縮した。残余物と炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させた後、１−（２−クロロエチル）ピペリジン（４８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を入れて９０℃で１８時間の間反応させた。冷たい氷水で反応を終結させた後、クロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して溶媒を減圧濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製して標題の化合物（２４．７ｍｇ，収率：３４％，白色固体）を得た。得られた化合物（２３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を実施例５の工程５と同一な方法で遂行して標題の化合物（２１ｍｇ，収率：７３％，黄色い固体）を得た。
＜実施例３１＞９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：ｔ−ブチルジメチル（４−ニトロフェネトキシ）シランの合成
４−ニトロフェネチルアルコール（１．０ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した後、常温でｔ−ブチルクロロメチルシラン（９９０ｍｇ，６．５８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４５０ｍｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を順に加えて１日間撹拌した。反応液をエチルアセテートで抽出後、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：８）で精製して標題の化合物（１．６５ｇ，収率：９８％，黄色いオイル）を得た。
工程２：４−［２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アニリンの合成
工程１で製造した化合物（１．６５ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）をエチルアセテート（２０ｍｌ）に溶解した後、常温で１０％パラジウムカーボン（１６５ｍｇ）を添加して水素ガス下で３日間撹拌した。セルライトを用いて反応液をろ過濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：４）で精製して、標題の化合物（１．４ｇ，収率：９５％，無色オイル）を得た。
工程３：９−［２−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）エチル］−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−クロロニコチン酸（８００ｍｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６の工程２〜４と同一の方法を遂行して、標題の化合物（９５０ｍｇ，収率（４ｓｔｅｐ）：４７％，黄色いオイル）を得た。
工程４：９−（２−ヒドロキシエチル）−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程３で製造した化合物（８５０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を３．７Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液に溶解して常温で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧ろ過して標題の化合物（５４０ｍｇ，収率：８９％，黄色い固体）を得た。
工程５：２−［６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イル］アセトアルデヒドの合成
工程４で製造した化合物（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃でデス・マーチンペルヨージナン（１１２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えて常温で９０分間撹拌した。冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結してジクロロメタンで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：１）で精製して標題の化合物（２５ｍｇ，収率：５０％，白色固体）を得た。
工程６：９−（［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程５で製造した化合物（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）溶解した後、０℃でジメチルアミン（０．５２ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロハイドリド（８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および１．２５Ｎ塩酸メタノール溶液（０．５８ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）を順に加えて１時間の間撹拌した。冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結してクロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して標題の化合物（２２ｍｇ，収率：５９％，白色固体）を得た。
工程７：９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程６で製造した化合物（２２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（４ｍｌ）／ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した後、常温で１０％パラジウムカーボン（５ｍｇ）を添加して水素ガス下で１日間撹拌した。セルライトを用いて反応物を減圧ろ過および濃縮して標題の化合物（２０ｍｇ，収率：９０％，白色固体）を得た。
工程８：９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程７で製造した化合物（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（４ｍｌ）に溶解した後、濃い塩酸溶液（０．５ｍｌ）を添加して８０℃で８時間の間撹拌した。反応終結後、反応物を減圧濃縮およびろ過して標題の化合物（１８ｍｇ，収率：８２％，黄色い固体）を得た。
＜実施例３２＞８−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
実施例３１の方法と同一の方法を遂行して標題の化合物を得た。
＜実施例３３＞９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：エチル ３−（４−アミノ−フェニル）プロパノエートの合成
エチル ３−（４−ニトロフェニル）アクリレート（３ｇ，１３．５６ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた後、パラジウム（３００ｍｇ）を加えて水素ガス下で常温で１日間撹拌した。反応終了後、溶液をセルライトでフィルターして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（２．１４ｇ，収率：８２％，無色液体）を得た。
工程２：エチル ３−［４−（２−クロロニコチンアミド）フェニル］プロパノエートの合成
２−クロロニコチン酸（１ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、０℃に冷却してオキサリルクロライドを滴加した。その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量加えて３時間の間還流撹拌して反応終了後、溶媒を減圧濃縮して酸クロライドを得た後にふたたびジクロロメタンに溶解した後、０℃に冷却して前記工程１で得た化合物であるエチル ３−（４−ニトロフェニル）アクリレート（１．３５ｇ，７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミンを加えて常温で１２時間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出して有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（２．１ｇ，収率：９２％，無色液体）を得た。
工程３：エチル ３−｛４−［２−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ニコチンアミド］フェニル｝プロパノエートの合成
工程２で製造した化合物（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させて０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル）（４０７ｍｇ，１０．０２ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌してから、メトキシメチルクロライドを徐々に滴加して８時間の間撹拌した。水を徐々に加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出した後、有機溶媒相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して標題の化合物（５７ｍｇ，収率：５０％，黄色い液体）を得た。
工程４：エチル ３−［６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イル］プロパノエートの合成
工程３で製造した化合物（５５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解した後、１０％パラジウム（９．８３ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノプロパン（１８ｍｇ，０．０４３８ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．０３６ｍｌ，０．１４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を順に加えて５時間の間還流撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出して有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（３１ｍｇ，収率：６４％，白色固体）を得た。
工程５：３−［６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イル］プロパノン酸の合成
工程４で製造した化合物（１．１５ｇ，３．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（２０ｍｌ）に溶解した後、常温で４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて常温で１２時間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、水相を４Ｎ塩酸で酸化させて生じた白色固体を減圧ろ過して標題の化合物（７８０ｍｇ，収率：７４％，白色固体）を得た。
工程６：９−（３−ヒドロキシプロピル）−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程５で製造した化合物（７８０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解した後、ボランジメチルスルファイド（６．２４ｍｌ，１２．４９ｍｍｏｌ）を徐々に滴加して常温で３時間の間撹拌した。その後、水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出して有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して標題の化合物（４５ｍｇ，収率：７５％，白色固体）を得た。
工程７：３−［６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イル］プロパナールの合成
工程６で製造した化合物（２００ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解した後、常温でピリジニウムクロロクロメート（２８９ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）とシリカゲル（２８９ｍｇ）を加えた後、常温で２時間の間撹拌した。反応終了後、減圧ろ過してシリカゲルを除去した後、水で洗浄してクロロホルムで抽出した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して標題の化合物（１５１ｍｇ，収率：７６％，白色固体）を得た。
工程８：９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程７で製造した化合物（１５１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解した後、０℃で２Ｍジメチルアミン（２．１８ｍｌ，４．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムシアノボロハイドリド（３５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（ＩＩ）（３５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、１．２５Ｍ塩酸（２．４４ｍｌ，３．０６ｍｍｏｌ）を順に加えた後、常温で一時間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムで抽出して有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製して標題の化合物（１５２ｍｇ，収率：９２％，白色固体）を得た。
工程９：９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程８で製造した化合物（１１０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍｌ）に溶解した後、水素ガス下で１０％パラジウム（１１ｍｇ）を加えて室温で１日間撹拌した。反応終了後、溶液をセルライトでろ過して減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（１１２ｍｇ，収率：９９％，白色固体）を得た。
工程１０：９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程９で製造した化合物（１１２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（３ｍｌ）に溶解した後、１２Ｎ塩酸溶液（２ｍｌ）を加えて１２時間の間９０℃で還流撹拌した。反応が終了後、減圧濃縮して得た残余物をエチルアセテートで精製して標題の化合物（１１０ｍｇ，収率：９０％，黄色い固体）を得た。
＜実施例３４＞８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライドの合成
工程１：８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
８−ヒドロキシ−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９４ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた後、２−（ジメチルアミノ）エチルクロライド（３９ｍｇ，０．０．２７ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で２時間の間反応させた。冷たい氷水で反応を終結してクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ろ過して溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝６：１）で精製して標題の化合物（５３ｍｇ，収率：７３％，白色固体）を得た。
工程２：８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライドの合成
工程１で製造した化合物（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて実施例６の工程４と同一の方法で実験して得た中間体をエチルアルコール（５ｍｌ）に溶解させて、濃い塩酸（１ｍｌ）を添加して１８時間の間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して得られた固体をエチルアセテートで洗浄して乾燥して標題の化合物（５１ｍｇ，収率：９４％，黄色い固体）を得た。
実施例３４の反応を用いて下記のような化合物を製造した。
＜実施例３５＞８−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例３６＞８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例３７＞８−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロアニリンの合成
