DE60036879T2 - Indazol-verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen zur hemmung von proteinkinasen und verfahren zu ihrer verwendung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung ist auf Indazolverbindungen gerichtet, die die Aktivität bestimmter Proteinkinasen vermitteln und/oder hemmen, und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten. Die Erfindung ist auch auf die therapeutische oder prophylaktische Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen gerichtet und auf Verfahren zur Behandlung von Krebs ebenso wie von anderen Krankheitszuständen, die mit unerwünschter Angiogenese und/oder Zellproliferation verbunden sind, indem wirksame Mengen dieser Verbindungen verabreicht werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Proteinkinasen sind eine Familie von Enzymen, die die Phosphorylierung von Hydroxylgruppen von spezifischen Tyrosin-, Serin- oder Threoninresten in Proteinen katalysieren. Typischerweise stört eine solche Phosphorylierung die Funktion des Proteins dramatisch und daher sind Proteinkinasen ein Dreh- und Angelpunkt bei der Regulierung einer Vielzahl zellulärer Prozesse, einschließlich Metabolismus, Zellvermehrung, Zelldifferenzierung und Zellüberleben. Von den vielen verschiedenen Zellfunktionen, von denen bekannt ist, dass sie die Aktivität von Proteinkinasen erfordern, stellen manche Prozesse attraktive Ziele für eine therapeutische Intervention bei bestimmten Krankheitszuständen dar. Zwei Beispiele sind die Angiogenese und die Zellzykluskontrolle, bei denen Proteinkinasen eine Schlüsselrolle spielen; diese Prozesse sind wesentlich für das Wachstum solider Tumoren ebenso wie für andere Krankheiten.
  • Die Angiogenese ist der Mechanismus, durch den neue Kapillaren sich aus bestehenden Gefäßen bilden. Falls erforderlich, hat das Gefäßsystem das Potenzial, neue kapillare Netzwerke zu erzeugen, um das richtige Funktionieren von Geweben und Organen aufrechtzuerhalten. Bei Erwachsenen ist die Angiogenese jedoch ziemlich beschränkt und tritt nur beim Prozess der Wundheilung und der Neugefäßbildung des Endometriums während der Menstruation auf. Siehe Merenmies et al., Cell Growth & Differentiation, 8, 3–10 (1997). Andererseits ist eine unverwünschte Angiogenese ein Hinweis auf verschiedene Krankheiten, wie Retinopathien, Psoriasis, Polyarthritis, altersbezogene Makuladegeneration (AMD) und Krebs (solide Tumoren). Folkman, Nature Med., 1, 27–31 (1995). Proteinkinasen, von denen gezeigt wurde, dass sie an dem Angiogeneseprozess beteiligt sind, schließen drei Mitglieder der Familie der Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinasen ein: VEGF-R2 (vaskulärer Endothelwachstumsfaktorrezeptor 2, auch bekannt als KDR (Kinaseinsertdomainrezeptor) und als FLK-1); FGF-R (Fibroblastwachstumsfaktorrezeptor) und TEK (auch bekannt als Tie-2).
  • VEGF-R2, der nur auf Endothelzellen exprimiert wird, bindet den potenten angiogenen Wachstumsfaktor VEGF und vermittelt die nachfolgende Signalübermittlung durch Aktivierung der intrazellulären Kinaseaktivität. Somit wird erwartet, dass die direkte Hemmung der Kinaseaktivität von VEGF-R2 zu einer Reduktion der Angiogenese führt, sogar in Gegenwart von exogenem VEGF (siehe Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540–3545 (1996)), wie es bei Mutanten von VEGF-R2 gezeigt wurde, die die Signalübermittlung nicht vermitteln konnten. Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615–1620 (1996). Weiterhin scheint VEGF-R2 keine Funktion bei Erwachsenen zu haben, außer, dass er die angiogene Aktivität von VEGF vermittelt. Daher ist zu erwarten, dass ein selektiver Inhibitor der Kinaseaktivität von VEGF-R2 nur eine geringe Toxizität zeigt.
  • In gleicher Weise bindet FGF-R die angiogenen Wachstumsfaktoren aFGF und bFGF und vermittelt die nachfolgende intrazelluläre Signalübermittlung. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass Wachstumsfaktoren, wie bFGF eine kritische Rolle bei der Induktion der Angiogenese bei festen Tumoren, die eine bestimmte Größe erreicht haben, spielen könnte. Yoshiji et al., Cancer Research, 57, 3924–3928 (1997). Anders als VEGF-R2 wird jedoch FGF-R in einer Anzahl von verschiedenen Zellarten im ganzen Körper exprimiert und könnte eine wichtige Rolle in anderen normalen physiologischen Prozessen beim Erwachsenen spielen oder nicht. Nichtsdestotrotz wurde berichtet, dass die systemische Verabreichung eines kleinen Inhibitormoleküls der Kinaseaktivität von FGF-R die durch bFGF induzierte Angiogenese bei Mäusen ohne scheinbare Toxizität blockiert. Mohammad et al., EMBO Journal, 17, 5996–5904 (1998).
  • TEK (auch bekannt als Tie-2) ist eine weitere Rezeptortyrosinkinase, die nur auf Endothelzellen exprimiert wird, von der gezeigt wurde, dass sie eine Rolle bei der Angiogenese spielt. Die Bindung des Faktors Angiopoietin-1 führt zur Autophosphorylierung der Kinasedomäne von TEK und führt zu einem Signalübertragungsprozess, der die Wechselwirkung von Endothelzellen mit Periendothel-Trägerzellen zu vermitteln scheint, wodurch die Reifung neu gebildeter Blutgefäße erleichtert wird. Der Faktor Angiopoietin-2 scheint andererseits die Wirkung von Angiopoietin-1 auf TEK zu antagonisieren und stört die Angiogenese. Maisonpierre et al., Science, 277, 55–60 (1997).
  • Als Ergebnis der oben beschriebenen Entwicklungen wurde vorgeschlagen, Angiogenese durch Verwendung von Verbindungen zu behandeln, die die Kinaseaktivität von VEGF-R2, FGF-R und/oder TEK hemmen. Z.B. offenbart die internationale WIPO-Schrift Nr. WO 97/34876 bestimmte Cinnolinderivate, die Inhibitoren von VEGF-R2 sind, die zur Behandlung von Krankheitszuständen verwendet werden können, die mit anormaler Angiogenese und/oder erhöhter Gefäßpermeabilität verbunden sind, wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, Polyarthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akute und chronische Nephropathien, Atherome, arterielle Restinose, Autoimmunkrankheiten, akute Entzündung und Augenkrankheiten mit Gefäßvermehrung in der Netzhaut.
  • Phosphorylasekinase aktiviert die Glycogenphosphorylase, wodurch der Glycogenabbau und die Glucosefreisetzung in der Leber ansteigt. Die Glucoseproduktion in der Leber ist bei Diabetes Typ 2 disreguliert und ist der Hauptgrund für eine schnelle Hyperglykämie, die zu vielen der sekundären Komplikationen führt, die diese Patienten befallen. Somit würde eine Reduktion der Glucosefreisetzung aus der Leber erhöhte Plasmaglucosepegel senken. Inhibitoren der Phosphorylasekinase sollten daher die Phosphorylaseaktivität und Glycogenolyse vermindern, wodurch die Hyperglykämie bei den Patienten verringert wird.
  • Eine weitere physiologische Reaktion auf VEGF ist die Gefäßhyperpermeabilität, von der vorgeschlagen wurde, dass sie eine Hauptrolle in den frühen Stadien der Angiogenese führt. In ischämischen Geweben, wie solchen, die bei Schlaganfallopfern auftreten, schaltet die Hypoxie die VEGF-Expression ein, was zu einer erhöhten Gefäßpermeabilität und schließlich zu Ödemen im umgebenden Gewebe führt. Bei einem Rattenmodell für Schlaganfall wurde von van Bruggen et al., J. Clinical Invest., 104, 1613–20 (1999) gezeigt, dass die Verabreichung monoklonaler Antikörper für VEGF das Infarktvolumen senkt. Somit wird davon ausgegangen, dass VEGFR nützlich ist zur Behandlung von Schlaganfall.
  • Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Angiogenese spielen Proteinkinasen auch eine wichtige Rolle bei der Zellzykluskontrolle. Eine unkontrollierte Zellproliferation ist ein Hinweis auf Krebs. Die Zellproliferation als Reaktion auf verschiedene Reize manifestiert sich in einer Deregulierung des Zellteilungszyklus, dem Prozess, mit dem sich Zellen vermehren und teilen. Tumorzellen haben typischerweise Schäden in den Genen, die direkt oder indirekt den Verlauf durch den Zellteilungszyklus regulieren.
  • Cyclinabhängige Kinasen (CDKs) sind Serin-Threonin-Proteinkinasen, die eine kritische Rolle bei der Regulierung der Übergänge zwischen verschiedenen Phasen des Zellzyklus spielen. Siehe z.B. die Artikel, die in Science, 274, 1643–1677 (1996) zusammengefasst sind. CDK-Komplexe werden durch Assoziation einer regulatorischen Cyclinuntereinheit (z.B. Cyclin A, B1, B2, D1, D2, D3 und E) und einer katalytischen Kinaseuntereinheit (z.B. cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 und CDK6) gebildet. Wie der Name angibt, zeigen die CDKs eine absolute Abhängigkeit der Cyclinuntereinheit für die Phosphorylierung ihrer Zielsubstrate und verscledene Kinase/Cyclin-Paare funktionieren darin, das Fortschreiten durch spezifische Phasen des Zellzyklus zu regulieren.
  • CDK4 komplexiert mit den D-Cyclinen spielt einen kritischen Teil bei dem Start des Zellteilungszyklus vom ruhenden Zustand in einen, in dem die Zellen sich der Zellteilung zuwenden. Diese Progression ist Gegenstand einer Vielzahl von wachstumsregulierenden Mechanismen, sowohl negativen als auch positiven. Störungen in diesem Kontrollsystem, insbesondere solche, die die Funktion von CDK4 beeinflussen, haben Einfluss auf das Fortschreiten von Zellen zum hochproliferativen Zustand, der charakteristisch ist für maligne Zustände, insbesondere familiäre Melanome, Ösophaguskarzinome und Pankreaskrebs. Siehe z.B. Kamb, Trends in Genetics, 11, 136–140 (1995); Kamb et al., Science, 264, 436–440 (1994).
  • Myriaden von Publikationen beschreiben eine Vielzahl chemischer Verbindungen, die nützlich sind gegenüber einer Vielzahl therapeutischer Ziele. Z.B. beschreiben die internationalen Veröffentlichungen Nr. WO 99/23077 und WO 99/23076 indazolhaltige Verbindungen mit einer Phosphodiesterase Typ IV hemmenden Aktivität, die durch einen bioisosterischen Ersatz von Indazol für Catechol erzeugt wird. U.S.-Patent Nr. 5 760 028 offenbart Heterocyclen, unter anderem 3[1-[3-(Imidazolin-2-ylamino)propyl]indazol-5-ylcarbonylamino]-2-(benzyloxycarbonylamino)propionsäure, die nützlich sind als Antagonisten für α1β3-Integrin und verwandte an der Zelloberfläche haftende Proteinrezeptoren. Die WIPO-intemationale Schrift Nr. WO 98/09961 offenbart bestimmte Indazolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren von Phosphodiesterase (PDE) Typ IV oder die Erzeugung von Tumornekrosefaktor (TNF) in einem Säugetier. Kürzlich wurden der virtuellen Bibliothek bekannter Verbindungen solche zugefügt, die als antiproliferative therapeutische Mittel beschrieben werden, die CDKs hemmen. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 621 082 von Xiong et al. eine Nucleinsäure, die einen Inhibitor für CDK6 codiert und die europäische Patentschrift Nr. 0 666 270 A2 beschreibt Peptide und Peptidmimetika, die als Inhibitoren von CDK1 und CDK2 wirken. Die internationale WIPO-Schrift Nr. WO 97/16447 offenbart bestimmte Analoge von Chromonen, die Inhibitoren von cyclinabhängigen Kinasen sind, insbesondere CDK/Cyclinkomplexe, wie CDK4/Cyclin D1, die zur Hemmung einer übermäßigen oder anormalen Zellvermehrung verwendet werden können und daher zur Behandlung von Krebs. Die internationale WIPO-Schrift Nr. WO 99/21845 beschreibt 4-Aminothiazolderivate, die als CDK-Inhibitoren nützlich sind.
  • Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf für kleine Moleküle, die leicht synthetisiert werden können und wirksam sind zur Hemmung eines oder mehrerer CDKs oder CDK/Cyclinkomplexe. Da CDK4 als allgemeiner Aktivator der Zellteilung in den meisten Zellen dienen kann und Komplexe von CDK4 und Cyclinen vom Typ D die frühe G1-Phase des Zellzyklus regieren, besteht ein Bedarf für wirksame Inhibitoren von CDK4 und deren D-Typ-Cyclinkomplexen zur Behandlung einer oder mehrerer Arten von Tumoren. Auch die Schlüsselrolle von Cyclin E/CDK2- und Cyclin B/CDK1-Kinasen in der G1P/S-Phase bzw. den G2/M-Übergängen bieten zusätzliche Ziele für die therapeutische Intervention zur Unterdrückung eines deregulierten Fortschreitens des Zellzyklus bei Krebs.
  • Eine weitere Proteinkinase, CHK1, spielt eine wichtige Rolle als Kontrollpunkt des Fortschreitens des Zellzyklus. Kontrollpunkte sind Kontrollsysteme, die das Fortschreiten des Zellzyklus koordinieren, indem die Bildung, Aktivierung und nachfolgende Inaktivierung von cyclinabhängigen Kinasen beeinflusst wird. Kontrollpunkte verhüten das Fortschreiten des Zellzyklus zu ungeeigneten Zeiten, halten den metabolischen Ausgleich der Zellen aufrecht, während die Zelle ruht und in einigen Fällen können sie die Apoptose (programmierten Zelltod) induzieren, wenn die Erfordernisse des Kontrollpunkts nicht erfüllt wurden. Siehe z.B. O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151–182 (1997); Nurse, Cell, 91, 865–867 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821–1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246, 629–634 (1989).
  • Eine Reihe von Kontrollpunkten überwacht die Integrität des Genoms und wenn eine DNA-Schädigung festgestellt wird, blockieren diese "DNA-Schäden-Kontrollpunkte" das Fortschreiten des Zellzyklus in der G1- und G2-Phase und das langsame Fortschreiten durch die S-Phase. O'Connor, Cancer Surveys, 29, 151–182 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821–1828 (1994). Diese Wirkung ermöglicht DNA-Reparaturprozesse, um die Aufgaben vor Replikation des Genoms und der abschließenden Auftrennung dieses genetischen Materials in neue Tochterzellen zu vervollständigen. Das am häufigsten mutierte Gen bei menschlichem Krebs, das p53-Tumorsuppressorgen, erzeugt ein DNA-Schaden-Kontrollpunktprotein, das das Fortschreiten des Zellzyklus in der G1-Phase blockiert und/oder Apoptose (programmierten Zelltod) nach DNA-Schädigung induziert. Hartwell et al., Science, 266, 1821–1828 (1994). Es wurde auch gezeigt, dass der p53-Tumorsuppressor die Wirkung eines DNA-Schaden-Kontrollpunkts in der G2-Phase des Zellzyklus stärkt. Siehe z.B. Bunz et al., Science, 28, 1497–1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673–684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025–3035 (1997).
  • Aufgrund der Schlüsselfunktion des p53-Tumorsuppressorwegs bei menschlichem Krebs wurden therapeutische Interventionen, die die Empfindlichkeit von p53-defizientem Krebs ausnutzen, aktiv gesucht. Eine offensichtliche Verletzlichkeit liegt im Betrieb der G2-Kontrollstelle bei p53-defizienten Krebszellen. Krebszellen sind wegen der fehlenden Kontrolle durch den G1-Kontrollpunkt besonders verletzlich für eine Entfernung der letzten verbleibenden Sperre, die sie vor den krebstötenden Wirkungen DNA-schädigender Mittel schützt: dem G2-Kontrollpunkt. Der G2-Kontrollpunkt wird reguliert durch ein Kontrollsystem, das von Hefen bis zu Menschen konserviert ist. Wichtig bei diesem konservierten System ist eine Kinase, CHK1, die Signale von dem DNA-Schäden-Sensorkomplex überträgt, um die Aktivierung der Cyclin-B/Cdc2-Kinase zu hemmen, die das Eintreten in die Mitose fördert. Siehe z.B. Peng et al., Science, 277, 1501–1505 (1997); Sanchez et al., Science, 277, 1497–1501 (1997). Es wurde gezeigt, dass die Inaktivierung von CHK1 sowohl den durch DNA-Schäden, die entweder durch Antikrebsmittel oder durch endogene DNA-Schäden entstanden sind, induzierten G2-Stopp aufhebt, als auch zu einem bevorzugten Töten der entstehenden Kontrollpunkt-defizienten Zellen führt. Siehe z.B. Nurse, Cell, 91, 865–867 (1997); Weinert, Science, 277, 1450-1451 (1997); Walworth et al., Nature, 363, 368–371 (1993) und Al-Khodairy et al., Molec. Biol. Cell, 5, 147–160 (1994).
  • Eine selektive Manipulation der Kontrollpunktkontrolle bei Krebszellen könnte eine breite Verwertung bei chemotherapeutischen und radiotherapeutischen Krebsbehandlungsplänen liefern und könnte zusätzlich ein gemeinsames Zeichen für die "genomische Instabilität" von menschlichem Krebs liefern, die ausgewertet werden kann als selektive Basis für die Zerstörung von Krebszellen. Eine Anzahl von Faktoren weisen CHK1 als Schlüsselziel bei der DNA-Schaden-Kontrollpunktkontrolle aus. Die Erhellung von Inhibitoren dieser und funktionell verwandter Kinasen, wie Cds1/CHK2, eine Kinase, von der kürzlich gefunden wurde, dass sie mit CHK1 kooperiert bei der Regulierung des Fortschreitens der S-Phase (siehe Zeng et al., Nature, 395, 507–510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893–1897 (1998)), könnte wertvolle neue therapeutische Einheiten für die Behandlung von Krebs liefern.
  • Die Integrinrezeptorbindung an ECM startet intrazelluläre Signale, die durch FAK (Fokaladhäsionkinase) vermittelt werden, die an der Zellmotilität, zellulären Vermehrung und dem Überleben beteiligt sind. Bei menschlichen Krebsarten ist eine FAK-Überexpression an der Tumorigenese und dem metastatischen Potenzial über ihre Rolle bei durch Integrin vermittelten Signalwegen beteiligt.
  • Tyrosinkinasen können zum Rezeptortyp (mit extrazellulären, Transmembran- und intrazellulären Domänen) oder Nichtrezeptortyp (wobei sie vollständig intrazellulär sind) gehören. Mindestens eine der Nichtrezeptor-Proteintyrosinkinasen, nämlich LCK, soll die Transduktion eines Signals von der Wechselwirkung eines Zelloberflächenproteins (Cd4) mit einem vernetzten Anti-Cd4-Antikörper in T-Zellen vermitteln. Eine detailliertere Diskussion von Nichtrezeptor-Tyrosinkinasen wird bei Bolen, Oncogene, 8, 2025–2031 (1993) angegeben, der hier durch Bezugnahme miteingeschlossen wird.
  • Zusätzlich zu den oben angeführten Proteinkinasen werden viele andere Proteinkinasen als therapeutische Ziele angesehen und zahlreiche Publikationen offenbaren Inhibitoren der Kinaseaktivität, wie im Folgenden im Überblick gezeigt: McMahon et al., Oncologist, 5, 3–10 (2000); Holash et al., Oncogene, 18, 5356–62 (1992); Thomas et al., J. Biol. Chem., 274, 36684–92 (1999); Cohen, Curr. Op. Chem. Biol., 3, 459–65 (1999); Klohs et al., Curr. Op. Chem. Biol., 10, 544–49 (1999); McMahon et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131–146 (1998); Strawn et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553–573 (1998). Die internationale WIPO-Schrift WO 00/18761 offenbart bestimmte substituierte 3-Cyanochinoline als Proteinkinaseinhibitoren.
  • Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf für wirksame Inhibitoren von Proteinkinasen. Außerdem ist es, wie der Fachmann auf diesem Gebiet versteht, für Kinaseinhibitoren wünschenswert, dass sie eine hohe Affinität fOr die Zielkinase oder Zielkinasen ebenso wie eine hohe Selektivität gegenüber anderen Proteinkinasen besitzen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Somit ist es eine Aufgabe der Erfindung, potente Inhibitoren von Proteinkinasen aufzufinden. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, wirksame Kinaseinhibitoren mit einer starken und selektiven Affinität für eine oder mehrere spezielle Kinasen aufzufinden.
  • Diese und weitere Aufgaben der Erfindung, die sich aus der folgenden Beschreibung ergeben, wurden erreicht durch das Auffinden von Indazolverbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon (solche Verbindungen und Salze werden allgemein als "Mittel" bezeichnet), die unten beschrieben werden, die die Aktivität von Proteinkinasen modulieren und/oder hemmen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Mittel enthalten, sind nützlich zur Behandlung von Krankheiten, die durch Kinaseaktivität vermittelt werden, wie Krebs, ebenso wie andere Krankheitszustände, die mit unerwünschter Angiogenese und/oder Zellproliferation verbunden sind, wie diabetische Retinopathie, neovaskuläres Glaukom, Polyarthritis und Psoriasis. Weiterhin haben die Mittel vorteilhafte Eigenschaften in Bezug auf die Modulation und/oder Hemmung der Kinaseaktivität, die mit VEGF-R, FGF-R, CDK-Komplexen, CHK1, LCK, TEK, FAK und/oder Phosphorylasekinase verbunden sind.
  • In einem allgemeinen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I(a):
    Figure 00060001
    worin
    R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R2 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Y-Ar ist, wobei Y O, S, C=CH2, C=O, S = O, SO2, CH2, CHCH3, NH oder N-(C1-C8-Alkyl) ist und Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist.
  • Die Erfindung ist auch auf pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I(a) gerichtet. Vorteilhafte Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel I(a) werden auch beschrieben.
  • In einer bevorzugten allgemeinen Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen mit der Formel II:
    Figure 00060002
    worin
    R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    R4 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, OH, Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C2-C8-Alkenyl, Aryloxy, Thioaryl, CH2-OH, CH2-O-(C1-C8-Alkyl), CH2-O-Aryl, CH2-S-(C1-C8-Alkyl) oder CH2-S-Aryl sind;
    R5 und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff, OH, Halogen, Z-Alkyl, Z-Aryl oder Z-CH2CH=CH2 sind, wobei Z O, S, NH oder CH2 ist und wobei die Alkyl- und Arylanteile von Z-Alkyl und Z-Aryl jeweils gegebenenfalls substituiert sind; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform von Formel II ist R1 substituiertes oder unsubstituiertes bicyclisches Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; R4 und R7 jeweils Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind und R-Alkyl sind und R5 und R6 jeweils unabhängig Halogen, Z-Alkyl oder Z-CH2CH=CH2 sind, wobei Z O oder S ist und Alkyl gegebenenfalls substituiert ist.
  • In einer weiteren bevorzugten allgemeinen Ausführungsform haben erfindungsgemäße Verbindungen die Formel III:
    Figure 00070001
    worin
    R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist;
    R8 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxyl oder Aryloxyl ist;
    R10 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und Niedrigalkyl und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugter ist in Formel III R1 substituiertes oder unsubstituiertes bicyclisches Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; Y O, S, C=CH2, C=O oder N-(C1-C8-Alkyl) ist; R8 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl, Alkyl und Alkenyl ist und R10 Wasserstoff oder Halogen ist.
  • In einer weiteren bevorzugten allgemeinen Ausführungsform haben erfindungsgemäße Verbindungen die Formel III(a):
    Figure 00070002
    worin
    R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist;
    R8 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxyl oder Aryloxyl ist und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugter ist in Formel III(a) X substituiertes oder unsubstituiertes bicyclisches Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; Y ist O, S, C=CH2, C=O oder N-(C1-C8-Alkyl) und R8 ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl.
  • In einer weiteren bevorzugten allgemeinen Ausführungsform haben erfindungsgemäße Verbindungen die Formel IV:
    Figure 00080001
    worin
    R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
    Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist;
    R9 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclalkyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxyl, Aryloxyl, Cycloalkoxyl, NH-(C1-C8-Alkyl), NH-(Aryl), NH-(Heteroaryl), N=CH-(Alkyl), NH(C=O)R11 oder NH2 ist, wobei R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl und
    R10 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und Niedrigalkyl; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Bevorzugter ist in Formel IV R1 eine Gruppe der Formel CH=CH-R3, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; Y ist S und R8 ist substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkoxyl oder NH-(Heteroaryl).
  • Am meisten bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt aus:
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    Figure 00110001
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Modulierung und/oder Hemmung der Kinaseaktivität von VEGF-R, FGF-R, einem CDK-Komplex, CHK1, LCK, TEK, FAK und/oder Phosphorylasekinase, indem eine Verbindung der Formel I(a), II, III oder IV oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon verabreicht wird. Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine selektive Kinaseaktivität, d.h. besitzen signifikante Aktivität gegenüber einer oder mehreren spezifischen Kinasen, während sie weniger oder minimale Aktivi tät gegenüber einer oder mehreren anderen Kinasen besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen solche der Formel I(a), die eine wesentlich höhere Potenz gegenüber der VEGF-Rezeptortyrosinkinase als gegenüber der FGF-R1-Rezeptortyrosinkinase besitzen. Die Erfindung ist auch auf Methoden zur Modulierung der VEGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität gerichtet, ohne die FGF-Rezeptortyrosinkinaseaktivität signifikant zu modulieren.
  • Die erfinderischen Verbindungen können vorteilhaft in Kombination mit anderen bekannten therapeutischen Mitteln verwendet werden. Z.B. können Verbindungen der Formel I(a), II, III oder IV, die antiangiogene Aktivität besitzen, mit cytotoxischen chemotherapeutischen Mitteln, wie Taxol, Taxotere, Vinblastin, cis-Platin, Doxorubicin, Adriamycin und dgl. verabreicht werden, um eine verbesserte Antitumorwirkung zu erzeugen. Additive oder synergistische Verbesserungen der therapeutischen Wirkung können auch erhalten werden, indem Verbindungen der Formeln I(a), 11, III oder IV, die antiangiogene Aktivität besitzen, mit anderen antiangiogenen Mitteln, wie Combretastatin A-4, Endostatin, Prinomastat, Celecoxib, Rofocoxib, EMD121974, IM862, monoklonalen Anti-VEGF-Antikörpern und monoklonalen Anti-KDR-Antikörpern gleichzeitig verabreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die jeweils eine wirksame Menge eines Mittels ausgewählt aus Verbindungen der Formel I(a) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Vehikel für solch ein Mittel enthalten. Die Erfindung liefert weiterhin die Verwendung eines solchen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs ebenso wie anderen Krankheitszuständen, die mit unerwünschter Angiogenese und/oder Zellvermehrung verbunden sind.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
  • Die erfinderischen Verbindungen der Formel I(a), 11, III and IV sind nützlich, um die Aktivität der Proteinkinasen zu vermitteln. Genauer sind die Verbindungen nützlich als antiangiogene Mittel und als Mittel zur Modulation und/oder Hemmung der Aktivität von Proteinkinasen, was eine Behandlung für Krebs oder andere Krankheiten, die mit Zellvermehrung, die durch Proteinkinase vermittelt wird, verbunden sind, liefert.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl (Me), Ethyl (Et), n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl (t-Bu), Pentyl, Isopentyl, tert.-Pentyl, Hexyl, Isohexyl und dgl. ein. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bezeichnet ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (ein C1-C8-Alkyl). Geeignete substituierte Alkyle schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 3-Fluorpropyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Alkyliden" bezieht sich auf einen zweiwertigen Rest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylidengruppen schließen CH2, CHCH3, (CH3)2 und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkenylgruppen schließen Prop-2-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, 2-Methylprop-2-enyl, Hex-2-enyl und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf gesättigte oder teilweise ungesättigte Carbocyclen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, unter anderem bicyclische und tricyclische Cycloalkylstrukturen. Geeignete Cycloalkyle schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dgl. ein.
  • Eine "Heterocycloalkyl"-Gruppe soll einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest bezeichnen, der Kohlenstoffatome, bevorzugt 4 oder 5 Ringkohlenstoffatome, und mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthält.
  • Die Ausdrücke "Aryl" und "Heteroaryl" beziehen sich auf monocyclische und polycyclische aromatische Ringstrukturen, wobei sich "Aryl" auf solche bezieht, die Carbocyclen sind und "Heteroaryl" sich auf solche bezieht, die Heterocyclen sind. Beispiele für aromatische Ringstrukturen schließen Phenyl, Naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1-H-Tetrazol-5-yl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl) und dgl. ein. Solche Anteile können gegebenenfalls mit einer kondensierten Ringstruktur oder Brücke substituiert sein, z.B. OCH2-O.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" soll den Rest -O-Alkyl bezeichnen. Beispiele schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und dgl. ein.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet -O-Aryl, wobei Aryl wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkoxyl" bedeutet -O-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Chlor, Fluor, Brom oder Iod.
  • Im Allgemeinen können die verschiedenen Anteile oder funktionellen Gruppen für Variable in der Formel gegebenenfalls mit einem oder mehreren geeigneten Substituenten substituiert sein. Beispielhafte Substituenten schließen Halogen (F, Cl, Br oder I), Niedrigalkyl, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-Niedrigalkyl, -Aryl, -Aryl-Niedrigalkyl, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, Halogenalkyl (z.B. -CF3, -CH2CF3), -O-Halogenalkyl (z.B. -OCF3, -OCHF2) und dgl. ein.
  • Die Ausdrücke "enthaltend" und "einschließend" werden in offenem nicht beschränkendem Sinn verwendet.
  • Eine Verbindung der Formel I(a) kann das Phänomen des Tautomerismus aufweisen und es versteht sich, dass die Formelzeichnungen in dieser Beschreibung jeweils nur eine der möglichen tautomeren Formen darstellen. Es versteht sich daher, dass innerhalb der Erfindung Formeln jede tautomere Form der dargestellten Verbindung repräsentieren sollen und nicht nur auf die spezifische tautomere Form, die in der Formelzeichnung dargestellt ist, beschränkt sein sollen.
  • Einige der erfinderischen Verbindungen können als einzelne Stereoisomere (d.h. im Wesentlichen frei von anderen Stereoisomeren), Racemate und/oder Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren vorliegen. Alle solchen einzelnen Stereoisomeren, Racemate und Mischungen davon sollen im Schutzbereich der Erfindung liegen. Bevorzugt werden die erfinderischen Verbindungen, die optisch aktiv sind, in optisch reiner Form verwendet.
  • Wie es der Fachmann auf diesem Gebiet allgemein versteht, ist eine optisch reine Verbindung mit einem chiralen Zentrum eine, die im Wesentlichen aus einem der zwei möglichen Enantiomeren besteht (d.h. ist enantiomerrein) und eine optisch reine Verbindung mit mehr als einem chiralen Zentrum ist eine, die sowohl diaste reomerrein als auch enantiomerrein ist. Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Form verwendet, die mindestens 90% optisch rein ist, d.h. eine Form, die mindestens 90% eines einzelnen Isomers enthält (80% enantiomerer Überschuss ("e.e.") oder diastereomerer Überschuss ("d.e.")), bevorzugter mindestens 95% (90% e.e. oder d.e.), noch bevorzugter mindestens 97,5% (95% e.e. oder d.e.) und am meisten bevorzugt mindestens 99% (98% e.e. oder d.e.) enthält.
  • Zusätzlich sollen die Formeln auch solvatisierte und unsolvatisierte Formen der identifizierten Strukturen abdecken. Z.B. schließt Formel I Verbindungen der angegebenen Struktur sowohl in hydratisierter als auch nicht hydratisierter Form ein. Andere Beispiele für Solvate schließen Strukturen in Kombination mit Isopropanol, Ethanol, Methanol, DMSO, Ethylacetat, Essigsaure oder Ethanolamin ein.
  • Zusätzlich zu Verbindungen der Formeln I(a), II, III und IV schließt die Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Salze solcher Verbindungen ein.
  • Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll ein Salz bedeuten, das die biologische Wirksamkeit der freien Säuren und Basen der spezifizierten Verbindung aufrechterhält und nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht ist. Eine Verbindung der Erfindung kann funktionelle Gruppen besitzen, die ausreichend sauer, ausreichend basisch oder beides sind und entsprechend mit einer Anzahl von anorganischen oder organischen Basen und anorganischen und organischen Sauren reagieren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Beispielhafte pharmazeutisch annehmbare Salze schließen solche Salze ein, die durch Reaktion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit mineralischen oder organischen Säuren oder einer anorganischen Base gebildet werden, z.B. Salze, wie Sulfate, Pyrosulfate, Eisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Iodide, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberste, Sebacate, Fumarate, Maleate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Sulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, γ-Hydroxybutyrate, Glycollate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und Mandelate.
  • Wenn die erfinderische Verbindung eine Base ist, kann das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz hergestellt werden mit irgendeiner geeigneten Methode, die im Stand der Technik verfügbar ist, z.B. Behandlung der freien Base mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersaure, Phosphorsaure und dgl., oder mit einer organischen Säure, wie Essigsaure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Glycolsäure, Salicylsäure, Pyranosidylsäure, wie Glucuronsäure oder Galacturonsäure, einer α-Hydroxysäure, wie Citronensäure oder Weinsäure, einer Aminosäure, wie Asparaginsäure oder Glutaminsäure, einer aromatischen Säure, wie Benzoesäure oder Zimtsäure, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Ethansulfonsäure oder dgl.
  • Wenn die erfinderische Verbindung eine Saure ist, kann das gewünschte pharmazeutisch annehmbare Salz hergestellt werden mit irgendeiner geeigneten Methode, z.B. durch Behandlung der freien Säure mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Amin (primären, sekundären oder tertiären), einem Alkalihydroxid oder Erdalkalihydroxid, oder dgl. Beispiele geeigneter Salze schließen organische Salze ein, die aus Aminosäuren stammen, wie Glycin und Arginin, Ammoniak, primären, sekundären und tertiären Aminen und cyclischen Ami nen, wie Piperidin, Morpholin und Piperazin und anorganischen Salzen, die von Natrium, Calcium, Kalium, Magnesium, Mangan, Eisen, Kupfer, Zink, Aluminium und Lithium abgeleitet sind.
  • Im Fall von Mitteln, die Feststoffe sind, versteht sich für den Fachmann auf diesem Gebiet, dass die erfinderischen Verbindungen und Salze in verschiedenen Kristallformen oder polymorphen Formen vorliegen können, die alle im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung und der spezifischen Formeln liegen sollen.
  • Therapeutisch wirksame Mengen der Mittel der Erfindung können verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln, die durch Modulation oder Regulation von Proteinkinasen vermittelt werden. Eine "wirksame Menge" soll die Menge eines Mittels bedeuten, das dann, wenn es an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, verabreicht wird, ausreicht, um die Behandlung der Krankheit, die durch die Aktivität einer oder mehrerer Proteinkinasen, wie Tyrosinkinasen, vermittelt wird, zu bewirken. So ist z.B. eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I, eines Salzes, eines aktiven Metaboliten oder eines Prodrugs davon, eine Menge, die ausreicht, um die Aktivität einer oder mehrerer Proteinkinasen so zu modulieren, regulieren oder zu hemmen, dass ein Krankheitszustand, der durch diese Aktivität vermittelt wird, vermindert oder gelindert wird.
  • Die Menge eines gegebenen Mittels, die einer solchen Menge entspricht, variiert abhängig von Faktoren, wie der jeweiligen Verbindung, dem Krankheitszustand und seinem Schweregrad, der Art (z.B. Gewicht) des Säugetiers, das die Behandlung benötigt, kann aber nichtsdestotrotz routinemäßig von einem Fachmann auf diesem Gebiet bestimmt werden. "Behandeln" soll mindestens die Linderung eines Krankheitszustands bei einem Säugetier, wie einem Menschen, der davon betroffen ist, zumindest teilweise durch die Aktivität einer oder mehrerer Proteinkinasen, wie Tyrosinkinasen, bedeuten und schließt ein: Verhindern, dass der Krankheitszustand bei einem Saugetier eintritt, insbesondere wenn gefunden wird, dass das Säugetier prädisponiert ist, diesen Krankheitszustand zu haben, aber der Krankheitszustand bis jetzt noch diagnostiziert wurde; Modulieren und/oder Hemmen des Krankheitszustands und/oder Lindern des Krankheitszustands.
  • Die erfinderischen Mitteln können hergestellt werden unter Verwendung von Reaktionswegen und Syntheseschemata, wie unten beschrieben unter Anwendung von Techniken, die im Stand der Technik verfügbar sind, unter Anwendung von Ausgangsmaterialien, die leicht erhältlich sind.
  • Bei einem allgemeinen synthetischen Prozess werden Verbindungen der Formel I(a) gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
    Figure 00160001
  • 6-Nitroindazol (Verbindung V) wird mit Iod und einer Base, z.B. NaOH, in einer wässrigen/organischen Mischung, bevorzugt mit Dioxan, versetzt. Die Mischung wird angesäuert und das Produkt durch Filtration isoliert. Zu dem entstehenden 3-Iod-6-nitroindazol in Dichlormethan-50% wässrigem KOH bei 0°C wird ein Reagenz für eine Schutzgruppe ("Pg") (worin X = Halogen) zugegeben, bevorzugt Trimethylsilylethoxymethylchlorid (SEM-C1) und ein Phasentransferkatalysator, z.B. Tetrabutylammoniumbromid (TBABr). Nach 1 bis 4 Stunden werden die beiden Phasen verdünnt, die organischen Bestandteile abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird mit Silicagelchromatographie gereinigt, was die Verbindungen der Formel VI ergibt. Die Behandlung von Verbindungen der Formel VI in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten R1-organometallischen Reagenz, bevorzugt einer R1-Boronsäure, in Gegenwart einer wässrigen Base, z.B. Natriumcarbonat, und eines geeigneten Katalysators, bevorzugt Pd(PPh3)4 ergibt nach Aufarbeitung durch Extraktion und Silicagelchromatographie Verbindungen der Formel VII. Der R1-Substituent kann ausgetauscht werden innerhalb von Verbindungen der Formel VII oder mit späteren Zwischenprodukten innerhalb dieses Schemas durch oxidative Spaltung (z.B. Ozonolyse) und anschließend Additionen an die entstehende Aldehydfunktionalität mit Wittig- oder Kondensationstransformationen (ausgeführt im Beispiel 42(a bis e)). Die Behandlung von Verbindungen der Formel VII mit einem Reduktionsmittel, bevorzugt SnCl2, liefert nach üblicher wässriger Aufarbeitung und Reinigung Verbindungen der Formel VIII. Für die Reihe der Derivate, bei denen Y = N-Niedrigalkyl ist, können Verbindungen der Formel VIII mit Aryl- oder Heteroarylchloriden, Bromiden, Iodiden oder Triflaten in Gegenwart einer Base, bevorzugt CS2CO3, und einem Katalysator, bevorzugt Pd-BINAP, behandelt werden und anschließend einer Alkylierungsstufe unterzogen werden, was Verbindungen der Formel X liefert. Um andere Y-Bindungen zu erzeugen, wird Natriumnitrit zu den Verbindungen der Formel VIII zugefügt unter gekühlten wässrigen sauren Standardbedingungen gefolgt von der Addition von Kaliumiodid und vorsichtigem Erwärmen. Die Standardaufarbeitung und Reinigung erzeugt Iodidverbindungen der Formel IX.
  • Die Behandlung von Verbindungen der Formel IX mit einem organometallischen Reagenz, z.B. Butyllithium, fördert den Lithium-Halogen-Austausch. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit einem R2-Elektrophil, z.B. einem Carbonyl oder Triflat, durch mögliche Vermittlung von zusätzlichen Metallen und Katalysatoren, bevorzugt Zinkchlorid und Pd(PPh3)4 umgesetzt, was Verbindungen der Formel X liefert. Alternativ können Verbindungen der Formel IX mit einem organometallischen Reagenz, wie einer Organoboronsäure in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Pd(PPh3)4 unter Kohlenmonoxidatmosphäre behandelt werden, was Verbindungen der Formel X ergibt. Alternativ können für Derivate, bei denen Y = S ist, Verbindungen der Formel IX mit geeigneten Thiolen in Gegenwart einer Base, bevorzugt Cs2CO3 oder K3PO4, und einem Katalysator, bevorzugt Pd-BINAP oder Pd-(Bis-cyclohexyl)biphenylphosphin, behandelt werden, was Verbindungen der Formel X liefert. Übliche Veränderungen funktioneller Gruppen, wie Oxidationen, Reduktionen, Alkylierungen, Acylierungen, Kondensationen und Abspaltung von Schutzgruppen können dann angewendet werden, um diese Reihe weiter zu derivatisieren, was die endgültigen Verbindungen der Formel I(a) ergibt.
  • Die erfinderischen Verbindungen der Formel I(a) können auch gemäß dem im folgenden Schema gezeigten allgemeinen Vorgehen hergestellt werden.
  • Figure 00180001
  • 6-Iodindazol (XI) wird mit Iod und einer Base, z.B. NaOH, in einer wässrig/organischen Mischung, bevorzugt mit Dioxan, behandelt. Die Mischung wird angesäuert und das Produkt XII durch Filtration isoliert. Zu dem entstehenden 3,6-Diiodindazol in Dichlormethan-50% wässrigem KOH wird bei 0°C ein Schutzgruppenreagenz, bevorzugt SEM-Cl, und ein Phasentransferkatalysator, z.B. TBABr zugegeben. Die zwei Phasen werden verdünnt, die organischen Bestandteile abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird mit Silicagelchromatographie gereinigt, was Verbindungen der Formel XIII ergibt. Die Behandlung von Verbindungen der Formel XIII in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten R1-organometallischen Reagenz, z.B. R1-ZnCl oder Bor-R2-Borreagenz und einem geeigneten Katalysator, bevorzugt Pd(PPh3)4 ergibt nach Aufarbeitung mit Extraktion und Silicagelchromatographie Verbindungen der Formel XIV. Die Behandlung von Verbindungen der Formel XIV in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit einem geeigneten R1-organometallischen Reagenz (z.B. Bor-R1-Borreagenz oder R1-ZnCl) in Gegenwart einer wässrigen Base, von Natriumcarbonat, und einem geeigneten Katalysator, bevorzugt Pd(PPh3)4 ergibt nach Aufarbeitung mit Extraktion und Silicagelchromatographie Verbindungen der Formel XV. Ein üblicher Austausch von funktionellen Gruppen, wie Oxidationen, Reduktionen, Alkylierungen, Acylierungen, Kondensation und Abspaltung von Schutzgruppen kann dann angewendet werden, um weiter diese Reihe zu derivatisieren, was die endgültigen Verbindungen der Formel I(a) ergibt.
  • Alternativ können Verbindungen der Formel I(a), worin R2 substituiertes oder unsubstituiertes V-Ar ist, wobei Y O oder S ist, gemäß dem folgenden allgemeinen Schema hergestellt werden:
    Figure 00190001
  • Eine gerührte Acetonlösung von 3-Chlorcyclohex-2-enon (XV), H-R2 und wasserfreiem Kaliumcarbonat wird 15 bis 24 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Einengen und Chromatographieren des Filtrats auf Silicagel ergibt 3-R2-Cyclohex-2-enon (XVI).
  • Die Ketone der Formel XVI können mit einer geeigneten Base (M-B), bevorzugt Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, und mit R1-CO-X (wobei X = Halogen) umgesetzt werden, was nach Standardsäureaufarbeitung und Reinigung Verbindungen der Formel XVII liefert. Dieses Produkt wird in HOAc/EtOH, kombiniert mit Hydrazinmonohydrat, auf eine geeignete Temperatur über einen geeigneten Zeitraum, bevorzugt 2 bis 4 Stunden lang auf 60 bis 80°C erwärmt. Nach Abkühlen wird die Mischung in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, eingeengt und auf Silicagel gereinigt, was Verbindungen der Formel XVIII ergibt. Verbindungen der Formel XVIII können unter Verwendung einer Vielzahl bekannter Methoden oxidiert werden, was Verbindungen der Formel I(a) ergibt.
  • Weitere Verbindungen der Formel I(a) können in analoger Weise zu den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen detaillierten Verfahren hergestellt werden. Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für einen Rezeptor kann verstärkt werden, indem Mehrfachkopien des Liganden in enger Nachbarschaft bereitgestellt werden, bevorzugt unter Verwendung eines Gerüsts, das von einer Trägereinheit geliefert wird. Es wurde gezeigt, dass die Bereitstellung solcher Verbindungen mit multiplen Valenzen mit optimalem Abstand zwischen den Einheiten die Bindung an einen Rezeptor dramatisch verbessert. Siehe z.B. Lee et al., Biochem., 23, 4255 (1984). Die Multivalenz und der Abstand können kontrolliert werden durch Auswahl einer geeigneten Trägereinheit oder von Linkereinheiten. Solche Einheiten schließen molekulare Träger ein, die eine Mehrzahl an funktionellen Gruppen enthalten, die mit den funktionellen Gruppen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen assoziiert sind, reagieren können. Eine Vielzahl von Trägern kann natürlich verwendet werden, einschließlich von Proteinen, wie BSA oder HAS, eine Mehrzahl von Peptiden einschließlich z.B. Pentapeptiden, Decapeptiden, Pentadecapeptiden und dgl. Die Peptide oder Proteine können die gewünschte Anzahl an Aminosäureresten enthalten mit freien Aminogruppen in ihren Seitenketten; jedoch können auch funktionelle Gruppen, wie Sulfhydrylgruppen oder Hydroxylgruppen, verwendet werden, um stabile Bindungen zu erhalten.
  • Verbindungen, die potent die Proteinkinaseaktivität, die unter anderem mit den Rezeptoren VEGF, FGF, CDK-Komplexen, TEK, CHK1, LCK, FAK und Phosphorylasekinase assoziiert ist, regulieren, modulieren oder hemmen und die Angiogenese und/oder Zellproliferation hemmen, sind wünschenswert und sind eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf Methoden zur Modulierung oder Hemmung der Proteinkinaseaktivität gerichtet, z.B. in Säugetiergewebe, indem ein erfinderisches Mittel verabreicht wird. Die Aktivität der erfinderischen Verbindungen als Modulatoren der Proteinkinaseaktivitat, z.B. Aktivität von Kinasen, kann mit irgendeiner der dem Fachmann auf diesem Gebiet verfügbaren Methoden gemessen werden, einschließlich von in-vivo- und/oder in-vitro-Assays. Beispiele für geeignete Assays bzw. Tests zur Aktivitätsmessung schließen solche ein, wie sie von C. Parast et al., BioChemistry, 37, 16788–16801 (1998); Jeffrey et al., Nature, 376, 313–320 (1995); WIPO Internationale Patentschrift WO 97/34876 und WIPO Internationale Patentschrift Nr. WO 96/14843 beschrieben werden. Diese Eigenschaften können z.B. getestet werden, indem ein oder mehrere der biologischen Testverfahren, die in den Beispielen unten ausgeführt sind, angewendet werden.
  • Die aktiven Mittel der Erfindung können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie unten beschrieben, formuliert werden. Pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung enthalten eine wirksam modulierende, regulierende oder hemmende Menge einer Verbindung der Formel I(a), II, III oder IV und einen inerten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel. In einer Ausführungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden wirksame Pegel der erfinderischen Mittel bereitgestellt, um einen therapeutischen Nutzen zu liefern, der die Modulation der Proteinkinasen beinhaltet. Unter "wirkungsvoller Pegel" werden Pegel verstanden, bei denen die Wirkungen von Proteinkinasen zumindest reguliert werden. Diese Zusammensetzungen werden in Einheitsdosierungsform hergestellt, die geeignet ist für die Verabreichungsart, z.B. parenterale oder orale Verabreichung.
  • Ein erfinderisches Mittel wird in üblicher Dosierungsform verabreicht, die hergestellt wird, indem eine therapeutisch wirksame Menge eines Mittels (z.B. eine Verbindung der Formel I) als aktiver Inhaltsstoff mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß üblichen Verfahren vereinigt wird. Diese Verfahren können ein Vermischen, Granulieren und Komprimieren oder Auflösen der Inhaltsstoffe je nach dem gewünschten Präparat beinhalten.
  • Der angewendete pharmazeutische Träger kann entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispielhafte feste Träger sind Lactose, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Gummi arabicum, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dgl. Beispielhaft für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Wasser und dgl. In gleicher Weise können Träger oder Verdünnungsmittel Zeit verzögerndes oder über die Zeit freisetzendes Material, das im Stand der Technik bekannt ist, enthalten, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat allein oder mit einem Wachs, mit Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylmethacrylat und dgl.
  • Eine Mehrzahl von pharmazeutischen Formen kann angewendet werden. Wenn daher ein fester Träger verwendet wird, kann das Präparat tablettiert werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform oder in Form einer Pastille gebracht werden. Die Menge an festem Träger kann variieren, liegt aber allgemein bei etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, wird das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer steril injizierbaren Lösung oder einer Suspension in einer Ampulle oder einem Gläschen oder einer nicht wässrigen flüssigen Suspension sein.
  • Um eine stabile wasserlösliche Dosisform zu erhalten, wird ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfinderischen Mittels in einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure gelöst, z.B. einer 0,3 M Lösung von Bernsteinsäure oder Citronensäure. Wenn eine lösliche Salzform nicht verfügbar ist, kann das Mittel in einem geeigneten Co-Lösungsmittel oder Kombinationen von Co-Lösungsmitteln gelöst werden. Beispiele für geeignete Co-Lösungsmittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol 300, Polysorbat 80, Glycerin und dgl. in Konzentrationen im Bereich von 0 bis 60% des Gesamtvolumens ein. In einer beispielhaften Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I(a) in DMSO gelöst und mit Wasser verdünnt. Die Zusammensetzung kann auch in Form einer Lösung einer Salzform des aktiven Inhaltsstoffs in einem geeigneten wässrigen Träger, wie Wasser oder isotonischer Kochsalzlösung oder Dextroselösung sein.
  • Es ist davon auszugehen, dass die aktuellen Dosierungen der Mittel, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden, variieren abhängig von dem jeweiligen Komplex, der verwendet wird, der jeweils formulierten Zusammensetzung, der Art der Verabreichung und der jeweiligen Stelle, dem Wirt und der zu behandelnden Krankheit. Optimale Dosierungen für einen gegebenen Satz von Bedingungen können von dem Fachmann auf diesem Gebiet sichergestellt werden unter Verwendung von Dosierungsbestimmungstests im Hinblick auf die experimentellen Daten für ein Mittel. Für orale Verabreichung ist eine beispielhafte tägliche Dosis, die allgemein angewendet wird, etwa 0,001 bis etwa 1000 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 0,001 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht, wobei der Verlauf der Behandlung in geeigneten Intervallen wiederholt wird.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in allgemein zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannter Art und Weise hergestellt werden, z.B. unter Verwendung üblicher Techniken, wie Vermischen, Auflösen, Granulieren, Drageeherstellung, Verreiben, Emulgieren, Einkapseln, oder Lyophilisieren. Pharmazeutische Zusammensetzungen können in üblicher Art und Weise formuliert werden unter Verwendung eines oder mehrerer physiologisch annehmbarer Träger, die ausgewählt werden können aus Hilfsstof fen, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen zu Präparaten, die pharmazeutisch verwendet werden können, erleichtern.
  • Die richtige Formulierung ist abhängig von dem ausgewählten Verabreichungsweg. Zur Injektion können die erfindungsgemäßen Mittel zu wässrigen Lösungen formuliert werden, bevorzugt in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hanks' Lösung, Ringer-Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer. Für die transmucosale Verabreichung bzw. Verarbeitung über die Schleimhaut werden Penetrationsmittel, die geeignet sind, um die Grenzschicht zu durchdringen, in den Formulierungen verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im Stand der Technik allgemein bekannt.
  • Für die orale Verabreichung können die Verbindungen leicht formuliert werden, indem die aktiven Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind, kombiniert werden. Solche Träger ermöglichen, dass Verbindungen der Erfindung formuliert werden als Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Gele, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dgl. zur oralen Einnahme durch einen Patienten, der zu behandeln ist. Pharmazeutische Präparate zur oralen Verwendung können erhalten werden unter Verwendung eines festen Hilfsstoffs in Mischung mit dem aktiven Inhaltsstoff (Mittel), wobei gegebenenfalls die entstehende Mischung gemahlen wird und die Mischung der Körnchen nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe aufgearbeitet wird, um, falls erwünscht, Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete Hilfsstoffe schließen ein: Füllstoffe, wie Zucker, einschließlich Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit; und Cellulosepräparate, z.B. Maisstärke, Weizenstarke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Gummi, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Falls erwünscht, können Sprengmittel zugegeben werden, z.B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen versehen. Für diesen Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen, die gegebenenfalls Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageebeschichtungen zugefügt werden zur Identifizierung oder um verschiedene Kombinationen aktiver Mittel zu charakterisieren.
  • Pharmazeutische Präparate, die oral verwendet werden können, schließen Push-fit-Kapseln aus Gelatine ebenso wie weiche verschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerol oder Sorbit, ein. Die Push-fit-Kapseln können die aktiven Inhaltsstoffe in Mischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die aktiven Mittel in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert sein, z.B. fettigen Ölen, Flüssigparaffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Außerdem können Stabilisatoren zugegeben werden. Alle Formulierungen für die orale Verabreichung sollten in Dosierungen sein, die für eine solche Verabreichung geeignet sind. Für die bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten oder Pastillen sein, die in üblicher Weise formuliert werden.
  • Für die intranasale Verabreichung oder die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeigneterweise in Form eines Aerosolsprays abgegeben aus einer unter Druck gesetzten Packung oder einem Vernebler, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil bereitgestellt wird, um eine abgemessene Menge abzugeben. Kapseln und Patronen aus Gelatine zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator und dgl. können formuliert werden, die eine Pulvermischung der Verbindung mit einer geeigneten Pulverbasis, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Die Verbindungen können formuliert werden für die parenterale Verabreichung durch Injektion, z.B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform vorliegen, z.B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem zugegebenen Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können die Form einer Suspension, Lösung oder Emulsion in öligen oder wässrigen Trägern haben und können Formulierungsmittel, wie Suspension-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten.
  • Pharmazeutische Formulierungen zur parenteralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form ein. Zusätzlich können Suspensionen der aktiven Mittel je nach Bedarf als ölige Injektionssuspensionen hergestellt werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Träger schließen fette Öle, wie Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, wie Ethyloleat oder Triglyceride oder Liposomen ein. Wässrige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension erhöhen, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension auch geeignete Stabilisierungsmittel oder Mittel, die die Löslichkeit der Verbindungen erhöhen, um hochkonzentrierte Lösungen herstellen zu können, enthalten.
  • Zur Verabreichung ins Auge wird eine Verbindung der Formel I(a), II III oder IV in einem pharmazeutisch annehmbaren ophthalmischen Träger abgegeben, z.B. so, dass die Verbindung über einen ausreichenden Zeitraum in Kontakt mit der Augenoberfläche gehalten wird, damit die Verbindung in die Hornhaut und die inneren Bereiche des Auges eindringen kann, was z.B. die anteriore Kammer, posteriore Kammer, den Glaskörper, das Kammerwasser, die Hornhaut, die Iris/Wimpern, Linse, Aderhaut/Netzhaut und Selera einschließt. Der pharmazeutisch annehmbare ophthalmische Träger kann eine Salbe, ein pflanzliches Öl oder ein verkapselndes Material sein. Eine Verbindung der Erfindung kann auch direkt in das Kammerwasser oder den Glaskörper injiziert werden.
  • Alternativ kann der aktive Inhaltsstoff in Pulverform zur Konstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem pyrogenfreien Wasser vor der Verwendung sein. Die Verbindungen können auch als rektale Zusammensetzungen formuliert werden, z.B. Zäpfchen oder Klistiere, die z.B. übliche Zäpfchengrundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Formulierungen können die Verbindungen auch als Depotpräparate formuliert werden. Solche lang wirkenden Präparate können durch Implantation (z.B. subcutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen z.B. mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder Ionenaustauschharzen oder als kaum lösliche Derivate, z.B. als kaum lösliche Salze formuliert werden.
  • Ein pharmazeutischer Träger für hydrophobe Verbindungen ist ein Co-Lösungsmittelsystem, das Benzylalkohol, ein nichtpolares Tensid, ein mit Wasser mischbares organisches Polymer und eine wässrige Phase ent hält. Das Co-Lösungsmittelsystem kann ein VPD-Co-Lösungsmittelsystem sein. VPD ist eine Lösung von 3% G/V Benzylalkohol, 8% G/V Polysorbat 80 als nichtpolares Tensid und 65% G/V Polyethylenglycol 300, das mit absolutem Ethanol auf das Volumen gebracht wird. Das VPD-Co-Lösungsmittelsystem (VPD: 5W) enthält VPD verdünnt 1:1 mit einer 5% Dextrose-in-Wasser-Lösung. Dieses Co-Lösungsmittelsystem löst hydrophobe Verbindungen gut und erzeugt selbst wenig Toxizität bei systemischer Verabreichung. Natürlich können die Anteile eines Co-Lösungsmittelsystems erheblich variiert werden, ohne die Löslichkeits- und Toxizitätseigenschaften zu zerstören. Weiterhin kann die Art der Co-Lösungsmittelkomponenten variiert werden: Z.B. können andere nicht-polare Tenside mit geringer Toxizität anstelle von Polysorbat 80 verwendet werden; die Fraktionsgröße des Polyethylenglycols kann variiert werden; andere biokompatible Polymere können Polyethylenglycol ersetzen, z.B. Polyvinylpyrrolidon; und andere Zucker oder Polysaccharide können Dextrose ersetzen.