３−ニトロアニリン（１．０ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解した後、０℃でヨードメタン（２．７ｍｌ，２１．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１．７ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間の間撹拌した。反応終了後、水とエチルアセテートを添加した後、有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して標題の化合物（２．０ｇ，収率：８６％，黄色い固体）を得た。
工程２：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルベンゼン−１，３−ジアミンの合成
工程１で製造した化合物（１．０ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させた後、１０％パラジウム（１００ｍｇ）を加えて１５時間の間常温で水素化反応させた。反応終結後、１０％パラジウムをろ過して除去した後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製して標題の化合物（７００ｍｇ，収率：９０％，無色液体）を得た。
工程３：８−（ジメチルアミノ）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−クロロニコチン酸（７００ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６の工程２〜４と同一の方法を遂行して標題の化合物（１．０８ｇ，収率（４ｓｔｅｐ）：４３％，黄色固体）を得た。
工程４：８−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程３で製造した化合物（１００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５ｍｌ）に溶解した後、濃い塩酸溶液（１．０ｍｌ）を加えて８０℃で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧濃縮およびろ過して標題の化合物（８９．６ｍｇ，収率：９２％，黄色い固体）を得た。
＜実施例３８＞８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：１−（３−アミノフェニル）エチルアルコールの合成
３−アミノアセトフェノン（２．０ｇ，１４．８０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（２５ｍｌ）に溶解した後、０℃でナトリウムボロハイドライド（１．４ｇ，３６．９９ｍｍｏｌ）を添加して３時間の間撹拌した。反応終結後、２Ｎ塩酸水溶液で中和してクロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（１．７ｇ，収率：８４％，白色固体）を得た。
工程２：３−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アニリンの合成
工程１で製造した化合物（１．７ｇ，１２．３９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解した後、常温でｔ−ブチルクロロメチルシラン（２．８ｇ，１８．５９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．２６ｇ，１８．５９ｍｍｏｌ）を順に加えて一晩中撹拌した。クロロホルムで抽出後、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー（エチルアセテート：ヘキサン＝１：４）で精製して標題の化合物（２．２ｇ，収率：７２％，黄色いオイル）を得た。
工程３：８−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−クロロニコチン酸（１．０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１６の工程２〜４と同一の方法を遂行して標題の化合物（１．０６ｇ，収率（４ｓｔｅｐ）：４２％，黄色いオイル）を得た。
工程４：８−（１−ヒドロキシエチル）−６−（メトキシメチル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程３で製造した化合物（１．０４ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を３．７Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液に溶解して常温で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧ろ過して標題の化合物（７６０ｍｇ，収率：１００％，黄色い固体）を得た。
工程５：８−（１−ヒドロキシエチル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程４で製造した化合物（６５０ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（１０ｍｌ）／ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、常温で１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ）を添加して水素ガス注入後１日間撹拌した。セルライトを用いて反応物を減圧ろ過および濃縮して残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して標題の化合物（３２０ｍｇ，収率：４９％，白色固体）を得た。
また、この反応から８−エチル−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１４０ｍｇ，収率：２２％，白色固体）を得た。
工程６：８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程５で製造した化合物（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した後、常温でピリジン（５６μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）とホスホロストリブロマイド（３３μｌ，０．３５ｍｍｏｌ）を順に加えて３時間の間撹拌した。冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結してジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後減圧濃縮した。残余物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解した後、２．０Ｍジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍｌ，３．４７ｍｍｏｌ）を加えて常温で一晩中撹拌した。溶媒を減圧濃縮して残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（１５ｍｇ，収率（２ ｓｔｅｐ）：２７％，無色オイル）を得た。
工程７：８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程６で製造した化合物（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（４ｍｌ）に溶解した後、濃い塩酸溶液（０．５ｍｌ）を加えて８０℃で一晩中撹拌した。反応終結後、反応物を減圧濃縮およびろ過して標題の化合物（１４ｍｇ，収率：８６％，黄色い固体）を得た。
＜実施例３９＞８−［１−（メチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
実施例３８の反応を用いて標題の化合物を得た。
＜実施例４０＞８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
実施例３８の工程５で製造された８−エチル−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（８ｍｌ）に溶解した後、濃い塩酸溶液（２．５ｍｌ）を添加して８０℃で１日間撹拌した。反応終結後、反応物を減圧濃縮およびろ過して標題の化合物（１２０ｍｇ，収率：９５％，黄色い固体）を得た。
＜実施例４１＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：エチル ３−（２−クロロニコチンアミド）ベンゾエートの合成
２−クロロニコチン酸（５００ｍｇ，３．１７３６ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた後、オキサリルクロライド（０．４０７ｍｌ，４．７６ｍｍｏｌ）を常温で滴加した。無水ジメチルホルムアミドを１滴加えた後、常温で２．５時間の間撹拌した。反応終了確認後、減圧濃縮して得られた中間体の２−クロロニコチニルクロライドに無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えて溶解して、エチル ３−アミノベンゾエート（０．５２１ｍｌ，３．４９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解して０℃で滴加した。トリエチルアミン（０．８８５ｍｌ，６．３３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて常温で１時間の間撹拌した。反応終了確認後、水とジクロロメタンを加えて、分離した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（１．１６ｇ，収率：ｑｕａｎｔ．ｙｉｅｌｄ，うすい色のオイル）を得た。
工程２：エチル ３−［２−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ニコチンアミド］ベンゾエートの合成
工程１で製造した化合物（１．０１７ｇ，３．３３７ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えて溶解した後、０℃に冷却した。ｔ−ブトキシカリウム（７４９ｍｇ，６．６７４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、メトキシメチルクロライド（０．３７９ｍｌ，４．９９５ｍｍｏｌ）を０℃で加えて３０分間撹拌後、常温で１時間の間撹拌した。反応が終結した後、エチルアセテートと水を滴加して有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝９：１）で精製して標題の化合物（９８１ｍｇ，収率：８４％，無色オイル）を得た。
工程３：エチル ６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−カルボキシレートの合成
工程２で製造した化合物（９８１ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）を加えて溶解した後、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２０６ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３４８ｍｇ，０．８４４ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．６９３ｍｌ，２．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７７７ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）を順に加えて５時間の間１２０℃で還流撹拌した。反応が終結した後、反応液を常温に冷却した後、水とジクロロメタンを加えて有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝５：１）で精製して標題の化合物（６５７．３ｍｇ，収率：７５％，白色固体）を得た。
また、この反応で、エチル ６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキシレートを得た。
工程４：エチル ６−（メトキシメチル）−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−カルボキシレートの合成
工程３で製造した化合物（６３９ｍｇ，２．０４７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン、メタノールを加えて溶解した後、パラジウム／カーボン（７０ｍｇ）を加えて水素ガス下の常温で２０時間の間撹拌した。反応終了確認後、パラジウム／カーボンはろ過して除去し、溶媒は減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（４２３ｍｇ，収率：６５．３％，白色固体）を得た。
工程５：８−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
リチウムアルミニウムハイドライド（７２．９ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて０℃に冷却した。工程４で製造した化合物（４０５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃で徐々に滴加した。０℃で１時間の間撹拌して反応終了確認後、エチルアセテートとアンモニウムクロライド水溶液を加えて有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）で精製して標題の化合物（３３９ｍｇ，収率：９４％，うすい色の固体）を得た。
工程６：８−（クロロメチル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
工程５で製造した化合物（５０．０ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた後、チオニルクロライド（０．０１６ｍｌ，０．２１９ｍｍｏｌ）を常温で徐々に滴加した。常温で２時間の間撹拌して反応終了確認後、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（５１．４ｍｇ，収率：９６％，白色固体）を得た。得られた化合物は、それ以上の精製なしに次の反応に用いた。
工程７：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
工程６で製造した化合物（２５．３ｍｇ，０．０８６４ｍｍｏｌ）にメタノール（３．０ｍｌ）を加えた後、２．０Ｍジメチルアミン（０．８６４ｍｌ，メタノール溶液）を加えた。常温で１９時間の間撹拌して反応終了確認後、反応液を濃縮した。濃縮残余物にジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７：１）で精製して標題の化合物（１７．８ｍｇ，収率：６８％，白色固体）を得た。
工程８：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程７で製造した化合物（５７．８ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（３ｍｌ）に溶解した後、１２Ｎ塩酸水溶液（３．０ｍｌ）を加えた。９０℃で３時間の間撹拌後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物にエチルアセテートを加えて３０分間撹拌した。その後、反応液をろ過した後、ジエチルエーテルで洗浄して標題の化合物（５３．５ｍｇ，収率：８４．５％，うすい色の固体）を得た。
実施例４１の反応を用いて下記のような化合物を製造した。
＜実施例４２＞８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４３＞８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４４＞８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４５＞８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４６＞８−［（プロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４７＞８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４８＞８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例４９＞８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例５０＞９−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例５１＞８−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例５２＞８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例５３＞８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例５４＞８−｛［（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例５５＞８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例５６＞８−［（メチル（プロピル）アミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例５７＞エチル−３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノエート ジヒドロクロライド
＜実施例５８＞３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノン酸ジヒドロクロライド