  • Alternativ können andere Abgabesysteme für hydrophobe pharmazeutische Verbindungen angewendet werden. Liposomen und Emulsionen sind bekannte Beispiele für Abgabeträger oder Träger für hydrophobe Wirkstoffe. Bestimmte organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid können auch angewendet werden, wenn auch üblicherweise auf Kosten einer höheren Toxizität. Zusätzlich können die Verbindungen abgegeben werden unter Verwendung eines Depotsystems, z.B. in Form semipermeabler Matrizen fester hydrophober Polymere, die das therapeutische Mittel enthalten. Verschiedene Depotmaterialien wurden etabliert und sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt. Depotkapseln können abhängig von ihrer chemischen Art die Verbindungen über mehrere Wochen bis zu 100 Tage freisetzen. Abhängig von der chemischen Art und der biologischen Stabilität des therapeutischen Reagenzes können weitere Strategien für die Proteinstabilisierung angewendet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch geeignete feste oder gelartige Träger oder Hilfsstoffe enthalten. Beispiele für solche Träger oder Hilfsstoffe schließen Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Zucker, Stärken, Cellulosederivate, Gelatine und Polymere, wie Polyethylenglycole ein.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen können als Salze mit pharmazeutisch kompatiblen Gegenionen vorgesehen werden. Pharmazeutisch kompatible Salze können mit vielen Säuren gebildet werden, unter anderem Salz-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Wein-, Apfel-, Bernsteinsäure etc. Salze neigen dazu, in wässrigen oder anderen protonischen Lösungsmitteln löslicher zu sein als die entsprechenden freien Baseformen.
  • Die Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Erfindung wird im Detail in den folgenden Beispielen beschrieben, aber der Fachmann erkennt, dass die beschriebenen chemischen Reaktionen leicht angepasst werden können, um eine Anzahl anderer Proteinkinaseinhibitoren der Erfindung herzustellen. Z.B. kann die Synthese von nicht beispielhaft ausgeführten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgreich durchgeführt werden mit Modifikationen, die für den Fachmann auf diesem Gebiet offensichtlich sind, z.B. indem in geeigneter Weise störende Gruppen geschützt werden, indem zu anderen geeigneten Reagenzien, die im Stand der Technik bekannt sind, gewechselt wird oder indem Routinemodifikationen der Reaktionsbedingungen gemacht werden. Alternativ können andere Reaktionen, die hier offenbart werden oder die im Stand der Technik bekannt sind, gefunden werden, die zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung anwendbar sind.
  • Beispiele
  • In den Beispielen, die unten beschrieben werden, sind, wenn nicht anders angegeben, alle Temperaturen in Grad Celsius und alle Teile und Prozentangaben bezogen auf Gewicht angegeben. Die Reagenzien wurden von kommerziellen Lieferanten erworben, z.B. Aldrich Chemical Company oder Lancaster Synthesis Ltd. und wurden ohne weitere Reinigung verwendet, wenn nicht anders angegeben. Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan, Toluol und Dioxan wurden von Aldrich in Sure-seal-Flaschen erworben und so verwendet, wie sie erhalten wurden. Alle Lösungsmittel wurden gereinigt unter Verwendung von Standardmethoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind, wenn nicht anders angegeben.
  • Die unten ausgeführten Reaktionen erfolgten im Allgemeinen unter einem positiven Druck von Argon oder Stickstoff oder mit einem Trocknungsrohr bei Umgebungstemperatur (wenn nicht anders angegeben), in wasserfreien Lösungsmitteln und die Reaktionskolben waren mit Kautschuksepta ausgestattet zur Einführung von Substraten und Reagenzien über eine Spritze. Glaswaren waren im Ofen getrocknet und/oder in der Hitze getrocknet. Analytische Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Silicagel60-F254-Platten mit Glasrückseite von Analtech (0,25 mm) durchgeführt und es wurde mit den geeigneten Lösungsmittelverhältnissen (VN) eluiert, die angegeben sind, falls notwendig. Die Reaktionen wurden mit DC überwacht und beendet nach Beurteilung des Verbrauchs des Ausgangsmaterials.
  • Die Sichtbarmachung auf den DC-Platten erfolgte mit p-Anisaldehyd-Sprayreagenz oder Phosphomolybdänsäurereagenz (Aldrich Chemical, 20 Gew.% in Ethanol) und es wurde mit Wärme aktiviert. Die Aufarbeitungen erfolgten typischerweise, indem das Reaktionsvolumen verdoppelt wurde mit dem Reaktionslösungsmittel oder Extraktionslösungsmittel und dann mit den angegebenen wässrigen Lösungen gewaschen wurde unter Verwendung von 25 Vol.-% des Extraktionsvolumens, wenn nicht anders angegeben. Produktlösungen wurden über wasserfreiem Na2SO4 vor der Filtration und der Verdampfung der Lösungsmittel bei vermindertem Druck an einem Rotationsverdampfer getrocknet und angegeben als Lösungsmittel, die im Vakuum entfernt wurden. Flash-Säulenchromatographie (Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) erfolgte unter Verwendung von Baker Grade Flash Silicagel (47 bis 61 µm) und einem Silicagel:Rohmaterial-Verhältnis von etwa 20:1 bis 50:1, wenn nicht anders angegeben.
  • Die Hydrogenolyse erfolgte bei dem in den Beispielen angegebenen Druck oder bei Umgebungsdruck.
  • 1H-NMR Spektren wurden an einem Baker-Gerät aufgezeichnet, das mit 300 MHz betrieben wurde, und die 13C-NMR-Spektren wurden aufgezeichnet, wobei mit 75 MHz gearbeitet wurde. NMR-Spektren wurden erhalten mit CDCl3-Lösungen (angegeben in ppm) unter Verwendung von Chloroform als Referenzstandard (7,25 ppm und 77,00 ppm) oder CD3OD (3,4 und 4,8 ppm und 49,3 ppm) oder falls angebracht, internem Tetramethylsilan (0,00 ppm). Andere NMR-Lösungsmittel wurden nach Bedarf verwendet. Wenn Mehrfachpeaks angegeben sind, werden die folgenden Abkürzungen verwendet: s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), m (Multiplett), br (breit), dd (Dublett von Dubletts) dt (Dublett von Tripletts). Die Kupplungskonstanten werden, wenn angegeben, in Hertz (Hz) angegeben.
  • Infrarot-(IR)-Spektren wurden an einem Perkin-Elmer FT-IR-Spektrometer als reine Öle, als KBr-Pellets oder als CDCl3-Lösungen aufgezeichnet und sind, wenn angegeben, als Wellenzahlen (cm-1) angegeben. Die Massenspektren wurden unter Verwendung von LSIMS oder Elektrospray erhalten. Alle Schmelzpunkte (Schmp.) sind unkorrigiert. Beispiel 1(a): 3-[E-2-(3,4-Dimethoxyphenylvinyl]-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00260001
  • Das 3-[E/Z-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl]-6-[3-methoxy-4-(methoxymethoxy)-1H-indazol (~205 mg, 0,461 mmol (theoretisch)) wurde in Tetrahydrofuran (THF, 10 ml) gelöst und mit Wasser (10 ml) und Trifluoressigsäure (TFA, 20 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C 30 min lang rühren gelassen. Die Mischung wurde mit Toluol (100 ml) verdünnt und die flüchtigen Materialien wurden bei vermindertem Druck (30 mm Hg, 35°C) entfernt, was ein eingeengtes Volumen von ~5 ml ergab. Wiederum wurde Toluol (100 ml) zugegeben und die Mischung bei vermindertem Druck eingeengt, was ein rohes Material ergab, das immer noch Säure enthielt. Das Material wurde zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt, das organische Material abgetrennt, aber Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand, eine Mischung aus Olefinisomeren (~185 mg, 0,461 mmol (theoretisch)) wurde in Dichlormethan (50 ml) bei 23°C aufgenommen und mit Iod (80 mg) versetzt. Die Mischung wurde 12 h lang bei 23°C rühren gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (10 ml) und 5% wässrigem Natriumbisulfit (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und das organische Material mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt, was ein rohes Produkt ergab. Das rohe Produkt wurde auf Silica (40 ml, 6:4 → 7:3 Ethylacetat/Hexan) gereinigt und alle Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden vereinigt, eingeengt und aus einer Dichlormethan/Hexan-Doppelschicht (1:3) ausgefällt, was 3-[E-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl]-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol als weißen Feststoff ergab (93 mg vereinigte Ernten):
    Rf sm 0,42, p 0,35 (Ethylacetat-Hexan 7:3);
    FTIR (dünner Film) 3324, 1600, 1514, 1463, 1422, 1264, 1137, 1024, 959, 852 cm-1;
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,0 (bs, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 7,20-7,12 (m, 4H), 7,03 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,68 (bs, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H);
    13C-NMR (CDCl3) δ 149,6, 149,5, 146,0, 144,0, 142,6, 140,8, 133,9, 131,4, 130,7, 121,7, 121,4, 120,9, 120,4, 120,2, 118,6, 115,4, 111,7, 110,8, 109,1, 108,2, 56,4, 56,3, 56,2. HRMS (ES) [m + H]/z berechnet 403,1658, gefunden 403,1658.
    [m – H]/z berechnet 401, gefunden 401.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00270001
    Zu 6-Aminoindazol (40,8 g, 0,3065 Mol, 1 Äquivalent) in einem 2-l-Rundkolben, der einen großen magnetischen Rührstab enthielt, wurde Eis (256 g) und anschließend Wasser (128 ml) zugegeben und das Reaktionsgefäß wurde in ein Eisbad gesenkt. Zu dieser bei 0°C gerührten Aufschlämmung wurde konzentrierte wässrige Salzsaure (128 ml, 1,53 Mol, 5 Äquivalente) zugegeben. Sofort danach wurde eine Lösung von NaNO2 (23,3 g, 0,338 Mol, 1,1 Äquivalente) in Wasser (96 ml) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren bei 0°C wurde KI (61 g, 0,368 Mol, 1,2 Äquivalente) zuerst sehr langsam (~100 mg jeweils, da die ersten kleinen Anteile von KI eine abrupte Gasentstehung verursachen) und dann schneller (insgesamt 5 min) zugegeben. Das kalte Bad wurde entfernt und die Reaktionsmischung auf 40°C erwärmt (Gas entwickelte sich). Als die Gasentwicklungsrate abnahm (~30 min), wurde die Reaktionsmischung 30 min lang auf 50°C erwärmt. Die Mischung wurde dann auf 23°C gekühlt und 3 n NaOH (320 ml) wurden zugegeben, zur Neutralisierung gefolgt von 50% gesättigtem NaHCO3 (320 ml). Die Aufschlämmung wurde dann durch einen Büchner-Trichter filtriert, was einen dunkelrötlichbraunen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde in warmer THF (800 ml) aufgenommen und Silica (600 ml trocken) wurden unter Rühren zugegeben. Zu dieser Aufschlämmung wurde Hexan (1,2 1) zugegeben und die Mischung im Vakuum über ein Silicakissen (300 ml) in einem großen Frittenfilter filtriert. Das Silica bzw. Siliciumdioxid wurde weiter mit 2 l 40% THF in Hexan gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde weiter mit Ethylacetat (~100 ml) verrieben, filtriert und bei vermindertem Druck getrocknet, was 6-Iod-1H-indazol als hellbraunen Feststoff ergab (36,1 g, 48% Ausbeute):
    Rf sm 0,12, p 0,48 (Hex-EtOAc 1:1);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 7,9 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 1H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 245, gefunden 245;
    [m – H]/z berechnet 243, gefunden 243.
    (ii)
    Figure 00270002
  • Zu einer Lösung von 6-Iod-1H-indazol (7,35 g, 30,1 mmol, 1 Äquivalent) in THF (100 ml), die auf 0°C unter Argon gekühlt war, wurde Natrium-t-butoxid (2,89 g, 30,1 mmol, 1 Äquivalent) zugegeben. Eine Farbveränderung von orange zu rot wurde beobachtet. Mesitylensulfonylchlorid (6,60 g, 30,1 mmol, 1 Äquivalent) wurde in einem Anteil zugegeben und das Eisbad entfernt, so dass sich die Reaktionsmischung auf 23°C erwärmen konnte. Nach 40 min wurde die Mischung mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde insgesamt dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Das vereinigte organische Material wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was 6-Iod-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol als orangen Feststoff ergab (12,8 g, 100% Ausbeute, 2:1-Mischung).
    1H-NMR (CDCl3) 8,51 (s, 1H), 7,95 (s, 0,66H, Isomer in größerer Menge), 7,91 (s, 0,33H, Isomer in kleinerer Menge), 7,47 (d, 0,33H, J = 8,4 Hz), 7,29 (d, 0,33H, J = 8,4 Hz), 7,26 (d, 0,66H, J = 8,9 Hz), 7,18 (d, 0,66H, 8,9 Hz), 6,84 (s, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,15 (s, 3H).
    (iii)
    Figure 00280001
  • Eine Mischung von 6-Iod-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol (5,78 g, 13,56 mmol, 1,00 Äquivalente) und 3-Methoxy-4-(methoxymethoxy)benzolboronsäure (3,45 g, 16,27 mmol, 1,20 Äquivalente) unter Argon wurde in Dioxan (15 ml) und Wasser (2,0 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Triethylamin (2,83 ml, 20,3 mmol, 1,5 Äquivalente), Kaliumcarbonat (2,8 g, 20,3 mmol, 1,5 Äquivalente) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (476 mg, 0,678 mmol, 0,05 Äquivalente) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang auf 90°C erwärmt und dann auf 23°C gekühlt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (250 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (150 ml) aufgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt, was rohes 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol ergab, das im Hochvakuum 15 h lang getrocknet wurde und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 3-Methoxy-4-(methoxymethoxy)benzolboronsäure wurde hergestellt wie folgt: In einem 100-ml-Kolben wurde eine Mischung von 50% KOH in Wasser (20 g KOH, 7 Äquivalente, 20 g Eis) unter Argon hergestellt. Zu dieser schnell gerührten Mischung bei 0°C (auf einem Eisbad aufrechterhalten) wurde Dichlormethan (50 ml) zugegeben und anschließend 4-Brom-2-methoxyphenol (10,1 g, 50 mmol, 1,00 Äquivalente), Methoxymethylchlorid (MOMCl) (4,00 ml, 42,5 mmol, 1,05 Äquivalente) und Tetrabutylammoniumbromid (322 mg, 1 mmol, 0,02 Äquivalente). Das Bad wurde entfernt und die Mischung wurde langsam auf 23°C unter schnellem Rühren 2 h lang erwärmen gelassen. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt und mit Dichlormethan (350 ml) und Wasser (300 ml) verdünnt, die verwendet wurden, um die Überführung zu unterstützen. Das organische Material (nun die untere Schicht) wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt, was 4-Brom-2-methoxy-1-(methoxymethoxy)benzol als gelbe Flüssigkeit ergab, die gemäß
    1H-NMR (11,9 g, 97%) rein war:
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,0 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (s, 3H);
    MS (EI) [m + H]/z berechnet 235, gefunden 235.
  • In eineM 50-ml-Rundkolben wurden 4-Brom-2-methoxy-1-(methoxymethoxy)benzol (4,80 g, 19,4 mmol, 1,00 Äquivalente) in THF (35 ml) aufgenommen und auf –78°C gekühlt (20 min für dieses Volumen). Hierzu wurde n-BuLi (12,75 ml, 1,6 M in Hexan, 20,4 mmol, 1,05 Äquivalente) zugegeben und die Mischung 40 min lang bei –78°C rühren gelassen. Diese Mischung wurde dann über eine Kanüle in einen zweiten Kolben gegeben, der B(OMe)3 (22 ml, 194 mmol, 10 Äquivalente) in THF (50 ml) bei –78°C enthielt. Nach 20 min wurde das kalte Bad entfernt. Nach 15 min Erwärmen (–0°C, Eis an der Seite des Kolbens beginnt zu schmelzen) wurde Wasser (50 ml) zu der Reaktionsmischung zugefügt, die 45 min lang gerührt wurde. Die Mischung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, um das meiste THF zu entfernen und wurde dann zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (150 ml), das durch Zugabe einer geringen Menge von 20% Citronensäure (~10 ml) angesäuert worden war, aufgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was einen Feststoff ergab. Das Verreiben mit Ethylacetat (10 ml) und Hexan (5 ml) und anschließendes Filtrieren ergab 3-Methoxy-4-(methoxymethoxy)benzolboronsäure als weißen Feststoff (3,15 g, 77%):
    Rf sm 0,59, p 0,18 (Ethylacetat-Hexan 1:1);
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
    (iv)
    Figure 00290001
  • Ungereinigtes 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol (unter Argon) wurde in THF (20 ml) gelöst und mit 1 n NaOH in MeOH (70 ml entgast, indem Argon 3 bis 5 min lang durchgeblasen wurde) versetzt. Die Mischung wurde 1 h lang auf 45°C erwärmt und abkühlen gelassen. Die Mischung wurde durch Zugabe von 1 n HCl (50 ml) und anschließend gesättigtes Natriumbicarbonat (200 ml) neutralisiert. Das Produkt wurde in Ethylacetat (350 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was rohes 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol ergab. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (500 ml Silica, 20% Ethylacetat in Benzol (1,8 l), 30% Ethylacetat in Benzol (1,8 l)) ergab 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol (1,19 g, 31%):
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,29 (d, 1H; J = 8,5 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,08 (s, 1H);
    MS (ES) [m + Na]/z berechnet 337, gefunden 337;
    [m + Cl-]/z berechnet 349, gefunden 349.
    (v)
    Figure 00300001
  • In eineM 100-ml-Rundkolben wurden unter Argon 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol (1,19 g, 4,18 mmol, 1 Äquivalent) in Dioxan (25 ml) und 3 n NaOH (14 ml) gelöst. Diese Mischung wurde mit Iod (1,17 g, 14,60 mmol, 1,10 Äquivalente) versetzt, das in ~5 Anteilen (~10 min) zugegeben wurde. Mehrere (~4) weitere Anteile an Iod (jeweils 50 mg) wurden zugegeben, bis die Reaktion gemäß DC (3:7 Ethylacetat/Hexan) vollständig war. Die Mischung wurde mit 20% Citronensäure (25 ml) angesäuert und 5% NaHSO3 (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Das organische Material wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (80 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung durch Kristallisation aus Ethylacetat (3 ml) und dann Hexan (7 ml) ergab reines 3-Iod-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol als Feststoff (1,33 g, 78%):
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,48 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz), 7,18 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
    (vi)
    Figure 00300002
  • In einem 100-ml-Rundkolben wurden 3-Iod-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol (921 mg, 2,245 mmol, 1,00 Äquivalent) in THF (36 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt (8 min auf diesem Wert belassen). Eine Lösung von PhLi (2,5 ml, 1,8 M, 4,49 mmol, 2,00 Äquivalente) wurde zugegeben und die Mischung 30 min lang rühren gelassen. Eine Lösung von s-BuLi (3,63 ml, 4,71 mmol, 2,1 Äquivalente) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h bei –78°C rühren gelassen. Reines DMF (1,4 ml, 18 mmol, 8,0 Äquivalente) wurde zugegeben. Das kalte Bad wurde entfernt und die Reaktion wurde sich langsam auf 0°C in Luft erwärmen gelassen. Als das Eis schmolz, wurde gesättigtes Natriumbicarbonat (20 ml) zugegeben. Das Produkt wurde in Ethylacetat (200 ml) aus gesättigtem Natriumbicarbonat (75 ml mehr) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (450 ml Silica, 4:6 Ethylacetat/Hexan) ergab 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (498 mg, 71%)):
    Rf sm 0,30, p 0,14 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,85 (bs, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,19 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,55 (s, 3H).
    (vii)
    Figure 00310001
  • 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (441 mg, 1,41 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde als Suspension in Dichlormethan (15 ml) aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Diese Mischung wurde mit Mesitylensulfonylchlorid (324 mg, 1,48 mmol, 1,05 Äquivalente) und Dimethylaminopyridin (DMAP) (181 mg, 1,48 mmol, 1,05 Äquivalente) versetzt. Die Mischung wurde 1 h lang bei 0°C rühren gelassen und wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und einer 1:1-Mischung aus Ethylacetat/Hexan als organischer Phase aufgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt, was ein rohes Material ergab, das mit Silicagelchromatographie (50 ml Silica, 3:7 Ethylacetat/Hexan) gereinigt wurde, was 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (374 mg, 54%) ergab:
    Rf sm 0,17, p 0,53 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,20 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 7,3 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,74 (s, 6H), 2,40 (s, 3H).
    (viii)
    Figure 00310002
  • Fein vermahlenes Triphenyl-(3,4-dimethoxybenzyl)phosphoniumbromid (1,09 g, 2,22 mmol, 4,0 Äquivalente) wurde als Aufschlämmung in THF (15 ml) aufgenommen und auf –78°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurde n-BuLi (1,04 ml, 1,6 M, 1,66 mmol, 3,0 Äquivalente) zugegeben, was eine rot/orange Lösung ergab. Die Mischung wurde 1 h lang auf 23°C erwärmen gelassen. Diese Mischung wurde dann zu einer 0°C-Lösung von 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (274 mg, 0,554 mmol, 1,0 Äquivalent) in THF (5 ml) über eine Spritze zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 10 min lang bei 0°C rühren gelassen und wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Die entstehende Mischung wurde zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat aufgetrennt. Das organische Material wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Silicagelchromatographie (50 ml Silica, 3:7 → 4:6 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, was eine 2,5:1-Mischung von cis/trans-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl]-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol (289 mg, 83%) ergab:
    Rf sm 0,53, p 0,32 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,35 (s, 0,3H), 8,32 (s, 0,7H), 8,03 (d, 0,3H, J = 8,4 Hz), 7,60-6,85 (m, H), 6,65 (d, 0,7H, J = 8,4 Hz), 6,60 (d, 0,7H, J = 12,5 Hz), 5,30 (s, 0,6H), 5,29 (s, 1,4H), 4,00-3,50 (8 Singuletts, 12H), 2,72 (s, 1,8H), 2,67 (s, 4,2H), 2,34 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 629, gefunden 629,
    [m – H]/z berechnet 627, gefunden 627.
    (ix)
    Figure 00320001
  • Eine 1M-Lösung von KOH (1,0 g, 17,8 mmol) in 1:1 Wasser/MeOH (18 ml insgesamt) wurde unter Argon hergestellt und durch Vakuum/Spülzyklen mit Argon (5 Mal) entgast. In einem getrennten Kolben wurde 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl]-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol (289 mg, 0,461 mmol, 1,0 Äquivalente) in THF (8 ml) unter Argon gelöst. Zu dieser Lösung wurde die obige 1 M KOH-Lösung (10 ml, 1:1 Wasser/MeOH) zugegeben. Die Reaktion wurde auf 30°C erwärmt und 7 h lang rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 20% Citronensäure (7 ml) neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Das organische Material wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt, was cis- und trans-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl]-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol (roh verwendet) ergab:
    Rf sm 0,46, p1 0,17, p2 0,23 (Ethylacetat-Hexan 1:1);
    1H-NMR cis-Isomer (CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 7,02 (dd, 1H, J = 1,9, 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H), J = 12,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,21 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 447, gefunden 447,
    [m – H]/z berechnet 445, gefunden 445. Beispiel 1(b): 3-(E-Styryl)-6-(3-benzyloxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00320002
  • Beispiel 1(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 4-Brom-2-benzyloxyphenol in Stufe (iii) anstelle von 4-Brom-2-methoxyphenol verwendet wurde.
    Rf sm 0,35, p 0,30 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,06 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,63-7,18 (m, 17H), 7,05 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,19 (s, 2H).
    MS (CI) [m + H]/z berechnet 419, gefunden 419,
    [m – H]/z berechnet 417, gefunden 417. Beispiel 1(c): 3-[E-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)vinyl]-6-(3-allyloxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00330001
  • Beispiel 1(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1(a) beschrieben, außer dass 3-Allyloxy-4-(methoxymethoxy)benzolboronsäure anstelle von 3-Methoxy-4-(methoxymethoxy)benzolboronsäure in Stufe (iii) verwendet wurde.
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 429, gefunden 429;
    MS (ESI) [M – H]/z berechnet 427, gefunden 427. Beispiel 2(a): 3-(Naphthalin-2-yl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00330002
  • 6-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-naphthalin-2-yl-1H-indazol (25 mg, 0,055 mmol) wurde in einer Mischung aus Ethylacetat (2 ml), Benzol (2 ml) und Methanol (2 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Palladium auf Kohlenstoff (25 mg, 10 Gew.-%) zugegeben und das Reaktionsgefaß mit Wasserstoffgas 5 Mal im Vakuum gespült. Die Reaktionsmischung wurde 3 Tage lang bei 23°C rühren gelassen und wurde über einen Celite-Pfropfen filtriert. Das Einengen und die Reinigung mit Silicagelchromatographie lieferte 3-(Naphthalin-2-yl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol (8 mg, 40%):
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,3 (bs, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,7-6,8 (m, 9H), 3,98 (s, 3H).
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 367, gefunden 367,
    [m – H]/z berechnet 365, gefunden 365.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00340001
  • 2-Bromnaphthalin (117 mg, 0,564 mmol, 6,0 Äquivalente) wurde in THF (0,75 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. Die Mischung wurde mit n-BuLi (226 µl, 2,5 M, 6,0 Äquivalente) versetzt und 30 min lang bei –78°C rühren gelassen. Die Mischung wurde dann zu frisch getrocknetem festen ZnCl2 (139 mg, 0,80 mmol, 8,5 Äquivalente) über eine Kanüle zugegeben und die entstehende Mischung wurde auf 23°C erwärmen gelassen (während der Zugabe verschwindet die gelbe Farbe). Nach 30 min bei 23°C wurde die Mischung einer Mischung von 6-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-iod-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol (60 mg, 0,094 mmol, 1 Äquivalent) und Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,005 mmol, 0,05 Äquivalente) über eine Kanüle zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 16 h lang rühren gelassen. Gesättigtes Natriumbicarbonat wurde zugegeben und die Mischung zwischen gesättigtem Natriumbicarbonat (15 ml) und Ethylacetat (15 ml) aufgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung durch Silicagelchromatographie (1:9 bis 2:8 Ethylacetat-Hexan) ergab 6-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-naphthalin-2-yl-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol als Feststoff (42 mg, 70%):
    Rf sm 0,4, p 0,4 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,05-7,00 (m, 17H), 5,30 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
  • 6-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-iod-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 1(a), Stufen (i) bis (v) beschrieben.
    (ii)
    Figure 00340002
  • 6-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-naphthalin-2-yl-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-indazol wurde in 6-(4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl)-3-naphthalin-2-yl-1H-indazol, wie in Beispiel 1(a), Stufe (ix) beschrieben, umgewandelt.
    Rf sm 0,40, p 0,17 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,10 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,88 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,30 (m, 3H), 7,15 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H). Beispiel 2(b): 3-Phenyl-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00350001
  • Beispiel 2(b) wurde hergestellt auf gleiche Weise, wie in Beispiel 2(a) beschrieben, außer dass Phenyllithium anstelle von 2-Naphthyllithium verwendet wurde, das aus 2-Bromnaphthylen in Stufe (i) erzeugt wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,55-7,27 (m, 5H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,83 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 317, gefunden 317,
    [m – H]/z berechnet 315, gefunden 315. Beispiel 2(c): 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00350002
  • Beispiel 2(c) wurde hergestellt auf gleiche Weise, wie in Beispiel 2(a) beschrieben, außer dass 3,4,5-Trimethoxyphenylbromid in Stufe (i) anstelle von 2-Bromnaphthylen verwendet wurde.
    Rf sm 0,67, p 0,38 (Ethylacetat-Hexan 8:2);
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,10 (m, 4H), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,90 (s, 9H), 3,85 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 407, gefunden 407,
    [m – H]/z berechnet 405, gefunden 405. Beispiel 2(d): 3-(1H-Indol-2-yl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00360001
  • Beispiel (2d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 2(a) oben beschrieben, außer dass 1-Phenylsulfonylindazol anstelle von 2-Bromnaphthylen in Stufe (i) verwendet wurde.
    Rf sm 0,20, p0,15 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,0 (bs, 1H), 9,05 (bs, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,2-7,1 (m, 5H), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,63 (bs, 1H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 356, gefunden 356;
    [m – H]/z berechnet 354, gefunden 354. Beispiel 2(e): 3-(Benzofuran-2-yl)-6-(3-benzyloxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00360002
  • Beispiel 2(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 2(a) oben beschrieben, außer dass Benzofuran anstelle von 2-Bromnaphthylen in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,21 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,60 (m, 3H), 7,30-7,10 (m, 12H), 7,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,82 (bs, 1H), 5,15 (s, 3H). Beispiel 3: 3-(1H-Indol-2-yl)-6-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00360003
  • 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol wurde in 4-[3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-6-yl]-2-methoxyphenol gemäß dem in Beispiel 1(a) beschriebenen Verfahren umgewandelt (3,5 mg, 28%).
    HRMS (FAB) [m + H]/z berechnet 357,1351, gefunden 357,1349.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 00370001
  • 6-(3-Methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (von Beispiel 1(a), Stufe (vi)) (20 mg, 0,064 mmol, 1 Äquivalent) wurde in entgastem 1:1 MeOH-Wasser (0,7 ml) gelöst und mit Essigsäure (19 μl, 5 Äquivalente), 1,2-Diaminobenzol (8,3 mg, 1,2 Äquivalente) und Kupfer(II)acetat (18 mg, 1,4 Äquivalente) bei 23°C versetzt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, mit Ethanol (3 ml) und Wasser (2 ml) verdünnt und mit einem durchblubbernden Strom von SH2 3 min lang behandelt, was einen schwarzen Niederschlag ergab. Die Mischung wurde 12 h lang rühren gelassen. Die Mischung wurde filtriert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (6:4 Ethylacetat-Hexan) ergab 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol als Feststoff (14 mg, 54%);
    Rf sm 0,39, p 0,24 (Ethylacetat-Hexan 6:4);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,70 (bs, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,30-7,15 (m, 7H), 5,30 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 401, gefunden 401,
    [m – H]/z berechnet 399, gefunden 399. Beispiel 4(a): N-[3-(3-Styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]benzamid
    Figure 00370002
  • Eine Lösung von N-[3-(2-Benzoyl-3-styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]benzamid (0,09 g, 0,17 mmol) in 2 ml 6 n HCl (wässrig) und 3 ml MeOH wurde etwa 4 h lang auf 65°C erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde vorsichtig in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, gesammelt und auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (1:1) eluiert wurde. N-[3-(3-Styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]benzamid wurde als beiger Feststoff erhalten (32 mg, 50%):
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,50 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,71-7,51 (m, 7H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 8,2, 2,3 Hz).
    Analyse berechnet für C28H21N3O2·0,3 H2O:
    C 76,97; H 4,98; N 9,62;
    Gefunden: C 76,94; H 5,13; N 9,40.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00380001
  • Eine Suspension von 3-(Benzhydrylidenamino)phenol (10,47 g, 38,3 mmol), 3-Chlorcyclohex-2-enon (5,00 g, 38,3 mmol) und Kaliumcarbonat (5,82, 42,1 mmol) in 150 ml Aceton wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (2:1) eluiert wurde. Auf diese Art und Weise wurde 3-[3-(Benzhydrylidenamino)phenoxy]cyclohex-2-enon als gelber Feststoff erhalten (8,82 g, 63%):
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,34-7,10 (m, 6H), 6,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,38 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,34 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,06 (m, 2H).
    Analyse berechnet für C25H21NO2·0,2 H2O:
    C 80,92; H 5,81; N 3,78;
    Gefunden: C 81,12; H 5,81; N 3,72.
  • 3-(Benzhydrylidenamino)phenol wurde wie folgt hergestellt: Eine gerührte Lösung von Benzophenonimin (15,0 g, 82,8 mmol) und 3-Aminophenol (9,03 g, 82,8 mmol) in 25 ml Toluol wurde unter Entfernung von H2O mit einer Dean-Stark-Falle 3,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Kristalle, die sich aus der gekühlten Reaktionsmischung bildeten, wurden mit Vakuumfiltration gesammelt, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Auf diese Art und Weise wurde 3-(Benzhydrylidenamino)phenol als hellgelber Feststoff erhalten (17,3 g, 76%):
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,64 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,34-7,15 (m, 7H), 7,04 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,23 (s, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
    Analyse berechnet für C19H15NO:
    C 83,49; H 5,53; N 5,12;
    Gefunden: C 83,51; H 5,65; N 5,03.
    (ii)
    Figure 00390001
  • Eine Lösung von 3-[3-(Benzhydrylidenamino)phenoxy]cyclohex-2-enon (4,37 g, 11,89 mmol) in 20 ml THF wurde langsam zu einer Lösung von LiHMDS (25,0 ml einer 1,0 M Lösung in THF) in 10 ml THF bei –78°C zugegeben. 5 Minuten, nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde trans-Cinnamoylchlorid (1,98 g, 11,89 mmol) auf einmal zugegeben und das Rühren 30 min lang bei –78°C fortgesetzt. Die Reaktion wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgeschreckt und mit EtOAc (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (5:1) eluiert wurde. Auf diese Art und Weise wurde 3-[3-(Benzhydrylidenamino)phenol]-6-(3-phenylacryloyl)cyclohex-2-enon als gelb-oranger Feststoff erhalten (3,34 g, 56%):
    1H-NMR (CDCl3) δ 15,69 (s, 1H), 7,80 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,63-7,01 (m, 15H), 6,93 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,46 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
    Analyse berechnet für C34H27NO3:
    C 82,07; H 5,47; N 2,82;
    Gefunden: C 81,88; H 5,53; N 2,81.
    (iii)
    Figure 00390002
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[3-(Benzhydrylidenamino)phenol]-6-(3-phenylacryloyl)cyclohex-2-enon (1,81 g, 3,64 mmol), gelost in 10 ml HOAc/EtOH (1:1) wurde Hydrazinhydrat (2,0 ml, 41,23 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 25 min lang auf 75°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung vorsichtig in gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAC (1:1) eluiert wurde. 3-(3-Styryl-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin wurde als gelber Feststoff erhalten (539 mg, 45%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,55 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,38 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,05 (m, 3H), 6,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,31 (s, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,52 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 8,1 Hz).
    Analyse berechnet für C21H19N3O·0,3 H2O:
    C 75,33; H 5,90; N 12,55;
    Gefunden: C 75,46; H 5,96; N 12,35.
    (iv)
    Figure 00400001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(3-Styryl-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin (50 mg, 0,15 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (54 µl, 0,31 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde Benzoylchlorid (36 µl, 0,31 mmol) zugegeben. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung mit CH2Cl2 verdünnt und aufeinander folgend mit 0,5 n HCl, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei vermindertem Druck eingeengt. Zu einer gerührten Lösung des Rückstands in 1,4-Dioxan wurde 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) (35 mg, 0,15 mmol) zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (2:1) eluiert wurde. Auf diese Art und Weise wurde N-[3-(2-Benzoyl-3-styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]benzamid als rostfarbener Feststoff hergestellt (90 mg, ~ quantitativ):
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,57-7,19 (m, 17H), 6,84 (d, 1H, J = 8,3 Hz). Beispiel 4(b): N-[3-(3-Styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]acetamid
    Figure 00400002
  • Beispiel 4(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 4(a) oben beschrieben, außer dass Essigsäureanhydrid anstelle von Benzoylchlorid in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (bs, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,52 (s, 2H), 7,44-7,27 (m, 6H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 2,01 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C23H19N3O2·0,25 H2O:
    C 73,88; H 5,26; N 11,24;
    Gefunden: C 74,20; H 5,57; N 10,82. Beispiel 5(a): 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-{3-(3-styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]amid
    Figure 00410001
  • Eine Suspension von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-{3-[1-(5-methylthiazol-2-carbonyl)-3-styryl-1H-indazol-6-yloxyphenyl}amid (57 mg, 0,10 mmol) und Kaliumcarbonat (50 mg, 0,36 mmol) in MeOH wurde 20 min lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde filtriert, mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 ×) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und bei vermindertem Druck eingeengt. Auf diese Art und Weise wurde 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-{3-(3-styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]amid als lohfarbener Feststoff in einer Ausbeute von 47% hergestellt:
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,79 (s, 2H), 7,71 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (s, 2H), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 2,54 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C28H20N4O2S·1,15 H2O:
    C 65,98; H 4,75; N 11,84; S 6,78;
    Gefunden: C 65,99; H 4,71; N 11,58; S 6,76.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00410002
  • 3-(3-Styryl-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin wurde in 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-{3-[1-(5-methylthiazol-2-carbonyl)-3-styryl-1H-indazol-6-yloxyphenyl}amid umgewandelt durch Behandlung mit 5-Methylthiazol-2-carbonsäure und HATU (o-(2-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) in DMF und Aufarbeitung, DDQ-Behandlung und Isolierung, analog zu Beispiel 4(a), Stufe (iv) (50% Ausbeute):
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 9,8 Hz), 8,24 (m, 3H), 7,99-7,62 (m, 6H), 7,54-7,34 (m, 5H), 6,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 2,64 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Beispiel 5(b): 3-Methyl-N-[3-(3-styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]benzamid
    Figure 00420001
  • Beispiel 5(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 5(a) oben beschrieben, außer dass m-Tolylchlorid anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure und HATU in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,73-7,30 (m, 14H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 2,38 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C29H23N3O2·0,2H2O·0,2 Hexan:
    C 77,78; H 5,66; N 9,01;
    Gefunden: C 77,80; H 5,84; N 8,93. Beispiel 6(a): N-(3-{3-[2-(4-Chlorphenyl)vinyl]-1H-indazol-6-yloxy}phenyl)benzamid
    Figure 00420002
  • Ausgehend von N-(3-{1-Benzoyl-3-[2-(4-chlorphenyl)vinyl]-1H-indazol-6-yloxy}phenyl)benzamid wurde das allgemeine Verfahren für Beispiel 5(a) verwendet, um die Titelverbindung als grauweißen Feststoff in einer Ausbeute von 72% herzustellen:
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,07 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,59-7,40 (m, 10H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz).
    Analyse berechnet für C23H20ClN3O2·0,4H2O·0,15 Hexan:
    C 71,41; H 4,75; N 8,65;
    Gefunden: C 71,62; H 14,83; N 8,45.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00430001
  • Ausgehend von 3-[3-(Benzhydrylidenamino)phenoxy]cyclohex-2-enon und 3-(4-Chlorphenyl)acryloylchlorid (hergestellt wie unten beschrieben) wurde das allgemeine Verfahren von Beispiel 4(a), Stufe (ii) angewendet. Das Produkt wurde ohne Reinigung im Hydrazincyclisierungsverfahren verwendet, Beispiel 4(a), Stufe (iii), was 3-{3-[2-(4-Chlorphenyl)vinyl]-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy}phenylamin als gelben Feststoff in einer Ausbeute von 30% ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 7,58 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,52 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 8,0 Hz).
    Analyse berechnet für C21H18ClN3O·0,75 H2O:
    C 66,84; H 5,21; N 11,14;
    Gefunden: C 66,73; H 4,89; N 11,01.
  • 3-(4-Chlorphenyl)acryloylchlorid wurde wie folgt hergestellt: Zu einer gerührten Suspension von 4-Chlor-trans-zimtsäure (2,51 g, 13,77 mmol) in Benzol wurde Thionylchlorid (1,1 ml, 15,14 mmol) und eine katalytische Menge an DMAP zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Materialien wurden bei vermindertem Druck entfernt. Der weiße Rückstand wurde in Et2O gelöst und wiederum bei vermindertem Druck eingeengt, was 3-(4-Chlorphenyl)acryloylchlorid (2,78 g, quantitativ) als weißen Feststoff ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,81 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 15,6 Hz).
    (ii)
    Figure 00430002
  • 3-{3-[2-(4-Chlorphenyl)vinyl]-4,5-dibydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin wurde in N-(3-{1-Benzoyl-3-[2-(4-chlorphenyl)vinyl]-1H-indazol-6-yloxyl}phenyl)benzamid mit dem in Beispiel 4(a), Stufe (iv), beschriebenen Verfahren umgewandelt (85% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,00-7,39 (m, 21H), 7,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz). Beispiel 6(b): N-{3-13-(2-Indolyl-1H-indazol-6-yloxylphenyl}-3-methylbenzamid
    Figure 00440001
  • Beispiel 6(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 6(a) oben beschrieben, außer dass 1-SEM-indazol-2-carbonsäure in Stufe (i) anstelle von 4-Chlor-trans-zimtsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,19 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73-7,38 (m, 9H), 7,12 (s, 1H), 7,03 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 2,38 (s, 1H).
    HRMS [m + H]/z berechnet 459,1821, gefunden 459,1836. Beispiel 7: 3-(Styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin
    Figure 00440002
  • Eine Suspension von 3-(3-Styryl-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin (75 mg, 0,23 mmol) und 90 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff (Pd/C) wurde auf 155°C erwähnt. Nach 4 h wurde mehr 5% Pd/C (39 mg) zugegeben. Nach 22 h wurde mehr 5% Pd/C (30 mg) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde, solange sie heiß war, nach 26 h filtriert. Der Katalysator wurde gewaschen und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (1:1) eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden eingeengt und mit CH2Cl2/Hexan verrieben, was die Titelverbindung als grauweißen Feststoff ergab (20 mg, 27%):
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,50 (s, 2H), 7,40 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,06-6,92 (m, 3H), 6,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,23 (s, 2H), 5,26 (s, 2H).
    Analyse berechnet für C21H17N3O·0,15 CH2Cl2:
    C 74,69; H 5,13; N 12,36;
    Gefunden: C 74,64; H 5,23; N 12,25. Beispiel 8(a): 3-(E-Styryl)-6-phenoxy-1H-indazol
    Figure 00450001
  • Eine Suspension von 3-(E-Styryl)-6-phenoxy-4,5-dihydro-1H-indazol (200 mg, 0,64 mmol) und 5% Pd/C (200 mg) in 10 ml Tetralin wurde 18 h lang auf 155°C erhitzt. Der Katalysator wurde entfernt, indem die heiße Lösung filtriert wurde und mit THF, EtOAc und MeOH gewaschen wurde. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (2:1) eluiert wurde, was 3-(E-Styryl)-6-phenoxy-1H-indazol als grauweißen Feststoff lieferte (110 mg, 55%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,96 (s, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,20 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,30 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 7,44 (m, 6H), 7,71 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 12,90 (s, 1H).
    Analyse berechnet für C21H16N2O·0,1 H2O:
    C 80,28; H 5,20; N 8,92;
    Gefunden: C 80,20; H 5,21; N 8,93.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    • (i) Zu einer gerührten Lösung von 3-Chlorcyclohex-2-enon (3,00 g, 23,0 mmol) und Phenol (2,16 g, 23,0 mmol) in 25 ml Aceton wurde pulverförmiges wasserfreies K2CO3 (3,81 g, 27,6 mmol) zugegeben. Nach 18-stündigem Erhitzen am Rückfluss wurde die Mischung gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt und auf Silicagel chromatographiert und mit Hexan/EtOAc (4:1) eluiert, was 3-Phenoxycyclohex-2-enon als weißen Feststoff ergab: 1H-NMR (CDCl3) δ 2,10 (qint, 2H, J = 6,3 Hz), 2,40 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 5,14 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
    • (ii) Eine Lösung von 3-Phenoxycyclohex-2-enon (301 mg, 1,6 mmol) in 1 ml THF wurde zu einer gerührten Lösung einer 1,0 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in THF (3,2 ml) bei –78°C zugegeben. Nach 15 min wurde Cinnamoylchlorid (266 mg, 1,6 mmol) auf einmal zugegeben. Nach 15 min wurde die Reaktionsmischung in 0,5 n HCl gegossen und mit EtOAc (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Chromatographie des Rückstandes mit 4:1 Hexan/Ethylacetat als Elutionsmittel lieferte 220 mg (43%) 3-Phenoxy-6-(3-phenylacryloyl)cyclohex-2-enon als gelben Feststoff (220 mg, 43%): 1H-NMR (CDCl3) (Enolform) δ 2,66 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,84 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 5,11 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,20 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H). HRMS M + H+ berechnet: 319,1334; gefunden: 319,1340.
    • (iii) Zu einer gerührten Lösung von 3-Phenoxy-6-(3-phenylacryloyl)cyclohex-2-enon (1,13 g, 3,55 mmol) in 20 ml HOAc/EtOH (1:1) wurde Hydrazinmonohydrat (0,21 ml, 4,3 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde 3 h auf 70°C erhitzt, gekühlt und vorsichtig in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (2:1) eluiert wurde, was 6-Phenoxy-3-styryl-4,5-dihydro-1H-indazol (3) als grauweißen Feststoff ergab (406 mg, 36%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2,64 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 5,46 (s, 1H), 7,04 (AB, 2H, J = 16,8 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,55 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 12,44 (s, 1H). Analyse berechnet für C2H18N2O·0,2 H2O: C 79,32; H 5,83; N 8,81; Gefunden: C 79,36; H 5,85; N 8,84.
    Beispiel 8(b): 3-(E-Styryl)-6-[4-(methoxymethoxy)phenoxy]-1H-indazol
    Figure 00460001
  • Beispiel 8(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 8(a) oben beschrieben, außer dass 4-(Methoxymethoxy)phenol anstelle von Phenol in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,50 (s, 3H), 7,41 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,10 (s, 3H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,8, 1,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,42 (s, 3H).
    Analyse berechnet für C23H20N2O3:
    C 74,17; 145,41; N 7,52;
    Gefunden: C 74,21; 145,59; N 7,46. Beispiel 8(c): 3-(E-Styryl)-6-phenylsulfanyl-1H-indazol
    Figure 00460002
  • Beispiel 8(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 8(a) oben beschrieben, außer dass Thiophenol anstelle von Phenol in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 7,29 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,45-7,59 (m, 9H), 7,67 (s, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 13,30 (s, 1H).
    Analyse berechnet für C21H16N2S·0,25 H2O:
    C 75,76; H 5,00; N 8,41; S 9,63;
    Gefunden: C 75,79; H 4,99; N 8,16; S 9,63. Beispiel 8(d): 6-(3-Bromphenoxy)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00470001
  • Beispiel 8(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 8(a) oben beschrieben, außer dass 3-Bromphenol anstelle von Phenol in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,08 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,53 (s, 2H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,30 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
    Analyse berechnet für C21H15BrN2O:
    C 64,46; H 3,86; Br 20,42; N 7,16;
    Gefunden: C 64,31; H 3,99; Br 20,52; N 7,11. Beispiel 9(a): 3-(E-Styryl)-6-[3-hydroxyphenoxyl-1H-indazol
    Figure 00470002
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-(E-Styryl)-6-[3-(methoxymethoxy)phenoxy]-1H-indazol (50 mg, 0,13 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde bei –25°C Trimethylsilylbromid (75 µl, 0,57 mmol) zugegeben. Nach 1,5 h wurde gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben und das Produkt mit EtOAc (2 x) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hexan/EtOAc (1:1) eluiert wurde, was nach Verreiben mit CH2Cl2/Hexan 3-(E-Styryl)-6-[3-hydroxyphenoxy]-1H als grauweißen Feststoff lieferte (22 mg, 50%):
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,37 (s, 1H), 6,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,50 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (s, 1H), 7,12 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,31 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,44 (s, 2H), 7,64 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,54 (s, 1H), 12,92 (s, 1H).
    Analyse berechnet für C21H16N2O2·0,3 H2O:
    C 75,57; H 5,01; N 8,39;
    Gefunden: C 75,74; H 5,11; N 8,25.
  • Das Ausgangsmaterial 3-(E-Styryl)-6-[3-(methoxymethoxy)phenoxy]-1H-indazol wurde hergestellt, wie in Beispiel 8(b) beschrieben.
    Figure 00480001

    1H-NMR (CDCl3) δ 3,42 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,72 (s, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,98 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,19-7,38 (m, 5H), 7,53 (m, 3H), 7,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz).
    Analyse berechnet für C23H20N2O3: M + H+: 373,1552, gefunden 73,1546. Beispiel 9(b): 3-(E-Styryl)-6-[4-hydroxyphenoxyl-1H-indazol
    Figure 00480002
    Beispiel 9(b) wurde hergestellt, wie in Beispiel 9(a) oben, außer dass 3-(E-Styryl)-6-[4-(methoxymethoxy)phenoxy]-1H-indazol anstelle von 3-(E-Styryl)-6-[3-(methoxymethoxy)phenoxy]-1H-indazol verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,58 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,24 (s, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
    HRMS [m + H]/z berechnet 329,1290, gefunden 329.1293.
    Analyse berechnet für C21H16N2O2·0,35 H2O:
    C 75,36; H 5,03; N 8,37;
    Gefunden: C 75,35; H 5,22; N 8,24. Beispiel 10: 6-(1-Phenylvinyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00480003
  • 6-(1-Phenylvinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (16,2 mg, 0,0358 mmol) wurde in THF (0,6 ml) gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (TRAF, 1 M in THF, 0,6 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Argon 4 h lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit überschüssigem gesättigten Natriumbicarbonat neutralisiert und das organische Material in Ethylacetat extrahiert und eingeengt. Diese Mischung aus drei Verbindungen (gemäß DC) wurde mit THF-Wasser-TFA (1:1:2,4 ml) 30 min lang behandelt. Die Mischung wurde mit Toluol (20 ml) verdünnt, eingeengt, mit überschüssigem gesättigten Natriumbicarbonat neutralisiert und das organische Material in Ethylacetat extrahiert. Das organische Material wurde aber Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (2:8 Ethylacetat-Hexan) ergab 6-(1-Phenylvinyl)-3-styryl-1H-indazol (4,6 mg, 40%):
    Rf sm 0,62, p 0,24 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,60-7,25 (m, 14H), 5,58 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 5,56 (d, 1H, J = 1,1 Hz);
    HRMS (FAB) [m + H]/z berechnet 323,1548, gefunden 323,1545.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00490001
  • 6-Iodindazol wurde in 3,6-Diiodindazol umgewandelt (82%), wie in Beispiel 1(a), Stufe (v), beschrieben:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,3 (bs, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 1,2, 8,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz).
    (ii)
    Figure 00490002
  • 3,6-Diiodindazol (755 mg, 2,04 mmol) wurde zu 50% KOH (2,5 g in 2,5 ml Wasser) bei 0°C zugegeben und Dichlormethan (4 ml) wurde zugegeben. Zu dieser Mischung wurde Tetrabutylammoniumbromid (TBABr, 6,6 mg, 0,02 mmol, 0,01 Äquivalent) und 2-(Trimethylsilanyl)ethoxymethylchlorid (SEM-Cl, 397 µl, 2,24 mmol, 1,10 Äquivalente) tropfenweise 3 min lang zugegeben. Die Mischung wurde schnell bei 0°C 1,5 h lang gerührt. Wasser (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurden zugegeben und das organische Material abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Silicagelchromatographie (5% Ethylacetat in Hexan; 150 ml Silica) ergab zwei isomere Verbindungen (1-SEM, 763 mg, 75% und 2 SEM, 105 mg, 10%):
    Rf sm 0,08, p 0,34 und 0,27 (Ethylacetat-Hexan 1:9);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,0 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,69 (s, 2H), 3,58 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,1 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 00490003
  • 1-Bromstyrol (26 µl, 0,20 mmol, 2,0 Äquivalente) wurde in THF (0,75 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt und mit t-BuLi (235 µl, 0,40 mmol, 1,70 M, 4,0 Äquivalente) versetzt. Die Mischung wurde 10 min lang auf –42°C erwärmen gelassen und zu frisch getrocknetem Zinkchlorid (34 mg, 0,25 mmol, 2,5 Äquivalente) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde unter Rühren 25 min lang auf 23°C erwärmen gelassen. Diese Mischung wurde zu einer Mischung von reinem 3,6-Diiod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (50 mg, 0,10 mmol, 1 Äquivalent) und Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmol, 0,04 Äquivalente) zugegeben. Nach 10 min wurde mit DC festgestellt, dass die Reaktion fertig war und es wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt. Organisches Material wurde in Ethylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Silicagelchromatographie (5:95 Ethylacetat-Hexan) lieferte 3-Iod-6-(1-phenylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (33,1 mg, 70%):
    Rf sm 0,39, p 0,36 (Ethylacetat-Hexan 1:9);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (m, 5H), 7,22 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,68 (s, 2H), 5,59 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 3,58 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,88 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,09 (s, 9H);
    HRMS (FAB) [m + H]/z berechnet 477,0859, gefunden 477,0866.
    (iv)
    Figure 00500001
  • Herstellung von 6-(1-Phenylvinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol: E-2-Bromstyrol (23 µl, 0,174 mmol, 2,5 Äquivalente) wurde in THF (1,0 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. t-BuLi (205 µl, 0,348 mmol, 5,00 Äquivalente) wurde zugegeben und die Mischung 7 min lang auf –42°C erwärmt, was eine tiefrote Mischung ergab. Die Lösung wurde zu frisch getrocknetem Zinkchlorid (29 mg, 0,209 mmol, 3,00 Äquivalente) über eine Kanüle zugegeben und die Mischung unter Rühren 20 min lang auf 23°C erwärmen gelassen. Diese Lösung wurde zu einer reinen Mischung aus 3-Iod-6-(1-phenylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (33,1 mg, 0,0696 mmol, 1,0 Äquivalent) und Pd(PPh3)4 (4 mg, 0,0035 mmol, 0,05 Äquivalente) bei 23°C über eine Kanüle zugegeben. Diese Lösung wurde 15 min lang rühren gelassen und mit gesättigtem Natriumbicarbonat versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie unter Verwendung von zwei Säulen (5:95 Ethylacetat-Hexan; 12 ml Silica und 1:99 Ethylacetat-Benzol; 12 ml Silica) ergab 6-(1-Phenylvinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (16,2 mg, 51%):
    Rf sm 0,38, p0,29 (Ethylacetat-Hexan 1:9);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62-7,22 (m, 14H), 5,71 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,08 (s, 9H);
    HRMS (FAB) [m + H]/z berechnet 453,2362, gefunden 453,2354. Beispiel 11: N-Methyl-N-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)benzol-1,3-diamin
    Figure 00510001
  • Zu N-Methyl-N-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl]benzol-1,3-diamin (237 mg, 0,5 mmol) wurde 1 M TRAF in THF (10,1 ml, 10,1 mmol) und anschließend Ethylendiamin (0,34 ml, 5,04 mmol, 10 Äquivalente) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 5 h lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde dann mit gesättigtem NaHCO3 (10 ml) abgeschreckt und mit 3 × 35 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigte EtOAc-Phase wurde mit 5 × 20 ml H2O, dann Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck zu einem Schaum eingeengt. Das rohe Material wurde mit Silicagelchromatographie (9:1 Dichlormethan/Ethylacetat) gereinigt, was N-Methyl-N-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)benzol-1,3-diamin als Schaum (120 mg, 70% Ausbeute) ergab.
    Rf sm 0,73, Rf p 0,27 (Dichlormethan:Ethylacetat 7:3);
    1H-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,3, 148,8, 147,5, 147,5, 143,9, 143,4, 137,5, 131,1, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 127,9, 126,7, 121,0, 120,5, 117,0, 116,0, 112,6, 109,8, 109,0, 98,3, 40,7; LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 341, gefunden 341.
    Analyse berechnet:
    C 77,62, H 5,92, N 16,46;
    Gefunden: C 76,16; H 5,88; N 15,95.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00510002
  • 6-Nitro-1H-indazol wurde in 3-Iod-6-nitro-1H-indazol umgewandelt, wie in Beispiel 1(a), Stufe (v), beschrieben (50,6 g, 87%):
    FTIR: (KBr) 3376, 3076, 2964, 2120, 1739, 1626, 1526, 1439, 1294, 1128, 954 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,33, 1,38 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 1,01 Hz), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,04 Hz), 6,89 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 311, gefunden 311.
    Analyse berechnet: C 69,66; H 5,85; N 9,03;
    gefunden: C 69,41; H 5,98; N 8,79.
    (ii)
    Figure 00520001
  • 3-Iod-6-nitro-1H-indazol wurde in 6-Nitro-3-iod-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol, wie in Beispiel 10, Stufe (ii) beschrieben, umgewandelt (10,2 g, 81% Ausbeute):
    Schmelzpunkt 58°C
    Analyse berechnet : C 37,24; H 4,33; N 10,02;
    gefunden: C 37,21; H 4,38; N 10,00.
    (iii)
    Figure 00520002
  • Zu 6-Nitro-3-iod-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (11,0 g, 26,1 mmol), Styrylboronsäure (4,64, 31,4 mmol) und Pd(PPh3)4 (1,25 g, 1,08 mmol) wurde unter Argonatmosphäre Toluol (192 ml), MeOH (4 ml) und 2 n NaOH (aq) (32,6 ml, 65,3 mmol) zugegeben. Die entstehende heterogene Mischung wurde auf 90°C erwärmt. Nach 8 h wurde der Ansatz mit EtOAc (150 ml) und Wasser (50 ml) verdünnt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 2 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Ansatz wurde mit Silicagelchromatographie (1:9 EtOAc:Hexan) gereinigt, was 6-Nitro-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol als gelben Feststoff ergab (7,65 g, 74%):
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148,3, 145,0, 141,3, 138,1, 134,2, 130,5, 129,9, 129,8, 129,5, 128,1, 127,4, 123,2, 119,8, 117,8, 108,2, 79,7, 68,5, 19,2, 0,0;
    MS (FAB) [M + Na]/z berechnet 418, gefunden 418.
    Analyse berechnet: C 63,77; H 6,37; N 10,62;
    gefunden: C 64,04; H 6,29; N 10,56.
    (iv)
    Figure 00530001
  • 6-Nitro-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (8,1 g, 20,5 mmol) wurde in DMF (75 ml) bei 23°C unter Argonatmosphäre gelöst. SnCl2 (12,9 g, 67,7 mmol) wurde zugegeben und anschließend Wasser (1,7 ml, 92,2 mmol) und die entstehende Mischung wurde auf 50°C erhitzt. Nach 4 h wurde 3 n NaOH (45 ml, 135 mmol) zugegeben und anschließend EtOAc (100 ml). Die entstehende Emulsion wurde heiß durch Celite filtriert und das Bett aus Celite wurde mit heißem EtOAc (3 × 100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in EtOAc gelöst, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt, was einen Feststoff ergab. Das rohe Material wurde mit Silicagelchromatographie (2:8 → 7:3 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, was 3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamin als gelben Feststoff (5,1 g, 68% Ausbeute) ergab.
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 366, gefunden 366.
    (v)
    Figure 00530002
  • Zu 3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamin (1,1 g, 3 mmol), m-Nitroiodbenzol (0,9 g, 3,6 mmol), BINAP (0,07 g, 0,133 mmol), Pd2(dba)3 (34 mg, 0,0375 mmol) und Cs2CO3 (1,37 g, 4,2 mmol) unter Argonatmosphäre wurde Toluol (6 ml) zugegeben. Die entstehende heterogene Mischung wurde auf 80°C erwärmt. Nach 46 h wurde der Ansatz auf 23°C gekühlt, mit Ethylacetat (EtOAc) (20 ml) verdünnt und filtriert. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 2 × 50 ml EtOAc extrahiert. Das gesammelte organische Material wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Ansatz wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit 9:1 Hexan:EtOAc eluiert wurde), was (3-Nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethxoymethyl]-1H-indazol-6-yl}amin als gelben Feststoff ergab (7,65 g, 74%):
    DC (Hexan:EtOAc 7:3) Rf sm 0,16, Rf p 0,30 (Ethylacetat:Hexan 3:7);
    FTIR (KBr) 3391, 3059, 2952, 2894, 1614, 1530, 1483, 1346, 1248, 1076, 836, 734 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (dt, 1H, J = 2,21, 5,13 Hz), 7,15-7,41 (m, 511), 6,93 (dd, 1H, J = 1,87, 8,67 Hz), 5,56 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,17 Hz), 0,81 (t, 2H, J = 7,96 Hz), -0,15 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149,6, 144,8, 143,5, 142,4, 140,9, 137,3, 131,8, 130,3, 129,0, 128,2, 126,7, 122,8, 122,6, 120,1, 119,3, 116,1, 115,6, 111,4, 98,5, 77,9, 66,7, 18,0, -1,2;
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 487, gefunden 487.
    Analyse berechnet: C 66,64; H 6,21; N 11,51;
    gefunden: C 66,91; H 6,21; N 11,44.
    (vi)
    Figure 00540001
  • Zu (3-Nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethxoymethyl]-1H-indazol-6-yl}amin (434 mg, 0,89 mmol) in THF (5 ml), das auf –5°C unter Argonatmosphäre gekühlt war, wurde Dimethylsulfat (0,42 ml, 4,5 mmol) und anschließend LiHMDS (1 M in THF) (1,8 ml, 1,8 mmol) zugegeben. Nach 20 min wurde der Ansatz mit gesättigtem NH4Cl (aq) (2 ml) abgeschreckt und dann mit 3 × 20 ml EtOAc extrahiert. Das gesammelte organische Material wurde mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (wobei mit Hexan:EtOAc 9:1 eluiert wurde) ergab Methyl-(3-nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}amin als Öl (367 mg, 82%):
    DC (Hexan:EtOAc 7:3) Rf sm 0,29, Rf p 0,39 (Ethylacetat:Hexan 3:7);
    FTIR (Klar) 2951, 2894, 1611, 1528, 1485, 1348, 1248, 1077 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, 1H, J = 8,67 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 2,25 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 0,79, 2,09 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 7,22 Hz), 7,26-7,54 (m, 7H), 7,19 (dd, 1H, J = 0,78, 2,41 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 1,85, 8,69 Hz), 5,70 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 8,10 Hz), 3,48 (s, 3H), 0,92 (t, 2H, J = 8,10 Hz), -0,04 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,2, 149,6, 147,1, 143,5, 142,5, 137,3, 131,9, 129,8, 129,0, 128,2, 126,8, 123,1, 122,6, 120,2, 120,0, 119,7, 114,4, 111,4, 104,5, 78,0, 66,8, 41,1, 18,0, -1,2;
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 501, gefunden 501.
    (vii)
    Figure 00550001
  • Methyl-(3-nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}amin wurde in N-Methyl-N-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}benzol-1,3-diamin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (iv), beschrieben.
    Rf sm 0,55, Rf p 0,31 (Ethylacetat:Hexan 3:7);
    FTIR (als dünner Film) 3455, 3360, 2951, 2893, 1621, 1601, 1494, 1449, 1249, 1074 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 7,21 Hz), 7,26-7,50 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 7,93 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,73 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 1,99, 8,85 Hz), 5,67 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 8,12 Hz), 3,38 (s, 3H), 0,93 (t, 2H, J = 8,13 Hz), -0,04 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,3, 149,0, 147,7, 143,4, 143,0, 137,6, 131,3, 130,4, 128,9, 128,0, 126,7, 121,2, 120,6, 117,3, 117,0, 113,1, 110,1, 109,3, 97,5, 77,8, 66,6, 41,0, 18,0, -1,2;
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 471, gefunden 471. Beispiel 12(a): N-{3-[Methyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amino]phenyl}acetamid
    Figure 00550002
  • N-Methyl-N-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}benzol-1,3-diamin, hergestellt in Beispiel 11 (34 mg, 0,041 mmol), wurde in CH2Cl2 (0,5 ml) bei 23°C unter Argonatmosphäre suspendiert. Pyridin (81 µl, 1,0 mmol), Ac2O (95 µl, 1,0 mmol) und DMAP (kat.) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde sofort homogen. Nach 1 h zeigte die DC-Analyse (CH2Cl2:EtOAc 4:1) kein Ausgangsmaterial mehr. Der Ansatz wurde mit gesättigtem NaHCO3 (aq) (2 ml) abgeschreckt und dann mit EtOAc (15 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, dekantiert und bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in MeOH (2 ml) suspendiert und K2CO3 (83 mg, 0,6 mmol) wurde zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre gerührt. Nach 1 h wurde der Ansatz mit EtOAc (15 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Material wurde mit Semi-prep-HPLC gereinigt, was N-{3-[Methyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amino]phenyl)acetamid (8,4 mg, 22%) ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 1H, J = 8,68 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 7,17 Hz), 7,16-7,45 (m, 7H), 7,15 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 6,98 (m, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 1,92 Hz), 6,8 (dd, 1H, J = 1,16, 8,05 Hz), 3,37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 383, gefunden 383.
    Analyse berechnet: C 75,37; H 5,80; N 14,65;
    gefunden: C 73,53; H 6,01; N 13,73. Beispiel 12(b): N-{3-[Methyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amino]phenyl}benzamid
    Figure 00560001
  • Beispiel 12(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 12(a) oben beschrieben, außer dass Benzoylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 475, gefunden 475.
    Analyse berechnet: C 78,36; H 5,44; N 12,60;
    gefunden: C 76,57; H 5,50; N 12,12. Beispiel 12(c): {3-[Methyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amino]phenyl}carbaminsäurebenzylester
    Figure 00560002
  • Beispiel 12(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 12(a) oben beschrieben, außer dass Carbobenzyloxychlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde.
    Rf sm 0,30, Rf p 0,57 (CH2Cl2: EtOAc 8:2);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 475, gefunden 475;
    Analyse berechnet: C 75,93; H 5,52; N 11,81;
    gefunden: C 75,60; H 5,96; N 10,75. Beispiel 12(d): 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-{3-[methyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amino]phenyl}amid
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung von N-Methyl-N-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)benzol-1,3-diamin, hergestellt in Beispiel 11, (26 mg, 0,075 mmol) und 5-Methylthiazol-2-carbonsäure (64 mg, 0,45 mmol) in DMF (0,375 ml) wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre HATU (171 mg, 0,45 mmol) zugegeben. Nach 1 h zeigte die DC-Analyse (CH2Cl2:EtOAc 8:2) kein Ausgangsmaterial mehr an. Der Ansatz wurde mit gesättigtem NaHCO3 (aq) (2 ml) abgeschreckt und dann mit EtOAc (15 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Öl wurde in MeOH (2 ml) suspendiert und K2CO3 (62 mg, 0,45 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde unter Argonatmosphäre bei 23°C gerührt. Nach 1 h zeigte die DC-Analyse (CH2Cl2:EtOAc 8:2) kein Ausgangsmaterial mehr. Der Ansatz wurde mit EtOAc (15 ml) verdünnt und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (3 ml) gewaschen, dekantiert und bei vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Das rohe Material wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit CH2Cl2:EtOAc 85:15) eluiert wurde, was die Titelverbindung nach Reinigung mit Semi-prep-HPLC ergab (9,9 mg, 28%).
    Rf sm 0,25, Rf p 0,39 (Hexan:EtOAc 8:2);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 466, gefunden 466.
    Analyse berechnet: C 69,65; H 4,98; N 15,04; S 6,89;
    gefunden: C 69,24; H 5,35; N 13,97; S 5,95. Beispiel 13 (Referenzbeispiel): N-[3-(3-Styryl-1H-indazol-6-ylamino)phenyl]benzamid
    Figure 00570002
  • N-(3-{3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)-ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamino}phenyl)benzamid wurde in N-[3-(3-Styryl-1H-indazol-6-ylamino)phenyl]benzamid umgewandelt, wie in Beispiel 11 beschrieben.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 431, gefunden 431.
    Analyse berechnet: C 78,12; H 5,15; N 13,01;
    gefunden: C 77,06; H 6,91; N 9,88.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00580001
  • (3-Nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}amin, hergestellt in Beispiel 11, Stufe (vi), wurde in N-{3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}benzol-1,3-diamin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (iv) beschrieben.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 457, gefunden 457.
    (ii)
    Figure 00580002
  • Zu einer Lösung von N-{3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}benzol-1,3-diamin (91 mg, 0,2 mmol) und Pyridin (0,081 ml, 1,0 mmol) in CH2Cl2 (0,5 ml), die auf –5°C unter Argonatmosphäre gekühlt war, wurde Benzoylchlorid (0,028 ml, 0,24 mmol) zugegeben. Nach 0,5 h wurde der Ansatz mit gesättigtem NaHCO3 (aq) abgeschreckt und dann mit 2 × 5 ml CH2Cl2 extrahiert. Das gesammelte organische Material wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Das rohe Material wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit Hexan:EtOAc 3:2 eluiert wurde), was N-(3-{3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamino}phenyl)benzamid (108 mg, 96% Ausbeute) ergab.
    Rf sm 0,35, Rf p 0,44 (Ethylacetat:Hexan 1:1);
    FTIR (dünner Film) 3320, 2951, 2893, 1657, 1604, 1537, 1493, 1409, 1303, 1248, 1074 cm-1.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 561, gefunden 561.
    Analyse berechnet: C 72,82; H 6,47; N 9,99;
    gefunden: C 72,33; H 6,39; N 9,81. Beispiel 14: Methylphenyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amin
    Figure 00590001
  • Methylphenyl-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}amin wurde in Methylphenyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)amin umgewandelt, wie in Beispiel 11 beschrieben.
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 326, gefunden 326.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00590002
  • Zu einer Lösung von 3-Styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamin (1,58 g, 4 mmol) in AcOH (14 ml), Wasser (3 ml) und konz. HCl (1,67 ml), die auf 2°C gekühlt war, wurde eine Lösung von NaNO2 (304 mg, 4,4 mmol) in Wasser (0,5 ml) 5 min lang zugegeben. Die entstehende dunkelrote Lösung wurde 0,5 h bei 2°C gerührt, dann wurde eine Lösung von KI (797 mg, 4,8 mmol) und I2 (610 mg, 2,4 mmol) in Wasser (1 ml) tropfenweise zugegeben, so dass die innere Temperatur unter 5°C blieb. Nach 2 h bei 2°C wurde der Ansatz 17 h lang bei 23°C rühren gelassen. Der Ansatz wurde mit 3 n NaOH (aq) abgeschreckt, mit EtOAc (50 ml) und H2O (15 ml) verdünnt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2 × 15 ml EtOAc extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde mit 3 × 20 ml 5% NaHSO3, Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Ansatz wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit 1:1 Hexan:EtOAc eluiert wurde), was 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol als weißen Feststoff ergab (1,3 g, 68% Ausbeute).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, 1H; J = 9,0 Hz), 7,30-7,60 (m, 8H), 5,73 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 0,0 (s, 9);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 143,6, 142,4, 137,2, 132,1, 130,8, 129,0, 128,3, 126,8, 122,5, 122,4, 119,6, 119,5, 92,9, 78,1, 66,9, 18,0, -1,2.
    Analyse berechnet : C 52,94; H 5,29; N 5,88;
    gefunden: C 52,66; H 5,29; N 5,74.
    (ii)
    Figure 00600001
  • 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde in Methylphenyl-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazo1-6-yl}amin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (v) beschrieben.
    Rf sm 0,35, Rf p 0,13 (EtOAc:Hexan 1:9);
    IR (KBr) 3031, 2951, 1625, 1595, 1498, 1449, 1326, 1303, 1248, 1212, 1076, 835, 694 cm-1;
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 456, gefunden 456. Beispiel 15: N-[3-(2-Benzoy[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]-N-methylbenzol-1,3-diamin
    Figure 00600002
  • [3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methyl-(3-nitrophenyl)amin wurde in N-[3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]-N-methylbenzol-1,3-diamin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (iv) beschrieben.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 385, gefunden 385.
    Analyse berechnet: C 71,86; H 5,24; N 14,57;
    gefunden: C 70,99; H 5,60; N 13,80.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00600003
  • Zu einer Mischung von 6-Nitro-3-iod-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (4,2 g, 10 mmol), Boronsäure (3,46 g, 15 mmol) und Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,5 mmol) wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre 1,4-Dixoan (38 ml) und 2 n NaOH (aq) (12,5 ml, 25 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde auf 90°C erhitzt. Nach 2 h wurde der Ansatz mit EtOAc (100 ml) und Wasser (70 ml) verdünnt, die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit 2 × 100 ml EtOAc extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit 9:1 Hexan:EtOAc eluiert wurde), was 3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-6-nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol als gelben Feststoff lieferte (4,15 g, 94% Ausbeute).
    FTIR (dünner Film) 2950, 2898, 1523, 1501, 1483, 1446, 1344, 1249, 1080, 1043, 927 cm 1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (dd, 1H, J = 0,68, 1,75 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,78 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 0,67 Hz), 7,50 (d, 1H, 16,53 Hz), 7,25 (d, 1H, 16,52 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 1,67 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 1,65, 8,13 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,05 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 0,0 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148,5, 148,2, 147,0, 143,9, 140,1, 132,7, 131,3, 126,1, 122,3, 121,9, 116,7, 116,5, 108,7, 106,9, 105,7, 101,5, 78,4, 67,2, 17,9, -1,3;
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 531, gefunden 531.
    (ii)
    Figure 00610001
  • 3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-6-nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde in 3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (iv) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 16,57 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 16,56 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 1,49 Hz), 6,98 (dd, 1H, J = 1,52, 8,06 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 1,44 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 1,86, 8,57 Hz), 5,95 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8,17 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 8,33 Hz), 0,04 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148,3, 147,6, 146,4, 143,4, 143,0, 132,0, 130,8, 122,0, 121,7, 118,8, 116,5, 113,1, 108,5, 105,5, 101,3, 92,9, 77,6, 66,3, 17,9, -1,3;
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 410, gefunden 410.
    (iii)
    Figure 00620001
  • 3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-ylamin wurde in {3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}-(3-nitrophenyl)amin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (v) beschrieben.
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,8, 149,7, 149,1, 146,0, 144,8, 143,6, 142,1, 133,1, 132,7, 131,6, 124,0, 123,8, 123,1, 120,4, 119,5, 117,2, 116,8, 112,6, 109,9, 106,9, 102,6, 99,7, 79,1, 67,9, 19,2, 0,0;
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 531, gefunden 531.
    Analyse berechnet: C 63,38; H 5,70; N 10,56;
    gefunden: C 63,49; H 5,76; N 10,42.
    (iv)
    Figure 00620002
  • {3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}-(3-nitrophenyl)amin wurde in {3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methyl-(3-nitrophenyl)amin umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (vi) beschrieben.
    FTIR (KBr) 2952, 2894, 1612, 1529, 1503, 1489, 1446, 1407, 1348, 1306, 1251, 1077, 1039 cm-1;
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 150,1, 149,5, 148,4, 147,8, 147,0, 143,5, 142,4, 131,8, 131,5, 129,8, 123,0, 122,49, 121,9, 120,1, 119,5, 118,2, 114,3, 11,3, 108,7, 105,7, 104,5, 101,4, 78,0, 66,8, 41,0, 17,9, -1,2;
    MS (FAB [M + H]/z berechnet 545, gefunden 545;
    Analyse berechnet: C 63,95; H 5,92; N 10,29;
    gefunden: C 62,63; H 5,72; N 9,62.
    (v)
    Figure 00630001
  • {3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methyl-(3-nitrophenyl)amin wurde in [3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methyl-(3-nitrophenyl)amin umgewandelt wie in Beispiel 11 beschrieben.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 415, gefunden 415;
    Analyse berechnet: C 66,66; H 4,38; N 13,52;
    gefunden: C 66,56; H 4,48; N 13,35. Beispiel 16(a): N-(3-{[3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methylamino}phenyl)benzamid
    Figure 00630002
  • N-[3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]-N-methylbenzol-1,3-diamin (hergestellt wie in Beispiel 15 beschrieben) wurde in N-(3-{[3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methylamino}phenyl)benzamid wie in Beispiel 12(a) beschrieben umgewandelt.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 489, gefunden 489;
    Analyse berechnet: C 73,76; H 4,95; N 11,47;
    gefunden: C 73,19; H 5,09; N 11,20. Beispiel 16(b): N-(3-{[3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methylamino)phenyl)-3-methylbenzamid
    Figure 00630003
  • Beispiel 16(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 16(a) oben beschrieben, außer dass m-Toluylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 504, gefunden 504.
    Analyse berechnet: C 74,09; H 5,21; N 11,15;
    gefunden: C 73,04; H 5,84; N 10,29. Beispiel 16(c): N-(3-{[3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methylamino}phenyl)-3-dimethylaminobenzamid
    Figure 00640001
  • Beispiel 16(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 16(a) beschrieben, außer dass m-Dimethylaminobenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 532, gefunden 532;
    Analyse berechnet: C 72,30; H 5,50; N 13,17;
    gefunden: C 71,61; H 5,80; N 12,75. Beispiel 16(d): N-(3-({3-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methylamino}phenyl)-3-trifluormethylbenzamd
    Figure 00640002
  • Beispiel 16(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 16(a) beschrieben, außer dass m-Trifluormethylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 557, gefunden 557;
    Analyse berechnet: C 66,90; H 4,17; N 10,07;
    gefunden: C 66,64; H 4,34; N 9,82. Beispiel 16(e): 3-Acetyl-N-(3-1{[3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methylamino}phenyl)benzamid
    Figure 00650001
  • Beispiel 16(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 16(a) beschrieben, außer dass m-Acetylbenzoylchlorid anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurde.
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 531, gefunden 531;
    Analyse berechnet: C 72,44; H 4,94; N 10,56;
    gefunden: C 55,51; H 4,21; N 7,58. Beispiel 16(f): 6-[N-(3-(4-tert.-butyl-3-hydroxybenzamido)phenyl)-N-methylamino]-3-E-[(3,4-methylendioxyphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 00650002
  • Beispiel 16(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 16(a) beschrieben, außer dass 3-tert.-Butyl-4-hydroxybenzoesäure, HATU und TEA anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurden.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7,90 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 2,29 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8,36 Hz; J = 2,31 Hz), 7,54 (t, 1H, J = 1,97 Hz), 7,25-7,43 (m, 4H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H, J = 8,11 Hz, J = 1,55 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 8,93 Hz, J = 1,97 Hz), 6,90 (m, 1H), 6,82 (t, 2H, J = 8,18 Hz), 6,0 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). Beispiel 17: Phenyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)methanon
    Figure 00650003
  • Phenyl-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanon wurde in Phenyl-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)methanon umgewandelt, wie in Beispiel 11 beschrieben (30 mg, 78%).
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 325, gefunden 325;
    Analyse berechnet: C 81,46; H 4,97; N 8,46;
    gefunden: C 80,36; H 5,16; N 8,51.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol, das in Beispiel 14, Stufe (i) hergestellt wurde (143 mg, 0,3 mmol), in THF (1 ml), das auf –78°C unter Argonatmosphäre gekühlt war, wurde n-BuLi (0,2 ml, 0,315 mmol) tropfenweise zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei –78°C 30 min lang gerührt und dann wurde eine Lösung von Benzaldehyd (0,035 ml, 0,33 mmol) in THF (0,5 ml) schnell über eine Kanüle zugegeben. Nach 0,5 h wurde der Ansatz mit gesättigtem NH4Cl (aq) abgeschreckt und mit EtOAc (10 ml) und H2O (3 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit 2 x 10 ml EtOAc extrahiert. Das vereinigte EtOAc wurde mit Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die rohe Mischung wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit Hexan:EtOAc 4:1 eluiert wurde), was Phenyl-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanol ergab (68 mg, 50% Ausbeute).
    Rf sm = 0,72; Rf p = 0,39 (7:3 Hexan:EtOAc);
    FTIR (dünner Film) 3368, 2952, 2893, 1621, 1478, 1449, 1374, 1307, 1249, 1216, 1078, 960, 859, 835 cm-1;
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 457, gefunden 457.
    (ii)
    Figure 00660002
  • Zu einer Lösung von Phenyl-{3-styry]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanol (68 mg, 0,15 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre Periodinan (Dess-Martin-Reagenz) (190 mg, 0,45 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 1 h lang bei 23°C gerührt. Die Lösung wurde dann mit Hexan (3 ml) verdünnt und dann durch Celite filtriert und bei vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Die rohe Mischung wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (wobei mit Hexan:EtOAC 9:1 eluiert wurde), was Phenyl-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanon (54 mg, 79% Ausbeute) ergab.
    Rf sm = 0,41, Rf p = 0,63 (7:3 Hexan:EtOAc);
    FTIR (dünner Film) 3059, 2952, 2894, 1659, 1474, 1448, 1307, 1249, 1078, 836, 649 cm-1;
    MS (ESI [M + H]/z berechnet 455, gefunden 455. Beispiel 18: (3-Aminophenyl)-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)methanon
    Figure 00670001
  • (3-Aminophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanon wurde in (3-Aminophenyl)-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)methanon umgewandelt, wie in Beispiel 11 beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, 1H, J = 0,71, 8,50 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 1,35, 8,48 Hz), 7,54-7,60 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 12,84 Hz), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H, J = 1,08, 7,89 Hz);
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 340, gefunden 340.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00670002
  • 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde umgewandelt in (3-Nitrophenyl){3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanol, wie in Beispiel 17, Stufe (i) beschrieben.
    Rf sm = 0,71, Rfp = 0,25 (7:3 Hexan:EtOAc);
    FTIR (dünner Film) 3369, 3061, 2952, 2894, 2361, 1620, 1578, 1530, 1478, 1449, 1350, 1308, 1249, 1215, 1080, 961, 859 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 1,34, 8,14 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,59-7,30 (m, 8H), 7,21 (d, 1H, J = 8,33 Hz), 6,09 (s, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), J = 8,30 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,30 Hz), -0,06 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 148,5, 145,9, 143,4, 142,4, 141,3, 137,1, 132,7, 132,0, 129,5, 128,9, 128,2, 126,7, 122,6, 122,6, 121,8, 121,5, 120,8, 119,6, 107,8, 77,7, 75,4, 66,8, 17,8, -1,3;
    Analyse berechnet : C 67,04; H 6,23; N 8,38;
    gefunden: C 66,93; H 6,20; N 8,41.
    (ii)
    Figure 00680001
  • (3-Nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanol wurde ungewandelt in (3-Nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanon, wie in Beispiel 17, Stufe (ii) beschrieben (129 mg, 91%).
    Rf sm = 0,46, Rfp = 0,23 (7:3 Hexan:EtOAc);
    FTIR (dünner Film) 3082, 2952, 2894, 1665, 1613, 1532, 1476, 1349, 1298, 1250, 1080, 836, 718 cm-1;
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 500, gefunden 500.
    (iii)
    Figure 00680002
  • (3-Nitrophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanon wurde umgewandelt in (3-Aminophenyl)-{3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol-6-yl}methanon, wie in Beispiel 11, Stufe (iv) beschrieben (102 mg, 84%).
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 340, gefunden 340. Beispiel 19(a): N-13-(3-Styryl-1H-indazol-6-carbonyl)phenyl]acetamid
    Figure 00690001
  • (3-Aminophenyl)-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)methanon, das wie in Beispiel 18 hergestellt worden war, wurde in N-[3-(3-Styryl-1H-indazol-6-carbonyl)phenyl]acetamid umgewandelt, wie in Beispiel 12(a) beschrieben (12,2 mg, 78%).
    Rf sm = 0,16, Rfp = 0,35 (8:2 CH2Cl2:EtOAc);
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 382, gefunden 382;
    Analyse berechnet: C 75,57; H 5,02; N 11,02;
    gefunden: 74,32; H 5,41; N 10,54.
  • Beispiel 19(b): N-13-(3-Styryl-1H-indazol-6-carbonyl)phenyl]benzamid
  • Beispiel 19(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 19(a) beschrieben, außer dass Benzoylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, 1H; J = 8,49 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 1,01 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,88 (m, 3H), 7,65 (dd, 1H, J = 1,04, 8,48 Hz), 7,29-7,56 (m, 11H);
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 444, gefunden 444;
    Analyse berechnet: C 78,54; H 4,77; N 9,47;
    gefunden: C 78,01; H 4,87; N 9,32. Beispiel 19(c): [3-(3-Styryl-1H-indazol-6-carbonyl)phenyl]carbaminsäurebenzylester
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 19(a) beschrieben, außer dass Carboxybenzyloxychlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,44 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 1,81 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 7,79 Hz), 7,42 (t, 5H, J = 6,56 Hz), 7,31-7,37 (m, 4H), 5,16 (s, 2H);
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 474, gefunden 474;
    Analyse berechnet: C 76,09; H 4,90; N 8,87;
    gefunden: C 73,82; H 4,93; N 8,27. Beispiel 19(d): 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-(3-(3-styryl-1H-indazol-6-carbonyl)phenyl]amid
    Figure 00700002
  • (3-Aminophenyl)-(3-styryl-1H-indazol-6-yl)methanon wurde in 5-Methylthiazol-2-carbonsäure-[3-(3-styryl-1H-indazol-6-carbonyl)phenyl]amid umgewandelt, wie in Beispiel 12(d) beschrieben (9,9 mg, 28%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 8,09 (t, 1H, J = 1,86 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 1,0, 7,98 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H, J = 1,31, 8,47 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 7,30 Hz), 7,54-7,58 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (t, 3H, J = 8,09 Hz);
    LCMS (ESI) [M + H]/z berechnet 465, gefunden 465. Beispiel 19(e): 6-[3-(5-Methylpyridin-3-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00700003
  • Beispiel 19(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass 5-Methylnicotinsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,22 (s, 1H), 8,99 (d, 1H; J = 0,59 Hz), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 2,97 (dd, 1H, J = 8,3 Hz, J = 0,94 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 16,65 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,21 Hz), 7,19-7,47 (m, 8H), 6,95 (d, 1H, J = 6,43 Hz), 2,49 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 459, gefunden 459;
    Analyse berechnet: C 75,97; H 4,84; N 12,22;
    gefunden: C 75,86; H 4,94; N 12,10. Beispiel 19(f): 6-[3-(Indol-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00710001
  • Beispiel 19(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass 1H-Indol-4-carbonsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 483, gefunden 483;
    Analyse berechnet : C 77,16; H 4,60; N 11,61;
    gefunden: C 76,15; H 4,49; N 11,31. Beispiel 19(g): 6-[3-(Pyridin-2-ylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00710002
  • Beispiel 19(g)wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass Pyridin-2-ylessigsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, 1H, J = 4,86 Hz, J = 0,91 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,73-7,79 (m, 3H), 7,25-7,60 (m, 10H), 3,86 (s, 2H);
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 459, gefunden 459;
    Analyse berechnet: C 75,97; H 4,84; N 12,22;
    gefunden: C 74,70; H 4,83; N 11,99. Beispiel 19(h): 6-[3-(2-Methylpropionamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00720001
  • Beispiel 19(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(a). Isobutyrylchlorid wurde anstelle von Acetylchlorid verwendet.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 8,08 (t, 1H), 7,96 (s, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,91 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,25 Hz), 7,61 (d, 2H, 2,05 Hz), 7,40-7,58 (m, 5H), 7,31 (m, 1H), 2,60 (m, 1H, J = 6,82 Hz), 1,1 (d, 6H, J = 6,82 Hz);
    MS (ESI+) [M + Na]/z berechnet 432, gefunden 432;
    Analyse berechnet: C 76,26; H 5,66; N 10,26;
    gefunden: C 75,14; H 5,62; N 10,08. Beispiel 19(i): 6-[3-(2-Acetamido-2-phenylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00720002
  • Beispiel 19(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass Acetylamino-2-phenylessigsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,5 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 7,66 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 7,63 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 7,33 Hz), 7,29-7,60 (m, 13H), 5,61 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 1,92 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 515, gefunden 515;
    Analyse berechnet: C 74,69; H 5,09, N 10,89;
    gefunden: C 73,01; H 5,01; N 10,60. Beispiel 19(j): 6-[3-(Pyridin-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00720003
  • Beispiel 19(j) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass Isonicotinsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+)[M + Na]/z berechnet 467, gefunden 467;
    Analyse berechnet: C 75,66; H 4,54; N 12,60;
    gefunden: C 74,17; H 4,62; N 12,31. Beispiel 19(k): 6-[3-(Pyridin-2-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00730001
  • Beispiel 19(k) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass Pyridin-2-carbonsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + Na]/z berechnet 467, gefunden 467;
    Analyse berechnet: C 75,66; H 4,54; N 12,60;
    gefunden: C 74,17; H 4,61; N 12,44. Beispiel 19(l): 6-[3-(Isoxazol-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00730002
  • Beispiel 19(l) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass Isoxazol-5-carbonsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 435, gefunden 435;
    Analyse berechnet: C 71,88; H 4,18; N 12,90;
    gefunden: C 71,36; H 4,33; N 12,47. Beispiel 19(m): 6-[3-(6-Chlorpyridin-2-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00730003
  • Beispiel 19(m) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass 6-Chlorpyridin-2-carbonsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + Na]/z berechnet 501, gefunden 501. Beispiel 19(n): 6-[3-(4-Chlorpyridin-2-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00740001
  • Beispiel 19(n) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass 4-Chlorpyridin-2-carbonsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 479, gefunden 479;
    Analyse berechnet: C 70,22; H 4,00; N 11,70;
    gefunden: C 70,07; H 4,09; N 11,64. Beispiel 19(o): 6-[3-(2-Chlorpyridin-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00740002
  • Beispiel 19(o) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 19(d), außer dass 2-Chlorisonicotinsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 479, gefunden 479. Beispiel 19(p): 6-[3-(2-Methylamino-2-phenylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00740003
  • Zu einer Lösung von 6-[3-(2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-2-phenylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol (115 mg, 0,2 mmol) in CH2Cl2 (2 ml), die auf 0°C gekühlt war, wurde TFA (2 ml) zugegeben. Nach 40 min wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem NaHCO3 (aq) abgeschreckt, dann mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (1:10 Methanol-Dichlormethan) ergab 6-[3-(2-Methylamino-2-phenylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol (38 mg, 39%).
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 487, gefunden 487;
    Analyse berechnet: C 76,52; H 5,39; N 11,51;
    gefunden: C 74,99; H 5,76; N 10,89.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie unten beschrieben hergestellt:
    (i) 6-[3-(2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-2-phenylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 00750001
  • 6-[3-(2-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-2-phenylacetamido)benzoyl]-3-E-styryl-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 19(d), außer dass (t-Butoxycarbonylmethylamino)phenylessigsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 587, gefunden 587. Beispiel 20(a): 6-(3-Acetamidophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00750002
  • 6-(3-Acetamidophenylsulfanyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde in 6-(3-Acetamidophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol umgewandelt, wie in Beispiel 11 beschrieben (30 mg, 81%):
    Rf sm 0,65, p 0,35 (10% Methanol in Dichlormethan);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,59 (bs, 1H), 7,48-7,0 (m, 13H), 1,98 (s, 3H);
    HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 408,1147, gefunden 408,1156.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00750003
  • Zu dem 9-BBN-Addukt von 3-Phthalamidothiophenol (1,4 Äquivalente), das in situ wie unten beschrieben hergestellt worden war, wurde 3,6-Diiod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (250 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (87 mg, 0,2 Äquivalente) und Kaliumphosphat (339 mg, 1,6 mmol, 3,00 Äquivalente) in DMF (3,0 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 9 h lang auf 90°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (2:8 Ethylacetat-Hexan) ergab 6-(3-Phthalamidophenylsulfanyl)-3-iod-1H-indazol als Öl (159 mg, 50%):
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,87 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,06 (s, 9H);
    HRMS (FAB) [M + Cs]/z berechnet 759,9563, gefunden 759,9571.
  • Das Borreagenz wurde wie folgt hergestellt: In einem 10-ml-Schlenk-Kolben wurde 3-Phthalamidothiophenol im Hochvakuum getrocknet. Hierzu wurde eine Lösung von 9-BBN (0,5 M in THF, 1,6 ml, 1,0 Äquivalent) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h lang auf 55°C erwärmt. Das flüchtige Material wurde unter einem Argonstrom bei 70°C 1,5 h lang entfernt. Der Rückstand wurde ohne weitere Manipulation verwendet.
    (ii)
    Figure 00760001
  • 6-(3-Phthalamidophenylsulfanyl)-3-iod-1H-indazol wurde in 6-(3-Phthalamidophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (iii) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,93 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,47-7,26 (m, 10H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,89 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,06 (s, 9H);
    HRMS (FAB) [M + Cs]/z berechnet 736,1066, gefunden 736,1058.
    (iii)
  • Zu einer Lösung von 6-(3-Phthalamidophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol (121 mg, 0,2 mmol) in Ethanol (3,5 ml) wurde Hydrazin (63 µl, 2,0 mmol, 10 Äquivalente) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min lang bei 23°C rühren gelassen und wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verdünnt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (3:7 Ethylacetat-Hexan) ergab 6-(3-Aminophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol als Öl (79 mg, 90%):
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,57 (m, 3H), 7,49 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 7,4-7,25 (m, 4H), 7,23 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 7,11 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,79 (m, 1H), 6,70 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 6,59 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,60 (bs, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,05 (s, 9H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 474,2035, gefunden 474,2019.
    (iv)
    Figure 00770001
  • Zu einer Lösung von 6-(3-Aminophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol (43,7 mg, 0,10 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde Pyridin (81 µl, 1,0 mmol, 10 Äquivalente) und Essigsäureanhydrid (47 µl, 0,5 mmol, 5 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wurde 10 min lang bei 23°C röhren gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit 30% Hexan in Ethylacetat extrahiert. Das organische Material wurde mit 5% Citronensäure und gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (3:7 Ethylacetat-Hexan) ergab 6-(3-Acetamidophenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol als Öl (50 mg, 97%):
    Rf sm 0,33, Rf p 0,18 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (d, 1H), 7,65-7,1 (m, 13H), 5,70 (s, 2H), 3,62 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,18 (s, 3H), 0,93 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,05 (s, 9H);
    HRMS (FAB) [M + Cs]/z berechnet 648,1117, gefunden 648,1098. Beispiel 20(b): 6-(3-(Benzoylamido)phenylsulfanyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00770002
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 20(a), außer dass Benzoylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,63 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 7,28-6,98 (m, 9H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 448,1484, gefunden 448,1490. Beispiel 21: 6-(1-(3-Aminophenyl)vinyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00780001
  • 6-(1-(3-Aminophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie für Beispiel 11 beschrieben (85 mg, 85%):
    Rf sm 0,72, p 0,37 (Ethylacetat-Hexan 1:1);
    FTIR (dünner Film) 3385, 3169, 2953, 1621, 1581, 1489, 1447, 1349, 1251, 1165, 1071, 959, 906, 870, 817 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,65 (bs, 2H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 338, gefunden 338;
    MS (ES) [M – H]/z berechnet 336, gefunden 336.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00780002
  • Zu einer Lösung von 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol, das in Beispiel 14, Stufe (i) hergestellt worden war, (330 mg, 0,693 mmol) in THF (3,0 ml) wurde bei –78°C n-Butyllithium (0,56 ml, 1,5 M, 1,2 Äquivalente) zugegeben. Nach 20 min wurde diese Lösung dann zu wasserfreiem Zinkchlorid (170 mg) zugegeben und die Mischung wurde auf 23°C erwärmt und 15 min lang gerührt. Zu dieser Mischung wurde 1-(3-Nitrophenyl)vinyltriflat (146 µl, 1,05 Äquivalente) und Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,05 Äquivalente) zugegeben. Diese Mischung wurde 30 min lang gerührt, zwischen Ethylacetat und gesättigtem Natriumbicarbonat aufgetrennt und die organische Phase wurde abgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (1:9 Ethylacetat-Hexan) und dann mit einer zweiten Säule (1% Ethylacetat/Benzol) ergab 6-(1-(3-Nitrophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol als Öl (180 mg, 52%):
    FTIR (dünner Film) 2951, 1616, 1530, 1477, 1448, 1348, 1305, 1248, 1217, 1077, 961, 913, 859 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,26 (t, 1H, J = 1,9 Hz), 8,21 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (dt, 1H, J = 1,4, 7,8), 7,62-7,28 (m, 9H), 7,19 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 5,72 (s, 3H), 5,69 (s, 1H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,89 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,05 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 149,9, 149,6, 144,7, 144,5, 142,8, 140,7, 138,6, 135,6, 133,1, 130,7, 130,2, 129,4, 128,0, 124,4, 124,2, 124,1, 123,8, 122,6, 121,2, 118,9, 111,0, 79,2, 68,0, 19,2, 0,0; HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 520,2031, gefunden 520,2046.
    (ii)
    Figure 00790001
  • 6-(1-(3-Nitrophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde in 6-(1-(3-Aminophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol umgewandelt, wie in Beispiel 11, Stufe (iv) beschrieben (140 mg, 95%):
    Rf sm 0,59, p 0,46 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    FTIR (dünner Film) 3460, 3366, 3223, 3084, 3028, 2952, 2894, 2246, 1616, 1601, 1581, 1489, 1474, 1448, 1359, 1303, 1249, 1217, 1076, 961, 909, 860, 836, 733, 692 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,59 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,68 (m, 2H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 151,6, 147,7, 144,6, 143,9, 142,8, 142,4, 138,6, 132,8, 130,6, 130,2, 129,3, 128,0, 124,4, 123,6, 121,9, 121,5, 120,2, 116,4,116,1,110,8,79,0,67,9,19,2,0,0;
    HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 490,2291, gefunden 490,2302. Beispiel 22(a): 6-(1-(3-(5-Methylthiaxol-2-carboxoylamido)phenyl)vinyl-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00790002
  • 6-(1-(3-Aminophenyl)vinyl)-3-styryl-1H-indazol wurde in die Titelverbindung umgewandelt, wie in Beispiel 12(d) beschrieben (20 mg, 72%):
    FTIR (dünner Film) 3271, 1673, 1605, 1585, 1538, 1486, 1428, 1349, 1304, 1090, 960, 907, 871 cm 1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,7 (bs, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,44-7,15 (m, 7H), 5,59 (s, 2H), 2,54 (s, 3H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162,2, 157,9, 149,8, 144,4, 142,8, 142,2, 141,9, 141,5, 140,6, 137,63, 137,56, 131,6, 129,5, 129,1, 128,3, 126,9, 125,1, 122,6, 121,2, 120,9, 120,5, 120,2, 119,8, 116,1, 110,2, 12,8;
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 463,1593, gefunden 463,1582. Beispiel 22(b): 6-(1-(3-Benzoylamido)phenyl)vinyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00800001
  • Beispiel 22(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 22(a) beschrieben, außer dass Benzoylchlorid anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure und HATU verwendet wurde.
    FTIR (dünner Film) 3243, 1651, 1606, 1580, 1538, 1485, 1447, 1428, 1349, 1307, 1258, 1073, 959, 907 cm-1,
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,09 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,78 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,43-7,15 (m, 10H), 5,56 (d, 2H, J = 3,2 Hz);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166,5, 149,7, 144,3, 142,7, 142,1, 140,6, 138,1, 137,6, 135,0, 132,3, 131,6, 129,4, 129,1, 128,3, 127,4, 126,9, 125,0, 122,5, 120,9, 120,8, 120,6, 120,5, 115,9, 110,2;
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 442,1919, gefunden 442,1919. Beispiel 22(c): 6-(1-(3-(Benzoylamido)phenyl)vinyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 22(a) beschrieben, außer dass Carbobenzyloxychlorid anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure und HATU verwendet wurde.
    FTIR (dünner Film) 3305, 1712, 1606, 1586, 1537, 1487, 1445, 1348, 1216, 1059, 959, 908 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,6-7,0 (m, 18H), 5,55 (s, 2H), 5,19 (s, 2H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 153,9, 149,8, 144,3, 142,7, 142,1, 140,7, 138,2, 137,6, 136,3, 131,7, 129,4, 129,1, 129,0, 128,7, 128,7, 128,3, 126,9, 124,0, 122,6, 121,1, 120,8, 120,4, 115,9, 110,1, 67,4;
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 472,025, gefunden 472,2026. Beispiel 23: 6-(1-(3-Acetamidophenyl)vinyl)-3-styryl-1H-indazol
    Figure 00800003
  • 6-(1-(3-Acetamidophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-trimethylsilanylethoxymethyl]-1H-indazol wurde in 6-(1-(3-Acetamidophenyl)vinyl)-3-styryl-1H-indazol umgewandelt, wie in Beispiel 11 beschrieben:
    FTIR (dünner Film) 3252, 1667, 1606, 1557, 1486 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,4 (bs, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,5-7,0 (m, 13H), 5,47 (s, 2H), 2,10 (s, 3H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 380, gefunden 380;
    [M – H]/z berechnet 378, gefunden 378.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 00810001
  • 6-(1-(3-Aminophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-trimethylsilanylethoxymethyl]-1H-indazol wurde in 6-(1-(3-Acetamidophenyl)vinyl)-3-styryl-1-[2-trimethylsilanylethoxymethyl]-1H-indazol umgewandelt, wie für Beispiel 12(a) beschrieben:
    Rf sm 0,42, p 0,26 (Ethylacetat-Hexan 4:6);
    FTIR (dünner Film) 3305, 3059, 2952, 1667, 1608, 1585, 1555, 1486, 1448, 1433, 1369, 1306, 1249, 1076, 912, 859, 836, 748, 693 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,7-7,4 (m, 9H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz), 7,16 (bd, 1H, J = 7,8 Hz), 5,75 (s, 2H), 5,62 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,16 (s, 3H), 0,98 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,02 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169,8, 150,9, 144,6, 143,5, 142,8, 142,0, 139,4, 138,6, 132,9, 130,3, 129,3, 127,9, 125,6, 124,2, 123,7, 122,0, 121,3, 121,0, 117,1, 110,8, 68,0, 25,8, 19,1, 0,0;
    HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 532,2396, gefunden 532,2410. Beispiel 24(a): 4-[3-(1-H-Benzoimidazol-2-yl)-1-H-indazol-6-yl]-2-methoxy-5-methylphenol
    Figure 00810002
  • 6-{5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenyl}-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzamidazol-2-yl}-1-H-indazol (326 mg, 0,43 mmol) wurde in einer Lösung von TRAF (4,5 ml von 1 M in THF, das im Vakuum zu 2,5 ml eingeengt worden war) und Ethylendiamin (0,6 ml, 8,9 mmol) 40 h lang am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde mit Ethylacetat/THF (40 ml/5 ml) verdünnt und mit H2O (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organischen Anteile wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (60% THF/Hexan) und dann das Ausfällen aus Chloroform ergaben 108 mg (68%) 4-[3-(1-H-Benzoimidazol-2-yl)-1-H-indazol-6-yl]-2-methoxy-5-methylphenol als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (s, 1H), 13,05 (br s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (br s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,28-7,20 (m, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,15 (s, 3H);
    Analyse (C22H18N4O2·1,3 H2O) C, H, N.
    Berechnet: C 67,10; H 5,27; N 14,23;
    Gefunden: C 67,30; H 5,27; N 14,11.
  • Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00820001
  • Die Herstellung von 2-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol. Eine Lösung von 1-[2-(Trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol (5,029 g, 20,25 mmol) (siehe Witten et al., J. Org. Chem., 51, 1891–1894 (1986)) in THF (50 ml) wurde auf –78°C gekühlt und tropfenweise 12 min lang bei –78°C unter Argon über eine Kanüle in einen Kolben gegeben, der n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 12,2 ml) in THF (30 ml) enthielt. Nach 25-minütigem Rühren bei –78°C wurde der Kolben 10 min lang auf 0°C erwärmt und dann wieder auf –78°C gekühlt. Diese Lösung wurde dann über eine Kanüle in einen zweiten Kolben gegeben, der Iod (25,7 g, 101 mmol) in THF (50 ml) bei –78°C enthielt. Sobald die Zugabe abgeschlossen war (- 5 min) wurde das Kühlbad entfernt und das Rühren 30 min lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (100 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigen Natriummetabisulfit (2 × 100 ml) gewaschen, um die dunkle Iodfarbe zu entfernen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie (10% bis 50% Ethylacetat/Hexan) lieferte 4,79 g (63%) reines 2-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol als gelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,76-7,72 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,92 (t, 2H, J = 8,1 Hz), -0,03 (s, 9H).
    Analyse (C13H19IN2OS) C, H.
    Berechnet: C 41,71; H 5,12; I 33,90; N 7,48;
    Gefunden: C 41,90; H 5,09; 134,00; N 7,37. (ii)
    Figure 00830001
  • Herstellung von 6-Nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-(trimethylstannanyl)-1-H-indazol: 3-Iod-6-nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-indazol (10,0 g, 23,9 mmol) und Hexamethyldizinn (10,0 g, 10,5 mmol) wurden mit trockenem Toluol (45 ml) in einem Kolben, der mit Argon gespült wurde, vereinigt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (300 mg, 0,26 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz unter Argon 2,5 h lang am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde auf 23°C gekühlt und mit Ether (60 ml) verdünnt. Die organischen Bestandteile wurden mit 0,1 n HCl (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (3% bis 8% Ether/Hexan) ergab 7,70 g (71%) 6-Nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-(trimethylstannanyl)-1-H-indazol als leicht gelblichen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,84 (s, 2H), 3,58 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,50 (t, 9H, J = 28,2 Hz), -0,05 (s, 9H).
    Analyse (C18H27N3O3SiSn) C, H, N.
    Berechnet: C 42,13; H 5,97; N 9,21;
    Gefunden: C 42,39; H 6,01; N 9,26.
    (iii)
    Figure 00830002
  • Herstellung von 6-Nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzoimidazol-2-yl}-1-H-indazol: 6-Nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-(trimethylstannanyl)-1-H-indazol (7,50 g, 16,4 mmol), 3-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzimidazol (6,50 g, 17,4 mmol) und Kupfer(I)iodid (313 mg, 1,64 mmol) wurden mit trockenem THF (150 ml) in einem Kolben, der mit Argon gespült wurde, vereinigt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurde zugegeben und der Ansatz 23 h lang unter Argon am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde gekühlt und direkt auf Silicagel (- 16 g) adsorbiert. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (4% bis 15% Ethylacetat/Hexan) lieferte 7,28 g (82%) 6-Nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzoimidazol-2-yl} -1-H-indazol als hellgelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,22 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 3,68-3,59 (m, 4H), 0,94 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,86 (t, 2H, J = 8,1 Hz), -0,04 (s, 9H), -0,15 (s, 9H);
    Analyse (C24H37N5O4Si2) C, H, N.
    Berechnet: C 57,85; H 6,91; N 12,97;
    Gefunden: C 57,60; H 6,81; N 12,82.
    (iv)
    Figure 00840001
  • Herstellung von 6-Amino-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzoimidazol-2-yl}-1-H-indazol: Zinn(II)chlorid (12,0 g, 63,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 6-Nitro-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzoimidazol-2-yl}-1-H-indazol (7,18 g, 13,3 mmol) in DMF/H2O (160 ml/10 ml) zugegeben und der Ansatz 2,5 h lang bei 50°C gerührt. Der Ansatz, wurde auf 0°C gekühlt und gesättigtes Natriumbicarbonat wurde langsam zugegeben unter Vermischen, bis das Schäumen aufgehört hatte. Das Material wurde im Vakuum eingeengt und in Ether (100 ml) aufgenommen. Unlösliches Material wurde durch Filtration entfernt und dann mit Ether (50 ml) gespült. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) ergab 6,05 g (89%) 6-Amino-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1-H-benzoimidazol-2-yl}-1-H-indazol als schwach gelben wachsartigen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 6,78 (dd, 1H, J = 8,7, 1,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 3,93 (br s, 2H), 3,65-3,55 (m, 4H), 0,93 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,85 (t, 2H, J = 8,1 Hz), -0,04 (s, 9H), -0,15 (s, 9H);
    Analyse (C26H39N5O2Si2) C, H, N.
    Berechnet: C 61,26; H 7,71; N 13,74;
    Gefunden: C 61,18; H 7,65; N 13,82.
    (v)
    Figure 00850001
  • Herstellung von 6-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-indazol: Eine Lösung von 6-Amino-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-indazol (500 mg, 0,98 mmol) in Essigsäure (1,5 ml) wurde mit H2O (1,0 ml) verdünnt und bei 0°C gerührt. Konzentrierte HCl (250 µl, 3 mmol) in H2O (250 µl) wurde zugegeben. Natriumnitrat (90 mg, 1,3 mmol) in H2O (300 µl) wurde zugegeben und der Ansatz 8 min lang gerührt. Iod (10 mg) und eine Lösung von Kaliumiodid (250 mg, 1,3 mmol) in H2O (250 µl) wurde zugegeben und der schäumende Ansatz 30 min lang bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde mit H2O (25 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit gesättigter Natriummetabisulfitlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (8% Ethylacetat/Hexan) ergab 316 mg (52%) 6-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-indazol als leicht gelbes Öl, das langsam zu einem weißen Feststoff kristallisierte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,24 (s, 2H), 5,77 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 4H), 0,93 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,85 (t, 2H, J = 8,1 Hz), -0,04 (s, 9H), -0,15 (s, 9H);
    Analyse (C28H37IN4O2Si2) C, H, N.
    Berechnet: C 50,31; H 6,01; N 9,03;
    Gefunden: C 50,55; H 6,08; N 9,00.
    (vi)
    Figure 00850002
  • Herstellung von [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan: 4-Brom-2-methoxy-5-methylphenol (sieh Chien-Hsun et al., Syn. Lett., 12, 1351–1352 (1997)) wurde in trockenem CH2Cl2 (100 ml) bei 23°C gerührt. DIEA (6,05 ml, 34,6 mmol) und dann 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (5,6 ml, 31,7 mmol) wurden zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung mit H2O, 0,1 n HCl, H2O, gesättig tem NaHCO3 und Kochsalzlösung (jeweils 25 ml) gewaschen. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (6% Ethylacetat/Hexan) ergab 9,06 g (91%) [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,06 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,31 (s, 3H), 0,96 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,01 (s, 9H).
    (vii)
    Figure 00860001
  • Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure: [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan (2,6 g, 7,5 mmol) wurde in trockenem THF (10 ml) bei –78°C unter Argon gerührt. n-Butyllithium (3,75 ml, 2,5 M in Hexan, 9,36 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und der Ansatz 30 min lang gerührt, bevor er über eine Kanüle in einen Kolben mit Trimethylborat (8,4 ml, 75 mmol) in THF (15 ml) überführt wurde, das auch bei –78°C unter Argon gerührt wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der Ansatz 30 min lang bei –78°C und dann 30 min lang unter Erwärmen auf 0°C gerührt. Er wurde dann mit H2O (20 ml) abgeschreckt, mit 0,1 n HCl angesäuert und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (20% bis 50% Ethylacetat/Hexan) ergab 1,11 g (47%) 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (t, 2H; J = 8,4 Hz), 2,79 (s, 3H), 0,98 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,01 (s, 9H);
    Analyse (C14H25BO5Si-H2O) C, H.
    Berechnet: C 57,15; H 7,88;
    Gefunden: C 56,89; H 7,87.
    (viii)
    Figure 00870001
  • Herstellung von 6-{5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenyl}-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1H-indazol. 6-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-indazol (350 mg, 0,56 mmol), 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]phenylboronsaure (211 mg, 0,68 mmol) und Natriumcarbonat (72 mg, 0,68 mmol) wurden in einer Mischung aus Benzol (5 ml), H2O (330 µl) und Methanol (1 ml) in einem Kolben, der mit Argon gespült wurde, gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurde zugegeben und der Ansatz 16 h lang unter Argon am Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf 23°C wurde der Ansatz mit Ether (20 ml) verdünnt, mit H2O (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) ergab 382 mg (89%) 6-{5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenyl}-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxy-methyl]-1H-benzimidazol-2-yl}-1H-indazol als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,69-3,58 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,01 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,95-0,83 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), -0,05 (s, 9H), -0,15 (s, 9H);
    Analyse (C40H60N4O3Si3) C, H, N.
    Berechnet: C 63,12; H 7,95; N 7,36;
    Gefunden: C 63,22; H 7,93; N 7,46. Beispiel 24(b): 4-[3-(1-H-Benzoimidazol-2-yl)-1-H-indazol-6-yl]-3-methylphenol
    Figure 00880001
  • Um die Titelverbindung herzustellen, wurde das in Beispiel 24(a) beschriebene Verfahren befolgt, wobei 2-Methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure (hergestellt wie unten beschrieben) 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure in Stufe (viii) ersetzte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 8s, 1H), 12,99 (br s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,73-6,67 (m, 2H), 2,20 (s, 3H);
    Analyse (C21H16N4O·0,7 H2O) C, H, N.
    Berechnet: C 71,45; H 4,97; N 15,87;
    Gefunden: C 71,44; H 4,96; N 15,77.
  • 2-Methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00880002
  • [2-(4-Brom-3-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan wurde in einer Ausbeute von 86% aus 4-Brom-3-methylphenol mit dem Verfahren für [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 8,7, 2,7 Hz), 5,16 (s, 2H), 3,74 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,36 (s, 3H), 0,95 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,01 (s, 9H);
    Analyse (C13H21BrO2Si) C, H.
    Berechnet: C 49,21; H 6,67;
    Gefunden: C 49,33; H 6,67.
    (ii)
    Figure 00890001
  • 2-Methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure wurde in einer Ausbeute von 52% aus [2-(4-Brom-3-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan mit dem Verfahren für 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure, wie oben beschrieben, hergestellt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,98-6,92 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,78 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,78 (s, 3H), 0,98 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,01 (s, 9H);
    Analyse (C13H23BO4Si-H2O) C, H.
    Berechnet: C 59,10; H 8,01;
    Gefunden: C 59,07; H 8,08. Beispiel 24(c): 4-[3-(1-H-Benzoimidazol-2-yl)-1-H-indazol-6-yl]-2-chlor-5-methylphenol
    Figure 00890002
  • Um die Titelverbindung herzustellen, wurde bei dem in Beispiel 24(a), Stufe (viii) beschriebenen Verfahren die 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure durch 5-Chlor-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure ersetzt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, 1H), 13,00 (br s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (br s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 2,19 (s, 3H).
  • 5-Chlor-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00900001
  • 2-Chlor-5-methylphenyl (6,68 g, 46,9 mmol) wurde in Acetonitril (200 ml) gerührt. N-Bromsuccinimid (8,5 g, 47,8 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 45 min lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und wieder in Chloroform (100 ml) aufgelöst. Die organischen Anteile wurden mit gesättigtem NaHCO3 (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (8% Ethylacetat/Hexan) ergab 7,98 g (77%) 4-Brom-3-chlor-5-methylphenol als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,52 (br s, 1H), 2,32 (s, 3H);
    Analyse (C7H6ClBrO·0,1 H2O) C, H.
    Berechnet: C 37,66; H 2,80;
    Gefunden: C 37,57; H 2,82.
    (ii)
    Figure 00900002
  • [2-(4-Brom-2-chlor-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan wurde in einer Ausbeute von 83% aus 4-Brom-3-chlor-5-methylphenol hergestellt mit dem Verfahren für [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), J = 8,4 Hz), 2,35 (s, 3H), 0,95 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,02 (s, 9H);
    Analyse (C13H20ClBrO2Si) C, H.
    Berechnet: C 44,39; H 5,73;
    Gefunden: C 45,08; H 5,91.
    (iii)
    Figure 00910001
  • 5-Chlor-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure wurde in einer Ausbeute von 54% aus [2-(4-Brom-2-chlor-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan hergestellt mit dem Verfahren für 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,76 (s, 3H), 0,98 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,01 (s, 9H);
    Analyse (C13H22BClO4Si-H2O) C, H.