＜実施例５９＞８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例６０＞８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例６１＞エチル−３−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］プロパノエート ジヒドロクロライド
＜実施例６２＞８−［（２，２，２−トリプルロロエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例６３＞２−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］アセトニトリル ジヒドロクロライド
＜実施例６４＞８−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例６５＞８−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例６６＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（メトキシメチル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
８−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３０の工程１と同一の方法を遂行して標題の化合物（１６ｍｇ，収率：５６％，黄色い固体）を得た。
工程２：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１で製造した化合物（１６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３４の工程２と同一の方法を遂行して標題の化合物（１８ｍｇ，収率：９９％，黄色い固体）を得た。
実施例６６の反応を用いて下記のような化合物を製造した。
＜実施例６７＞８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例６８＞８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例６９＞１−メチル−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７０＞１−メチル−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７１＞８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７２＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸の合成
３，５−ジニトロ安息香酸（２．０ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）に２，６−ジメチルシクロヘキサノン（２０．０ｍｌ）を加えた後、リチウムメトキシド（１．４３ｇ，３７．８ｍｏｌ）を加えて常温で２０時間撹拌した。反応終了確認後、冷却した薄い硫酸水溶液に滴加してジエチルエーテルで抽出した。分離した有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧、濃縮して標題の化合物（１．３１ｇ，収率：７０．２５％，赤褐色固体）を得た。
工程２：エチル ３−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの合成
工程１で製造した化合物（５．３３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）に無水エチルアルコール（５５．０ｍｌ）を加えた後、チオニルクロライド（２．９６ｍｌ，４０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。６時間の間還流撹拌して反応終了確認後、減圧濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えて抽出分離した有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン＝４：１）で精製して標題の化合物（５．１ｇ，収率：８５．６％，うすい色の固体）を得た。
工程３：エチル ３−アミノ−５−メトキシベンゾエートの合成
工程２で製造した化合物（５．１ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）にエチルアセテート（５０．０ｍｌ）を加えて溶解した後、パラジウム／カーボン（１００ｍｇ）を加えて水素ガス下で２４時間の間常温で撹拌した。反応終了確認後、パラジウム／カーボンはろ過して除去し、溶媒は減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝２：１）で精製して標題の化合物（４．３６ｇ，収率：９６．８％，白色固体）を得た。
工程４：エチル ３−（２−クロロニコチンアミド）−５−メトキシベンゾエートの合成
２−クロロニコチン酸（４１０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えた後、オキサリルクロライド（０．６６７ｍｌ，７．８０ｍｍｏｌ）を常温で滴加して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加えた後、常温で２時間の間撹拌した。反応終了確認後、減圧濃縮して得られた中間体の２−クロロニコチニルクロライドに無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えて溶解して、工程３で得た化合物（７６０ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解して０℃で滴加した。トリエチルアミン（１．３６ｍｌ，９．７５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１時間の間撹拌した。反応終了確認後、水とジクロロメタンを加えて、分離した有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（１．２４ｇ，収率：９５．３％，うすい色の固体）を得た。
工程５：エチル ３−［２−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）ニコチンアミド］−５−メトキシベンゾエートの合成
工程４で製造した化合物（１．２４ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）に無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加えて溶解した後、０℃に冷却した。ｔ−ブトキシカリウム（８３４ｍｇ，７．４３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、メトキシメチルブロマイド（０．４５５ｍｌ，５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えて３０分間撹拌後、常温で１時間の間撹拌した。反応が終結した後、ジクロロメタンと水を滴加して分離した有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝１０：１）で精製して標題の化合物（１．１１ｇ，収率：７９．０％，うすい色のオイル）を得た。
工程６：エチル １０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−カルボキシレートの合成
工程５で製造した化合物（１．１１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）を加えて溶解した後、パラジウム（ＩＩ）アセテート（２１５ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３６３ｍｇ，０．８８１ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．７２４ｍｌ，２．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１２ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を順に加えた。３時間の間１２０℃で還流撹拌して反応が終結した後、反応液を常温で冷却した。水とジクロロメタンを加えて分離した有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝４：１）で精製して標題の化合物（７７６．５ｍｇ，収率：７７．３％，白色固体）を得た。
工程７：エチル １０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−カルボキシレートの合成
工程６で製造した化合物（７７６．５ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン、メタノールを加えて溶解した後、パラジウム／カーボン（８０．０ｍｇ）を加えて水素ガス下で２０時間の間常温で撹拌した。反応終了確認後、パラジウム／カーボンをろ過して除去して、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（４５８ｍｇ，収率：５８．２％，白色固体）を得た。
工程８：８−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
リチウムアルミニウムハイドライド（１２５ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）を加えて０℃に冷却した。工程７で製造した化合物（４５７ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶解した後、０℃で徐々に滴加して同一温度で１時間の間撹拌した。反応終了確認後、エチルアセテートとアンモニウムクロライド水溶液を加えて、分離した有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して標題の化合物（３９９ｍｇ，収率：９９．２％，うすい色の固体）を得た。
工程９：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程８で製造した化合物を用いて、実施例４１の工程６〜８と同一の方法を遂行して、標題の化合物（３０．５ｍｇ，収率：９６．１％，うすい色の固体）を得た。
実施例７２の反応を用いて下記のような化合物を製造した。
＜実施例７３＞１０−メトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７４＞１０−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７５＞８−［（エチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７６＞８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
＜実施例７７＞１０−メトキシ−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７８＞１０−メトキシ−８−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例７９＞８−｛［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例８０＞１０−メトキシ−８−［（４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例８１＞１０−メトキシ−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８２＞８−［（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８３＞８−｛［（２−イソプロポキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８４＞１０−メトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８５＞８−｛［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８６＞８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８７＞８−［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８８＞８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例８９＞８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例９０＞８−［（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例９１＞Ｎ−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミニウムクロライド ヒドロクロライド
＜実施例９２＞８−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例９３＞８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例９４＞８−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例９５＞８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程１：２−［６−（メトキシメチル）−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル］アセトニトリルの合成
実施例４１の工程５で製造した８−（ヒドロキシメチル）−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃でチオニルクロライド（６６μｌ，０．９１ｍｍｏｌ）を徐々に加えて常温で４時間の間撹拌した。冷たい飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応を終結して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残余物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解してシアン化ナトリウム（５５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で一晩中撹拌した。冷たい氷水で反応を終結してクロロホルムで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製して標題の化合物（７０ｍｇ，収率：６９％，白色固体）を得た。
工程２：８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程１で製造した化合物（６５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解した後、常温でナトリウムアザイド（７５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）とアンモニウムクロライド（６１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を順に加えて４８時間の間還流した。常温に冷却した後、クロロホルムで洗浄して水相を減圧濃縮した。残余物をメタノールで洗浄してろ過した後、余液をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製して標題の化合物（３４ｍｇ，収率：４５％，黄色い固体）を得た。
工程３：８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライドの合成
工程２で製造した化合物（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（５ｍｌ）に溶解した後、濃い塩酸溶液（１．０ｍｌ）を加えて８０℃で１０時間の間撹拌した。反応終結後、反応物を減圧濃縮およびろ過して標題の化合物（２８ｍｇ，収率：８４％，黄色い固体）を得た。
＜実施例９６＞１０−メトキシ−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライドの合成
工程１：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−カルボアルデヒドの合成
実施例７３の工程８で製造した化合物（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン（５ｍｌ）を加えた後、デス・マーチンペルヨージナン（２０９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に滴加した。常温で３時間の間撹拌して反応終了確認後、水とジクロロメタンを加えて有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して標題の化合物（９５ｍｇ，収率：９６％，黄色色固体）を得た。得られた化合物は、それ以上の精製なしに次の反応に用いた。
工程２：（Ｅ）−１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−８−［（モルホリノイミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程１で製造した化合物（９５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解させて常温で４−アミノモルホリン（０．０３１ｍｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えてディーンスタークコンデンサー下で５時間の間加熱還流した。終結した反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して標題の化合物（１０９ｍｇ，収率：８９％，黄色い固体）を得た。