    Berechnet: C 52,28; H 6,75;
    Gefunden: C 51,98; H 6,84. Beispiel 24(d): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00910002
  • Beispiel 24(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie in Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass 4-Brom-3-methoxyphenol, das hergestellt wurde wie bei Carreno et al., Syn. Lett., 11, 1241–42 (1997) beschrieben, anstelle von 4-Brom-2-methoxy-5-methylphenol in Stufe (vi) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,52 (s, 1H), 12,98 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,44 (d, 1H; J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,18-7,22 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 3,74 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 357, gefunden 357; [m – H]/z berechnet 355, gefunden 355. Beispiel 24(e): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-ethyl-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00910003
  • Beispiel 24(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass 4-Brom-3-ethylphenol, das in einer Ausbeute von 80% hergestellt wurde mit dem Verfahren, das von Carreno et al., Syn. Lett., 11, 1241–42 (1997) für die Synthese von 4-Brom-3-methylphenol beschrieben wurde, anstelle von 4-Brom-2-methoxy-5-methylphenol in Stufe (vi) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 7,06 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,75 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 2,50 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 355, gefunden 355; [m – H]/z berechnet 353, gefunden 353. Beispiel 24(f): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2,4-dihydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00920001
  • 6-(2-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-1H-benzoimidazol-2-yl-1H-indazol, das in Beispiel 24(d) hergestellt worden war (46 mg, 0,13 mmol), wurde 2 h lang in Pyridiniumchlorid (0,5 g) auf 180°C erhitzt. Der Ansatz wurde abkühlen gelassen und mit gesättigtem NaHCO3 (15 ml) abgesättigt und mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (60% THF/Hexan) ergab 26 mg (59%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,49 (s, 1H), 12,94 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71-7,74 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,16-7,23 (m, 3H), 6,45 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,35 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 343, gefunden 343; [m – H]/z berechnet 341, gefunden 341. Beispiel 24(g): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-phenoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00920002
  • Beispiel 24(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(c) beschrieben, außer dass 3-Phenoxyphenol anstelle von 2-Chlor-5-methylphenol in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,54 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,49 (dd, 1H, J = 6,3, 2,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,17-7,22 (m, 2H), 6,96-7,07 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 2,1 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 419, gefunden 419; [m – H]/z berechnet 417, gefunden 417. Beispiel 24(h): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-(2-methoxyethyl)-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00930001
  • Beispiel 24(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass {2-[4-Brom-3-(2-methoxyethyl)phenoxymethoxy]ethyl}trimethylsilan, das wie unten beschrieben hergestellt worden war, anstelle von [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan in Stufe (vii) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 13,01 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,21 (app d, 3H, J = 8,1 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,70 (dd, 1H, J = 8,1, 2,4 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,12 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 7,2 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 385, gefunden 385; [m – H]/z berechnet 383, gefunden 383.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00930002
  • 4-Brom-3-(2-hydroxyethyl)phenol wurde in einer Ausbeute von 88% hergestellt durch Substitution von 3-(2-Hydroxyethyl)phenol bei dem in Beispiel 24(c), Stufe (i) beschriebenen Verfahren.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,56 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,7, 3,0 Hz), 4,71 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,52-3,59 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
    (ii)
    Figure 00940001
  • Herstellung von 2-[2-Brom-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl] wurde in einer Ausbeute von 65% hergestellt durch Substitution von 4-Brom-3-(2-hydroxyethyl)phenol bei dem in Beispiel 24(a), Stufe (vi), beschriebenen Verfahren.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,82 (dd, 1H, J = 8,7, 3,0 Hz), 5,19 (s, 2H), 3,88 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,42 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 0,94 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,01 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 00940002
  • {2-[4-Brom-3-(2-methoxyethyl)phenoxymethoxy]ethyl}trimethylsilan: 2-[2-Brom-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]ethanol (1,9 g, 6,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,35 g, 24 mmol) in DMSO (16 ml) zugegeben. Iodmethan (1,12 ml, 18 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 16 h lang gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (10% Ether/Hexan) ergab 1,28 g {2-[4-Brom-3-(2-methoxyethyl)phenoxymethoxy]ethyl}trimethylsilan als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,40 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,7, 3,0 Hz), 5,18 (s, 2H), 3,74 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,37 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 0,95 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,01 (s, 9H). Beispiel 24(i): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-(2-hydroxyethyl)-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00950001
  • 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-(2-methoxyethyl)-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol aus Beispiel 24(i) (99 mg, 0,26 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) gelöst und unter Argon auf –78°C gekühlt. Bortribromid wurde tropfenweise zugegeben und der Ansatz wurde unter Erwärmen auf Raumtemperatur 3 h lang rühren gelassen. Die Lösung wurde mit EtOAc (60 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung (jeweils 20 ml) gewaschen. Die organischen Anteile wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (THF) ergab 56 mg (59%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 13,01 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (br s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,21 (app d, 3H, J = 8,1 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,69 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 4,57 (br s, 1H), 3,46 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,2 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 371, gefunden 371; [m – H]/z berechnet 369, gefunden 369. Beispiel 24(i): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2,6-dimethyl-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00950002
  • Beispiel 24(j) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass 4-Brom-3,5-dimethylphenol anstelle von 4-Brom-2-methoxy-5-methylphenol in Stufe (vi) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,57 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,02 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,55 (s, 2H), 1,93 (s, 6H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 355, gefunden 355; [m – H]/z berechnet 353, gefunden 353. Beispiel 24(k): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-methylsulfanyl-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00960001
  • Beispiel 24(k) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(c) beschrieben, außer dass 3-Methylsulfanylphenol, das wie unten beschrieben hergestellt worden war, anstelle von 2-Chlor-5-methylphenol in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 12,98 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (br s, 1H), 7,52 (app s, 2H), 7,20-7,27 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,65 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 2,34 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 373, gefunden 373; [m – H]/z berechnet 371, gefunden 371.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00960002
  • Herstellung von 3-Methylsulfanylphenol. 3-Hydroxythiophenol (5,0 g, 39,7 mmol) und Kaliumcarbonat (6,03 g, 43,6 mmol) wurden in Aceton (80 ml) bei 0°C gerührt. Iodmethan (2,5 ml, 40 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und der Ansatz 45 min lang gerührt. Die Lösung wurde mit H2O (150 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (25% EtOAc/Hexan) lieferte 5,08 g (91%) 3-Methylsulfanylphenol als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,15 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 4,86 (s, 1H), 2,47 (s, 3H). Beispiel 24(l): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-(ethoxymethyl)-5-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00970001
  • Beispiel 24(l) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass [2-(4-Brom-5-ethoxymethyl-2-methoxyphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan, das wie unten beschrieben hergestellt wurde, anstelle von [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan in Stufe (vii) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H), 12,99 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 6,6, 2,1 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 6,6, 2,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,24 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,13 (t, 3H, J = 6,9 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 415, gefunden 415.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00970002
  • 2-Brom-4-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzaldehyd wurde in einer Ausbeute von 79% hergestellt durch Substitution von 4-Brom-3-formyl-2-methoxyphenol (Hazlet et al., J. Org. Chem., 27, 3253–55 (1962)) bei dem in Beispiel 24(a), Stufe (vi), beschriebenen Verfahren.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,94 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,03 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 00970003
  • Herstellung von [2-(4-Brom-5-ethoxymethyl-2-methoxyphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan: Natriumborhydrid (275 mg, 7,2 mmol) wurde in Anteilen über 10 min zu einer Lösung von 2-Brom-4-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzaldehyd (1,3 g, 3,6 mmol) in MeOH (20 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 30 min wurde der Ansatz mit H2O (40 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, was 1,31 g [2-Brom-4-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]methanol als klares Öl ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,66 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,79 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 1,92 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,01 (s, 9H).
  • Der rohe Benzylalkohol wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (800 mg, 14,4 mmol) in DMSO (8 ml) gerührt. Iodethan (580 ml, 7,2 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 16 h lang gerührt, bevor er mit H2O (30 ml) verdünnt wurde und mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert wurde. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (15% EtOAc/Hexan) ergab 1,30 g (92%) der Titelverbindung als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (t, 2H; J = 8,4 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 6,9 Hz), 0,95 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,01 (s, 9H). Beispiel 24(m): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-(hydroxymethyl)-4-ethoxy-5-methoxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00980001
  • Beispiel 24(m) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass [2-(2-Brom-5-ethoxy-4-methoxybenzyloxymethoxy)ethyl]trimethylsilan, das wie unten beschrieben hergestellt wurde, anstelle von [2-(4-Brom-2-methoxy-5-methylphenoxymethoxy)ethyl]trimethylsilan in Stufe (vii) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H, J = 6,0, 1,8 Hz), 7,32 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,11 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,37 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 4,08 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,37 (t, 3H, J = 6,9 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 415, gefunden 415.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 00990001
  • Herstellung von 4-Brom-2-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)phenol: [2-Brom-4-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]methanol wanderte, während es über Zeiträume von über 1 Woche stehen gelassen wurde, durchlief eine SEM-Migration von der phenolischen Phase in Benzylalkohol, was die Titelverbindung lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,02 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 00990002
  • Herstellung von [2-(2-Brom-5-ethoxy-4-methoxybenzyloxymethoxy)ethyl]trimethylsilan: 4-Brom-2-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)phenol (1,28 g, 3,53 mmol) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (790 mg, 14,1 mmol) in DMSO (8 ml) gerührt. Iodethan (565 ml, 7,1 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 16 h lang gerührt, bevor er mit H2O (30 ml) verdünnt wurde und mit Ether (2 × 30 ml) extrahiert wurde. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (15% EtOAc/Hexan) ergab 1,26 g (91%) der Titelverbindung als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,09 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,69 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 1,46 (t, 3H, J = 6,6 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,04 (s, 9H). Beispiel 24(n): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-(hydroxymethyl)-5-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 00990003
  • Beispiel 24(n) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass 6-[5-Methoxy-2-hydroxymethyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-indazol, das wie unten beschrieben hergestellt wurde, anstelle von 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-indazol verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 1H), 12,95 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 6,3, 2,1 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 6,3, 2,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,02 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 4,32 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 3,80 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 387, gefunden 387; [m – H]/z berechnet 385, gefunden 385.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01000001
  • Herstellung von 4-Methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-2-trimethylstannanylbenzaldehyd: 2-Brom-4-methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzaldehyd (3,36 g, 9,3 mmol) und Hexamethyldizinn (5,0 g, 15,3 mmol) wurden in trockenem Toluol (60 ml) in einem Kolben, der mit Argon gespült wurde, gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (500 mg, 0,45 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 23 h lang bei 100°C gerührt. Der Ansatz wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (15% EtOAc/Hexan) ergab 2,77 g (67%) 4-Methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-2-trimethylstannanylbenzaldehyd als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,81 (dd, 1H, J = 3,0, 0,9 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,82 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,25 (t, 9H, J = 26,7 Hz), 0,98 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,01 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 01000002
  • Herstellung von [4-Methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-2-trimethylstannanylphenyl]methanol: 4-Methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-2-trimethylstannanylbenzaldehyd (2,36 g, 5,3 mmol) wurde in MeOH (30 ml) bei 0°C gerührt. Natriumborhydrid (400 mg, 10,6 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 1 h lang gerührt. Die Lösung wurde mit H2O (60 ml) verdünnt und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Anteile wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, was 2,16 g (91%) [4-Methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-2-trimethylstannanylphenyl]methanol als klares Öl ergab.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,18 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 5,27 (s, 2H), 4,58-4,63 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 1,53 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 0,96 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,31 (t, 9H), J = 27,3 Hz), 0,01 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 01010001
  • Herstellung von 6-[5-Methoxy-2-hydroxymethyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-indazol: 6-Iod-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-3-{1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-benzoimidazol-2-yl}-1H-indazol [Beispiel 24(a), Stufe (v)] (300 mg, 0,48 mmol) und [4-Methoxy-5-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)-2-trimethylstannanylphenyl]methanol (282 mg, 0,63 mmol) wurden in Dioxan (8 ml) 16 h lang unter Argon bei 98°C gerührt. Der Ansatz wurde abkühlen gelassen und mit EtOAc verdünnt. Die organischen Bestandteile wurden mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (20% EtOAc/Hexan) ergab 224 mg (60%) 6-[5-Methoxy-2-hydroxymethyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-indazol als leicht gelbes Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89-7,92 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 4H), 6,91 (s, 1H), 6,29 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,78-3,92 (m, 514), 3,59-3,70 (m, 4H), 0,83-1,04 (m, 6H), 0,03 (s, 9H), -0,04 (s, 9H), -0,13 (s, 9Hz). Beispiel 24(o): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(3-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01020001
  • Beispiel 24(o) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(f) beschrieben, außer dass 6-(3-Methoxyphenyl)-3-1H-benzoimidazol-2-yl-1H-indazol, das auf gleiche Weise, wie in Beispiel 24(a) beschrieben, hergestellt worden war, außer dass 3-Methoxyphenylboronsäure anstelle von 5-Methoxy-2-methyl-4-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethoxy]phenylboronsäure in Stufe (viii) verwendet wurde, anstelle von 6-(2-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-3-1H-benzoimidazol-2-yl-1H-indazol verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, 1H), 13,00 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71-7,75 (m, 2H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,12-7,24 (m, 4H), 6,80 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 327, gefunden 327; [m – H]/z berechnet 325, gefunden 325. Beispiel 24(p): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-(2-methoxy-3-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01020002
  • Beispiel 24(p) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 24(a) beschrieben, außer dass 3-Brom-2-methoxyphenol, das hergestellt wurde wie von Aristoff et al., Tet. Lett., 25, 3955–58 (1984) beschrieben, anstelle von 4-Brom-2-methoxy-5-methylphenol in Stufe (vi) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,60 (s, 1H), 12,97 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,69-7,74 (m, 2H), 7,51 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,43 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,02 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,85-6,93 (m, 2H), 3,50 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 357, gefunden 355; [m – H]/z berrechnet 357, gefunden 355. Beispiel 25(a): 3-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-6-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01030001
  • Eine Lösung von 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-indazol (68 mg, 0,11 mmol) in TRAF (1 M in THF, 1,2 ml, 1,2 mmol) wurde mit Ethylendiamin (150 ml, 2,2 mmol) 48 h lang bei 68°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und mit Silicagelchromatographie (2:1 EtOH/EtOAc) gereinigt. Das Ausfällen aus Acetonitril ergab 21 mg (53%) 3-(3H-Imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-6-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-1H-indazol als weißen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 13,49 (br s, 1H), 9,62 (s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 3,74 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 358, gefunden 358; [m – H]/z berechnet 356, gefunden 356.
  • Die Zwischenprodukte wurden wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01030002
  • 3-(1,1-Dimetoxymethyl)-6-iod-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol. Eine Lösung von 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol [Beispiel 14, Stufe (i)] (1,28 g, 2,69 mmol) in CH2Cl2 (40 ml)/MeOH (40 ml) wurde bei –78°C gerührt. Der Ansatz wurde mit Ozon behandelt, bis die blaue Farbe bestehen blieb, und dann mit Argon gespült. Methylsulfid (4 ml) wurde zugegeben und der Ansatz 4 h lang gerührt, während er sich auf Raumtemperatur erwärmte. Das Einengen im Vakuum ergab eine rohe Mischung aus Acetal und Aldehyd, die vollständig in das Acetal umgewandelt wurde, indem in Trimethylorthoformiat (10 ml) mit Amberlyst 15 (nass) saurem Ionenaustauscherharz (0,8 g) 1 h lang gerührt wurde. Das Harz wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 1,11 g (92%) 3-(1,1-Dimetoxymethyl)-6-iod-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 5,77 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,43 (s, 6H), 0,88 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,06 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 01040001
  • 3-(1,1-Dimethoxymethyl)-6-[2-methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol. 3-(1,1-Dimethoxymethyl)-6-iod-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (1,06 g, 2,37 mmol), 2-Methoxy-4-(trimethylsilanylethoxymethoxy)phenylboronsaure (0,99 g, 3,32 mmol) und Natriumcarbonat (352 mg, 1,4 mmol) wurden in einer Mischung aus Benzol (15 ml), MeOH (3 ml) und Wasser (1 ml) in einem Kolben, der mit Argon gespült wurde, gerührt. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (220 mg, 0,19 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 16 h lang am Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde abkühlen gelassen und mit Ether (70 ml) verdünnt. Die organischen Bestandteile wurden mit H2O und Kochsalzlösung (jeweils 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (15% EtOAc/Hexan) ergab 1,12 g (82%) 3-(1,1-Dimethoxymethyl)-6-[2-methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als leicht gelbes Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,71-6,77 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,77-3,83 (m, 5H), 3,57 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,46 (s, 6H), 1,00 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,88 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,03 (s, 9H), -0,05 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 01040002
  • 6-[2-Methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd. 3-(1,1-Dimethoxymethyl)-6-[2-methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (1,1 g, 1,92 mmol) wurde in 1% TFA/CH2Cl2 (20 ml) 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Einengen im Vakuum lieferte 1,01 g (100%) 6-[2-Methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,27 (s, 1H), 8,28 (d, 1H; J = 8,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,72-6,79 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,78-3,84 (m, 5H), 3,61 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,89-1,03 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), -0,05 (s, 9H).
    (iv)
    Figure 01050001
  • 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-indazol. 6-[2-Methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (320 mg, 0,61 mmol), 3,4-Diaminopyridin (68 mg, 0,62 mmol) und Schwefel (23 mg, 0,73 mmol) wurden in trockenem DMF (2 ml) vereinigt und 16 h lang bei 90°C unter Argon gerührt. Der Ansatz wurde abkühlen gelassen und mit EtOAc (20 ml) verdünnt. Die organischen Bestandteile wurden mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung (jeweils 15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (75% bis 100% EtOAc/Hexan) ergab 78 mg (21%) 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-indazol als weißen Feststoff
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,69 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H, J = 8,4, 0,3 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,7, 1,2 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,74-6,80 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,78-3,85 (m, 5H), 3,63 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,89-1,04 (m, 4H), 0,04 (s, 9H), -0,06 (s, 9H). Beispiel 25(b): 3-[6-(2-Morpholin-4-ylethylcarbamoyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01050002
  • Beispiel 25(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 3,4-Diamino-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamid, das wie unten beschrieben hergestellt wurde, anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, 0,5H), 13,59 (s, 0,5H), 13,22 (s, 0,5H), 13,18 (s, 0,5H), 9,59 (s, 1H), 8,35-8,46 (m, 2H), 8,27 (s, 0,5H), 8,02 (s, 0,5H), 7,71-7,79 (m, 1,5H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 0,5H, J = 8,7 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,58 (t, 4H, J = 4,5 Hz), 3,42 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 2,43-2,51 (m, 6H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 513, gefunden 513; [m – H]/z berechnet 511, gefunden 511.
  • 3,4-Diamino-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamid wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 01060001
  • 3,4-Diamino-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamid. 3,4-Diaminobenzoesäure (5 g, 32,9 mmol), 4-(2-Aminoethyl)morpholin (5,2 ml, 34,9 mmol), Triethylamin (9,2 ml, 66 mmol) und DMAP (0,40 g, 3,3 mmol) wurden in trockenem DMF (80 ml) bei 0°C vereinigt. EDC (9,45 g, 49,3 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Einengen im Vakuum und die Reinigung mit Silicagelchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2 mit 0,2% NH4OH) ergab 2,6 g (31%) 3,4-Diamino-N-(2-morpholin-4-ylethyl)benzamid als hellbraunen Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,89 (br s, 2H), 4,51 (br s, 2H), 3,55 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,29 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 2,36-2,43 (m, 6H). Beispiel 25(c): 3-[6-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01060002
  • Beispiel 25(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzol-1,2-diamin (Harapanhalli et al., J. Med. Chem., 39, 4804–09 (1996)) anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 0,33H), 13,38 (s, 0,67H), 12,66 (s, 0,33H), 12,59 (s, 0,67H), 9,58 (s, 1H), 8,42 (d, 0,33H, J = 8,4 Hz), 8,41 (d, 0,67H, J = 8,4 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, 0,67H, J = 8,7 Hz), 7,31-7,37 (m, 1,33H), 7,20 (app d, 1,33H, J = 8,4 Hz), 6,92-7,01 (m, 1,67H), 6,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,12 (br s, 4H), 2,50 (br s, 4H), 2,22 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 455, gefunden 455; [m – H]/z berechnet 453, gefunden 453. Beispiel 25(d): 3-[4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01070001
  • Beispiel 25(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzol-1,2-diamin (Harapanhalli et al., J. Med. Chem., 39, 4804–09 (1996)), analog zu der Herstellung des 4-Isomers) anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (br s, 1H), 12,79 (br s, 1H), 9,60 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,03-7,07 (m, 2H), 6,46-6,56 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,62 (br s, 4H), 2,62 (br s, 4H), 2,28 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 455, gefunden 455; [m – H]/z berechnet 453, gefunden 453. Beispiel 25(e): 3-Imidazol-2-yl-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01070002
  • Beispiel 25(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-imidazol-2-yl-1H-indazol anstelle von 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[3-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl]-1H-indazol verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 12,59 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,13-7,20 (m, 3H), 6,54 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,47 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 3,73 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 307, gefunden 307.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 01080001
  • Glyoxal (40 Gew.% in H2O, 0,4 ml, 3,5 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 420 mg (0,8 mmol) 6-[2-Methoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd aus Beispiel 25(a), Stufe (iii), und 28% wässrigem Ammoniak (0,6 ml) in THF (8 ml)/MeOH (8 ml) zugegeben und die Lösung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und in CHCl3 (50 ml) gellst. Die organischen Bestandteile wurden mit H2O und Kochsalzlösung (jeweils 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (40% EtOAc/Hexan) ergab 120 mg (27%) 6-[5-Methoxy-2-methyl-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)phenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-imidazol-2-yl-1H-indazol als klares Öl.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,03 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,29-7,48 (m, 2H), 7,13 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,73-6,78 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 3,78-3,86 (m, 5H), 3,60 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,88-1,03 (m, 4H), 0,03 (s, 9H), -0,05 (s, 9H). Beispiel 25(f): 3-[4-(2-Hydroxyethylsulfanyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01080002
  • Beispiel 25(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 2-(2,3-Diaminophenylsulfanyl)ethanol) anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (s, 1H), 13,02 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,11-7,23 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 8,1, 2,4 Hz), 4,96 (br s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (br s, 2H), 3,33 (t, 2H, J = 6,9 Hz);
    MS (ES) [m + Na]/z berechnet 455, gefunden 455; [m – H]/z berechnet 431, gefunden 431.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 01090001
  • 2-(3-Amino-2-nitrophenylsulfanyl)ethanol. 3-Chlor-2-nitroanilin (1,12 g, 6,5 mmol), 2-Mercaptoethanol (0,60 ml, 8,6 mmol) und Kaliumcarbonat (0,99 g, 7,1 mmol) wurden in trockenem DMF (15 ml) vereinigt und 4 h lang bei 130°C gerührt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (70% EtOAc/Hexan) ergab 1,29 g (93%) 2-(3-Amino-2-nitrophenylsulfanyl)ethanol als leuchtend roten Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 (t, 1H; J = 8,1 Hz), 6,80 (s, 2H), 6,73 (dd, 1H, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,63 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 4,92 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,58 (q, 2H, J = 6,0 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,0 Hz).
  • 2-(2,3-Diaminophenylsulfanyl)ethanol. 2-(3-Amino-2-nitrophenylsulfanyl)ethanol (1,02 g, 4,8 mmol) wurde reduziert durch Hydrierung unter Verwendung von 45 psi H2 mit 10% Pd-C (180 mg) in EtOAc (25 ml) über 6 h. Nach Filtrieren durch Celite wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (EtOAc) ergab 762 mg (87%) 2-(2,3-Diaminophenylsulfanyl)ethanol als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,98 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,60-6,72 (m, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (br s, 5H), 2,91 (t, 2H, J = 5,7 Hz). Beispiel 25(e): 3-(5-Methylcarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01090002
  • Beispiel 25(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 3,4-Diamino-N-methylbenzamid (Kumar et al., J. Med. Chem., 27, 1083–89 (1984)) anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,59 (s, 0,5H), 13,55 (s, 0,5H), 13,21 (s, 0,5H), 13,14 (s, 0,5H), 9,60 (s, 1H), 8,38-9,46 (m, 2H), 8,26 (s, 0,5H), 8,03 (s, 0,511), 7,71-7,79 (m, 1,5H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, 0,5H, J = 8,4 Hz), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,82 (d, 1,5H, J = 1,5 Hz), 2,81 (d, 1,5H, J = 1,5 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 414, gefunden 414; [m – H]z berechnet 412, gefunden 412. Beispiel 25(h): 3-(5-Dimethylamino-1H-benzoimidazol-2-yl)-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01100001
  • Beispiel 25(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 3,4-Diamino-N,N-dimethylanilin (Cazaux et al., Can. J. Chem., 71, 1236–46 (1993)) anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 12,51 (br s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (br d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,48 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 3,73 (s, 3H), 2,92 (s, 6H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 400, gefunden 400; [m – H]/z berechnet 398, gefunden 398. Beispiel 25(i): 3-(5-Aminosulfonyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01100002
  • Beispiel 25(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, außer dass 3,4-Diaminobenzolsulfonamid anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, 0,5H), 13,64 (s, 0,5H), 13,39 (s, 0,5H), 13,35 (s, 0,5H), 9,60 (s, 1H), 8,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,18 (d, 0,5H, J = 1,5 Hz), 7,99 (d, 0,5H, J = 1,5 Hz), 7,86 (d, 0,5H, J = 8,4 Hz), 7,62-7,72 (m, 2,5H), 7,29 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,28 (m, 3H), 6,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,49 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 3,75 (s, 3H);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 436, gefunden 436; [m – H]/z berechnet 434, gefunden 434. Beispiel 25(i): 3-(4-Methylcarbamoyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-6-(2-methoxy-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol
    Figure 01110001
  • Beispiel 25(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 25(a) beschrieben, wobei 2,3-Diamino-N-methylbenzamid anstelle von 3,4-Diaminopyridin in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 13,46 (s, 1H), 9,85 (br d, 1H, J = 4,8 Hz), 9,61 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,50 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,10 (d, 3H, J = 1,8 Hz);
    MS (ES) [m + H]/z berechnet 414, gefunden 414; [m – H]/z berechnet 412, gefunden 412.
  • 2,3-Diamino-N-methylbenzamid wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 01110002
  • 2-Amino-N-methyl-3-nitrobenzamid. 2-Amino-3-nitrobenzoesäure (1,8 g, 9,9 mmol) und Methylaminhydrochlorid (1,33 g, 19,8 mmol) wurden in trockenem CH2Cl2 (30 ml)/DMF (5 ml) bei 0°C gerührt. EDC (2,83 g, 14,8 mmol) und DIEA (4,92 ml, 27,7 mmol) wurden zugegeben und die Lösung unter Erwärmen auf Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und mit Silicagelchromatographie (8% MeOH/CHCl3) gereinigt, was 1,42 g (74%) 2-Amino-N-methyl-3-nitrobenzamid als gelben Feststoff ergab.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (br s, 1H), 8,23 (br s, 2H), 8,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,82 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 2,76 (d, 3H, J = 4,5 Hz).
  • 2,3-Diamino-N-methylbenzamid. 2-Amino-N-methyl-3-nitrobenzamid (1,4 g, 7,2 mmol) wurde reduziert, indem unter Verwendung von 50 psi H2 mit 10% Pd-C (250 mg) in EtOAc (25 ml) 5 h lang hydriert wurde. Nach Filtrieren durch Celite wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (10% MeOH/CH2Cl2) ergab 1,08 mg (91%) 2,3-Diamino-N-methylbenzamid als blassgelben Feststoff.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,87 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,76 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,59 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,14 (br s, 1H), 4,28 (br s, 4H), 2,95 (d, 3H, J = 5,1 Hz). Beispiel 26: 6-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-[E-2-(4-glycylaminophenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01120001
  • Beispiel 26 wurde aus dem unten beschriebenen Ausgangsmaterial auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 1(a) beschrieben:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, 1H), 7,80 (m, 5H), 7,58 (m, 3H), 7,38 (s, H), 7,27 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,42 (s, 2H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,44 min, (pos) [M + H]/z berechnet 415,1, gefunden 415,2.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01120002
  • 3-Iod-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-[2-trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde aus der in Beispiel 1(a), Stufe (v), hergestellten Verbindung auf gleiche Weise, wie in Beispiel 10, Stufe (ii) beschrieben, hergestellt:
    Rf sm 0,11, p 0,43 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,82 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 0,95 (t, 2H), -0,03 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 01120003
  • 3-Styryl-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 11, Stufe (iii), beschrieben:
    Rf sm 0,41, p 0,35 (Ethylacetat-Hexan 2:8);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,30 (m, 4H), 5,85 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 0,98 (t, 2H), -0,02 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 01130001
  • 3-Carboxaldehyd-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a), Stufe (i), beschrieben:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,33 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,51 (s, 3H), 0,98 (t, 2H), -0,02 (s, 9H).
    (iv)
    Figure 01130002
  • 3-(4-Nitrostyryl)-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a), Stufe (ii), beschrieben, außer dass 4-Nitrobenzyltriphenylphosphoniumbromid und Lithiumhexamethyldisilazid anstelle von 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid-Kaliumhydrid verwendet wurden:
    LCMS (100% Flache) Rt = 6,89 min, (pos) [M + H]/z berechnet 562,4, gefunden 562,4.
    (v)
    Figure 01130003
  • 3-(4-Nitrostyryl)-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 11 beschrieben:
    FTIR (dünner Film) 3335, 3178, 2954, 1592, 1512, 1338, 1257, 1136, 1257, 1136, 987 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,58 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H, J = 1,3, 8,5 Hz), 7,20 (m, 4H), 7,26 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,53 (s, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 5,13 min, (pos) [M + H]/z berechnet 432,1, gefunden 432,1.
    (vi)
    Figure 01140001
  • 3-(4-Aminostyryl)-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 11, Stufe (iv), beschrieben:
    Rf sm 0,39, p 0,26 (Ethylacetat-Hexan 6:4);
    FTIR (dünner Film) 3366, 3210, 2954, 1608, 1517, 1465, 1412, 1259, 1157, 1077, 989, 912 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50-7,15 (m, 8H), 6,71 (d, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,61 (s, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,40 min, (pos) [M + H]/z berechnet 402,2, gefunden 402,2.
    (vii)
    Figure 01140002
  • 3-(4-Aminostyryl)-6-(3-methoxy-4-methoxymethoxyphenyl)-1H-indazol (90 mg, 0,224 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit Boc-Glycin (196 mg, 1,12 mmol, 5 Äquivalente), DMAP (82, mg, 3 Äquivalente) und HATU (426 mg, 5 Äquivalente) versetzt. Die Mischung wurde 30 min lang rühren gelassen. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das organische Material wurde eingeengt, in Methanol (5 ml) aufgenommen und mit Kaliumcarbonat (100 mg) versetzt. Die Mischung wurde 3 Tage lang auf 50°C erwärmt. Die entstehende Mischung wurde wiederum zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Das organische Material wurde eingeengt und mit Silica (109 mg, 66%) gereinigt:
    Rf sm 0,32, p 0,46 (Ethylacetat-Hexan 6:4);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,56 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,20 (bs, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (d, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). Beispiel 27(a): 6-Phenyl-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01150001
  • 6-Phenyl-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (345 mg, 0,81 mmol) wurde mit einer Lösung von TRAF (16 ml einer 1 M Lösung von THF, 16 mmol) und Ethylendiamin (0,53 ml, 8,1 mmol) versetzt und 2 h lang auf 70°C erwärmt. Die Lösung wurde dann in Kochsalzlösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 6-Phenyl-3-E-styryl-1H-indazol als weißen Feststoff (80 mg, 34%):
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H, J = 8,5 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 297,1392, gefunden 297,1393;
    Analyse berechnet: C 85,10; H 5,44; N 9,45;
    gefunden: C 85,10; H 5,46; N 9,43.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01150002
  • Eine Lösung von 476 mg (1,0 mmol) 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol aus Beispiel 14, Stufe (i), in Dioxan (3 ml, entgast durch Beschallung und Durchspülen von Argon), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,05 mmol), Phenylboronsäure (302 mg, 2,5 mmol) und Na2CO3 (1,25 ml einer 2 M wässrigen Lösung, entgast wie oben) wurde 2 h lang auf 90°C erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 6-Phenyl-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol als braunes Öl (345 mg, 81%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,09 (dd, 1H, J = 8,5, 0,7 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,34-7,27 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,73 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 1,12 (t, 2H, J = 8,3 Hz). Beispiel 27(b): 6-(3-methoxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01160001
  • Beispiel 27(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 3-Methoxyphenylboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,60-7,43 (m, 3H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 3H), 6,99-6,92 (m, 1H), 3,88 (s, 3H);
    HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 349,1317, gefunden 349,1342;
    Analysiert mit 0,1 H2O:
    berechnet: C (80,50), H (5,59), N (8,55);
    gefunden: C (80,44), H (5,49), N (8,55). Beispiel 27(c): 6-(4-Methoxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01160002
  • Beispiel 27(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 4-Methoxyphenylboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,20 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76-7,64 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,50-7,37 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 1H), 7,07 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,82 (s, 3H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 327,1497, gefunden 327,1502.
    Analyse berechnet: C (80,96), H (5,56), N (8,58);
    gefunden: C (80,71), H (5,42), N (8,47). Beispiel 27(d): 6-Naphth-1-yl-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01160003
  • Beispiel 27(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 1-Naphthalinboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J = 8,41), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,66-7,37 (m, 13H), 7,35-7,28 (m, 1H);
    HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 369,1368, gefunden 369,1359;
    Analyse berechnet: C (86,68), H (5,32), N (8,19);
    gefunden: C (86,52), H (5,32), N (8,19). Beispiel 27(e) (Referenzbeispiel): 6-Pyridin-3-yl-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01170001
  • Beispiel 27(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 3-Pyridinboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,69-7,56 (m, 4H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 1H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 298,1344, gefunden 298,1356;
    Analysiert mit 0,25 H2O:
    berechnet: C (79,58), H (5,18), N (13,92);
    gefunden: C (79,53), H (5,16), N (13,80). Beispiel 27(f): 6-Pyridin-4-yl-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01170002
  • Beispiel 27(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 4-Pyridinboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,69 (bs, 2H), 8,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, 2H, H = 5,6 Hz), 7,75-7,68 (m, 3H), 7,68-7,50 (m, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,40-7,31 (m, 1H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 298,1344, gefunden 298,1357;
    Analysiert mit 0,3 H2O:
    Berechnet: C (79,34), H (5,19), N (13,88);
    Gefunden: C (79,14), H (5,08), N (13,84). Beispiel 27(g) (Referenzbeispiel): 6-Indol-4-yl-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01180001
  • Beispiel 27(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 4-Indolboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,67-7,52 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,39-7,22 (m, 4H), 6,72 (d, 1H, J = 3,2 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 336,1501, gefunden 336,1506;
    Analysiert mit 0,3 H2O:
    Berechnet: C (78,97), H (5,36), N (12,01);
    Gefunden: C (78,95), H (5,20), N (12,03). Beispiel 27(h): 6-[3-Ethoxy-4-hvdroxyphenyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01180002
  • Beispiel 27(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 3-Ethoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzolboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,74-7,16 (m, 10H), 7,07 (d, 1H, J = 8,15 Hz), 4,27 (q, 2H, J = 14,0 Hz), 1,54 (t, 3H, J = 14,0 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 357,1603, gefunden 357,1611;
    Analysiert mit 0,2 H2O:
    Berechnet: C (76,73), H (5,71), N (7,78);
    Gefunden: C (76,72), H (5,91), N (7,63).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01190001
  • 4-Brom-2-ethoxyphenyl (Smith et al., Soc. Pl., 1877–78 (1992)) wurde in 3-Ethoxy-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzolboronsäure auf gleiche Weise umgewandelt, wie für Beispiel 24(a), Stufen (vi) bis (vii), beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,37 (s, 2H), 4,29 (q, 2H, J = 14,0 Hz), 3,87 (t, 2H, J = 16,8 Hz), 1,54 (t, 2H, J = 14,0 Hz), 0,99 (t, 2H, J = 16,8 Hz), 0,03 (s, 9H). Beispiel 27(i): 6-[3-(2-Hydroxyethoxy)-4-hydroxyphenyl]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01190002
  • Beispiel 27(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 3-[2-(Trimethylsilanylethoxymethoxy)ethoxy]-4-(2-trimethylsilanylethoxymethoxy)benzolboronsäure, hergestellt aus 2-(2-Hydroxyethoxy)phenol (Yamaguchi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 2047–54 (1988)) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 24(c), Stufen (i) bis (iii), beschrieben, anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,73-7,17 (m, 11H), 6,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 9,7 Hz), 3,8 (t, 2H, J = 9,7 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 373,1552, gefunden 373,1563;
    Analysiert mit 0,05 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (73,37), H (5,35), N (7,41);
    Gefunden: C (73,11), H (5,33), N (7,39). Beispiel 27(i): 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01200001
  • Beispiel 27(j) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, außer dass 3,4-Dimethoxyphenylboronsäure anstelle von Phenylboronsäure in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,51-7,05 (m, 11H), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,58 (s, 3H), 3,65 (s, 3H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 357,1598, gefunden 357,1508;
    Analysiert mit 0,2 H2O:
    Berechnet: C (76,73), H (5,71), N (7,78);
    Gefunden: C (76,45), H (5,70), N (7,68). Beispiel 27(k) (Referenzbeispiel): 6-(2-Methoxypyridin-5-yl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01200002
  • 6-(2-Methoxypyridin-5-yl)-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol wurde in 6-(2-Methoxypyridin-5-yl)-3-E-styryl-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,97 (dd, 1H, J = 2,6, 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,74-7,34 (m, 8H), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 328,1450, gefunden 328,1462;
    Analyse berechnet: C (77,04), H (5,23), N (12,83);
    gefunden: C (77,00), H (5,28), N (12,65).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01200003
  • Eine Lösung von 5-Brom-2-methoxypyridin (2,00 g, 6,10 mmol), Hexamethyldizinn (1,15 g, 6,10 mmol) und Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,24 mmol) in entgastem Dioxan (10 ml) wurde 16 h lang am Rückfluss erhitzt. 6-Iod-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (2,90 g, 6,10 mmol) wurde tropfenweise zu der obigen Mischung zugegeben und anschließend Pd(PPh3)4 (0,35 g, 0,31 mmol). Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über MgSO4 getrocknet, dann bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 6-(2-Methoxypyridin-5-yl)-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als gelben Feststoff (1,12 g, 40%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 8,50 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 2,5, 8,6 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,69-7,28 (m, 8H), 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,83 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,64 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,93 (t, 2H, J = 8,3 Hz), -0,03 (s, 9H). Beispiel 28(a): 6-(3-Hydroxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01210001
  • Eine Lösung von 100 mg (0,3 mmol) 6-(3-Methoxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol aus Beispiel 27(b) wurde auf –78°C gekühlt und mit BBr3 (1,8 ml einer 1 M Lösung in CH2Cl2, 1,8 mmol) versetzt. Die entstehende Lösung wurde 15 min lang auf –78°C gehalten und dann auf 0°C erwärmt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Eine Lösung von gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat wurde dann zugefügt (10 ml) und anschließend Ethylacetat (50 ml). Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 6-(3-Hydroxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol als weißen Feststoff (55 mg, 59%).
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,61-7,44 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,85-6,79 (m, 1H); δ 13,14 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,3), 7,64-7,52 (m, 5H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 1H), 6,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz). Beispiel 28(b): 6-(4-Hydroxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01210002
  • 6-(4-Methoxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol aus Beispiel 27(c) wurde in 6-(4-Hydroxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 28(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,64-7,52 (m, 5H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,33-7,25 (m, 1H), 6,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz);
    HRMS (FAB) [M + Na]/z berechnet 313,1341, gefunden 313,1347;
    Analysiert mit 0,5 H2O:
    Berechnet: C (78,48), H (5,33), N (8,72);
    Gefunden: C (78,35), H (5,26), N (8,49). Beispiel 28(c) (Referenzbeispiel): 6-(2-Hydroxypuridin-5-yl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01220001
  • 6-(2-Methoxypyridin-5-yl)-3-E-styryl-1H-indazol aus Beispiel 27(k) wurde in 6-(2-Hydroxypyridin-5-yl)-3-E-styryl-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 28(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (dd, 1H, J = 2,6, 9,65 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,74-7,30 (m, 9H), 6,50 (d, 1H, J = 9,4 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 314,1293, gefunden 314,1280;
    Analysiert mit 0,1 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (72,69), H (4,86), N (12,59);
    Gefunden: C (72,77), H (4,81), N (12,65). Beispiel 28(d): 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 01220002
  • 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol aus Beispiel 27(j) wurde in 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-3-E-styryl-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 28(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,5), 7,73 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 10,1 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,43-7,29 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 329,1290, gefunden 329,1274;
    Analysiert mit 1,0 H2O:
    Berechnet: C (66,79), H (4,73), N (7,15);
    Gefunden: C (66,54), H (4,56), N (7,36). Beispiel 29(a) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01230001
  • 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,6-dichorphenyl)ethenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol wurde in 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethenyl]-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 27(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13,55 (s, 1H), 8,68 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,96 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 7,66 (dd, 1H, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,51 (s, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 366, gefunden 366;
    Analysiert mit 0,7 H2O:
    Berechnet: C (63,40), H (3,83), N (11,09);
    Gefunden: C (63,63), H (3,75), N (10,83).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01230002
  • 2,6-Dichlorbenzylbromid (1,20 g, 5 mmol) wurde mit Triethylphosphit (1,66 g, 10 mmol) vermischt und 2 h lang auf 150°C erhitzt. Die entstehende Mischung wurde dann bei 160°C und vermindertem Druck (10 mm Hg) destilliert, um überschüssiges Triethylphosphit zu entfernen. (2,6-Dichlorbenzyl)phosphonsäurediethylester wurde als farblose Flüssigkeit erhalten (1,46 g, 100%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,28 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 3,60 (d, 2H, J = 22,4 Hz), 1,27 (t, 6H, J = 7,0 Hz).
    (ii)
    Figure 01240001
  • Ozongas wurde durch eine Lösung von 6-Pyrid-4-yl-3-E-styryl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (2,13 g, 5,0 mmol) in THF (25 ml) und MeOH (25 ml) bei –78°C 15 min lang durchgeblasen. Argon wurde dann 10 min lang durch die Lösung bei –78°C durchgeblasen und dann wurde Dimethylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und auf dieser Temperatur 2 h lang gehalten. Die Lösung wurde in Kochsalzlösung (300 ml) gegossen, dann mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden über MgSO4 getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd als weißen Feststoff (2,2 g, 75%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,39 (s, 1H), 8,75 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,75-7,66 (m, 3H), 5,90 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 2,7 Hz), 0,93 (t, 2H, J = 2,8 Hz), 0,00 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 01240002
  • Eine Lösung von (2,6-Dichlorbenzyl)phosphinsäurediethylester (582 mg, 2,0 mmol) in DMF (15 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit NaH (160 mg, 60% in Mineralöl, 4,0 mmol) versetzt. Die entstehende Lösung wurde 30 min lang auf 0°C gehalten und dann mit 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (353 mg, 1,0 mmol) versetzt. Die entstehende Lösung wurde 1 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 2 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde in Kochsalzlösung (250 ml) gegossen, dann mit Ethylacetat (3 × 80 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden über MgSO4 getrocknet, dann bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,6-dichlorphenyl)ethenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als gelbes Öl (330 mg, 67%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,72 (dd, 2H, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,62 (ss, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 7,60 (s, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 8,5, 1,5 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,18-7,12 (m, 1H), 3,64 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,92 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,00 (s, 9H). Beispiel 29(b) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3-methylphenynethenyl]-1H-indazol
    Figure 01250001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in das gewünschte Produkt auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,88 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 8,41-8,35 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H, J = 8,6, 1,6 Hz), 7,67-7,48 (m, 4H), 7,35 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,22-7,17 (m, 1H), 4,88 (s, 3H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 312, gefunden 312;
    Analysiert mit 0,2 H2O, 1,1 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (63,27), H (4,23), N (9,54);
    Gefunden: C (63,08), H (4,18), N (9,80). Beispiel 29(c) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(4-chlorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01250002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in das gewünschte Produkt auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,67 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,67-7,56 (m, 3H), 7,46 (d, 2H, J = 8,5 Hz);
    Analysiert mit 0,15 H2O:
    Berechnet: C (71,81), H (4,31), N (12,56);
    Gefunden: C (71,85), H (4,26), N (12,48). Beispiel 29(d) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(biphenyl-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01250003
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(d) umgewandelt auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,68 (d, 2H, J = 4,6, 1,5 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 4H), 7,73 (d, 4H, J = 8,1 Hz), 7,66-7,60 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 1H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 374, gefunden 374;
    Analysiert mit 0,20 H2O:
    Berechnet: C (82,82), H (5,19), N (11,15);
    Gefunden: C (82,82), H (5,19), N (11,16). Beispiel 29(e) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3-methoxyphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01260001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(e) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,39 (s, 1H), 8,67 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 8,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H, J = 4,6, 1,5 Hz), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 3H), 3,83 (s, 3H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 328, gefunden 328;
    Analysiert mit 0,20 H2O:
    Berechnet: C (76,20), H (5,30), N (12,70);
    Gefunden: C (76,17), H (5,34), N (12,65). Beispiel 29(f) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(pyrid-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01260002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(f) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 1H);
    Analysiert mit 0,05 H2O:
    Berechnet: C (76,26), H (4,75), N (18,72);
    Gefunden: C (76,22), H (4,79), N (18,76). Beispiel 29(g)(Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3-fluorphenypethenyl]-1H-indazol
    Figure 01270001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(g) auf gleiche Weise umgewandelt, wie für Beispiel 29(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,68 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 7,74-7,52 (m, 5H), 7,49-7,40 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 316, gefunden 316;
    Analyse berechnet: C (76,17), H (4,48), N (13,33);
    gefunden: C (76,07), H (4,53), N (13,36). Beispiel 29(h)(Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-(2-(2-fluorphenunethenyl]-1H-indazol
    Figure 01270002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(h) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (s, 1H), 8,66 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,80 (dd, 2H, J = 4,5, 1,7 Hz), 7,73-7,54 (m, 3H), 7,40-7,31 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 316, gefunden 316;
    Analyse berechnet : C (76,17), H (4,48), N (13,33);
    gefunden: C (76,12), H (4,51), N (13,29). Beispiel 29(i) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3-chlorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01270003
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(i) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,42 (s, 1H), 8,68 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,82 (dd, 2H, J = 4,5, 1,7 Hz), 7,74-7,51 (m, 4H), 7,43 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,21 (m, 1H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 332, gefunden 332;
    Analyse berechnet : C (72,40), H (4,25), N (12,67);
    gefunden: C (72,52), H (4,28), N (12,57). Beispiel 29(i) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01280001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(j) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 8,67 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,81 (dd, 2H, J = 4,5, 1,6 Hz), 7,70-7,50 (m, 4H), 2,72 (s, 3H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 319, gefunden 319;
    Analysiert mit 0,15 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (65,51), H (4,25), N (16,70);
    Gefunden: C (65,56), H (4,37), N (16,53). Beispiel 29(k) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(naphthalin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01280002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(k) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,40 (s, 1H), 8,68 (dd, 2H, J = 4,6, 1,4 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,09-7,89 (m, 814), 7,83 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,74 (s, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,60-7,46 (m, 4H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 348, gefunden 348;
    Analysiert mit 1,05 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (67,10), H (3,89), N (9,00);
    Gefunden: C (67,20), H (3,93), N (9,05). Beispiel 29(l): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,3-difluorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01290001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(l) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + MeOH-d4) δ 8,68 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,57-7,39 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,06-6,96 (m, 2H);
    MS (FAB) [M + H]/z berechnet 334, gefunden 334;
    Analysiert mit 0,80 H2O:
    Berechnet: C (69,08), H (4,23), N (12,08);
    Gefunden: C (68,77), H (3,93), N (11,85). Beispiel 29(m) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3,5-difluorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01290002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(m) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,69 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,97 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 11,11), 6,95-6,89 (m, 1H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 334, gefunden 334;
    Analyse berechnet : C (72,06), H (3,93), N (12,61);
    gefunden: C (72,20), H (4,01), N (12,58). Beispiel 29(n) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(biphenyl-3-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01300001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(n) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,5), 8,04 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,79-7,37 (m, 11H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 374, gefunden 374;
    Analyse berechnet: C (83,62), H (5,13), N (11,25);
    gefunden: C (83,47), H (5,08), N (11,32). Beispiel 29(o) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,6-difluorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01300002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(o) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,69 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 7,71 (1H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 334, gefunden 334;
    Analysiert mit 0,1 H2O:
    Berechnet: C (71,67), H (3,97), N (12,54);
    Gefunden: C (71,37), H (3,90), N (12,31). Beispiel 29(p) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3-trifluormethoxyphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01300003
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(p) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,81-7,27 (m, 5H), 7,78 (s, 1H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 382, gefunden 382;
    Analysiert mit 1,0 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (55,76), H (3,05), N (8,48);
    Gefunden: C (55,84), H (3,09), N (8,45). Beispiel 29(q) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(benzimidazol-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01310001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(q) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), J = 6,2), 7,72 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 7,22-7,19 (m, 2H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 338, gefunden 338;
    Analysiert mit 2,0 Trifluoressigsäure, 0,2 H2O:
    Berechnet: C (52,77), H (3,08), N (12,31);
    Gefunden: C (52,59), H (3,17), N (12,18). Beispiel 29(r) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3,4-methylendioxyphenylethenyl]-1H-indazol
    Figure 01310002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(r) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,95 (d, 1H, 8,0 Hz), 6,05 (s, 2H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 342, gefunden 342;
    Analyse berechnet: C (73,89), (4,43), N (12,31);
    gefunden: C (73,74), (4,52), N (12,40). Beispiel 29(s) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(2,5-difluorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01320001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(s) auf gleiche Weise umgewandelt, wie für Beispiel 29(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,53 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,56-7,35 (m, 3H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 1H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 334, gefunden 334;
    Analysiert mit 0,30 H2O:
    Berechnet: C (70,91), H (4,05), N (12,37);
    Gefunden: C (70,97), H (4,17), N (12,37). Beispiel 29(t) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(1H-pyrrol-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01320002
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(t) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,60 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,86 (s<, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,5 Hz; J2 = 1,5 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 16,7 Hz), 6,87-6,82 (m, 1H), 6,40-6,35 (m, 1H), 6,16 (t, 1H; J = 2,9 Hz);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 287, gefunden 287;
    Analysiert mit 0,5 Ethylacetat, 0,3 Tetrahydrofuran, 0,1 Hexan, 0,1 Ethylendiamin:
    Berechnet: C (72,07), H (6,21), N (16,05);
    Gefunden: C (71,95), H (6,20), N (15,76).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 01330001
    • (i) Eine Lösung von 1H-Pyrrol-2-carbaldehyd (9,5 g, 100 mmol) und THF (500 ml) wurde mit einem Eisbad gekühlt. ButONa (19,2 g, 200 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 1 h lang bei 0°C gerührt. MtsCl (32,7 g, 150 mmol) wurde dann zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde dann mit gesättigtem wässrigen NH4C1 (100 ml) versetzt und die Mischung wurde in Kochsalzlösung (2 l) gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das entstehende Öl wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, was 1-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)-1H-pyrrol-2-carbaldehyd als hellgelbes Öl lieferte (15,7 g, 57%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,50 (s, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H, J = 3,7, 1,8 Hz), 6,95 (s, 2H), 6,38 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 2,50 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
    • (ii)
      Figure 01330002
      1-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)-1H-pyrrol-2-carbaldehyd (2,77 g, 10 mmol) in THF (100 ml) wurde mit LiBH4 (0,44 g, 20 mmol) bei Raumtemperatur versetzt. Die entstehende Lösung wurde 1 h lang auf Raumtemperatur gehalten. MeOH (10 ml) wurde dann zugegeben und die entstehende Mischung in Kochsalzlösung (600 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das entstehende Öl wurde dann auf einer Silicagelsäule gereinigt, was [1-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl]methanol als hellbraunes Öl lieferte (2,43 g, 87%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,17 (dd, 1H, J = 3,3, 1,8 Hz), 6,99 (s, 2H), 6,28-6,23 (m, 1H), 6,18 (t, 1H, J = 3,3 Hz), 4,42 (s, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
      Figure 01330003
    • (iii) Eine Lösung von [1-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyl)-1H-pyrrol-2-yl]methanol (1,4 g, 5,0 mmol) in CHCl3 (25 ml) wurde mit einem Eisbad gekühlt. SOCl2 (1,1 ml, 15 mmol) wurde langsam zugegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 45 min auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde dann bei vermindertem Druck eingeengt. 2-Chlormethyl-1-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyl)-1H-pyrrol wurde als brauner Feststoff erhalten (1,5 g, 100%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (dd, 1H, J = 3,3, 1,7 Hz), 6,98 (s, 2H), 6,38-6,34 (m, 1H), 6,19 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 4,58 (s, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,30 (s, 3H).
    Beispiel 29(u) (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-[2-(3-methylcarbamoylmethoxyphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01340001
  • 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd wurde in Beispiel 29(u) auf gleiche Weise, wie für Beispiel 29(a) beschrieben, umgewandelt.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,68 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 8,51 (br s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,65-7,63 (m, 3H), 7,51 (t, 1H, J = 7,6 Hz);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 355, gefunden 355;
    Analysiert mit 0,4 Trifluoressigsäure, 0,50 H2O:
    Berechnet: C (69,67), H (4,98), N (14,26);
    Gefunden: C (69,78), H (5,18), N (14,08). Beispiel 30(a): 6-[3-Benzamidophenoxyl-3-E-[2-(thien-2-yl)Pethenyl]-1H-indazol
    Figure 01340002
  • Beispiel 30(a) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 6(a), außer dass (E)-3-Thiophen-2-ylacryloylchlorid anstelle von 3-(4-Chlorphenyl)acryloylchlorid in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,65-7,49 (m, 6H), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35 (s, 1H, mit feiner Aufsplittung), 7,20 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,10 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,86 (s, 1H, J = 9,8 Hz);
    Analyse berechnet für C26H19N3O2S·0,6 H2O:
    C 69,65; H 4,54; N 9,37; S 7,15;
    Gefunden: C 69,77; H 4,45; N 9,52; S 7,02. Beispiel 30(b): 6-[3-(1-Acetylpiperidin-4-ylcarboxamido)phenoxy]-3-E-[2-(4-chlorphenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01350001
  • Beispiel 30(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 6(a) beschrieben, außer dass 1-Acetylpiperidin-4-carbonsäure und HATU anstelle von Benzoylchlorid in Stufe (ii) verwendet wurden.
    1H-NMR (DMSO-d6) (J = 8,6 Hz), 7,76 (d, J = 8,6 Hz), 7,53 (d, J = 6,2 Hz), 7,46 (d, J = 8,4 Hz), 7,37 (m, 3H), 7,01 (s, 1H, mit feiner Aufsplittung), 6,97 (d, J = 8,8 Hz), 6,78 (d, J = 7,7 Hz), 4,38 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,37 (m, 1H);
    Analyse berechnet für C29H27ClN4O3·1,3 H2O:
    C 64,69; H 5,54; N 10,41;
    Gefunden: C 64,64; H 5,51; N 10,23. Beispiel 30(c): 6-[3-Benzamidophenoxy]-3-E-[2-(fur-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01350002
  • Beispiel 30(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie Beispiel 6(a), außer dass (E)-3-Furan-2-ylacryloylchlorid, hergestellt gemäß Collect, Czech. Chem. Comm., 52, 409–24 (1987), anstelle von 3-(4-Chlorphenyl)acryloylchlorid in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,00 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,70-7,51 (m, 5H), 7,40 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 7,30 (AB, 2H, J = 16,7 Hz), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,65 (s, 1H, mit feiner Aufsplittung), 6,60 (s, 1H, mit feiner Aufsplittung);
    Analyse berechnet für C26H19N3O2·0,7 H2O:
    C 71,94; H 4,74; N 9,68;
    Gefunden: C 72,17; H 4,83; N 9,44. Beispiel 30(d): 6-[3-(Indol-4-ylcarboxamido)phenoxyl-3-E-styrylindazol
    Figure 01360001
  • Beispiel 30(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 30(a) beschrieben, unter Verwendung von 3-(Styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin anstelle von 3-(3-Styryl-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin und von 1H-Indol-4-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii).
    1H-NMR (DMSO-d6) 12,99 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,72-7,38 (m, 10H), 7,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,19 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,82 (m, 2H);
    Analyse berechnet für C30H22N4O2·0,6 H2O:
    C 74,86; H 4,86; N 11,64;
    Gefunden: C 74,90; H 5,01; N 11,33. Beispiel 30(e): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-styrylindazol
    Figure 01360002
  • Beispiel 30(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 30(a) beschrieben, unter Verwendung von 3-(Styryl-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin anstelle von 3-(3-Styryl-4,5-dihydro-1H-indazol-6-yloxy)phenylamin und 1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii). Beispiel 31(a): 6-[3-Benzamidophenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01360003
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-[3-Benzamidophenoxy]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-4,5-dihydro-1H-indazol (492 mg, 1,13 mmol) in 15 ml 1,4-Dioxan wurden 386 mg (1,7 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann in gesättigte NaHCO3-Lösung und EtOAc gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde wieder mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden aufeinander folgend mit gesättigter NaHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel behandelt, wobei mit CH2Cl2/EtOAc:MeOH (1:1:0,1) eluiert wurde. Das erhaltene Öl wurde mit EtOAc/Hexan verrieben, was die Titelverbindung als lohfarbenen Feststoff ergab (420 mg, 86%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,12 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,93 (m, 3H), 7,82 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,68-7,49 (m, 7H), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,27 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,03 (d, 1H; J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,1 Hz, mit feiner Aufsplittung);
    Analyse berechnet für C27H20N4O2·0,65 EtOAc:
    C 72,59; H 5,19; N 11,44;
    Gefunden: C 72,34; H 5,11; N 11,82.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Stufe (i)
    Figure 01370001
  • Eine Lösung von 3-[3-(Benzhydrylidenamino)phenoxy]cyclohex-2-enon (4,00 g, 10,9 mmol) in 20 ml THF wurde langsam zu einer Lösung von LiHMDS (36 ml einer 1,0 M Lösung in THF) bei –78°C zugegeben. 15 min, nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde (E)-3-Pyridin-2-ylacryloylchloridhydrochlorid zugegeben und das Rühren 30 min lang bei –78°C fortgesetzt. Der Ansatz wurde mit gesättigter NH4Cl-Lösung abgesättigt umd mit EtOAc (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel behandelt, wobei mit Hexan/EtOAc (2:1) eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden bei vermindertem Druck eingeengt und in EtOH/HOAc (1:1, 8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde bei 80°C Hydrazinhydrat (3,4 ml, 70,0 mmol) zugegeben. Nach 15 min war das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht und die Reaktionsmischung wurde vorsichtig in gesättigtes NaHCO3 gegossen und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel behandelt, wobei mit CH2Cl2/MeOH (9:1) eluiert wurde, was 6-(3-Aminophenoxy)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-4,5-dihydro-1H-indazol (676 mg, 19%) ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,78 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, J = 7,9 Hz, mit feiner Aufsplittung), 6,32 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,54 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz);
    MS [m + H]/z berechnet 331, gefunden 331;
    Analyse berechnet für C20H18N4O·0,15 H2O:
    C 72,12; H 5,54; N 16,82;
    Gefunden: C 72,11; H 5,55; N 16,61. Stufe (ii)
    Figure 01380001
  • Zu einer gerührten Lösung von Dihydroanilin (350 mg, 1,06 mmol) und Benzoesäure (776 mg, 6,36 mmol) in 15 ml DMF wurde HATU (2,42 g, 6,36 mmol) und NEt3 (1,8 ml, 12,71 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 h lang auf 50°C erwärmt, abgekühlt und in Eis/gesättigte NaCl-Lösung gegossen. Das ppt wurde mit Vakuumfiltration gesammelt, mit H2O gewaschen und an der Luft getrocknet. Zu diesem Filterkuchen, der in 10 ml MeOH/THF (1:1) gelöst wurde, wurde K2CO3 (650 mg) und 1 ml H2O zugegeben. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in gesättigte NaCl-Lösung gegossen und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel behandelt, wobei mit CH2Cl2/EtOAc/MeOH (1:1:0,1) eluiert wurde, was 6-[3-Benzamidophenoxy]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-4,5-dihydro-1H-indazol (333 mg, 72%) ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,58 (bs, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,81-7,70 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 6H), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (m, 1H), 7,09 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 5,64 (s, 1H), 2,99 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 8,1 Hz);
    Analyse berechnet für C27H22N4O2·0,1 CH2Cl2:
    C 73,48; H 5,05; N 12,65;
    Gefunden: C 73,48; H 5,05; N 12,48. Beispiel 31(b): 6-[3-((1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01380002
  • Beispiel 31(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 31(a) beschrieben, außer dass 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,69 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,80 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C26H22N6O2·0,1 CH2Cl2/0,1 Hexan:
    C 68,58; H 5,09; N 17,97;
    Gefunden: C 68,26; H 5,25; N 17,61. Beispiel 31(c): 6-[3-((5-Methylsulfonylthien-2-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01390001
  • Beispiel 31(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 31(a) beschrieben, außer dass 5-Methansulfonylthiophen-2-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,97-7,79 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,60-7,48 (m, 3H), 7,43 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,10 (s, 1H, mit feiner Aufsplittung), 7,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), mit feiner Aufsplittung), 3,41 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C26H20N4O4S2·0,4 EtOAc:
    C 60,07; H 4,24; N 10,15; S 11,62;
    Gefunden: C 60,22; H 4,48; N 10,05; S 11,49. Beispiel 31(d): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01390002
  • Beispiel 31(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 31(a) beschrieben, außer dass 1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,67 (d, 1H, 3 = 7,7 Hz), 7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,78 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
    Analyse berechnet für C27H24N6O2·0,6 EtOAc:
    C 68,25; H 5,61; N 16,24;
    Gefunden: C 68,28; H 5,88; N 16,01. Beispiel 31(e): 6-[3-((1-Methylimidazol-2-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01400001
  • Beispiel 31(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 31(a) beschrieben, außer dass 1-Methyl-1H-imidazol-2-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,65 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,84 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 3,95 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C25H20N6O2·0,4 H2O:
    C 67,49; H 4,80; N 18,65;
    Gefunden: C 67,68; H 4,73; N 18,94. Beispiel 31(f): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01400002
  • Beispiel 31(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 31(a) beschrieben, außer dass (E)-3-(1,2-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl)acryloylchloridhydrochlorid anstelle von (E)-3-Pyridin-2-ylacryloylchloridhydrochlorid in Stufe (i) verwendet wurde und 1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,82, (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,25 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (s, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
    Analyse berechnet für C27H27N7O2·1,0 H2O·0,3 EtOAc:
    C 64,39; H 6,02; N 18,64;
    Gefunden: C 65,52; H 5,98; N 18,52. Beispiel 32(a): 6-[3-Benzamidophenoxyl-3-E-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01410001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-(3-Benzamidophenoxy)-3-E-[2-(1-(2-trimethylsilanylethoxy)methylimidazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol (213 mg, 0,39 mmol) in 5 ml THF wurde 1,0 M TRAF in THF (6,0 ml, 6,0 mmol) und Ethylendiamin (0,26 ml, 3,86 mmol) zugegeben. Nach 18-stündigem Erwärmen auf 70°C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und wiederholt mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel behandelt, wobei mit CH2Cl2:EtOAc:MeOH (1:1:0,2) eluiert wurde. Das erhaltene Öl wurde mit EtOAc/Hexan verrieben, was AG13853 (65 mg, 40%) ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,90 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,64-7,49 (m, 5H), 7,42-7,31 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz);
    Analyse berechnet für C25H19N5O2·0,7 H20·0,4 EtOAc:
    C 68,07; H 5,07; N 14,92;
    Gefunden: C 67,93; H 4,89; N 15,06.
  • Das Ausgangsmaterial wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 31(a) beschrieben, außer dass (E)-3-[1-(2-trimethylsilanyl)ethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]acryloylchloridhydrochlorid anstelle von (E)-3-Pyridin-2-ylacryloylchloridhydrochlorid in Stufe (i) verwendet wurde. Beispiel 32(b): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01420001
  • Beispiel 32(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 32(a) beschrieben, außer dass 1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure anstelle von Benzoesäure in Stufe (ii) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,89 (s, 1H), 12,37 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,78 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,19 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
    Analyse berechnet für C25H23N7O2·0,8 H2O·0,1 EtOAc:
    C 63,99; H 5,37, N 20,57;
    Gefunden: C 63,72; H 5,12; N 20,25. Beispiel 32(c): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(2-methylimidazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01420002
  • Beispiel 32(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 32(b) beschrieben, außer dass (E)-3-[2-Methyl-1-(2-trimethylsilanyl)ethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]acryloylchloridhydrochlorid anstelle von (E)-3-[1-(2-trimethylsilanyl)ethoxymethyl)-1H-imidazol-4-yl]acryloylchloridhydrochlorid in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,85 (bs, 1H), 11,80 (bs, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,39 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,33-7,05 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,78 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,31 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
    Analyse berechnet für C26H25N7O2·0,9 H2O·0,4 EtOAc:
    C 63,87; H 5,83; N 18,89;
    Gefunden: C 63,64; H 5,76; N 18,85. Beispiel 33(a): 6-[2-(Methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl]ethenyl]indazol
    Figure 01430001
  • Beispiel 33(a) wurde aus 6-[2-(Methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 11 beschrieben, hergestellt.
    Rf sm 0,8, p 0,15 (Ethylacetat);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,47 (m, 1H), 8,31 (d, 1H; J = 8,5 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,92 (dt, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 1,7, 7,2 Hz), 7,45-7,36 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,17 (m, 1H), 2,89 (d, 3H, J = 4,6 Hz);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 167,8, 154,8, 149,5, 141,9, 141,8, 137,0, 136,8, 135,4, 132,5, 130,2, 130,0, 129,2, 127,7, 126,1, 125,4, 123,5, 122,5, 122,4, 121,6, 120,2, 114,5;
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,5 min (pos) [M + H]/z berechnet 387, gefunden 387;
    Analysiert mit 0,1 H2O, 0,1 EtOAc:
    Berechnet: C (67,78), H (4,82), N (14,11), S (8,08);
    Gefunden: C (67,78), H (4,77), N (14,06), S (8,08).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt
    (i)
    Figure 01430002
  • Unter Argon wurde 6-Iod-3-styryl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (30,0 g, 62,9 mmol), das in Beispiel 14, Stufe (i), hergestellt worden war, in Dichlormethan (375 ml) gelöst und in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf –42°C gekühlt. Ozon wurde dann 45 min lang durch die Mischung geblasen (1 l/min, 60 V, 1,8 A). Standardindikatoren zeigten keine klare Farbänderung aufgrund der Hintergrundfarbe der Lösung. Um eine Überoxidation zu vermeiden, wurde das Fortschreiten der Reaktionen mit DC überwacht (1:9 EtOAc-Hex). Die Ozonzugabe wurde gestoppt und der Kolben mit Argon gespült. Dimethylsulfid (30 ml) wurde dann zugegeben und die Mischung auf 23°C erwärmen gelassen. Diese Mischung wurde 4 h lang gerührt und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Öl wurde 16 h lang ins Hochvakuum gestellt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und mit Hexan (100 ml) verdünnt, was einige Kristalle ergab (nicht gewünschtes Produkt). Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 8:2 Hex-EtOAc (250 ml) gelöst, mit 50 ml Silica versetzt, filtriert und eingeengt. 6-Iod-3-carboxaldehyd-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol bildete sich als gelber Feststoff nach 72 h im Hochvakuum (24,17 g, ~95% rein gemäß NMR, 91% Ausbeute):
    Rf sm 0,34, p 0,29 (Ethylacetat-Hexan 1:9);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,71 (t, 2H), 0,93 (t, 2H), 0,0 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 01440001
  • 6-Iod-3-carboxaldehyd-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (24,0 g, 59,7 mmol) wurde in THF (350 ml) gelöst und auf –5°C gekühlt. Hierzu wurde festes 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid-Kaliumhydrid (45,7 g, 100 mmol, 1,68 Äquivalente) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 45 min lang rühren gelassen. Zu der Mischung wurde 3 n HCl (20 ml) und anschließend gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (50 ml) zugegeben, was einen pH-Wert von 6 ergab. Überschüssiges THF wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, Wasser und die organische Phase getrennt, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1:9-Ethylacetat-Hexan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt (2 l Silica, 20 bis 30 bis 50% Ethylacetat-Hexan), was 6-Iod-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol ergab (18,9 g, 66% Ausbeute):
    Rf sm 0,52, p 0,25 (Ethylacetat-Hexan 2:8);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,69 (td, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 8,5, 1,3 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,18 (dd, 1H, J = 1,1, 4,8 Hz), 5,70 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,04 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 156,8, 151,2, 144,2, 143,6, 138,0, 132,3, 132,2, 124,4, 124,0, 123,8, 123,7, 123,5, 120,7, 94,1, 79,4, 68,1, 19,17, 0,0.
    (iii)
    Figure 01450001
  • In einen 200-ml-Rundkolben wurde Cäsiumcarbonat (13,7 g, 41,9 mmol, 2,5 Äquivalente) eingewogen und dieses Salz wurde im Hochvakuum mit einer Wärmepistole getrocknet. Der Katalysator [Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2] (1,37 g, 1,68 mmol, 0,1 Äquivalent) und 6-Iod-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (8,0 g, 16,76 mmol) wurden dann zugegeben und die Mischung wurde in DMF (71 ml) aufgenommen. Zu dieser Mischung wurde Methylthiosalicylat (4,62 ml, 33,5 mmol, 2,0 Äquivalente) zugegeben und das Gefäß 4,5 h lang auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde auf 23°C gekühlt, zwischen Ethylacetat (350 ml) und 50% gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (300 ml) aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit 10% Natriumbisulfit (200 ml) gewaschen, Kochsalzlösung und die organische Phase wurden getrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (500 ml Silica; 30 bis 40 bis 50% Ethylacetat-Hexan) ergab 6-[(2-Methoxycarbonylphenyl)sulfanyl]-3-E-[2-pyridin-2-yl)ethenyl]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (6,44 g, 74%):
    Rf sm 0,52, p 0,19 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    FTIR (dünner Film) 2950, 2887, 2356, 1713, 1585, 1464, 1433, 1250, 1076, 837 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 8d, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,76 (d, 1H, jJ = 16,4 Hz), 7,62 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 0,96 (t, 2H), -0,03 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168,3, 156,8, 151,2, 144,3, 144,2, 143,2, 138,0, 133,8, 133,6, 132,5, 132,4, 129,9, 129,3, 128,5, 126,0, 124,7, 124,6, 123,8, 123,5, 118,3, 79,4, 68,2, 53,7, 19,2, 0,0; LCMS (100% Fläche) Rt = 4,4 min, (pos) [M + H]/z berechnet 518,2, gefunden 518,2.
    (iv)
    Figure 01450002
  • Zu 6-[(2-Methoxycarbonylphenyl)sulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (8,50 g, 16,4 mmol) wurde THF (120 ml), Methanol (120 ml), Wasser (120 ml) und Kaliumcarbonat (15,9 g, 115 mmol, 7,0 Äquivalente) zugegeben. Diese Mischung wurde auf 67°C erwärmt und 22 h lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und die überschüssigen Lösungsmittel wurden entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (250 ml) aufgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit 20% Citronensäure auf pH 5 (~ 70 ml) angesäuert und die wässrige Phase abgezogen. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen und Hexan (100 ml) wurde zugegeben, um das Ausfällen der Kristalle, die sich in der Ethylacetatphase bildeten, zu fördern. Der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, was 6-[(2-Carboxyphenyl)sulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol lieferte (7,56 g, 91%):
    Rf sm 0,67, p 0,41 (Ethylacetat-Hexan 8:2);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (m, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,70 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,80 (dd, 1H, J = 1,0, 8,0 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 0,85 (t, 2H, J = 8,8,1 Hz), -0,1 (s, 9H).
    (v)
    Figure 01460001
  • 6-[(2-Carboxyphenyl)sulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (820 mg, 1,63 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit Methylamin (2 M in THF, 4,1 ml, 8,13 mmol, 50 Äquivalente) und mit HATU (929 mg, 2,44 mmol, 1,5 Äquivalente) versetzt. Diese Mischung wurde 30 min lang gerührt, zwischen Ethylacetat und gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat aufgetrennt und die organische Phase abgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (50 ml Silica; 60 bis 70% Ethylacetat-Hexan) ergab 6-[2-(Methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol als Feststoff (795 mg, 94%):
    Rf sm 0,35, p 0,23 (Ethylacetat-Hexan 6:4);
    FTIR (dünner Film) 3306, 2951, 1643, 1606, 1587, 1563, 1469, 1433, 1410, 1303, 1249, 1217, 1075, 836 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,70 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,74 (dt, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,35-7,20 (m, 5H), 6,45 (bs, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,00 (d, 3H), 0,93 (t, 2H), -0,05 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ 179,7, 169,9, 156,8, 151,1, 144,2, 143,0, 138,1, 136,1, 135,4, 133,2, 132,2, 132,1, 130,2, 128,5, 127,2, 124,7, 124,1, 123,8, 123,5, 123,3, 114,9, 68,1, 28,2, 19,2, 0,00;
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,15 min, (pos) [M + H]/z berechnet 517,2, gefunden 517,2. Beispiel 33(b): 6-[2-(2-Methylchinol-6-ylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01470001
  • Beispiel 33(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a) beschrieben, außer dass in Stufe (v) 6-Amino-2-methylchinolin anstelle von Methylamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,2 (bs, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,98-7,80 (m, 4H), 7,69 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,55-7,40 (m, 7H), 7,25-7,16 (m, 3H), 2,71 (s, 3H). Beispiel 33(c): 6-[2-(Phenylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01470002
  • Beispiel 33(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a) beschrieben, außer dass in Stufe (v) Anilin anstelle von Methylamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,85 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,80-7,55 (m, 5H), 7,45-7,10 (m, 9H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,86, (pos) [M + H]/z berechnet 449,1, gefunden 449,1;
    Analysiert mit 0,41 H2O:
    Berechnet: C (71,13), H (4,60), N (12,29), S (7,03);
    Gefunden: C (71,04), H (4,62), N (12,31), S (7,01). Beispiel 33(d): 6-[2-(3-Chlorphenylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol
    Figure 01470003
  • Beispiel 33(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a) beschrieben, außer dass in Stufe (v) 3-Chloranilin anstelle von Methylamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,53 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,68 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 4H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,02 (m, 1H);
    LCMS (100% Fläche) Rt 3,98 min, (pos) [M + H]/z berechnet 483,1, gefunden 483,1;
    Analysiert mit 0,3 H2O:
    Berechnet: C (66,40), H (4,05), N (11,47), S (6,57);
    Gefunden: C (66,36), H (4,08), N (11,49), S (6,55). Beispiel 33(e): 6-(2-(Cyclopropylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-1H-indazol
    Figure 01480001
  • Beispiel 33(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a) beschrieben, außer dass in Stufe (v) Cyclopropylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,91 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70 (m, 2H); 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 2,94 (m, 1H), 0,80 (m, 2H), 0,65 (m, 2H);
    LCMS (100% Fläche) Rt 3,51 min, (pos) [M + H]/z berechnet 413,1, gefunden 413,1. Beispiel 33(f): 6-[2-(2,2,2-Trifluorethylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01480002
  • Beispiel 33(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a) beschrieben, außer dass in Stufe (v) 2,2,2-Trifluorethylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,5 (s, 1H), 9,29 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 8,74 (m, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,94 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,75-7,65 (m, 3H), 7,55-7,40 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,22 (m, 2H);
    LCMS (100% Flache) Rt = 3,70 min, (pos) [M + H]/z berechnet 455,1, gefunden 455,1. Beispiel 33(g): Tetrabutylammoniumsalz von 6-[2-(Carboxy)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-1H-indazol
    Figure 01490001
  • Beispiel 33(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a) beschrieben, außer dass Stufe (v) ausgelassen wurde:
    Rf sm 0,41, p 0,0 (Ethylacetat-Hexan 8:2);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (m, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,05 (d, 1H, 16,4 Hz), 7,88 (dt, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,83-7,60 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 3,30 (m, 8H), 1,70 (m, 8H), 1,42 (m, 8H), 1,05 (t, 12H);
    LCMS (100% Fläche) Rt 3,24 (pos) [M + H (nur saure Komponente)]/z berechnet 374,1, gefunden 374,1;
    Analysiert mit 0,1 H2O:
    Berechnet: C (72,07), H (8,21), N (9,09), S (5,20);
    Gefunden: C (72,04), H (8,29), N (9,06), S (5,12). Beispiel 33(h): 6-[2-(3-Chlorphenylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-Z-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01490002
  • Beispiel 33(h) wurde mit der gleichen Reaktion, wie Beispiel 33(d) hergestellt. Es ist jedoch anzumerken, dass obwohl die Verbindung rein isoliert und charakterisiert wurde, gefunden wurde, dass sie unter den Testbedingungen zu Beispiel 33(d) isomerisierte.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8,82 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,61 (t, 1H, J = 2,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,33 (m, 5H), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 13,1 Hz);
    LCMS (100% Fläche) Rt 4,40 min, (pos) [M + H]/z berechnet 483,1, gefunden 483,1;
    Analysiert mit 0,3 H2O:
    Berechnet: C (66,40), H (4,05), N (11,47), S (6,57);
    Gefunden: C (66,36), H (4,08), N (11,49), S (6,55). Beispiel 34: 6-[2-((RS-(trans-2-Phenylcyclopropyl)carbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01500001
  • Beispiel 33(g) wurde in Beispiel 34 umgewandelt auf gleiche Weise, wie für Beispiel 33(a), Stufe (v), beschrieben, außer dass trans-2-Phenylcyclopropylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde:
    FTIR (dünner Film) 1704, 1638, 1584, 1559, 1530, 1497, 1460, 1430, 1339, 1306, 1269, 1223, 1152, 1086, 1061, 966, 844 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13,3 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,81 (dt, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,37-7,25 (m, 5H), 7,21-7,08 (m, 5H), 3,01 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,25 (m, 2H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,72 min, (pos) [M + H]/z berechnet 489,2, gefunden 489,2;
    Analysiert mit 0,6 MeOH, 0,16 CH2Cl2:
    Berechnet: C (70,86), H (5,17), N (10,75), S (6,15);
    Gefunden: C (70,87), H (5,18), N (10,75), S (5,96). Beispiel 35(a): 6-[2-(n-Propylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01500002
  • 6-[2-(Pentafluorphenoxycarbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol (60 mg, 0,1112 mmol) wurde in DMF (0,8 ml) gelöst, mit n-Propylamin (11 µl, 0,1335 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Eine HPLC-Analyse nach 15 min zeigte, dass das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht worden war. Die Reaktionsmischung wurde durch Rotationsverdampfung im Hochvakuum eingeengt, was einen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde mit CH2Cl2 beschallt, was eine feine Suspension ergab, die filtriert wurde und mit CH2Cl2 gespült wurde, was 40 mg (87% Ausbeute) der Titelverbindung lieferte.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,20 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,55 (Septett, J = 5,9 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 6,0 Hz, 3H);
    Analyse berechnet für C24H22N4OS·(1,5 H2O, 0,8 DMF):
    C 63,41; H 6,17; N 13,45; S 6,41;
    Gefunden: C 63,37; H 5,68; N 13,44; S 6,32.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 01510001
  • Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von 6-(2-Carboxyphenylsulfanyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol) (615 mg, 1,0 mmol), gelöst in trockenem DMF (10,0 ml), wurde mit Pyridin (89 µl, 1,1 mmol) und Pentafluorphenyltrifluoracetat (206 µl, 1,2 Äquivalente) bei Raumtemperatur und unter Argonatmosphäre versetzt. Die HPLC-Analyse nach 45 min zeigte hauptsächlich nicht umgesetzte Carbonsäure, so dass weiteres Pyridin (89 µl, 1,1 mmol) und weiteres Pentafluorphenyltrifluoracetat (206 µl, 1,2 Äquivalente) zugegeben wurden. Eine HPLC-Analyse 15 min später zeigte, dass die Ausgangssäure vollständig verbraucht worden war. Die Reaktionsmischung wurde durch Rotationsverdampfung unter Hochvakuum eingeengt, dann mit CH2Cl2 (~ 1 ml) verrieben, was die Bildung von Kristallen verursachte, die durch Filtration gesammelt wurden, mit weiterem CH2Cl2 gespult wurden und getrocknet wurden. Die Masse der leuchtend gelben Kristalle war 336 mg. Das verbleibende Filtrat wurde eingeengt und mit Flash-Chromatographie gereinigt (10% Acetonitril/CH2Cl2 bis 80% Acetonitril/CH2Cl2), was weitere 70 mg Feststoff lieferte. Die Gesamtausbeute an 6-[2-(Pentafluorphenoxycarbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol war 406 mg oder 89%.
    1H-NMR (CDCl3) δ 10,22 (1H, bs), 8,66 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,28 (2H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,79 (1H, s), 7,15-7,75 (7H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz). Beispiel 35(b): 6-[2-(i-Propylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-12-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01510002
  • Beispiel 35(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Isopropylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,34 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 4,04 (Septett, J = 7,4 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 6H);
    Analyse berechnet für C24H22N4OS·1,7 H2O:
    C 64,75; H 5,75; N 12,59; S 7,20;
    Gefunden: C 64,79; H 5,36; N 12,74; S 7,08. Beispiel 35(c): 6-[2-(Cyclobutylcarbamoynphenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl-1H-indazol
    Figure 01520001
  • Beispiel 35(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Cyclobutylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (Septett, J = 8,1 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,67 (m, 2H);
    Analyse berechnet für C25H22N4OS·(0,5 H2O, 0,9 DMF):
    C 66,36; H 5,89; N 13,69; S 6,40;
    Gefunden: C 66,21; H 5,78; N 13,82; S 6,36. Beispiel 35(d): 6-(2-Carbamoylphenylsulfanyl)-3-E-12-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01520002
  • Beispiel 35(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Ammoniak anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz; 1H), 7,94 (m, 3H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,60 (m, 4H), 7,48 (bs, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,0 (m, 1H);
    Analyse berechnet für C21H16N4OS·0,25 H2O:
    C 66,91; H 4,41; N 14,86; S 8,51;
    Gefunden: C 66,99; H 4,40; N 15,10; S 8,49. Beispiel 35(e): 6-[2-((1-Methylpyrrol-2-ylhydrazido)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01530001
  • Beispiel 35(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 1-Methylpyrrol-2-ylhydrazid anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,43-7,18 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C27H22N6O2S·0,6 H2O:
    C 64,17; H 4,63; N 16,63; S 6,34;
    Gefunden: C 64,24; H 4,48; N 16,56; S 6,28. Beispiel 35(f): 6-[2-((2-Fluorbenzyl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01530002
  • Beispiel 35(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Fluorbenzylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 2H);
    Analyse berechnet für C28H21FN4OS·0,25 H2O:
    C 69,33; H 4,47; N 11,55; S 6,61;
    Gefunden: C 69,32; H 4,41; N 11,58; S 6,59. Beispiel 35(g): 6-[2-((4-Methoxybenzyl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01540001
  • Beispiel 35(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 4-Methoxybenzylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,30 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C29H24N4O2S·0,6 H2O:
    C 69,19; H 5,05; N 11,13; S 6,37;
    Gefunden: C 69,12; H 4,85; N 11,24; S 6,35. Beispiel 35(h): 6-[2-((5-Methylfur-2-yl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01540002
  • Beispiel 35(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 5-Methylfur-2-ylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,88 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 3H);
    Analyse berechnet für C27H22N4O2S·0,4 H2O:
    C 68,45; H 4,85; N 11,83; S 6,77;
    Gefunden: C 68,35; H 4,80; N 11,85; S 6,68. Beispiel 35(i): 6-[2-(Benzyloxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01550001
  • Beispiel 35(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass O-Benzylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50-7,24 (m, 9H), 7,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H);
    Analyse berechnet für C28H22N4O2S·0,8 H2O:
    C 68,22; H 4,83; N 11,37; S 6,50;
    Gefunden: C 68,08; H 4,65; N 11,41; S 6,47. Beispiel 35(i): 6-[2-(Allyloxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl]ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01550002
  • Beispiel 35(j) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass O-Al]ylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 11,56 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,48-7,24 (m, 5H), 7,16 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 5,37 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H);
    Analyse berechnet für C24H20N4O2S·(0,2 H2O, 0,2 CH2Cl2):
    C 65,35; H 4,96; N 12,10; S 6,92;
    Gefunden: C 65,24; H 4,50; N 12,56; S 7,17. Beispiel 35(k): 6-[2-(Isopropoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01550003
  • Beispiel 35(k) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass O-Isopropylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,48-7,24 (m, 4H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,12 (Septett, J = 5,7 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H);
    Analyse berechnet für C24H22N4O2S·(0,4 H2O, 0,7 CH2Cl2):
    C 59,67; H 4,91; N 11,27; S 6,45;
    Gefunden: C 59,61; H 4,81; N 11,42; S, 6,45. Beispiel 35(l): 6-[2-((4-Aminobenzyl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01560001
  • Beispiel 35(l) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 4-Aminobenzylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H);
    Analyse berechnet für C28H23N5OS·0,6 H2O:
    C 68,86; H 4,99; N 14,34; S 6,57;
    Gefunden: C 68,83; H 4,80; N 14,16; S 6,52. Beispiel 35(m): 6-[2-((Thien-2-ylhydrazido)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01560002
  • Beispiel 35(m) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Thien-2-ylhydrazid anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,49 (bs, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,66 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08-7,82 (m, 5H), 7,66 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C26H19N5O2S2·1,5 H2O:
    C 59,52; H 4,23; N 13,35; S 12,22;
    Gefunden: C 59,56; H 4,42; N 13,33; S 11,75. Beispiel 35(n): 6-f 2-(N2-(Pyrid-2-ylhydrazino)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01570001
  • Beispiel 35(n) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Hydrazinopyridin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,62-7,47 (m, 3H), 7,40 (m, 2H), 7,31-7,12 (m, 3H), 6,73 (m, 2H);
    Analyse berechnet für C26H20N6OS·0,3 H2O:
    C 66,45; H 4,42; N 17,88; S 6,82;
    Gefunden: C 66,33; H 4,50; N 17,78; S 6,60. Beispiel 35(o): 6-[2-(N-(Hydroxy-N-methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01570002
  • Beispiel 35(o) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass N-Methylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,47-7,24 (m, 6H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,24 (bs, 1H);
    Analyse berechnet für C22H18N4O2S·(0,5 H2O, 0,3 CH2Cl2):
    C 61,29; H 4,52; N 12,82; S 7,34;
    Gefunden: C 61,24; H 4,33; N 12,67; S 7,34. Beispiel 35(p): 6-[2-((Pyrid-4-yl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01580001
  • Beispiel 35(p) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 4-Aminomethylpyridin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (bs, 1H), 9,07 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,68-7,52 (m, 3H), 7,42 (m, 2H), 7,39-7,31 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 4,48 (d, J = 6,2 Hz, 2H). Beispiel 35(q): 6-[2-(2-(Methylphenylhydrazido)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl]ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01580002
  • Beispiel 35(q) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Methylphenylhydrazid anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,43 (bs, 1H), 10,45 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,50-7,22 (m, 8H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). Beispiel 35(r): 6-[2-(Methoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-(2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01590001
  • Beispiel 35(r) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass O-Methylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,43-7,24 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 3,72 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C22H18N4O2S·0,6 CH2Cl2:
    C 59,86; H 4,27; N 12,36; S 7,07;
    Gefunden: C 59,94; H 4,40; N 12,00; S 6,80. Beispiel 35(s): 6-[2-((Cyclopropyl)methoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01590002
  • Beispiel 35(s) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass O-Cyclopropylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 2H), 7,49-7,29 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 3,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,53 (m, 2H), 0,27 (m, 2H);
    Analyse berechnet für C25H22N4O2S·1,6 H2O:
    C 63,70; H 5,39; N 11,89; S 6,80;
    Gefunden: C 63,58; H 4,95; N 11,71; S 6,66. Beispiel 35(t): 6-[2-(n-Propoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyrid in-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01600001
  • Beispiel 35(t) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass O-n-Propylhydroxylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 11,48 (s, 1H), 8,60 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,49-7,24 (m, 4H), 7,17 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,62 (Septett, J = 6,4 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 6,1 Hz, 3H);
    Analyse berechnet für C24H22N4O2S·(0,5 H2O, 0,25 CH2Cl2):
    C 63,21; H 5,14; N 12,16; S 6,96;
    Gefunden: C 63,15; H 5,13; N 12,17; S 6,99. Beispiel 35(u): 6-[2-(Allylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01600002
  • Beispiel 35(u) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Allylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 3H), 7,79 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60-7,48 (m, 3H), 7,37-7,23 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,25 (dq, J = 17,33, 1,9 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 2H);
    Analyse berechnet für C24H20N4OS·0,8 CH2Cl2:
    C 62,00; H 4,53; N 11,66; S 6,67;
    Gefunden: C 62,08; H 4,73; N 11,99; S 6,66;
    MALDI FTMS (MH+) berechnet 413,1431, gefunden 413,1449. Beispiel 35(v): 6-[2-(Cyclopropylmethylcarbamoynphenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01610001
  • Beispiel 35(v) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Cyclopropylmethylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,3 hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,67-7,45 (m, 4H), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,00 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,24 (m, 1H);
    Analyse berechnet für C25H22N4OS·0,5 CH2Cl2:
    C 65,30; H 4,94; N 11,95; S 6,84;
    Gefunden: C 65,10; H 4,93; N 12,04; S 6,82;
    MALDI FTMS (MH+) berechnet 427,1587, gefunden 427,1605. Beispiel 35(w): 6-[2-(Cyanomethylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01610002
  • Beispiel 35(w) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Aminoacetonitril anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,35 (s, 1H), 9,19 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 7,79 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,70-7,50 (m, 4H), 7,41-7,23 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 2H);
    MALDI FTMS (MH+) berechnet 412,1227, gefunden 412,1215. Beispiel 35(x): 6-[2-(Ethylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01610003
  • Beispiel 35(x) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Ethylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,81 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,68-7,44 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
    Analyse berechnet für C23H20N4OS·(1,75 H2O, 1,0 DMF):
    C 61,82; H 6,09; N 13,87; S 6,35;
    Gefunden: C 61,58; H 5,66; N 13,96; S 5,93;
    MALDI FTMS (MH+) berechnet 401,1431, gefunden 401,1417. Beispiel 35(v): 6-[2-(Thiazol-2-ylcarbamoyl)phenulsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01620001
  • Beispiel 35(y) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Aminothiazol anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 12,67 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 3H), 7,49-7,34 8m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 2H);
    Analyse berechnet für C24H17N5OS2·0,75 H2O:
    C 61,45; H 3,98; N 14,93; S 13,67;
    Gefunden: C 61,35; H 4,10; N 14,96; S 13,68. Beispiel 35(z): 6-[2-(2-(Ethoxy)ethylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01620002
  • Beispiel 35(z) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Ethoxyethylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,60-7,45 (m, 3H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (m, 1H), 3,50 (m, 6H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
    Analyse berechnet für C25H24N4O2S·0,5 CH2Cl2:
    C 62,89; H 5,17; N 11,50; S 6,58;
    Gefunden: C 62,45; H 5,33; N 11,25; S 6,55. Beispiel 35(aa): 6-[2-((3-Methoxybenzyl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01630001
  • Beispiel 35(aa) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 3-Methoxybenzylamin anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,97 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60-7,51 (m, 3H), 7,38-7,15 (m, 5H), 7,08 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H);
    Analyse berechnet für C29H24N4O2S·0,4 H2O:
    C 60,25; H 4,50; N 17,57; S 8,04;
    Gefunden: C 60,14; H 4,47; N 17,42; S 8,00. Beispiel 35(bb): 6-[2-((Fur-2-yl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1 H-indazol
    Figure 01630002
  • Beispiel 35(bb) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Aminomethylfuran anstelle von n-Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,31 (s, 1H), 8,93 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,9, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,30 (m, 4H), 7,37-7,24 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,31 (m, 1H), 4,44 (d, J = 5,3 Hz, 2H); A
    nalyse berechnet für C26H20N4O2S·(0,1 H2O, 0,75 CH2Cl2):
    C 62,02; H 4,22; N 10,82; S 6,19;
    Gefunden: C 61,58; H 4,30; N 10,55; S 6,12. Beispiel 35(cc): 6-[2-(2-Propinylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyrid in-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01640001
  • Beispiel 35(cc) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Propargylamin anstelle von Propylamin verwendet wurde (76%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (m, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,81 (d, 1H, 16,4 Hz), 7,68 (dt, 1H, J = 1,8, 7,8 Hz), 7,6 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,3-7,23 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 4,10 (m, 2), 2,20 (t, 1H, J = 2,6 Hz);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,36 min, (pos) [M + H]/z berechnet 411,1, gefunden 411,1;
    Analysiert mit 0,2 H2O, 0,17 DMF, 1,2 Dichlormethan:
    Berechnet: C (58,44), H (4,19), N (11,05), S (6,07);
    Gefunden: C (58,18), H (4,11), N (10,98), S (6,05). Beispiel 35(dd): 6-[2-(Ethoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01640002
  • Beispiel 35(dd) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Ethoxyamin anstelle von Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,60 (s, 1H), 8,71 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,91 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H, J = 1,8, 7,3 Hz), 7,52-7,36 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 4,06 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,31 (t, 2H, J = 7,0 Hz);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,28 min, (pos) [M + H]/z berechnet 417,1, gefunden 417,1;
    Analysiert mit 0,2 H2O:
    Berechnet: C (65,53), H (4,98), N (13,05), S (7,48);
    Gefunden: C (65,66), H (4,91), N (12,75), S (7,44). Beispiel 35(ee): 6-[2-(2-Methyl-2-propenylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1 H-indazol
    Figure 01650001
  • Beispiel 35(ee) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-Methylallylamin anstelle von Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,69 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,90 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 1,71 (s, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,37 min, (pos) [M + H]/z berechnet 427,1, gefunden 427,1;
    Analysiert mit 0,7 H2O, 0,1 Dichlormethan:
    Berechnet: C (67,35), H (5,31), N (12,52), S (7,16);
    Gefunden: C (67,55), H (5,39), N (12,35), S (7,15). Beispiel 35(ff): 6-[2-((3-Fluorbenzyl)methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01650002
  • Beispiel 35(ff) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 3-Fluorbenzylamin anstelle von Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (m, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,70 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,33 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz), 6,95 (m, 3H), 4,51 (d, 2H, J = 5,7 Hz);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,55 min, (pos) [M + H]/z berechnet 481,1, gefunden 481,1;
    Analysiert mit 0,7 H2O, 0,5 Dichlormethan:
    Berechnet: C (63,91), H (4,40), N (10,46), S (5,99);
    Gefunden: C (63,80), H (4,34), N (10,34), S (5,98). Beispiel 35(gg): 6-[2-(2-(Methylamino)ethylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1 H-indazol
    Figure 01660001
  • Beispiel 35(gg) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass N-Methylethylendiamin anstelle von Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,69 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,52 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,15 (bs, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,16 min, (pos) [M + H]/z berechnet 430,1, gefunden 430,1;
    Analysiert mit 0,2 H2O, 0,6 Dichlormethan, 0,06 Hexan:
    Berechnet: C (61,28), H (5,24), N (14,31), S (6,55);
    Gefunden: C (61,26), H (5,14), N (14,22), S (6,56). Beispiel 35(hh): 6-[2-(2-(Thien-2-yl)ethylcarbamoyl)phenylsulfanyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl)-1H-indazol
    Figure 01660002
  • Beispiel 35(hh) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass 2-(2-Aminoethyl)thiophen anstelle von Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,56 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,69 (dt, 1H, J = 1,7, 7,7 Hz), 7,60 (m, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 3,45 (q, 2H), 3,00 (t, 2H);
    Analysiert mit 0,5 H2O, 0,07 Dichlormethan:
    Berechnet: C (65,35), H (4,69), N (11,26), S (12,82);
    Gefunden: C (65,49), H (4,80), N (11,21), S (12,77). Beispiel 35(ii): 6-(2-(Aminocarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01670001
  • Beispiel 35(ii) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass Hydrazen anstelle von Propylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,3 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J = 3,9 z), 8,14 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 1,7, 7,6 Hz), 7,60 (d, 1H), J = 7,9 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 1,8, 7,1 Hz), 7,3-7,1 (m, 4H), 7,0 (m, 1H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 0,55 min, (pos) [M + H]/z berechnet 388,1, gefunden 388,1;
    Analysiert mit 0,1 DMF, 0,55 EtOAc, 0,12 Tol (NMR) und 0,15 H2O:
    Berechnet: C (63,98), H (5,15), N (15,63), S (7,02);
    Gefunden: C (63,99), H (5,07), N (15,75), S (6,89).
  • Die Beispiele 35(jj) bis 35(nn) können auf gleiche Weise hergestellt werden, wie für Beispiel 35(a) beschrieben. Beispiel 35(jj)
    Figure 01670002
    Beispiel 35(kk)
    Figure 01670003
    Beispiel 35(ll)
    Figure 01680001
    Beispiel 35(mm)
    Figure 01680002
    Beispiel 35(nn)
    Figure 01680003
    Beispiel 36(a): 6-[2-(N2-(1-Methylimidazol-2-ylmethyliden)hydrazino)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01680004
  • Die Verbindung, die in Beispiel 35(ii) hergestellt wurde (40 mg, 0,103 mmol) wurde mit 1-Methyl-2-imidazolcarboxaldehyd (29 mg, 0,285 mmol, 2,5 Äquivalente) in Ethanol versetzt, was Beispiel 36(a) ergab:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,00 (s, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,0 min, (pos) [M + H]/z berechnet 480,2, gefunden 480,2;
    Analysiert mit 1,45 H2O:
    Berechnet: C (61,76), H (4,76), N (19,39), S (6,34);
    Gefunden: C (61,78), H (4,67), N (19,34), S (6,39). Beispiel 36(b: 6-[2-(N2-(Pyrid-2-ylmethyliden)hydrazino)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01690001
  • Beispiel 36(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 36(a) beschrieben, außer dass 2-Pyridylcarboxaldehyd anstelle von 1-Methyl-2-imidazolcarboxaldehyd verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (m, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,8-7,1 (m, 11 H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,0 min, (pos) [M + H]/z 477,1, gefunden 477,1;
    Analysiert mit 0,85 H2O:
    Berechnet: C (65,93), H (4,45), N (17,09), S (6,52);
    Gefunden: C (66,02), H (4,42), N (16,95), S (6,38). Beispiel 36(c): 6-[2-(N2-(2,2,2-Trifluorethyliden)hydrazino)carbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01690002
  • Beispiel 36(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 36(a) beschrieben, außer dass Trifluoracetaldehyd anstelle von 1-Methyl-2-imidazolcarboxaldehyd verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,80-7,20 (m, 10H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 5,64 min, (pos) [M + H]/z berechnet 468,1, gefunden 468,0;
    Analysiert mit 0,75 H2O:
    Berechnet: C (57,39), H (3,67), N (14,56), S (6,67);
    Gefunden: C (57,44), H (3,67), N (14,56), S (6,67). Beispiel 37(a): 6-[6-Fluor-2-(ethoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01700001
  • Beispiel 37(a) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a) beschrieben, außer dass das unten beschriebene Ausgangsmaterial angewendet wurde und dass Ethoxyamin anstelle von Propylamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (m, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,88 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,79 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,40 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (q, 2H), 1,19 (t, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,85 min, (pos) [M + H]/z berechnet 435,1, gefunden 435,1, (neg) [M – H]/z berechnet 433,1, gefunden 433,1;
    Analysiert mit 0,35 H2O, 0,07 EtOAc:
    Berechnet: C (62,56), H (4,57), N (12,54), S (7,17);
    Gefunden: C (62,61), H (4,55), N (12,49), S (7,11).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01700002
  • Eine Lösung von Ethyl-2,3-difluorbenzoat (1,07 g, 5,75 mmol) in DMF (10 ml) wurde mit Natriumsulfid (896 mg, 11,5 mmol, 2,0 Äquivalente) bei 23°C versetzt. Die Mischung wurde 10 h lang unter Argon gerührt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) und 10% Citronensäure (5 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt, was 3-Fluor-2-mercaptobenzoesäureethylester ergab:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71 (t, 1H), 7,38 (m, H), 7,12 (m, 1H), 4,41 (q, 2H), 1,40 (t, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,53 min, (pos) [M + H]/z berechnet 201,0, gefunden 200,9.
    (ii)
    Figure 01710001
  • Der obige Thioether wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a), Stufe (iii), beschrieben, außer dass 3-Fluor-2-mercaptobenzoesäureethylester anstelle von Thiosalicylat verwendet wurde (320 mg, 39%):
    FTIR (dünner Film) 2952, 1727, 1607, 1586, 1564, 1469, 1433, 1366, 1292, 1249, 182, 1141, 1074, 836 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,62 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,67 (dt, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,57-7,38 (m, 5H), 7,23-7,10 (m, 3H), 5,65 (s, 2H), 4,34 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,56 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,88 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,06 (s, 9H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,44 min, (pos) [M + H]/z berechnet 549,2, gefunden 549,2.
    (iii)
    Figure 01710002
  • Die obige Carbonsäure wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(a), Stufe (iv), beschrieben (303 mg, 99%):
    FTIR (dünner Film) 2953, 2496, 1715, 1643, 1607, 1567, 1470, 1434, 1300, 1250, 1221, 1075, 967, 932, 836 cm-1;
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,81 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,65 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 1,4, 8,5 Hz), 5,58 (s, 2H), 3,59 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,93 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,01 (s, 9H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 10,47 min, (pos) [M + H]/z berechnet 522,2, gefunden 522,2.
    (iv)
    Figure 01710003
  • Das obige Salz wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(g) beschrieben:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (s, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,98 (d, 1H, J J = 16,4 Hz), 7,88 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 3,23 (m, 8H), 1,68 (m, 8H), 1,41 (m, 8H), 1,04 (t, 12H).
    (v)
    Figure 01720001
  • Der obige Pentafluorphenylester wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 35(a), Stufe (i), beschrieben:
    LCMS (100% Fläche) Rt = 10,53 min, (pos) [M + H]/z berechnet 558,1, gefunden 558,1. Beispiel 37(b): 6-[6-Fluor-2-(cyclopropylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01720002
  • Beispiel 37(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 37(a) beschrieben, außer dass Cyclopropylamin anstelle von Ethoxyamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 6,86 (d, 1H), 2,58 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,23 (m, 2H);
    LCMS (100% Flache) Rt = 4,91 min, (pos) [M + H]/z 431,1, gefunden 431,1, (neg) [M – H]/z berechnet 429,1, gefunden 429,2;
    Analysiert mit 0,55 H2O:
    Berechnet: C (65,46), H (4,60), N (12,72), S (7,28);
    Gefunden: C (65,52), H (4,58), N (12,64), S (7,06). Beispiel 37(c): 6-[6-Fluor-2-(isopropoxycarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1 H- indazol
    Figure 01730001
  • Beispiel 37(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 37(a) beschrieben, außer dass Isopropoxyamin anstelle von Ethoxyamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,50 (bs, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,54 (dt, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 1,07 (d, 6H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,90 min, (pos) [M + H]/z berechnet 449,1, gefunden 449,1;
    Analysiert mit 0,1 DMF, 0,3 H2O:
    Berechnet: C (63,28), H (4,87), N (12,45), S (6,95);
    Gefunden: C (63,22), H (4,84), N (12,37), S (6,91). Beispiel 37(d): 6-[6-Fluor-2-(methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-ind azol
    Figure 01730002
  • Beispiel 37(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 37(a) beschrieben, außer dass Methylamin anstelle von Ethoxyamin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,59 (dt, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 2,49 (d, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,63 min, (pos) [M + H]/z berechnet 405,1, gefunden 405,2, (neg) [M – H]/z berechnet 403,1, gefunden 403,1;
    Analysiert mit 0,2 DMF, 0,3 CH2Cl2 (nmr), 0,3 H2O:
    Berechnet: C (61,13), H (4,39), N (13,07), S (7,13);
    Gefunden: C (61,08), H (4,35), N (13,14), S (7,22). Beispiel 38(a): 6-[2-(2-Methylchinol-6-ylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-(2-styryl)-1H-indazol
    Figure 01740001
  • Beispiel 38(a) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 33(b) beschrieben, außer dass die Stufen (i) und (ii) weggelassen wurden:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,67 (t, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,34-7,16 (m, 9H), 7,13 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 2,60 (s, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,87 min, (pos) [M + H]/z berechnet 513,1, gefunden 513,2. Beispiel 38(b): 6-[2-((4-Piperizin-1-yl-3-trifluormethylphenyl)carbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-(2-styryl)-1H-indazol
    Figure 01740002
  • Beispiel 38(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 38(a) beschrieben, außer dass 3-Trifluormethyl-4-piperazin-1-ylphenylamin anstelle von 6-Amino-2-methylchinolin verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,40-7,25 (m, 9H), 7,20 (d, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,83 (m, 4H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 3,94 min, (pos) [M + H]/z berechnet 600,2, gefunden 600,2.
    Analysiert mit 0,1 Hex (nmr), 1,4 H2O:
    Berechnet: C (63,71), H (5,12), N (11,06), S (5,06);
    Gefunden: C (63,67), H (5,06), N (10,98), S (5,00). Beispiel 39(a) (Referenzbeispiel): 6-[2-(Methylcarbamoyl)phenylamino]-3-E-[2-(pyridin-2-ypethenyl]-1H-indazol
    Figure 01740003
  • Eine Lösung von N-Methyl-2-[3-((E)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1Hindazol-6-ylamino]benzamid (39 mg, 0,07820 mmol) (Synthese unten beschrieben), Ethylendiamin (21 µl, 0,3128 mmol) und 1 M TRAF in THF (0,63 ml, 0,6256 mmol) wurde 2 h lang in einem Ölbad mit 90°C gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit 1 M Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml), Kochsalzlösung (5 × 20 ml) extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in THF gelöst, zu einem Öl eingeengt, dann mit CH2Cl2/Et2O verrieben, was das Ausfallen eines Pulvers verursachte. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit Et2O gespült und im Hochvakuum getrocknet. Die Masse des gesammelten Feststoffs war 20 mg (70% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,91 (bs, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,47-7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,7 Hz, 3H);
    Analyse berechnet für C22H19N5O·0,5 CH2Cl2:
    C 65,61; H 4,89; N 17,00;
    Gefunden: C 65,52; H 5,08; N 16,78.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01750001
  • Eine Lösung von 191 mg (0,4 mmol) 6-Iod-3-carboxaldehyd-1-[2-(trimethylsilanyl)ethoxymethyl]-1H-indazol (aus Beispiel 33(a), Stufe (ii)), Methylanthranilat (120,1 mg, 0,8 mmol), 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl (28 mg, 0,08 mmol), Pd2(dba)3 (18,4 mg, 0,02 mmol), K3PO4 (212,3 mg, 1,0 mmol), gelöst in trockenem DME (1,0 ml) wurde im Vakuum mit Argon (3 ×) gespült und dann unter Argonatmosphare 3 Tage in einem Ölbad mit 80°C gerührt. Die rohe Mischung wurde durch einen Pfropfen aus SiO2 filtriert und mit Ethylacetat eluiert und dann mit "Chromatotron"-Radialchromatographie gereinigt, wobei mit 25% CH3CN/CH2Cl2 eluiert wurde. Die Masse der Fraktionen, die rein waren, war 42 mg. Weitere 120 mg Produkt, die ~ 90% rein waren, wurden auch gesammelt. Die Gesamtausbeute an N-Methyl-2-[3-((E)-2-pyridin-2-ylvinyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-ylamino]benzamid war 162 mg oder ~ 81%. Beispiel 39(b) (Referenzbeispiel): 6-[2-(Prop-2-inylcarbamoyl)phenylaminol-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01760001
  • Beispiel 39(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 39(a) beschrieben, außer dass Propargylamin anstelle von Methylamin verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 9,50 (s, 1H), 8,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 1,7, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,52-7,43 (m, 3H), 7,34 (dt, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,34 (ddd, J = 1,0, 4,9, 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 1,7, 9,0 Hz, 1H), 6,85 (dt, J = 1,0, 7,0 Hz, 1H), 6,33 (bs, 1H), 4,24 (dd, J = 2,6, 5,3 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 5,5 Hz, 1H);
    Analyse berechnet für C24H19N5O·0,25 CH2Cl2:
    C 70,24; H 4,74; N 16,89;
    Gefunden: C 70,72; H 4,96; N 16,55. Beispiel 40(a): 6-(3-Aminobenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01760002
  • Beispiel 40(a) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 11 beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,5 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 3,86 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,69 Hz, J = 1,81 Hz), 7,58-7,71 (m, 3H), 7,29 (qd, 1H, J = 7,39 Hz, J = 0,98 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,77), 7,00 (t, 1H, J = 1,86 Hz), 6,90 (dt, 1H, J = 6,15 Hz, J = 1,40 Hz), 6,86 (m, 1H), 5,40 (bs, 2H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 446, gefunden 446;
    Analyse berechnet: C 74,10; H 4,74; N 16,46;
    gefunden: C 72,72; H 4,87; N 16,02.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01760003
  • Zu m-Aminophenylboronsäure (8,22 g, 60 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre Triethylamin (10 ml, 72 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,366 g, 3 mmol) zugegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 50°C erhitzt. Kohlensäure-4-nitrophenylester-2-trimethylsilanylethylester (20,4 g, 72 mmol) wurde in 5 Anteilen mit jeweils 4 g über 18 h zugegeben. Nach 44 h wurde Kohlensäure-4-nitrophenylester-2-trimethylsilanylethylester (3,4 g, 12 mmol) und anschließend Triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) zugegeben. Nach 63 h wurde die Reaktionsmischung zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie, wobei mit 3:7- bis 7:3-Ethylacetat-Hexan eluiert wurde, ergab (3-Boronsäurephenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (8,12 g, 48%):
    Rf sm 0,067, p 0,33 (Ethylacetat-Hexan 1:1);
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,94 Hz), 7,26 (m, 2H), 4,23 (t, 2H, J = 8,28 Hz), 1,06 (t, 2H, J = 8,21 Hz), 0,72 (s, 9H);
    MS (ESI) [M + Na]/z berechnet 304, gefunden 304.
    (ii)
    Figure 01770001
  • Eine Mischung von 6-Iod-3-((E)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (7,1 g, 14,8 mmol), (3-Boronsäurephenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (8,32 g, 29,6 mmol), Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II) (312 mg, 0,44 mmol), Kaliumcarbonat (6,13 g, 44,4 mmol) und Triethylamin (2,1 ml, 14,8) in Anisol (60 ml) wurde unter Kohlenmonoxidatmosphäre auf 80°C erhitzt. Nach 24 h wurde Triethylamin (2,1 ml, 14,8 mmol) zugegeben. Nach 33 h wurde mit DC-Analyse festgestellt (Ethylacetat-Hexan 7:3), dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C gekühlt und dann mit gesättigtem NaHCO3 (aq) (40 ml) und Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Das gesammelte Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab (3-{1-[3-(2-Pyridin-2-ylethyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yl]methanoyl}phenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester als gelbes Glas (7,22 g, 79%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (d, 1H, J = 3,93 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 16,33 Hz), 7,82 (s, 1H), 7,66-7,77 (m, 3H), 7,61 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 6,93 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 8,10 Hz), 1,04 (t, 2H, J = 6,79 Hz), 1,00 (t, 2H, J = 8,13 Hz), 0,04 (s, 9H), 0,0 (s, 9H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 615, gefunden 615. Beispiel 40(b): 6-(3-Amino-4-methylbenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01780001
  • Beispiel 40(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 40(a), außer dass in Stufe (i) 4-Methyl-3-aminophenylboronsäure, die wie unten beschrieben hergestellt worden war, anstelle von m-Aminophenylboronsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,85 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 7,60 Hz; J = 1,80 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,81 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 8,47 Hz, J = 1,2 Hz), 7,29 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 7,82 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 1,64 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 7,59 Hz, J = 1,65 Hz), 5,16 (bs, 1H), 2,16 (s, 1H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 355;
    Analyse berechnet: C 74,56; H 5,12; N 15,81;
    gefunden: C 73,86; H 5,25; N 15,34.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01780002

    Eine Mischung von 4-Methyl-3-nitrophenylboronsäure (3,34 g, 18,45 mmol) und 10% Pd/C (334 mg) in MeOH (30 ml) wurde bei 23°C hydriert (1 atm). Nach 22 h wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und eingeengt, was 3-Amino-4-methylphenylboronsäure ergab (2,53 g, 91%).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,46 Hz), 4,81 (bs, 2H), 2,09 (s, 3H);
    MS (ESI) [M + H]/z berechnet 152, gefunden 152. Beispiel 40(c): 6-(5-Amino-2,4-dimethylbenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01780003
  • Beispiel 40(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 40(a), außer dass in Stufe (i) 2,4-Dimethyl-3-aminophenylboronsäure (hergestellt wie unten beschrieben) anstelle von m-Aminophenylboronsäure verwendet wurde:
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,62 (d, 1H, J = 3,78 Hz), 8,32 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 7,68 Hz, J = 1,8 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,80 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,47 Hz, J = 1,27 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,29 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (s, 1H9, 4,87 (bs, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 369, gefunden 369;
    Analyse berechnet: C 74,98; H 5,47; N 15,21;
    gefunden: C 73,85; H 5,56; N 14,49.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 01790001
  • 2,4-Dimethylphenylboronsäure wurde auf gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 24(a), Stufe (vii), außer dass 2,4-Dimethylbrombenzol als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,13 (d, 1H, J = 7,43 Hz), 7,00 (s, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 7,49 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,28 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 151, gefunden 151.
    (ii)
    Figure 01790002
  • Zu rauchender Salpetersäure (1 ml), die auf –40°C gekühlt war, wurde TFA (1 ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde langsam auf –35°C erwärmen gelassen und 2,4-Dimethylphenylboronsäure (150 mg, 1 mmol) wurde in einem Anteil zugegeben. Nach 1 h wurde Eis zugegeben und die heterogene Mischung wurde filtriert. Der entstehende Feststoff wurde in Et2O suspendiert und mit 3 n NaOH (aq) (1 ml) und dann Wasser (2 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 3 n HCl (aq) (1 ml) angesäuert und wieder zurück in EtOAc extrahiert (3 × 5 ml). Die gesammelten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, dekantiert und eingeengt, was 2,4-Dimethyl-5-nitrophenylboronsäure ergab (93 mg, 47%).
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 196, gefunden 196.
    (m)
    Figure 01800001
  • 3-Amino-4,6-dimethylphenylboronsäure wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 40(b), Stufe (i), beschrieben.