工程３：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
工程２で製造した化合物（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させてナトリウムシアノボロハイドライド（４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）とメタノールに溶解した１．２５Ｎ塩酸溶液（５ｍｌ）を徐々に加えて常温で２時間の間反応させた。終結した反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去して、水と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を入れて塩基化した。それをクロロホルムで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を除去して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）して標題の化合物（１８ｍｇ，収率：３８％，黄色固体）を得た。
工程４：１０−メトキシ−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライドの合成
工程３で製造した化合物（１８ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）をエチルアルコール（１ｍｌ）に溶解させて、１２Ｎ塩酸水溶液（１．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間の間反応させて溶媒を減圧濃縮して得た残余物にエチルアセテートを加えて、生成された固体をろ過してエチルアセテートで洗浄して標題の化合物（２０．１ｍｇ，収率：９６％，黄色固体）を得た。
＜実施例９７＞１０−メトキシ−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライドの合成
工程１：１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
実施例９６の工程３で製造した化合物（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させてヨードメタン（０．００８ｍｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加して１８時間の間加熱還流した。水で反応を終結してクロロホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで溶媒を乾燥して減圧濃縮した。得られた残余物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）して標題の化合物（３ｍｇ，収率：８％，黄色固体）を得た。
工程２：１０−メトキシ−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライドの合成

工程１で製造した化合物（３ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）を実施例９６の工程４と同一な方法で遂行して、標題の化合物（２．６ｍｇ，収率：７５％，黄色固体）を得た。
＜実施例９８＞（Ｅ）−１０−メトキシ−８−［（モルホリノイミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライドの合成
実施例９６の工程２で製造した化合物（１５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を実施例９６の工程４と同一な方法で遂行して、標題の化合物（２．６ｍｇ，収率：７５％，黄色い固体）を得た。
＜実施例９９＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オンの合成
実施例７２で製造した８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−６−（メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン（２８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した後、０℃で１．０Ｍボロントリブロマイド（０．６ｍｍｏｌ，１５２ｍｇ）を滴加した後、常温で２時間の間撹拌した。水を加えて反応を終了させた後、クロロホルムを加えて、分離した水相を減圧濃縮して得た残余物をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：エチルアルコール＝１：５）で精製して標題の化合物（１４ｍｇ，収率：５８％，白色固体）を得た。
工程２：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１で合成した８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン（１４ｍｇ，０．０５１ｍｏｌ）を用いて、標題の化合物（１３．６ｍｇ，収率：７８％，黄色い固体）を得た。
＜実施例１００＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程１：エチル ３−エトキシ−５−ニトロベンゾエートの合成
前記実施例７２の工程１で合成した３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（１０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に溶解させた後、ジクロロメタンに溶解している１Ｍのボロントリブロマイドを加えた後、常温で８時間の間撹拌した。水を徐々に加えて反応終了後、ジクロロメタンで洗浄した後、水相を減圧濃縮した。乾燥後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解した後、炭酸カリウム（４２ｇ，３０４ｍｍｏｌ）とヨードエタン（２０．２ｍｌ，２５３ｍｍｏｌ）を滴加して６０℃で１日間撹拌した。その後、溶液に水を加えて反応を終了させた後、エチルアセテートで抽出してナトリウムクロライド水溶液で洗浄して、その次に有機溶媒相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて溶媒を減圧濃縮した。減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝５：１）で精製して標題の化合物（８．４９ｇ，収率：７０％，黄色い固体）を得た。
工程２：エチル ３−アミノ−５−エトキシベンゾエートの合成
工程１で合成した化合物（８．４９ｇ，３５．４９ｍｍｏｌ）をエチルアセテートに溶解した後、水素下でパラジウム（９００ｍｇ）を加えて常温で１日間撹拌した。反応終了後、溶液をセルライトでフィルターして減圧濃縮した残余物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エチルアセテート＝３：１）で精製して標題の化合物（６．９８ｇ，収率：９４％，黄色い液体）を得た。
工程３：８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライドの合成
工程２で合成したエチル ３−アミノ−５−エトキシベンゾエート（４１５ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例７２の工程４〜９の方法と同一の方法を遂行して、標題の化合物（８５ｍｇ，収率：１１．４％（全体収率），黄色い固体）を得た。
実施例１００の反応を用いて、下記のような化合物を製造した。
＜実施例１０１＞１０−エトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１０２＞１０−エトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１０３＞１０−エトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１０４＞１０−エトキシ−８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１０５＞８−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド
＜実施例１０６＞１０−メトキシ−８−（チオモルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１０７＞１０−メトキシ−８−［（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例１０８＞１０−メトキシ−８−［（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド
＜実施例１０９＞８−（アミノメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１０＞８−［（ジメチルアミノ）メチル）］−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１１＞８−（モルホリノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１２＞８−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１３＞８−（アミノメチル）−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１４＞８−（アミノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１５＞１０−メトキシ−８−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１６＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１７＞１０−（２−メトキシエトキシ）−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド
＜実施例１１８＞１−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン ジヒドロクロライド
＜実施例１１９＞８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンの合成
前記実施例４９で合成した８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンジハイドロクロライド（１３ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（６０ｍｌ）とメタノール（６０ｍｌ）を加えた後、トリエチルアミン（１３．０５ｍｌ，９３．６ｍｍｏｌ）を常温で滴加した。常温で３０分間撹拌した後、減圧ろ過してエチルアセテート（２０ｍｌ）で洗浄して乾燥して標題の化合物（１０ｇ，反応収率：９３％，白色固体）を得た。
実施例１１９の反応を用いて、下記のような化合物を製造した。
＜実施例１２０＞８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
＜実施例１２１＞８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
＜実施例１２２＞
１０−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
＜実施例１２３＞
１０−エトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
＜実験例１＞ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ［ＰＡＲＰ−１］酵素阻害試験
本発明の化合物のＰＡＲＰ−１酵素阻害活性は、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ社から購入したＰＡＲＰ阻害キット（４６７１−０９６−Ｋ）を用いて、Ｌｅｅなどの方法［Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｉｎｄ，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００５年，第２７巻，ｐ．６１７−６２２］によって次のように検定した。
ヒストンをＧｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ社のｓｍａｌｌ ｖｏｌｕｍｅ ＰＳ ｐｌａｔｅ（７８４１０１）である３８４−ウェルプレートにコーティングして２時間の間２５℃で放置した。その後、プレートをＰＢＳ（７．５ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４，２．５ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４，１４５ｍＭ ＮａＣｌ，ｐＨ７．４）で４回洗浄した後、非特異的反応を防ぐためにＳｔｒｅｐ−ｄｉｌｕｅｎｔ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎのｋｉｔで提供される）を添加して２５℃で１時間放置した。１時間放置後、プレートをＰＢＳで再び４回洗浄して多様な濃度の実施例の化合物をＰＡＲＰ−１酵素（０．１２ｕｎｉｔ／ｗｅｌｌ）、２×ＰＡＲＰ ｃｏｃｋｔａｉｌ（１．９５ｍＭ ＮＡＤ＋，５０ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ ＮＡＤ＋ｉｎ ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，２５ｍＭ ＭｇＣｌ２）を含む反応液に入れて、２５℃で３０分間反応させた。
３０分後に各ウェルをＰＢＳで４回洗浄して、ＰＡＲＰ酵素によるリボシル化の量を測定するためにｓｔｒｅｐａｖｉｄｉｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（Ｓｔｒｅｐ−ＨＲＰ，１：１０００希釈）を添加して、３０分間３７℃で反応させた。プレートをＰＢＳで４回洗浄してから、ＴＡＣＳ−Ｓａｐｐｈｉｒｅ基質を入れて１０分間２５℃で反応させることによって発色反応が起きるようにした。最終的に、０．２Ｎ ＨＣｌを添加して反応を終結させた。ＰＡＲＰ−１酵素によって形成されたヒストンリボシル化の量は、Ｗａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を用いて４５０ｎｍで定量化した。本発明の化合物に対してそれぞれの濃度別に収得された結果は、３個のウェルで得られた平均値であり、結果分析は、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ１０（Ｓｙｓｔａｔ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，米国）を用いて化合物のＩＣ５０値を計算した。また、前記の方法で商用購入することができるＤＰＱ（Ｓｉｇｍａ社）を対照物質に用いて比較実験を行なった。
結果を、表１に示す。
表１に示されたように、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−１の阻害活性が０．０４〜４μＭと示され、特に実施例２、３、１６、１７、２６、３２、３３、３８、３９、４１〜５４、５６〜６１、６４、６６、６７、７２〜１１７の化合物は、ＰＰＡＲ−１の阻害活性が１μＭ未満と示されることから、対照化合物であるＤＰＱ（２．５１μＭ）に比べてＰＡＲＰ−１阻害活性が非常に優秀であることが分かる。したがって、本発明による化合物は、ＰＡＲＰ−１を効果的に阻害することで、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患、特に神経障害性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症および癌の予防または治療に有用に用いることができる。
＜実験例２＞細胞を用いたＰＡＲＰ−１酵素阻害試験 本発明の化合物のＰＡＲＰ−１酵素阻害抑制能力を確認するために、細胞培養液に蓄積されるＮＡＤ（Ｐ）Ｈの量を測定した。
中国ハムスター卵子（Ｃｈｉｎｅｓｅ ｈａｍｓｔｅｒ ｏｖａｒｙ；ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ培地で培養した。培養されたＣＨＯ−Ｋ１細胞を９６ウェルプレートに２．９×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで播種した後、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で１６時間培養した。培養後、前記実施例の化合物を濃度別で細胞に処理した後、３７℃で２時間培養した。その後、ＤＮＡ損傷物質であるＭＭＳ（メチルメタンスルホネート）を１．５ｍＭずつ処理した後、発色のために同時にＣＣＫ−８（Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ ｋｉｔ−８）溶液（ＤＯＪＩＮＤＯ社の（ＣＫ０１−１３））を処理した。ＭＭＳ処理後、各３、４、５時間後に培養液に放出されたＮＡＤ（Ｐ）Ｈの量をＷａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎＴＭ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｏｙ，Ｔｕｒｋｕ，フィンランド）を用いて４５０ｎｍで定量化した。本発明の化合物に対してそれぞれの濃度別に得られた結果は、４個のウェルから得られた平均値であり、結果は回帰分析法を用いて計算した。また、前記の方法で商用購入することができるＤＰＱ（Ｓｉｇｍａ社）を対照物質に用いて比較実験を行なった。