    1H-NMR (CD3OD) δ 6,83 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Beispiel 41(a): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01800002
  • Zu einer Lösung von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure (323 mg, 2,1 mmol, 2,1 Äquivalente) in DMF (5 ml) wurde unter Argon und bei 23°C Diisopropylethylamin (365 µl, 2,1 mmol, 2,1 Äquivalente), HATU (798 mg, 2,1 mmol, 2,1 Äquivalente) und DMAP (cat.) zugegeben. Zu der entstehenden Lösung wurde 6-(3-Aminobenzoyl)-3-E-(2-pyridin-2-yl)ethenyl)-1H-indazol (Beispiel 40(a), 340 mg, 1 mmol, 1 Äquivalent) zugegeben. Die Reaktion wurde mit HPLC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war (dies ergab eine Mischung von mono- und bisacylierten Verbindungen) (~ 2 h). Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 abgesättigt, dann mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das gesammelte EtOAc wurde mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in Methanol (10 ml) gelöst, K2CO3 (290 mg, 2,1 mmol, 2,1 Äquivalente) zugegeben und die entstehende Mischung bei 23°C gerührt, bis die bisacylierte Verbindung verbraucht war (~ 30 min). Die Reaktionsmischung wurde zu einem Öl eingeengt und dann zwischen Wasser und EtOAc aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (1:1 bis 8:2 Ethylacetat-Dichlormethan) ergab Beispiel 41(a).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 3,88 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,12 (td, 1H, J = 7,58 Hz, J = 1,78 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,61 Hz, J = 1,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,78 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 16,23 Hz), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 4,43 (q, 2H, J = 7,07 Hz), 2,21 (s, 3H), 1,31 (t, 3H, J = 7,07 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 477, gefunden 477;
    Analyse berechnet: C 70,57; H 5,08; N 7,64;
    gefunden: C 70,46; H 5,11; N 17,61. Beispiel 41(b): 6-[3-(Pyridin-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01810001
  • Beispiel 41(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass Isonicotinsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,74 (d, 2H, J = 6,04 Hz), 8,56 (d, 1H, J = 4,14 Hz), 8,27 (m, 2H), 8,05 (dt, 1H, J = 7,97 Hz, J = 1,64 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 16,55 Hz), 7,83-7,91 (m, 3H), 7,73 (m, 2H), 7,56-7,67 (m, 3H), 7,32 (m, 1H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 446, gefunden 446;
    Analyse berechnet: C 72,80; H 4,30; N 15,72;
    gefunden: C 71,59; H 4,43; N 15,33. Beispiel 41(c): 6-(3-Crotonylamidobenzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01810002
  • Beispiel 41(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass Crotonsaure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 16,34 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 7,67 Hz, J = 1,78 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 16,40 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8,43 Hz, J = 1,23 Hz), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,29 (qd, 1H, J = 7,39 Hz, J = 0,99 Hz), 6,82 (m, 1H, J = 6,9 hz), 6,11 (dd, J = 15,21 Hz, J = 1,68 Hz), 1,87 (d, 3H, J = 6,89 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 409, gefunden 409;
    Analyse berechnet: C 73,51; H 4,94; N 13,72;
    gefunden: C 72,15; H 4,97; N 13,39. Beispiel 41(d): 6-[3-(Indol-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01810003
  • Beispiel 41(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 1H-Indol-4-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 484, gefunden 484.
  • Beispiel 41(e): 6-[3-((5-Acetylthien-2-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl]ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01820001
    Beispiel 41(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 5-Acetylthiophen-2-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,6 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 3,83 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,14 (dt, 1H, J = 7,25 Hz, J = 2,05 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 4,09 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,42 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 4,01 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,69 Hz, J = 1,78 Hz), 7,59-7,65 (m, 5H), 7,30 (qd, 1H, J = 7,40 Hz, J = 0,96 Hz), 2,58 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 493, gefunden 493;
    Analyse berechnet: C 68,28; H 4,09; N 11,37; S 6,51;
    gefunden: C 66,07; H 4,34; N 10,91; S 6,14. Beispiel 41(f): 6-[3-(3,5-Difluorphenylacetamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01820002
  • Beispiel 41(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass (3,5-Difluorphenyl)essigsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (bs, 1H), 10,5 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,02 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 8,05 (s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 16,38 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,61 Hz, J = 1,77 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 16,33 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,45 Hz, J = 1,15 Hz), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,15-7,31 (m, 5H), 3,77 (s, 2H);
    MS (ESI+) [M + H]/z 495, gefunden 495. Beispiel 41(g): 6-[3-((5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01830001
  • Beispiel 41(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 5-Methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (bs, 1H), 13,0 (bs, 1H), 10,3 (bs, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 3,95 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,66 Hz), 8,36 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 7,55 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (dt, 1H, J = 8,55 Hz, J = 1,12 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 2,29 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 449, gefunden 449;
    Analyse berechnet: C 69,63; H 4,49; N 18,74;
    gefunden: C 68,53; H 4,95; N 17,47. Beispiel 41(h): 6-[3-((2-RS-trans-Methylcyclopropyl)carboxamido)benzoyl]-3-E-12-(pyridin-2-yl)ethenyl]- 1H-indazol
    Figure 01830002
  • Beispiel 41(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 2-Methylcyclopropancarbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    Rf sm 0,32, Rf p 0,42 (Ethylacetat-Dichlormethan 8:2);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,4 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 4,75 Hz, J = 0,96 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 8,06 (t, 1H, J = 1,67 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,90 (m, 2H), 7,83 (td, 1H, J = 7,68 Hz, J = 1,79 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,47 Hz, J = 1,32 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,45 (dt, 1H, J = 7,68 Hz, J = 1,50 Hz), 7,29 (dq, 1H, J = 7,41 Hz, J = 1,04 Hz), 1,51 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,09 (d, 3H, J = 5,93), 1,01 (m, 1H), 0,65 (m, 1H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 423, gefunden 423;
    Analyse berechnet: C 73,92; H 5,25; N 13,26;
    gefunden: C 71,41; H 5,56; N 13,27. Beispiel 41(i): 6-[3-((1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]- 1H-indazol
    Figure 01840001
  • Beispiel 41(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 3,87 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 1,63 Hz), 8,16 (dt, 1H, J = 7,43 Hz, J = 1,96 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,83 (dt, 1H, J = 7,68 Hz, J = 1,79 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,52 Hz, J = 1,2 Hz), 7,52 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 463, gefunden 463;
    Analyse berechnet: C 70,12; H 4,79; N 18,17;
    gefunden: C 69,59; H 4,88; N 17,86. Beispiel 41(i): 6-[3-((3-Methylpyridin-4-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01840002
  • Beispiel 41(j) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 3-Methylisonicotinsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,7 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 4,72 Hz, J = 0,86 Hz), 8,57 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J = 4,91 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,46 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,07 (dt, 1H, J = 7,27 Hz, J = 1,99 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,69 Hz, J = 1,79 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 16,27 Hz), 7,55-7,65 (m, 3H), 7,48 (d, 1H, J = 4,89 Hz), 7,30 (qd, 1H, J = 7,39 Hz, J = 1,02 Hz), 2,38 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 460, gefunden 460. Beispiel 41(k): 6-[3-(Cyclopropylcarboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01850001
  • Beispiel 41(k) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass Cyclopropancarbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3/MeOD) δ 8,52 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,85-7,80 (m, 3H), 7,71-7,63 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,16 (1H, qd, J = 6,3, 1,5 Hz), 1,62-1,57 (m, 1H), 1,25-1,84 (m, 2H), 0,87-0,81 (m, 2H);
    HRMS (MALDI) C25H20N4O2 [M + H+]/z berechnet 409,1659, gefunden 409,1660. Beispiel 41(l): 6-[3-((2RS-trans-Phenylcyclopropyl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01850002
  • Beispiel 41(l) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass (1S,2S)-2-Phenylcyclopropancarbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3/MeOD) δ 8,60 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,91 (t, 3H, J = 8,1 Hz), 7,78-7,71 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,32-7,12 (m, 5H), 2,60-2,54 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,69 (q, 1H, J = 4,8 Hz), 1,37-1,32 (m, 1H);
    HRMS C31H24N4O2 berechnet [M + H+]/z 485,1993, gefunden 485,1995. Beispiel 41(m): 6-[3-((3-Methylisoxazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-ypethenyl]-1H-indazol
    Figure 01850003
  • Beispiel 41(m) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 3-Methylisoxazol-5-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (1H, s), 8,68 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,87 (td, 1H, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,76-7,64 (m, 6H), 7,37-7,33 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 3,36 (s, 3H);
    HRMS (MALDI) C26H19N5O3 [M + H+]/z berechnet 450,1561, gefunden 450,1570. Beispiel 41(n): 6-[3-((3-t-Butyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01860001
  • Beispiel 41(n) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 5-tert.-Butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3/MeOD) δ 8,59 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,98-7,92 (m, 3H), 7,75 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61-7,56 (m, 3H), 7,52 (t, 1H, J = 8,70 Hz), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,30 (s, 9H);
    HRMS (MALDI) C30H28N6O2 [M + H+]/z berechnet 505,2347, gefunden 505,2353. Beispiel 41(o): 6-[3-((5-Chlorthien-2-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-in dazol
    Figure 01860002
  • Beispiel 41(o) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 5-Chlorthiophen-2-carbonsaure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,15 (dt, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 8,00-7,98 (m, 3H), 7,88 (td, 1H, J = 7,7, 1,9 Hz), 7,78-7,62 (m, 4H), 7,33 (d, 2H, J = 4,1 Hz);
    HRMS (MALDI) C26H17N4O2ClS [M + H+]/z berechnet 485,0843, gefunden 485,0853. Beispiel 41(p): 6-[3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]- 1H-indazol
    Figure 01870001
  • Beispiel 41(p) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC: Rt 3,90 min (100% Fläche);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,52 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,10 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,93 (s, 1H), 7,88-7,80 (m, 3H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,44 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 7,1, 4,8 Hz);
    HRMS (MALDI) C27H22N6O2 [M + R+]/z berechnet 463,1877, gefunden 465,1889. Beispiel 41(q): 6-[3-((2-Chlor-6-methylpyridin-4-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01870002
  • Beispiel 41(q) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 41(a), außer dass 2-Chlor-6-methylisonicotinsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC: Rt 4,11 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,21 (dt, 1H, J = 6,9, 2,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,64 (m, 9H), 7,35 (dd, 1H, J = 6,6, 4,8 Hz), 2,61 (s, 3H). Beispiel 41(r): 6-[3-((1-n-Propyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01880001
  • Beispiel 41(r) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 41(a), außer dass 5-Methyl-2-propyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,10 (dt, 1H, J = 5,4, 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (td, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,61-7,49 (m, 6H), 7,24 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,90 Hz), 1,69 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 0,77 (t, 3H, 7,5 Hz);
    HRMS (MALDI) C28H20ClN5O2, [M + H]/z berechnet 491,2190, gefunden 491,2203. Beispiel 41(s): 6-[3-(4-t-Butylbenzamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01880002
  • Beispiel 41(s) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 4-tert.-Butylbenzoesäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC: Rt 4,67 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO) 10,45 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,99-7,95 (m, 3H), 7,88 (td, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,69-7,59 (m, 7H), 7,38 (dd, 1H, 13,5, 5,1 Hz), 1,36 (s, 9H). Beispiel 41(t): 6-(3-((1-Allyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01880003
  • Beispiel 41(t) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 2-Allyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC: Rt 4,11 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,74 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,22 (t, 1H, J = 5,4, 2,1 Hz), 8,15-8,01 (m, 3H), 7,39 (td, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,82-7,63 (m, 6H), 7,39 (td, 1H, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,14-6,02 (m, 1H), 5,22-5,03 (m, 4H), 2,38 (s, 3H);
    HRMS (MALDI) C29H24N6O2 (M + H+)/z berechnet 489,2034, gefunden 489,2035. Beispiel 41(u): 6-[3-((2-Chlor-6-methoxypyridin-4-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01890001
  • Beispiel 41(u) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 2-Chlor-6-methoxyisonicotinsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC R1: 4,37 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,44 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,28 (s, 1H), 8,20 (td, 1H, J = 6,6, 2,4 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,89 (td, 1H, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,77-7,62 (m, 6H), 7,38 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz), 3,98 (s, 3H). Beispiel 41(v): 6-[3-((3-Ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-12-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01890002
  • Beispiel 41(v) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 5-Ethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    Rt 4,16 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 8,73 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 8,78 (d, 1H, 8,7 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,14-8,03 (m, 2H), 7,93 (t, 1H, 6,9 Hz), 7,82-7,63 (m, 6H), 7,40 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 7,01 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,68 (q, 2H, 7,8 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
    HRMS (MALDI) C28H24N6O2 [M + H+]/z berechnet 477,2034, gefunden 477,2054. Beispiel 41(w): 6-[3-((2-Chlorpyridin-4-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-12-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01900001
  • Beispiel 41(w) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 2-Chlorisonicotinsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC Rt: 3,99 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), J = 4,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,26 (td, 1H, J = 6,9, 3,0 Hz), 8,12-7,91 (m, 5H), 7,82-7,63 (m, 5H), 7,40 (t, 1H, J = 4,8 Hz). Beispiel 41(x): 6-13-((1-Isopropyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01900002
  • Beispiel 41(x) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 2-Isopropyl-5-methyl-2H-pyrazo1-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC Rt: 4,19 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO) δ 10,46 (s, 1H), 8,72 (t, 1H, J = 4,80 Hz), 8,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,21 (td, 1H, J = 9,6, 2,1 Hz), 8,15-7,98 (m, 2H), 7,96-7,84 (m, 1H), 7,82-7,65 (m, 5H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,64-5,38 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,48 (d, 1H, J = 6,6 Hz);
    HRMS (MALDI) C29H26N6O2 [M + H+]/z berechnet 491,2190, gefunden 491,2194. Beispiel 41(y): 6-[3-(Isopropoxycarbonylamino)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01900003
  • Beispiel 41(y) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass Isopropylchlorformiat anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 8,72 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 8,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,34-7,96 (m, 3H), 8,01-7,87 (m, 2H), 7,82-7,69 (m, 2H), 7,52 (dt, 1H, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,42-7,36 (m, 2H), 3,68 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02 (m, 1H), 1,02 (d, 6H, J = 6,6 Hz);
    HRMS (MALDI) C26H24N4O3 [M + H+]/z berechnet 441,1921, gefunden 441,1937. Beispiel 41(z): 6-[3-((4-Chlorpyridin-2-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01910001
  • Beispiel 41(z) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 4-Chlorpyridin-2-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC Rt: 4,40 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) 10,99 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 8,63 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,25 (dt, 1H, J = 6,6, 2,4 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,72-7,58 (m, 5H), 7,29 (dd, 1H, J = 6,9, 6,0 Hz). Beispiel 41(aa): 6-[3-(Pyridin-2-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl)-1H-indazol
    Figure 01910002
  • Beispiel 41(aa) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass Pyridin-2-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMF-d6) δ 10,9 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,63 (dd, 1H, J = 4,78 Hz, 0,94 Hz), 8,46 (s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 8,25 (dt, 1H, J = 7,17 Hz, J = 2,05 Hz), 8,16 (dt, 1H, J = 7,73 Hz, J = 1,04 Hz), 8,07 (td, 1H, J = 7,56 Hz, J = 1,67 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 16,28 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,65 Hz, J = 1,81 Hz), 7,22-7,66 (m, 4H), 7,30 (qd, 1H, J = 7,40 Hz, J = 1,02 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 446, gefunden 446. Beispiel 41(bb): 6-[3-(3-Methoxybenzamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01920001
  • Beispiel 41(bb) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass 3-Methoxybenzoesäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J = 3,9 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,33 (s, 1H), 8,22 (dt, 1H, J = 7,8, 1,8), 8,08 (d, 1H, J = 15,0 Hz), 8,00 (s, 1H), 7,78-7,54 (m, 8H), 7,51 (t, 1H, 7,8 Hz), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 3,90 (s, 3H);
    HRMS (MALDI) C29H22N4O3 [M + H+]/z berechnet 475,1765, gefunden 475,1763. Beispiel 41(cc): 6-[3-(Phenoxyamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01920002
  • Beispiel 41(cc) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass Phenylchlorformiat anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    Schmp. 212–217°C;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,04-7,81 (m, 5H), 7,71-7,40 (m, 7H), 7,31-7,22 (m, 4H);
    ESIMS m/z 461 [M + H]+;
    Analyse berechnet für C28H20N4O3·0,3 H2O (465,9 gmol-1):
    C 72,18; H 4,46; N 11,33;
    Gefunden: C 72,41; H 4,63; N 11,57. Beispiel 41(dd): 6-[3-(3,3-Dimethylacrylamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01920003
  • Beispiel 41(dd) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(a) beschrieben, außer dass 3,3-Dimethylacrylsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 10,2 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 8,37 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 16,34 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 7,67 Hz, J = 1,78 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 8,43 Hz, J = 1,23 Hz), 7,47-7,56 (m, 2H), 7,29 (qd, 1H, J = 7,39 Hz, J = 0,99 Hz), 6,82 (m, 1H, J = 6,9 Hz), 5,85 (s, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,85 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 409, gefunden 409;
    Analyse berechnet für C26H22N4O2·0,33 TBME:
    C 73,54; H 5,80; N 12,41;
    Gefunden: C 73,26; H 5,76; N 12,36. Beispiel 41(ee): 6-(3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylbenzoyl]-3-E-[2-(pyridin- 2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01930001
  • Beispiel 41 (ee) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass Beispiel 40(b) anstelle von Beispiel 40(a) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,51 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 7,66 Hz, J = 1,74 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 16,45 Hz), 7,62 (m, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 7,29 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,42 (q, 2H, J = 7,06 Hz), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7,09 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 491, gefunden 491;
    Analyse berechnet: C 71,00; H 5,34; N 17,13;
    gefunden: C 70,80; H 5,38; N 17,00. Beispiel 41(ff): 6-[3-((1-Allyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylbenzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01930002
  • Beispiel 41(ff) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(ee) beschrieben, außer dass 2-Allyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,60 Hz), 8,36 (d, 1H, J = 8,46 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,91 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,69 Hz, J = 1,77 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 1,73), 7,70 (d, 1H, J = 7,78 Hz), 7,59-7,70 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 8,01 Hz), 7,29 (qd, 1H, J = 7,46 Hz, J = 1,02 Hz), 6,86 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 4,93-5,10 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 503, gefunden 503;
    Analyse berechnet: C 71,70; H 5,21; N 16,72;
    gefunden: C 70,98; H 5,42; N 15,94. Beispiel 41(gg): 6-(3-Acetamido-4-methylbenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01940001
  • Beispiel 41 (gg) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41 (ee) beschrieben, außer dass Acetylchlorid anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (CD3OD) δ 8,57 (d, 1H, J = 4,90 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 16,53 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,86 (td, 1H, J = 7,64 Hz, J = 1,73 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,05 Hz), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 16,48 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 7,97 Hz), 7,32 (qd, 1H, J = 7,44 Hz, J = 1,03 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,18 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 397, gefunden 397;
    Analyse berechnet: C 72,71; H 5,08; N 14,13;
    gefunden: C 72,29; H 5,09; N 13,98. Beispiel 41(hh): 6-[3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylbenzoyl]-3-E-[2-(Pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01940002
  • Beispiel 41(hh) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(ee) beschrieben, außer dass 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC Rt: 3,92 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO) δ 10,02 (s, 1H), 8,74 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 8,03 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,84-7,72 (m, 4H), 7,63 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 6,8, 1,5 Hz), 6,95 (s, 1H), 4,11 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,32 (s, 1H). Beispiel 41(ii): 6-[3-((1-n-Propyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylbenzoy11-3-E-[2- (pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01950001
  • Beispiel 41(ii) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(ee) beschrieben, außer dass 5-Methyl-2-propyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC Rt: 4,16 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, 3,9 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,10 (dt, 1H, J = 5,4, 2,1 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (td, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,61-7,49 (m, 6H), 7,24 (dd, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,90 Hz), 2,58 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,69 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 0,77 (t, 3H, 7,5 Hz);
    HRMS (MALDI) C30H26N6O2 [M + H+]/z berechnet 505,2347, gefunden 505,2343. Beispiel 41(i): 6-[3-((3-Ethyl-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylbenzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-ypethenyl]-1H-indazol
    Figure 01950002
  • Beispiel 41(jj) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(ee) beschrieben, außer dass 5-Ethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 9,43 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 9,15 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 8,82 (dd, 1H, J = 16,4, 1,5 Hz), 8,72-8,61 (m, 2H), 8,52-8,30 (m, 4H), 8,10 (dd, 1H, J = 6,9, 5,7), 7,93-7,89 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 3,17 (s, 3H), 2,10 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
    HRMS (MALDI) C29H26N6O2 [M + H+] m/z berechnet 491,2190, gefunden 491,2211. Beispiel 41(kk): 6-[3-((1-Isopropyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylbenzoyl]-3-E-[2- (pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01960001
  • Beispiel 41(kk) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(ee) beschrieben, außer dass 2-Isopropyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    HPLC: Rt 4,11 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,98 (s, 1H), 7,67-7,86 (m, 2H), 7,77-7,65 (m, 4H), 7,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,37-7,33 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,42 (d, 6H, J = 6,6 Hz);
    Analyse berechnet für (C30H28N6O2·0,2 H2O):
    C 5,63, N 16,54;
    Gefunden: C 70,57; H 5,70; N 16,35. Beispiel 41(ll): 6-[2,4-Dimethyl-5-((1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01960002
  • Beispiel 41(ll) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a), außer dass Beispiel 40(c) anstelle von Beispiel 40(a) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 3,84 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,54 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,83 (td, 1H, J = 7,65 Hz, J = 1,82 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,52 Hz, J = 1,36 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 16,34 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (qd, 1H, J = 7,42 Hz, J = 1,09 Hz), 6,78 (s, 1H), 4,39 (q, 2H, J = 7,15 Hz), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,15 Hz);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 505, gefunden 505. Beispiel 41(mm): 6-[2,4-Dimethyl-5-((1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin- 2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01970001
  • Beispiel 41(mm) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 41(ll) beschrieben, außer dass 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,6 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 3,81 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,83 (dt, 1H, J = 7,65 Hz, J = 1,8 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,53 Hz, J = 1,36 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (qd, 1H, J = 7,41 Hz, J = 1,03 Hz), 6,79 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 491, gefunden 491;
    Analyse berechnet: C 71,00; H 5,34; N 17,13;
    gefunden: C 70,69; H 5,57; N 16,26. Beispiel 41(nn): 6-(5-Acetamido-2,4-dimethylbenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 01970002
  • Beispiel 41(nn) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(ll), außer dass Acetylchlorid anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,6 (bs, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J = 4,15 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 16,36 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 7,71 Hz, J = 1,82 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,84 Hz), 7,64 8dd, 1H, J = 1,38 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 16,46 Hz), 7,48 (s, H), 7,29 (qd, 1H, J = 7,44 Hz, J = 1,02 Hz), 7,24 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,02 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 411, gefunden 411.
  • Die Beispiele 41 (oo) bis 41(lll) können auf gleiche Weise hergestellt werden, wie für Beispiel 41(a) beschrieben. Beispiel 41(oo)
    Figure 01980001
    Beispiel 41(pp)
    Figure 01980002
    Beispiel 41(qq)
    Figure 01980003
    Beispiel 41(rr)
    Figure 01980004
    Beispiel 41(ss)
    Figure 01980005
    Beispiel 41(tt)
    Figure 01990001
    Beispiel 41(uu)
    Figure 01990002
    Beispiel 41(vv)
    Figure 01990003
    Beispiel 41(ww)
    Figure 01990004
    Beispiel 41(xx)
    Figure 01990005
    Beispiel 41(yy)
    Figure 02000001
    Beispiel 41(zz)
    Figure 02000002
    Beispiel 41(aaa)
    Figure 02000003
    Beispiel 41(bbb)
    Figure 02000004
    Beispiel 41(ccc)
    Figure 02000005
    Beispiel 41(ddd)
    Figure 02010001
    Beispiel 41(eee)
    Figure 02010002
    Beispiel 41(fff)
    Figure 02010003
    Beispiel 41(ggg)
    Figure 02010004
    Beispiel 41(hhh)
    Figure 02010005
    Beispiel 41(iii)
    Figure 02020001
    Beispiel 41(jjj)
    Figure 02020002
    Beispiel 41(kkk)
    Figure 02020003
    Beispiel 41(lll)
    Figure 02020004
    Beispiel 42(a): 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl-1H-indazol
    Figure 02020005
  • Beispiel 42(a) wurde hergestellt aus 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol auf gleiche Weise wie Beispiel 12. (0,58 g, 80,6%).
    HPLC 4,13 min (98% Fläche);
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,66 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,11-8,10 (m, 3H), 8,01-7,98 (m, 4H), 7,83 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,72-7,53 (m, 7H), 7,30 (qd, 1H, J = 5,2, 1,1 Hz);
    HRMS (MALDI) C28H20N4O2 [M + H+]/z berechnet 445,1664, gefunden 445,1659;
    Analyse (C26H19N5O2·0,2 EtOAc): C 75,87; H 4,78; N 12,39.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02030001
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Iod-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (4,00 g, 8,40 mmol) von Beispiel 14, Stufe (i), in Anisol (48 ml) wurden unter Argonatmosphäre Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (176 mg, 0,25 mmol), TBACI (288 mg, 1,0 mmol), 2-Butanol (1,54 ml, 16,8 mmol) und Kaliumcarbonat (3,48 g, 25,2 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde unter Kohlenmonoxidatmosphäre 100 h lang bei 80°C gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Einengen im Vakuum wurde der erhaltene Rückstand mit EtOAc (400 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaCl (2 × 150 ml), gesättigtem NaH-CO3 (2 × 50 ml) und Wasser (2 × 50 ml) extrahiert und dann die organische Phase durch 20 ml Silica filtriert. Das organische Filtrat wurde dann im Vakuum eingeengt, was ein bernsteinfarbenes Öl ergab. Die Reinigung mit Flash-Chromatographie mit Hexan:EtOAc (7:3) lieferte 6-(3-Aminobenzoyl)-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als bernsteinfarbiges Öl beim Einengen (2,38 g, 61% Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,84 (dd, 1H, J = 7,70, 0,90 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J = 8,40, 1,50 Hz), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,40 (t, 2H, J = 7,20 Hz), 7,38-7,24 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 3H), 6,98 (dq, 1H, J = 8,30, 0,90 Hz), 3,83 (brs, 2H), 3,61 (t, 2H, J = 8,10 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 7,20 Hz), -0,17 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 02030002
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-(3-Aminobenzoyl)-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (3,22 g, 6,87 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde unter Argonatmosphäre Benzoylchlorid (0,95 ml, 8,37 mmol) und Pyridin (0,67 ml, 3,22 mmol) zugegeben. Nach 2 h wurde die Lösung mit 100 ml EtOAc verdünnt und mit gesättigtem NaCl (1 × 50 ml), Citronensäure (1 M, pH 2,5, 2 × 50 ml) und (50:50) NaH-CO3/Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und durch 20 ml Silica filtriert. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt, was das Produkt als gelben Feststoff lieferte. Die Reinigung unter Verwendung von Flash-Chromatographie durch Silica, wobei mit Hexan:EtOAc (7:3) eluiert wurde, lieferte 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als gelben Schaum (3,22 g, 85,1% Ausbeute).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,16 (s, 1H), 8,11-8,10 (m, 2H), 8,03-7,93 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,70-7,67 (m, 3H), 7,64-7,54 (m, 5H), 7,48 (t, 2H, J = 14,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,2 Hz).
    (iii)
    Figure 02040001
  • Eine gerührte Lösung von 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (2,35 g, 4,07 mmol) in Methylenchlorid (45,6 ml) wurde auf –45°C gekühlt unter Verwendung eines Acetonitril/Trockeneisbads. Ozon wurde dann in einer Rate von 1,5 Lpm, 60 A, 15 min lang durch die Lösung durchgeblasen. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Hydrogensulfid (2,5 ml) abgesättigt und auf 25°C erwärmt. Die Entfernung von Methylenchlorid wurde durch Einengen im Vakuum erreicht. Der Rückstand wurde mit Silica gereinigt, wobei mit Hexan:EtOAc (7:3) eluiert wurde, was 6-(3-Benzamidobenzoyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carboxaldehyd als grauweißen Schaum lieferte (1,74 g, 85% Ausbeute).
    HPLC 3,78 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,77 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 2H), 8,31 (dt, 1H, J = 6,0, 1,8 Hz), 8,19 (s, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H, J = 6,0, 1,2 Hz), 7,70-7,64 (m, 5H), 5,81 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 0,98 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 0,02 (s, 9H).
    (iv)
    Figure 02040002
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid/Natriumhydrid (2,23 g, 4,91 mmol), die auf –78°C gekühlt war, wurde 6-(3-Benzamidobenzoyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carboxaldehyd (1,26 g, 2,46 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF unter Argonspülung zugegeben und 1 h bei 0°C gerührt und dann mit CH3COOH/MeOH (1:1, 1 ml) abgeschreckt. Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml EtOAc verdünnt und zwischen gesättigtem NaCl (1 × 50 ml) und gesättigtem NaHCO3 (2 × 50 ml) aufgetrennt und dann die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und durch 20 ml Silicapfropfen filtriert (3:1 trans/cis-Mischung). Die Reinigung mit einem 4-mm-Silicarotor, wobei mit Hexan/EtOAc (1:1) eluiert wurde, lieferte 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol nach Einengen als gelben Feststoff (1,05 g, 62%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,62 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,11-8,10 (m, 3H), 8,01-7,98 (m, 4H), 7,83 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,72-7,53 (m, 7H), 7,30 (qd, 1H, J = 5,2, 1,1 Hz), 5,81 (s, 2H), 3,68 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 0,98 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 0,02 (s, 9H). Beispiel 42(b): 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-(1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol
    Figure 02050001
  • Beispiel 42(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 42(a) beschrieben, außer dass Stufe (iv) durch die folgende Stufe ersetzt wurde: Zu dem in Beispiel 42(a), Stufe (iii), hergestellten Aldehyd wurde 1,2-Diaminobenzol (0,011 g, 0,11 mmol), elementarer Schwefel (USP-Qualität, 0,4 g, 0,1201 mmol), 2 ml wasserfreies DMF zugegeben und die Mischung wurde 18 h lang auf 90°C erwärmt und dann auf 25°C gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem NaCl (1 × 10 ml), NaHCO3 (1 × 10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und durch ein Teflonfilter mit 0,22 μm filtriert und zu einem bernsteinfarbigen Öl eingeengt. Die Reinigung mit Radialchromatographie gefolgt von einer Ausfällung aus 2 ml Methylenchlorid und Hexan (2 ml) lieferte das Zwischenprodukt als weißen Niederschlag.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 8,81 (d, 1H, J = 8,6), 8,30-8,25 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,79 (td, 2H, J = 12,2, 1,2 Hz), 7,63-7,47 (m, 714), 7,28-7,40 (m, 2H);
    HRMS (MALDI) m/z C28H19N5O2 (M + H+) berechnet 458,1617, gefunden 458,1632. Beispiel 42(c): 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[2-(2-methylthiazol-4-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02060001
  • Beispiel 42(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 42(a), außer dass 4-(2-Methylthiazyl)methyltriphenylphosphoniumchlorid anstelle von 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid in Stufe (iv) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,11-8,01 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 2,81 (s, 3H);
    HRMS (MALDI) C27H20N4O2S [M + H+]/z berechnet (M + H+) 465,1380, gefunden 465,1373. Beispiel 42(d): 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1H-indazol
    Figure 02060002
  • Beispiel 42(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 42(b), außer dass 1,2-Diamin-2-pyridin anstelle von 1,2-Diaminbenzol verwendet wurde.
    HPLC: 3,88 min (95% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,32 (dt, 1H, J = 6,9, 1,8 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 8,11-8,10 (m, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,72-7,65 (m, 6H), 7,43 (dd, 1H, J = 6,3, 4,8 Hz);
    HRMS (MALDI) m/z C27H18N6O2 berechnet (M + H+): 459,1564, gefunden 459,1558;
    Analyse (C27H18N6O2·0,4 CH2C12):
    berechnet: C 66,83; H 3,85; N 17,07;
    Gefunden: C 66,93; H 4,04; N 16,68. Beispiel 42(e) (Referenzbeispiel): 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[N-(4H-1,2,4-triazol-4-yl)iminomethyl]-1H-indazol
    Figure 02060003
  • Beispiel 42(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 42(a), außer dass 4-Amino-1,2,4-triazol und PPTS bei 80°C anstelle von 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid und Kaliumhydrid bei 23°C verwendet wurden.
    HPLC Rt: 4,05 min (96% Fläche);
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 8,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,38 (s, 1H), 8,26 (dt, 1H, J = 7,2, 2,1 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,73-7,67 (m, 5H);
    HRMS (MALDI) C24H17N7O2 [M + H+]/z berechnet 436,1516, gefunden 436,1510;
    Analyse berechnet für (C24H17N7O2·0,4 Hexan):
    C 66,18; H 4,67; N 20,47;
    Gefunden: C 65,78; H 4,87; N 20,47. Beispiel 43: 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[2-(2-formamidophenyl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02070001
  • Beispiel 43 wurde hergestellt aus 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-(2-formamidophenyl)ethenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol auf gleiche Weise, wie für Beispiel 11 beschrieben. 18 mg (36%).
    HPLC Rt: 4,19 min;
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,43-7,92 (m, 6H), 7,68-7,49 (m, 4H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,91-6,84 (m, 1H);
    HRMS (MALDI) C30H22N4O3 [M + Na]/z berechnet 509,1590, gefunden 509,1580;
    Analyse berechnet für (C30H22N4O3·0,3 H2O):
    C 73,25; H 4,63; N 11,39;
    Gefunden: C 73,10; H 4,58; N 11,28.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02070002
  • 6-(3-Benzamidobenzoyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carboxaldehyd (hergestellt in Beispiel 42(a), Stufe (iii)) wurde in 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-(2-nitrophenyl)ethenyl-1-(2-trimethylsilanyl ethoxymethyl)-1H-indazol in gleicher Weise hergestellt, wie in Beispiel 42(a), Stufe (iv), außer dass (2-Nitrobenzyl)triphenylphosphoniumbromidmonohydrat anstelle von 2-Picolyltriphenylphosphoniumchlorid verwendet wurde (0,19 g, 79%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,15-7,93 (m, 5H), 7,89-7,86 (m, 3H), 7,54-7,41 (m, 6H), 7,36-7,35 (m, 2H), 7,21-7,18 (m, 2H), 7,03-6,91 (m, 1H), 3,64-3,46 (m, 2H), 0,96-0,79 (m, 2H), -0,06 (s, 9H).
    (ii)
    Figure 02080001
  • 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-(2-nitrophenyl)ethenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (0,19, 0,32 mmol) wurde in 3 ml DMF gelöst, mit SnCl2 (0,26 g, 1,40 mmol) und Wasser (0,037 ml, 1,87 mmol) versetzt und 3 h lang bei 50°C gerührt. Der Ansatz wurde mit 0,5 ml 3 n NaOH bei 25°C abgeschreckt und der Niederschlag wurde durch Filtration durch Celite entfernt. Die Lösung wurde dann zwischen 50/50 gesättigtem NaHCO3/Wasser (2 × 30 ml) aufgetrennt und die organische Phase durch einen Silicapfropfen filtriert, was 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-(2-aminophenyl)ethenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als bernsteinfarbiges Öl ergab (0,17 g, 92%).
  • Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    (iii)
    Figure 02080002
  • 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-(2-aminophenyl)ethenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (0,17, 0,28 mmol) wurde in 3 ml Methylenchlorid gelöst. Hierzu wurde Ameisensäurepentafluorphenylester (0,12 g, 0,56 mmol) tropfenweise zugegeben. Nach 3 h wurde die Reaktionsmischung mit 40 ml EtOAc verdünnt und mit 50/50 NaHCO3 (2 × 30 ml) gewaschen und die organische Phase durch einen Silicapfropfen filtriert. Der Rückstand wurde mit Radialchromatographie durch Silica gereinigt, wobei mit Hexan:EtOAc/CH2Cl2 (1:1:1) eluiert wurde, was 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-(2-formamidophenyl)ethenyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als klares Öl lieferte (63 mg, 40%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,48-8,36 (m, 1H), 8,20-7,84 (m, 4H), 7,61-7,52 (m, 5H), 7,41-7,32 (m, 4h), 7,26-7,01 (m, 4H), 6,82 (t, 1H, J = 14,2 Hz), 3,48-3,23 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 2H), -0,05 (s, 9H). Beispiel 44: 6-(3-Aminobenzoyl)-3-E-1H-(pyrrol-1-yl)iminomethyl]-1H-indazol
    Figure 02090001
  • Beispiel 44 wurde aus dem unten beschriebenen Ausgangsmaterial auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 12 beschrieben.
    Rf sm 0,6, p 0,5 (Ethylacetat);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,8 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,45-7,3 (m, 7H), 7,2 (m, 1H), 6,40 (s, 2H).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02090002
  • Der in Beispiel 33(a), Stufe (i), hergestellte Aldehyd (204 mg, 0,507 mmol) und 1-Aminopyrrol (67 µl, 0,66 mmol, 1,3 Äquivalente) wurden zusammen in Toluol (2 ml) gerührt. Zu dieser Mischung wurde PPTS (1 mg) zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und zwischen 2:8 Ethylacetat-Hexan und Wasser aufgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde aus Dichlormethan (0,5 ml) und Methanol (2 ml) kristallisiert (215,7 mg, 91%).
    1H-NMR (300 MHz, C6D6) δ 8,71 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,35 (s, 2H), 5,85 (s, 2H).
    (ii)
    Figure 02090003
  • Eine Mischung aus dem obigen Iodid (535 mg, 1,15 mmol, 1 Äquivalent), 3-Aminophenylboronsäure (236 mg, 1,72 mmol, 1,5 Äquivalente), PdCl2(PPh3)2 (24 mg, 0,034 mg, 0,03 Äquivalente) und Kaliumcarbonat wurde in Anisol (6,7 ml) unter Kohlenmonoxid (1 Atmosphäre) aufgenommen. Die Mischung wurde 14 h lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organischen Bestandteile wurden mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase abgetrennt. Das organische Material wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (50 ml Silica: 2:8 bis 3:7 Ethylacetat-Hexan) ergab das Anilinprodukt als Feststoff (331 mg, 63%):
    Rf sm 0,60, p 0,21 (Ethylacetat-Hexan 3:7);
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H, J = 1,3, 8,4 Hz), 7,26 (m, 3H), 7,17 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,31 (t, 1H, J = 2,3 Hz), 5,79 (s, 2H), 3,84 (bs, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,08 (s, 9H);
    LCMS 4,98 min (pos) [M + H]/z berechnet 460, gefunden 460. Beispiel 45(a): 6-[3-(Indol-4-ylcarboxamido)benzoyl]-3-E-[N-(pyrrol-1-yl)iminomethyl]-1H-indazol
    Figure 02100001
  • Beispiel 45(a) wurde aus Beispiel 44 auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 12(d) beschrieben, außer dass Indol-4-carbonsäure anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure verwendet wurde:
    Rf sm 0,0, p 0,2 (Ethylacetat-Benzol 1:3);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,02 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,52-7,40 (m, 4H), 7,27-7,07 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,21 (s, 2H). Beispiel 45(b): 6-(3-Benzamidobenzoyl)-3-E-[N-(pyrrol-1-yl)iminomethyl]-1H-indazol
    Figure 02100002
  • Beispiel 45(b) wurde aus Beispiel 44 auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 12(d) beschrieben, außer dass Benzoylchlorid anstelle von 5-Methylthiazol-2-carbonsäure und HATU verwendet wurde:
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,9 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,48 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,20 (t, 2H, 2,2 Hz), 6,28 (t, 2H, J = 2,2 Hz). Beispiel 46 (Referenzbeispiel): 6-[N-(3-Aminophenyl)amino]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 02110001
  • Beispiel 46 wurde aus dem unten beschriebenen Ausgangsmaterial auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 13(i) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,73 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 7,40 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 1,49 Hz), 6,44 (t, 1H, J = 1,98 Hz), 6,34 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H, J = 7,88 Hz, J = 1,26 Hz), 5,01 (bs, 2H).
    (i)
    Figure 02110002
  • Die in Beispiel 11, Stufe (v), hergestellte Verbindung wurde in 6-[N-(3-Nitrophenyl)amino]-3-E-styryl-1H-indazol auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 12 beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,0 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,64 (d, 2H, J = 7,86 Hz), 7,41-7,56 (m, 6H), 7,33 (m, 2H), 7,08 (d, 1H, J = 8,67 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 357, gefunden 357;
    Berechnet: C 70,77; H 4,53; N 15,72;
    Gefunden: C 69,18; H 4,51; N 15,30. Beispiel 47 (Referenzbeispiel): 6-[N-(3-Benzamido-4-fluorphenyl)amino]-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 02110003
  • 6-[N-(3-Benzamido-4-fluorphenyl)amino]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl-3-E-styryl-1H-indazol wurde in Beispiel 47 umgewandelt auf gleiche Art und Weise, wie für Beispiel 11 beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,6 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,78), 7,98 (d, 2H, J = 6,87 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,27 Hz), 7,48-7,61 (m, 4H), 7,45 (s, 2H), 7,40 (t, 2H, J = 7,28 Hz), 7,53-7,30 (t, 2H, J = 7,28 Hz), 7,53-7,30 m, 2H), &.07 (d, 1H), J = 1,55 Hz), 7,03 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H, J = 8,79 Hz, J = 1,85 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 449, gefunden 449;
    Analyse berechnet: C 74,98; H 4,72; N 12,49;
    gefunden: C 74,29; H 4,76, N 12,12.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02120001
    Zu einer Lösung von 2-Fluor-5-nitrophenylamin (3,12 g, 20 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei 23°C unter Argon Pyridin (1,94 ml, 24 mmol) und Benzoylchlorid (2,8 ml, 24 mmol) zugegeben. Nach 45 min bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und dann mit Wasser verdünnt und filtriert, was einen weißen Feststoff ergab, der wieder in MeOH supendiert wurde und wiederum filtriert wurde, was N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)benzamid ergab (4,86 g, 93%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,48 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 2,81 Hz), 8,17 (bs, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 9,2 Hz).
    (ii)
    Figure 02120002
  • Eine Mischung von N-(2-Fluor-5-nitrophenyl)benzamid (4,86 g, 18,7 mmol) und 10% Pd/C (486 mg) in einer 1:1-Mischung von THF-MeOH (80 ml) wurde bei 23°C hydriert. Nach 2,5 h wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und eingeengt, was N-(5-Amino-2-fluorphenyl)benzamid (3,92 g, 91%) ergab. MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 231, gefunden 231.
    (iii)
    Figure 02120003
  • 6-[N-(3-Benzamido-4-fluorphenyl)amino]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl-3-E-styryl-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt wie in Beispiel 48(a), Stufe (iii), außer dass N-(5-Amino-2-fluorphenyl)benzamid und die in Beispiel 14, Stufe (i), hergestellte Verbindung als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, 1H, J = 6,84 Hz, J = 2,73 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 3,08 Hz), 7,86-7,91 (m, 3H), 7,48-7,61 (m, 5H), 7,28-7,45 (m, 4H), 7,19 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 10,48 Hz), 6,90-6,96 (m, 2H), 6,03 (bs, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,62 (t, 2H, J = 8,14 Hz), 0,91 (t, 2H, J = 8,32 Hz), 0,0 (s, 9H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 579, gefunden 579;
    Analyse berechnet: C 70,56; H 6,10; N 9,68;
    gefunden: C 20,26; H 6,08; 9,16. Beispiel 48(a) (Referenzbeispiel): 6-[N-(5-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-2-fluor-4-methylphenyl)aminol-3-E-[2-(pyridin-2-ypethenyl]-1H-indazol
    Figure 02130001
  • Beispiel 48(a) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 41(a) aus dem unten beschriebenen Ausgangsmaterial.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 9,49 Hz), 7,84 (td, 1H, J = 7,71 Hz, J = 1,78 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 7,95 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 16,59 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,29 (qd, 1H, J = 7,45 Hz, J = 1,07 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 11,8), 7,03-7,06 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,50 (q, 2H, S = 7,16 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,11 Hz);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 496, gefunden 496;
    Analyse berechnet: C 67,86; H 5,29; N 19,79;
    gefunden: C 66,24; H 5,50; N 18,61.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02130002
  • Eine Mischung von 1-Fluor-5-methyl-2,4-dinitrobenzol (1,0 g, 5 mmol) und 10% Pd/C (200 mg) in MeOH (20 ml) wurde 24 h lang bei 23°C hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und einge engt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (1:1 Ethylacetat-Hexan) ergab 4-Fluor-6-methylbenzol-1,3-diamin (613 mg, 87%).
    (ii)
    Figure 02140001
  • Zu einer Lösung von Kohlensäure-4-nitrophenylester-2-trimethylsilanylethylester (566 mg, 2 mmol) in DMF (4 ml) wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre DMAP (12 mg, 0,1 mmol), DIEA (0,35 ml, 2 mmol) und 4-Fluor-6-methylbenzol-1,3-diamin zugegeben. Die entstehende Lösung wurde 48 h lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (aq) abgeschreckt, mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Das EtOAc wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wieder in Et2O aufgelöst und dann mit 3 n NaOH (aq), Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie (2:8 bis 7:3 Ethylacetat-Hexan) ergab (5-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (160 mg, 28%).
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 634, gefunden 634.
    (iii)
    Figure 02140002
    Zu einer Mischung von 6-Iod-3-((E)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (224 mg, 0,47 mmol), 5-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (160 mg, 0,56 mmol), Cs2CO3 (214 mg, 0,66 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5,4 mg, 0,0059 mmol) und BINAP (10 mg, 0,0176 mmol) wurde unter Argon bei 23°C Toluol (0,5 ml) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 16 h lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C abgekühlt und dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Bestandteile wurden mit Wasser (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem Schaum eingeengt. Eine Silicagelsäule (3:7 Ethylacetat-Hexan) lieferte {4-Fluor-2-methyl-5-[3-((E)-2-pyridin-2-ylvinyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-ylamino]phenyl}carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (98 mg, 33%).
    DC (7-3 Hexan-Ethylacetat) Rf sm 0,42, Rf p 0,23;
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,64 (dd, 1H, J = 4,79 Hz, J = 0,86 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,71 Hz), 7,91 (bs, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 16,41 Hz), 7,69 (td, 1H, J = 7,72 Hz, J = 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 16,44 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 7,91 hz), 7,17 (qd, 1H, J = 7,44 Hz, J = 0,98 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,67 Hz, J = 1,89 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 6,25 (bs, 1H), 5,95 (d, 1H, J = 1,97 Hz), 5,70 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J = 8,53 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 8,24 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,04 (t, 2H, J = 8,54 Hz), 0,9 (t, 2H, J = 8,25 Hz), 0,05 (s, 9H), 0,0 (s, 9H);
    13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 156,0, 154,4, 149,8, 142,9, 142,8, 142,5, 136,6, 132,1, 130,1, 130,5, 128,7, 128,5, 124,3, 122,2, 122,0, 121,8, 118,2, 117,3, 117,0, 115,1, 95,2, 77,6, 77,4, 66,5, 63,7, 17,9, 17,2, -1,3;
    FTIR cm-1: 3326, 2947, 1716, 1617, 1534, 1514, 1244, 1057;
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 634, gefunden 634.
    (iv)
    Figure 02150001
  • Das obige Anilin wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 11.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,54 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8,74 Hz, J = 0,58 Hz), 7,83 (td, 1H, J = 7,72 Hz, J = 1,79 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 16,52 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 7,98 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 16,58 Hz), 7,29 (qd, 1H, J = 7,43 Hz, J = 1,07 Hz), 6,94-6,99 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 11,98 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7,49 Hz), 2,15 (s, 3 H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 360, gefunden 360. Beispiel 48(b) (Referenzbeispiel): 6-[N-(5-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02150002
  • Beispiel 48(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 48(a), außer dass 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,80 (td, 1H, J = 7,66 Hz, J = 1,81 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 16,38 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 12,14 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,76 Hz), 6,88 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,19 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 482, gefunden 482;
    Analyse berechnet: C 67,35; H 5,02; N 20,36;
    gefunden: C 66,83; H 5,25; N 19,68. Beispiel 49(a) (Referenzbeispiel): 6-[N-(3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-fluor phenyl)aminol-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02160001
  • Beispiel 49(a) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 48(a), außer Folgendem: 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure wurde anstelle von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet; in Stufe (iii) wurde (5-Amino-2-fluorphenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester, der wie unten beschrieben hergestellt wurde, anstelle von (5-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester verwendet; DME war das Lösungsmittel und Biphenyl-2-yldicyclohexylphosphan wurde als Ligand verwendet.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 12,7 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 6,77 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 16,37 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 7,63 Hz, J = 1,81 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 16,39 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 6,65 Hz, J = 2,68 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H, J = 8,81 Hz, J = 1,82 Hz), 6,85 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,20 (s, 3H);
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 468, gefunden 468;
    Analyse berechnet: C 66,80; H 4,74; N 20,97;
    gefunden: C 66,01; H 4,72; N 20,81.
    (i)
    Figure 02160002
  • Zu einer Lösung von 1-Fluor-2-isocyanato-4-nitrobenzol (9,82 g, 54 mmol) in THF (40 ml) wurde bei 23°C unter Argonatmosphäre 2-Trimethylsilanylethanol (7,72 ml, 54 mmol) zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 11 h lang gerührt und dann 2 h lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 23°C abkühlen gelassen und mit gesättigtem NaHCO3 (aq) abgeschreckt und mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert. Das gesammelte Ethylacetat wurde mit 1 n HCl (aq) (2 × 90 ml), Wasser (90 ml) und Kochsalzlösung (90 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Silicagelchromatographie (2:8 Ethylacetat-Hexan) lieferte (2-Fluor-5-nitrophenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (12,3 g, 77%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,06 (dd, 1H, J = 6,89 Hz, J = 2,63 Hz), 7,89 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,91 (bs, 1H), 4,31 (t, 2H, J = 8,67 Hz), 1,06 (t, 2H, J = 8,67 Hz), 0,05 (s, 9H);
    LCMS (ESI-) [M + H]/z berechnet 299, gefunden 299.
    (ii)
    Figure 02170001
  • Eine Mischung von (2-Fluor-5-nitrophenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester (3,00 g, 10 mmol) und 10% Pd/C (300 mg) in Methanol (30 ml) wurde bei 23°C hydriert. Die entstehende Mischung wurde 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, was (5-Amino-2-fluorphenyl)carbaminsäure-2-trimethylsilanylethylester ergab (2,62 g, 97%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 10,8 Hz, J = 8,69 Hz), 6,73 (bs, 1H), 6,28 (m, 1H), 4,27 (t, 2H, J = 8,57 Hz), 3,0-4,4 (bs, 2H), 1,06 (t, 2H, J = 8,58 Hz), 0,07 (s, 9H). Beispiel 49(b) (Referenzbeispiel): 6-[N-(3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-methylphenyl)amino]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02170002
  • Beispiel 49(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 49(a), außer dass 1-Methyl-2-isocyanato-4-nitrobenzol anstelle von 1-Fluor-2-isocyanato-4-nitrobenzol in Stufe (i) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,73 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 16,38 Hz), 7,80 (td, 1H, J = 7,66 Hz, J = 1,85 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,85 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 16,35 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 1,48 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,17 Hz, J = 2,24 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 8,79 Hz, J = 1,80 Hz), 6,81 (bs, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,18 (s, 3H);
    LCMS (ESI+) [M + H]/z berechnet 464, gefunden 464. Beispiel 49(c) (Referenzbeispiel): 6-[N-(3-Acetamido-4-fluorphenyl)aminol-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02180001
  • Beispiel 49(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 49(a), außer dass Essigsäureanhydrid anstelle von 2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,44 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,19 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 2,11 (s, 3H);
    LCMS (100% Fläche) Rt = 4,53 min, (pos) [M + H]/z berechnet 388,4, gefunden 388,4.
  • Die Beispiele 49(d) bis 49(x) können auf gleiche Weise hergestellt werden, wie für Beispiel 49(a) beschrieben. Beispiel 49(d) (Referenzbeispiel)
    Figure 02180002
    Beispiel 49(e) Referenzbeispiel
    Figure 02180003
    Beispiel 49(f) (Referenzbeispiel)
    Figure 02190001
    Beispiel 49(g) (Referenzbeispiel)
    Figure 02190002
    Beispiel 49(h) (Referenzbeispiel)
    Figure 02190003
    Beispiel 49(i) (Referenzbeispiel)
    Figure 02190004
    Beispiel 49(j) (Referenzbeispiel)
    Figure 02190005
    Beispiel 49(k) (Referenzbeispiel)
    Figure 02200001
    Beispiel 49(l) (Referenzbeispiel)
    Figure 02200002
    Beispiel 49(m) (Referenzbeispiel)
    Figure 02200003
    Beispiel 49(n) (Referenzbeispiel)
    Figure 02200004
    Beispiel 49(o) (Referenzbeispiel)
    Figure 02210001
    Beispiel 49(p) (Referenzbeispiel)
    Figure 02210002
    Beispiel 49(q) (Referenzbeispiel)
    Figure 02210003
    Beispiel 49(r) (Referenzbeispiel)
    Figure 02210004
    Beispiel 49(s) (Referenzbeispiel)
    Figure 02220001
    Beispiel 49(t) (Referenzbeispiel)
    Figure 02220002
    Beispiel 49(u) (Referenzbeispiel)
    Figure 02220003
    Beispiel 49(v) (Referenzbeispiel)
    Figure 02220004
    Beispiel 49(w) (Referenzbeispiel)
    Figure 02230001
    Beispiel 49(x) (Referenzbeispiel)
    Figure 02230002
    Beispiel 50 (Referenzbeispiel): 6-[3-(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl-5-methyl-2-ethyl-2H-pyrazol-4-yl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02230003
  • Beispiel 50 wurde aus dem unten beschriebenen Ausgangsmaterial hergestellt auf gleiche Weise, wie fir Beispiel 11 beschrieben.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 482, gefunden 482;
    Berechnet: C 67,35; H 5,02; N 20,36;
    Gefunden: C 66,70; H 5,09; N 19,95.
    (i)
    Figure 02240001
  • 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(2-fluor-5-nitrophenyl)amid wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 47, Stufe (i), außer dass 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure und HATU anstelle von Benzoylchlorid verwendet wurden.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 293, gefunden 293.
    (ii)
    Figure 02240002
  • 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(2-fluor-5-nitrophenyl)amid wurde auf gleiche Weise hergestellt wie 40(b), Stufe (i).
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 263, gefunden 263.
    (iii)
    Figure 02240003
  • 6-[3-(5-Amino-2-fluorphenyl)carbamoyl-5-methyl-2-ehyl-2H-pyrazol-4-yl]3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 48(a), Stufe (iii), außer dass 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-(5-amino-2-fluorphenyl)amid als Ausgangsmaterial verwendet wurde.
    MS (ESI+) [M + H]/z berechnet 612, gefunden 612. Beispiel 51 (Referenzbeispiel): 6-Pyrid-4-yl-3-E-(N-(pyrrol-1-yl)iminomethyl)-1H-indazol
    Figure 02250001
  • 6-Pyrid-4-yl-3-E-(N-(pyrrol-1-yl)iminomethyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol wurde in 6-Pyrid-4-yl-3-E-(N-(pyrrol-1-yl)iminomethyl)-1H-indazol auf gleiche Weise umgewandelt, wie für Beispiel 29(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 8,67 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,61 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27-7,25 (m, 2H), 6,31-6,29 (m, 2H);
    MS (ES) [M + H]/z berechnet 288, gefunden 288;
    Analyse berechnet: C (71,07), H (4,56), N (24,37);
    gefunden: C (70,81), H (4,57), N (24,14).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 02250002
  • Eine Lösung von 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (208 mg, 0,59 mmol), N-Aminpyrrol (145 mg, 1,76 mmol) und Essigsäure (5,8 µl) in Ethanol (1 ml) wurde 16 h lang auf 95°C gehalten. Die Lösung wurde dann bei vermindertem Druck verdampft und mit Silicagelchromatographie gereinigt, was 6-Pyrid-4-yl-3-E-(N-(pyrrol-1-yl)iminomethyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol als Öl ergab (140 mg, 57%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 9,08 (s, 1H), 8,71 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,34 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,56 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 6,25 (t, 2H, J = 2,3 Hz), 5,93 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,86 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,00 (s, 9H). Beispiel 52(a): 6-(7-Azaindazol-4-yl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 02260001
  • Sem-Beispiel 52(a) wurde in Beispiel 52(a) auf gleiche Weise umgewandelt, wie für Beispiel 27(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,41 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,37 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,60-7,85 (m, 6H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 338,1400, gefunden 338,1389;
    Analysiert mit 1,1 Trifluoressigsäure:
    Berechnet: C (60,21), H (3,51), N (15,13);
    Gefunden: C (59,93), H (3,59), N (14,86).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02260002
  • Eine Lösung von 3-Styryl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-6-trimethylstannyl-1H-indazol (1,0 g, 1,90 mmol), 1-(4-Iodpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)ethanon (0,56 g, 1,90 mmol), AsPh3 (116 mg, 0,38 mmol) und Pd2dba3 (87 mg, 0,09 mmol) in entgastem Dioxan (10 ml) wurde 3 h lang auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (2 × 10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab Beispiel 52(a) als weißen Feststoff (412 mg, 46%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,82 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,73-7,32 (m, 10H), 5,86 (s, 2H), 3,69 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,97 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,03 (s, 9H). (ii)
    Figure 02270001
  • Eine Lösung von 6-Iod-3-styryl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (2,90 g, 6,10 mmol), Hexamethyldizinn (2,00 g, 6,12 mmol) und Pd(PPh3)4 (282 mg, 0,24 mmol) in entgastem Dioxan (10 ml) wurde 3 h lang auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 3-Styryl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-6-trimethylstannyl-1H-indazol als gelbes Öl (3 g, 96%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 7,71 (s, 1H), 7,71-7,29 (m, 8H), 5,77 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 16,3 Hz), 0,95 (t, 2H, J = 16,4 Hz), 0,38 (s, 9H), -0,03 (s, 9H).
    (iii)
    Figure 02270002
  • Eine Mischung von 4-Chlor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (820 mg, 5,30 mmol), Natriumiodid (2,4 mg, 16,0 mmol) und Acetylchlorid (0,8 ml) in Acetonitril (6 ml) wurde 8 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde dann mit einer 10%igen wässrigen Lösung von NaCO3 (10 ml) und mit einer 10%igen wässrigen Lösung von NaHSO3 (10 ml) behandelt und 10 min gehalten. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organischen Bestandteile wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung mit Silicagelchromatographie ergab 1-(4-Iodpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl)ethanon als braunen Feststoff (650 mg, 42%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 2,88 (s, 3H).