本発明の化合物を濃度別で中国ハムスター卵子（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞に処理した後、ＭＭＳを処理して４時間後に培養液に放出されたＮＡＤ（Ｐ）Ｈの量を定量化して得た結果を、表２および図１に示した。
表２および図１に示されたように、本発明トリサイクリック誘導体は、ＰＰＡＲ−１の阻害活性が０．０５〜６．３２μＭと示されるので、対照化合物であるＤＰＱ（１２．４０μＭ）に比べてＰＡＲＰ−１阻害活性が非常に優秀であることが分かる。
＜実験例３＞癌細胞株に対する細胞成長の阻害試験
本発明の化合物の癌細胞株に対する細胞成長の抑制能力を確認するために、次のような試験を遂行した。
薬物の生体外（インビトロ）抗癌活性度を測定するために開発されたスルホローダミン−Ｂ＜ＳＲＢ＞法（１９８９，米国国立癌研究所（ＮＣＩ））を用いて、Ａ５４９（米国ＡＴＣＣ）、ＳＫ−ＯＶ−３（韓国化学研究院）、ＨＴ−２９（米国ＡＴＣＣ）、ＭＣＦ−７細胞（米国ＡＴＣＣ）に対する細胞成長の阻害試験を実施した。実験に使用する細胞は、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液で付着面から分離させて、１．５×１０４〜７×１０４細胞／ｍｌの細胞懸濁液に製造した後、９６ウェルプレートにウェル当り２００μｌずつ加えて、３７℃、５％ＣＯ２の培養器で２４時間培養した。試料は、本発明によって実施例で製造した化合物を用い、実験直前にジメチルスルホキシドに溶解させた後、培地（ＲＰＭＩ １６４０）で希釈して用いた。試料の最終濃度は、０．３〜１００μＭの多様な濃度で用いた。９６ウェルプレートの培地を除去した後、試料希釈液を１００μｌずつ加えた後、３７℃、５％ＣＯ２の培養器で７２時間の間培養した。
試料を加えた時点で、Ｔｚ（ｔｉｍｅ ｚｅｒｏ）プレートを収集した。Ｔｚプレートおよび培養が完了した後、各プレートから培地を除去して１０％卜リクロロ酢酸（ＴＣＡ）をウェル当り１００μｌずつ加えた。４℃で１時間の間放置後、細胞をプレートの底面に固定させた。細胞の固定が完了した後、プレートを水で５〜６回洗浄して残存した卜リクロロ酢酸溶液を完全に除去して室温で水分が残らないように乾燥させた。１％酢酸溶液に０．４％スルホローダミン−Ｂを溶解させた染色溶液を完全に乾燥したプレートにウェル当り１００μｌずつ加えて３０分間細胞を染色した。それを再び１％酢酸溶液で５〜６回洗浄して細胞に結合しないスルホローダミン−Ｂをすべて除去した後、プレートを再び室温で乾燥させた。そこに１０ｍＭトリス溶液１００μｌを加えて染料を溶解させて、マイクロプレートリーダー機で５２０ｎｍでの光学密度（ＯＤ）値を測定した。
試料の癌細胞に対するＧＩ５０値を次のように計算した。試料を加えて培養を始める時間のＯＤ値をＴｚ値に、試料を処理しないで培養するウェルのＯＤ値を対照値（Ｃ）に、試料を処理して培養したウェルのＯＤ値を試験値（Ｔ）にそれぞれ決定した。Ｔｚ、ＣおよびＴを求めた後、下記の数式１によって試料の細胞成長阻害程度を測定した。
前記の数式１によって計算された値からロータスプログラムの回帰機能を用いて薬物の癌細胞成長を５０％阻害する濃度である成長阻害濃度（ＧＩ５０）を計算した。また、テモゾロマイドおよびＳＮ−３８の成長阻害効力を増加させる２μＭで、実施例２、４２、４９、５２、７２、７４、１０１の能力を決定した。
ＰＦ５０は、下記の数式２によって計算した。
計算結果を表３〜表６に示した。
表３〜表６に示されたように、２μＭの本発明によるトリサイクリック誘導体を添加した時、テモゾロマイドまたはＳＮ−３８のＧＩ５０値が、Ａ５４９細胞株では１．５〜３．８倍減少し、ＳＫ−ＯＶ−３細胞株では１．２〜１０．２倍以上、ＨＴ−２９細胞株では１．２〜５．２倍以上、ＭＣＦ−７細胞株では１．１〜６．３倍減少したことが示された。
＜実験例４＞中間大脳動脈閉鎖モデル（ＭＣＡＯ）を用いた白ネズミの局所脳虚血モデルでの防御効果
本発明の化合物の局所脳虚血の防御能力を確認するために、次のような試験を遂行した。
研究に用いた動物は、体重が２８０〜３４０ｇのスプラグ・ドーリー（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）の雄を韓国コアテック社から購入して飼料と水を充分に供給しながら、１週間実験環境に順応させた後に実験に用いた。中間大脳動脈遮断（ＭＣＡＯ）を誘発するために、ジァロンガ（Ｚｅａ ｌｏｎｇａ等，Ｓｔｒｏｋｅ，１９８９年，第２０巻，ｐ．８４−９１）の方法を応用した血管内縫合糸挿入法を用いた。白ネズミの中間大脳動脈を閉鎖すると一定時間が経過後、中間大脳動脈支配領域である線条体と側頭葉部位に血流の不足によって酸素とエネルギー源が枯渇して細胞が死ぬようになることで、虚血性部位を形成するようになる。血管内縫合糸挿入法は、中間大脳動脈（ＭＣＡ）を遮断するために４−０ナイロン縫合糸を２２ｍｍに切断した後、端部分２ｍｍを熱に露出させて丸くした。動脈の管内腔損傷防止と遮断効能を増加させるためにシリコンで０．３ｍｍになるようにコーティングして、プローブ（ｐｒｏｂｅ）を形成した。
白ネズミに、７０％Ｎ２Ｏと３０％Ｏ２が混じった混合ガスに５％のイソフルランで全身麻酔をした後、首前方部位中央の皮膚を切開して右側総頚動脈から分枝した内頚動脈と外頚動脈を神経から分離した。上部外頚動脈を糸で遮断して総頚動脈から外頚動脈と内頚動脈が分枝する地点から１ｍｍ下の部分に微細な穴を開けてプローブを挿入した後、糸で固定した。皮膚切開部位を縫合した後、麻酔から回復させた。手術１２０分後に再麻酔してプローブを後退させて再灌流させた。再灌流と同時に実施例７４の化合物を静脈投与した。再灌流後２２時間後にＣＯ２窒息によって犠牲にして断頭した後、脳基質スライスを用いて２ｍｍ厚さで６個の切片を得た。梗塞症容積は、ＰＢＳの中に２％ＴＴＣ（２，３，５−Ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を含む溶液に３７℃で３０分間放置後、４％ホルマリンで固定させて組織を観察した。固定された脳切片は、スキャナを用いてイメージを得、ＮＩＨが提供するｉｍａｇｅ Ｊ分析プログラムを用いて、下記の数式３によって梗塞容積を測定した。
梗塞容積減少に対する統計学的分析は、マン・ホイットニイ検定法によって遂行した（＊：ｐ＜０．０５，＊＊：ｐ＜０．０１）。実験結果を表７および図２に示した。
表７および図２に示されたように、本発明による化合物１０ｍｇ／ｋｇを投与した群では対照群と比べてみる時、脳梗塞減少率が４％で有意な梗塞容積減少をみることができなかったが、本発明による化合物２０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇを投与した群では対照群と比較して、脳梗塞減少率がそれぞれ５３、３８％であり、梗塞容積が有意に減少することを確認することができる。
したがって、本発明トリサイクリック誘導体は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼに対して優秀な阻害活性を示し、特に当業界でポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤として用いられるＤＰＱと比較する時にも、ＰＡＲＰ−１阻害活性が非常に優秀であり、テモゾロマイドまたはＳＮ−３８の癌細胞での成長阻害効果を上昇させて、中間大脳動脈閉鎖モデル（ＭＣＡＯ）を用いた白ネズミの局所脳虚血モデルでの防御効果を示すことから、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患、特に神経障害性疼痛、神経退化疾患、心血管系疾患、糖尿による神経病症、炎症性疾患、骨粗鬆症および癌の予防または治療に有用に用いることができる。
一方、本発明によるトリサイクリック誘導体は、目的によって多くの形態で製剤化が可能である。下記に、本発明による前記誘導体を活性成分として含有させた、いくつかの製剤化方法を例示するが、本発明がこれらに限定されるものではない。
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
１．錠剤の製造
化学式１の化合物 １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
２．カプセル剤の製造
化学式１の化合物 １００ｍｇ
とうもろこし澱粉 １００ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。

Claims (13)

  1. 下記の化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩：
    （前記化学式１中、
    Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３または−Ａ−Ｂであり；
    ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯＮＨ−であり；
    Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｚ、−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＲ２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
    Ｚは、非置換またはＲ５および選択的にＲ６によって置換されたＣ５〜Ｃ２０のアリール、非置換またはＲ５および選択的にＲ６によって置換されたＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル、または非置換またはＲ５および選択的にＲ６によって置換されたＣ１〜Ｃ２０のヘテロ環化合物であり、ここで前記Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３ は、同時にＨではなく；
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ４Ｒ７であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０のアリールまたはＣ１〜Ｃ２０のヘテロ環化合物であり；
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり；
    Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１、−ＯＲ１、−ＣＦ３、−ＣＮ、ハロゲンまたはＺであり；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり；
    ｎ１ないしｎ４は、それぞれ０ないし１５の整数であり；
    Ｙ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルである。）
  2. Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３または−Ａ−Ｂであり；
    ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯＮＨ−で；
    Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｚ、−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＲ２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
    Ｚは、下記構造式からなる群から選択される一つの基であり；
    Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであり； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ４Ｒ７であり； Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキル、フェニルまたはモルホリノであり；
    Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであり；
    Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１、−ＯＲ１、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＺであり；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであり；
    ｎ１ないしｎ４は、それぞれ０ないし１０の整数であり；
    Ｙ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
    Ｙ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ５の直鎖または側鎖アルキルであ、ここで前記Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３ は、同時にＨではないことを特徴とする、請求項１に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立してＨ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、−ＣＯＯＲ１、−ＮＲ２Ｒ３または−Ａ−Ｂであり； ここで、Ａは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝Ｎ−または−ＣＯＮＨ−であり；
    Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ１−Ｚ、−（ＣＨ２）ｎ２−ＮＲ２Ｒ３または−（ＣＨ２）ｎ３−ＯＲ１であり；
    Ｚは、下記の構造式からなる群から選択される一つの基であり；
    Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたは−（ＣＨ２）ｎ４Ｒ７であり；
    Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、フェニルまたはモルホリノであり；
    Ｒ６は、Ｈ、メチルまたはエチルであり；
    Ｒ７は、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＯＲ１、−ＯＲ１、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＺであり；
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＨまたはメチルであり；
    ｎ１ないしｎ４は、それぞれ０ないし５の整数であり；
    Ｙ３は、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはメトキシエトキシであり；
    Ｙ４は、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルであり、ここで前記Ｙ １ 、Ｙ ２ およびＹ ３ は、同時にＨではないことを特徴とする、請求項１に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、
    １）８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２）１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３）９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４）９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５）エチル ５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレート、
    ６）９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８）９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９）１−エチル−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０）１−メチル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１）９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １２）９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １３）１−メチル−９−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １４）１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １５）５−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド、
    １６）９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １７）９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １８）９−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １９）９−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２０）９−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２１）９−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２２）９−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２３）９−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２４）９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２５）９−フェネトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２６）９−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２７）９−（２−モルホリノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ２８）１，１−ジエチル−４−［２−（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ］エチル）
    ピペラジン−１−イウム、
    ２９）９−［４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３０）１−メチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３１）９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３２）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３３）９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３４）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド、
    ３５）８−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３６）８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３７）８−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３８）８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ３９）８−［１−（メチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４０）８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４１）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４２）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４３）８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４４）８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４５）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４６）８−［（プロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４７）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４８）８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ４９）８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５０）９−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５１）８−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５２）８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５３）８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５４）８−｛［（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５５）８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５６）８−［（メチル（プロピル）アミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ５７）エチル−３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノエート、
    ５８）３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノン酸、
    ５９）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６０）８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６１）エチル−３−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］プロパノエート、
    ６２）８−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６３）２−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］アセトニトリル、
    ６４）８−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６５）８−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６６）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６７）１−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６８）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ６９）１−メチル−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７０）１−メチル−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７１）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７２）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７３）１０−メトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７４）１０−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７５）８−［（エチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７６）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７７）１０−メトキシ−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７８）１０−メトキシ−８−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ７９）８−｛［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８０）１０−メトキシ−８−［（４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８１）１０−メトキシ−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８２）８−［（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８３）８−｛［（２−イソプロポキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８４）１０−メトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８５）８−｛［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８６）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８７）８−［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８８）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ８９）８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９０）８−［（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９１）Ｎ−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミニウムクロライド、
    ９２）８−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９３）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９４）８−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９５）８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９６）１０−メトキシ−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９７）１０−メトキシ−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９８）（Ｅ）−１０−メトキシ−８−［（モルホリノイミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    ９９）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン、
    １００）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０１）１０−エトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０２）１０−エトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０３）１０−エトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０４）１０−エトキシ−８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０５）８−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０６）１０−メトキシ−８−（チオモルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０７）１０−メトキシ−８−［（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０８）１０−メトキシ−８−［（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １０９）８−（アミノメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１０）８−［（ジメチルアミノ）メチル）］−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１１）８−（モルホリノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１２）８−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１３）８−（アミノメチル）−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１４）８−（アミノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１５）１０−メトキシ−８−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１６）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１７）１０−（２−メトキシエトキシ）−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １１８）１−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
    １１９）８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２０）１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２１）９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２２）９−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２３）エチル ５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシレートヒドロクロライド、
    １２４）９−メトキシ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２６）９−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２７）１−エチル−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２８）１−メチル−９−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １２９）９−（１−プロピルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １３０）９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １３１）１−メチル−９−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １３２）１−メチル−９−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １３３）５−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライド、
    １３４）９−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １３５）９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １３６）９−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １３７）９−［２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    １３８）９−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １３９）９−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４０）９−（２−アミノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４１）９−［２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４２）９−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １４３）９−フェネトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １４４）９−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４５）９−（２−モルホリノエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４６）１，１−ジエチル−４−［２−（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−イルオキシ］エチル）ピペラジン−１−イウム ジヒドロクロライド、
    １４７）９−［４−（ピペリジン−１−イル）ブトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４８）１−メチル−９−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １４９）９−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５０）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５１）９−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５２）８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−９−カルボキシアミド ジヒドロクロライド、