    (iv)
    Figure 02270003
  • 1,7-Dihydropyrazolo[3,4-b]pyridin-4-on (1,2 g, 8,8 mmol) (H. Dorn et al., Prakt. Chem., 324, 557–62 (1982)) in POCl3 (15 ml) wurde bei 0°C mit PCl5 (2,5 mg, 0,01 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann auf 90°C erhitzt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt, dann mit Eis und Wasser (50 ml) behandelt. Die entstehende Mischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, dann bei vermindertem Druck eingedampft, was 4-Chlor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin als gelben Feststoff lieferte (820 mg, 60%).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 8,25 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 5,2 Hz). Beispiel 52(b) (Referenzbeispiel): 6-(7-Azaindol-4-yl)-3-E-styryl-1H-indazol
    Figure 02280001
  • Sem-Iodindazol wurde in Beispiel 52(b) umgewandelt auf gleiche Weise, wie für Beispiel 27(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,40 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 8,53 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,74-7,35 (m, 10H), 6,90 (s, 1H);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 337,1448, gefunden 337,1457;
    Analysiert mit 0,3 H2O:
    Berechnet: C (77,31), H (4,90), N (16,39);
    Gefunden: C (77,51), H (4,88), N (16,27).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02280002
  • 4-Chlor-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin (B.A. Clark et al., J. Chem. Soc. Pl, 2270–74 (1974)) wurde in 4-Iod-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin auf gleiche Weise umgewandelt, wie für Beispiel 52(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,10 (m, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 6,26 (br s, 1H). Beispiel 53(a): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02290001
  • Zu einer Lösung von 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-6-carbonsäure (208 mg, 0,7 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6 ml) wurde 4-Aminophenol (82 mg, 0,7 mmol) und anschließend HATU (312 mg, 0,8 mmol) und dann Triethylamin (20 Tropfen) zugegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. LC/MS zeigte das gewünschte Produkt als Hauptkomponente. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der zurückbleibende Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Hälfte dieser Lösung wurde mit HPLC gereinigt unter Verwendung eines Gradienten von 5% Acetonitril/Wasser bis 55% Acetonitril/Wasser über 60 min mit 0,1% Trifluoressigsäure im Wasser. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert (20 mg).
    1H-NMR (Methanol-d4) δ 6,87 (2H, d, 8,8 Hz), 7,55 (2H, d, 8,7 Hz), 7,61 (2H, m), 7,87 (2H, br s), 8,00 (1H, d, 8,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,52 (1H, d, 8,6 Hz);
    MS (APCI pos) 370,1.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02290002
  • Zu 1H-Indol-6-carbonsäure (2,0 g, 12,42 mmol) in Wasser (100 ml) wurde NaNO2 (8,56 g, 124,2 mmol) zugegeben. Zu dieser Suspension wurde dann langsam tropfenweise über einen Zugabetrichter 6 n HCl (16 ml) zugegeben. Die entstehende Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Der feste Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser (50 ml) gewaschen, was 2,35 g (100%) 3-Formyl-1H-indazol-6-carbonsäure lieferte.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,46 (1H, s), 10,21 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz);
    MS (APCI positiv) 205 (Methylester).
    (ii)
    Figure 02300001
  • Zu 3-Formyl-1H-indazol-6-carbonsäure (2,35 g, 12,42 mmol) in DMF (60 ml) wurde 1,2-Phenylendiamin (12,42 mmol, 1,34 g) und Schwefelpulver (1,1 Äquivalente, 13,66 mmol) zugegeben. Diese Mischung wurde dann 6 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde mit DC und LC-MS verfolgt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser (50 ml) zu dem Ansatz zugegeben und der braune Niederschlag, der sich bildete, wurde filtriert und gesammelt, was 3,1 g (90%) 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-6-carbonsäure lieferte.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,01 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,24 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,64 (2H, m), 7,25 (2H, m);
    MS (APCI positiv) 279. Beispiel 53(b) (Referenzbeispiel): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-cyclopropyl-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02300002
  • Zu 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-6-carbonsäure (200 mg, 0,719 mmol) in DMF (30 ml) wurde Cyclopropylamin (98 mg, 0,719 mmol), HATU (0,719 mmol, 273 mg) und Triethylamin (0,726 mmol, 0,1 ml) zugegeben. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht rühren gelassen. Der Ansatz wurde durch Waschen mit Wasser und Extraktion mit Ethylacetat (3 × 50 ml) aufgearbeitet. Die organische Phase wurde dann mit MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem dunklen Öl eingeengt. Die Flash-Säulenchromatographie (30 bis 70% Ethylacetat/Petrolether) lieferte 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-cyclopropyl-1H-indazol-6-carboxamid als gelben Feststoff. (0,130 g, 57%).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,88 (1H, s), 8,63 (1H, m), 8,51 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,09 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (2H, br s), 7,21 (2H, m), 2,89 (1H, m), 0,72 (2H, m), 0,63 (2H, m);
    MS (APCI positiv) 318,1. Beispiel 53(c): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02310001
  • Beispiel 53(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 53(a) beschrieben, außer dass 3-Methyl-4-aminophenol anstelle von 4-Aminophenol verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, s), 7,89 (1H, dd, J = 1,3, 8,5 Hz), 7,68 (2H, br s), 7,28 (2H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,68 (2H, dd, J = 3,0, 8,3 Hz);
    MS (APCI positiv) 384,1. Beispiel 53(d): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02310002
  • Beispiel 53(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 53(a) beschrieben, außer dass 2,3-Dimethyl-4-aminophenol anstelle von 4-Aminophenol verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,93 (1H, s), 9,22 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,25 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, br s), 7,53 (1H, br s), 7,23 (2H, br s), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,5 Hz), 2,09 (6H, br s);
    MS (APCI positiv) 398,4. Beispiel 53(e) (Referenzbeispiel): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02310003
  • Beispiel 53(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 53(a) beschrieben, außer dass 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan anstelle von 4-Aminophenol verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,91 (1H, s), 13,04 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, br s), 8,15 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,51 (2H, m), 7,21 (2H, m);
    MS (APCI positiv) 278,1. Beispiel 53(f): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-benzyloxy-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02320001
  • Beispiel 53(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 53(a) beschrieben, außer dass O-Benzylhydroxylamin anstelle von 4-Aminophenol verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,94 (1H, s), 13,06 (1H, s), 11,97 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (1H, s), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,50 (3H, m), 7,40 (3H, m), 7,22 (2H, m), 4,97 (2H, s);
    MS (APCI positiv) 384,2. Beispiel 53(g): 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-N-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02320002
  • Beispiel 53(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 53(a) beschrieben, außer dass 3-Fluor-4-aminophenol anstelle von 4-Aminophenol verwendet wurde.
    1H-NMR (CH3OD) δ 8,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,20 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (2H, br s), 7,63 (1H, dd, J = 2,4, 13 Hz), 7,29 (3H, m), 6,92 (1H, t, J = 9,2 Hz);
    MS (APCI positiv) 388,3. Beispiel 54(a): 3-(5,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02330001
  • Unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wie für die Synthese von 3-(1H-Benzoimidazol-2-yl)-1H-indazol-6-carbonsäure in Beispiel 53(a), Stufe (ii) beschrieben, ergab N-(4-Hydroxyphenyl)-3-formyl-1H-indazol-6-carboxamid und 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin 3-(5,6-Difluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid als lohfarbenen Feststoff
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,99 (1H, s), 13,27 (1H, s), 10,21 (1H, s), 9,25 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 9,8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,47 (1H, t, J = 9,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz);
    MS (APCI positiv) 406.
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    (i)
    Figure 02330002
  • Zu einer Lösung von 3-Formyl-1H-indazol-6-carbonsäure (1,6 g, 8,4 mmol) und 4-Aminophenol (1,8 g, 16,8 mmol) in trockenem Dimethylformamid (35 ml) wurde HATU (3,8 g, 16,8 mmol) und anschließend Triethylamin (1,4 ml, 10,1 mmol) zugegeben. Der Ansatz wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit DC und LC/MS überwacht. Nach 2 h war die Reaktion vollständig. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt wurde mit Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat:Petrolether 1:1 bis zu reinem Ethylacetat gereinigt. N-(4-Hydroxyphenyl)-3-formyl-1H-indazol-6-carboxamid wurde als lohfarbener Feststoff isoliert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 6,79 (2H, d, 8,9 Hz), 7,59 (2H, d, 8,9 Hz), 7,94 (1H, d, 9,8 Hz), 8,24 (1H, d, 8,2 Hz), 8,31 (1H, s), 9,31 (1H, br s), 10,27 (2H, s);
    MS (APCI pos) 282,1. Beispiel 54(b): 3-(5,6-Dichlor-1H-benzoimidazol-2yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02340001
  • Beispiel 54(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4,5-Dichlor-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,08 (1H, s), 13,38 (1H, s), 10,22 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz);
    MS (APCI positiv) 438. Beispiel 54(c): 3-(5-Methoxy-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02340002
  • Beispiel 54(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4-Methoxy-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,76 (1H, s), 12,77 (1H, s), 10,13 (1H, s), 9,17 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s), 7,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, s), 6,77 (1H, m), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,72 (3H, s);
    MS (APCI positiv) 400. Beispiel 54(d): 3-[1H-Naphtho(2,3-d)imidazol-2-yl)-H-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02340003
  • Beispiel 54(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 2,3-Naphthalindiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 14,11 (1H, s), 13,10 (1H, s), 10,24 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,28 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,97 (2H, m), 7,73 (1H, br s), 7,89 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (2H, b), 6,76 (2H, d, J = 8,7 Hz);
    MS (APCI positiv) 420. Beispiel 54(e): 3-[1H-Naphtho(1,2-d)imidazol-2-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02350001
  • Beispiel 54(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 1,2-Naphthalindiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,93 (1H, s), 13,38 (1H, s), 10,23 (1H, s), 9,27 (1H, s), 8,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, m), 7,72 (3H, m), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 8,6 Hz);
    MS (APCI positiv) 420. Beispiel 54(f): 3-(4,5-Dimethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02350002
  • Beispiel 54(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 3,4-Dimethyl-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,77 (1H, d, Tautomere), 12,70 (1H, d, Tautomere), 10,11 (1H, s), 9,16 (1H, s), 8,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,09 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65 (2H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (3H, s), 2,24 (3H, s);
    MS (APCI positiv) 398,4. Beispiel 54(a): 3-(5-tert.-Butyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02360001
  • Beispiel 54(g) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4-tert.-Butyl-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 12,88 (1H, s), 9,47 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (1H, s), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (4H, m), 7,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 1,31 (9H, s);
    MS (APCI positiv) 426. Beispiel 54(h): 3-(5-Trifluormethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02360002
  • Beispiel 54(h) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4-Trifluormethyl-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (Methanol-d4) δ 6,86 (2H, d, 8,9 Hz), 7,54 (2H, d, 8,9 Hz), 7,6 (1H, dd, 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, 8,3 Hz), 7,89 (1H, dd, 8,6 Hz), 8,04 (1H, br s), 8,25 (1H, s), 8,61 (1H, d, 8,6 Hz);
    MS (APCI pos) 438,1. Beispiel 54(i): 3-(5-Fluor-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02360003
  • Beispiel 54(i) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4-Fluor-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (Aceton-d6) δ 13,40 (1H, b), 12,47 (1H, b), 9,74 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,66 (1H, s), 8,29 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,67 (2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,05 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,4 Hz);
    MS (APCI pos) 388.
    Beispiel 54(i): 3-(5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzoimidazol-6-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02370001
  • Beispiel 54(j) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4,5-Methylendioxy-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (Methanol-d4) δ 6,85 (2H, d, 8,9 Hz), 7,15 (2H, s), 7,54 (2H, d, 8,9 Hz), 7,86 (1H, dd, 8,6 Hz), 8,23 (1H, s), 8,55 (1H, dd, 8,5 Hz);
    MS (APCI pos) 414,1. Beispiel 54(k): 3-(5,6-Dimethoxy-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02370002
  • Beispiel 54(k) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4,5-Dimethoxy-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (Methanol-d4) δ 3,98 (6H, s), 6,85 (2H, d, 8,78 Hz), 7,29 (2H, br s), 7,54 (2H, d, 8,73 Hz), 7,86 (1H, d, 8,57 Hz), 8,24 (1H, s), 8,57 (1H, d, 8,58 Hz);
    MS (APCI pos) 430,1. Beispiel 54(l): 3-(5-Chlor-1H-benzoimidazol-2-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1H-indazol-6-carboxamid
    Figure 02380001
  • Beispiel 54(l) wurde auf gleiche Weise hergestellt, wie für Beispiel 54(a) beschrieben, außer dass 4-Chlor-1,2-phenylendiamin anstelle von 4,5-Difluor-1,2-phenylendiamin verwendet wurde.
    1H-NMR (Methanol-d4) δ 8,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,30 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J1 = 8,6 Hz, J2 = 1,3 Hz), 7,69 (b, 2H), 7,56 (2H, d, J = 6,89 Hz), 7,33 (1H, dd, J1 = 8,59, J2 = 1,97 Hz), 6,88 (2H, d, J = 6,89 Hz);
    MS (APCI pos) 404,1. Beispiel 55 (Referenzbeispiel): 3-1H-Benzoimidazol-2-yl-6-pyridin-4-yl-1H-indazol
    Figure 02380002
  • Sem-Beispiel 55 wurde in Beispiel 55 umgewandelt auf gleiche Weise, wie für Beispiel 27(a) beschrieben.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3 + MeOH-d4 + DMSO-d6) δ 8,71-8,64 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,86 (dd, 2H, J = 4,7, 1,6 Hz), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,32 (dd, 2H, J = 6,0, 3,1 Hz);
    HRMS (FAB) [M + H]/z berechnet 312,1244, gefunden 312,1253;
    Analysiert mit 1,40 H2O:
    Berechnet: C (67,80), H (4,73), N (20,81);
    Gefunden: C (68,06), H (4,45), N (20,68).
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 02380003
  • Eine Lösung von 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-3-carbaldehyd (0,70 g, 2,0 mmol), Benzol-1,2-diamin (0,26 g, 2,4 mmol) und Schwefel (77 mg, 2,4 mmol) in DMF (10 ml) wurde über Nacht in einem Ölbad auf 90°C erhitzt. Die entstehende Mischung wurde in Kochsalzlösung (200 ml) gegossen und dann mit EtOAc (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das entstehende Öl wurde mit Silicagelchromatographie gereinigt, was 6-Pyridin-4-yl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-benzoimidazol-2-yl]-1H-indazol als hellbraunes Öl lieferte (0,75 g, 65%).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,82 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 8,73 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 4H), 7,40-7,34 (m, 2H), 3,70-3,49 (m, 4H), 0,94 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,67 (t, 2H, J = 8,2 Hz), -0,03 (s, 9H), -0,13 (s, 9H). Beispiel 56: 6-[3-(Propin-3-ylcarbamoyl)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02390001
  • Eine Lösung von 2-{1-[3-((E)-2-Pyridin-2-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methanoyl}benzoesäure (55,4 mg, 0,15 mmol) (Synthese unten beschrieben), Propargylamin (15,4 µl, 0,225 mmol) und Triethylamin (41,8 µl, 0,30 mmol), gelöst in DMF (1,5 ml), wurde mit O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (62,7 mg, 0,165 mmol) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Mischung im Hochvakuum eingeengt und mit präparativer C18-Reverse-Phase-Saulenchromatographie gereinigt. Die entstehenden 40 mg Produkt wurden weiter gereinigt durch "Chromatotron"-Radialchromatographie, wobei mit 25% CH3CN/CH2Cl2 eluiert wurde, was 16,5 mg des Produkts als weißen Feststoff ergab (27% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,30 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,00 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 7,79 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,48 Hz, 1H);
    Analyse berechnet für C25H18N4O2·0,5 H2O:
    C 72,27; H 4,61; N 13,49;
    Gefunden: C 72,39; H 4,62; N 13,69.
    (i)
    Figure 02400001
    Synthese von 2-{1-[3-((E)-2-Pyridin-2-ylvinyl)-1H-indazol-6-yl]methanoyl}benzoesäure. Eine Lösung von 2-{1-[3-((E)-2-Pyridin-2-ylvinyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yl]methanoyl}benzoesäure (402 mg, 0,805 mmol) (Synthese unten beschrieben), Ethylendiamin (215 µl, 3,22 mmol) und 1 M TRAF in THF (6,44 ml, 6,44 mmol) wurde 4 h lang in einem Ölbad mit 90°C gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure (386 µl, 6,44 mmol) abgesättigt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, mit 1 M Natriumbicarbonatlösung (2 × 20 ml), Kochsalzlösung (5 × 20 ml) extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von 3 ml eingeengt. Das entstehende rohe Material wurde mit präparativer C18-Reverse-Phase-Säulenchromatographie gereinigt, was 211 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab (71% Ausbeute).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,50 (bs, 1H), 8,68 (d, J = 5,27 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 8,13-7,90 (m, 4H), 7,81-7,43 (m, 7H).
    (ii)
    Figure 02400002
  • Synthese von 2-{1-[3-((E)-2-Pyridin-2-ylvinyl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yl]methanoyl}benzoesäure. Eine Lösung von 6-Iodindazol (477 mg, 1,0 mmol), gelöst in THF (10 ml), wurde bei ~100°C tropfenweise mit 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (440 µl, 1,10 mmol) versetzt und 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann mit einer Lösung von Phthalsäureanhydrid (222 mg, 1,5 mmol) in THF (1,0 ml) versetzt. Die entstehende Mischung wurde langsam sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wobei das THF abgezogen wurde, mit Ethylacetat verdünnt, mit 1 n Citronensäure extrahiert, mit Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Methylenchlorid und Diethylether verrieben, was 484 mg (81% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,67 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 8,08-7,55 (m, 4H), 7,50-7,37 (m, 2H), 5,81 (s, 2H), 3,53 (t, J = 8,10 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 8,15 Hz, 2H), -0,12 (s, 9H). Beispiel 57: 6-[3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02410001
  • Beispiel 57 wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 58.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,68-7,50 (m, 4H), 7,40 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H, J = 8,8, 1,9 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,79 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,17 (s, 3H);
    ESIMS m/z 451 [M + H]+;
    Analyse berechnet für C26H22N6O2·0,5 H2O·0,4 Hexan (494,0 g/Mol):
    C 69,05; H 5,84; N 17,01;
    Gefunden: C 68,78; H 5,55; N 17,05. Beispiel 58: 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(1H-imidazol-2-yl)ethenyl]-1H-indazol
    Figure 02410002
  • Eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid (7,5 ml, 1,0 M in THF, 7,5 mmol, 15,0 Äquivalente) und 1,2-Diaminoethan (0,33 ml, 5,0 mmol, 10 Äquivalente) wurde zu 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure [2-Methyl-5-(1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-{(E)-2-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]vinyl}-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]amid (360 mg, 0,5 mmol, 1,0 Äquivalent) in 1,4-Dioxan (5 ml) zugegeben und die Mischung wurde 18 h lang auf 90°C erhitzt. Am Ende dieses Zeitraums wurde der Ansatz bei vermindertem Druck eingeengt und das entstehende orangefarbene Öl wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde heftig mit gesättigtem Natriumbicarbonat (5 × 50 ml), Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, was einen gelben Feststoff ergab (287 mg). Das rohe Produkt wurde mit Radialchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von 5% Methanol-Chloroform mit 0,1% Ammoniumhydroxid (Rf 0,1) als Elutionsmittel, was 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-(5-{3-[(E)-2-(1H-imidazol-2-yl)vinyl]-1H-indazol-6-yloxy}-2-methylphenyl)amid (140 mg, 61%) als hellgelben Feststoff ergab:
    HPLC Rf = 11,8 min;
    DC Rf = 0,8 (10% Methanol-Chloroform mit 0,1% Ammoniumhydroxid);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,03 (s, 1H), 12,30 (br. s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 16,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 16,9 Hz), 7,13-7,12 (m, 3H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz);
    Analyse berechnet für C28H25N7O2·0,5 H2O·0,4 Hexan (511,0 g/Mol):
    C 66,75; H 6,23; N 19,19;
    Gefunden: C 66,95; H 6,25; N 18,83.
  • Die Ausgangsmaterialien wurden wie folgt hergestellt: (i) Herstellung von 1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol
    Figure 02420001
  • 1H-Imidazol (2,0 g, 29,4 mmol, 1,0 Äquivalente) in THF (70 ml) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,5 g, 60% in Mineralöl, 38,2 mmol, 1,3 Äquivalente) in THF (30 ml) mit 0°C zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde die Mischung 45 min lang auf Raumtemperatur erwärmt und dann wieder auf 0°C gekühlt. [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methylchlorid (5,4 ml, 30,2 mmol, 1,0 Äquivalente) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat abgeschreckt, das THF bei vermindertem Druck entfernt und die entstehende beigefarbene Aufschlämmung mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was 6,9 g eines bernsteinfarbigen Öls ergab. Das Öl wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von 2% Methanol-Chloroform als Elutionsmittel, was 1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol als hellbernsteinfarbiges Öl (4,7 g, 81%) ergab.
    DC Rf = 0,3 (5% Methanol-Chloroform);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 6,93 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,45 (t, 2H, J = 8,0 Hz), -0,05 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 137,9, 128,8, 119,6, 74,8, 65,1, 17,1, -1,4. (ii) Herstellung von [1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]methanol
    Figure 02420002
  • 1-(2-Trimethylsilanyl-ethoxymethyl)-1H-imidazol (3,0 g, 15,4 mmol, 1,0 Äquivalente) wurde in THF (150 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt. n-BuLi (10,6 ml, 1,6 M in Hexan, 16,9 mmol, 1,1 Äquivalente) wurde zugegeben und die Temperatur 15 min lang auf –40°C ansteigen lassen. Die hellgelbe Lösung wurde weitere 30 min lang bei –40°C gerührt und dann wurde das Anion mit DMF (1,3 ml, 16,9 mmol, 1,1 Äquivalente) abgesättigt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit Wasser abgesättigt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was das rohe Produkt ergab (3,5 g; DC Rf = 0,5 (5% Methanol-Chloroform)). Das Protonen-NMR-Spektrum zeigte das aldehydische Proton bei 9,73 ppm (300 MHz, DMSO-d6). Das rohe Produkt wurde in Methanol (15 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Natriumborhydrid (1,2 g, 30,8 mmol, 2,0 Äquivalente) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was ein klares Öl ergab (3,6 g). Das Öl wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von 3 bis 6% Methanol-Chloroform mit 0,1% Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel, was [1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]methanol als weißen Feststoff ergab (1,4 g, 41% zweistufig):
    DC Rf = 0,4 (8% Methanol-Chloroform);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 5,36 (s, 2H), 5,31 (br. t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,50 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 0,83 (t, 2H, J = 8,0 Hz), -0,05 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 148,9, 127,8, 122,5, 75,5, 66,5, 56,9, 18,5, 0,0. (iii) Herstellung von 2-Chlormethyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazolhydrochlorid
    Figure 02430001
  • Eine Lösung von Thionylchlorid (0,87 ml, 12,0 mmol, 3,0 Äquivalente) in Chloroform (8 ml) wurde auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von [1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]methanol (0,92 g, 4,0 mmol, 1,0 Äquivalente) in Chloroform (2 ml) versetzt. Die klare Lösung wurde bei 0°C 30 min lang und dann bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das Produkt nach und nach aufgeschlämmt und eingeengt unter Verwendung von Chloroform, Toluol und Cyclohexan, was 2-Chlormethyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazolhydrochlorid als beigefarbenen Feststoff ergab (1,1 g, 97%):
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 5,62 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,57 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8,3 Hz), -0,02 (s, 9H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 142,1, 123,2, 120,2, 76,5, 66,8, 31,7, 17,3, -1,4. (iv) Herstellung von 3-Amino-4-methylphenol
    Figure 02440001
    Schwarzer Feststoff (95%)
    HPLC Rf= 4,4 min;
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 6,64 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,05 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,88 (dd, 1H, J = 8,0, 2,4 Hz), 4,64 (br. s, 2H), 1,92 (s, 3H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156,1, 147,2, 130,2, 111,7, 103,3, 101,1, 16,6. (v) Herstellung von 3-(Benzhydrylidenamino)-4-methylphenol
    Figure 02440002
    Gelber Feststoff (49%);
    Schmelzpunkt 106–108°C;
    HPLC Rf = 15,3 min;
    DC Rf 0,2 (10% Ethylacetat-Cyclohexan);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (s, 1H), 7,67-7,56 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,13-7,10 (m, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,22 (dd, 1H, J = 8,1, 2,5 Hz), 5,88 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 1,97 (s, 3H);
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 166,4, 155,2, 150,6, 138,9, 136,0, 130,8, 130,2, 128,7, 128,4, 128,2, 128,0, 117,3, 109,9, 106,2, 17,0. (vi) Herstellung von Benzhydryliden-{2-methyl-5-[3-((E)-styryl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxylphenyl}amin
    Figure 02440003
  • Ein Rundkolben wurde mit Kaliumphosphat (5,5 g, 26,0 mmol, 2,0 Äquivalente), 3-(Benzhydrylidenamino)-4-methylphenol (3,9 g, 13,6 mmol, 1,1 Äquivalente), 6-Iod-3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol (6,2 g, 13,0 mmol, 1,0 Äquivalente) und o-Xylol (130 ml) beschickt. Die entstehende Aufschlämmung wurde entgast, mit Argon gespült und mit einer Mischung aus Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (916 mg, 1,1 mmol, 8 Mol%) und Biphenyl-2-yl-di-tert.-butylphosphan (656 mg, 2,2 mmol, 16 Mol%) behandelt. Der Kolben wurde in ein Ölbad getaucht und bei 100°C 18 h lang gerührt. Die schwarze Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, durch Celite filtriert und eingeengt. Das schwarze Öl wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was ein schwarzes Öl (12,1 g) ergab. Das rohe Produkt wurde mit Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von 10 bis 15% Ether-Cyclohexan als Elutionsmittel, was Benzhydryliden-{2-methyl-5-[3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxy]phenyl}amin als gelben Schaum aus Ether ergab (1,4 g, 16%):
    HPLC Rf = 24,3 min;
    DC Rf = 0,5 (20% Ether-Cyclohexan);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,53-7,31 (m, 11H), 7,14-7,08 (m, 4H), 6,62 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,55 (dd, 1H, J = 8,2, 2,5 Hz), 6,20 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,64 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,12 (s, 3H), 0,78 (t, 2H, J = 7,7 Hz), -0,14 (s, 9H).
    Figure 02450001
    (vii) Herstellung von 2-Methyl-5-[3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxylphenylamin Bernsteinfarbiges Öl (80%);
    HPLC Rf = 21,0 min;
    DC Rf = 0,4 (20% Ethylacetat-Cyclohexan);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,74-7,71 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,16 (dd, 1H, J = 8,0, 2,5 Hz), 5,66 (s, 2H), 5,01 (br. s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,03 (s, 3H), 0,80 (t, 2H, J = 8,0 Hz), -0,11 (s, 9H). (viii) Herstellung von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{2-methyl-5-[3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxylphenyl}amid
    Figure 02460001
    Weißer Schaum (85%);
    HPLC Rf = 21,5 min;
    DC Rf = 0,2 (20% Ethylacetat-Cyclohexan);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,34-7,28 (m, 3H), 7,12 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,3, 2,5 Hz), 6,78 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,53 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,78 (t, 2H, J = 7,9 Hz), -0,15 (s, 9H). (ix) Herstellung von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{5-[3-formyl-1-(2-trimethylsilanyl ethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxy]-2-methylphenyl}amid
    Figure 02460002
  • Eine Lösung von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{2-methyl-5-[3-((E)-styryl)-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxy]phenyl}amid (774 mg, 1,28 mmol, 1,0 Äquivalente) in 1,4-Dioxan (8 ml) und Wasser (2 ml) wurde mit Osmiumtetraoxid (7 mg, 0,03 mmol, 0,02 Äquivalente) versetzt. Die Lösung wurde 5 min lang gerührt und dann mit Natriumperiodat (822 mg, 3,84 mmol, 3,0 Äquivalente) versetzt. Die entstehende dicke lohfarbige Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 15% Na2S2O3 (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was ein bemsteinfarbiges Öl (902 mg) ergab. Das rohe Produkt wurde mit Radialchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von 10 bis 50% Ethylacetat-Cyclohexan als Elutionsmittel, was 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{5-[3-formyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxy]-2-methylphenyl}amid als beigefarbenen Feststoff aus Ether ergab (590 mg, 86%);
    HPLC Rf = 18,9 min;
    DC Rf = 0,2 (40% Ethylacetat-Cyclohexan);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,16-7,13 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,3, 2,6 Hz), 6,78 (s, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,55 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,79 (t, 2H, J = 7,8 Hz), -0,15 (s, 9H). (x) Herstellung von 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[2-methyl-5-(1-(2-trimethylsilanyl ethoxymethyl)-3-{(E)-2-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]vinyl}-1H-indazol-6-yloxy) phenyl]amid
    Figure 02470001
  • Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazolhydrochlorid (344 mg, 1,22 mmol, 2,0 Äquivalente) in Chloroform (20 ml) wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt, um die Base freizusetzen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung und Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was ein bernsteinfarbiges Öl (301 mg, 100%) ergab. Das entstehende Öl wurde in Acetonitril (12 ml) gelöst, mit Triphenylphosphin (304 mg, 1,16 mmol, 1,9 Äquivalente) versetzt und 18 h lang auf 70°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe 1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-2-[(triphenyl-λ5-phosphanyl)methyl]-1H-imidazolchlorid wurde in THF (12 ml) gelöst, auf –78°C gekühlt und mit Kalium-tert.-butoxid (1,2 ml, 1,0 M in THF, 1,22 mmol, 2,0 Äquivalente) behandelt. Nach 15 min wurde 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-{5-[3-formyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-indazol-6-yloxy]-2-methylphenyl}amid (325 mg, 0,61 mmol, 1,0 Äquivalente) in THF (1 ml) zu dem Ylid bei –78°C zugegeben. Die klare gelbe Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, mit Wasser abgesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was das rohe Produkt als bernsteinfarbiges Öl (1,0 g) ergab. Das rohe Produkt wurde weiter mit Radialchromatographie auf Silicagel gereinigt unter Verwendung von 0 bis 5% Methanol-Chloroform als Elutionsmittel, was 2-Ethyl-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-[2-methyl-5-(1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-3-{(E)-2-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]vinyl}-1H-indazol-6-yloxy)phenyl]amid als lohfarbenen Feststoff beim Stehen über Nacht ergab (390 mg, 88%):
    HPLC Rf = 20,6 min;
    DC Rf = 0,4 (4% Methanol-Dichlormethan);
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 16,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 8,8, 1,9 Hz), 6,78 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,55-3,48 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,84 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,77 (t, 2H, J = 7,9 Hz), -0,11 (s, 9H), -0,15 (s, 9H). Beispiel 59(a): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazolhydrochlorid
    Figure 02480001
  • Beispiel 41(a) (4,57 g, 9,59 mmol, 1 Äquivalent) wurde in Methanol (96 ml) aufgenommen und mit einer Aluminiumfolie vor Licht geschützt. Ein zweiter Kolben mit Methanol (20 ml) wurde mit Acetylchlorid (684 µl, 1,00 Äquivalente) 5 min lang behandelt. Die saure Lösung wurde dann der ersten Mischung mit mehrmaligem Waschen mit Methanol (~20 ml) zugegeben. Das flüchtige Material wurde bei vermindertem Druck entfernt und der Rockstand wurde mit 1:1 Ethylacetat-Hexan verrieben, was nach Filtrieren und Trocknen ein gelbes Pulver ergab (4,82 g, 98%);
    Analysiert mit 1,0 H2O:
    Berechnet: C (61,85), H (5,07), N (15,46);
    Gefunden: C (61,15), H (5,15), N (15,38). Beispiel 59(b): 6-[3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)benzoyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl]ethenyl]-1H-indazolhydrochlorid
    Figure 02480002
  • Beispiel 59(b) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 59(a), außer dass Beispiel 41(p) anstelle von Beispiel 41(a) verwendet wurde.
    HPLC: 3,92 min (100% Fläche);
    1H-NMR (DMSO) δ 10,45 (s, 1H), 8,85 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,38-8,30 (m, 4H), 8,21 (dt, 1H, J = 7,5, 2,1 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,90-7,79 (m, 2H), 7,72-7,64 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,33 (s, 3H);
    Analyse berechnet für (C27H20N4O2S·1,3 H2O·0,2 EtOAc):
    C 62,15; H 5,18; N 15,64;
    Gefunden: C 61,81; H 5,01; N 15,64. Beispiel 59(c) (Referenzbeispiel): 6-[N-(5-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-2-fluor-4-methylphenyl)amino]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazolhydrochlorid
    Figure 02490001
  • Beispiel 59(c) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 59(a), außer dass Beispiel 48(a) anstelle von Beispiel 41(a) verwendet wurde.
    Analyse berechnet: C 63,21; H 5,12; N 18,43; Cl 6,66;
    gefunden: C 60,86; H 5,38; N 17,28; Cl 6,52. Beispiel 59(d): 6-[N-(3-((1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)-4-fluorphenyl)amino]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazolhydrochlorid
    Figure 02490002
  • Beispiel 59(d) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 59(a), außer dass Beispiel 49(a) anstelle von Beispiel 41(a) verwendet wurde.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,2 (b, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 5,44 Hz), 8,51 (bs, 1H), 8,35 (m, 2H), 8,20 (d, 1H, J = 16,59 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 8,81 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 16,59 Hz), 7,70 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 6,65 Hz, J = 2,67 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 9,54 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,05 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,84 (bs, 1H), 2,20 (s, 3H). Beispiel 59(e): 6-[3-((1-Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-yl)carboxamido)phenoxyl-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazolhydrochlorid
    Figure 02490003
  • Beispiel 59(e) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 59(a), außer dass Beispiel 31(d) anstelle von Beispiel 41(a) verwendet wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 13,53 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 8,30 (m, 4H), 7,80 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,41 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,11 (s, 2H), 6,88 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 6,81 (s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,75 (bs, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz);
    Analyse berechnet für C27H25ClN6O2·1,7 H2O·0,1 EtOAc:
    C 60,89; H 5,45; N 15,55;
    Gefunden: C 60,88; H 5,51; N 15,27. Beispiel 59(f): 6-[2-(Methylcarbamoyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]indazolhydrochlorid
    Figure 02500001
  • Beispiel 59(f) wurde auf gleiche Weise hergestellt wie Beispiel 59(a), außer dass Beispiel 33(a) anstelle von Beispiel 41(a) verwendet wurde.
    Analysiert mit 2,0 H2O:
    Berechnet: C 57,58; H 5,05; N 12,21; Cl 6,99;
    Gefunden: C 57,24; H 5,048; N 11,91; Cl 6,63.
  • Die oben beispielhaft beschriebenen Verbindungen können auf ihre Aktivität getestet werden unter Verwendung der unten beschriebenen Tests.
  • Biologische Tests; Enzymassavs
  • Die Stimulierung der Zellproliferation durch Wachstumsfaktoren, wie VEFG, FGF und andere ist abhängig von der Induktion der Autophosphorylierung jeder der jeweiligen Tyrosinkinasen des Rezeptors. Daher kann die Fähigkeit eines Proteinkinaseinhibitors, die Autophosphorylierung zu blockieren, gemessen werden durch Hemmung der Peptidsubstrate. Um die Proteinkinasehemmungsaktivität der Verbindungen zu messen, wurden die folgenden Konstrukte entwickelt.
  • VEGF-R2-Konstrukt für den Test: Dieses Konstrukt bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die Tyrosinkinaseaktivität zu hemmen. Ein Konstrukt (VEGF-R2Δ50) der cytosolischen Domäne des menschlichen Gefäßendothel-Wachstumsfaktorrezeptors 2 (VEGF-R2), dem 50 zentrale Reste der 68 Reste der Kinaseinsertdomäne fehlten, wurde in einem Baculovirus/Insektenzellsystem exprimiert. Von den 1356 Resten des VEGF-R2 voller Lange enthielt VEGF-R2Δ50 die Reste 806 bis 939 und 990 bis 1171 und auch eine Punktmutation (E990V) innerhalb der Kinaseinsertdomäne bezogen auf Wildtyp-VEGF-R2. Die Autophosphorylierung des gereinigten Konstrukts wurde durchgeführt, indem das Enzym mit einer Konzentration von 4 μM in Gegenwart von 3 mM ATP und 40 mM MgCl2 in 100 mM HEPES, pH 7,5, das 5% Glycerin und 5 mM DTT enthielt, 2 h bei 4°C inkubiert wurde. Nach Autophosphorylierung wurde gezeigt, dass dieses Konstrukt katalytische Aktivität besaß, die im Wesentlichen äquivalent war der Aktivität des autophosphorylierten Kinasedomänekonstrukts vom Wildtyp. Siehe Parast et al., Biochemistry, 37, 16788–16801 (1998).
  • FGF-R1-Konstrukt für den Test: Die intrazelluläre Kinasedomäne von menschlichem FGF-R1 wurde exprimiert unter Verwendung des Baculovirusvektorexpressionssystems beginnend bei dem endogenen Methioninrest 456 bis zum Glutamat 766, gemäß dem Nummerierungssystem der Reste von Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 16, 977–989 (1996). Außerdem hat das Konstrukt die folgenden drei Aminosäuresubstitutionen: L457V, C488A und C584S.
  • LCK-Konstrukt für den Test: Die LCK-Tyrosinkinase wurde in Insektenzellen exprimiert mit einer N-terminalen Deletion beginnend bei Aminosäurerest 223 bis zum Ende des Proteins bei Rest 509 mit den folgenden zwei Aminosäuresubstitutionen am N-Ende: P233M und C224D.
  • CHK1-Konstrukt für den Test: C-terminales His-getaggtes menschliches CHK1 voller Länge (FL-CHK1) wurde unter Verwendung des Baculovirus/Insektenzellsystems exprimiert. Es enthält 6 Histidinreste (6 × His-tag) am C-Ende der 476 Aminosäuren von Human-CHK1. Das Protein wurde mit üblichen chromatographischen Techniken gereinigt.
  • CDK2/Cyclin-A-Konstrukt für den Test: CDK2 wurde gereinigt unter Verwendung von veröffentlichten Methoden (Rosenblatt et al., J. Mol. Biol., 230, 1317–1319 (1993)) aus Insektenzellen, die mit einem Baculovirusexpressionsvektor infiziert worden waren. Cyclin A wurde gereinigt aus E.-coli-Zellen, die rekombinantes Cyclin A voller Länge exprimierten und ein trunkiertes Cyclin-A-Konstrukt wurde durch limitierte Proteolyse erzeugt und gereinigt, wie bereits beschrieben (Jeffrey et al., Nature, 376, 313–320 (1995)).
  • CDK4/Cyclin-D-Konstrukt für den Test: Ein Komplex von Human-CDK4 und Cyclin D3 oder ein Komplex von Cyclin D1 und einem Fusionsprotein von Human-CDK4 und Glutathion-S-Transferase (GST-CDK4) wurde gereinigt unter Verwendung traditioneller biochemischer chromatographischer Techniken aus Insektenzellen, die gleichzeitig mit den entsprechenden Baculovirusexpressionsvektoren coinfiziert worden waren.
  • FAK-Konstrukt für den Test: Die katalytische Domäne von Human-FAK (FAKcd409) wurde unter Verwendung des Baculovirusvektorexpressionssystems exprimiert. Die Domäne mit 280 Aminosäuren, die exprimiert wurde, enthält die Reste Methionin 409 bis Glutamat 689. Eine Aminosäuresubstitution existiert (P4 10T) bezogen auf die Sequenz mit der Zugangsnummer L13616, veröffentlicht von G.S. Whithey et al., DNA Cell Biol., 9, 823–30 (1993). Das Protein wurde gereinigt unter Verwendung klassischer chromatographischer Techniken.
  • TIE-2-(TEK)-Konstrukt für den Test: Die TIE-2-Tyrosinkinasedomäne wurde exprimiert in Insektenzellen als N-terminale Deletion beginnend bei dem Aminosäurerest 774 bis zum Ende des Proteins bei Rest 1124. Dieses Konstrukt trägt auch eine R774M-Mutation, die als Startmethioninrest bei der Translation dient.
  • VEGF-R2-Test
  • Gekuppelter spektrophotometrischer (FLVK-P) Test
  • Die Erzeugung von ADP aus ATP, die den Phosphoryltransfer begleitet, wurde an die Oxidation von NADH gekuppelt unter Verwendung von Phosphoenolpyruvat (PEP) und eines Systems mit Pyruvatkinase (PK) und Milchsäuredehydrogenase (LDH). Die Oxidation von NADH wurde überwacht, indem die Abnahme der Extinktion bei 340 nm (ε340 = 6,22 cm-1 mM-1) unter Verwendung eines Beckman DU 650 Spektrophotometers verfolgt wurde. Die Testbedingungen für phosphoryliertes VEGF-R2Δ50 (als FLVK-P in den Tabellen unten angegeben) waren die folgenden: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 Einheiten LDH/ml; 20 Einheiten PK/ml; 5 mM DTT; 5,1 mM Poly(E4Y1); 1 mM ATP und 25 mM MgCl2 in 200 mM HEPES, pH 7,5. Die Testbedingungen für unphosphoryliertes VEGF-R2Δ50 (in den Tabellen als FLVK angegeben) waren die folgenden: 1 mM PEP; 250 μM NADH; 50 Einheiten LDH/ml; 20 Einheiten PK/ml; 5 mM DTT; 20 mM Poly(E4Y1); 3 mM ATP und 60 mM MgCl2 und 2 mM MnCl2 in 200 mM HEPES, pH 7,5. Die Tests wurden gestartet mit 5 bis 40 nM Enzym. Die Ki-Werte wurden bestimmt, indem die Enzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen gemessen wurde. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung von Enzyme Kinetic and Kaleidagraph Software.
  • ELISA-Test
  • Die Bildung von Phosphogastrin wurde überwacht unter Verwendung von biotinyliertem Gastrinpeptid (1 bis 17) als Substrat. Biotinyliertes Phosphogastrin wurde immobilisiert unter Verwendung von mit Streptavidin beschichteten 96-Napf-Mikrotiterplatten gefolgt von der Detektion unter Verwendung von Antiphosphotyrosin-Antikörper konjugiert an Meerrettichperoxidase. Die Aktivität der Meerrettichperoxidase wurde gemessen unter Verwendung von 2,2'-Azinodi-[3-ethylbenzathiazolinsulfonat(6)]diammoniumsalz (ABTS). Typische Testlösungen enthielten: 2 μM biotinyliertes Gastrinpeptid; 5 mM DTT; 20 μM ATP; 26 mM MgCl2 und 2 mM MnCl2 in 200 mM HEPES, pH 7,5. Der Test wurde gestartet mit 0,8 nM phosphoryliertem VEGF-R2Δ50. Die Aktivität der Meerrettichperoxidase wurde getestet unter Verwendung von ABTS, 10 mM. Die Meerrettichperoxidasereaktion wurde abgesättigt durch Zugabe von Saure (H2SO4) und anschließend wurde die Extinktion bei 400 nm abgelesen. Ki-Werte wurden bestimmt, indem die Enzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen gemessen wurde. Die Daten wurden unter Verwendung von Enzyme Kinetic and Kaleidagraph Software analysiert.
  • FGF-R-Test
  • Der spektrophotometrische Test wurde ausgeführt, wie oben für VEGF-R2 beschrieben, außer dass die folgenden Änderungen bei der Konzentration vorgenommen wurden: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM und Poly(E4Y1) = 15 mM.
  • LCK-Test
  • Der spektrophotometrische Test wurde durchgeführt, wie oben für VEGF-R2 beschrieben, außer dass die folgenden Änderungen in der Konzentration vorgenommen wurden: LCK = 60 nM, MgCl2 = 0 mM, Poly(E4Y1) = 20 mM.
  • CHK1-Test
  • Die Erzeugung von ADP aus ATP, die den Phosphoryltransfer an das synthetische Substratpeptid Syntide-2 (PLARTLSVAGLPGKK) begleitete, wurde an die Oxidation von NADH gekuppelt unter Verwendung von Phosphoenolpyruvat (PEP) durch Einwirkung von Pyruvatkinase (PK) und Lactatdehydrogenase (LDH). Die Oxidation von NADH wurde überwacht, indem die Abnahme der Extinktion bei 340 nm verfolgt wurde (ε 340 = 6,22 cm-1 mM-1) unter Verwendung eines HP8452-Spektrophotometers. Die typischen Reaktionslösungen enthielten: 4 mM PEP; 0,15 NADH; 28 Einheiten LDH/ml; 16 Einheiten PK/ml; 3 mM DTT; 0,125 mM Syntide-2; 0,15 mM ATP; 25 mM MgCl2 in 50 mM TRIS, pH 7,5 und 400 mM NaCl. Die Tests wurden gestartet mit 10 nM FL-CHK1. Die Ki-Werte wurden bestimmt, indem die Anfangsenzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindungen gemessen wurde. Die Daten wurden analysiert unter Verwendung von Enzyme Kinetic and Kaleidagraph Software.
  • CDK2/Cyclin-A- und CDK4/Cyclin-D-Tests
  • Die cyclinabhängige Kinaseaktivität wurde gemessen, indem der enzymkatalysierte zeitabhängige Einbau von radioaktivem Phosphat aus [32P]ATP in ein rekombinantes Fragment des Retinoblastomaproteins quantitativ ausgewertet wurde. Wenn nicht anders angegeben, wurden die Tests in 96-Napf-Platten in einem Gesamtvolumen von 50 µl durchgeführt in Gegenwart von 10 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 25 μM Adenosintriphosphat (ATP), 1 mg/ml Ovalbumin, 5 µg/ml Leupeptin, 1 mM Dithiothreitol, 10 mM β-Glycerophosphat, 0,1 mM Natriumvanadat, 1 mM Natriumfluorid, 2,5 mM Ethylenglycol-bis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure (EGTA), 2% (V/V) Dimethylsulfoxid und 0,03 bis 0,2 µCi [32P]ATP. Das Substrat (0,3 bis 0,5 µg) war gereinigtes rekombinantes Retinoblastomaproteinfragment (Rb) (Reste 386 bis 928 des nativen Retinoblastomaproteins; 62,3 kDa, das den Hauptanteil der Phosphorylierungsstellen enthielt, die im nativen 106-kDa-Protein gefunden werden, ebenso wie ein tag aus 6 Histidinresten, um die Reinigung zu erleichtern). Die Reaktionen wurden mit CDK2 (150 nM CDK2/Cyclin-A-Komplex) oder CDK4 (50 nM CDK4/Cyclin-D3-Komplex) gestartet, bei 30°C inkubiert und nach 20 min durch Zugabe von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) auf 250 mM gestoppt. Das phosphorylierte Substrat wurde dann auf einer Nitrocellulosemembran eingefangen unter Verwendung eines 96-Napf-Filtrationsverteilers und nicht eingebaute Radioaktivität wurde durch wiederholtes Waschen mit 0,85% Phosphorsaure entfernt. Die Radioaktivität wurde quantitativ ausgewertet, indem die getrockneten Nitrocellulosemembranen einem Phosphor-Imager ausgesetzt wurden. Scheinbare Ki-Werte wurden gemessen, indem die Enzymaktivität in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Verbindungen gemessen wurde und die Hintergrundradioaktivität, die ohne Enzym gemessen wurde, abgezogen wurde. Die kinetischen Parameter (kcat, Km für ATP) wurden für jedes Enzym unter den üblichen Testbedingungen gemessen, indem die Abhängigkeit der Anfangsraten von der ATP-Konzentration bestimmt wurde. Die Daten wurden in eine Gleichung für kompetitive Hemmung unter Verwendung von Kaleidagraph (Synergy Software) gebracht oder wurden in eine Gleichung für die kompetitive eng bindende Hemmung unter Verwendung der Software KineTic (Biokin, Ltd.) gebracht. Die gemessenen Ki-Werte für bekannte Inhibitoren gegen CDK4 und CDK2 stimmten überein mit veröffentlichten IC30-Werten. Die spezifische Aktivität von CDK4 war die gleiche, unabhängig davon, ob es mit dem Cyclin D3 voller Länge oder dem trunkierten Cyclin-D3-Konstrukt komplexiert war; beide Komplexe lieferten auch sehr ähnliche Ki-Werte für die ausgewählten Inhibitoren.
  • FAK-Test
  • FAK HTS verwendete den Fluoreszenzpolarisationstest, der von IJL Biosystems bereitgestellt wird. Die Kinasereaktion enthielt: 100 mM Hepes pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 1 mM ATP und 1 mg/ml Poly-Glu-Tyr (4:1). Die Reaktion wird gestartet durch Zugabe von 5 nM FAKcd409. Die Reaktion wird gestoppt durch Zugabe von EDTA gefolgt von der Zugabe eines fluormarkierten Peptids und von Anti-Phosphotyrosin-Antikörper, beide von IJL Biosystems. Die Ergebnisse für die Hemmung werden an einem Analyst-(IJL)-Detektor abgelesen.
  • TIE-2 spektrophotometrischer Test
  • Die kinasekatalysierte Erzeugung von ADP aus ATP, die den Phosphoryltransfer auf das statistische Copolymer Poly(Glu4Tyr) begleitet, wurde gekuppelt an die Oxidation von NADH durch die Aktivität von Pyruvatkinase (PK) und Lactatdehydrogenase (LDH). Die NADH-Umwandlung in NAD+ wurde überwacht durch Abnahme der Extinktion bei 340 nm (ε = 6,22 cm-1 nmM-1) unter Verwendung eines Beckman DU650 Spektrophotometers. Typische Reaktionslösungen enthielten 1 mM Phosphoenolpyruvat, 0,24 mM NADH, 40 mM MgCl2, 5 mM DTT, 2,9 mg/ml Poly(Glu4Tyr), 0,5 mM ATP, 15 Einheiten/ml PK, 15 Einheiten/ml LDH in 100 mM HE-PES, pH 7,5. Die Tests wurden gestartet durch Zugabe von 4 bis 12 nM phosphoryliertem Tie-2 (aa 775–1122). Der Prozentanteil Hemmung wurde bestimmt in dreifachem Ansatz bei 1 µM Anteil Inhibitor.
  • TIE-2 DELFIA-Test
  • Die Bildung von Phosphotyrosin wurde überwacht unter Verwendung von biotinyliertem p34cdc2-(aa6-20 = KVEKIGEGTYGVVYK)-Peptid als Substrat. Biotinyliertes Peptid wurde immobilisiert unter Verwendung von mit NeutrAvidinTM beschichteten 96-Napf-Mikrotiterplatten gefolgt von der Detektion unter Verwendung von Anti-Phosphotyrosin-Antikörper (PY20), konjugiert an Europium N1-Chelat. Typische Testlösungen enthielten: 1 µM biotinyliertes p34cdc2-Peptid, 150 µM ATP, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,01% BSA, 5% Glycerin, 2% DMSO, 25 mM HEPES pH 7,5. Der Test wurde in der NeutrAvidin-Platte mit 50 nM der intrazellulären Domäne TIE2 gestartet. Die Kinasereaktion wurde mit 50 nM EDTA gestoppt. Die Platten wurden dann gewaschen und Europium-Antikörper zugegeben. Nach der Inkubation wurden sie wiederum gewaschen und DELFIATM Enhancement Solution zugegeben. Die Platten wurden mit einer Standardeinstellung für Europium aufgelöst nach der Zeit (ex 340 nm, em 615 nm, delay 400 µsec, Fenster 400 µsec) gelesen. Der Prozentanteil Hemmung wurde berechnet unter Bezugnahme auf die Intraplate-Näpfe, denen DMSO statt der Verbindung in DMSO zugegeben worden war, wobei der Hintergrund sowohl von den experimentellen als auch Kontrollwerten abgezogen wurde unter Referenz auf einen Intraplate-Napf, dem EDTA vor Zugabe des Enzyms zugegeben worden war.
  • HUVEC-Proliferationstest
  • Dieser Test bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die durch Wachstumsfaktor stimulierte Proliferation von menschlichen Endothelzellen aus der Nabelschnur ("HUVEC") zu hemmen. HUVEC-Zellen (Passage 3 bis 4, Clonetics, Corp.) wurden in EGM-2-Kulturmedium (Clonetics Corp.) in T75-Kolben aufgetaut. Frisches EGM2-Medium wurde den Kolben 24 h später zugegeben. Vier bis fünf Tage später wurden die Zellen einem anderen Kulturmedium ausgesetzt (F12K-Medium, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum (FBS), 60 µg/ml Endothelzellwachstumssupplement (ECGS) und 0,1 mg/ml Heparin). Exponentiell wachsende HUVEC-Zellen wurden in den Versuchen danach verwendet. 10.000 bis 12.000 HUVEC-Zellen wurden in 96-Napf-Schalen in 100 µl reichem Kulturmedium (oben beschrieben) plattiert. Die Zellen wurden 24 h lang in diesem Medium anhaften gelassen. Das Medium wurde dann durch Absaugen entfernt und 105 µl Abreicherungsmedium (F12K + 1% FBS) wurde jedem Napf zugegeben. Nach 24 h wurden 15 µl Testmittel gelöst in 1% DMSO in Abreicherungsmedium oder dieser Träger alleine jedem Behandlungsnapf zugefügt; die End-DMSO-Konzentration war 0,1%. 1 h später wurden 30 µl VEGF (30 ng/ml) in Abreicherungsmedium allen Näpfen zugefügt, außer denen, die unbehandelte Kontrollen enthielten; die End-FEGV-Konzentration war 6 ng/ml. Die Zellproliferation wurde 72 h später ausgewertet durch MTT-Farbreduktion, wonach die Zellen 4 h lang MTT (Promega Corp.) ausgesetzt wurden. Die Reduktion des Farbstoffs wurde gestoppt durch Zugabe einer Stopplösung (Promega Corp.) und die Extinktion bei 595 λ wurde bestimmt an einem 96-Napf-Spektrophotometer-Plattenlesegerät.
  • Die IC50-Werte wurden berechnet durch Kurvenanpassung der Antwort auf A595 an verschiedene Konzentrationen des Testmittels; typischerweise wurden sieben Konzentrationen getrennt um 0,5 log angewendet mit dreifachen Ansätzen pro Konzentration. Zum Screenen der Platten mit der Verbindungsbibliothek wurden ein oder zwei Konzentrationen (ein Napf pro Konzentration) angewendet und der Prozentanteil Hemmung wurde mit der folgenden Formel berechnet: % Hemmung = (Kontrolle – Test) : (Kontrolle – Abreicherung),wobei
    Kontrolle = A595, wenn VEGF ohne Testmittel vorhanden ist
    Test = A595, wenn VEGF mit Testmittel vorhanden ist
    Abreicherung = A595, wenn weder VEGF noch Testmittel vorhanden sind.
  • Krebszellproliferations-(MV522)-Test
  • Das Protokoll zur Untersuchung der zellulären Proliferation bei Krebszellen ist wie das Protokoll, das zur Auswertung von HUVEC-Zellen verwendet wurde. 2000 Lungenkrebszellen (Linie MV522, erworben von American Tissue Culture Collection) wurden in Wachstumsmedium (RPMI1640-Medium, ergänzt mit 2 mM Glutamin und 10% FBS) geimpft. Die Zellen wurden 1 Tag vor Zugabe der Testmittel und/oder Träger anhaften gelassen. Die Zellen werden gleichzeitig mit den gleichen Testmitteln, wie im HUVEC-Test verwendet, behandelt. Die Zellproliferation wird quantitativ ausgewertet durch den MTT-Farbreduktionstest 72 h nach Kontakt mit den Testmitteln. Die Gesamtlänge des Tests ist 4 Tage gegenüber 5 Tagen für HUVEC-Zellen, da MV522-Zellen nicht dem Abreicherungsmedium ausgesetzt werden.
  • Maus-PK-Test
  • Die pharmakokinetischen Daten (z.B. Absorption und Eliminierung) von Wirkstoffen in Mäusen wurden analysiert unter Verwendung des folgenden Versuchs. Testverbindungen wurden formuliert als Lösung oder Suspension in einem 30:70-(PEG 400: angesäuertes H2O)-Träger oder als Suspension in 0,5% CMC. Dieses wurde oral (p.o.) und intraperitoneal (i.p.) in variablen Dosen an zwei unterschiedliche Gruppen (n = 4) von weiblichen B6-Mäusen verabreicht. Blutproben wurden über Blutentnahme der Orbitalvene zu den Zeitpunkten: 0 h (Prädosis), 0,5 h, 1,0 h, 2,0 h und 4,0 h und 7,0 h nach Dosierung gesammelt. Plasma wurde aus jeder Probe durch 5-minütige Zentrifugation bei 2.500 U/min erhalten. Die Testverbindung wurde aus dem Plasma extrahiert mit einer Ausfällungsmethode für organisches Protein. Für die Blutentnahme zu jedem Zeitpunkt wurden 50 µl Plasma mit 1,0 ml Acetonitril vereinigt, 2 min verwirbelt und dann mit 4.000 U/min 15 min lang gesponnen, um das Protein auszufällen und die Testverbindung herauzuextrahieren. Als Nächstes wurde der Acetonitrilüberstand (der Extrakt, der die Testverbindung enthielt) in neue Teströhrchen gegossen und auf einer heißen Platte (25°C) unter einem Strom von N2-Gas verdampft. Zu jedem Röhrchen, das die getrocknete Testverbindung als Extrakt enthielt, wurden 125 µl mobile Phase (60:40, 0,025 M NH4H2PO4 + 2,5 ml/l TEA:Acetonitril) zugegeben. Die Testverbindung wurde wieder in der mobilen Phase durch Verwirbeln suspendiert und mehr Protein wurde durch 5-minütige Zentrifugation mit 4.000 U/min entfernt. Jede Probe wurde in ein HPLC-Röhrchen für die Analyse der Testverbindung an einem Hewlett Packard 1100 Serie HPLC mit UV-Detektion gegossen. Aus jeder Probe wurden 95 µl auf eine Phenomenex-Prodigy Reverse Phase C-18, 150 × 3,2 mm Säule injiziert und mit 45 bis 50% Acetonitrilgradienten, der über 10 min angewendet wurde, eluiert. Die Plasmakonzentrationen der Testverbindung (µg/ml) wurden bestimmt durch Vergleich mit einer Standardkurve (Peakfläche ./. µg/ml) unter Verwendung bekannter Konzentrationen der Testverbindung, die aus Plasmaproben in der oben beschriebenen Weise extrahiert worden waren. Zusammen mit den Standards und Unbekannten wurden drei Gruppen (n = 4) von Qualitätskontrollen (0,25 µg/ml, 1,5 µg/ml und 7,5 µg/ml) durchgeführt, um die Konsistenz der Analyse sicherzustellen. Die Standardkurve hatte einen R2 > 0,99 und die Qualitätskontrollen lagen alle innerhalb von 10% der erwarteten Werte. Die quantitativ ausgewerteten Testproben wurden zur visuellen Darstellung unter Verwendung der Kalidagraph Software aufgetragen und die pharmakokinetischen Parameter wurden bestimmt unter Verwendung der WIN NONLIN Software. Beispiel 1(a) lieferte die folgenden Ergebnisse: 0,69 (Maus pK, AUC, ip, µg-h/ml); 0,33 (Maus pK, AUC, po, µg-h/ml).