    １５３）８−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５４）８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５５）８−（ジメチルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １５６）８−［１−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５７）８−［１−（メチルアミノ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １５８）８−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １５９）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６０）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６１）８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６２）８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６３）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６４）８−［（プロピルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６５）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６６）８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６７）８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６８）９−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １６９）８−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １７０）８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １７１）８−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １７２）８−｛［（２−（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    １７３）８−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    １７４）８−［（メチル（プロピル）アミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １７５）エチル−３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノエート ジヒドロクロライド、
    １７６）３−｛メチル［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］アミノ｝プロパノン酸ジヒドロクロライド、
    １７７）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １７８）８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １７９）エチル−３−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］プロパノエート ジヒドロクロライド、
    １８０）８−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １８１）２−［（５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］アセトニトリル ジヒドロクロライド、
    １８２）８−［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １８３）８−［（１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    １８４）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １８５）１−メチル−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １８６）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １８７）１−メチル−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １８８）１−メチル−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １８９）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９０）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９１）１０−メトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９２）１０−メトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９３）８−［（エチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９４）８−｛［エチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン、
    １９５）１０−メトキシ−８−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９６）１０−メトキシ−８−［（４−オキソピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    １９７）８−｛［４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４ −テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    １９８）１０−メトキシ−８−［（４−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    １９９）１０−メトキシ−８−｛［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２００）８−［（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０１）８−｛［（２−イソプロポキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０２）１０−メトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０３）８−｛［（２−クロロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０４）８−［（ジエチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０５）８−［（ｔ−ブチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０６）８−［（イソプロピルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０７）８−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０８）８−［（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル］−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２０９）Ｎ−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロペンタンアミニウムクロライド ヒドロクロライド、
    ２１０）８−｛［シクロペンチル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２１１）８−｛［イソプロピル（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２１２）８−｛［（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−１０−メトキシ−１，２，３，４− テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２１３）８−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    ２１４）１０−メトキシ−８−［（モルホリノアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    ２１５）１０−メトキシ−８−｛［メチル（モルホリノ）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    ２１６）（Ｅ）−１０−メトキシ−８−［（モルホリノイミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    ２１７）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５−（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２１８）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２１９）１０−エトキシ−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２０）１０−エトキシ−８−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２１）１０−エトキシ−８−［（メチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２２）１０−エトキシ−８−［（エチルアミノ）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２３）８−（ヒドロキシメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ヒドロクロライド、
    ２２４）１０−メトキシ−８−（チオモルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２５）１０−メトキシ−８−［（２−モルホリノエチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    ２２６）１０−メトキシ−８−［（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン トリヒドロクロライド、
    ２２７）８−（アミノメチル）−１０−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２８）８−［（ジメチルアミノ）メチル）］−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２２９）８−（モルホリノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２３０）８−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２３１）８−（アミノメチル）−１０−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２３２）８−（アミノメチル）−１０−プロポキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２３３）１０−メトキシ−８−｛［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２３４）８−［（ジメチルアミノ）メチル］−１０−（２−メトキシエトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、
    ２３５）１０−（２−メトキシエトキシ）−８−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン ジヒドロクロライド、および
    ２３６）１−［（１０−メトキシ−５−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン−８−イル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン ジヒドロクロライド
    からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 下記スキーム１のように、
    １）化学式２の２−クロロニコチン酸に、カルボン酸を酸塩化物（ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に変化させる試薬を用いて、化学式３の酸塩化物を製造する工程（工程１）；
    ２）前記工程１で製造された化学式３の酸塩化物と、メタ（ｍｅｔａ）および／またはパラ（ｐａｒａ）位置に置換された化学式４のアニリンとのアミド化反応によって、化学式５の化合物を製造する工程（工程２）；
    ３）前記工程２で製造された化学式５の化合物に保護基を導入して、Ｎ−保護された化学式６の化合物を製造する工程（工程３）；
    ４）前記工程３で製造された化学式６の化合物を金属触媒下で環化反応させて、化学式７の化合物を製造する工程（工程４）；
    ５）前記工程４で製造された化学式７の化合物を、水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環を還元させるか、または工程４で製造された化学式７の化合物を水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環を還元させた後にアルキルハライド化合物またはアリルハライド化合物と塩基存在下で反応させて、化学式８の化合物を製造する工程（工程５）；および
    ６）前記工程５で製造された化学式８の化合物を脱保護反応し、化学式１のトリサイクリック化合物を製造する工程（工程６）
    を含む請求項１の化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法：
    （前記スキーム１において、Ｙ１ないしＹ４は、請求項１の化学式１で定義したのと同様であり、ｐｒｏは保護基であって、アリール基、ベンジル基、ベンジルオキシメチル基、パラメトキシベンジル基またはメトキシメチル基である。）
  6. 下記スキーム２のように、
    １）化学式７ａの化合物を三臭化ホウ素を用いて脱メチル化して、化学式７ａ−１のヒドロキシ化合物を製造する工程（工程１）；
    ２）前記工程１で製造された化学式７ａ−１のヒドロキシ化合物およびアルキルハライド化合物に、塩基存在下で触媒量のナトリウムヨードを添加して、化学式７ａ−２のアルコキシ化合物を製造する工程（工程２）；
    ３）工程２で製造された化学式７ａ−２の化合物を、水素とパラジウム（Ｐｄ）触媒下で環−還元して、化学式８ａのピペリジン−ラクタム化合物を製造する工程（工程３）；および
    ４）工程３で製造された化学式８ａのピペリジン−ラクタム化合物を酸性条件下で脱保護反応を遂行して、化学式１ａの化合物を製造する工程（工程４）
    を含む請求項１の化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法：
    （前記スキーム２において、ｐｒｏは、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基またはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ１は、前記化学式１で定義したのと同様であり、Ｘは、離脱基としてハロゲン、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基またはトリフルオロメタンスルホニル基であり、化学式１ａは請求項１の化学式１に含まれる。）
  7. 下記スキーム３のように、
    １）化学式７ｂの化合物に、水溶液の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを徐々に滴加して加水分解し、化学式７ｂ−１のカルボン酸化合物を製造する工程（工程１）；
    ２）前記工程１で製造された化学式７ｂ−１のカルボン酸化合物とアミン化合物とを、カップリング試薬を用いてアミド化反応させ、化学式７ｂ−２の化合物を製造する工程（工程２）；
    ３）前記工程２で製造された化学式７ｂ−２のピリジン−ラクタム化合物を、水素とパラジウム触媒下で環−還元して化学式８ｂのピペリジン−ラクタム化合物を製造する工程（工程３）；および
    ４）前記工程３で製造された化学式８ｂのピペリジン−ラクタム化合物を酸性条件下で脱保護反応によって化学式１ｂの化合物を製造する工程（工程４）
    を含む請求項１の化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法：
    （前記スキーム３で、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、ｐｒｏはメトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ２およびＲ３は前記化学式１で定義したのと同様であり、化学式１ｂは本発明による化学式１に含まれる。）
  8. 下記スキーム４のように、
    １）化学式８ｃのラクタム化合物を還元剤を用いて化学式８ｃ−１の対応するアルコールで還元させる工程（工程１）；
    ２）前記工程１で製造された化学式８ｃ−１のアルコール化合物をハロゲン化およびアミノ化反応させて、化学式８ｃ−２のジアミノ−ラクタム化合物を製造する工程（工程２）；および