  • Humanlebermikrosom-(HLM)-Test
  • Der Metabolismus der Verbindung in menschlichen Lebermikrosomen wurde mit analytischen Testverfahren mit LC-MS wie folgt gemessen. Als Erstes wurden Humanlebermikrosomen (HLM) aufgetaut und auf 5 mg/ml mit kaltem 100 mM Kaliumphosphat-(KPO4)-Puffer verdünnt. Geeignete Mengen von KPO4-Puffer, NADPH regenerierende Lösung (die B-NADP, Glucose-6-phosphat, Glucose-6-phosphatdehydrogenase und MgCl2 enthielt) und HLM wurden in 13 × 100 mm Glasröhrchen 10 min lang bei 37°C vorinkubiert (3 Röhrchen pro Testverbindung – dreifach). Die Testverbindung (5 µm final) wurde jedem Röhrchen zugegeben, um die Reaktion zu starten und wurde durch vorsichtiges Verwirbeln gemischt und anschließend bei 37°C inkubiert. Bei t = 0,2 h wurde eine 250-µl-Probe entnommen aus jedem Inkubationsröhrchen, um 12 × 75 mm Glasröhrchen, die 1 ml eiskaltes Acetonitril mit 0,05 µM Reserpin enthielten, abzutrennen. Die Proben wurden 20 min mit 4.000 U/min zentrifugiert, um Proteine und Salze auszufallen (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, #634). Der Überstand wurde in neue 12 × 75 mm Glasröhrchen überführt und mit einem Speed-Vac Zentrifugalvakuum-Evaporator verdampft. Die Proben wurden in 200 µl 0,1% Ameisensäure/Acetonitril (90/10) rekonstituiert und heftig verwirbelt, um sie aufzulösen. Die Proben wurden dann in getrennte Polypropylenmikrozentrifugenröhrchen überführt und 10 min lang mit 14.000 × g zentrifugiert (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Für jede Wiederholung (#1 bis 3) zu jedem Zeitpunkt (0 und 2 h) wurde eine Aliquotprobe jeder Testverbindung mit einem einzelnen HPLC-Röhrcheneinsatz (6 Gesamtproben) für die LC-MS-Analyse kombiniert, wie unten beschrieben.
  • Die vereinigten Verbindungsproben wurden in das LC-MS-System injiziert, das aus einem Hewlett Packard HP1100 Diodenarray-HPLC und einem Micromass Quattro II Triele Quadruple Massenspektrometer, das im Modus positiver Elektrospray SIR betrieben wurde, injiziert (programmiert, um spezifisch auf das Molekülion jeder Testverbindung zu scannen). Der Peak jeder Testverbindung wurde zu jedem Zeitpunkt integriert. Für jede Verbindung wurde ein Durchschnitt der Peakfläche zu jedem Zeitpunkt (n = 3) gebildet und diese Hauptpeakfläche nach 2 h wurde durch die durchschnittliche Peakfläche zum Zeitpunkt 0 h dividiert, um den Prozentanteil Testverbindung, der nach 2 h blieb, zu erhalten.
  • Die Ergebnisse der Tests mit den Verbindungen unter Verwendung verschiedener Assays sind in den Tabellen unten zusammengefasst, wobei die Angabe "% @" den Prozentanteil Hemmung bei der gegebenen Konzentration angibt, Werte Ki (nM) oder % Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 µM für * oder 50 nM für ** zeigt, wenn nicht anders angegeben. "NI" bedeutet keine signifikante Hemmung. Tabelle 1
    B. # oder Rb. # FLVK ** FLVK-P** Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2 CDK4 HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) % verbl. (HLM, 2 h)
    2(b) 300 425 549 228 µM 2.200 8.000
    2(c) 2.600 50 µM 26 µM
    1(a) 0,3 2 88 5,2 27 19 13 54 0,35 98
    3 6,6 65 37% 4,8 112 16 23 930 2,2
    8(a) 3,2 23 43% 530 42 >100 µM >100 µM >1000 >10
    8(b) 72 12% @ 50 µM
    2(d) 3,7 43% 91 68 53 53 450 0,18
    1(c) 1,4 4,7 46% 78 560 670 >1000 >10
    2(a) 40 61%@ 20 µM 610 1600 >1000 0,58
    1(b) 2,2 1400 4000 1300 >1000 >10
    8(c) 2,6 16 34% >10.000 >100 µM >100 µM 280 >10
    9(a) 2,4 16 162 400 1700 870 >10
    9(b) 24 448
    2(e) 40 5% @ 20 µM
    10 9 9100 >700 >10
    20(a) 29 12,7 200 9,4 52
    20(b) 1,6 8 23% 28% 8,2 ca. 10
    14 15 12% @ 25 µM
    7 18 1300
    17 11 532
    8(d) 11 82.000
    4(a) 0,65 1,4 68% NI 15,4 NI 19% 3 30 6,3 35
    23 1,6 2,1 12% NI 14% NI 17% 9,5 106 5,7 74
    21 4,6 >700
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    B. # oder Rb. # FLVK** FLVK-P* Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2* CDK4* HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) % verbl. (HLM, 2 h)
    11 12 34.0 00
    22(b) 0,63 1,2 21,5 4,8 8,5
    22(a) 0,22 0,2 12 >10
    22(c) 0,64 38
    4(b) 2,7 1,9 13% @1 µM 4,9 25 205 3,2 63
    12(a) 1,8 6,9 17% 19 6 87 2,1 59
    12(b) 0,48 1,8 32% 31 4,8 44 >10 29
    18 12,5
    19(b) 0,49 6,6 58% NI 60% NI 11% 2,9 27 4,3 137
    19(a) 13,8 6,8 16% @1 µM 92% 44
    19(c) 5,9 50% 68% 17
    12(c) 1,6
    19(d) 0,72 33% 39% 6,8 34 >10 36
    5(a) 0,03 28% 10,4 12 9,6
    12(d) 0,39 31% 61% 8,1 >10 51
    13 1,3 61% 74% 3,9 28 >10 69
    15 15
    16(a) 0,08 28% NI 65% NI NI 4,5 112 8 7*
    6(a) 0,74 33% 67% 8,5 50 3,5 69*
    5(b) 0,9 78% 14 3,7 33 8,5
    16(b) 0,34 22% 73% 4,7 140 >10 50
    16(c) 1,1 100–1000 >10
    16(d) 0,43 33% 90% 11 >10
    16(e) 1,3 8% 59% 4,9 106 >10 40
    6(b) 0,15 81% 95% 8 60 4 128
    16(f) 2,8 >30 >10
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    B. # oder Rb. # FLVK** FLVK-P* Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2* CDK4* HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) %verbl. (HLM, 2 h)
    19(e) 20 >300
    30(a) 1,7 45% 94% 1,6 22 5,7 64
    19(f) 0,18 52% 58% 2,3 16 3,9 98
    46 3,5
    19(g)
    30(b) 2,2 90
    19(q) 0,86 19% 59% 18 1920 90
    30(c) 0,83 44% 82% 2,5 21 54
    19(h) 5,9 600 7,9
    44 9,6 >700
    38(a) 0,22 77% 74% 4,5 20 10,7 72
    45(b) 99% 86% 79% 1,9 11,5 4,4 97
    45(a) 0,062 3,1 Ca. 15 3,5 97
    19(i) 4,7 >300
    42(a) 0,046 79% 53 65 0,8 8 5,5 92
    38(b) 72% 79
    19(j) 0,33 23% 44% 2,2 50 >10 66
    42(b) 0,35 75% 27% 2,1 29 2,1 81
    19(k) 100% 37% 41% 2,6 28 4 58
    33(b) 0,66 76% 63% 77% 0,8 11,5 15 45
    26 1,1 6,6 3,2
    19(l) 0,72 36% 88% 6,8 100 3,8
    19(m) 0,68 35% 23% 94 >10 61
    33(a) 3,8 42% 9% 0 56 2% 7% 0,5 2,7 >10 29
    19(n) 0,54 26% 48% 3,4 23 2,9
    33(c) 0,28 26% 76% 6,6 >10 16
    33(d) 0,14 55% 24 >300 8 22
    40(a) 17,9
    41(aa) 0,11 49% 37% 1 5,2 >10 100
    41(b) 0,26 24% 31% 2 9,8 >10 80 (UV)
    42(e) 1,1 95
    42(d) 1,7 44 >10
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    B. # oder Rb. # FLVK-P** FLVK P** Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2* CDK4* HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) %verbl. (HLM, 2 h)
    43 2,6 56% 24 2
    19(o) 89% 20
    41(c) 0,22 83% 36% 77% 0,4 5,3 68
    41(d) 0,093 0,9 6,4
    41(a) 0,03 94% 50% 0 20 0 6% 0,48 4,4 >10 96
    19(p) 1,5
    41(e) 0,22 21% 31% 0,15 5,6, 6,1 22
    41(f) 0,11 84% 65% 92% 0,45 20 59
    41(g) 0,1 36% 95% 0,9 >10 52
    30(d) 0,37 3,8
    30(e) 0,37 62% 92% 29
    33(e) 1,7 70% 2% 68% 0,46 5 >10 54
    33(f) 8 17 31
    41(h) 90% 30% 2 25 8
    47 0,25 50% 88%
    31(a) 0,29 77%* 95% 0,7 10 58
    41(i) 0,04 38%* 76% 0,25 3,3 48
    35(u) 79% 2,8 27
    32(a) <0,1 86%* 96% 0,16 4,5 2
    41(k) 2,95 20% 49% 48
    41(l) 0,24 63%* 66% 386
    41(m) 0,75 40% 67% 23 0
    41(n) 0,2 66%* 87% 28 70
    31(b) <0,1 66% 97% 5,6 2
    41(o) 0,05 77% 74% 10 94
    31(c) <0,1 81% 98% 11,4 87
    35(gg) 23% >100
    33(g) 15%
    34 97% 78% 95% 15 28
    50
    35(v) 72% 11% 59% 22 26
    35(w) 59% 35
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    B. # oder Rb. # FLVK ** FLVK -P** Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2* CDK4* HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) % verbl. (FILM, 2 h)
    35(x) 75% 2 37
    35(a) 76% 12% 59% 2,1 33
    35(b) 49% 12% 59% 35
    35(c) 76% 11% 42% 6,3 17
    41(p) 0,06 49% 0 90 6% 3% 0,27 2,6 >10 62
    42(c) 95% 1 bis 3
    41(dd) 98% 50% 69% 5,8 7
    41(bb) 99% 76% 88% 1 bis 3 110
    35(y) 99% 29% 82% 1 bis 3 7
    35(d) 76% >100
    31(d) 96% 52% 0 14 5% 9% 1,3 Ca. 13 5,2 110
    41(q) 100% 53% 91% 2,7
    35(e) 99% 56% 69% 4,8 >10 34
    35(f) 100% 8 15
    35(g) 100% Ca. 15 53
    35(h) 100% 3,6 9
    35(i) 100% 4,7
    35(j) 99% 1,5 5
    35(k) 85% 6% 0 34% 8% 7% 2,2 >10 14
    41(ee) 0,13 13% 0 94% 0 2% 0,24 4,3, 2,7 9,4 47
    35(z) 95% 7,1 2
    35(aa) 99% 5 15
    41(r) 100% 55% 0 92% 0 5% 11 83
    41(cc) 97% 41% 95% >100
    35(l) 90% 12
    35(cc) 89% 15% 0 74% 5% 6% 0,05 1,6 31
    35(ee) 82% 3 13
    35(ff) 0,11 25% 75% 5,8 31
    35(dd) 0,6 17% 0 75 7% 8% 0,18 2,9 >10 26
    35(bb) 87% 4,1 8
    32(b) 0,08 70% 95% 21 >10
    35(hh) 100% 34% 73% 7
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    B. # oder Rb. # FLVK ** FLVK-P** Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2 * CDK4 * HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) % verbl. (HLM, 2 h)
    35(m) 0,04 61% 82% 35
    39(a) 53% 1,4 Ca. 50 70
    35(n) 0,83 58% 23% 92 4% 10% 0,11 11 5,1 47
    41(s) 0,23 53% 86%
    35(o) 39% 17% 44% >100
    41(t) 0,06 51% 0 85% 1% 2% 3,8 87
    32(c) 0,27 52% 96% >30
    36(b) 85% 22% 43% >30
    37(d) 26% 10% 38% >100
    37(c) 83% 12% 39% 12 21
    37(b) 48% 8% 36% 30–100
    59(a)
    41(u) 0,08 54% 74% 7,9
    41(hh) 98% 13% 74% 3,9 72
    36(c) 89% 28% 60% >30
    36(a) 87% 19% 38% 19 58
    35(p) 62% 5% 11% >30
    35(q) 92% 42% 51% 18
    40(b) 89% 32% 92%
    41(ff) 98% 15% 12 5,6 68
    37(a) 57% 6% 35% 15 21
    41(v) 68%* 52% 68% 12
    41(ii) 57% 18% 11 13 85
    35(r) 0,11 16% 20 0,36 2,3 >10 51
    35(s) 60%* 18% 64% 4,6 16
    35(t) 59%* 12% 63% 4 7
    41(ll) 95% 14% 91% 23
    41(w) 97% 49% 67% Ca. 10
    41(x) 98% 66% 3,4 4,6 100
    41(m m) 93% 6% 46% 1,3 14,4 94
    41(jj) 87% 19% 81% 21
    Tabelle 1 (Fortsetzung)
    B. # oder Rb. # FLVK FLVK-P* Lck-P* CHK-1* FGF-P* CDK2* CDK4* HUVEC IC50 (nM) HUVEC + Albumin IC50 (nM) MV522 IC50 (µM) % verbl. (HLM, 2 h)
    41(y) 98% 61% 86% 30–100
    31(e) 0,02 43% 62% 6,2 8,6 49
    40(c) 24% 28% 59%
    41(gg) 84% 27% 3,5 9,5 50
    41(nn) 57% 7% 91% >100
    41(j) 98% 16% 41% 7,7
    48(b) 97% 6% 77% ca.8
    41(z) 100% 54% 74% 7,5
    41(kk) 100% 26% 97% 16 63
    39(b) 2,8 10% 50% >10 67
    31(f) 97% 62% 99% >10
    59(b)
    49(a) 0,04 11% 79 ca.4 8,4
    59(c)
    49(b) 98% 9% 80% Ca. 10
    56 5%
    35(ii) 44%
    59(d)
    57 100% 30% 89%
    59(e)
    58 98% 19% 98%
    Tabelle 2
    Bsp. # CDK2* CDK4* CHK1* FLVK-P* Lck* FGF* HCT-116 IC50 (µM)
    24(a) 0,017 0,0051 0,028 0,0983 67% 72% 0,23
    24(b) 0,021 0,0032 0,02 0,0331 96% 88% 0,37
    24(c) 0,0034 0,0015 0,044 0,0142 93% 89% 0,44
    24(m) 17% 16% NI @ 20 µM
    24(l) 0,086 0,071 62% @ 20 µM 3,8
    24(d) 0,083 0,017 0,056 0,125 51% 66% 0,023
    24(e) 0,03 0,0044 75% 52% 0,15
    24(f) 0,0072 0,0074 97% 89% 1,5
    24(g) 0,13 0,029 1,67 0,194 >5
    24(o) 0,029 0,2 2,2
    24(h) 0,054 0,053 3,6
    24(l) 0,055 0,013 1,7
    24(j) 2,1 0,32
    24(k) 0,056 0,0072 81% 89% 0,16 0,2
    25(a) 0,08 0,021 49% 44% 62% 0,051
    24(n) 0,035 0,019 1,5
    25(b) 0,112 0,048 83% 87% 87% 2,1
    25(c) 0,233 0,0155 90% 96% 0,25
    25(d) 0,16 0,098 87% 60% 80%
    25(e) 0,477 0,181 16% 13% 26%
    25(f) 0,39 1 NI 58% 56% 0,098
    25(g) 0,08 0,021 21% 76% 82% 2
    25(h) 0,17 0,024 86% 87 91 0,32
    25(l) 0,021 0,02 >5
    24(p) 0,089 0,092 0,44
    25(j) 0,079 0,016 70 0,0083
    • * Werte bedeuten Ki (µM) oder % Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 µM, wenn nicht anders angegeben. NI bedeutet keine signifikante Hemmung.
    Tabelle 3
    Bsp. # oder Rfb. # CHK-1* CDK1* CDK2* CKD4* FLVK*
    28(d) 0,018 93% 66% 87%
    27(j) 15% @ 50 µM
    27(a) 0,198 NI @ 1 µM NI @ 100 µM 28% @ 5 µM 71%
    27(b) 28% @ 50µM
    28(a) 0,108 77% 75% 79% 84%
    27(c) 11% @ 5 µM
    28(b) 0,0143 97% 98% 96%
    27(d) 14% @ 10 µM
    27(e) 0,757 34%
    27(l) 0,227 85% 73% 92%
    27(f) 0,35 0,223 3,3 0,78 49%
    27(h) 0,311 84%
    27(k) 24
    28(c) 1,14 34%
    27(g) 0,85
    52(b) 0,08 0,041 0,241 0,117 94%
    55 10
    52(a) 0,263 39% 60%
    53(a) 0,301 24 13% @ 5 µM 28% @ 5 µM
    29(b) 0,138 0,9 3 3,9
    29(a) NI @ 25 µM
    29(c) 0,174 56% 2,2 2
    29(d) 10
    29(e) 0,074 0,593 1,4 2 33%
    29(f) 0,418
    51 0,087 0,146 84% 79%
    29(r) 0,072 0,066 1,3 1,1
    29(g) 0,068 0,39 1,4 1,1
    29(h) 0,14 1,3 3 2,2
    54(d) 0,68 NI @ 1 µM
    54(b) 3,1
    29(l) 0,104 26% 3,1 5
    53(d) NI @ 100 µM
    Tabelle 3 (Fortsetzung)
    Bsp. # oder Rfb. # CHK-1* CDK1* CDK2* CKD4* FLVK*
    54(e) 0,342 NI @ 1 μM
    54(a) 0,896 1%
    53(c) 1,1
    29(j) 0,533 31%
    29(q) 11 11%
    29(p) 0,232 6%
    53(b) 1,4
    29(k) 1,3
    54(f) 2,9
    54(c) 0,125 NI
    54(g) 0,195 3%
    29(o) 46
    53(e) 0,886 13%
    29(l) 1,4 7%
    29(n) 16
    29(m) 1 54%
    53(f) 7,3
    54(h) 1
    29(s) 11
    54(j) 0,424
    54(i) 0,461
    29(t) 0,072
    29(u) 0,151
    53(g) 1,5
    54(l) 0,99
    54(k)
    • * Werte bedeuten Ki (µM) oder % Hemmung bei der Konzentration einer Verbindung von 1 µM, wenn nicht anders angegeben. NI bedeutet keine signifikante Hemmung.
  • Bibliothek Beispiel 1
    Figure 02680001
  • Die drei Bibliotheksbildungsblocks ("Aminmatrizen") 6-(3-Aminophenoxy)-3-E-styryl-1H-indazol (Y = 0), 6-(3-Aminobenzoyl)-3-E-styryl-1H-indazol (Y = CO) und 6-(3-Aminophenyl)amino-3-E-styryl-1H-indazol (Y = NH) (zur Referenz nicht erfindungsgemäß) wurden hergestellt, wie in Beispiel 7, Beispiel 18 bzw. Referenzbeispiel 46 beschrieben. 0,1 M Lösungen der Säure, der Aminmatrize, von o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat und Triethylamin wurden getrennt in wasserfreiem DMF hergestellt. Jedem Röhrchen in einem Gestell mit 8 × 11 Kulturröhrchen (10 × 75 mm) wurden 105 µl (0,0105 mmol) einer anderen Säure zugefügt. Hierzu wurden 100 µl (0,01 mmol) der Aminlösung, 105 µl (0,0105 mmol) der Triethylaminlösung und anschließend 105 µl (0,0105 mmol) der o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphatlösung zugefügt. Die Ansätze wurden in einem Heizblock 3 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischungen wurden in 1 ml 96-Napf-Pflatten unter Verwendung eines Flüssigkeitsbehandlungsgeräts überführt. Die Lösungsmittel wurden entfernt unter Verwendung der SpeedVacTM-Vorrichtung und die rohen Reaktionsmischungen wurden wieder in DMSO gelöst, was eine endgültige theoretische Konzentration von 10 mM ergab.
  • Die Verbindungen in der Tabelle wurden auf die Hemmung der Proliferation von HUVEC bei der Nennkonzentration von 10 mM getestet und die Ergebnisse sind in Tabelle I unten aufgeführt, die wie folgt berechnet wurden: % Hemmung = (Kontrolle-behandelt)/(Kontrolle-Abreicherung) × 100.
  • Unter diesen Testbedingungen wird eine Hemmung > 50% als signifikant angesehen. Bibliothek Tabelle I
    Figure 02690001
    Figure 02700001
    Figure 02710001
    Figure 02720001
    Figure 02730001
    Figure 02740001
  • Bibliothek Beispiel II
    • (a) Wenn Y = S in Formel I
      Figure 02740002
      6-[2-(Pentafluorphenoxycarbonyl)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol (Y = S) wurde hergestellt, wie in Beispiel 35(a) beschrieben. Lösungen von 261 Aminen (1,5 µmol) und Et3N (0,1393 µl, 1,0 µmol), gelöst in DMF (15 µl), wurden in den Näpfen einer 96-Napf-Platte verteilt. In den Fällen, in denen das Amin als Hydrochloridsalz verwendet wurde, wurde zusätzliches Et3N (0,4179 µl, 3,0 µmol) zugegeben, um die freie Base freizusetzen. Jeder der Näpfe wurde mit einer Lösung von Pentafluorphenylester (0,5395 mg, 1,0 µmol), gelöst in DMF (30 µl), behandelt und dann 24 h lang bei Raumtemperatur bewegt. Die rohen Reaktionsmischungen wurden eingeengt unter Verwendung einer GeneVacTM-Vorrichtung und dann mit DMSO auf eine Endkonzentration von 10 mM verdünnt.
    • (b) Wenn Y = NH in Formel I (zur Referenz, nicht erfindungsgemäß)
      Figure 02750001
      Lösungen von 263 Aminen (2,0 µmol) und Et3N (0,4181 µl, 3,0 µmol) wurden in DMF (20 µl) gelöst und in den Näpfen einer 96-Napf-Platte verteilt. In den Fällen, in denen das Amin als Hydrochloridsalz verwendet wurde, wurde zusätzliches Et3N (0,5575 µl, 4,0 µmol) zugefügt, um die Base freizusetzen. Jeder der Näpfe wurde mit einer Lösung von 6-[2-Carboxyphenylamino]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol (0,447mg, 0,75 µmol), gelöst in DMF (20 µl), behandelt und anschließend einer Lösung von HATU (0,570 mg, 1,5 µmol), gelöst in DMF (10 µl), und dann 72 h bei Raumtemperatur bewegt. Die rohen Reaktionsmischungen wurden unter Verwendung einer GeneVacTM-Vorrichtung eingeengt und dann mit DMSO auf eine Endkonzentration von 10 mM verdünnt.
  • Die Verbindungen vier Bibliothek Tabelle II wurden auf die Hemmung der Proliferation von HUVEC bei einer Nennkonzentration von 0,5 und 2 nM für Y = S getestet und die Ergebnisse sind unten aufgeführt, wobei wie folgt berechnet wurde: % Hemmung = (Kontrolle – behandelt)/(Kontrolle – Abreicherung) × 100.Unter diesen Testbedingungen wird eine Hemmung von > 50% als signifikant angesehen. Bibliothek Tabelle II
    Figure 02760001
    Figure 02770001
    Figure 02780001
    Figure 02790001
    Figure 02800001
    Figure 02810001
    Figure 02820001
    Figure 02830001
    Figure 02840001
    Figure 02850001
    Figure 02860001
    Figure 02870001
    Figure 02880001
    Bibliothek Beispiel III
    Figure 02880002
  • 0,1 M Lösungen der Amine, von Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin wurden getrennt in wasserfreiem DMF hergestellt und in eine Handschuhbox gebracht. Eine 0,1 M Lösung von 6-[2-(Carboxy)phenylsulfanyl]-3-E-[2-(pyridin-2-yl)ethenyl]-1H-indazol, Beispiel 33(g), Tetrabutylammoniumsalz und o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat wurde in der Handschuhbox hergestellt. In jedes Röhrchen in einem Gestell mit 8 × 11 Kulturröhrchen (10 × 75 mm) in der Handschuhbox wurden 100 µl (0,01 mmol) der unterschiedlichen Aminlösungen gegeben und anschließend 100 µl (0,01 mmol) Tetrabutylammonium-2-{3-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethylyl]-1H-indazol-6-yl}sulfanyl)benzoatlösung, 100 µl (0,01 mmol) Triethylaminlösung, 100 µl (0,01 mmol) 4-Dimethylaminopyridinlösung und 100 µl (0,01 mmol) o-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphatlösung. Die Ansätze wurden in einem Heizblock 1 h bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischungen wurden in eine 1-ml-96-Napf-Platte überführt unter Verwendung eines Flüssigkeitshandhabegeräts. Die Lösungen wurden entfernt unter Verwendung der Speed-VacTM-Vorrichtung und die rohen Reaktionsmischungen wurden wieder in DMSO aufgelöst, was eine endgültige theoretische Konzentration von 10 mM ergab.
  • Die Verbindungen in der Tabelle wurden auf die Hemmung der Proliferation von HUVEC getestet bei einer Nennkonzentration von 0,5 nM und die Ergebnisse sind in Tabelle III unten aufgeführt, wobei wie folgt berechnet wurde: % Hemmung = (Kontrolle – behandelt)/(Kontrolle – Abreicherung) × 100.
  • Unter diesen Testbedingungen wird eine Hemmung > 30% als signifikant betrachtet. Bibliothek Tabelle III
    Figure 02890001
    Figure 02900001
    Figure 02910001
    Figure 02920001
    Figure 02930001
    Figure 02940001
    Figure 02950001
    Figure 02960001
    Figure 02970001
    Figure 02980001
    Figure 02990001
    Figure 03000001
    Figure 03010001
    Figure 03020001
    Figure 03030001
    Figure 03040001
    Figure 03050001
    Figure 03060001
    Figure 03070001
    Figure 03080001
    Figure 03090001
    Figure 03100001
    Figure 03110001
    Figure 03120001
    Figure 03130001
    Figure 03140001
    Tabelle 4 (Referenz)
    Figure 03150001
    Figure 03160001
    Figure 03170001
    Figure 03180001
    % Hemmung @ 1μM
    Beispiel # Tie2-P FAK
    41(a) 50 5
    41 (ee) 41 7
    41(p) 49 9
    41(r) 56 5
    41(t) 51 9
    48(a) 52 11
    31(d) 46 6
    33(a) 35 12
    35(k) 55 7
    35(dd) 48 4
    35(n) 82 1
    35(cc) 47 7
  • 1(a) 95* 69*
    3 NI* 26*
    8(a) 55* 3*
    8(c) 31* 15*
    9(b) 88* NI*
    10 20* NI*
    17 50
    4(a) 69
    11 40
    4(b) 29
    2(c) NI
    22(a) 8
    23 5
    22(b) NI
    21 27
    12(a) NI
    19(a) 18
    19(c) NI
    12(c) 17
    19(d) 15
    5(a) 44
    16(a) 10
    16(b) 52
    24(a) 91*
    24(b) 92*
    24(c) 94
    30(a) 19
    8(d) 10
    • * Verbindung getestet bei 10 μM
  • Werte, die fett angegeben sind, beziehen sich auf Ergebnisse für spektrophotometrische Tests; nicht fett gedruckte Werte wurden bei einem DELFIA-Test erhalten.
  • Bestimmung der Inhibitorkonzentration in Mausplasma nach intraperitonealer und oraler Dosierung
  • Die Dosierungslösung bestand aus dem Inhibitor gelöst in einem der folgenden Träger: entweder 30% oder 60% wässrige Polypropylenglycollösung mit einem Moläquivalent HCl in Wasser oder 0,5% Carboxymethylcellulose in Wasser. Die Endkonzentration war normalerweise 5 mg/ml mit. einem Dosierungsvolumen von 5 oder 10 ml/kg. Taconic (Germantown, NY) weibliche Mause erhielten eine Dosis als Funktion der Verbindungsmasse pro Körpermasse, gewöhnlich 50 oder 25 mg/kg. Die Blutentnahme erfolgte über eine Okularblutentnahme nach 0,5, 1,4 h und eine letzte Entnahme 7 h über Intraherzpunktur. Das Blut wurde zentrifugiert, um Plasma zu sammeln, das dann bei –80°C bis zur Analyse aufbewahrt wurde. Die Proben wurden zur Analyse vorbereitet unter Verwendung eines internen Standards und von Natriumhydroxid. Nach dem Verwirbeln wurde Ethylacetat zugegeben und 15 bis 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gemischt. Nach der Zentrifugation wurde die entstehende organische Phase verdampft und anschließend in Acetonitril und Puffer rekonstituiert. Die Proben wurden dann über HPLC oder LC-MS analysiert.
  • Die Verbindungspegel wurden quantitativ ausgewertet, indem eine Standardkurve erzeugt wurde mit bekannten Konzentrationen der Verbindung in Mausplasma. Die Verbindungspegel wurden als Funktion der Zeit aufgetragen und analysiert, um die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC ng·hr/ml) zu schaffen, maximale Konzentration (Cmax ng/ml), minimale Konzentration (Cmin oder 7 h ng/ml) und terminale Halbwertszeit (T1/2 h). Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt. Tabelle 6
    Bsp. # oder Ref.b. # Weg Dosis mg/kg AUClast (ng*h (ml) Cmax (ng/ml) Cmin (7 h Konz) (ng/ml) T1/2 Träger PEG400:H2O pH 2,3
    1(a) IP 50 691 283 2,4 30:70
    19(b) PO 50 NA 30 • 60:40
    19(j) IP 25 23205 5764 456 1,6 60:40
    19(j) PO 50 5889 1937 63 1,2 60:40
    19(k) IP 25 428 149 15 2,2 60:40
    19(k) PO 50 19 8 4 2,2 60:40
    31(a) IP 25 47538 13018 1906 2,4 30:70
    31(a) PO 50 40863 14499 834 1,6 30:70
    31(b) IP 25 > 7037 >2000 177 1,7 30:70
    31(b) PO 50 2071 1100 15 1,0 30:70
    31(d) IP 25 237784 64184 15073 5,3 30:70
    31(d) PO 10 49120 9740 2022 3,1 30:70
    31(d) PO 25 203860 50810 3801 1,9 30:70
    31(d) PO 50 430683 76915 42478 39,3 30:70
    31(e) PO 25 > 30339 > 5000 2952 13,1 30:70
    31(f) PO 25 > 244545 > 50000 9521 2,6 30:70
    32(a) IP 25 > 20554 > 4000 1273 3,7 30:70
    32(a) PO 50 4190 9 1746 40 1,1 30:70
    32(b) PO 25 4 0 179 16 2,1 30:70
    32(c) PO 25 388 161 10 2,4 30:70
    33 a IP 25 13813 13794 54 1,1 30:70
    33(a) PO 100 3556 90 0,5 % CMC
    33 a PO 25 721 66 0,5 % CMC
    33 a PO 50 19067 23562 25 0,8 30:70
    33 b IP 25 11245 1990 902 3,0 60:40
    33(b) PO 50 3925 1496 76 3,0 60:40
    33(c) IP 25 697 505 7 1,2 30:70
    33(c) PO 50 183 94 5 3,0 30:70
    33(d) IP 25 5080 1738 113 1,6 60:40
    33(d) PO 50 4744 1614 8 0,9 60:40
    33(e) IP 25 14323 9938 94 1,0 30:70
    33(e) PO 50 13290 9967 12 0,7 30:70
    33(f) IP 25 1887 1699 6 2,4 30:70
    33(f) PO 50 1436 1186 3 0,7 30:70
    35(a) IP 25 2032 2138 24 1,4 30:70
    35(a) PO 50 2445 1780 10 0,9 30:10
    35(aa) PO 25 4036 4168 106 2,1 30:70.
    35(b) IP 25 2840 50,9 12 0,8 30:70
    35(b) PO 50 4045 5595 13 0,8 30:70
    35(c) IP 25 9408 1976 465 3,2 30:70
    35(c) PO 50 4744 909 8 321 4,9 30:70
    35(cc) IP 25 2223 31 3 6 1,4 30:70
    35(cc) PO 50 1718 1439 5 0,9 30:70
    35(dd) IP 25 > 23046 > 4000 1364 4,1 30:70
    35(dd) PO 25 1360 444 58 2,0 0,5% CMC
    35(dd) PO 25 > 6521 > 4000 114 1,4 30:70
    35(e) IP 25 2409 1272 65 1,8 30:70
    35(e) PO 50 1503 1043 6 0,9 30:70
    35(ee) IP 25 546 579 2 1,5 30:70
    35(ee) PO 25 157 77 9 14,6 30:70
    35(f) IP 25 397 131 25 3,8 30:70
    35(f) PO 50 356 93 27 3,6 30:70
    35(ff) IP 25 > 6301 >4000 72 1,7 30:70
    35(ff) PO 25 Blq Blq blq blq 30:70
    35(g) PO 25 231 61 28 16,1 30:70
    35(g) IP 25 59 46 1 1,5 30:70
    35(h) PO 50 26 7 2 * 30:70
    35(h) PO 25 292 221 5 1,7 30:70
    35(i) PO 25 30:70
    35(j) IP 25 9531 8606 52 1,3 30:70
    35(j) PO 50 1328 2176 5 45 30:70
    35(k) IP 25 2640 2189 35 1,4 30:70
    35(k) PO 50 5529 4524 33 1,4 30:70
    35(m) IP 25 226 58 17 4,0 30:70
    35(m) PO 25 10 7 0 * 30:70
    35(n) PO 25 4818 3545 55 1,4 30:70
    35(o) PO 25 683 466 3 1,0 30:70
    36(p) PO 35 1435 1958 5 1,3 30:70
    35(r) PO 25 4261 2601 67 1,3 30:70
    35(s) PO 25 7425 3371 86 2,2 30:70
    35(t) PO 25 3199 2801 41 1,1 30:70
    35(u) PO 25 30:70
    35(v) IP 25 4865 2215 1,6, E 0,9 30:70
    35(v) PO 50 >2946 >2000 26 1 0 30:70
    35(x) IP 25 951 781 48 3,2 30:70
    35(x) PO 50 3516 2313 16 0,9 30:70
    35(y) IP 25 159 135 2 1,2 30:70
    35(y) PO 50 58 45 1 1,2 30:70
    35(z) IP 25 837 566 22 1,8 30:70
    35(z) PO 50 1001 806 14 1,6 30:70
    36(a) PO 25 605 445 17 1,5 30:70
    37(a) PO 25 30:70
    37(c) PO P 25 2419 2338 9 1,2 30:70
    39(a) PO 25 > 14848 >4000 219 1,4 30:70
    39(b) PO 25 > 30972 >5000 3148 11,8 30:70
    4(a) PO 50 NA 50 NA 60:40
    41(a) IP 25 92823 32202 3856 29 30:70
    41(a) PO 50 48998 16433 2462 3,4 30:70
    41(aa) IP 25 6659 124 2,1 60:40
    41(aa) PO 50 289 259 5 0,9 60:40
    41(b) IP 25 > 5868 > 1000 412 4,7 60:40
    41(b) P4 50 759 532 6 1,1 60:40
    41(bb) PO 50 2178 596 75 2,0 30:70
    41(c) IP 25 3397 2066 57 1,7 60:40
    41(c) PO 50 3182 1296 104 2,6 60:40
    41(d) IP 25 10324 2787 573 2,8 60:40
    41(d) PO 50 7072 2954 150 1,5 60:40
    41(dd) PO 25 654 542 1 0,8 30:70
    41(e) IP 25 4900 1154 301 1,6 60:40
    41(e) PO 50 302 113 7 1,6 60:40
    41(ee) PO 25 > 28434 > 5000 1670 4,0 30:70
    41(ee) PO 50 > 25294 > 5000 1214 3,4 30:70
    41(ff) PO 25 9176 2784 410 2,0 30:70
    41(g) IP 25 1925 1583 0 0,3 60:40
    41(g) PO 50 508 942 1 0,7 60:40
    41(gg) PO 25 2632 2079 29 1,1 30:70
    41(h) IP 25 26911 16005 800 1,2 30:70
    41(h) PO 50 4677 4080 7 0,7 30:70
    41(hh) PO 25 5601 1526 406 7,9 30:70
    41(l) IP 25 1854 623 102 3,1 30:70
    41(l) PO 50 212 104 0 0,5 30:70
    41(jj) PO 25 7094 1826 346 2,3 30:70
    41(l) PO 25 1476 1008 17 1,3 30:70
    41(kk) PO 25 11612 3709 115 2,0 30:70
    41(m) IP 25 1864 501 54 2,3 30:70
    41(m) PO 50 9 5 0 blq 30:70
    41(mm) PO 25 2261 852 1 2,5 30:70
    41(n) IP 25 9408 1976 465 3,2 30:70
    41(n) PO 50 9066 2245 253 1,9 30:70
    41(o) IP 25 >33750 >5000 >5000 * 30:70
    41(o) PO 50 14717 4776 427 1,7 30:70
    41(p) IP 25 4150 866 380 5,5 30:70
    41(s) IP 25 > 27000 > 4000 > 4000 * 30:70
    41(q) PO 25 8572 1901 457 5,2 30:70
    41(r) IP 25 23752 >5000 >5000 * 30:70
    41(r) PO 50 > 17789 >5000 > 5000 * 30:70
    41(t) PO 25 > 22498 >4000 1350 4,0 30:70
    41(u) PO 25 875 224 51 5,6 30:70
    41(v) PO 25 10949 2338 749 4,4 30:70
    41(x) PO 25 24174 4587 1268 4,2 30:70
    41(y) PO 25 Blq Blq blq blq 30:70
    42(a) IP 25 19899 4037 1639 5,0 60:40
    42(a) PO 50 8384 3254 341 2,0 60:40
    42(b) IP 25 3207 953 21 3,0 60:40
    42(b) PO 50 4747 2589 48 3,0 60:40
    42(d) IP 25 1774 886 31 1,4 60:40
    42(d) PO 50 46 28 18 BLQ 60:40
    45(b) IP 25 11361 2686 1123 0 2 60:40
    45(b) PO 50 1636 427 102 3,0 60:40
    47 IP 25 236 39 29 13,9 30:70
    47 PO 50 327 84 25 3,4 30:70
    59(a) PO 25 50780 15878 1205 1,6 0,5 % CMC
    48(a) IP 25 27000 4000 4000 * 30:70
    48(a) PO 25 26836 4000 3857 * 30:70
    48(b) PO 25 2129 476 136 4 30:70
    49(a) PO 25 712 342 15 30:70
    49(b) PO 25 33750 5000 5000 30:70
    5(b) PO 10 61 12 3,1 60:40
    59(a) PO 8 7707 2489 122 1,5 0,5 %CMC
    59(a) PO 40 57240 19798 187 2,4 0,5 % CMC
    59(a) PO 200 156153 29975 12117 9,4 0,5 % CMC
    59(b) PO 50 276467 50000 26880 CMC
    59(c) PO 25 327135 50000 43090 CMC
    59(d) PO 8 > 24696 >5000 4135 0,5 % CMC
    59(d) PO 40 >32297 y 5000 4135 0,5 % CMC
    59(d) PO 200 > 123206 >20000 1,2743 0,5% CMC
    59(e) PO 25 12510 28834 2135 21 0,5% CMC
  • In-vivo-Test der Netzhautgefäßentwicklung bei neugeborenen Ratten
  • Die Entwicklung der Netzhautgefäße bei Ratten erfolgt vom Tag 1 nach der Geburt bis zum Tag 14 nach der Geburt (P1 bis P14). Dieser Prozess ist abhängig von der Aktivität von VEGF (J. Stone et al., J. Neurosci., 15, 4738 (1995)). Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass VEGF auch als Überlebensfaktor für die Gefäße der Netzhaut wirkt während der frühen Gefäßentwicklung (Alon et al., Nat. Med., 1, 1024 (1995)). Um die Fähigkeit spezifischer Verbindungen, die Aktivität von VEGF in vivo zu hemmen, zu untersuchen, wurden Verbindungen in einem geeigneten Träger, gewöhnlich 50% Polyethylenglycol, durchschnittliches Molekulargewicht 400 Dalton, und 50% Lösung von 300 mM Saccharose in deionisiertem Wasser, formuliert. Typischerweise wurden 2 µl der Wirkstofflösung in die Mitte des Glaskörpers im Auge von Rattenjungen injiziert an den Tagen 8 oder 9 nach der Geburt. 6 Tage nach der intravitrealen Injektion wurden die Tiere getötet und die Netzhäute seziert frei von verbleibendem Augengewebe. Die isolierten Netzhäute wurden dann einem Protokoll zur histochemischen Anfärbung unterzogen, bei dem Endothelzellen spezifisch gefärbt werden (Lutty und McLeod, Arch. Ophthalmol., 110, 267 (1992)), was das Ausmaß der Gefäßbildung innerhalb der Gewebeprobe zeigt. Die einzelnen Netzhäute werden dann flach auf Glasträger montiert und untersucht, um das Ausmaß der Gefäßbildung zu bestimmen. Wirksame Verbindungen hemmen die weitere Entwicklung der Netzhautgefäßbildung und induzieren eine Regression aller, bis auf die größten Gefäße innerhalb der Netzhaut. Der Anteil an Gefäßregression wurde verwendet, um die relative Wirksamkeit der Verbindungen nach in-vivo-Verabreichung zu untersuchen. Die Gefäßregression wird auf einer subjektiven Skala von + bis +++ bewertet, wobei + eine nachweisbare Regression ist, die als ungefähr 25% oder weniger bewertet wird, ++ für eine Regression von ungefähr 25 bis 75% vergeben wird und +++ für Netzhäute mit fast vollständiger Regression (ungefähr 75% oder mehr) vergeben wird.
  • Für eine quantitativere Analyse der Regression wurden Bilder von mit ADPase angefärbten, flach montierten Netzhäuten mit einer Digitalkamera eingefangen, die an einem Seziermikroskop befestigt war. Netzhautbilder wurden dann in eine Bildanalysesoftware (Image Pro Plus 4.0, Media Cybernetics, Silver Spring, MD) importiert. Die Software wurde angewendet, um den Prozentanteil der Fläche der Netzhaut zu bestimmen, der angefärbte Gefäße enthielt. Dieser Wert für das experimentelle Auge wurde verglichen mit dem, der für injizierten Träger gemessen wurde, für das andere Auge vom gleichen Tier. Die Reduktion der Gefäßfläche, die im Auge zu sehen ist, das die Verbindung erhielt im Vergleich zu dem Auge, dem Träger injiziert wurde, wurde dann ausgedrückt als "Prozent Regression" für diese Probe. Es wurde der Durchschnitt der Werte für den Prozentanteil der Regressionswerte für Gruppen von 5 bis 8 Tieren gebildet.
  • Bei Proben, bei denen die Beobachtung durch das Mikroskop eine fast totale Regression zeigte, wurde ein Wert für den Prozentanteil der Regression von 65 bis 70% routinemäßig gemessen. Dies geschieht wegen Farbstoffablagerungen innerhalb der Falten der Netzhaut, Falten, die induziert werden durch den Träger, der zur Wirkstoffinjektion verwendet wurde. Die Bildanalysesoftware interpretiert diese farbhaltigen Falten als Gefäße. Es wurde kein Versuch unternommen, diese Falten zu korrigieren, da sie von Auge zu Auge variierten. Es ist daher anzumerken, dass die Werte für den Prozentanteil Regression, die angegeben sind, aus einer konservativen Messung entstanden, die die Verbindungen genau in der Reihenfolge einordnet, aber ihre absolute Wirksamkeit unterschätzt.
  • In-vivo-Test der Entwicklung von Netzhautgefäßen bei dem Modell der neu geborenen Ratte für Retinopathie bei Frühgeborenen
  • Ein zweites Modell der VEGF-abhängigen Netzhautneugefäßbildung wurde angewendet, um die Aktivitäten dieser Reihe von Verbindungen auszuwerten. Bei diesem Modell (Penn et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 36, 2063 (1995)) wurden Rattenjunge (n = 16) mit ihrer Mutter in eine computerkontrollierte Kammer gegeben, in der die Konzentration von Sauerstoff geregelt war. Die Tiere werden 24 h lang einer Konzentration von 50% Sauerstoff ausgesetzt und anschließend 24 h einer Konzentration von 10% Sauerstoff. Dieser Wechselzyklus von Hyperoxie gefolgt von Hypoxie wird siebenmal wiederholt, wonach die Tiere in Raumluft gebracht werden (P14). Die Verbindungen werden über eine Intravitrealinjektion verabreicht bei der Überführung in Raumluft und die Tiere werden 6 Tage später (P20) getötet. Die isolierten Netzhäute werden dann isoliert, gefärbt montiert und analysiert, wie oben im Detail bei dem Entwicklungsmodell angegeben. Die Wirksamkeit wurde auch bewertet, wie für das Entwicklungsmodell beschrieben. Tabelle 7
    Bsp. # Modell Anfangsauswertung % Hemmung Konz. (mg/ml) Träger PEG/ Wasser
    16(e) ROP ++ 36% 5 70:30
    16(e) ROP +++ 54% 10 70:30
    16(e) ROP ++ 37% 5 70:30
    16(e) ROP +/– 16% 1 70:30
    19(b) ROP ++ 10 70:30
    19(f) P8 +/++ 5 50:50
    19(j) ROP +/– 10 70:30
    19(j) ROP – 1 70:30
    19(k) ROP +/– 10 70:30
    19(k) ROP – 1 70:30
    30(a) ROP ++ 10 70:30
    30(a) ROP ++ 48% 10 70:30
    31(a) P8 46% 5 70:30
    31(b) P8 32% 5 50:50
    31(c) P8 +/++ var 5 50:50
    31(d) P8 12% 5 50:50
    31(e) R8 24% 5 50:50
    32(a) P9 20% 5 50:50
    33(b) ROP 55% 10 70:30
    33(b) ROP +/– 14% 1 70:30
    33(b) P6–P10 37% IP* 70:30
    33(e) P8 22% 5 70:30
    33(f) P8 20% 5 50:50
    35(a) P8 4% 5 50:50
    35(aa) P8 – 5 50:50
    35(c) P8 0 % 5 50:50
    35(cc) P8 +/++ 5 50:50
    35(dd) P8 ++/+++ var 5 50:50
    35(ee) P8 +/++ 5 50:50
    35(h) P8 +/– 5 50:50
    35(i) P8 +/++ 5 50:50
    35(j) P8 7% 5 50:50
    35(k) P8 – 5 50:50
    35(k) ++ 5 50:50
    35(v) P8 20% 5 50:50
    38(a) ROP +++ 55% 10 70:30
    38(a) ROP + 16% 1 70:30
    39(b) P8 9% 5 50:50
    4(a) ROP ++ 10 70:30
    41(a) ROP +++ 64% 10 70:30
    41(a) P8 0% 0,5 50:50
    41(a) P8 4% 1 50:50
    41(a) ROP ++/+++ 5 50:50
    41(c) ROP +++ 54% 10 70:30
    41(c) ROP +/– 16% 1 70:30
    41(c) P8 ++ 5 50:50
    41(d) ROP +++ 59% 10 70:30
    41(d) ROP +/– 0% 1 70:30
    41(e) P8 8% 5 50:50
    41(ee) P8 +/++ var 5 50:50
    41(g) P8 37% 5 50:50
    41(h) P8 0% 5 70:30
    41(j) P8 +/++ 5 50:50
    41(k) P8 1% 5 50:50
    41(l) P8 28% 2,5 70:30
    41(m) P8 10% 5 50:50
    41(mm) P8 + 5 50:50
    41(n) P8 2% 5 50:50
    41(o) P8 2% 5 50:50
    41(p) P8 35% 5 50:50
    41(r) P8 +/++ var 5 50:50
    42(a) ROP +++ 23% 10 70:30
  • 42(a) ROP + 1% 1 70:30
    42(a) ROP + 10 70:30
    42(a) P9 55% 10 70:30
    42(a) P6–P10 61% IP* 70:30
    42(a) P8 +/++ 5 50:50
    42(b) P9 40% 10 70:30
    42(c) P8 36% 5 50:50
    45(b) ROP ++ 60% 10 70:30
    45(b) ROP +/– 25% 1 70:30
    49(a) P8 54% 5 50:50
    49(b) P8 5% 5 50:50
    5(b) ROP ++ 45% 5 70:30
    59(a) ROP 41% 10 0,5 % CMC
    59(a) ROP 19% 1 0,5 % CMC
    6(a) ROP ++ 5 65:35
    6(b) ROP ++ 10 70:30
  • Phosphorylase-Kinase Phosphorylase-Kinase-Konstrukt für den Test
  • Die trunkierte katalytische Untereinheit (Gammauntereinheit) von Phosphorylase-Kinase (Aminosäuren 1 bis 298) wurde in E. coli exprimiert und aus Inclusion Bodies isoliert. Die Phosphorylase-Kinase wurde dann erneut gefaltet und in Glycerin bei –20°C aufbewahrt.
  • Phosphorylase-Kinase-Test
  • Bei dem Test wurde die gereinigte katalytische Untereinheit verwendet, um Phosphorylase b zu phosphorylieren unter Verwendung von radioaktiv markiertem ATP. Kurz gesagt wurden 1,5 mg/ml Phosphorylase b mit 10 nM Phosphorylasekinase in 10 mM MgCl2, 50 mM Hepes, pH 7,4, bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wird gestartet durch Zugabe von ATP auf 100 μM und es wird 15 min lang bei 25°C oder 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde gestoppt und die Proteine wurden ausgefällt durch Zugabe von TCA auf eine Endkonzentration von 10%. Die ausgefällten Proteine wurden auf einer 96-Napf-Millipore-MADP-NOB-Filterplatte isoliert. Die Filterplatte wurde dann intensiv mit 20% TCA gewaschen und getrocknet. Szintillationsflüssigkeit wurde dann der Platte zugegeben und die eingebaute radioaktive Markierung wurde an einem Wallac Microbeta Counter gezählt. Der Prozentanteil Hemmung des Phosphoryltransfers von ATP auf Phosphorylase b in Gegenwart von 10 μM der Verbindung ist in Tabelle 8 unten gezeigt. Tabelle 8
    Referenzbeispiel # % Hemmung @ 10 μM
    52(b) 27(f) 27(a) 92 90 37
  • Die oben beschriebenen beispielhaften Verbindungen können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß den folgenden allgemeinen Beispielen formuliert werden.
  • Beispiel 1: Parenterale Zusammensetzung
  • Um eine parenterale pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist, werden 100 mg wasserlösliches Salz einer Verbindung der Formel I(a) in DMSO gelöst und dann mit 10 ml 0,9% steriler Kochsalzlösung gemischt. Die Mischung wird in eine Dosierungseinheitsform gebracht, die für die Verabreichung durch Injektion geeignet ist.
  • Beispiel 2: Orale Zusammensetzung
  • Um eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Abgabe herzustellen, werden 100 mg einer Verbindung der Formel 1(a) mit 750 mg Lactose vermischt. Die Mischung wird in eine orale Dosierungseinheit, z.B. eine Hartgelatinekapsel eingebracht, die geeignet ist zur oralen Verabreichung.
  • Beispiel 3: Intraokularzusammensetzung
  • Um eine pharmazeutische Zusammensetzung für intraokulare Abgabe mit verzögerter Freisetzung herzustellen, wird eine Verbindung der Formel 1(a) in einer neutralen isotonischen Lösung von Hyaluronsäure (1,5% Konz.) in Phosphatpuffer (pH 7,4) suspendiert, um eine 1%ige Suspension zu bilden.
  • Es versteht sich, dass die vorhergehende Beschreibung nur beispielhaft und erläuternd ist und die Erfindung und ihre bevorzugten Ausführungsformen darstellen soll. Durch Routineversuche wird der Fachmann offensichtliche Modifikationen und Variationen erkennen, die ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen, gemacht werden können. Somit soll die Erfindung nicht durch die obige Beschreibung, sondern durch die folgenden Ansprüche und deren Äquivalente definiert werden.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel I(a):
    Figure 03340001
    worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl, oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und R2 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder V-Ar ist, wobei Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist und Ar substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist; wobei der Ausdruck Alkyl sich auf geradkettige und verzweigte C1-C12-Alkylgruppen bezieht, der Ausdruck Alkenyl sich auf geradkettige und verzweigte C1-C12-Alkenylgruppen bezieht, der Ausdruck Cycloalkyl sich auf gesättigte oder teilweise ungesättigte C3-C12-Carbocyclen bezieht, der Ausdruck Heterocycloalkyl sich auf gesättigte oder teilweise ungesättigte monocyclische Reste bezieht, die Kohlenstoffatome und mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, die Ausdrücke Aryl und Heteroaryl sich auf monocyclische und polycyclische aromatische Ringstrukturen beziehen, wobei sich Aryl auf solche bezieht, die Carbocyclen sind, und Heteroaryl sich auf solche bezieht, die Heterocyclen sind, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einer kondensierten Ringstruktur oder Brücke substituiert sein können, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II:
    Figure 03340002
    worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; R4 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, OH, Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkenyl, Aryloxy, Thioaryl, CH2-OH, CH2-O-(C1-C8-Alkyl), CH2-O-Aryl, CH2-S-(C1-C8-Alkyl) oder CH2-S-Aryl sind; R5 und R6 jeweils unabhängig Wasserstoff, OH, Halogen, Z-Alkyl, Z-Aryl oder Z-CH2CH=CH2 sind, wobei Z O, S, NH oder CH2 ist und der Alkyl- und Arylanteil von Z-Alkyl und Z-Aryl gegebenenfalls jeweils substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 2, wobei R1 substituiertes oder unsubstituiertes bicyclisches Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; R4 und R7 unabhängig Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl sind und R5 und R6 jeweils unabhängig Halogen, Z-Alkyl oder Z-CH2CH=CH2 sind, wobei Z O oder S ist und Alkyl gegebenenfalls substituiert ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III:
    Figure 03350001
    worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocyclalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist; R8 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, O-Alkyl oder Aryloxyl ist; R10 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-C8-Alkyl; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 4, wobei R1 substituiertes oder unsubstituiertes bicyclisches Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; Y O, S, C=CH2, C=O oder N-(C1-C8-Alkyl) ist; R8 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl, Alkyl und Alkenyl ist und R10 Wasserstoff oder Halogen ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 mit der Formel III(a):
    Figure 03360001
    worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist; R8 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, O-Alkyl oder Aryloxyl ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung oder pharmazeutisches annehmbares Salz nach Anspruch 6, worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes bicyclisches Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; Y O, S, C=CH2, C=O oder N-(C1-C8-Alkyl) ist; R8 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, Heteroaryl, Alkyl oder Alkenyl ist.
  8. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 6, worin R1 CH=CH-R3 ist, worin R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe ist; Y O oder S ist und R8 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel IV:
    Figure 03370001
    worin R1 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl oder eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 oder CH=N-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl ist; Y O, S, C=CH2, C=O, S=O, SO2, CH2, CHCH3 oder N-(C1-C8-Alkyl) ist; R9 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, O-Alkyl, Aryloxyl, Cycloalkoxyl, NH-(C1-C8-Alkyl), NH-(Aryl), NH-(Heteroaryl), N=CH-(Alkyl), NH(C=O)R11 oder NH2 ist, wobei R11 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff oder unsubstituiertem Alkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aryl und Heteroaryl und R10 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-C8-Alkyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung oder pharmazeutisch annehmbares Salz nach Anspruch 9, worin R1 eine Gruppe der Formel CH=CH-R3 ist, wobei R3 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder Heteroaryl ist; Y S ist und R9 substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, O-Alkyl oder NH-(Heteroaryl) ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus
    Figure 03380001
    Figure 03390001
    Figure 03400001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
    Figure 03410001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend (a) eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und (b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein Vehikel dafür.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Säugetierkrankheit, die durch eine Proteinkinaseaktivität vermittelt wird, umfassend, dass einem Säugetier, das dies benötigt, eine therapeutisch wirksame Menge davon verabreicht wird.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Säugetierkrankheit verbunden ist mit Tumorwachstum, Zellproliferation oder Angiogenese.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Modulation der Aktivität eines Proteinkinaserezeptors umfassend, dass der Kinaserezeptor mit einer wirksamen Menge davon in Kontakt gebracht wird.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei der Proteinkinaserezeptor ein VEGF-Rezeptor ist.
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