    ３）前記工程２で製造された化学式８ｃ−２のジアミノ−ラクタム化合物を酸性条件下に脱保護反応させて、化学式１ｃのトリサイクリック化合物を製造する工程（工程３）
    を含む請求項１の化学式１で表わされるトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法：
    （前記スキーム４で、ＡｌｋはＣ１〜Ｃ１０の直鎖または側鎖アルキルであり、ｐｒｏはメトキシメチル（ＭＯＭ）基、ベンジル基、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基であり、Ｒ１ないしＲ３は前記化学式１で定義したのと同様であり、化学式１ｃは本発明による化学式１に含まれる。）
  9. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患である神経障害性疼痛、癲癇、脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、精神分裂病、慢性および急性疼痛、虚血性脳損傷、低酸素症後の神経細胞損失、外傷および神経損傷からなる群から選択されるいずれか一つの疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  10. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患であるアテロム性動脈硬化症、高脂血症、心血管組織損傷、冠状動脈疾病、心筋梗塞症、狭心症、心臓性ショックからなる群から選択されるいずれか一つの疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  11. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される疾患である糖尿による神経病症、骨関節炎および骨粗鬆症からなる群から選択されるいずれか一つの疾患の予防または治療用薬学的組成物。
  12. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される糖尿による神経病症の予防または治療用薬学的組成物。
  13. 請求項１ないし請求項４のいずれか一項に記載のトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ＰＡＲＰの過剰活性によって誘発される癌の予防または治療用薬学的組成物。
JP2011536240A 2008-11-11 2009-11-11 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物 Active JP5403709B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2008-0111808 2008-11-11
KR20080111808 2008-11-11
PCT/KR2009/006618 WO2010056038A2 (ko) 2008-11-11 2009-11-11 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012508273A JP2012508273A (ja) 2012-04-05
JP5403709B2 true JP5403709B2 (ja) 2014-01-29

Family

ID=42170514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011536240A Active JP5403709B2 (ja) 2008-11-11 2009-11-11 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8815891B2 (ja)
EP (1) EP2364983B1 (ja)
JP (1) JP5403709B2 (ja)
KR (1) KR100968175B1 (ja)
CN (1) CN102245612B (ja)
AU (1) AU2009314760B2 (ja)
BR (1) BRPI0915273B1 (ja)
CA (1) CA2743257C (ja)
DK (1) DK2364983T3 (ja)
ES (1) ES2443127T3 (ja)
HK (1) HK1164292A1 (ja)
MX (1) MX2011004957A (ja)
PL (1) PL2364983T3 (ja)
PT (1) PT2364983E (ja)
RU (1) RU2470934C1 (ja)
WO (1) WO2010056038A2 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101827444B1 (ko) * 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
WO2015089842A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis
US20150320706A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulations and methods of treating alzheimer's disease and other proteinopathies by combination therapy
CA2975605C (en) 2015-02-02 2023-12-12 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
WO2016200101A2 (ko) * 2015-06-09 2016-12-15 제일약품주식회사 트리사이클릭 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101775356B1 (ko) 2015-07-06 2017-09-06 재단법인 아산사회복지재단 Parp 및 탄키라제 동시 저해제에 대한 감수성 결정 방법
RU2602503C1 (ru) * 2015-09-23 2016-11-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА) Трициклические соединения, обладающие противобактериальной активностью, способ их получения и содержащее их фармацевтическое средство
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
KR20180062804A (ko) * 2016-12-01 2018-06-11 사회복지법인 삼성생명공익재단 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 허혈성 급성 신손상 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4063358B1 (en) * 2016-12-22 2024-05-22 Global Blood Therapeutics, Inc. Histone methyltransferase inhibitors
ES2949402T3 (es) 2017-06-09 2023-09-28 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de azaindol como inhibidores de la histona metiltransferasa
WO2019197842A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Cancer Research Technology Limited Bcl6 inhibitors
WO2020072675A1 (en) 2018-10-02 2020-04-09 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2c (5-ht2c)
WO2020155141A1 (zh) * 2019-02-02 2020-08-06 中国科学院上海有机化学研究所 治疗神经退行性疾病或rna结合蛋白发生异常导致的疾病的药物组合物及其应用
KR20210014024A (ko) 2019-07-29 2021-02-08 제일약품주식회사 트리사이클릭 유도체를 이용한 뇌졸중의 치료 방법
AU2019459018A1 (en) * 2019-07-29 2022-02-17 Jeil Pharmaceutical Co.,Ltd Method for treating stroke by using tricyclic derivative
KR20220149268A (ko) * 2021-04-30 2022-11-08 주식회사 온코크로스 트리사이클로 유도체 화합물을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물
CN115554303B (zh) * 2021-09-18 2024-07-09 上海科技大学 一种三环类化合物、其制备方法及其应用
WO2023061406A1 (zh) * 2021-10-12 2023-04-20 微境生物医药科技(上海)有限公司 含三并环结构的parp抑制剂、及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391554A (en) 1992-09-09 1995-02-21 Warner-Lambert Company Dihydro- and tetrahydronaphthyridines
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
JP2000239273A (ja) 1999-02-16 2000-09-05 Nippon Kayaku Co Ltd ４−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ〔１，６〕ナフチリジン誘導体の新規製造法
AR029185A1 (es) 1999-10-25 2003-06-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de naftiridina
AUPS137402A0 (en) * 2002-03-26 2002-05-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic compounds
ES2312843T3 (es) * 2002-09-30 2009-03-01 Bayer Healthcare Ag Derivados de azolpirimidina condensados.
DE102004028973A1 (de) * 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
RU2008136784A (ru) * 2006-02-15 2010-03-20 Абботт Лаборэтриз (Us) Пиразолохинолоновые соединения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования поли(адф-рибоза)полимеразы (parp) и способы лечения воспаления, сепсиса, септического шока и рака
AU2007289065B2 (en) 2006-09-01 2013-03-14 Senhwa Biosciences, Inc. Serine-threonine protein kinase and PARP modulators
KR101179753B1 (ko) * 2007-11-06 2012-09-04 제일약품주식회사 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US8815891B2 (en) 2014-08-26
CA2743257A1 (en) 2010-05-20
US20110218193A1 (en) 2011-09-08
ES2443127T3 (es) 2014-02-17
AU2009314760B2 (en) 2011-11-10
CA2743257C (en) 2014-02-11
HK1164292A1 (en) 2012-09-21
CN102245612A (zh) 2011-11-16
BRPI0915273B1 (pt) 2021-08-03
PL2364983T3 (pl) 2014-04-30
KR100968175B1 (ko) 2010-07-07
WO2010056038A2 (ko) 2010-05-20
MX2011004957A (es) 2011-08-12
JP2012508273A (ja) 2012-04-05
AU2009314760A1 (en) 2011-06-30
RU2470934C1 (ru) 2012-12-27
BRPI0915273A2 (pt) 2015-08-04
PT2364983E (pt) 2014-01-07
EP2364983B1 (en) 2013-10-23
EP2364983A2 (en) 2011-09-14
CN102245612B (zh) 2014-11-05
EP2364983A4 (en) 2012-05-09
DK2364983T3 (da) 2013-12-09
KR20100053468A (ko) 2010-05-20
WO2010056038A3 (ko) 2010-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5403709B2 (ja) 新規なトリサイクリック誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、それらの製造方法およびそれらを含む薬学的組成物
RU2715413C2 (ru) Трициклическое производное соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение
KR102159442B1 (ko) 체크포인트 키나아제 1(chk1) 억제제로서 유용한 3,5-이치환된 피라졸, 및 이의 제조 및 적용
CN102083314B (zh) Parp抑制剂化合物、组合物以及使用方法
EP2493313B1 (en) Kinase inhibitors
CN109790169A (zh) 具有作为usp30抑制剂活性的氰基吡咯烷衍生物
US9650386B2 (en) Quinoline-substituted compound
KR101812390B1 (ko) 키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸
WO2009157196A1 (ja) アミド化合物
JP2013500255A (ja) 自食作用の強力な小分子阻害剤、およびそれの使用方法
EA009875B1 (ru) 6-алкенил и 6-фенилалкил замещенные 2-хинолиноны и 2-хиноксалиноны в качестве ингибиторов поли(адф-рибоза) полимеразы
KR101179753B1 (ko) 신규한 트리시클릭 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물
KR20100091149A (ko) 퀴놀론 화합물 및 제약 조성물
KR102286526B1 (ko) 헤테로시클릭-이미다졸계 화합물, 그 약물 조성물 및 그 제조방법과 용도
JP2022524914A (ja) アデノシン受容体アンタゴニストとしてのチアゾロピリジン誘導体
CN106831799A (zh) 羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途
DE10201240A1 (de) Substituierte Alkyluracile und ihre Verwendung
CN106488918B (zh) 三唑并嘧啶酮或三唑并吡啶酮衍生物及其用途
AU2016205137A1 (en) Furoquinolinediones as inhibitors of TDP2
CN108117551B (zh) 取代(1H-吡唑[3,4-b]吡啶)脲类化合物及其抗肿瘤用途
JP2023542548A (ja) 新規アミノピリジン及びその癌治療への使用
KR102179406B1 (ko) 신규한 인다졸 유도체 및 이의 용도
US10179785B2 (en) Imidazotriazinone or imidazopyrazinone derivatives, and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130402

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130702

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130709

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130712

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20131001

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20131024

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5403709

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250